JPH1029979A - New pyridine derivative - Google Patents
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- JPH1029979A JPH1029979A JP9378297A JP9378297A JPH1029979A JP H1029979 A JPH1029979 A JP H1029979A JP 9378297 A JP9378297 A JP 9378297A JP 9378297 A JP9378297 A JP 9378297A JP H1029979 A JPH1029979 A JP H1029979A
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Abstract
Description
【０００１】[0001]
【発明の属する技術分野】本発明は新規なピリジン誘導
体及び医薬品としてのピリジン誘導体の使用に関するも
のである。高血圧症、レイノー病、心筋梗塞、狭心症、
脳梗塞、脳血管攣縮、動脈硬化、冠動脈再狭窄、気管支
喘息、胃潰瘍、急性肝不全、糖尿病、前立腺肥大、エン
ドキシンショック、多臓器不全、播種性血管内凝固、急
性腎不全、シクロスポリン誘発の腎障害等の病態にエン
ドセリンの関与が示されており、本発明の化合物はその
エンドセリンに対する拮抗作用を示し、これにより上記
疾患の治療薬として利用できる。The present invention relates to novel pyridine derivatives and to the use of pyridine derivatives as pharmaceuticals. Hypertension, Raynaud's disease, myocardial infarction, angina,
Cerebral infarction, cerebral vasospasm, arteriosclerosis, coronary artery restenosis, bronchial asthma, gastric ulcer, acute liver failure, diabetes, prostatic hypertrophy, endoxin shock, multiple organ failure, disseminated intravascular coagulation, acute renal failure, cyclosporine-induced kidney The involvement of endothelin in pathological conditions such as disorders has been shown, and the compounds of the present invention exhibit an antagonistic action on the endothelin, whereby they can be used as therapeutics for the above-mentioned diseases.
【０００２】[0002]
【従来の技術】エンドセリン（ＥＴ）は血管内皮細胞よ
り産生される２１個のアミノ酸からなるポリペプチドで
あり、強力な血管収縮作用及び持続的で、強い昇圧作用
を有する生体内因子である。エンドセリンには構造の類
似したイソペプチドとして３種類のエンドセリン（ＥＴ
−１，ＥＴ−２，ＥＴ−３）が存在している事が知ら
れ、その中でもエンドセリンー１は既知の血管収縮因子
の中で最も強く、且つ持続作用を有している。臨床的に
は本態性高血圧症、急性心筋梗塞、肺高血圧症、レイノ
ー病、糖尿病、冠攣縮性狭心症、脳血管攣縮、腎不全、
動脈硬化、ＰＴＣＡ（経皮的冠動脈形成術）後の再狭窄
などの症例において、血中エンドセリン濃度の有意な上
昇が認められている。従ってエンドセリン受容体へのエ
ンドセリンの結合を阻害できる拮抗剤が強く望まれてい
る。2. Description of the Related Art Endothelin (ET) is a polypeptide consisting of 21 amino acids produced from vascular endothelial cells, and is an in vivo factor having a strong vasoconstrictive action and a sustained and strong pressor action. Endothelin has three types of endothelins (ET
-1, ET-2, ET-3) are known to exist, among which endothelin-1 has the strongest and long-lasting action among known vasoconstrictor factors. Clinically, essential hypertension, acute myocardial infarction, pulmonary hypertension, Raynaud's disease, diabetes, coronary vasospasm, cerebral vasospasm, renal failure,
In cases such as arteriosclerosis and restenosis after PTCA (percutaneous coronary angioplasty), a significant increase in blood endothelin concentration has been observed. Therefore, an antagonist capable of inhibiting the binding of endothelin to an endothelin receptor is strongly desired.
【０００３】これまでエンドセリン受容体に対する拮抗
作用を有するいくつかのペプチド性または非ペプチド性
の化合物が開示されているが（例えばＥＰ ０５１０５
２６Ａ１，ＷＯ ９３０８７９ Ａ１）、いずれも実際
の薬剤としての使用には至っていない。A number of peptidic or non-peptidic compounds having an antagonistic action on endothelin receptor have been disclosed (for example, EP 05105).
26A1, WO 930879 A1), none of which has been used as an actual drug.
【０００４】[0004]
【発明が解決しようとする課題】本発明は優れた活性を
有する新規エンドセリン拮抗剤を提供することにある。SUMMARY OF THE INVENTION An object of the present invention is to provide a novel endothelin antagonist having excellent activity.
【０００５】[0005]
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記の課
題を解決するために、種々の誘導体を合成し、そのエン
ドセリン拮抗作用を調べた結果、ある特定の新規ピリジ
ン誘導体が優れたエンドセリン拮抗活性を有することを
見いだし、本発明を完成させるにいたった。すなわち本
発明は、下記一般式（１）で示されるピリジン誘導体ま
たはその医薬的に許容しうる塩、並びにそれらを有効成
分とするエンドセリン拮抗剤である。Means for Solving the Problems In order to solve the above-mentioned problems, the present inventors have synthesized various derivatives and examined their endothelin antagonism. They have found that they have antagonistic activity, and have completed the present invention. That is, the present invention is a pyridine derivative represented by the following general formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and an endothelin antagonist containing them as an active ingredient.
【０００６】[0006]
【化５】 Embedded image
【０００７】［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5はそ
れぞれ同じでも異なっても良く、またいずれか二つが結
合して環を構成しても良く、水素原子、ハロゲン原子、
水酸基、アミノ基、ニトロ基、低級アルキル基、低級ア
ルコキシ基、低級アルケニル基、低級アルキルアミノ
基、低級アルキルチオ基、低級アルカノイル基、ヒドロ
キシ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルコキシ基、ヒ
ドロキシ低級アルケニル基、ハロゲノ低級アルキル基、
ハロゲノ低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルケニル
基、アリール低級アルコキシ基、又はアロイル基のいず
れかを表し、Ｒ6は酸性官能基を表し、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、
Ｒ10及びＲ11はそれぞれ同じでも異なっても良く、また
いずれか二つが結合して環を構成しても良く、水素原
子、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、ニトロ基、低級
アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルケニル基、低
級アルキルアミノ基、低級アルキルチオ基、低級アルカ
ノイル基、ヒドロキシ低級アルキル基、ヒドロキシ低級
アルコキシ基、ヒドロキシ低級アルケニル基、ハロゲノ
低級アルキル基、ハロゲノ低級アルコキシ基、ハロゲノ
低級アルケニル基、アリール低級アルコキシ基、又はア
ロイル基のいずれかを表し、Ｒ12は水素原子、ハロゲン
原子、水酸基、アミノ基、ニトロ基、低級アルキル基、
低級アルコキシ基、低級アルケニル基、低級アルキルア
ミノ基、低級アルキルチオ基、低級アルカノイル基、ヒ
ドロキシ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルコキシ
基、ヒドロキシ低級アルケニル基、ハロゲノ低級アルキ
ル基、ハロゲノ低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルケ
ニル基、アリール低級アルコキシ基、アロイル基、アリ
ール基、ヘテロアリール基、又はヘテロサイクリルカル
ボニル基のいずれかを表す。また、Ｘは下式（２）〜
（５）のいずれかを表し、[Wherein, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 may be the same or different, and any two may be combined to form a ring; atom,
Hydroxyl group, amino group, nitro group, lower alkyl group, lower alkoxy group, lower alkenyl group, lower alkylamino group, lower alkylthio group, lower alkanoyl group, hydroxy lower alkyl group, hydroxy lower alkoxy group, hydroxy lower alkenyl group, halogeno lower Alkyl group,
Represents a halogeno lower alkoxy group, a halogeno lower alkenyl group, an aryl lower alkoxy group, or an aroyl group, R 6 represents an acidic functional group, and R 7 , R 8 , R 9 ,
R 10 and R 11 may be the same or different, and any two of them may combine to form a ring, and include a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, an amino group, a nitro group, a lower alkyl group, and a lower alkoxy group. Group, lower alkenyl group, lower alkylamino group, lower alkylthio group, lower alkanoyl group, hydroxy lower alkyl group, hydroxy lower alkoxy group, hydroxy lower alkenyl group, halogeno lower alkyl group, halogeno lower alkoxy group, halogeno lower alkenyl group, aryl Represents a lower alkoxy group or an aroyl group, R 12 is a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, an amino group, a nitro group, a lower alkyl group,
Lower alkoxy group, lower alkenyl group, lower alkylamino group, lower alkylthio group, lower alkanoyl group, hydroxy lower alkyl group, hydroxy lower alkoxy group, hydroxy lower alkenyl group, halogeno lower alkyl group, halogeno lower alkoxy group, halogeno lower alkenyl group , An aryl lower alkoxy group, an aroyl group, an aryl group, a heteroaryl group, or a heterocyclylcarbonyl group. X is the following formula (2)-
(5)
【０００８】[0008]
【化６】 Embedded image
【０００９】（但し、Ｒ13、Ｒ14、及びＲ15はそれぞれ
同じでも異なっていても良く、水素原子又は低級アルキ
ル基を表す。） Ｙは下式（６）〜（９）のいずれかを表し、(However, R 13 , R 14 and R 15 may be the same or different and each represents a hydrogen atom or a lower alkyl group.) Y is any of the following formulas (6) to (9) Represent
【００１０】[0010]
【化７】 Embedded image
【００１１】（但し、Ｒ16、Ｒ17、及びＲ18はそれぞれ
同じでも異なっていても良く、水素原子又は低級アルキ
ル基のいずれかを表す。） Ｚは水素原子、水酸基、カルボキシル基、低級アルコキ
シカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、ヘテロ
アリールオキシカルボニル基、アルキルカルバモイル
基、アリールカルバモイル基、ヘテロアリールカルバモ
イル基、アミノ基、アルキルアミノ基、アリールアミノ
基、ヘテロアリールアミノ基、アシルアミノ基又は下式
（１０）〜（１５）のいずれかを表す。(However, R 16 , R 17 , and R 18 may be the same or different and each represents a hydrogen atom or a lower alkyl group.) Z is a hydrogen atom, a hydroxyl group, a carboxyl group, a lower alkoxy group. Carbonyl group, aryloxycarbonyl group, heteroaryloxycarbonyl group, alkylcarbamoyl group, arylcarbamoyl group, heteroarylcarbamoyl group, amino group, alkylamino group, arylamino group, heteroarylamino group, acylamino group or the following formula (10 ) To (15).
【００１２】[0012]
【化８】 Embedded image
【００１３】（但し、Ｒ19、Ｒ20、Ｒ21、Ｒ22、Ｒ23、
Ｒ24、Ｒ25、Ｒ26、Ｒ27、及びＲ28はそれぞれ同じでも
異なっていても良く、水素原子、低級アルキル基、アリ
ール基、ヘテロアリール基のいずれかを表す、なお、こ
こでＲ19及びＲ20、Ｒ21及びＲ22、Ｒ21及びＲ23、Ｒ22
及びＲ23、又はＲ25及びＲ26は結合して環を構成しても
良い。）ｍは０か１の整数を、ｎは０〜３の整数を表
す。］(However, R 19 , R 20 , R 21 , R 22 , R 23 ,
R 24, R 25, R 26 , R 27, and R 28 may be the same or different and each represents any of a hydrogen atom, a lower alkyl group, an aryl group, a heteroaryl group, Here, R 19 And R 20 , R 21 and R 22 , R 21 and R 23 , R 22
And R 23 or R 25 and R 26 may combine to form a ring. M) represents an integer of 0 or 1, and n represents an integer of 0 to 3. ]
【００１４】本発明に於けるハロゲン原子とはフッ素、
塩素、臭素、ヨウ素であり、低級アルキル基、低級アル
コキシ基、低級アルケニル基、低級アルキルアミノ基、
低級アルキルチオ基、低級アルカノイル基、ヒドロキシ
低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルコキシ基、ヒドロ
キシ低級アルケニル基、ハロゲノ低級アルキル基、ハロ
ゲノ低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルケニル基、ア
リール低級アルコキシ基における、低級とは、炭素数が
１〜６の基を示すものである。尚、アルキル基、アルコ
キシ基、アルケニル基、アルキルアミノ基、アルキルチ
オ基、アルカノイル基の成分としてのアルキル基は直鎖
でも分岐鎖状であっても構わない。さあらに、ここでい
うアルキル基を具体的に例示するならばメチル基、エチ
ル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、セカン
ダリー及びターシャリーブチル基等があげられる。ま
た、アリール低級アルコキシ基におけるアリール基とは
フェニル及び置換されたフェニル基であり、置換基とし
てハロゲン、アルキル及びアルコキシが特に考えられ
る。具体的に例示するならばベンジルオキシ基等が挙げ
られる。アロイル基を具体的に例示するならばベンゾイ
ル基、ピリジルカルボニル基等が挙げられる。The halogen atom in the present invention is fluorine,
Chlorine, bromine, iodine, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a lower alkenyl group, a lower alkylamino group,
In the lower alkylthio group, the lower alkanoyl group, the hydroxy lower alkyl group, the hydroxy lower alkoxy group, the hydroxy lower alkenyl group, the halogeno lower alkyl group, the halogeno lower alkoxy group, the halogeno lower alkenyl group, and the aryl lower alkoxy group, lower is the number of carbon atoms. Represents a group of 1 to 6. The alkyl group as a component of the alkyl group, the alkoxy group, the alkenyl group, the alkylamino group, the alkylthio group, and the alkanoyl group may be linear or branched. Furthermore, the alkyl group mentioned here may be specifically exemplified by a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, a secondary and a tertiary butyl group, and the like. The aryl group in the aryl lower alkoxy group is phenyl or a substituted phenyl group, and halogen, alkyl, and alkoxy are particularly considered as the substituent. Specific examples include a benzyloxy group and the like. Specific examples of the aroyl group include a benzoyl group and a pyridylcarbonyl group.
【００１５】本発明に於ける酸性官能基を具体的に例示
するならばカルボキシル基、ＳＯ3Ｈ、ＰＯ3Ｈ2、テト
ラゾール−５−イル基、スルホンアミド基、２−オキソ
−３Ｈ−１、２、３、５−オキサチアジアゾール−４−
イル基、又は５−オキソ−４Ｈ−１、２、４−オキサジ
アゾール−３−イル基をあげることができるが、これら
に限定されるものではない。また、ヘテロアリール基と
は、窒素、酸素または硫黄をヘテロ原子として有してい
る単環式または多環式の５−及び６−員のヘテロ芳香族
基を差し、具体的にはピリジル基、ピリミジル基、フラ
ニル基、チエニル基、キノリル基等が挙げられる。Specific examples of the acidic functional group in the present invention include a carboxyl group, SO 3 H, PO 3 H 2 , tetrazol-5-yl group, sulfonamide group, 2-oxo-3H-1, 2,3,5-oxathiadiazole-4-
Examples thereof include, but are not limited to, an yl group and a 5-oxo-4H-1,2,4-oxadiazol-3-yl group. Further, the heteroaryl group refers to a monocyclic or polycyclic 5- and 6-membered heteroaromatic group having nitrogen, oxygen or sulfur as a hetero atom, specifically, a pyridyl group, Examples include a pyrimidyl group, a furanyl group, a thienyl group, and a quinolyl group.
【００１６】なお、本発明の一般式（１）で示される化
合物において、Ｒ6がカルボキシル基、又はテトラゾー
ルー５ーイル基であり、ｍ＝ｎ＝１であり、Ｙが上記一
般式（９）で示されＲ17及びＲ18がいずれも水素原子で
あるピリジン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩が
活性が高い。In the compound of the present invention represented by the general formula (1), R 6 is a carboxyl group or a tetrazol-5-yl group, m = n = 1, and Y is the above-mentioned general formula (9) A pyridine derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R 17 and R 18 are both hydrogen atoms, has high activity.
【００１７】本発明のピリジン誘導体は下記に示した工
程にて製造する事ができる。The pyridine derivative of the present invention can be produced by the following steps.
【００１８】[0018]
【化９】 Embedded image
【００１９】（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、
Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12及びＸは、上記と同
じである。）Wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 ,
R 7 , R 8 , R 9 , R 10 , R 11 , R 12 and X are the same as described above. )
【００２０】すなわち、不飽和ケトン（１６）とシアノ
アセトアミドを酸素気流下、例えばｔ−ブトキシカリウ
ム等の塩基存在下で処理することにより、ピリドン（１
７）を得ることができる。そして得られたピリドンを例
えばオキシ塩化リン等のクロロ化剤にて処理すると、２
−クロロピリジン環（１８）を構築できる。さらに得ら
れた２−クロロピリジン環（１８）と、例えばフェノー
ル等（１９）を水素化ナトリウムの様な塩基存在下で処
理する事により、化合物（２０）を得ることができる。
そして例えばＲ6がテトラゾール−５−イル基の場合に
は、（２０）のシアノ基を例えばアジ化トリブチルスズ
とトルエン中に加熱することにより、本発明の一般式
（１）で示される化合物において、ｍ＝ｎ＝０でＺが水
素原子であるのピリジン誘導体（２１）を製造すること
ができる。That is, by treating an unsaturated ketone (16) and cyanoacetamide in an oxygen stream, for example, in the presence of a base such as potassium t-butoxide, the pyridone (1) is obtained.
7) can be obtained. When the obtained pyridone is treated with a chlorinating agent such as phosphorus oxychloride, for example, 2
A chloropyridine ring (18) can be constructed. Further, the compound (20) can be obtained by treating the obtained 2-chloropyridine ring (18) and, for example, phenol (19) in the presence of a base such as sodium hydride.
For example, when R 6 is a tetrazol-5-yl group, the cyano group of (20) is heated in, for example, tributyltin azide and toluene to obtain a compound represented by the general formula (1) of the present invention. A pyridine derivative (21) in which m = n = 0 and Z is a hydrogen atom can be produced.
【００２１】出発原料として使用される不飽和ケトン
（１６）はそれらが公知でないならば、下式に示す様な
方法等にて製造することができる。例えば、アリールア
ルデヒド（２２）とメチルケトン（２３）を適当な塩基
にてアルドール型縮合を用いれば製造できる。Unsaturated ketones (16) used as starting materials can be produced by a method as shown in the following scheme if they are not known. For example, the aryl aldehyde (22) and methyl ketone (23) can be produced by using an appropriate base and aldol-type condensation.
【００２２】[0022]
【化１０】 Embedded image
【００２３】（式中、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、及
びＲ12は、上記と同じである。）Wherein R 7 , R 8 , R 9 , R 10 , R 11 and R 12 are the same as above.
【００２４】またピリジン環の５位に置換基を持つ誘導
体の合成については、例えば上記反応の中間体として得
られたピリドン（１７）をＮ−ブロモコハク酸イミド
（以下ＮＢＳと略す）等のハロゲン化剤で処理すると、
下式の様に、ピリドン環の５位が容易にハロゲン化さ
れ、前記と同様の工程にてピリジン環（２４）を構築で
きる。As for the synthesis of a derivative having a substituent at the 5-position of the pyridine ring, for example, pyridone (17) obtained as an intermediate in the above reaction is halogenated with N-bromosuccinimide (hereinafter abbreviated as NBS) or the like. When treated with the agent,
As shown in the following formula, the 5-position of the pyridone ring is easily halogenated, and the pyridine ring (24) can be constructed by the same steps as described above.
【００２５】[0025]
【化１１】 Embedded image
【００２６】得られたピリジン環（２４）に例えばヘッ
ク反応等の反応を行えば、下式の様にピリジン環の５位
に種々の置換基を導入することができる。その後、置換
基を適当に変換する事により望む誘導体へ導くこともで
きる。そして前記と同様にシアノ基を酸性基に変換する
ことにより特許請求の化合物（１）を得ることができ
る。When a reaction such as Heck reaction is performed on the obtained pyridine ring (24), various substituents can be introduced at the 5-position of the pyridine ring as shown in the following formula. Thereafter, the desired derivative can be obtained by appropriately converting the substituent. Then, the compound (1) of the present invention can be obtained by converting a cyano group into an acidic group in the same manner as described above.
【００２７】[0027]
【化１２】 Embedded image
【００２８】このようにして製造される一般式（１）で
表される本発明の化合物およびその塩は、公知の分離精
製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶析、再結
晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製する
ことができる。The compound of the present invention represented by the general formula (1) and a salt thereof thus produced can be obtained by known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, and inversion. It can be isolated and purified by dissolution, chromatography and the like.
【００２９】本発明の化合物の塩の形態は医薬的に許容
しうるものであれば良く、例えばアンモニウム塩、ナト
リウム、カリウム等のアルカリ金属との塩、カルシウ
ム、マグネシウム等のアルカリ土類金属との塩、アルミ
ニウム塩、亜鉛塩、モルホリン、ピペリジン等の有機ア
ミンとの塩、アルギニン、リジン等の塩基性アミノ酸と
の塩が挙げることができる。The salt of the compound of the present invention may be in any form as long as it is pharmaceutically acceptable. Examples thereof include salts with organic amines such as salts, aluminum salts, zinc salts, morpholine and piperidine, and salts with basic amino acids such as arginine and lysine.
【００３０】本発明の化合物またはその塩は、そのまま
あるいは各種の医薬組成物として投与される。このよう
な医薬組成物の剤形としては、例えば錠剤、散財、丸
剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、溶液剤、糖衣剤、また
はデボー剤にしてよく、普通の製剤助剤を用いて常法に
従って製造する事ができる。例えば錠剤は、本発明の有
効成分であるピリジン誘導体を既知の補助物質、例えば
乳糖、炭酸カルシウムまたは燐酸カルシウム等の不活性
希釈剤、アラビアゴム、コーンスターチまたはゼラチン
等の結合剤、アルギン酸、コーンスターチまたは前ゼラ
チン化デンプン等の膨化剤、ショ糖、乳糖またはサッカ
リン等の甘味剤、ペパーミント、アカモノ油またはチェ
リー等の香味剤、ステアリン酸マグネシウム、タルクま
たはカルボキシメチルセルロース等の滑湿剤と混合する
ことによって得られる。The compound of the present invention or a salt thereof may be administered as it is or as various pharmaceutical compositions. The dosage form of such a pharmaceutical composition may be, for example, a tablet, sprinkle, pill, granule, capsule, suppository, solution, dragee, or depot, using common formulation auxiliaries. It can be manufactured according to the usual method. For example, tablets may be prepared by converting the pyridine derivative, which is the active ingredient of the present invention, into a known auxiliary substance, such as lactose, an inert diluent such as calcium carbonate or calcium phosphate, a binder such as acacia, corn starch or gelatin, alginic acid, corn starch, or corn starch. It is obtained by mixing with a leavening agent such as gelatinized starch, a sweetening agent such as sucrose, lactose or saccharin, a flavoring agent such as peppermint, reddish oil or cherry, a lubricating agent such as magnesium stearate, talc or carboxymethylcellulose. .
【００３１】本発明の化合物またはその塩を有効成分と
するエンドセリン拮抗剤は、高血圧症、レイノー病、心
筋梗塞、狭心症、脳梗塞、脳血管攣縮、動脈硬化、冠動
脈再狭窄、気管支喘息、胃潰瘍、急性肝不全、糖尿病、
前立腺肥大、エンドキシンショック、多臓器不全、播種
性血管内凝固、急性腎不全、シクロスポリン誘発の腎障
害などの治療薬に利用できる。Endothelin antagonists containing the compound of the present invention or a salt thereof as an active ingredient include hypertension, Raynaud's disease, myocardial infarction, angina, cerebral infarction, cerebral vasospasm, arteriosclerosis, coronary artery restenosis, bronchial asthma, Gastric ulcer, acute liver failure, diabetes,
It can be used as a therapeutic agent for prostatic hypertrophy, endoxin shock, multiple organ failure, disseminated intravascular coagulation, acute renal failure, and cyclosporine-induced renal damage.
【００３２】上記目的のために用いる投与量は、目的と
する治療効果、投与方法、治療期間、年齢、体重などに
より決定されるが、経口もしくは非経口のルートによ
り、通常成人一日あたりの投与量として経口投与の場合
で１μｇ〜５ｇ、非経口投与の場合で０．０１μｇ〜１
ｇを用いる。The dose used for the above purpose is determined depending on the intended therapeutic effect, administration method, treatment period, age, body weight, etc., and is usually administered by the oral or parenteral route per adult day. The amount is 1 μg to 5 g for oral administration and 0.01 μg to 1 for parenteral administration.
Use g.
【００３３】[0033]
【実施例】以下の実施例により本発明を詳細に説明す
る。これらは本発明の好ましい実施態様でありこれらの
実施例に限定されるものではない。The present invention will be described in detail with reference to the following examples. These are preferred embodiments of the present invention and are not limited to these examples.
【００３４】実施例１ ６−ブチル−４−（４−メトキ
シフェニル）−２−（３，４−メチレンジオキシフェニ
ルオキシ）ピリジン−３−カルボン酸の合成 １）１−（４ −メトキシフェニル）−３−オキソ−１
−ヘプタノールの合成 アルゴン雰囲気下、−７０℃でリチウムビストリメチル
シリルアミドの１Ｍヘキサン溶液１０ｍｌをテトラヒド
ロフラン（以下ＴＨＦと略す）２０ｍｌに加える。２−
ヘキサノン１．２３ｍｌ（１０．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ
１０ｍｌ溶液を滴下し１０分間攪拌する。ｐ−アニスア
ルデヒド１．２０ｍｌ（９．９ｍｍｏｌ）を加え３０分
攪拌した後に１規定塩酸を加え反応を停止する。酢酸エ
チルで抽出し飽和食塩水で洗浄する。無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥し減圧下溶媒を留去する。得られた残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキ
サン １：４から１：３）に付し表題化合物を得た。 収量：１．５０ｇ、収率：６３．５％ MS(ESI,m/z) 259.2 (M+Na) H-NMR(CDCl3)：0.90 (3H,t)、1.29 (2H, sex)、1.55 (2
H, quint)、2.45 (2H,t)、2.79 (1H, d)、2.80 (1H,
d)、3.22 (1H, d)、3.80 (3H, s)、5.10 (1H, m)、6.86
(2H, d)、7.30 (2H, d)Example 1 Synthesis of 6-butyl-4- (4-methoxyphenyl) -2- (3,4-methylenedioxyphenyloxy) pyridine-3-carboxylic acid 1) 1- (4-methoxyphenyl) -3-oxo-1
Synthesis of Heptanol Under argon atmosphere, 10 ml of a 1 M hexane solution of lithium bistrimethylsilylamide is added to 20 ml of tetrahydrofuran (hereinafter abbreviated as THF) at -70 ° C. 2-
Hexanone 1.23 ml (10.0 mmol) in THF
10 ml solution is added dropwise and stirred for 10 minutes. After adding 1.20 ml (9.9 mmol) of p-anisaldehyde and stirring for 30 minutes, 1N hydrochloric acid is added to terminate the reaction. Extract with ethyl acetate and wash with saturated saline. After drying over anhydrous magnesium sulfate, the solvent is distilled off under reduced pressure. The obtained residue was subjected to silica gel column chromatography (ethyl acetate: hexane 1: 4 to 1: 3) to give the title compound. Yield: 1.50 g, Yield: 63.5% MS (ESI, m / z) 259.2 (M + Na) H-NMR (CDCl3): 0.90 (3H, t), 1.29 (2H, sex), 1.55 ( Two
H, quint), 2.45 (2H, t), 2.79 (1H, d), 2.80 (1H,
d), 3.22 (1H, d), 3.80 (3H, s), 5.10 (1H, m), 6.86
(2H, d), 7.30 (2H, d)
【００３５】２）１−（４−メトキシフェニル）−１−
ヘプテン−３−オンの合成 １−（４ −メトキシフェニル）−３−オキソ−１−ヘ
プタノール１．５０ｇ（６．４ｍｍｏｌ）をトルエン１
００ｍｌに溶解し無水硫酸マグネシウム３．０ｇを加え
２時間加熱環流する。放冷後濾過し減圧下溶媒を留去す
る。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（酢酸エチル：ヘキサン １：５）に付し表題化合物
を得た。 収量：１．５０ｇ、収率：定量的 MS(ESI,m/z) 219 (MH+) H-NMR(CDCl3)：0.90 (3H, t)、1.38 (2H, sex)、1.68
(2H, quint)、2.62 (2H,t)、3.82 (3H, s)、6.62 (1H,
d)、6.90 (2H, d)、7.55 (2H, d)、7.56 (1H,d)2) 1- (4-methoxyphenyl) -1-
Synthesis of hepten-3-one 1.50 g (6.4 mmol) of 1- (4-methoxyphenyl) -3-oxo-1-heptanol was added to toluene 1
The mixture was dissolved in 00 ml, and anhydrous magnesium sulfate (3.0 g) was added. After cooling, the mixture is filtered and the solvent is distilled off under reduced pressure. The obtained residue was subjected to silica gel column chromatography (ethyl acetate: hexane 1: 5) to give the title compound. Yield: 1.50 g, yield: quantitative MS (ESI, m / z) 219 (MH +) H-NMR (CDCl3): 0.90 (3H, t), 1.38 (2H, sex), 1.68
(2H, quint), 2.62 (2H, t), 3.82 (3H, s), 6.62 (1H,
d), 6.90 (2H, d), 7.55 (2H, d), 7.56 (1H, d)
【００３６】３）６−ブチル−３−シアノ−４−（４−
メトキシフェニル）−２−ピリドンの合成 １−（４−メトキシフェニル）−１−ヘプテン−３−オ
ン１．２０ｇ（５．５ｍｍｏｌ）、シアノアセトアミド
５１０ｍｇ（６．１ｍｍｏｌ）、ｔ−ブトキシカリウム
２．５０ｇ（２２．３ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシ
ド（以下ＤＭＳＯと略す）１２ｍｌ溶液を酸素雰囲気下
２時間室温で攪拌する。反応溶液は発熱し黒色になる。
１規定塩酸で反応を停止し酢酸エチルで抽出する。飽和
食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下溶
媒を留去する。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン １：１）に付し
得られる結晶を酢酸エチル：ヘキサン １：１で洗浄し
表題化合物を得た。 収量：３４０ｍｇ、収率：２１．９％ MS(FAB,m/z) 283 (MH+) H-NMR(CDCl3)：0.99 (3H, t)、1.45 (2H, sex)、1.72
(2H, quint)、2.70 (2H,t)、3.86 (3H, s)、6.25 (1H,
s)、7.04 (2H, d)、7.85 (2H, d)3) 6-butyl-3-cyano-4- (4-
Synthesis of 1- (4-methoxyphenyl) -1-hepten-3-one 1.20 g (5.5 mmol), 510 mg (6.1 mmol) of cyanoacetamide, 2.50 g of potassium t-butoxy A solution of (22.3 mmol) in 12 ml of dimethylsulfoxide (hereinafter abbreviated as DMSO) is stirred at room temperature for 2 hours under an oxygen atmosphere. The reaction solution generates heat and turns black.
The reaction is stopped with 1N hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The extract is washed with saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent is distilled off under reduced pressure. The obtained residue was subjected to silica gel column chromatography (ethyl acetate: hexane 1: 1), and the obtained crystals were washed with ethyl acetate: hexane 1: 1 to give the title compound. Yield: 340 mg, yield: 21.9% MS (FAB, m / z) 283 (MH +) H-NMR (CDCl3): 0.99 (3H, t), 1.45 (2H, sex), 1.72
(2H, quint), 2.70 (2H, t), 3.86 (3H, s), 6.25 (1H,
s), 7.04 (2H, d), 7.85 (2H, d)
【００３７】４）６−ブチル−３−シアノ−４−（４−
メトキシフェニル）−２−（３，４−メチレンジオキシ
フェニルオキシ）ピリジンの合成 ６−ブチル−３−シアノ−４−（４−メトキシフェニ
ル）−２−ピリドン２４０ｍｇ（０．８５ｍｍｏｌ）を
オキシ塩化リン５ｍｌに溶解し８０℃で一晩攪拌する。
オキシ塩化リンを減圧下留去し残渣を酢酸エチルに溶解
する。飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネ
シウムで乾燥する。減圧下溶媒を留去し得られた残渣を
ジメエチルホルムアミド（以下ＤＭＦと略す）５ｍｌに
溶解し、別にセサモール１３０ｍｇ（０．９４ｍｍｏ
ｌ）、水素化ナトリウム７０ｍｇ（６０％オイルディス
パージョン、１．８ｍｍｏｌ）より作成したフェノキシ
ドイオンのＤＭＦ５ｍｌ溶液に加えアルゴン雰囲気下２
時間攪拌する。氷水を加え反応を停止し、酢酸エチルで
抽出する。水、飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し減圧下溶媒を留去する。得られた残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサ
ン １：４）に付し、表題化合物５０ｍｇ（１４．６
％）を得た。別にセサモールとの分離困難な混合物とし
て１４０ｍｇ得られる。 収量：５０ｍｇ、収率：１４．６％ MS(FAB,m/z) 403 (MH+) H-NMR(CDCl3)：0.88 (3H, t)、1.30 (2H, sex)、1.61
(2H, quint)、2.65 (2H,t)、3.88 (3H, s)、6.01 (2H,
s)、6.67 (1H, dd)、6.75 (1H, d)、6.81 (1H,d)、6.95
(1H, s)、7.04 (2H, d)、7.62 (2H, d)4) 6-butyl-3-cyano-4- (4-
Synthesis of methoxyphenyl) -2- (3,4-methylenedioxyphenyloxy) pyridine 6-butyl-3-cyano-4- (4-methoxyphenyl) -2-pyridone 240 mg (0.85 mmol) was added to phosphorus oxychloride Dissolve in 5 ml and stir at 80 ° C. overnight.
The phosphorus oxychloride is distilled off under reduced pressure, and the residue is dissolved in ethyl acetate. The extract is washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated saline and dried over anhydrous magnesium sulfate. The residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was dissolved in 5 ml of dimethylethylformamide (hereinafter abbreviated as DMF), and 130 mg of sesamol (0.94 mmol) was separately added.
l), a solution of phenoxide ion prepared from 70 mg of sodium hydride (60% oil dispersion, 1.8 mmol) in 5 ml of DMF and added under an argon atmosphere.
Stir for hours. Ice water is added to stop the reaction, and the mixture is extracted with ethyl acetate. The extract is washed with water and saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent is distilled off under reduced pressure. The obtained residue was subjected to silica gel column chromatography (ethyl acetate: hexane 1: 4) to give the title compound (50 mg, 14.6).
%). Separately, 140 mg is obtained as a difficult-to-separate mixture with sesamol. Yield: 50 mg, Yield: 14.6% MS (FAB, m / z) 403 (MH +) H-NMR (CDCl3): 0.88 (3H, t), 1.30 (2H, sex), 1.61
(2H, quint), 2.65 (2H, t), 3.88 (3H, s), 6.01 (2H,
s), 6.67 (1H, dd), 6.75 (1H, d), 6.81 (1H, d), 6.95
(1H, s), 7.04 (2H, d), 7.62 (2H, d)
【００３８】５）６−ブチル−４−（４−メトキシフェ
ニル）−２−（３，４−メチレンジオキシフェニルオキ
シ）ピリジン−３−アルデヒドの合成 ６−ブチル−３−シアノ−４−（４−メトキシフェニ
ル）−２−（３，４−メチレンジオキシフェニルオキ
シ）ピリジン６０ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）をベンゼン
に溶解しアルゴン雰囲気下室温で水素化ジイソブチルア
ルミニウム１Ｍヘキサン溶液０．５ｍｌ（０．５ｍｍｏ
ｌ）を滴下する。室温で３０分攪拌しメタノールと水で
反応を停止する。室温で１時間攪拌し、不溶物をセライ
トを用いて濾過する。濾液をを減圧下留去し得られた残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチ
ル：ヘキサン １：３）に付し６−ブチル−４−（４−
メトキシフェニル）−２−（３，４−メチレンジオキシ
フェニルオキシ）ピリジン−３−アルデヒドを得た。こ
のものは分離困難な不純物を含むがこれ以上精製せずに
以下の反応に用いる。 収量：５２ｍｇ MS(FAB,m/z) 406 (MH+) H-NMR(CDCl3)：0.88 (3H, t)、1.30 (2H, sex) 1.60 (2H, quint)、2.63 (2H, t)、3.88 (3H, s)、6.02
(2H, s)、6.63 (1H, dd)、6.73 (1H, d)、6.79 (1H,
s)、6.82 (1H, d)、6.98(2H, d)、7.34 (2H, d)、10.24
(1H, s)5) Synthesis of 6-butyl-4- (4-methoxyphenyl) -2- (3,4-methylenedioxyphenyloxy) pyridine-3-aldehyde 6-butyl-3-cyano-4- (4 -Methoxyphenyl) -2- (3,4-methylenedioxyphenyloxy) pyridine (60 mg, 0.15 mmol) was dissolved in benzene, and 0.5 ml (0.5 mmo) of a 1 M solution of diisobutylaluminum hydride in hexane was added at room temperature under an argon atmosphere.
1) is added dropwise. Stir at room temperature for 30 minutes and terminate the reaction with methanol and water. The mixture is stirred at room temperature for 1 hour, and the insoluble matter is filtered using celite. The filtrate was evaporated under reduced pressure, and the resulting residue was subjected to silica gel column chromatography (ethyl acetate: hexane 1: 3) to give 6-butyl-4- (4-
Methoxyphenyl) -2- (3,4-methylenedioxyphenyloxy) pyridine-3-aldehyde was obtained. It contains impurities which are difficult to separate, but is used in the following reaction without further purification. Yield: 52 mg MS (FAB, m / z) 406 (MH +) H-NMR (CDCl3): 0.88 (3H, t), 1.30 (2H, sex) 1.60 (2H, quint), 2.63 (2H, t), 3.88 (3H, s), 6.02
(2H, s), 6.63 (1H, dd), 6.73 (1H, d), 6.79 (1H,
s), 6.82 (1H, d), 6.98 (2H, d), 7.34 (2H, d), 10.24
(1H, s)
【００３９】６）６−ブチル−４−（４−メトキシフェ
ニル）−２−（３，４−メチレンジオキシフェニルオキ
シ）ピリジン−３−カルボン酸の合成 ６−ブチル−４−（４−メトキシフェニル）−２−
（３，４−メチレンジオキシフェニルオキシ）ピリジン
−３−アルデヒド５２ｍｇを塩化メチレン０．８ｍｌ、
水０．４ｍｌに溶解し、０℃で２−メチル−２−ブテン
０．１ｍ（０．９４ｍｍｏｌ）、アミド硫酸２０ｍｇ
（０．２１ｍｍｏｌ）、亜塩素酸ナトリウム５０ｍｇ
（０．４４ｍｍｏｌ）を加え室温に戻して１０分間攪拌
する。酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥し減圧下溶媒を留去する。得られた残渣をシリカゲル
薄層クロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール
９：１）に付し表題化合物を得た。 収量：１７ｍｇ、収率：２６．９％ MS(FAB,m/z)：422 (MH+) H-NMR(CDCl3)：0.88 (3H, t)、1.30 (2H, sex)、1.59
(2H, quint)、2.62 (2H,t)、3.81 (3H, s)、5.97 (2H,
s)、6.61 (1H, dd)、6.72 (1H, d)、6.75 (1H,d)、6.85
(1H, s)、6.93 (2H, d) 、7.41 (2H, d)6) Synthesis of 6-butyl-4- (4-methoxyphenyl) -2- (3,4-methylenedioxyphenyloxy) pyridine-3-carboxylic acid 6-butyl-4- (4-methoxyphenyl) ) -2-
52 mg of (3,4-methylenedioxyphenyloxy) pyridine-3-aldehyde was added to 0.8 ml of methylene chloride,
Dissolve in 0.4 ml of water, and at 0 ° C., 0.1 m (0.94 mmol) of 2-methyl-2-butene, 20 mg of amidosulfuric acid
(0.21 mmol), 50 mg sodium chlorite
(0.44 mmol) is added and the mixture is returned to room temperature and stirred for 10 minutes. Extract with ethyl acetate, dry over anhydrous magnesium sulfate and evaporate the solvent under reduced pressure. The obtained residue is subjected to silica gel thin layer chromatography (chloroform: methanol).
9: 1) to give the title compound. Yield: 17 mg, Yield: 26.9% MS (FAB, m / z): 422 (MH +) H-NMR (CDCl3): 0.88 (3H, t), 1.30 (2H, sex), 1.59
(2H, quint), 2.62 (2H, t), 3.81 (3H, s), 5.97 (2H,
s), 6.61 (1H, dd), 6.72 (1H, d), 6.75 (1H, d), 6.85
(1H, s), 6.93 (2H, d), 7.41 (2H, d)
【００４０】実施例２ ６−ブチル−４−（３，４−メ
チレンジオキシフェニル）−２−（４−メトキシフェノ
キシ）ピリジン−３−カルボン酸の合成 １）１−（３、４ −メチレンジオキシフェニル）−１
−ヘプテン−３−オンの合成 アルゴン雰囲気下、−７０℃でリチウムビストリメチル
シリルアミドの１Ｍヘキサン溶液１１．０ｍｌをＴＨＦ
２０ｍｌに加える。２−ヘキサノン１．２３ｍｌ（１
０．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ１０ｍｌ溶液を滴下し４０分
間攪拌する。ピペロナール１．５０ｍｌ（１０．０ｍｍ
ｏｌ）を加え１時間攪拌した後に水を加え反応を停止す
る。酢酸エチルで抽出し飽和食塩水で洗浄する。無水硫
酸マグネシウムで乾燥し減圧下溶媒を留去する。得られ
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エ
チル：ヘキサン １：１）にふし１−（３、４ −メチ
レンジオキシフェニル）−３−オキソ−１−ヘプタノー
ルをピペロナールとの混合物として得た。得られたアル
コール体をトルエン２０ｍｌに溶解し、無水硫酸マグネ
シウム４ｇを加え１１０℃で一晩攪拌する。不溶物を濾
過し減圧下溶媒を留去し得られる結晶を酢酸エチル：ヘ
キサン １：３で洗浄し表題化合物を得た。 収量：１．００ｇ、収率：４３．１％ MS(ESI,m/z) 233 (MH+) H-NMR(CDCl3)：0.90 (3H, t)、1.38 (2H, sex)、1.66
(2H, quint)、2.62 (2H, t)、6.01 (2H, s)、6.58 (1H,
d)、6.83 (1H, d)、7.05 (2H, m)、7.48 (1H,d)Example 2 Synthesis of 6-butyl-4- (3,4-methylenedioxyphenyl) -2- (4-methoxyphenoxy) pyridine-3-carboxylic acid 1) 1- (3,4-Methylenedioxy) Oxyphenyl) -1
Synthesis of 1-ml of a 1M hexane solution of lithium bistrimethylsilylamide in an argon atmosphere at -70 ° C in THF
Add to 20 ml. 1.23 ml of 2-hexanone (1
(0.0 mmol) in 10 ml of THF is added dropwise and stirred for 40 minutes. Piperonal 1.50ml (10.0mm
ol) and stirred for 1 hour, and then water was added to stop the reaction. Extract with ethyl acetate and wash with saturated saline. After drying over anhydrous magnesium sulfate, the solvent is distilled off under reduced pressure. The resulting residue was subjected to silica gel column chromatography (ethyl acetate: hexane 1: 1) to give 1- (3,4-methylenedioxyphenyl) -3-oxo-1-heptanol as a mixture with piperonal. The obtained alcohol is dissolved in 20 ml of toluene, 4 g of anhydrous magnesium sulfate is added, and the mixture is stirred at 110 ° C. overnight. The insolubles were filtered and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained crystals were washed with ethyl acetate: hexane 1: 3 to obtain the title compound. Yield: 1.00 g, yield: 43.1% MS (ESI, m / z) 233 (MH +) H-NMR (CDCl3): 0.90 (3H, t), 1.38 (2H, sex), 1.66
(2H, quint), 2.62 (2H, t), 6.01 (2H, s), 6.58 (1H,
d), 6.83 (1H, d), 7.05 (2H, m), 7.48 (1H, d)
【００４１】２）６−ブチル−３−シアノ−４−（３、
４ −メチレンジオキシフェニル）−２−ピリドンの合
成 アルゴン雰囲気下、室温でシアノアセトアミド３６０ｍ
ｇ（４．３ｍｍｏｌ）、ｔ−ブトキシカリウム４８０ｍ
ｇ（４．３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ１０ｍｌ溶液に１−
（３、４ −メチレンジオキシフェニル）−１−ヘプテ
ン−３−オン１．０ｇ（４．３ｍｍｏｌ）を加え２０分
間攪拌する。ｔ−ブトキシカリウム１．４５ｇ（１２．
９ｍｍｏｌ）を加え１分間酸素をバブリングする。酸素
雰囲気下１時間攪拌した後、水、１規定塩酸氷冷下加え
析出した結晶を濾取する。水で洗い減圧下乾燥し表題化
合物を得た。この化合物は精製せずに以下の反応に用い
る。 収量：８５０ｍｇ、収率：６６．７％ MS(FAB,m/z) 297 (MH+) H-NMR(CDCl3)：0.98 (3H, t)、1.45 (2H, sex)、1.73
(2H, quint)、2.70 (2H, t)、6.06 (2H, s)、6.26 (1H,
s)、6.92 (1H, d)、7.10 (1H, d)、7.18 (1H,dd)2) 6-butyl-3-cyano-4- (3,
Synthesis of 4-methylenedioxyphenyl) -2-pyridone Cyanoacetamide 360m at room temperature under argon atmosphere
g (4.3 mmol), potassium tert-butoxide 480 m
g (4.3 mmol) in 10 ml of DMSO
1.0 g (4.3 mmol) of (3,4-methylenedioxyphenyl) -1-hepten-3-one is added and stirred for 20 minutes. 1.45 g of potassium t-butoxide (12.
9 mmol) and bubbling oxygen for 1 minute. After stirring for 1 hour in an oxygen atmosphere, water and 1N hydrochloric acid are added under ice cooling, and the precipitated crystals are collected by filtration. After washing with water and drying under reduced pressure, the title compound was obtained. This compound is used for the following reaction without purification. Yield: 850 mg, 66.7% MS (FAB, m / z) 297 (MH +) H-NMR (CDCl3): 0.98 (3H, t), 1.45 (2H, sex), 1.73
(2H, quint), 2.70 (2H, t), 6.06 (2H, s), 6.26 (1H,
s), 6.92 (1H, d), 7.10 (1H, d), 7.18 (1H, dd)
【００４２】３）６−ブチル−３−シアノ−４−（３、
４ −メチレンジオキシフェニル）−２−（４−メトキ
シフェニルオキシ）ピリジンの合成 ６−ブチル−３−シアノ−４−（３、４ −メチレンジ
オキシフェニル）−２−ピリドン８５０ｍｇ（２．９ｍ
ｍｏｌ）オキシ塩化リン６ｍｌに溶解し９０℃で一晩攪
拌する。減圧下オキシ塩化リンを留去し得られる残渣を
ＤＭＦ１０ｍｌに溶解し別に４−メトキシフェノール３
６０ｍｇ（２．９ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム１４０
ｍｇ（６０％オイルディスパージョン、３．５ｍｍｏ
ｌ）より作成したフェノキシドイオンのＤＭＦ５ｍｌ溶
液に加えアルゴン雰囲気下１．５時間攪拌する。減圧下
溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルに溶解し水、飽和食塩
水で洗浄する。無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下溶
媒を留去する。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン １：３）に付し
表題化合物を得た。 収量：７６０ｍｇ、収率：６５．１％ MS(ESI,m/z) 403 (MH+) H-NMR(CDCl3)：0.85 (3H, t)、1.30 (2H, sex)、1.58
(2H, quint)、2.63 (2H,t)、3.85 (3H, s)、6.06 (2H,
s)、6.78 (1H, s)、6.90 (4H, m)、7.15 (3H, m)3) 6-butyl-3-cyano-4- (3,
Synthesis of 4-methylenedioxyphenyl) -2- (4-methoxyphenyloxy) pyridine 6-butyl-3-cyano-4- (3,4-methylenedioxyphenyl) -2-pyridone 850 mg (2.9 m
mol) dissolved in 6 ml of phosphorus oxychloride and stirred at 90 ° C. overnight. The residue obtained by distilling off phosphorus oxychloride under reduced pressure was dissolved in 10 ml of DMF, and 4-methoxyphenol 3 was separately added.
60 mg (2.9 mmol), sodium hydride 140
mg (60% oil dispersion, 3.5mmo
l) The solution was added to a solution of phenoxide ion prepared in 1) in 5 ml of DMF, and stirred for 1.5 hours under an argon atmosphere. The solvent is distilled off under reduced pressure, and the residue is dissolved in ethyl acetate and washed with water and saturated saline. After drying over anhydrous magnesium sulfate, the solvent is distilled off under reduced pressure. The obtained residue was subjected to silica gel column chromatography (ethyl acetate: hexane 1: 3) to give the title compound. Yield: 760 mg, yield: 65.1% MS (ESI, m / z) 403 (MH +) H-NMR (CDCl3): 0.85 (3H, t), 1.30 (2H, sex), 1.58
(2H, quint), 2.63 (2H, t), 3.85 (3H, s), 6.06 (2H,
s), 6.78 (1H, s), 6.90 (4H, m), 7.15 (3H, m)
【００４３】４）６−ブチル−４−（３，４−メチレン
ジオキシフェニル）−２−（４−メトキシフェノキシ）
ピリジン−３−アルデヒドの合成 ６−ブチル−３−シアノ−４−（３，４−メチレンジオ
キシフェニル）−２−（４−メトキシフェノキシ）ピリ
ジン７６０ｍｇ（１。９ｍｍｏｌ）をベンゼン２０ｍｌ
に溶解しアルゴン雰囲気下室温で水素化ジイソブチルア
ルミニウム１Ｍヘキサン溶液５．０ｍｌ（５．０ｍｍｏ
ｌ）を滴下する。室温で２．５時間攪拌しメタノールと
水で反応を停止する。室温で３０分攪拌し、不溶物をセ
ライトを用いて濾過する。濾液をを減圧下留去し得られ
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エ
チル：ヘキサン １：３）に付し表題化合物を得た。こ
のものは分離困難な不純物を含むがこれ以上精製せずに
以下の反応に用いる。 収量：５２０ｍｇ MS(FAB,m/z) 406 (MH+)4) 6-butyl-4- (3,4-methylenedioxyphenyl) -2- (4-methoxyphenoxy)
Synthesis of pyridine-3-aldehyde 6-butyl-3-cyano-4- (3,4-methylenedioxyphenyl) -2- (4-methoxyphenoxy) pyridine 760 mg (1.9 mmol) in benzene 20 ml
And 5.0 ml of a 1 M solution of diisobutylaluminum hydride in hexane (5.0 mmol) at room temperature under an argon atmosphere.
1) is added dropwise. Stir at room temperature for 2.5 hours and stop the reaction with methanol and water. The mixture is stirred at room temperature for 30 minutes, and the insoluble matter is filtered using Celite. The filtrate was evaporated under reduced pressure, and the obtained residue was subjected to silica gel column chromatography (ethyl acetate: hexane 1: 3) to obtain the title compound. It contains impurities which are difficult to separate, but is used in the following reaction without further purification. Yield: 520 mg MS (FAB, m / z) 406 (MH +)
【００４４】５）６−ブチル−４−（３，４−メチレン
ジオキシフェニル）−２−（４−メトキシフェノキシ）
ピリジン−３−カルボン酸の合成 ６−ブチル−４−（３，４−メチレンジオキシフェニ
ル）−２−（４−メトキシフェノキシ）ピリジン−３−
アルデヒド５２０ｍｇを塩化メチレン８ｍｌ、水４ｍｌ
に溶解し、０℃で２−メチル−２−ブテン０．２ｍ
（１．９ｍｍｏｌ）、アミド硫酸７６０ｍｇ（７．８ｍ
ｍｏｌ）、亜塩素酸ナトリウム５２０ｍｇ（４．５ｍｍ
ｏｌ）を加え室温に戻して３０分間攪拌する。酢酸エチ
ルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥して減圧下溶媒を留去する。得られた残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メ
タノール５０：１）に付し表題化合物を得た。 収量：１８０ｍｇ、収率：３２．９％ MS(FAB,m/z) 422 (MH+) H-NMR(CDCl3)：0.83 (3H, t)、1.25 (2H, sex)、1.55
(2H, quint)、2.58 (2H,t)、3.79 (3H, s)、5.90 (2H,
s)、6.65-7.05 (8H, m)5) 6-butyl-4- (3,4-methylenedioxyphenyl) -2- (4-methoxyphenoxy)
Synthesis of pyridine-3-carboxylic acid 6-butyl-4- (3,4-methylenedioxyphenyl) -2- (4-methoxyphenoxy) pyridine-3-
520 mg of aldehyde was added to 8 ml of methylene chloride and 4 ml of water.
Dissolved at 0 ° C. in 0.2 m 2-methyl-2-butene
(1.9 mmol), 760 mg of amidosulfuric acid (7.8 m
mol), 520 mg of sodium chlorite (4.5 mm
ol) and the mixture is returned to room temperature and stirred for 30 minutes. The mixture is extracted with ethyl acetate, washed with saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent is distilled off under reduced pressure. The obtained residue was subjected to silica gel column chromatography (chloroform: methanol 50: 1) to give the title compound. Yield: 180 mg, Yield: 32.9% MS (FAB, m / z) 422 (MH +) H-NMR (CDCl3): 0.83 (3H, t), 1.25 (2H, sex), 1.55
(2H, quint), 2.58 (2H, t), 3.79 (3H, s), 5.90 (2H,
s), 6.65-7.05 (8H, m)
【００４５】実施例３ ６−ブチル−４−（４−メトキ
シフェニル）−２−（４−メトキシフェニルオキシ）ピ
リジン−３−カルボン酸の合成 １）６−ブチル−３−シアノ−４−（４−メトキシフェ
ニル）−２−クロロピリジンの合成 ６−ブチル−３−シアノ−４−（４−メトキシフェニ
ル）−２−ピリドン１．０ｇ（３．５ｍｍｏｌ）をオキ
シ塩化リン１０ｍｌに溶解し１００℃で一晩攪拌する。
オキシ塩化リンを減圧下留去し残渣を酢酸エチルに溶解
する。飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネ
シウムで乾燥する。減圧下溶媒を留去し表題化合物を得
た。このものは精製せずに以下の反応に利用した。 収量：１．００ｇ MS(FAB,m/z) 301 (MH+) H-NMR(CDCl3)：0.95 (3H, t)、1.45 (2H, sex)、1.75
(2H, quint)、2.85 (2H,t)、3.88 (3H, s)、7.05 (2H,
d)、7.20 (1H, s)、7.58 (2H, d)Example 3 Synthesis of 6-butyl-4- (4-methoxyphenyl) -2- (4-methoxyphenyloxy) pyridine-3-carboxylic acid 1) 6-butyl-3-cyano-4- (4 Synthesis of 6-butyl-3-cyano-4- (4-methoxyphenyl) -2-pyridone 1.0 g (3.5 mmol) in 10 ml of phosphorus oxychloride Stir overnight.
The phosphorus oxychloride is distilled off under reduced pressure, and the residue is dissolved in ethyl acetate. The extract is washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated saline and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the title compound. This was used for the following reaction without purification. Yield: 1.00 g MS (FAB, m / z) 301 (MH +) H-NMR (CDCl3): 0.95 (3H, t), 1.45 (2H, sex), 1.75
(2H, quint), 2.85 (2H, t), 3.88 (3H, s), 7.05 (2H,
d), 7.20 (1H, s), 7.58 (2H, d)
【００４６】２）６−ブチル−３−シアノ−４−（４−
メトキシフェニル）−２−（４−メトキシフェニルオキ
シ）ピリジンの合成 セサモール１３０ｍｇ（０．９４ｍｍｏｌ）、水素化ナ
トリウム７０ｍｇ（６０％オイルディスパージョン、
１．８ｍｍｏｌ）より作成したフェノキシドイオンのＤ
ＭＦ５ｍｌ溶液に６−ブチル−３−シアノ−４−（４−
メトキシフェニル）−２−クロロピリジン５００ｍｇを
ＤＭＦ１０ｍｌに溶解して加えアルゴン雰囲気下２時間
攪拌する。減圧下溶媒を留去し、残渣をエーテルに溶解
し水、１規定水酸化ナトリウム溶液、飽和食塩水で洗浄
する。無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下溶媒を留去
する。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（酢酸エチル：ヘキサン １：３）に付し表題化合
物を得た。 収量：４２０ｍｇ、収率：６−ブチル−３−シアノ−４
−（４−メトキシフェニル）−２−ピリドンより６１．
８％ MS(FAB,m/z) 389 (MH+) H-NMR(CDCl3)：0.85 (3H, t)、1.30 (2H, sex)、1.59
(2H, quint) 、2.65 (2H, t)、3.84 (3H, s)、3.88 (3
H, s)、6.92 (2H, d)、6.92 (1H, s)、7.04 (2H,d)、7.
14 (2H, d)、7.61 (2H, d)2) 6-butyl-3-cyano-4- (4-
Synthesis of methoxyphenyl) -2- (4-methoxyphenyloxy) pyridine 130 mg (0.94 mmol) of sesamol, 70 mg of sodium hydride (60% oil dispersion,
D) of phenoxide ion prepared from 1.8 mmol)
6-butyl-3-cyano-4- (4-
(Methoxyphenyl) -2-chloropyridine (500 mg) is dissolved in DMF (10 ml), and the mixture is stirred under an argon atmosphere for 2 hours. The solvent is distilled off under reduced pressure, the residue is dissolved in ether, and washed with water, 1N sodium hydroxide solution and saturated saline. After drying over anhydrous magnesium sulfate, the solvent is distilled off under reduced pressure. The obtained residue was subjected to silica gel column chromatography (ethyl acetate: hexane 1: 3) to give the title compound. Yield: 420 mg, Yield: 6-butyl-3-cyano-4
From-(4-methoxyphenyl) -2-pyridone 61.
8% MS (FAB, m / z) 389 (MH +) H-NMR (CDCl3): 0.85 (3H, t), 1.30 (2H, sex), 1.59
(2H, quint), 2.65 (2H, t), 3.84 (3H, s), 3.88 (3
H, s), 6.92 (2H, d), 6.92 (1H, s), 7.04 (2H, d), 7.
14 (2H, d), 7.61 (2H, d)
【００４７】３）６−ブチル−４−（４−メトキシフェ
ニル）−２−（４−メトキシフェニルオキシ）ピリジン
−３−アルデヒドの合成 ６−ブチル−３−シアノ−４−（４−メトキシフェニ
ル）−２−（４−メトキシフェニルオキシ）ピリジン２
００ｍｇ（０．５１ｍｍｏｌ）をベンゼン５ｍｌに溶解
しアルゴン雰囲気下室温で水素化ジイソブチルアルミニ
ウム１Ｍヘキサン溶液１．５ｍｌ（１．５ｍｍｏｌ）を
滴下する。室温で２時間攪拌しメタノールと水で反応を
停止する。室温で１時間攪拌し、不溶物をセライトを用
いて濾過する。濾液をを減圧下留去し得られた残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキ
サン １：３）に付し表題化合物を得た。このものは分
離困難な不純物を含むがこれ以上精製せずに以下の反応
に用いる。 収量：１９０ｍｇ MS(FAB,m/z) 392 (MH+)3) Synthesis of 6-butyl-4- (4-methoxyphenyl) -2- (4-methoxyphenyloxy) pyridine-3-aldehyde 6-butyl-3-cyano-4- (4-methoxyphenyl) -2- (4-methoxyphenyloxy) pyridine 2
00 mg (0.51 mmol) is dissolved in 5 ml of benzene, and 1.5 ml (1.5 mmol) of a 1M solution of diisobutylaluminum hydride in hexane is added dropwise at room temperature under an argon atmosphere. Stir at room temperature for 2 hours and terminate the reaction with methanol and water. The mixture is stirred at room temperature for 1 hour, and the insoluble matter is filtered using celite. The filtrate was evaporated under reduced pressure, and the obtained residue was subjected to silica gel column chromatography (ethyl acetate: hexane 1: 3) to obtain the title compound. It contains impurities which are difficult to separate, but is used in the following reaction without further purification. Yield: 190 mg MS (FAB, m / z) 392 (MH +)
【００４８】４）６−ブチル−４−（４−メトキシフェ
ニル）−２−（４−メトキシフェニルオキシ）ピリジン
−３−カルボン酸の合成 ６−ブチル−４−（４−メトキシフェニル）−２−（４
−メトキシフェニルオキシ）ピリジン−３−アルデヒド
１９０ｍｇを塩化メチレン２ｍｌ、水１ｍｌに溶解し、
０℃で２−メチル−２−ブテン０．３ｍ（２．８ｍｍｏ
ｌ）、アミド硫酸７０ｍｇ（０．７２ｍｍｏｌ）、亜塩
素酸ナトリウム２００ｍｇ（１．８ｍｍｏｌ）を加え室
温に戻して３０分間攪拌する。酢酸エチルで抽出し、飽
和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して減
圧下溶媒を留去する。得られた残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール ９：
１）に付し表題化合物を得た。 収量：８５ｍｇ、収率：６−ブチル−３−シアノ−４−
（４−メトキシフェニル）−２−（４−メトキシフェニ
ルオキシ）ピリジンより４０．９％ MS(ESI,m/z) 408 (MH+) H-NMR(CDCl3)：0.82 (3H, t)、1.25 (2H, sex)、1.50
(2H, quint)、2.52 (2H, t)、3.60 (3H, s)、3.75 (3H,
d)、6.70 (4H, m)、6.90 (2H, m)、７．３５ （３
Ｈ，ｍ）4) Synthesis of 6-butyl-4- (4-methoxyphenyl) -2- (4-methoxyphenyloxy) pyridine-3-carboxylic acid 6-butyl-4- (4-methoxyphenyl) -2-carboxylic acid (4
-Methoxyphenyloxy) pyridine-3-aldehyde 190 mg was dissolved in methylene chloride 2 ml and water 1 ml,
At 0 ° C., 0.3 m of 2-methyl-2-butene (2.8 mmol)
l), 70 mg (0.72 mmol) of amidosulfuric acid and 200 mg (1.8 mmol) of sodium chlorite are added, and the mixture is returned to room temperature and stirred for 30 minutes. The mixture is extracted with ethyl acetate, washed with saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent is distilled off under reduced pressure. The obtained residue is subjected to silica gel column chromatography (chloroform: methanol 9: 9).
1) to give the title compound. Yield: 85 mg, Yield: 6-butyl-3-cyano-4-
40.9% MS (ESI, m / z) 408 (MH +) H-NMR (CDCl3) from (4-methoxyphenyl) -2- (4-methoxyphenyloxy) pyridine: 0.82 (3H, t), 1.25 ( 2H, sex), 1.50
(2H, quint), 2.52 (2H, t), 3.60 (3H, s), 3.75 (3H,
d), 6.70 (4H, m), 6.90 (2H, m), 7.35 (3
H, m)
【００４９】実施例４ ４−（４−メトキシフェニル）
−２−（３，４−メチレンジオキシフェノキシ）−６−
ペンチルピリジン−３−カルボン酸の合成 １）１−（４−メトキシフェニル）−３−オキソオクタ
ノールの合成 ＴＨＦ４０ｍｌ、リチウムビストリメチルシリルアミド
１Ｍ−ＴＨＦ溶液２４ｍｌ（２４．０ｍｍｏｌ）に−７
８℃でＴＨＦ２０ｍｌに溶解したヘプタン−２−オン
２．８ｍｌ（２０．１ｍｍｏｌ）を３０分間で滴下し
た。滴下終了１０分後ｐ−アニスアルデヒド２．４５ｍ
ｌ（２０．１ｍｍｏｌ）を加え−７８℃で１．５時間攪
拌した。２規定塩酸１５ｍｌで反応を止め、酢酸エチル
で抽出し有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃
縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサ
ン：酢酸エチル ４：１）で精製し表題化合物を得た。 収量：２．９９ｇ（１１．９ｍｍｏｌ）、収率：５９．
４％ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：0.86-0.91(3H,t)、1.21-1.
35(4H,m)、1.53-1.64(2H,m)、2.39-2.46(2H,t)、2.72-
2.90(2H,m)、3.23-3.25(2H,d)、3.80(3H,s)、5.07-5.14
(1H,m)、6.86-6.90(2H,d)、7.26-7.30(2H,d)Example 4 4- (4-methoxyphenyl)
-2- (3,4-methylenedioxyphenoxy) -6-
Synthesis of pentylpyridine-3-carboxylic acid 1) Synthesis of 1- (4-methoxyphenyl) -3-oxooctanol -7 was added to 40 ml of THF and 24 ml (24.0 mmol) of 1M lithium bistrimethylsilylamide in THF solution.
At 8 ° C, 2.8 ml (20.1 mmol) of hept-2-one dissolved in 20 ml of THF was added dropwise over 30 minutes. 10 minutes after completion of the dropwise addition, 2.45 m of p-anisaldehyde
1 (20.1 mmol) was added and the mixture was stirred at -78 ° C for 1.5 hours. The reaction was stopped with 15 ml of 2N hydrochloric acid, extracted with ethyl acetate, and the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (hexane: ethyl acetate 4: 1) to obtain the title compound. Yield: 2.99 g (11.9 mmol), yield: 59.
4% H-NMR (CDCl3): 0.86-0.91 (3H, t), 1.21-1.
35 (4H, m), 1.53-1.64 (2H, m), 2.39-2.46 (2H, t), 2.72-
2.90 (2H, m), 3.23-3.25 (2H, d), 3.80 (3H, s), 5.07-5.14
(1H, m), 6.86-6.90 (2H, d), 7.26-7.30 (2H, d)
【００５０】２）１−（４−メトキシフェニル）−１−
オクテン−３−オンの合成 トルエン８０ｍｌ中、１−（４−メトキシフェニル）−
３−オキソオクタノール２．０６ｇ（８．２３ｍｍｏ
ｌ）と無水硫酸マグネシウム４．０７ｇ（３３．８ｍｍ
ｏｌ）を３時間還流した。濾過、酢酸エチルで洗浄し濾
液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフ
ィー（ヘキサン：酢酸エチル ４：１）で精製し表題化
合物を得た。 収量：１．６９ｇ（７．２７ｍｍｏｌ）、収率：８８．
３％ MS(ESI,m/z) 233(MH+) H-NMR(CDCl3)：0.88-0.93(3H,t)、1.28-1.40(2H,m)、1.
63-1.74(2H,m)、2.60-2.66(2H,t)、3.84(3H,s)、6.60-
6.66(1H,d)、6.89-6.93(2H,d)、7.47-7.55(3H,m)2) 1- (4-methoxyphenyl) -1-
Synthesis of octen-3-one 1- (4-methoxyphenyl)-in 80 ml of toluene
2.06 g of 3-oxooctanol (8.23 mmol
l) and anhydrous magnesium sulfate 4.07 g (33.8 mm
ol) was refluxed for 3 hours. After filtration and washing with ethyl acetate, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (hexane: ethyl acetate 4: 1) to obtain the title compound. Yield: 1.69 g (7.27 mmol), Yield: 88.
3% MS (ESI, m / z) 233 (MH +) H-NMR (CDCl3): 0.88-0.93 (3H, t), 1.28-1.40 (2H, m), 1.
63-1.74 (2H, m), 2.60-2.66 (2H, t), 3.84 (3H, s), 6.60-
6.66 (1H, d), 6.89-6.93 (2H, d), 7.47-7.55 (3H, m)
【００５１】３）３−シアノ−４−（４−メトキシフェ
ニル）−６−ペンチル−２−ピリドンの合成 ＤＭＳＯ１０ｍｌ中、シアノアセトアミド５０６ｍｇ
（６．０２ｍｍｏｌ）にｔ−ブトキシカリウム６６９ｍ
ｇ（５．９６ｍｍｏｌ）ついでＤＭＳＯ５ｍｌに溶解し
た１−（４−メトキシフェニル）−１−オクテン−３−
オン１．４０ｇ（６．０１ｍｍｏｌ）を加え室温で２０
分間攪拌した。ｔ−ブトキシカリウム２．１３ｇ（１
９．０ｍｍｏｌ）を加えた後、酸素ガスを１分間バブリ
ングしさらに室温常圧酸素雰囲気下で１時間攪拌した。
２規定塩酸を加え析出した結晶を濾取、水、ヘキサンで
洗浄、減圧乾燥し表題化合物を得た。 収量：１．４２ｇ（４．７９ｍｍｏｌ）、収率：７９．
７％ MS(ESI,m/z) 297(MH+) H-NMR(CDCl3)：0.89-0.94(3H,t)、1.37-1.42(4H,m)、1.
71-1.83(2H,m)、2.68-2.73(2H,t)、3.88(3H,s)、6.26(1
H,s)、7.00-7.03(2H,d)、7.60-7.63(2H,d)3) Synthesis of 3-cyano-4- (4-methoxyphenyl) -6-pentyl-2-pyridone 506 mg of cyanoacetamide in 10 ml of DMSO.
(6.02 mmol) to 669 m of potassium t-butoxide
g (5.96 mmol) and then 1- (4-methoxyphenyl) -1-octene-3- dissolved in 5 ml of DMSO.
Add 1.40 g (6.01 mmol) of ON and add 20 at room temperature.
Stirred for minutes. 2.13 g of potassium t-butoxide (1
After adding 9.0 mmol), oxygen gas was bubbled for 1 minute, and the mixture was further stirred at room temperature under an atmospheric oxygen atmosphere for 1 hour.
2N Hydrochloric acid was added, and the precipitated crystals were collected by filtration, washed with water and hexane, and dried under reduced pressure to obtain the title compound. Yield: 1.42 g (4.79 mmol), yield: 79.
7% MS (ESI, m / z) 297 (MH +) H-NMR (CDCl3): 0.89-0.94 (3H, t), 1.37-1.42 (4H, m), 1.
71-1.83 (2H, m), 2.68-2.73 (2H, t), 3.88 (3H, s), 6.26 (1
H, s), 7.00-7.03 (2H, d), 7.60-7.63 (2H, d)
【００５２】４）２−クロロ−３−シアノ−４−（４−
メトキシフェニル）−６−ペンチルピリジンの合成 ３−シアノ−４−（４−メトキシフェニル）−６−ペン
チル−２−ピリドン１．２７ｇ（４．２９ｍｍｏｌ）に
オキシ塩化リン１５ｍｌ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン
０．５５ｍｌ（４．３４ｍｍｏｌ）を加え１００℃で４
時間加熱した。オキシ塩化リンを留去後水を加えエーテ
ル抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下
濃縮した。残渣を精製せずに次の反応に用いた。 収量：１．２７ｇ（４．０３ｍｍｏｌ）、収率：９３．
９％ MS(ESI,m/z) 315(MH+) H-NMR(CDCl3)：0.87-0.94(3H,t)、1.32-1.41(4H,m)、1.
70-1.83(2H,m)、2.80-2.86(2H,t)、3.88(3H,s)、7.02-
7.06(2H,d)、7.18(1H,s)、7.55-7.58(2H,d)4) 2-chloro-3-cyano-4- (4-
Synthesis of (methoxyphenyl) -6-pentylpyridine 3-cyano-4- (4-methoxyphenyl) -6-pentyl-2-pyridone was added to 1.27 g (4.29 mmol) of phosphorus oxychloride in 15 ml and N, N-dimethylaniline. Add 0.55 ml (4.34 mmol) and add 4 at 100 ° C.
Heated for hours. After distilling off phosphorus oxychloride, water was added thereto, and the mixture was extracted with ether. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was used for the next reaction without purification. Yield: 1.27 g (4.03 mmol), yield: 93.
9% MS (ESI, m / z) 315 (MH +) H-NMR (CDCl3): 0.87-0.94 (3H, t), 1.32-1.41 (4H, m), 1.
70-1.83 (2H, m), 2.80-2.86 (2H, t), 3.88 (3H, s), 7.02-
7.06 (2H, d), 7.18 (1H, s), 7.55-7.58 (2H, d)
【００５３】５）３−シアノ−４−（４−メトキシフェ
ニル）−２−（３，４−メチレンジオキシフェノキシ）
−６−ペンチルピリジンの合成 ＤＭＦ１５ｍｌ中、セサモール３２２ｍｇ（２．３３ｍ
ｍｏｌ）に６０％水素化ナトリウム１２０ｍｇ（３．０
ｍｍｏｌ）を加え室温で１５分間攪拌した。２−クロロ
−３−シアノ−４−（４−メトキシフェニル）−６−ペ
ンチルピリジン７０５ｍｇ（２．２４ｍｍｏｌ）をＤＭ
Ｆ１ｍｌに溶解して滴下し、室温で４時間攪拌した。減
圧下でＤＭＦを留去後１規定塩酸を加え、酢酸エチルで
抽出し有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮
した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサ
ン：酢酸エチル ４：１）で精製し表題化合物を得た。 収量：０．６２ｇ（１．４９ｍｍｏｌ）、収率：６６．
５％ MS(FAB,m/z) 417(MH+) H-NMR(CDCl3)：0.83-0.89(3H,t)、1.22-1.34(4H,m)、1.
56-1.68(2H,m)、2.62-2.68(2H,t)、3.88(3H,s)、6.01(2
H,s)、6.62-6.82(3H,m)、6.93(1H,s)、7.02-7.05(2H,
d)、7.59-7.62(2H,d)5) 3-cyano-4- (4-methoxyphenyl) -2- (3,4-methylenedioxyphenoxy)
Synthesis of -6-pentylpyridine Sesamol 322 mg (2.33 m
mol) and 120 mg of 60% sodium hydride (3.0
mmol) and stirred at room temperature for 15 minutes. 705 mg (2.24 mmol) of 2-chloro-3-cyano-4- (4-methoxyphenyl) -6-pentylpyridine was added to DM
The resultant was dissolved in F1 ml and added dropwise, followed by stirring at room temperature for 4 hours. After distilling off DMF under reduced pressure, 1N hydrochloric acid was added, extracted with ethyl acetate, and the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (hexane: ethyl acetate 4: 1) to obtain the title compound. Yield: 0.62 g (1.49 mmol), yield: 66.
5% MS (FAB, m / z) 417 (MH +) H-NMR (CDCl3): 0.83-0.89 (3H, t), 1.22-1.34 (4H, m), 1.
56-1.68 (2H, m), 2.62-2.68 (2H, t), 3.88 (3H, s), 6.01 (2
H, s), 6.62-6.82 (3H, m), 6.93 (1H, s), 7.02-7.05 (2H,
d), 7.59-7.62 (2H, d)
【００５４】６）４−（４−メトキシフェニル）−２−
（３，４−メチレンジオキシフェノキシ）−６−ペンチ
ルピリジン−３−アルデヒドの合成 ３−シアノ−４−（４−メトキシフェニル）−２−
（３，４−メチレンジオキシフェノキシ）−６−ペンチ
ルピリジン２１０ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）をベンゼン
５ｍｌに溶解し室温で水素化ジイソブチルアルミニウム
１Ｍヘキサン溶液１．５ｍｌ（１．５ｍｍｏｌ）を加え
室温で３時間攪拌した。メタノール０．２ｍｌ、水１ｍ
ｌを加え２０分間攪拌した。沈澱を濾過し濾液を減圧下
濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキ
サン：酢酸エチル ４：１）で精製し表題化合物を得
た。 収量：１７６ｍｇ（０．４２ｍｍｏｌ）、収率：８３．
２％ H-NMR(CDCl3)：0.82-0.90(3H,t)、1.22-1.33(4H,m)、1.
56-1.67(2H,m)、2.56-2.67(2H,m)、3.87(3H,s)、6.00(2
H,s)、6.63-6.84(4H,m)、6.97-7.00(2H,d)、7.30-7.33
(2H,d)、10.24(1H,s,CHO)6) 4- (4-methoxyphenyl) -2-
Synthesis of (3,4-methylenedioxyphenoxy) -6-pentylpyridine-3-aldehyde 3-cyano-4- (4-methoxyphenyl) -2-
210 mg (0.50 mmol) of (3,4-methylenedioxyphenoxy) -6-pentylpyridine are dissolved in 5 ml of benzene, and 1.5 ml (1.5 mmol) of a 1M solution of diisobutylaluminum hydride in hexane is added at room temperature for 3 hours at room temperature. Stirred. 0.2 ml of methanol, 1 m of water
was added and stirred for 20 minutes. The precipitate was filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (hexane: ethyl acetate 4: 1) to obtain the title compound. Yield: 176 mg (0.42 mmol), yield: 83.
2% H-NMR (CDCl3): 0.82-0.90 (3H, t), 1.22-1.33 (4H, m), 1.
56-1.67 (2H, m), 2.56-2.67 (2H, m), 3.87 (3H, s), 6.00 (2
H, s), 6.63-6.84 (4H, m), 6.97-7.00 (2H, d), 7.30-7.33
(2H, d), 10.24 (1H, s, CHO)
【００５５】７）４−（４−メトキシフェニル）−２−
（３，４−メチレンジオキシフェノキシ）−６−ペンチ
ルピリジン−３−カルボン酸の合成 塩化メチレン２ｍｌ、水１ｍｌ中４−（４−メトキシフ
ェニル）−２−（３，４−メチレンジオキシフェノキ
シ）−６−ペンチルピリジン−３−アルデヒド１６９ｍ
ｇ（０．４３ｍｍｏｌ）に氷浴下２−メチル−２−ブテ
ン０．３ｍｌ（２．８３ｍｍｏｌ）、アミド硫酸１００
ｍｇ（１．０３ｍｍｏｌ）、亜塩素酸ナトリウム２０５
ｍｇ（２．２７ｍｍｏｌ）を加え室温で２０分間攪拌し
た。水を加え、酢酸エチルで抽出し有機層を無水硫酸ナ
トリウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルク
ロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール ９：
１）で精製し表題化合物を得た。 収量：７６ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）、収率：４３．１
％ MS(ESI,m/z) 436(MH+) H-NMR(CDCl3)、0.80-0.86(3H,t)、1.23-1.32(4H,m)、1.
45-1.60(2H,m)、2.49-2.55(2H,t)、3.55(3H,s)、5.85(2
H,s)、6.36-6.71(6H,m)、7.27-7.34(2H,m)7) 4- (4-methoxyphenyl) -2-
Synthesis of (3,4-methylenedioxyphenoxy) -6-pentylpyridine-3-carboxylic acid 4- (4-methoxyphenyl) -2- (3,4-methylenedioxyphenoxy) in 2 ml of methylene chloride and 1 ml of water 169 m of -6-pentylpyridine-3-aldehyde
g (0.43 mmol) in an ice bath, 0.3 ml (2.83 mmol) of 2-methyl-2-butene, 100 g of amidosulfuric acid
mg (1.03 mmol), sodium chlorite 205
mg (2.27 mmol) was added and the mixture was stirred at room temperature for 20 minutes. Water was added, the mixture was extracted with ethyl acetate, and the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was chromatographed on silica gel (chloroform: methanol 9: 9).
Purification in 1) gave the title compound. Yield: 76 mg (0.17 mmol), yield: 43.1
% MS (ESI, m / z) 436 (MH +) H-NMR (CDCl3), 0.80-0.86 (3H, t), 1.23-1.32 (4H, m), 1.
45-1.60 (2H, m), 2.49-2.55 (2H, t), 3.55 (3H, s), 5.85 (2
H, s), 6.36-6.71 (6H, m), 7.27-7.34 (2H, m)
【００５６】実施例５ ４−（４−メトキシフェニル）
−２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−６−ペ
ンチルピリジン−３−カルボン酸 １）３−シアノ−４−（４−メトキシフェニル）−２−
（３，４−メチレンジオキシフェニル）−６−ペンチル
ピリジンの合成 ２−クロロ−３−シアノ−４−（４−メトキシフェニ
ル）−６−ペンチルピリジン５４７ｍｇ（１．７４ｍｍ
ｏｌ）にＤＭＥ５ｍｌ、テトラキス（トリフェニルホス
フィン）パラジウム６２ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）を加
え室温で３０分間攪拌した。ＤＭＥ３ｍｌに懸濁させた
３，４−メチレンジオキシフェニルホウ酸３１４ｍｇ
（１．８９ｍｍｏｌ）、２Ｍ−炭酸ナトリウム水溶液
２．５ｍｌを加え７．５時間還流した。水、エーテル加
えセライト濾過、濾液をエーテルで抽出、有機層を１規
定水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫
酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲ
ルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル ６：
１）で精製し表題化合物を得た。 収量：６５９ｍｇ（１．６５ｍｍｏｌ）、収率：９４．
６％ MS(FAB,m/z) 401(MH+) H-NMR(CDCl3)：0.89-0.95(3H,t)、1.35-1.43(4H,m)、1.
75-1.86(2H,m)、2.86-2.94(2H,m)、3.88(3H,s)、6.04(2
H,s)、6.92-6.95(1H,d)、7.03-7.06(2H,d)、7.17(1H,
s)、7.37-7.48(2H,m)、７．５７−７．６０（２Ｈ，
ｄ）Example 5 4- (4-methoxyphenyl)
-2- (3,4-Methylenedioxyphenyl) -6-pentylpyridine-3-carboxylic acid 1) 3-cyano-4- (4-methoxyphenyl) -2-
Synthesis of (3,4-methylenedioxyphenyl) -6-pentylpyridine 2-chloro-3-cyano-4- (4-methoxyphenyl) -6-pentylpyridine 547 mg (1.74 mm
ol), 5 ml of DME and 62 mg (0.05 mmol) of tetrakis (triphenylphosphine) palladium were added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. 314 mg of 3,4-methylenedioxyphenylboric acid suspended in 3 ml of DME
(1.89 mmol), 2.5 ml of a 2M aqueous solution of sodium carbonate was added, and the mixture was refluxed for 7.5 hours. Water and ether were added, the mixture was filtered through celite, the filtrate was extracted with ether, and the organic layer was washed with a 1N aqueous sodium hydroxide solution. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel chromatography (hexane: ethyl acetate 6:
Purification in 1) gave the title compound. Yield: 659 mg (1.65 mmol), yield: 94.
6% MS (FAB, m / z) 401 (MH +) H-NMR (CDCl3): 0.89-0.95 (3H, t), 1.35-1.43 (4H, m), 1.
75-1.86 (2H, m), 2.86-2.94 (2H, m), 3.88 (3H, s), 6.04 (2
H, s), 6.92-6.95 (1H, d), 7.03-7.06 (2H, d), 7.17 (1H,
s), 7.37-7.48 (2H, m), 7.57-7.60 (2H,
d)
【００５７】２）４−（４−メトキシフェニル）−２−
（３，４−メチレンジオキシフェニル）−６−ペンチル
ピリジン−３−アルデヒドの合成 ３−シアノ−４−（４−メトキシフェニル）−２−
（３，４−メチレンジオキシフェニル）−６−ペンチル
ピリジン２８９ｍｇ（０．７２ｍｍｏｌ）をベンゼン７
ｍｌに溶解し室温で水素化ジイソブチルアルミニウム１
Ｍヘキサン溶液２．２ｍｌ（２．２ｍｍｏｌ）を加え室
温で３時間攪拌した。メタノール０．３ｍｌ、水１．５
ｍｌを加え２０分間攪拌した。沈澱を濾過し濾液を減圧
下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘ
キサン：酢酸エチル ４：１）で精製し表題化合物を得
た。 収量：１４８ｍｇ（０．３７ｍｍｏｌ）、収率：５０．
９％ ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ） ４０４（ＭＨ＋） H-NMR(CDCl3)：0.88-0.96(3H,t)、1.32-1.44(4H,m)、1.
74-1.87(2H,m)、2.86-2.91(2H,m)、3.87(3H,s)、6.03(2
H,s)、6.87-7.00(4H,m)、7.09-7.14(2H,m)、7.29-7.36
(2H,m)、9.95(1H,s)2) 4- (4-methoxyphenyl) -2-
Synthesis of (3,4-methylenedioxyphenyl) -6-pentylpyridine-3-aldehyde 3-cyano-4- (4-methoxyphenyl) -2-
289 mg (0.72 mmol) of (3,4-methylenedioxyphenyl) -6-pentylpyridine was added to benzene 7
disodium diisobutylaluminum 1 at room temperature
2.2 ml (2.2 mmol) of M hexane solution was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. 0.3 ml of methanol, 1.5 of water
ml was added and stirred for 20 minutes. The precipitate was filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (hexane: ethyl acetate 4: 1) to obtain the title compound. Yield: 148 mg (0.37 mmol), yield: 50.
9% MS (ESI, m / z) 404 (MH +) H-NMR (CDCl3): 0.88-0.96 (3H, t), 1.32-1.44 (4H, m), 1.
74-1.87 (2H, m), 2.86-2.91 (2H, m), 3.87 (3H, s), 6.03 (2
H, s), 6.87-7.00 (4H, m), 7.09-7.14 (2H, m), 7.29-7.36
(2H, m), 9.95 (1H, s)
【００５８】３）４−（４−メトキシフェニル）−２−
（３，４−メチレンジオキシフェニル）−６−ペンチル
ピリジン−３−カルボン酸の合成 塩化メチレン２ｍｌ、水１ｍｌ中４−（４−メトキシフ
ェニル）−２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）
−６−ペンチルピリジン−３−アルデヒド１４４ｍｇ
（０．３６ｍｍｏｌ）に氷浴下２−メチル−２−ブテン
０．３ｍｌ（２．８３ｍｍｏｌ）、アミド硫酸１００ｍ
ｇ（１．０３ｍｍｏｌ）、亜塩素酸ナトリウム２０６ｍ
ｇ（２．２８ｍｍｏｌ）を加え室温で３０分間攪拌し
た。水を加え、酢酸エチルで抽出し有機層を無水硫酸ナ
トリウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルク
ロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール ５０：
１）で精製し表題化合物を得た。 収量：１０８ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）、収率：７２．
１％ MS(ESI,m/z) 420(MH+) H-NMR(CDCl3)：0.88-0.94(3H,t)、1.32-1.43(4H,m)、1.
72-1.85(2H,m)、2.82-2.88(2H,t)、3.85(3H,s)、5.99(2
H,s)、6.80-6.83(1H,d)、6.93-6.96(2H,d)、7.08(1H,
s)、7.09-7.17(2H,m)、7.36-7.39(2H,d)3) 4- (4-methoxyphenyl) -2-
Synthesis of (3,4-methylenedioxyphenyl) -6-pentylpyridine-3-carboxylic acid 4- (4-methoxyphenyl) -2- (3,4-methylenedioxyphenyl) in 2 ml of methylene chloride and 1 ml of water
144 mg of -6-pentylpyridine-3-aldehyde
(0.36 mmol), 0.3 ml (2.83 mmol) of 2-methyl-2-butene in an ice bath, 100 m of amidosulfuric acid
g (1.03 mmol), sodium chlorite 206 m
g (2.28 mmol) was added and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. Water was added, the mixture was extracted with ethyl acetate, and the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel chromatography (chloroform: methanol 50:
Purification in 1) gave the title compound. Yield: 108 mg (0.26 mmol), yield: 72.
1% MS (ESI, m / z) 420 (MH +) H-NMR (CDCl3): 0.88-0.94 (3H, t), 1.32-1.43 (4H, m), 1.
72-1.85 (2H, m), 2.82-2.88 (2H, t), 3.85 (3H, s), 5.99 (2
H, s), 6.80-6.83 (1H, d), 6.93-6.96 (2H, d), 7.08 (1H,
s), 7.09-7.17 (2H, m), 7.36-7.39 (2H, d)
【００５９】実施例６ ４−（４−メトキシフェニル）
−２−（３，４−メチレンジオキシフェノキシ）−６−
プロピルピリジン−３−カルボン酸の合成 １）１−（４−メトキシフェニル）−３−オキソヘキサ
ノールの合成 ＴＨＦ３０ｍｌ、リチウムビストリメチルシリルアミド
１Ｍ−ＴＨＦ溶液１８ｍｌに−７８℃でＴＨＦ１５ｍｌ
に溶解したペンタン−２−オン１．６０ｍｌ（１５．１
ｍｍｏｌ）を１５分間で滴下した。滴下終了１０分後ｐ
−アニスアルデヒド１．８０ｍｌ（１４．８ｍｍｏｌ）
を加え−７８℃で１．５時間攪拌した。２規定塩酸１５
ｍｌで反応を止め、酢酸エチルで抽出し有機層を無水硫
酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲ
ルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル ６：
１）で精製し表題化合物を得た。 収量：２．４０ｇ（１０．８ｍｍｏｌ）収率：７３．０
％ H-NMR(CDCl3)：0.89-0.94(3H,t)、1.58-1.68(2H,m)、2.
38-2.43(2H,t)、2.71-2.85(2H,m)、3.23-3.24(1H,d)、
3.80(3H,s)、5.08-5.15(1H,m)、6.86-6.89(2H,d)、7.26
-7.29(2H,d)Example 6 4- (4-methoxyphenyl)
-2- (3,4-methylenedioxyphenoxy) -6-
Synthesis of propylpyridine-3-carboxylic acid 1) Synthesis of 1- (4-methoxyphenyl) -3-oxohexanol THF 30 ml, lithium bistrimethylsilylamide 1M-THF solution 18 ml at -78 ° C THF 15 ml
1.60 ml of pentan-2-one (15.1) dissolved in
mmol) was added dropwise over 15 minutes. 10 minutes after the end of dropping
-Anisaldehyde 1.80 ml (14.8 mmol)
Was added and stirred at -78 ° C for 1.5 hours. 2N hydrochloric acid 15
The reaction was quenched with ml, extracted with ethyl acetate, and the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel chromatography (hexane: ethyl acetate 6:
Purification in 1) gave the title compound. Yield: 2.40 g (10.8 mmol) Yield: 73.0
% H-NMR (CDCl3): 0.89-0.94 (3H, t), 1.58-1.68 (2H, m), 2.
38-2.43 (2H, t), 2.71-2.85 (2H, m), 3.23-3.24 (1H, d),
3.80 (3H, s), 5.08-5.15 (1H, m), 6.86-6.89 (2H, d), 7.26
-7.29 (2H, d)
【００６０】２）１−（４−メトキシフェニル）−１−
ヘキセン−３−オンの合成 トルエン７０ｍｌ中、１−（４−メトキシフェニル）−
３−オキソヘキサノール２．４０ｇ（１０．８ｍｍｏ
ｌ）と無水硫酸マグネシウム３．９８ｇ（３３．１ｍｍ
ｏｌ）を２時間還流した。濾過、酢酸エチルで洗浄し濾
液を減圧下濃縮した。残渣を精製せずに次の反応に用い
た。 収量：２．１９ｇ（１０．７ｍｍｏｌ）、収率：９９．
１％ MS(ESI,m/z) 205(MH+) H-NMR(CDCl3)：0.95-1.01(3H,t)、1.64-1.78(2H,m)、2.
59-2.65(2H,t)、3.84(3H,s)、6.60-6.66(1H,d)、6.90-
6.93(2H,d)、7.49-7.54(3H,m)2) 1- (4-methoxyphenyl) -1-
Synthesis of hexen-3-one 1- (4-methoxyphenyl)-in 70 ml of toluene
2.40 g of 3-oxohexanol (10.8 mmol
l) and 3.98 g (33.1 mm) of anhydrous magnesium sulfate
ol) was refluxed for 2 hours. After filtration and washing with ethyl acetate, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was used for the next reaction without purification. Yield: 2.19 g (10.7 mmol), yield: 99.
1% MS (ESI, m / z) 205 (MH +) H-NMR (CDCl3): 0.95-1.01 (3H, t), 1.64-1.78 (2H, m), 2.
59-2.65 (2H, t), 3.84 (3H, s), 6.60-6.66 (1H, d), 6.90-
6.93 (2H, d), 7.49-7.54 (3H, m)
【００６１】３）３−シアノ−４−（４−メトキシフェ
ニル）−６−プロピル−２−ピリドンの合成 ＤＭＳＯ２０ｍｌ中、シアノアセトアミド９０５ｍｇ
（１０．８ｍｍｏｌ）にｔ−ブトキシカリウム１．２０
１ｇ（１０．７ｍｍｏｌ）ついでＤＭＳＯ５ｍｌに溶解
した１−（４−メトキシフェニル）−１−ヘキセン−３
−オン２．１８ｇ（１０．７ｍｍｏｌ）を加え室温で２
０分間攪拌した。ｔ−ブトキシカリウム３．７１ｇ（３
３．１ｍｍｏｌ）を加えた後、酸素ガスを２分間バブリ
ングしさらに室温常圧酸素雰囲気下で１時間攪拌した。
２規定塩酸を加え析出した結晶を濾取、水、ヘキサンで
洗浄、減圧乾燥し表題化合物を得た。 収量：１．８０ｇ（６．７１ｍｍｏｌ）、収率：６２．
７％ MS(ESI,m/z) 269(MH+) H-NMR(CDCl3)：1.01-1.07(3H,t)、1.77-1.85(2H,m)、2.
67-2.73(2H,t)、3.88(3H,s)、6.26(1H,s)、7.00-7.03(2
H,d)、7.60-7.63(2H,d)3) Synthesis of 3-cyano-4- (4-methoxyphenyl) -6-propyl-2-pyridone 905 mg of cyanoacetamide in 20 ml of DMSO
(10.8 mmol) to potassium t-butoxide 1.20
1 g (10.7 mmol) and then 1- (4-methoxyphenyl) -1-hexene-3 dissolved in 5 ml of DMSO.
-One (1.88 g, 10.7 mmol) was added at room temperature.
Stirred for 0 minutes. 3.71 g of potassium t-butoxide (3
After adding 3.1 mmol), oxygen gas was bubbled for 2 minutes, and the mixture was further stirred for 1 hour at room temperature under a normal pressure oxygen atmosphere.
2N Hydrochloric acid was added, and the precipitated crystals were collected by filtration, washed with water and hexane, and dried under reduced pressure to obtain the title compound. Yield: 1.80 g (6.71 mmol), yield: 62.
7% MS (ESI, m / z) 269 (MH +) H-NMR (CDCl3): 1.01-1.07 (3H, t), 1.77-1.85 (2H, m), 2.
67-2.73 (2H, t), 3.88 (3H, s), 6.26 (1H, s), 7.00-7.03 (2
H, d), 7.60-7.63 (2H, d)
【００６２】４）２−クロロ−３−シアノ−４−（４−
メトキシフェニル）−６−プロピルピリジンの合成 ３−シアノ−４−（４−メトキシフェニル）−６−プロ
ピル−２−ピリドン１．７８ｇ（６．６３ｍｍｏｌ）に
オキシ塩化リン３０ｍｌ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン
０．９０ｍｌ（７．１０ｍｍｏｌ）を加え１００℃で２
時間加熱した。オキシ塩化リンを留去後水を加えエーテ
ル抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗
浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣
を精製せずに次の反応に用いた。 収量：１．５９ｇ（５．５５ｍｍｏｌ）、収率：８３．
８％ MS(ESI,m/z) 287(MH+) H-NMR(CDCl3)：0.97-1.03(3H,t)、1.73-1.87(2H,m)、2.
79-2.84(2H,t)、3.88(3H,s)、7.02-7.05(2H,d)、7.55-
7.58(2H,d)4) 2-chloro-3-cyano-4- (4-
Synthesis of methoxyphenyl) -6-propylpyridine To 1.78 g (6.63 mmol) of 3-cyano-4- (4-methoxyphenyl) -6-propyl-2-pyridone were added 30 ml of phosphorus oxychloride and N, N-dimethylaniline. Add 0.90 ml (7.10 mmol) and add 2 at 100 ° C.
Heated for hours. After distilling off phosphorus oxychloride, water was added thereto, and the mixture was extracted with ether. The organic layer was washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was used for the next reaction without purification. Yield: 1.59 g (5.55 mmol), yield: 83.
8% MS (ESI, m / z) 287 (MH +) H-NMR (CDCl3): 0.97-1.03 (3H, t), 1.73-1.87 (2H, m), 2.
79-2.84 (2H, t), 3.88 (3H, s), 7.02-7.05 (2H, d), 7.55-
7.58 (2H, d)
【００６３】５）３−シアノ−４−（４−メトキシフェ
ニル）−２−（３，４−メチレンジオキシフェノキシ）
−６−プロピルピリジンの合成 ＤＭＦ１５ｍｌ中、セサモール４４０ｍｇ（３．１８ｍ
ｍｏｌ）に６０％水素化ナトリウム１６０ｍｇ（４．０
ｍｍｏｌ）を加え室温で１５分間攪拌した。２−クロロ
−３−シアノ−４−（４−メトキシフェニル）−６−プ
ロピルピリジン８７５ｍｇ（３．０５ｍｍｏｌ）をＤＭ
Ｆ３ｍｌに溶解して滴下し、室温で２時間攪拌した。減
圧下でＤＭＦを留去後１規定塩酸を加え、酢酸エチルで
抽出し有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮
した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサ
ン：酢酸エチル ４：１）で精製し表題化合物を得た。 収量：８７２ｍｇ（２．２４ｍｍｏｌ）、収率：７０．
６％ MS(FAB,m/z) 389(MH+) H-NMR(CDCl3)：0.88-0.94(3H,t)、1.58-1.72(2H,m)、2.
61-2.66(2H,t)、3.88(3H,s)、6.01(2H,s)、6.62-6.82(3
H,s)、6.93(1H,s)、7.02-7.05(2H,d)、7.60-7.63(2H,d)5) 3-cyano-4- (4-methoxyphenyl) -2- (3,4-methylenedioxyphenoxy)
Synthesis of -6-propylpyridine In 15 ml of DMF, 440 mg of sesamol (3.18 m
mol) and 60 mg of sodium hydride (160 mg, 4.0%).
mmol) and stirred at room temperature for 15 minutes. 875 mg (3.05 mmol) of 2-chloro-3-cyano-4- (4-methoxyphenyl) -6-propylpyridine was added to DM
F3ml was dissolved and added dropwise, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. After distilling off DMF under reduced pressure, 1N hydrochloric acid was added, extracted with ethyl acetate, and the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (hexane: ethyl acetate 4: 1) to obtain the title compound. Yield: 872 mg (2.24 mmol), yield: 70.
6% MS (FAB, m / z) 389 (MH +) H-NMR (CDCl3): 0.88-0.94 (3H, t), 1.58-1.72 (2H, m), 2.
61-2.66 (2H, t), 3.88 (3H, s), 6.01 (2H, s), 6.62-6.82 (3
H, s), 6.93 (1H, s), 7.02-7.05 (2H, d), 7.60-7.63 (2H, d)
【００６４】６）４−（４−メトキシフェニル）−２−
（３，４−メチレンジオキシフェノキシ）−６−プロピ
ルピリジン−３−アルデヒドの合成 ３−シアノ−４−（４−メトキシフェニル）−２−
（３，４−メチレンジオキシフェノキシ）−６−プロピ
ルピリジン３８９ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）をベンゼン
１０ｍｌに溶解し室温で水素化ジイソブチルアルミニウ
ム１Ｍヘキサン溶液３．０ｍｌ（３．０ｍｍｏｌ）を加
え室温で２時間攪拌した。メタノール０．４ｍｌ、水２
ｍｌを加え２０分間攪拌した。沈澱を濾過し濾液を減圧
下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘ
キサン：酢酸エチル ８：１）で精製し表題化合物を得
た。 収量：２７９ｍｇ（０．７１ｍｍｏｌ）、収率：７１．
３％ H-NMR(CDCl3)：0.88-0.94(3H,t)、1.60-1.72(2H,m)、2.
60-2.65(2H,t)、3.87(3H,s)、6.00(2H,s)、6.61-6.84(4
H,m)、6.97-7.00(2H,d)、7.30-7.33(2H,d)10.20(1H,s,C
HO)6) 4- (4-methoxyphenyl) -2-
Synthesis of (3,4-methylenedioxyphenoxy) -6-propylpyridine-3-aldehyde 3-cyano-4- (4-methoxyphenyl) -2-
389 mg (1.00 mmol) of (3,4-methylenedioxyphenoxy) -6-propylpyridine were dissolved in 10 ml of benzene, and 3.0 ml (3.0 mmol) of a 1M solution of diisobutylaluminum hydride in hexane was added at room temperature, followed by 2 hours at room temperature. Stirred. 0.4 ml of methanol, water 2
ml was added and stirred for 20 minutes. The precipitate was filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (hexane: ethyl acetate 8: 1) to give the title compound. Yield: 279 mg (0.71 mmol), yield: 71.
3% H-NMR (CDCl3): 0.88-0.94 (3H, t), 1.60-1.72 (2H, m), 2.
60-2.65 (2H, t), 3.87 (3H, s), 6.00 (2H, s), 6.61-6.84 (4
H, m), 6.97-7.00 (2H, d), 7.30-7.33 (2H, d) 10.20 (1H, s, C
HO)
【００６５】７）４−（４−メトキシフェニル）−２−
（３，４−メチレンジオキシフェノキシ）−６−プロピ
ルピリジン−３−カルボン酸の合成 塩化メチレン４ｍｌ、水２ｍｌ中４−（４−メトキシフ
ェニル）−２−（３，４−メチレンジオキシフェノキ
シ）−６−プロピルピリジン−３−アルデヒド２７４ｍ
ｇ（０．７０ｍｍｏｌ）に氷浴下２−メチル−２−ブテ
ン０．６ｍｌ（５．６６ｍｍｏｌ）、アミド硫酸２１０
ｍｇ（２．１６ｍｍｏｌ）、亜塩素酸ナトリウム４８０
ｍｇ（５．３１ｍｍｏｌ）を加え室温で２０分間攪拌し
た。水を加え、酢酸エチルで抽出し有機層を無水硫酸ナ
トリウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルク
ロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール ３０：
１）で精製し表題化合物を得た。 収量：１９１ｍｇ（０．４７ｍｍｏｌ）、収率：６６．
８％ MS(ESI,m/z) 408(MH+) H-NMR(CDCl3)：0.83-0.88(3H,t)、1.50-1.63(2H,m)、2.
48-2.55(2H,t)、3.60(3H,s)、5.89(2H,s)、6.40-6.45(1
H,m)、6.52-6.59(2H,m)、6.66-6.73(3H,m)、7.30-7.33
(2H,d)7) 4- (4-methoxyphenyl) -2-
Synthesis of (3,4-methylenedioxyphenoxy) -6-propylpyridine-3-carboxylic acid 4- (4-methoxyphenyl) -2- (3,4-methylenedioxyphenoxy) in 4 ml of methylene chloride and 2 ml of water 274 m of -6-propylpyridine-3-aldehyde
g (0.70 mmol), 0.6 ml (5.66 mmol) of 2-methyl-2-butene in an ice bath, 210 g of amidosulfuric acid
mg (2.16 mmol), sodium chlorite 480
mg (5.31 mmol) was added and the mixture was stirred at room temperature for 20 minutes. Water was added, the mixture was extracted with ethyl acetate, and the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel chromatography (chloroform: methanol 30:
Purification in 1) gave the title compound. Yield: 191 mg (0.47 mmol), yield: 66.
8% MS (ESI, m / z) 408 (MH +) H-NMR (CDCl3): 0.83-0.88 (3H, t), 1.50-1.63 (2H, m), 2.
48-2.55 (2H, t), 3.60 (3H, s), 5.89 (2H, s), 6.40-6.45 (1
H, m), 6.52-6.59 (2H, m), 6.66-6.73 (3H, m), 7.30-7.33
(2H, d)
【００６６】実施例７ １）１−（３、４ −ジメトキシフェニル）−３−オキ
ソ−１−ヘプタノールの合成 アルゴン雰囲気下、−７０℃でｔ−ブトキシカリウム
１．１２ｇを２−ヘキサノン２．５ｍｌ（２０．３ｍｍ
ｏｌ）、ベラトルムアルデヒド１．６６ｇ（１０．０ｍ
ｍｏｌ）のＴＨＦ２０ｍｌ溶液に加え１時間攪拌する。
１規定塩酸を加え反応を停止する。酢酸エチルで抽出し
飽和食塩水で洗浄する。無水硫酸マグネシウムで乾燥し
減圧下溶媒を留去する。得られた残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン １：
２）にふし表題化合物を得た。 収量：１．１０ｇ、収率：４１．３％ MS(ESI,m/z) 249 (MH+ -H2O) H-NMR(CDCl3)：0.90 (3H, t)、1.30 (2H, m)、1.59 (2
H, m)、2.42 (2H, t)、2.82 (2H,m)、3.30 (3H, s)、3.
87 (3H, s)、5.12 1H, m)、6.82-6.86 (2H, m)、6.94
(1H, d)Example 7 1) Synthesis of 1- (3,4-dimethoxyphenyl) -3-oxo-1-heptanol 1.12 g of potassium t-butoxide was added to 2.5 ml of 2-hexanone at -70 ° C. under an argon atmosphere. (20.3mm
ol), 1.66 g of veraformaldehyde (10.0 m
mol) in 20 ml of THF and stirred for 1 hour.
The reaction is stopped by adding 1N hydrochloric acid. Extract with ethyl acetate and wash with saturated saline. After drying over anhydrous magnesium sulfate, the solvent is distilled off under reduced pressure. The obtained residue is subjected to silica gel column chromatography (ethyl acetate: hexane 1: 1:
2) to give the title compound. Yield: 1.10 g, Yield: 41.3% MS (ESI, m / z) 249 (MH + -H 2 O) H-NMR (CDCl 3): 0.90 (3H, t), 1.30 (2H, m), 1.59 ( Two
H, m), 2.42 (2H, t), 2.82 (2H, m), 3.30 (3H, s), 3.
87 (3H, s), 5.12 1H, m), 6.82-6.86 (2H, m), 6.94
(1H, d)
【００６７】２）１−（３、４−ジメトキシフェニル）
−１−ヘプテン−３−オンの合成 １−（３、４ −ジメトキシフェニル）−３−オキソ−
１−ヘプタノール１．１０ｇ（４．１ｍｍｏｌ）をトル
エン２０ｍｌに溶解し無水硫酸マグネシウム２．０ｇを
加え１００℃で一晩攪拌する。放冷後濾過し減圧下溶媒
を留去する。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（酢酸エチル：ヘキサン １：２）に付し表
題化合物を得た。 収量：５３０ｍｇ、収率：５２．１％ MS(ESI,m/z) 249 (MH+) H-NMR(CDCl3)：0.95 (3H, t)、1.39 (2H, sex)、1.68
(2H, quint)、2.66 (2H, t)、3.92 (3H, s)、3.92 (3
H, s)、6.62 (1H, d)、6.88 (1H, d)、7.08 (1H,d)、7.
13 (1H, d)、7.50 (1H, d)2) 1- (3,4-dimethoxyphenyl)
Synthesis of -1-hepten-3-one 1- (3,4-dimethoxyphenyl) -3-oxo-
1.10 g (4.1 mmol) of 1-heptanol is dissolved in 20 ml of toluene, 2.0 g of anhydrous magnesium sulfate is added, and the mixture is stirred at 100 ° C. overnight. After cooling, the mixture is filtered and the solvent is distilled off under reduced pressure. The obtained residue was subjected to silica gel column chromatography (ethyl acetate: hexane 1: 2) to give the title compound. Yield: 530 mg, Yield: 52.1% MS (ESI, m / z) 249 (MH +) H-NMR (CDCl3): 0.95 (3H, t), 1.39 (2H, sex), 1.68
(2H, quint), 2.66 (2H, t), 3.92 (3H, s), 3.92 (3
H, s), 6.62 (1H, d), 6.88 (1H, d), 7.08 (1H, d), 7.
13 (1H, d), 7.50 (1H, d)
【００６８】３）６−ブチル−３−シアノ−４−（３、
４ −ジメトキシフェニル）−２−ピリドンの合成 アルゴン雰囲気下、室温でシアノアセトアミド１８０ｍ
ｇ（２．１４ｍｍｏｌ）、ｔ−ブトキシカリウム２４０
ｍｇ（２．１４ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ５ｍｌ溶液に１−
（３、４ −ジメトキシフェニル）−１−ヘプテン−３
−オン５３０ｍｇ（２．１３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ１０
ｍｌを加え２０分間攪拌する。ｔ−ブトキシカリウム７
２０ｍｇ（６．４２ｍｍｏｌ）を加え１分間酸素をバブ
リングする。酸素雰囲気下１．５時間攪拌した後、１規
定塩酸氷冷下加え析出した結晶を濾取する。水で洗い減
圧下乾燥し表題化合物を得た。この化合物は精製せずに
以下の反応に用いる。 収量：２８０ｍｇ、収率：４２．１％ MS(ESI,m/z) 313 (MH+) H-NMR(CDCl3)：0.98 (3H, t)、1.43 (2H, sex)、1.75
(2H, quint)、2.72 (2H, t)、3.94 (3H, s)、3.95 (3H,
s)、6.26 (1H, s)、6.98 (1H, d)、7.20-7.30(2H, m)3) 6-butyl-3-cyano-4- (3,
Synthesis of 4-dimethoxyphenyl) -2-pyridone Cyanoacetamide 180m at room temperature under argon atmosphere
g (2.14 mmol), potassium t-butoxide 240
mg (2.14 mmol) in 5 ml of DMSO
(3,4-dimethoxyphenyl) -1-heptene-3
530 mg (2.13 mmol) of DMSO10
Add ml and stir for 20 minutes. potassium t-butoxide 7
20 mg (6.42 mmol) is added and oxygen is bubbled for 1 minute. After stirring for 1.5 hours in an oxygen atmosphere, the mixture is added with 1N hydrochloric acid under ice-cooling, and the precipitated crystals are collected by filtration. After washing with water and drying under reduced pressure, the title compound was obtained. This compound is used for the following reaction without purification. Yield: 280 mg, Yield: 42.1% MS (ESI, m / z) 313 (MH +) H-NMR (CDCl3): 0.98 (3H, t), 1.43 (2H, sex), 1.75
(2H, quint), 2.72 (2H, t), 3.94 (3H, s), 3.95 (3H,
s), 6.26 (1H, s), 6.98 (1H, d), 7.20-7.30 (2H, m)
【００６９】４）６−ブチル−３−シアノ−４−（３、
４−ジメトキシフェニル）−２−クロロピリジンの合成 ６−ブチル−３−シアノ−４−（３、４−ジメトキシフ
ェニル）−２−ピリドン２８０ｍｇ（０．９ｍｍｏｌ）
をオキシ塩化リン５ｍｌに溶解し９０℃で一晩攪拌す
る。オキシ塩化リンを減圧下留去し残渣を酢酸エチルに
溶解する。飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マ
グネシウムで乾燥する。減圧下溶媒を留去し６−ブチル
−３−シアノ−４−（３、４−ジメトキシフェニル）−
２−クロロピリジンを得た。このものは精製せずに以下
の反応に利用した。 収量：２８０ｍｇ MS(ESI,m/z) 331 (MH+) H-NMR(CDCl3)：0.96 (3H, t)、1.42 (2H, sex)、1.75
(2H, quint)、2.84 (2H, t)、3.95 (3H, s)、3.96 (3H,
s)、7.00 (1H, s)、7.14 (1H, d)、7.19 (1H,dd)、7.2
0 (1H, s)4) 6-butyl-3-cyano-4- (3,
Synthesis of 4-dimethoxyphenyl) -2-chloropyridine 6-butyl-3-cyano-4- (3,4-dimethoxyphenyl) -2-pyridone 280 mg (0.9 mmol)
Is dissolved in 5 ml of phosphorus oxychloride and stirred at 90 ° C. overnight. The phosphorus oxychloride is distilled off under reduced pressure, and the residue is dissolved in ethyl acetate. The extract is washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated saline and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and 6-butyl-3-cyano-4- (3,4-dimethoxyphenyl)-
2-Chloropyridine was obtained. This was used for the following reaction without purification. Yield: 280 mg MS (ESI, m / z) 331 (MH +) H-NMR (CDCl3): 0.96 (3H, t), 1.42 (2H, sex), 1.75
(2H, quint), 2.84 (2H, t), 3.95 (3H, s), 3.96 (3H,
s), 7.00 (1H, s), 7.14 (1H, d), 7.19 (1H, dd), 7.2
0 (1H, s)
【００７０】５）６−ブチル−３−シアノ−４−（３、
４−ジメトキシフェニル）−２−（３、４−メチレンジ
オキシフェニルオキシ）ピリジンの合成 セサモール１３０ｍｇ（０．９４ｍｍｏｌ）、水素化ナ
トリウム７０ｍｇ（６０％オイルディスパージョン、
１．８ｍｍｏｌ）より作成したフェノキシドイオンのＤ
ＭＦ５ｍｌ溶液に６−ブチル−３−シアノ−４−（３、
４−ジメトキシフェニル）−２−クロロピリジン２８０
ｍｇをＤＭＦ１０ｍｌに溶解して加えアルゴン雰囲気下
１時間攪拌する。減圧下溶媒を留去し、残渣をエーテル
に溶解し水、１規定水酸化ナトリウム溶液、飽和食塩水
で洗浄する。無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下溶媒
を留去する。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（酢酸エチル：ヘキサン １：２）に付し表
題化合物を得た。 収量：２３０ｍｇ、収率：６−ブチル−３−シアノ−４
−（３、４−ジメトキシフェニル）−２−ピリドンより
５９．１％ MS(ESI,m/z) 433 (MH+) H-NMR(CDCl3)：0.88 (3H, t)、1.32 (2H, m)、1.62 (2
H, m)、2.68 (2H, t)、3.95 (3H, s)、3.97 (3H, s)、
6.02 (2H, s)、6.65 (1H, dd)、6.20 (2H, m)、6.80 (1
H, d)、6.94 (1H, s)、７．００ （１Ｈ， ｓ）5) 6-butyl-3-cyano-4- (3,
Synthesis of 4-dimethoxyphenyl) -2- (3,4-methylenedioxyphenyloxy) pyridine 130 mg (0.94 mmol) of sesamol, 70 mg of sodium hydride (60% oil dispersion,
D) of phenoxide ion prepared from 1.8 mmol)
6-butyl-3-cyano-4- (3,
4-dimethoxyphenyl) -2-chloropyridine 280
mg was dissolved in 10 ml of DMF, and the mixture was stirred for 1 hour under an argon atmosphere. The solvent is distilled off under reduced pressure, the residue is dissolved in ether, and washed with water, 1N sodium hydroxide solution and saturated saline. After drying over anhydrous magnesium sulfate, the solvent is distilled off under reduced pressure. The obtained residue was subjected to silica gel column chromatography (ethyl acetate: hexane 1: 2) to give the title compound. Yield: 230 mg, Yield: 6-butyl-3-cyano-4
59.1% MS (ESI, m / z) 433 (MH +) H-NMR (CDCl3) from-(3,4-dimethoxyphenyl) -2-pyridone: 0.88 (3H, t), 1.32 (2H, m) , 1.62 (2
H, m), 2.68 (2H, t), 3.95 (3H, s), 3.97 (3H, s),
6.02 (2H, s), 6.65 (1H, dd), 6.20 (2H, m), 6.80 (1
H, d), 6.94 (1H, s), 7.00 (1H, s)
【００７１】６）６−ブチル−４−（３、４−ジメトキ
シフェニル）−２−（３、４−メチレンジオキシフェニ
ルオキシ）ピリジン−３−アルデヒドの合成 ６−ブチル−３−シアノ−４−（３、４−ジメトキシフ
ェニル）−２−（３、４−メチレンジオキシフェニルオ
キシ）ピリジン２３０ｍｇ（０．５３ｍｍｏｌ）をベン
ゼン５ｍｌに溶解しアルゴン雰囲気下室温で水素化ジイ
ソブチルアルミニウム１Ｍヘキサン溶液１．６ｍｌ
（１．６ｍｍｏｌ）を滴下する。室温で１時間攪拌しメ
タノールと水で反応を停止する。室温で３０分攪拌し、
不溶物をセライトを用いて濾過する。濾液をを減圧下留
去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（酢酸エチル：ヘキサン １：２）に付し表題化合物
を得た。このものは分離困難な不純物を含むがこれ以上
精製せずに以下の反応に用いる。 収量：１４０ｍｇ ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ） 437 (MH+) H-NMR(CDCl3)：0.88 (3H, t)、1.32 (2H, sex)、1.62
(2H, quint)、2.66 (2H, t)、3.91 (3H, s)、3.94 (3H,
s)、6.00 (2H, s)、6.63 (1H, dd)、6.73 (1H,d)、6.8
0 (1H, d)、6.85 (1H, s)、6.88 (1H, br)、6.94 (1H,
d)、6.94 (1H,s)、10.22 (1H, s)6) Synthesis of 6-butyl-4- (3,4-dimethoxyphenyl) -2- (3,4-methylenedioxyphenyloxy) pyridine-3-aldehyde 6-butyl-3-cyano-4-aldehyde 230 mg (0.53 mmol) of (3,4-dimethoxyphenyl) -2- (3,4-methylenedioxyphenyloxy) pyridine are dissolved in 5 ml of benzene, and 1.6 ml of a 1M solution of diisobutylaluminum hydride in hexane at room temperature under an argon atmosphere.
(1.6 mmol) are added dropwise. Stir at room temperature for 1 hour and terminate the reaction with methanol and water. Stir at room temperature for 30 minutes,
The insolubles are filtered using celite. The filtrate was evaporated under reduced pressure, and the obtained residue was subjected to silica gel column chromatography (ethyl acetate: hexane 1: 2) to obtain the title compound. It contains impurities which are difficult to separate, but is used in the following reaction without further purification. Yield: 140 mg MS (ESI, m / z) 437 (MH +) H-NMR (CDCl3): 0.88 (3H, t), 1.32 (2H, sex), 1.62
(2H, quint), 2.66 (2H, t), 3.91 (3H, s), 3.94 (3H,
s), 6.00 (2H, s), 6.63 (1H, dd), 6.73 (1H, d), 6.8
0 (1H, d), 6.85 (1H, s), 6.88 (1H, br), 6.94 (1H,
d), 6.94 (1H, s), 10.22 (1H, s)
【００７２】７）６−ブチル−４−（３、４−ジメトキ
シフェニル）−２−（３、４−メチレンジオキシフェニ
ルオキシ）ピリジン−３−カルボン酸の合成 ６−ブチル−４−（３、４−ジメトキシフェニル）−２
−（３、４−メチレンジオキシフェニルオキシ）ピリジ
ン−３−アルデヒド１４０ｍｇを塩化メチレン２ｍｌ、
水１ｍｌに溶解し、０℃で２−メチル−２−ブテン０．
２ｍｌ（１．９ｍｍｏｌ）、アミド硫酸５０ｍｇ（０．
５ｍｍｏｌ）、亜塩素酸ナトリウム１３０ｍｇ（１．１
ｍｍｏｌ）を加え室温に戻して１時間攪拌する。酢酸エ
チルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥して減圧下溶媒を留去する。得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：
メタノール ９：１）に付し表題化合物を得た。 収量：７０ｍｇ、収率：６−ブチル−３−シアノ−４−
（３、４−ジメトキシフェニル）−２−（３、４−メチ
レンジオキシフェニルオキシ）ピリジンより２９．３％ MS(ESI,m/z) 452 (MH+) H-NMR(CDCl3)：0.86 (3H, t)、1.28 (2H, m)、1.56 (2
H, quint)、2.58 (2H,t)、3.70 (3H, s)、3.73 (3H,
s)、5.95 (2H, s)、6.46 (1H, br d)、6.57 (2H,m)、6.
68 (1H, m)、6.76 (1H, br s)、6.97 (1H, br s)、6.98
(1H, br d)7) Synthesis of 6-butyl-4- (3,4-dimethoxyphenyl) -2- (3,4-methylenedioxyphenyloxy) pyridine-3-carboxylic acid 4-dimethoxyphenyl) -2
140 mg of-(3,4-methylenedioxyphenyloxy) pyridine-3-aldehyde was added to 2 ml of methylene chloride,
Dissolve in 1 ml of water, and add 2-methyl-2-butene at 0 ° C.
2 ml (1.9 mmol), amidosulfuric acid 50 mg (0.
5 mmol), 130 mg of sodium chlorite (1.1 mg)
mmol) and the mixture is returned to room temperature and stirred for 1 hour. The mixture is extracted with ethyl acetate, washed with saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent is distilled off under reduced pressure. The obtained residue is subjected to silica gel column chromatography (chloroform:
Methanol 9: 1) to give the title compound. Yield: 70 mg, yield: 6-butyl-3-cyano-4-
29.3% MS (ESI, m / z) 452 (MH +) H-NMR (CDCl 3): 0.86 (3H , t), 1.28 (2H, m), 1.56 (2
H, quint), 2.58 (2H, t), 3.70 (3H, s), 3.73 (3H,
s), 5.95 (2H, s), 6.46 (1H, br d), 6.57 (2H, m), 6.
68 (1H, m), 6.76 (1H, br s), 6.97 (1H, br s), 6.98
(1H, br d)
【００７３】実施例８ ６−ブチル−４−（３、４、５
−トリメトキシフェニル）−２−（３、４−メチレンジ
オキシフェニルオキシ）ピリジン−３−カルボン酸の合
成 １）１−（３、４ 、５−トリメトキシフェニル）−３
−オキソ−１−ヘプタノールの合成 アルゴン雰囲気下、−７０℃でｔ−ブトキシカリウム
１．１２ｇを２−ヘキサノン２．５ｍｌ（２０．３ｍｍ
ｏｌ）、３、４ 、５−トリメトキシベンズアルデヒド
１．９６ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ２０ｍｌ溶液
に加え２時間攪拌する。１規定塩酸を加え反応を停止す
る。酢酸エチルで抽出し飽和食塩水で洗浄する。無水硫
酸マグネシウムで乾燥し減圧下溶媒を留去する。得られ
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エ
チル：ヘキサン １：１）にふし表題化合物を得た。 収量：９５０ｍｇ、収率：３２．１％ MS(ESI,m/z) 389 (M+Na+) H-NMR(CDCl3)：0.90 (3H, t)、1.30 (2H, sex)、1.58
(2H, quint)、2.43 (2H, t)、2.80 (2H, m)、3.34 (1H,
d)、3.33 (3H, s)、3.34 (6H, s)、5.11 (1H,dt)、6.5
9 (2H, s)Example 8 6-butyl-4- (3,4,5
Synthesis of -trimethoxyphenyl) -2- (3,4-methylenedioxyphenyloxy) pyridine-3-carboxylic acid 1) 1- (3,4,5-trimethoxyphenyl) -3
Synthesis of -oxo-1-heptanol Under argon atmosphere, at -70 ° C, 1.12 g of potassium t-butoxide was added to 2.5 ml of 2-hexanone (20.3 mm
ol), 3,4,5-Trimethoxybenzaldehyde (1.96 g, 10.0 mmol) was added to a THF (20 ml) solution, and the mixture was stirred for 2 hours. The reaction is stopped by adding 1N hydrochloric acid. Extract with ethyl acetate and wash with saturated saline. After drying over anhydrous magnesium sulfate, the solvent is distilled off under reduced pressure. The obtained residue was subjected to silica gel column chromatography (ethyl acetate: hexane 1: 1) to give the title compound. Yield: 950 mg, Yield: 32.1% MS (ESI, m / z) 389 (M + Na +) H-NMR (CDCl3): 0.90 (3H, t), 1.30 (2H, sex), 1.58
(2H, quint), 2.43 (2H, t), 2.80 (2H, m), 3.34 (1H,
d), 3.33 (3H, s), 3.34 (6H, s), 5.11 (1H, dt), 6.5
9 (2H, s)
【００７４】２）１−（３、４、５−トリメトキシフェ
ニル）−１−ヘプテン−３−オンの合成 １−（３、４、５−トリメトキシフェニル）−３−オキ
ソ−１−ヘプタノール９５０ｍｇ（３．２ｍｍｏｌ）を
トルエン２０ｍｌに溶解しｐ−トルエンスルホン酸３０
ｍｇを加え９０℃で１０分攪拌する。減圧下溶媒を留去
し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（酢酸エチル：ヘキサン １：２）に付し表題化合物
を得た。 収量：５８０ｍｇ、収率：６５．１％ MS(ESI,m/z) 279 (MH+) H-NMR(CDCl3)：0.96 (3H, t)、1.39 (2H, sex)、1.68
(2H, quint)、2.67 (2H, t)、3.89 (3H, s)、3.90 (6H,
s)、6.64 (1H, d)、6.78 (2H, s)、7.47 (1H,d)2) Synthesis of 1- (3,4,5-trimethoxyphenyl) -1-hepten-3-one 950 mg of 1- (3,4,5-trimethoxyphenyl) -3-oxo-1-heptanol (3.2 mmol) was dissolved in 20 ml of toluene, and p-toluenesulfonic acid 30 was dissolved.
mg and stirred at 90 ° C. for 10 minutes. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was subjected to silica gel column chromatography (ethyl acetate: hexane 1: 2) to obtain the title compound. Yield: 580 mg, yield: 65.1% MS (ESI, m / z) 279 (MH +) H-NMR (CDCl3): 0.96 (3H, t), 1.39 (2H, sex), 1.68
(2H, quint), 2.67 (2H, t), 3.89 (3H, s), 3.90 (6H,
s), 6.64 (1H, d), 6.78 (2H, s), 7.47 (1H, d)
【００７５】３）６−ブチル−３−シアノ−４−（３、
４、５−トリメトキシフェニル）−２−ピリドンの合成 アルゴン雰囲気下、室温でシアノアセトアミド１８０ｍ
ｇ（２．１４ｍｍｏｌ）、ｔ−ブトキシカリウム２４０
ｍｇ（２．１４ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ５ｍｌ溶液に１−
（３、４、５−トリメトキシフェニル）−１−ヘプテン
−３−オン５８０ｍｇ（２．１ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ１
５ｍｌを加え２０分間攪拌する。ｔ−ブトキシカリウム
７２０ｍｇ（６．４ｍｍｏｌ）を加え１分間酸素をバブ
リングする。酸素雰囲気下１．５時間攪拌した後、１規
定塩酸氷冷下加え析出した結晶を濾取する。水で洗い減
圧下乾燥し表題化合物を得た。この化合物は精製せずに
以下の反応に用いる。 収量：３３０ｍｇ、収率：４５．９％ MS(ESI,m/z) 343 (MH+) H-NMR(CDCl3)：1.00 (3H, t)、1.47 (2H, sex)、1.77
(2H, quint)、2.74 (2H, t)、3.93 (3H, s)、3.93 (6H,
s)、6.28 (1H, s)、6.85 (2H, s)3) 6-butyl-3-cyano-4- (3,
Synthesis of 4,5-trimethoxyphenyl) -2-pyridone Cyanoacetamide 180m at room temperature under argon atmosphere
g (2.14 mmol), potassium t-butoxide 240
mg (2.14 mmol) in 5 ml of DMSO
580 mg (2.1 mmol) of (3,4,5-trimethoxyphenyl) -1-hepten-3-one in DMSO1
Add 5 ml and stir for 20 minutes. 720 mg (6.4 mmol) of potassium t-butoxide are added, and oxygen is bubbled for 1 minute. After stirring for 1.5 hours in an oxygen atmosphere, the mixture is added with 1N hydrochloric acid under ice-cooling, and the precipitated crystals are collected by filtration. After washing with water and drying under reduced pressure, the title compound was obtained. This compound is used for the following reaction without purification. Yield: 330 mg, Yield: 45.9% MS (ESI, m / z) 343 (MH +) H-NMR (CDCl3): 1.00 (3H, t), 1.47 (2H, sex), 1.77
(2H, quint), 2.74 (2H, t), 3.93 (3H, s), 3.93 (6H,
s), 6.28 (1H, s), 6.85 (2H, s)
【００７６】４）６−ブチル−３−シアノ−４−（３、
４、５−トリメトキシフェニル）−２−クロロピリジン
の合成 ６−ブチル−３−シアノ−４−（３、４、５−トリメト
キシフェニル）−２−ピリドン３２０ｍｇ（０．９ｍｍ
ｏｌ）をオキシ塩化リン５ｍｌに溶解し１００℃で一晩
攪拌する。オキシ塩化リンを減圧下留去し残渣を酢酸エ
チルに溶解する。飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し無水
硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下溶媒を留去し表題
化合物を得た。このものは精製せずに以下の反応に利用
した。 収量：３６０ｍｇ MS(ESI,m/z) 361 (MH+) H-NMR(CDCl3)：0.96 (3H, t)、1.43 (2H, sex)、1.76
(2H, quint)、2.86 (2H, t)、3.93 (3H, s)、3.93 (6H,
s)、6.80 (2H, s)、7.22 (1H, s)4) 6-butyl-3-cyano-4- (3,
Synthesis of 4,5-trimethoxyphenyl) -2-chloropyridine 320 mg of 6-butyl-3-cyano-4- (3,4,5-trimethoxyphenyl) -2-pyridone (0.9 mm
ol) in 5 ml of phosphorus oxychloride and stir at 100 ° C. overnight. The phosphorus oxychloride is distilled off under reduced pressure, and the residue is dissolved in ethyl acetate. The extract is washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated saline and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the title compound. This was used for the following reaction without purification. Yield: 360 mg MS (ESI, m / z) 361 (MH +) H-NMR (CDCl3): 0.96 (3H, t), 1.43 (2H, sex), 1.76
(2H, quint), 2.86 (2H, t), 3.93 (3H, s), 3.93 (6H,
s), 6.80 (2H, s), 7.22 (1H, s)
【００７７】５）６−ブチル−３−シアノ−４−（３、
４、５−トリメトキシフェニル）−２−（３、４−メチ
レンジオキシフェニルオキシ）ピリジンの合成 セサモール１３０ｍｇ（０．９４ｍｍｏｌ）、水素化ナ
トリウム７０ｍｇ（６０％オイルディスパージョン、
１．８ｍｍｏｌ）より作成したフェノキシドイオンのＤ
ＭＦ５ｍｌ溶液に６−ブチル−３−シアノ−４−（３、
４−ジメトキシフェニル）−２−クロロピリジン３６０
ｍｇをＤＭＦ１０ｍｌに溶解して加えアルゴン雰囲気下
室温で２時間攪拌する。減圧下溶媒を留去し、残渣をエ
ーテルに溶解し水、１規定水酸化ナトリウム溶液、飽和
食塩水で洗浄する。無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧
下溶媒を留去する。得られた残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン １：２）に
付し表題化合物を得た。 収量：１６０ｍｇ、収率：６−ブチル−３−シアノ−４
−（３、４、５−トリメトキシフェニル）−２−ピリド
ンより３７．２％ MS(ESI,m/z) 463 (MH+) H-NMR(CDCl3)：0.89 (3H, t)、1.32 (2H, sex)、1.61
(2H, quint)、2.68 (2H, t)、3.893 (3H, s)、3.94 (6
H, s)、6.02 (2H, s)、6.67 (1H, dd)、6.74 (1H, d)、
6.82 (1H, d)、6.85 (2H, s)、6.95 (1H, s)5) 6-butyl-3-cyano-4- (3,
Synthesis of 4,5-trimethoxyphenyl) -2- (3,4-methylenedioxyphenyloxy) pyridine 130 mg (0.94 mmol) of sesamol, 70 mg of sodium hydride (60% oil dispersion,
D) of phenoxide ion prepared from 1.8 mmol)
6-butyl-3-cyano-4- (3,
4-dimethoxyphenyl) -2-chloropyridine 360
mg was dissolved in 10 ml of DMF, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours under an argon atmosphere. The solvent is distilled off under reduced pressure, the residue is dissolved in ether, and washed with water, 1N sodium hydroxide solution and saturated saline. After drying over anhydrous magnesium sulfate, the solvent is distilled off under reduced pressure. The obtained residue was subjected to silica gel column chromatography (ethyl acetate: hexane 1: 2) to give the title compound. Yield: 160 mg, yield: 6-butyl-3-cyano-4
-(3,4,5-trimethoxyphenyl) -2-pyridone 37.2% MS (ESI, m / z) 463 (MH +) H-NMR (CDCl3): 0.89 (3H, t), 1.32 (2H , sex), 1.61
(2H, quint), 2.68 (2H, t), 3.893 (3H, s), 3.94 (6
H, s), 6.02 (2H, s), 6.67 (1H, dd), 6.74 (1H, d),
6.82 (1H, d), 6.85 (2H, s), 6.95 (1H, s)
【００７８】６）６−ブチル−４−（３、４、５−トリ
メトキシフェニル）−２−（３、４−メチレンジオキシ
フェニルオキシ）ピリジン−３−アルデヒドの合成 ６−ブチル−３−シアノ−４−（３、４、５−トリメト
キシフェニル）−２−（３、４−メチレンジオキシフェ
ニルオキシ）ピリジン１６０ｍｇ（０．３５ｍｍｏｌ）
をベンゼン５ｍｌに溶解しアルゴン雰囲気下室温で水素
化ジイソブチルアルミニウム１Ｍヘキサン溶液１．０ｍ
ｌ（１．０ｍｍｏｌ）を滴下する。室温で１時間攪拌し
メタノールと水で反応を停止する。室温で１時間攪拌
し、不溶物をセライトを用いて濾過する。濾液をを減圧
下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（酢酸エチル：ヘキサン １：１）に付し表題化
合物を得た。このものは分離困難な不純物を含むがこれ
以上精製せずに以下の反応に用いる。 収量：６０ｍｇ MS(ESI,m/z) 466 (MH+)6) Synthesis of 6-butyl-4- (3,4,5-trimethoxyphenyl) -2- (3,4-methylenedioxyphenyloxy) pyridine-3-aldehyde 6-butyl-3-cyano 160 mg (0.35 mmol) of -4- (3,4,5-trimethoxyphenyl) -2- (3,4-methylenedioxyphenyloxy) pyridine
Was dissolved in 5 ml of benzene, and a 1 M solution of diisobutylaluminum hydride in hexane was added at room temperature under an argon atmosphere at room temperature.
1 (1.0 mmol) is added dropwise. Stir at room temperature for 1 hour and terminate the reaction with methanol and water. The mixture is stirred at room temperature for 1 hour, and the insoluble matter is filtered using celite. The filtrate was evaporated under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel column chromatography (ethyl acetate: hexane 1: 1) to give the title compound. It contains impurities which are difficult to separate, but is used in the following reaction without further purification. Yield: 60 mg MS (ESI, m / z) 466 (MH +)
【００７９】７）６−ブチル−４−（３、４、５−トリ
メトキシフェニル）−２−（３、４−メチレンジオキシ
フェニルオキシ）ピリジン−３−カルボン酸の合成 ６−ブチル−４−（３、４、５−トリメトキシフェニ
ル）−２−（３、４−メチレンジオキシフェニルオキ
シ）ピリジン−３−アルデヒド６０ｍｇを塩化メチレン
２ｍｌ、水１ｍｌに溶解し、０℃で２−メチル−２−ブ
テン０．１ｍｌ（０．９４ｍｍｏｌ）、アミド硫酸２０
ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）、亜塩素酸ナトリウム５０ｍ
ｇ（０．４４ｍｍｏｌ）を加え室温に戻して１時間攪拌
する。酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下溶媒を留去する。得
られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（酢酸
エチル：ヘキサン １：１）に付し表題化合物を得た。 収量：３８ｍｇ、収率：６−ブチル−３−シアノ−４−
（３、４、５−トリメトキシフェニル）−２−（３、４
−メチレンジオキシフェニルオキシ）ピリジンより２
２．５％ MS(ESI,m/z) 482 (MH+) H-NMR(CDCl3)：0.88 (3H, t)、1.31 (2H, m)、1.60 (2
H, quint)、2.65 (2H,t)、3.83 (6H, s)、3.86 (3H,
s)、5.99 (2H, s)、6.61 (1H, dd)、6.69 (3H, m)、6.7
6 (1H, d)、6.86 (1H, s)7) Synthesis of 6-butyl-4- (3,4,5-trimethoxyphenyl) -2- (3,4-methylenedioxyphenyloxy) pyridine-3-carboxylic acid Dissolve 60 mg of (3,4,5-trimethoxyphenyl) -2- (3,4-methylenedioxyphenyloxy) pyridine-3-aldehyde in 2 ml of methylene chloride and 1 ml of water, and add 2-methyl-2 at 0 ° C. 0.1 ml (0.94 mmol) of butene, 20 amidosulfuric acid
mg (0.21 mmol), 50 m of sodium chlorite
g (0.44 mmol) was added and the mixture was returned to room temperature and stirred for 1 hour. The mixture is extracted with ethyl acetate, washed with saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent is distilled off under reduced pressure. The obtained residue was subjected to silica gel thin layer chromatography (ethyl acetate: hexane 1: 1) to give the title compound. Yield: 38 mg, Yield: 6-butyl-3-cyano-4-
(3,4,5-trimethoxyphenyl) -2- (3,4
-Methylenedioxyphenyloxy) pyridine from 2
2.5% MS (ESI, m / z) 482 (MH +) H-NMR (CDCl3): 0.88 (3H, t), 1.31 (2H, m), 1.60 (2
H, quint), 2.65 (2H, t), 3.83 (6H, s), 3.86 (3H,
s), 5.99 (2H, s), 6.61 (1H, dd), 6.69 (3H, m), 6.7
6 (1H, d), 6.86 (1H, s)
【００８０】実施例９ ６−イソブチル−４−（４−メ
トキシフェニル）−２−（３、４−メチレンジオキシフ
ェニルオキシ）ピリジン−３−カルボン酸の合成 １）１−（４−メトキシフェニル）−５−メチル−１−
ヘキセン−３−オンの合成 アルゴン雰囲気下、−７０℃でｔ−ブトキシカリウム
４．０ｇ（３５．６ｍｍｏｌ）をメチルイソブチルケト
ン４．１ｍｌ（３２．８ｍｍｏｌ）、ｐ−アニスアルデ
ヒド２．０ｍｌ（１６．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ２０ｍｌ
溶液に加え−２０℃にして１時間攪拌する。１規定塩酸
を加え反応を停止する。酢酸エチルで抽出し飽和食塩水
で洗浄する。無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下溶媒
を留去する。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（酢酸エチル：ヘキサン１：３）にふし表題
化合物を得た。 収量：４８０ｍｇ、収率：１３．４％ MS(ESI,m/z) 219 (MH+) H-NMR(CDCl3)：0.98 (6H, d)、2.23 (1H, m)、2.52 (2
H, d)、3.84 (3H, s)、6.63 (1H, d)、6.91 (2H, d)、
7.50 (2H, d)、7.50 (1H, d)Example 9 Synthesis of 6-isobutyl-4- (4-methoxyphenyl) -2- (3,4-methylenedioxyphenyloxy) pyridine-3-carboxylic acid 1) 1- (4-methoxyphenyl) -5-methyl-1-
Synthesis of hexen-3-one Under an argon atmosphere, at -70 ° C, 4.0 g (35.6 mmol) of potassium t-butoxide was added to 4.1 ml (32.8 mmol) of methyl isobutyl ketone and 2.0 ml of p-anisaldehyde (16. 4 mmol) of THF 20 ml
Add to the solution, bring to -20 ° C and stir for 1 hour. The reaction is stopped by adding 1N hydrochloric acid. Extract with ethyl acetate and wash with saturated saline. After drying over anhydrous magnesium sulfate, the solvent is distilled off under reduced pressure. The obtained residue was subjected to silica gel column chromatography (ethyl acetate: hexane 1: 3) to give the title compound. Yield: 480 mg, yield: 13.4% MS (ESI, m / z) 219 (MH +) H-NMR (CDCl3): 0.98 (6H, d), 2.23 (1H, m), 2.52 (2
H, d), 3.84 (3H, s), 6.63 (1H, d), 6.91 (2H, d),
7.50 (2H, d), 7.50 (1H, d)
【００８１】２）６−イソブチル−３−シアノ−４−
（４−メトキシフェニル）−２−ピリドンの合成 アルゴン雰囲気下、室温でシアノアセトアミド１９０ｍ
ｇ（２．３ｍｍｏｌ）、ｔ−ブトキシカリウム２５０ｍ
ｇ（２．２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ５ｍｌ溶液に１−（４
−メトキシフェニル）−５−メチル−１−ヘキセン−３
−オン５８０ｍｇ（２．１ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ１５ｍ
ｌを加え２０分間攪拌する。ｔ−ブトキシカリウム７５
０ｍｇ（６．７ｍｍｏｌ）を加え１分間酸素をバブリン
グする。酸素雰囲気下１時間攪拌した後、１規定塩酸氷
冷下加え析出した結晶を濾取する。水で洗い減圧下乾燥
し表題化合物を得た。この化合物は精製せずに以下の反
応に用いる。 収量：４００ｍｇ、収率：６４．４％ MS(ESI,m/z) 283 (MH+) H-NMR(CDCl3)：1.03 (6H, d)、2.12 (1H, m)、2.56 (2
H, d)、3.88 (3H, s)、6.24 (1H, s)、7.50 (2H, d)、
７．６３ （２Ｈ， ｄ）2) 6-isobutyl-3-cyano-4-
Synthesis of (4-methoxyphenyl) -2-pyridone Cyanoacetamide 190m at room temperature under argon atmosphere
g (2.3 mmol), potassium t-butoxide 250 m
g (2.2 mmol) in 5 ml of DMSO was added to 1- (4
-Methoxyphenyl) -5-methyl-1-hexene-3
-580 mg (2.1 mmol) of DMSO 15m
Add 1 and stir for 20 minutes. potassium t-butoxide75
Add 0 mg (6.7 mmol) and bubble oxygen for 1 minute. After stirring for 1 hour in an oxygen atmosphere, 1N hydrochloric acid is added under ice-cooling, and the precipitated crystals are collected by filtration. After washing with water and drying under reduced pressure, the title compound was obtained. This compound is used for the following reaction without purification. Yield: 400 mg, Yield: 64.4% MS (ESI, m / z) 283 (MH +) H-NMR (CDCl3): 1.03 (6H, d), 2.12 (1H, m), 2.56 (2
H, d), 3.88 (3H, s), 6.24 (1H, s), 7.50 (2H, d),
7.63 (2H, d)
【００８２】３）６−イソブチル−３−シアノ−４−
（４−メトキシフェニル）−２−クロロピリジンの合成 ６−イソブチル−３−シアノ−４−（４−メトキシフェ
ニル）−２−ピリドン４００ｍｇ（１．４ｍｍｏｌ）を
オキシ塩化リン５ｍｌに溶解し９０℃で一晩攪拌する。
オキシ塩化リンを減圧下留去し残渣を酢酸エチルに溶解
する。飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネ
シウムで乾燥する。減圧下溶媒を留去し表題化合物を得
た。このものは精製せずに以下の反応に利用した。 収量：４２０ｍｇ ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ） 301 (MH+) H-NMR(CDCl3)：0.97 (6H, d)、2.17 (1H, m)、2.70 (2
H, d)、3.88 (3H, s)、7.04 (2H, d)、7.15 (1H, s)、
7.57 (2H, d)3) 6-isobutyl-3-cyano-4-
Synthesis of (4-methoxyphenyl) -2-chloropyridine 400 mg (1.4 mmol) of 6-isobutyl-3-cyano-4- (4-methoxyphenyl) -2-pyridone was dissolved in 5 ml of phosphorus oxychloride and the solution was heated at 90 ° C. Stir overnight.
The phosphorus oxychloride is distilled off under reduced pressure, and the residue is dissolved in ethyl acetate. The extract is washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated saline and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the title compound. This was used for the following reaction without purification. Yield: 420 mg MS (ESI, m / z) 301 (MH +) H-NMR (CDCl3): 0.97 (6H, d), 2.17 (1H, m), 2.70 (2
H, d), 3.88 (3H, s), 7.04 (2H, d), 7.15 (1H, s),
7.57 (2H, d)
【００８３】４）６−イソブチル−３−シアノ−４−
（４−メトキシフェニル）−２−（３、４−メチレンジ
オキシフェニルオキシ）ピリジンの合成 セサモール２００ｍｇ（１．４ｍｍｏｌ）、水素化ナト
リウム１２０ｍｇ（６０％オイルディスパージョン、
３．０ｍｍｏｌ）より作成したフェノキシドイオンのＤ
ＭＦ５ｍｌ溶液に６−イソブチル−３−シアノ−４−
（４−メトキシフェニル）−２−クロロピリジン４２０
ｍｇをＤＭＦ１０ｍｌに溶解して加えアルゴン雰囲気下
室温で３０分攪拌する。減圧下溶媒を留去し、残渣をエ
ーテルに溶解し水、１規定水酸化ナトリウム溶液、飽和
食塩水で洗浄する。無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧
下溶媒を留去する。得られた残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン １：２）に
付し表題化合物を得た。 収量：３９０ｍｇ、収率：６−イソブチル−３−シアノ
−４−（４−メトキシフェニル）−２−ピリドンより６
８．２％ MS(FAB,m/z) 402 (MH+) H-NMR(CDCl3)：0.88 (6H, d)、2.01 (1H, m)、2.53 (2
H, d)、3.88 (3H, s)、6.01 (2H, s)、6.66 (1H, dd)、
6.74 (1H, d)、6.81 (1H, d)、6.90 (1H, s)、7.40 (2
H, d)、７．６１ （２Ｈ， ｄ）4) 6-isobutyl-3-cyano-4-
Synthesis of (4-methoxyphenyl) -2- (3,4-methylenedioxyphenyloxy) pyridine 200 mg (1.4 mmol) of sesamol, 120 mg of sodium hydride (60% oil dispersion,
3.0 mmol) of phenoxide ion prepared from
6-isobutyl-3-cyano-4- was added to a 5 ml MF solution.
(4-methoxyphenyl) -2-chloropyridine 420
mg was dissolved in 10 ml of DMF, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes under an argon atmosphere. The solvent is distilled off under reduced pressure, the residue is dissolved in ether, and washed with water, 1N sodium hydroxide solution and saturated saline. After drying over anhydrous magnesium sulfate, the solvent is distilled off under reduced pressure. The obtained residue was subjected to silica gel column chromatography (ethyl acetate: hexane 1: 2) to give the title compound. Yield: 390 mg, Yield: 6 from 6-isobutyl-3-cyano-4- (4-methoxyphenyl) -2-pyridone
8.2% MS (FAB, m / z) 402 (MH +) H-NMR (CDCl3): 0.88 (6H, d), 2.01 (1H, m), 2.53 (2
H, d), 3.88 (3H, s), 6.01 (2H, s), 6.66 (1H, dd),
6.74 (1H, d), 6.81 (1H, d), 6.90 (1H, s), 7.40 (2
H, d), 7.61 (2H, d)
【００８４】５）６−イソブチル−４−（４−メトキシ
フェニル）−２−（３、４−メチレンジオキシフェニル
オキシ）ピリジン−３−アルデヒドの合成 ６−イソブチル−３−シアノ−４−（４−メトキシフェ
ニル）−２−（３、４−メチレンジオキシフェニルオキ
シ）ピリジン３９０ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）をベンゼン
５ｍｌに溶解しアルゴン雰囲気下室温で水素化ジイソブ
チルアルミニウム１Ｍヘキサン溶液３．０ｍｌ（３．０
ｍｍｏｌ）を滴下する。室温で１時間攪拌しメタノール
と水で反応を停止する。室温で１時間攪拌し、不溶物を
セライトを用いて濾過する。濾液をを減圧下留去し得ら
れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸
エチル：ヘキサン ２：５）に付し表題化合物を得た。
このものは分離困難な不純物を含むがこれ以上精製せず
に以下の反応に用いる。 収量：４００ｍｇ ＭＳ（ＦＡＢ，ｍ／ｚ） 405 (M+)5) Synthesis of 6-isobutyl-4- (4-methoxyphenyl) -2- (3,4-methylenedioxyphenyloxy) pyridine-3-aldehyde 6-isobutyl-3-cyano-4- (4 390 mg (1.0 mmol) of -methoxyphenyl) -2- (3,4-methylenedioxyphenyloxy) pyridine are dissolved in 5 ml of benzene, and 3.0 ml of a 1M solution of diisobutylaluminum hydride in hexane (3.0 ml) at room temperature under an argon atmosphere.
mmol) is added dropwise. Stir at room temperature for 1 hour and terminate the reaction with methanol and water. The mixture is stirred at room temperature for 1 hour, and the insoluble matter is filtered using celite. The filtrate was evaporated under reduced pressure, and the obtained residue was subjected to silica gel column chromatography (ethyl acetate: hexane 2: 5) to give the title compound.
It contains impurities which are difficult to separate, but is used in the following reaction without further purification. Yield: 400 mg MS (FAB, m / z) 405 (M +)
【００８５】６）６−イソブチル−４−（４−メトキシ
フェニル）−２−（３、４−メチレンジオキシフェニル
オキシ）ピリジン−３−カルボン酸の合成 ６−イソブチル−４−（４−メトキシフェニル）−２−
（３、４−メチレンジオキシフェニルオキシ）ピリジン
−３−アルデヒド４００ｍｇを塩化メチレン２ｍｌ、水
１ｍｌに溶解し、０℃で２−メチル−２−ブテン０．６
３ｍｌ（５．９ｍｍｏｌ）、アミド硫酸１４３ｍｇ
（５．９ｍｍｏｌ）、亜塩素酸ナトリウム４００ｍｇ
（１．５ｍｍｏｌ）を加え室温に戻して３０分間攪拌す
る。酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥して減圧下溶媒を留去する。得ら
れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ
ロホルム：メタノール ９：１）に付し、さらにシリカ
ゲル薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン
１：１）により精製すると表題化合物を得た。 収量：１２０ｍｇ、収率：６−イソブチル−３−シアノ
−４−（４−メトキシフェニル）−２−（３、４−メチ
レンジオキシフェニルオキシ）ピリジンより２８．５％ MS(ESI,m/z) 422 (MH+) H-NMR(CDCl3)：0.88 (6H, d)、1.98 (1H, m)、2.52 (2
H, m)、3.83 (3H, s)、5.98 (2H, s)、6.61 (1H, dd)、
6.71 (1H, d)、6.76 (1H, d)、6.82 (1H, s)、6.94 (2
H, d)、7.41 (2H, d)6) Synthesis of 6-isobutyl-4- (4-methoxyphenyl) -2- (3,4-methylenedioxyphenyloxy) pyridine-3-carboxylic acid 6-isobutyl-4- (4-methoxyphenyl) ) -2-
400 mg of (3,4-methylenedioxyphenyloxy) pyridine-3-aldehyde was dissolved in 2 ml of methylene chloride and 1 ml of water, and 0.6 ml of 2-methyl-2-butene was added at 0 ° C.
3 ml (5.9 mmol), 143 mg of amidosulfuric acid
(5.9 mmol), 400 mg sodium chlorite
(1.5 mmol) was added and the mixture was returned to room temperature and stirred for 30 minutes. The mixture is extracted with ethyl acetate, washed with saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent is distilled off under reduced pressure. The obtained residue was subjected to silica gel column chromatography (chloroform: methanol 9: 1), and further subjected to silica gel thin layer chromatography (ethyl acetate: hexane).
Purification by 1: 1) gave the title compound. Yield: 120 mg, Yield: 28.5% MS (ESI, m / z) from 6-isobutyl-3-cyano-4- (4-methoxyphenyl) -2- (3,4-methylenedioxyphenyloxy) pyridine ) 422 (MH +) H-NMR (CDCl3): 0.88 (6H, d), 1.98 (1H, m), 2.52 (2
H, m), 3.83 (3H, s), 5.98 (2H, s), 6.61 (1H, dd),
6.71 (1H, d), 6.76 (1H, d), 6.82 (1H, s), 6.94 (2
H, d), 7.41 (2H, d)
【００８６】実施例１０ ４−（４−メトキシフェニ
ル）−２−（２−ナフトキシ）−６−プロピルピリジン
−３−カルボン酸の合成 １）３−シアノ−４−（４−メトキシフェニル）−２−
（２−ナフトキシ）−６−プロピルピリジンの合成 ＤＭＦ５ｍｌ中、２−ナフトール１２２ｍｇ（０．８５
ｍｍｏｌ）に６０％水素化ナトリウム５０ｍｇ（１．２
５ｍｍｏｌ）を加え室温で１５分間攪拌した。２−クロ
ロ−３−シアノ−４−（４−メトキシフェニル）−６−
プロピルピリジン２０１ｍｇ（０．７０ｍｍｏｌ）をＤ
ＭＦ２ｍｌに溶解して滴下し、室温で２時間攪拌した。
減圧下でＤＭＦを留去後１規定塩酸を加え、酢酸エチル
で抽出し有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃
縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサ
ン−クロロホルム＝１：２）で精製し表題化合物を得
た。 収量：１２４ｍｇ（０．３１ｍｍｏｌ）、収率：３７．
１％ MS(ESI,m/z) 395(MH+) H-NMR(CDCl3)：0.85-0.90(3H,t)、1.56-1.68(2H,m)、2.
58-2.63(2H,t)、3.89(3H,s)、6.97(1H,s)、7.04-7.07(2
H,d)、7.35-7.39(1H,m)、7.44-7.53(2H,m)、7.62-7.70
(3H,m)、7.80-7.90(3H,m)Example 10 Synthesis of 4- (4-methoxyphenyl) -2- (2-naphthoxy) -6-propylpyridine-3-carboxylic acid 1) 3-Cyano-4- (4-methoxyphenyl) -2 −
Synthesis of (2-naphthoxy) -6-propylpyridine 122 mg (0.85
mmol) to 50 mg (1.2%) of 60% sodium hydride.
5 mmol) and stirred at room temperature for 15 minutes. 2-chloro-3-cyano-4- (4-methoxyphenyl) -6
201 mg (0.70 mmol) of propylpyridine was added to D
It was dissolved in 2 ml of MF and added dropwise, followed by stirring at room temperature for 2 hours.
After distilling off DMF under reduced pressure, 1N hydrochloric acid was added, extracted with ethyl acetate, and the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (hexane-chloroform = 1: 2) to obtain the title compound. Yield: 124 mg (0.31 mmol), yield: 37.
1% MS (ESI, m / z) 395 (MH +) H-NMR (CDCl3): 0.85-0.90 (3H, t), 1.56-1.68 (2H, m), 2.
58-2.63 (2H, t), 3.89 (3H, s), 6.97 (1H, s), 7.04-7.07 (2
H, d), 7.35-7.39 (1H, m), 7.44-7.53 (2H, m), 7.62-7.70
(3H, m), 7.80-7.90 (3H, m)
【００８７】２）４−（４−メトキシフェニル）−２−
（２−ナフトキシ）−６−プロピルピリジン−３−アル
デヒドの合成 ３−シアノ−４−（４−メトキシフェニル）−２−（２
−ナフトキシ）−６−プロピルピリジン１１８ｍｇ
（１．００ｍｍｏｌ）をベンゼン７ｍｌに溶解し室温で
水素化ジイソブチルアルミニウム１Ｍヘキサン溶液０．
９５ｍｌ（０．９５ｍｍｏｌ）を加え室温で２時間攪拌
した。メタノール１．０ｍｌ、水３ｍｌを加え２０分間
攪拌した。沈澱を濾過し濾液を減圧下濃縮した。残渣を
シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル
４：１）で精製し表題化合物を得た。 収量：９８ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）、収率：８３．３
％ H-NMR(CDCl3)：0.85-0.90(3H,t)、1.54-1.68(2H,m)、2.
53-2.63(2H,m)、3.88(3H,s)、6.58-7.02(3H,m)、7.26-
7.88(9H,m)、10.31(1H,s)2) 4- (4-methoxyphenyl) -2-
Synthesis of (2-naphthoxy) -6-propylpyridine-3-aldehyde 3-cyano-4- (4-methoxyphenyl) -2- (2
-Naphthoxy) -6-propylpyridine 118 mg
(1.00 mmol) was dissolved in 7 ml of benzene, and a 1 M solution of diisobutylaluminum hydride in hexane was added at room temperature.
95 ml (0.95 mmol) was added and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. 1.0 ml of methanol and 3 ml of water were added and stirred for 20 minutes. The precipitate was filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (hexane: ethyl acetate 4: 1) to obtain the title compound. Yield: 98 mg (0.25 mmol), yield: 83.3
% H-NMR (CDCl3): 0.85-0.90 (3H, t), 1.54-1.68 (2H, m), 2.
53-2.63 (2H, m), 3.88 (3H, s), 6.58-7.02 (3H, m), 7.26
7.88 (9H, m), 10.31 (1H, s)
【００８８】３）４−（４−メトキシフェニル）−２−
（２−ナフトキシ）−６−プロピルピリジン−３−カル
ボン酸の合成 塩化メチレン１．８ｍｌ、水０．９ｍｌ中４−（４−メ
トキシフェニル）−２−（２−ナフトキシ）−６−プロ
ピルピリジン−３−アルデヒド９８ｍｇ（０．２５ｍｍ
ｏｌ）に氷浴下２−メチル−２−ブテン０．２１ｍｌ
（１．９８ｍｍｏｌ）、アミド硫酸７０ｍｇ（０．７２
ｍｍｏｌ）、亜塩素酸ナトリウム１４１ｍｇ（１．５６
ｍｍｏｌ）を加え室温で３０分間攪拌した。水を加え、
酢酸エチルで抽出し有機層を無水硫酸ナトリウムで乾
燥、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフ
ィー（クロロホルム：メタノール ５０：１）で精製し
表題化合物を得た。 収量：７１ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）、収率：６８．７
％ MS(ESI,m/z) 414(MH+) H-NMR(CDCl3)：0.85-0.90(3H,t)、1.55-1.70(2H,m)、2.
56-2.61(2H,t)、3.81(3H,s)、6.91-6.98(3H,m)、7.28-
7.60(6H,m)、7.71-7.87(3H,m)3) 4- (4-methoxyphenyl) -2-
Synthesis of (2-naphthoxy) -6-propylpyridine-3-carboxylic acid 4- (4-methoxyphenyl) -2- (2-naphthoxy) -6-propylpyridine- in 1.8 ml of methylene chloride and 0.9 ml of water 98 mg of 3-aldehyde (0.25 mm
ol) in an ice bath 0.21 ml of 2-methyl-2-butene
(1.98 mmol), amidosulfuric acid 70 mg (0.72
mmol), 141 mg of sodium chlorite (1.56
mmol) and stirred at room temperature for 30 minutes. Add water,
The mixture was extracted with ethyl acetate, and the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (chloroform: methanol 50: 1) to obtain the title compound. Yield: 71 mg (0.17 mmol), yield: 68.7
% MS (ESI, m / z) 414 (MH +) H-NMR (CDCl3): 0.85-0.90 (3H, t), 1.55-1.70 (2H, m), 2.
56-2.61 (2H, t), 3.81 (3H, s), 6.91-6.98 (3H, m), 7.28-
7.60 (6H, m), 7.71-7.87 (3H, m)
【００８９】実施例１１ ６−エチル−４−（４−メト
キシフェニル）−２−（３，４−メチレンジオキシフェ
ノキシ）ピリジン−３−カルボン酸の合成 １）１−（４−メトキシフェニル）−３−オキソペンタ
ノールの合成 ＴＨＦ３０ｍｌ、リチウムビストリメチルシリルアミド
１Ｍ−ＴＨＦ溶液１７ｍｌに−７８℃でＴＨＦ１５ｍｌ
に溶解した２−ブタノン１．３５ｍｌ（１５．１ｍｍｏ
ｌ）を１０分間で滴下した。滴下終了２０分後ｐ−アニ
スアルデヒド１．８０ｍｌ（１４．８ｍｍｏｌ）を加え
−７８℃から−３０℃まで徐々に温度を上げながら１時
間攪拌した。２規定塩酸１５ｍｌで反応を止め、酢酸エ
チルで抽出し有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧
下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘ
キサン：酢酸エチル ６：１）で精製し表題化合物を得
た。 収量：１．９０ｇ（９．１２ｍｍｏｌ）、収率：６１．
６％ H-NMR(CDCl3)：1.04-1.09(3H,t)、2.41-2.50(2H,qua)、
2.78-2.85(2H,m)、3.21-3.22(1H,d)、3.80(3H,s)、5.08
-5.15(1H,m)、6.87-6.90(2H,d)、7.27-7.30(2H,d)Example 11 Synthesis of 6-ethyl-4- (4-methoxyphenyl) -2- (3,4-methylenedioxyphenoxy) pyridine-3-carboxylic acid 1) 1- (4-methoxyphenyl)- Synthesis of 3-oxopentanol THF (30 ml), lithium bistrimethylsilylamide 1M-THF solution (17 ml) at −78 ° C. in THF (15 ml)
1.35 ml (15.1 mmol) of 2-butanone dissolved in
l) was added dropwise over 10 minutes. 20 minutes after the completion of the dropwise addition, 1.80 ml (14.8 mmol) of p-anisaldehyde was added, and the mixture was stirred for 1 hour while gradually raising the temperature from -78 ° C to -30 ° C. The reaction was stopped with 15 ml of 2N hydrochloric acid, extracted with ethyl acetate, and the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (hexane: ethyl acetate 6: 1) to give the title compound. Yield: 1.90 g (9.12 mmol), Yield: 61.
6% H-NMR (CDCl3): 1.04-1.09 (3H, t), 2.41-2.50 (2H, qua),
2.78-2.85 (2H, m), 3.21-3.22 (1H, d), 3.80 (3H, s), 5.08
-5.15 (1H, m), 6.87-6.90 (2H, d), 7.27-7.30 (2H, d)
【００９０】２）１−（４−メトキシフェニル）−１−
ペンテン−３−オンの合成 トルエン６０ｍｌ中、１−（４−メトキシフェニル）−
３−オキソペンタノール１．９０ｇ（９．１２ｍｍｏ
ｌ）と無水硫酸マグネシウム３．７３ｇ（３１．０ｍｍ
ｏｌ）を１晩還流した。濾過、酢酸エチルで洗浄し濾液
を減圧下濃縮した。残渣を精製せずに次の反応に用い
た。 収量：１．６７ｇ（８．７８ｍｍｏｌ）、収率：９６．
３％ MS(ESI,m/z) 191(MH+) H-NMR(CDCl3)：1.14-1.19(3H,t)、2.64-2.72(2H,qua)、
3.84(3H,s)、6.61-6.66(1H,d)、6.90-6.93(2H,d)、7.48
-7.51(2H,d)、7.50-7.55(1H,m)2) 1- (4-methoxyphenyl) -1-
Synthesis of penten-3-one 1- (4-methoxyphenyl)-in 60 ml of toluene
1.90 g of 3-oxopentanol (9.12 mmol
l) and 3.73 g (31.0 mm) of anhydrous magnesium sulfate
ol) was refluxed overnight. After filtration and washing with ethyl acetate, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was used for the next reaction without purification. Yield: 1.67 g (8.78 mmol), yield: 96.
3% MS (ESI, m / z) 191 (MH +) H-NMR (CDCl3): 1.14-1.19 (3H, t), 2.64-2.72 (2H, qua),
3.84 (3H, s), 6.61-6.66 (1H, d), 6.90-6.93 (2H, d), 7.48
-7.51 (2H, d), 7.50-7.55 (1H, m)
【００９１】３）３−シアノ−６−エチル−４−（４−
メトキシフェニル）−２−ピリドンの合成 ＤＭＳＯ２０ｍｌ中、シアノアセトアミド７４３ｍｇ
（８．８４ｍｍｏｌ）にｔ−ブトキシカリウム９９２ｍ
ｇ（８．８４ｍｍｏｌ）ついでＤＭＳＯ５ｍｌに溶解し
た１−（４−メトキシフェニル）−１−ペンテン−３−
オン１．６７ｇ（８．７８ｍｍｏｌ）を加え室温で３０
分間攪拌した。ｔ−ブトキシカリウム２．９８ｇ（２
６．６ｍｍｏｌ）を加えた後、酸素ガスを１分間バブリ
ングしさらに室温常圧酸素雰囲気下で２時間攪拌した。
２規定塩酸を加え析出した結晶を濾取、水、ヘキサンで
洗浄、減圧乾燥し表題化合物を得た。 収量：１．２４ｇ（４．８８ｍｍｏｌ）、収率：５５．
６％ MS(ESI,m/z) 255(MH+) H-NMR(CDCl3)：1.35-1.40(3H,t)、2.74-2.83(2H,qua)、
3.88(3H,s)、6.28(1H,s)、7.00-7.03(2H,d)、7.59-7.62
(2H,d)3) 3-cyano-6-ethyl-4- (4-
Synthesis of methoxyphenyl) -2-pyridone 743 mg of cyanoacetamide in 20 ml of DMSO
(8.84 mmol) in 992 m of potassium t-butoxide
g (8.84 mmol) and then 1- (4-methoxyphenyl) -1-pentene-3- dissolved in 5 ml of DMSO.
1.67 g (8.78 mmol) was added and the mixture was added at room temperature for 30 minutes.
Stirred for minutes. 2.98 g of potassium t-butoxide (2
(6.6 mmol) was added, oxygen gas was bubbled for 1 minute, and the mixture was further stirred at room temperature under a normal pressure oxygen atmosphere for 2 hours.
2N Hydrochloric acid was added, and the precipitated crystals were collected by filtration, washed with water and hexane, and dried under reduced pressure to obtain the title compound. Yield: 1.24 g (4.88 mmol), yield: 55.
6% MS (ESI, m / z) 255 (MH +) H-NMR (CDCl3): 1.35-1.40 (3H, t), 2.74-2.83 (2H, qua),
3.88 (3H, s), 6.28 (1H, s), 7.00-7.03 (2H, d), 7.59-7.62
(2H, d)
【００９２】４）２−クロロ−３−シアノ−６−エチル
−４−（４−メトキシフェニル）ピリジンの合成 ３−シアノ−６−エチル−４−（４−メトキシフェニ
ル）−２−ピリドン１．２２ｇ（４．８０ｍｍｏｌ）に
オキシ塩化リン２２ｍｌ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン
０．６１ｍｌ（４．８１ｍｍｏｌ）を加え１００℃で
２．５時間加熱した。オキシ塩化リンを留去後水を加え
エーテル抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮し
た。残渣を精製せずに次の反応に用いた。 収量：７９５ｍｇ（２．９１ｍｍｏｌ）、収率：６０．
６％ MS(ESI,m/z) 273(MH+) H-NMR(CDCl3)：1.32-1.37(3H,t)、2.84-2.92(2H,qua)、
3.88(3H,s,MeO)、7.03-7.06(2H,d)、7.20(1H,s)、7.55-
7.58(2H,d)4) Synthesis of 2-chloro-3-cyano-6-ethyl-4- (4-methoxyphenyl) pyridine 3-cyano-6-ethyl-4- (4-methoxyphenyl) -2-pyridone To 22 g (4.80 mmol), 22 ml of phosphorus oxychloride and 0.61 ml (4.81 mmol) of N, N-dimethylaniline were added, and the mixture was heated at 100 ° C. for 2.5 hours. After distilling off phosphorus oxychloride, water was added thereto, and the mixture was extracted with ether. The organic layer was washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was used for the next reaction without purification. Yield: 795 mg (2.91 mmol), yield: 60.
6% MS (ESI, m / z) 273 (MH +) H-NMR (CDCl3): 1.32-1.37 (3H, t), 2.84-2.92 (2H, qua),
3.88 (3H, s, MeO), 7.03-7.06 (2H, d), 7.20 (1H, s), 7.55-
7.58 (2H, d)
【００９３】５）３−シアノ−６−エチル−４−（４−
メトキシフェニル）−２−（３，４−メチレンジオキシ
フェノキシ）ピリジンの合成 ＤＭＦ７ｍｌ中、セサモール２２１ｍｇ（１．６０ｍｍ
ｏｌ）に６０％水素化ナトリウム８０ｍｇ（２．０ｍｍ
ｏｌ）を加え室温で１０分間攪拌した。２−クロロ−３
−シアノ−６−エチル−４−（４−メトキシフェニル）
ピリジン４０８ｍｇ（１．５０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ５ｍ
ｌに溶解して滴下し、室温で２時間攪拌した。減圧下で
ＤＭＦを留去後１規定塩酸を加え、酢酸エチルで抽出し
有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した。
残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸
エチル ４：１）で精製し表題化合物を得た。 収量：４００ｍｇ（１．０７ｍｍｏｌ）、収率：７１．
２％ MS(ESI,m/z) 375(MH+) H-NMR(CDCl3)：1.17-1.22(3H,t)、2.65-2.75(2H,qua)、
3.88(3H,s)、6.01(2H,s,OCH2O)、6.63-6.83(3H,m)、6.9
4(1H,s)、7.02-7.05(2H,d)、７．５９−７．６２（２
Ｈ，ｄ）5) 3-cyano-6-ethyl-4- (4-
Synthesis of methoxyphenyl) -2- (3,4-methylenedioxyphenoxy) pyridine 221 mg of sesamol (1.60 mm) in 7 ml of DMF
ol) to 80 mg of 60% sodium hydride (2.0 mm
ol) and stirred at room temperature for 10 minutes. 2-chloro-3
-Cyano-6-ethyl-4- (4-methoxyphenyl)
Pyridine (408 mg, 1.50 mmol) in DMF (5 m)
The resulting mixture was added dropwise to the mixture and stirred at room temperature for 2 hours. After distilling off DMF under reduced pressure, 1N hydrochloric acid was added, extracted with ethyl acetate, and the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure.
The residue was purified by silica gel chromatography (hexane: ethyl acetate 4: 1) to obtain the title compound. Yield: 400 mg (1.07 mmol), yield: 71.
2% MS (ESI, m / z) 375 (MH +) H-NMR (CDCl3): 1.17-1.22 (3H, t), 2.65-2.75 (2H, qua),
3.88 (3H, s), 6.01 (2H, s, OCH2O), 6.63-6.83 (3H, m), 6.9
4 (1H, s), 7.02-7.05 (2H, d), 7.59-7.62 (2
H, d)
【００９４】６）６−エチル−４−（４−メトキシフェ
ニル）−２−（３，４−メチレンジオキシフェノキシ）
ピリジン−３−アルデヒドの合成 ３−シアノ−６−エチル−４−（４−メトキシフェニ
ル）−２−（３，４−メチレンジオキシフェノキシ）ピ
リジン３９３ｍｇ（１．０５ｍｍｏｌ）をベンゼン１０
ｍｌに溶解し室温で水素化ジイソブチルアルミニウム１
Ｍヘキサン溶液３．１５ｍｌ（３．１５ｍｍｏｌ）を加
え室温で２時間攪拌した。メタノール１ｍｌ、水３ｍｌ
を加え２０分間攪拌した。沈澱を濾過し濾液を減圧下濃
縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサ
ン：酢酸エチル ６：１）で精製し表題化合物を得た。 収量：８４ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）、収率：２１．１
％ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：1.17-1.22(3H,t)、2.64-2.
72(2H,qua)、3.87(3H,s,MeO)、6.00(2H,s)、6.62-6.82
(3H,m)、6.84(1H,s)、6.97-7.00(2H,d)、7.30-7.33(2H,
d)、10.24(1H,s,CHO)6) 6-ethyl-4- (4-methoxyphenyl) -2- (3,4-methylenedioxyphenoxy)
Synthesis of pyridine-3-aldehyde 3-cyano-6-ethyl-4- (4-methoxyphenyl) -2- (3,4-methylenedioxyphenoxy) pyridine 393 mg (1.05 mmol) was added to benzene 10
disodium diisobutylaluminum 1 at room temperature
3.15 ml (3.15 mmol) of a M hexane solution was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. 1 ml of methanol, 3 ml of water
Was added and stirred for 20 minutes. The precipitate was filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (hexane: ethyl acetate 6: 1) to give the title compound. Yield: 84 mg (0.22 mmol), Yield: 21.1
% H-NMR (CDCl3): 1.17-1.22 (3H, t), 2.64-2.
72 (2H, qua), 3.87 (3H, s, MeO), 6.00 (2H, s), 6.62-6.82
(3H, m), 6.84 (1H, s), 6.97-7.00 (2H, d), 7.30-7.33 (2H,
d), 10.24 (1H, s, CHO)
【００９５】７）６−エチル−４−（４−メトキシフェ
ニル）−２−（３，４−メチレンジオキシフェノキシ）
ピリジン−３−カルボン酸の合成 塩化メチレン１．８ｍｌ、水０．９ｍｌ中６−エチル−
４−（４−メトキシフェニル）−２−（３，４−メチレ
ンジオキシフェノキシ）ピリジン−３−アルデヒド８４
ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）に氷浴下２−メチル−２−ブ
テン０．２１ｍｌ（１．９８ｍｍｏｌ）、アミド硫酸７
０ｍｇ（０．７２ｍｍｏｌ）、亜塩素酸ナトリウム１４
０ｍｇ（１．５５ｍｍｏｌ）を加え室温で２０分間攪拌
した。水を加え、酢酸エチルで抽出し有機層を無水硫酸
ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲル
クロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール ９：
１）で精製し表題化合物を得た。 収量：５６ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）、収率：６３．５
％ MS(ESI,m/z) 394(MH+) H-NMR(CDCl3)：1.08-1.13(3H,t)、2.51-2.61(2H,qua)、
3.60(3H,s,MeO)、5.87(2H,s)、6.38-6.59(3H,m)、6.62-
6.65(2H,d)、6.70(1H,s)、７．２７−７．３０（２Ｈ，
ｄ）7) 6-ethyl-4- (4-methoxyphenyl) -2- (3,4-methylenedioxyphenoxy)
Synthesis of pyridine-3-carboxylic acid 6-ethyl- in 1.8 ml of methylene chloride, 0.9 ml of water
4- (4-methoxyphenyl) -2- (3,4-methylenedioxyphenoxy) pyridine-3-aldehyde 84
mg (0.22 mmol) of 0.21 ml (1.98 mmol) of 2-methyl-2-butene in an ice bath,
0 mg (0.72 mmol), sodium chlorite 14
0 mg (1.55 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 20 minutes. Water was added, the mixture was extracted with ethyl acetate, and the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was chromatographed on silica gel (chloroform: methanol 9: 9).
Purification in 1) gave the title compound. Yield: 56 mg (0.14 mmol), yield: 63.5
% MS (ESI, m / z) 394 (MH +) H-NMR (CDCl3): 1.08-1.13 (3H, t), 2.51-2.61 (2H, qua),
3.60 (3H, s, MeO), 5.87 (2H, s), 6.38-6.59 (3H, m), 6.62
6.65 (2H, d), 6.70 (1H, s), 7.27-7.30 (2H,
d)
【００９６】実施例１２ ６−プロピル−４−（４−イ
ソプロピルオキシフェニル）−２−（３、４−メチレン
ジオキシフェニルオキシ）ピリジン−３−カルボン酸の
合成 １）４−イソプロピルオキシベンズアルデヒドの合成 ４−ヒドロキシベンズアルデヒド５．０ｇ（４４．６ｍ
ｍｏｌ）、炭酸カリウム６．０ｇ（５５．０ｍｍｏ
ｌ）、イソプロピルブロミド６．０ｍｌ（６３．９ｍｍ
ｏｌ）、ＤＭＦ８０ｍｌの混合物を５０℃で一晩攪拌す
る。酢酸エチルで薄め不溶物を濾過する。減圧下溶媒を
留去し残渣をエーテルに溶解する。１規定水酸化ナトリ
ウム溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥後減圧下溶媒を留去すると表題化合物を得
た。 収量：６．１２ｇ、収率：８３．６％Example 12 Synthesis of 6-propyl-4- (4-isopropyloxyphenyl) -2- (3,4-methylenedioxyphenyloxy) pyridine-3-carboxylic acid 1) Synthesis of 4-isopropyloxybenzaldehyde 5.0 g of 4-hydroxybenzaldehyde (44.6 m
mol), 6.0 g of potassium carbonate (55.0 mmol)
l), 6.0 ml of isopropyl bromide (63.9 mm
ol), a mixture of 80 ml of DMF is stirred at 50 ° C. overnight. Dilute with ethyl acetate and filter the insolubles. The solvent is distilled off under reduced pressure, and the residue is dissolved in ether. After washing with 1N sodium hydroxide solution, water and saturated saline, drying over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the title compound. Yield: 6.12 g, yield: 83.6%
【００９７】２）１−（４−イソプロピルオキシフェニ
ル）−３−オキソ−１−ヘキサノールの合成 アルゴン雰囲気下、−７０℃でリチウムビストリメチル
シリルアミドの１Ｍヘキサン溶液２２ｍｌをＴＨＦ１０
ｍｌに加える。２−ヘプタノン２．１ｍｌ（１９．８ｍ
ｍｏｌ）のＴＨＦ１０ｍｌ溶液を滴下し１０分間攪拌す
る。４−ヒドロキシベンズアルデヒド１．６４ｇ（１
０．０ｍｍｏｌ）を加え１時間攪拌した後に１規定塩酸
を加え反応を停止する。酢酸エチルで抽出し飽和食塩水
で洗浄する。無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下溶媒
を留去する。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（酢酸エチル：ヘキサン １：３）に付し表
題化合物を得た。 収量：１．４０ｇ、収率：５５．９％2) Synthesis of 1- (4-isopropyloxyphenyl) -3-oxo-1-hexanol In an argon atmosphere, 22 ml of a 1M hexane solution of lithium bistrimethylsilylamide was added to THF10 at -70 ° C.
Add to ml. 2.1 ml of 2-heptanone (19.8 m
mol) in 10 ml of THF, and the mixture is stirred for 10 minutes. 1.64 g of 4-hydroxybenzaldehyde (1
(0.0 mmol) and stirred for 1 hour, and then 1N hydrochloric acid was added to terminate the reaction. Extract with ethyl acetate and wash with saturated saline. After drying over anhydrous magnesium sulfate, the solvent is distilled off under reduced pressure. The obtained residue was subjected to silica gel column chromatography (ethyl acetate: hexane 1: 3) to give the title compound. Yield: 1.40 g, yield: 55.9%
【００９８】３）１−（４−イソプロピルオキシフェニ
ル）−１−ヘキセン−３−オンの合成 １−（４−イソプロピルオキシフェニル）−３−オキソ
−１−ヘキサノール１．４０ｇ（５．６ｍｍｏｌ）をト
ルエン３０ｍｌに溶解し無水硫酸マグネシウム４．０
ｇ、ｐ−トルエンスルホン酸３０ｍｇを加え９０℃で１
時間攪拌する。濾過し減圧下溶媒を留去して得られた残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチ
ル：ヘキサン １：４）に付し表題化合物を得た。 収量：１．０９ｇ、収率：８３．４％ MS(ESI,m/z) 233 (MH+) H-NMR(CDCl3)：0.95 (3H, t)、1.35 (6H, d)、1.71 (2
H, sex)、2.62 (2H, t)、4.59 (1H, m)、6.62 (1H,
d)、6.88 (2H, d)、7.47 (2H, d)、7.51 (1H, d)3) Synthesis of 1- (4-isopropyloxyphenyl) -1-hexen-3-one 1.40 g (5.6 mmol) of 1- (4-isopropyloxyphenyl) -3-oxo-1-hexanol Dissolved in 30 ml of toluene and dried over anhydrous magnesium sulfate 4.0
g and 30 mg of p-toluenesulfonic acid.
Stir for hours. The residue obtained by filtration and evaporation of the solvent under reduced pressure was subjected to silica gel column chromatography (ethyl acetate: hexane 1: 4) to give the title compound. Yield: 1.09 g, 83.4% MS (ESI, m / z) 233 (MH +) H-NMR (CDCl3): 0.95 (3H, t), 1.35 (6H, d), 1.71 (2
H, sex), 2.62 (2H, t), 4.59 (1H, m), 6.62 (1H,
d), 6.88 (2H, d), 7.47 (2H, d), 7.51 (1H, d)
【００９９】４）６−プロピル−３−シアノ−４−（４
−イソプロピルオキシフェニル）−２−ピリドンの合成 アルゴン雰囲気下、室温でシアノアセトアミド４００ｍ
ｇ（４．８ｍｍｏｌ）、ｔ−ブトキシカリウム５３０ｍ
ｇ（４．７ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ１０ｍｌ溶液に１−
（４−イソプロピルオキシフェニル）−５−メチル−１
−ヘキセン−３−オン１．０９ｇ（４．７ｍｍｏｌ）の
ＤＭＳＯ２０ｍｌを加え１５分間攪拌する。ｔ−ブトキ
シカリウム１．５８ｇ（１４．１ｍｍｏｌ）を加え１分
間酸素をバブリングする。酸素雰囲気下１時間攪拌した
後、１規定塩酸氷冷下加え析出した結晶を濾取する。水
で洗い減圧下乾燥し表題化合物を得た。この化合物は精
製せずに以下の反応に用いる。 収量：９１０ｍｇ、収率：６５．３％ MS(ESI,m/z) 297 (MH+) H-NMR(CDCl3)：1.04 (3H, t)、1.38 (6H, d)、2.00 (2
H, sex)、2.68 (2H, t)、4.63 (1H, m)、6.25 (1H,
s)、6.98 (2H, d)、7.59 (2H, d)4) 6-propyl-3-cyano-4- (4
Synthesis of -Isopropyloxyphenyl) -2-pyridone Cyanoacetamide 400m at room temperature under argon atmosphere
g (4.8 mmol), potassium t-butoxide 530 m
g (4.7 mmol) in 10 ml of DMSO
(4-isopropyloxyphenyl) -5-methyl-1
-Hexen-3-one (1.09 g, 4.7 mmol) in 20 ml of DMSO is added, and the mixture is stirred for 15 minutes. 1.58 g (14.1 mmol) of potassium t-butoxide is added, and oxygen is bubbled for 1 minute. After stirring for 1 hour in an oxygen atmosphere, 1N hydrochloric acid is added under ice-cooling, and the precipitated crystals are collected by filtration. After washing with water and drying under reduced pressure, the title compound was obtained. This compound is used for the following reaction without purification. Yield: 910 mg, 65.3% MS (ESI, m / z) 297 (MH +) H-NMR (CDCl3): 1.04 (3H, t), 1.38 (6H, d), 2.00 (2
H, sex), 2.68 (2H, t), 4.63 (1H, m), 6.25 (1H,
s), 6.98 (2H, d), 7.59 (2H, d)
【０１００】５）６−プロピル−３−シアノ−４−（４
−イソプロピルオキシフェニル）−２−クロロピリジン
の合成 ６−プロピル−３−シアノ−４−（４−イソプロピルオ
キシフェニル）−２−ピリドン９１０ｍｇ（３．１ｍｍ
ｏｌ）をオキシ塩化リン６ｍｌに溶解し９０℃で一晩攪
拌する。オキシ塩化リンを減圧下留去し残渣を酢酸エチ
ルに溶解する。飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し無水硫
酸マグネシウムで乾燥する。減圧下溶媒を留去し表題化
合物を得た。このものは精製せずに以下の反応に利用し
た。 収量：１．１０ｇ MS(ESI,m/z) 315 (MH+) H-NMR(CDCl3)：1.00 (3H, t)、1.38 (6H, d)、1.70 (2
H, sex)、2.72 (2H, t)、4.64 (1H, m)、7.01 (2H,
d)、7.18 (1H, s)、7.55 (2H, d)5) 6-propyl-3-cyano-4- (4
Synthesis of -isopropyloxyphenyl) -2-chloropyridine 910 mg (3.1 mm) of 6-propyl-3-cyano-4- (4-isopropyloxyphenyl) -2-pyridone
ol) in 6 ml of phosphorus oxychloride and stir at 90 ° C. overnight. The phosphorus oxychloride is distilled off under reduced pressure, and the residue is dissolved in ethyl acetate. The extract is washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated saline and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the title compound. This was used for the following reaction without purification. Yield: 1.10 g MS (ESI, m / z) 315 (MH +) H-NMR (CDCl3): 1.00 (3H, t), 1.38 (6H, d), 1.70 (2
H, sex), 2.72 (2H, t), 4.64 (1H, m), 7.01 (2H,
d), 7.18 (1H, s), 7.55 (2H, d)
【０１０１】６）６−プロピル−３−シアノ−４−（４
−イソプロピルオキシフェニル）−２−（３、４−メチ
レンジオキシフェニルオキシ）ピリジンの合成 セサモール２９０ｍｇ（２．１ｍｍｏｌ）、水素化ナト
リウム１７０ｍｇ（６０％オイルディスパージョン、
４．２ｍｍｏｌ）より作成したフェノキシドイオンのＤ
ＭＦ５ｍｌ溶液に６−プロピル−３−シアノ−４−（４
−イソプロピルオキシフェニル）−２−クロロピリジン
６２０ｍｇをＤＭＦ１０ｍｌに溶解して加えアルゴン雰
囲気下室温で２時間攪拌する。減圧下溶媒を留去し、残
渣をエーテルに溶解し１規定水酸化ナトリウム溶液、
水、飽和食塩水で洗浄する。無水硫酸マグネシウムで乾
燥し減圧下溶媒を留去する。得られた残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン
１：４）に付し表題化合物を得た。 収量：１１０ｍｇ、収率：６−プロピル−３−シアノ−
４−（４−イソプロピルオキシフェニル）−２−ピリド
ンより１５．３％ MS(ESI,m/z) 417 (MH+) H-NMR(CDCl3)：0.90 (3H, t)、1.38 (6H, d)、2.24 (2
H, sex)、2.62 (2H, t)、4.63 (1H, m)、6.01 (2H,
s)、6.66 (1H, dd)、6.74 (1H, d)、6.80 (1H, d)、6.9
2 (1H, s)、7.00 (2H, d)、7.59 (2H, d)6) 6-propyl-3-cyano-4- (4
Synthesis of -isopropyloxyphenyl) -2- (3,4-methylenedioxyphenyloxy) pyridine sesamol 290 mg (2.1 mmol), sodium hydride 170 mg (60% oil dispersion,
D) of phenoxide ion prepared from 4.2 mmol)
6-propyl-3-cyano-4- (4
-Isopropyloxyphenyl) -2-chloropyridine (620 mg) is dissolved in DMF (10 ml), and the mixture is stirred under an argon atmosphere at room temperature for 2 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was dissolved in ether.
Wash with water and saturated saline. After drying over anhydrous magnesium sulfate, the solvent is distilled off under reduced pressure. The obtained residue is subjected to silica gel column chromatography (ethyl acetate: hexane)
1: 4) to give the title compound. Yield: 110 mg, yield: 6-propyl-3-cyano-
15.3% from 4- (4-isopropyloxyphenyl) -2-pyridone MS (ESI, m / z) 417 (MH +) H-NMR (CDCl3): 0.90 (3H, t), 1.38 (6H, d) , 2.24 (2
H, sex), 2.62 (2H, t), 4.63 (1H, m), 6.01 (2H,
s), 6.66 (1H, dd), 6.74 (1H, d), 6.80 (1H, d), 6.9
2 (1H, s), 7.00 (2H, d), 7.59 (2H, d)
【０１０２】７）６−プロピル−４−（４−イソプロピ
ルオキシフェニル）−２−（３、４−メチレンジオキシ
フェニルオキシ）ピリジン−３−アルデヒドの合成 ６−プロピル−３−シアノ−４−（４−イソプロピルオ
キシフェニル）−２−（３、４−メチレンジオキシフェ
ニルオキシ）ピリジン１１０ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）
をベンゼン５ｍｌに溶解しアルゴン雰囲気下室温で水素
化ジイソブチルアルミニウム１Ｍヘキサン溶液１．０ｍ
ｌ（１．０ｍｍｏｌ）を滴下する。室温で１時間攪拌し
メタノールと水で反応を停止する。室温で１時間攪拌
し、不溶物をセライトを用いて濾過する。濾液をを減圧
下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（酢酸エチル：ヘキサン １：４）に付し表題化
合物を得た。このものは分離困難な不純物を含むがこれ
以上精製せずに以下の反応に用いる。 収量：８０ｍｇ MS(ESI,m/z) 420 (MH+)7) Synthesis of 6-propyl-4- (4-isopropyloxyphenyl) -2- (3,4-methylenedioxyphenyloxy) pyridine-3-aldehyde 6-propyl-3-cyano-4- ( 110 mg (0.26 mmol) of 4-isopropyloxyphenyl) -2- (3,4-methylenedioxyphenyloxy) pyridine
Was dissolved in 5 ml of benzene, and a 1 M solution of diisobutylaluminum hydride in hexane was added at room temperature under an argon atmosphere at room temperature.
1 (1.0 mmol) is added dropwise. Stir at room temperature for 1 hour and terminate the reaction with methanol and water. The mixture is stirred at room temperature for 1 hour, and the insoluble matter is filtered using celite. The filtrate was evaporated under reduced pressure, and the obtained residue was subjected to silica gel column chromatography (ethyl acetate: hexane 1: 4) to obtain the title compound. It contains impurities which are difficult to separate, but is used in the following reaction without further purification. Yield: 80 mg MS (ESI, m / z) 420 (MH +)
【０１０３】８）６−プロピル−４−（４−イソプロピ
ルオキシフェニル）−２−（３、４−メチレンジオキシ
フェニルオキシ）ピリジン−３−カルボン酸の合成 ６−プロピル−４−（４−イソプロピルオキシフェニ
ル）−２−（３、４−メチレンジオキシフェニルオキ
シ）ピリジン−３−アルデヒド８０ｍｇを塩化メチレン
２ｍｌ、水１ｍｌに溶解し、０℃で２−メチル−２−ブ
テン０．１２ｍｌ（１，１ｍｍｏｌ）、アミド硫酸３０
ｍｇ（０．３１ｍｍｏｌ）、亜塩素酸ナトリウム８０ｍ
ｇ（０．７０ｍｍｏｌ）を加え室温に戻して２０分間攪
拌する。酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下溶媒を留去する。
得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（酢
酸エチル：ヘキサン １：１）に付し表題化合物を得
た。 収量：１３ｍｇ、収率：６−プロピル−３−シアノ−４
−（４−イソプロピルオキシフェニル）−２−（３、４
−メチレンジオキシフェニルオキシ）ピリジンより１
１．５％ MS(ESI,m/z) 436 (MH+) H-NMR(CDCl3)：0.88 (3H, t)、1.34 (6H, d)、1.64 (2
H, sex)、2.60 (2H, t)、4.55 (1H, m)、5.97 (2H,
s)、6.61 (1H, dd)、6.73 (1H, d)、6.75 (1H, d)、6.8
4 (1H, s)、6.88 (2H, d)、7.38 (2H, d)8) Synthesis of 6-propyl-4- (4-isopropyloxyphenyl) -2- (3,4-methylenedioxyphenyloxy) pyridine-3-carboxylic acid 6-propyl-4- (4-isopropyl) Dissolve 80 mg of (oxyphenyl) -2- (3,4-methylenedioxyphenyloxy) pyridine-3-aldehyde in 2 ml of methylene chloride and 1 ml of water and, at 0 ° C., 0.12 ml of 2-methyl-2-butene (1,2). 1 mmol), amidosulfuric acid 30
mg (0.31 mmol), sodium chlorite 80m
g (0.70 mmol) was added and the mixture was returned to room temperature and stirred for 20 minutes. The mixture is extracted with ethyl acetate, washed with saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent is distilled off under reduced pressure.
The obtained residue was subjected to silica gel thin layer chromatography (ethyl acetate: hexane 1: 1) to give the title compound. Yield: 13 mg, yield: 6-propyl-3-cyano-4
-(4-isopropyloxyphenyl) -2- (3,4
-Methylenedioxyphenyloxy) pyridine
1.5% MS (ESI, m / z) 436 (MH +) H-NMR (CDCl3): 0.88 (3H, t), 1.34 (6H, d), 1.64 (2
H, sex), 2.60 (2H, t), 4.55 (1H, m), 5.97 (2H,
s), 6.61 (1H, dd), 6.73 (1H, d), 6.75 (1H, d), 6.8
4 (1H, s), 6.88 (2H, d), 7.38 (2H, d)
【０１０４】実施例１３ ４−（４−メトキシフェニ
ル）−６−メチル−２−（３、４−メチレンジオキシフ
ェノキシ）−ピリジン−３−カルボン酸の合成 １）１−（４−メトキシフェニル）−１−ブテニル−３
−オンの合成 アセトニルトリフェニルホスホニウム クロリド３．９
１ｇ（１１．０ｍｍｏｌ） をＴＨＦ（３０ｍｌ）に溶
かし６０％水素化ナトリウム４４０ｍｇ（１１．０ｍｍ
ｏｌ）を０℃にて加えた。室温に戻し、１時間攪拌した
後、Pーｐ−アニスアルデヒド１ｇ（７．３４ｍｍｏ
ｌ）を加え１晩攪拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エ
チルにて抽出した。有機相を飽和食塩水にて洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒留去して黄褐
色結晶の粗製生成物を得た。これをシリカゲル上でヘキ
サン／酢酸エチル（５：１）を用いて精製し表題化合物
を得た。 収量：１、１５ｇ 、収率：５９％ MS(ESI. m/z) 177(MH+) H-NMR (CDCl3)：2.36 (3H, s)、3.85 (3H, s)、6.61 (1
H, d)、6.92 (2H, d)、7.45-7.51 (3H, m)Example 13 Synthesis of 4- (4-methoxyphenyl) -6-methyl-2- (3,4-methylenedioxyphenoxy) -pyridine-3-carboxylic acid 1) 1- (4-methoxyphenyl) -1-butenyl-3
Synthesis of -one Acetonyltriphenylphosphonium chloride 3.9
1 g (11.0 mmol) was dissolved in THF (30 ml) and 440 mg of 60% sodium hydride (11.0 mm
ol) at 0 ° C. After returning to room temperature and stirring for 1 hour, 1 g of P-p-anisaldehyde (7.34 mmol
l) was added and stirred overnight. Water was added to the reaction solution, and extracted with ethyl acetate. The organic phase was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and evaporated under reduced pressure to give a crude product of yellow-brown crystals. This was purified on silica gel using hexane / ethyl acetate (5: 1) to give the title compound. Yield: 1,15 g, Yield: 59% MS (ESI. M / z) 177 (MH +) H-NMR (CDCl3): 2.36 (3H, s), 3.85 (3H, s), 6.61 (1
H, d), 6.92 (2H, d), 7.45-7.51 (3H, m)
【０１０５】２）３−シアノ−４−（４−メトキシフェ
ニル）−６−メチル−２−ピリドンの合成 α−シアノアセトアミド６０４ｍｇ（７．１８ｍｍｏ
ｌ）をＤＭＳＯ３０ｍｌに溶かし、アルゴン雰囲気下、
ｔ−ブトキシカリウム７３３ｍｇ（６．５３ｍｍｏ
ｌ）、１−（４−メトキシフェニル）−１−ブテニル−
３−オン１．１５ｇ（６．５３ｍｍｏｌ）を室温にて順
次加えて、１５分間攪拌した。ＴＬＣにて原料の消失を
確認した後、ｔ−ブトキシカリウム２．２０ｇ（１９．
６ｍｍｏｌ）を加え、酸素を１分間バブリングし、酸素
雰囲気下１時間攪拌した。反応溶液に３規定 塩酸を２
０ｍｌ加えて１時間攪拌すると、黄土色結晶物質が析出
した。この結晶物質を吸引濾過し、水、ヘキサン／酢酸
エチル（１：１）混合液で順次洗浄し、１００℃におい
て１晩乾燥させて表題化合物を得た。 収量：９９０ｍｇ、収率：６７％ H-NMR (CD3OD)：2.65 ( 3H, s)、3.87 ( 3H, s)、6.39
( 1H, s)、7.06 ( 2H,d)、7.63 ( 2H, d)2) Synthesis of 3-cyano-4- (4-methoxyphenyl) -6-methyl-2-pyridone 604 mg of α-cyanoacetamide (7.18 mmol)
l) was dissolved in 30 ml of DMSO, and under an argon atmosphere,
733 mg of potassium t-butoxide (6.53 mmol
1), 1- (4-methoxyphenyl) -1-butenyl-
1.15 g (6.53 mmol) of 3-one was sequentially added at room temperature, and the mixture was stirred for 15 minutes. After confirming the disappearance of the raw materials by TLC, 2.20 g of potassium t-butoxide (19.
6 mmol) was added, oxygen was bubbled for 1 minute, and the mixture was stirred under an oxygen atmosphere for 1 hour. Add 3N hydrochloric acid to the reaction solution
After 0 ml was added and the mixture was stirred for 1 hour, an ocher crystal substance was deposited. The crystalline material was filtered off with suction, washed successively with water and a hexane / ethyl acetate (1: 1) mixture and dried overnight at 100 ° C. to give the title compound. Yield: 990 mg, yield: 67% H-NMR (CD3OD): 2.65 (3H, s), 3.87 (3H, s), 6.39
(1H, s), 7.06 (2H, d), 7.63 (2H, d)
【０１０６】３）２−クロロ−３−シアノ−４−（４−
メトキシフェニル）−６−メチルピリジンの合成 ３−シアノ−４−（４−メトキシフェニル）−６−メチ
ル−２−ピリドン９９０ｍｇ（４．３８ｍｍｏｌ）にオ
キシ塩化リン１０ｍｌを加え、１２０℃にて１２時間攪
拌した。この後、減圧下にてオキシ塩化リンを留去し、
残渣を酢酸エチル中に加え、水、飽和重曹水、飽和食塩
水で順次洗浄する。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶
媒を留去して、表題化合物を得た。 収量：９００ｍｇ、収率：７９％ MS(ESI. m/z) 259(MH+) H-NMR (CDCl3)：2.63 (3H, s)、3.88 (3H, s)、7.06 (2
H, d)、7.04 (1H, s)、7.56 (2H, d)3) 2-Chloro-3-cyano-4- (4-
Synthesis of methoxyphenyl) -6-methylpyridine To 990 mg (4.38 mmol) of 3-cyano-4- (4-methoxyphenyl) -6-methyl-2-pyridone was added 10 ml of phosphorus oxychloride, and the mixture was heated at 120 ° C for 12 hours. Stirred. Thereafter, phosphorus oxychloride was distilled off under reduced pressure,
The residue is added to ethyl acetate, and washed successively with water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated saline. After drying over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off to obtain the title compound. Yield: 900 mg, 79% MS (ESI. M / z) 259 (MH +) H-NMR (CDCl3): 2.63 (3H, s), 3.88 (3H, s), 7.06 (2
H, d), 7.04 (1H, s), 7.56 (2H, d)
【０１０７】４）３−シアノ−４−（４−メトキシフェ
ニル）−６−メチル−２−（３、４−メチレンジオキシ
フェノキシ）−ピリジンの合成 アルゴン雰囲気下、セサモール４００ｍｇ（２．９０ｍ
ｍｏｌ）をＤＭＦ１０ｍｌに溶かし、６０％水素化ナト
リウム１１６ｍｇ（２．９０ｍｍｏｌ）を０℃にて加
え、１時間攪拌した。この後、２−クロロ−３−シアノ
−４−（４−メトキシフェニル）−６−メチル−ピリジ
ン５００ｍｇ（１．９３ｍｍｏｌ）を加え、８０℃にて
３時間攪拌した。反応溶液を水にあけ、酢酸エチルで有
機層を抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を減
圧留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー
（溶離液 ヘキサン：酢酸エチル ３：１）に付し、表
題化合物を得た。 収量：２６０ｍｇ、収率：３７％ MS(ESI. m/z) 361(MH+) H-NMR (CDCl3)：2.44 (3H, s)、3.88 (3H, s)、6.01 (2
H, s)、6.62-6.74 (3H, m)、6.81 (1H, d)、6.95 (1H,
s)、7.03 (2H, d)、7.60 (2H, d)4) Synthesis of 3-cyano-4- (4-methoxyphenyl) -6-methyl-2- (3,4-methylenedioxyphenoxy) -pyridine Under an argon atmosphere, 400 mg of sesamol (2.90 m
mol) was dissolved in 10 ml of DMF, 116 mg (2.90 mmol) of 60% sodium hydride was added at 0 ° C., and the mixture was stirred for 1 hour. Thereafter, 500 mg (1.93 mmol) of 2-chloro-3-cyano-4- (4-methoxyphenyl) -6-methyl-pyridine was added, and the mixture was stirred at 80 ° C for 3 hours. The reaction solution was poured into water, the organic layer was extracted with ethyl acetate, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was subjected to column chromatography (eluent hexane: ethyl acetate 3: 1). To give the title compound. Yield: 260 mg, Yield: 37% MS (ESI. M / z) 361 (MH +) H-NMR (CDCl3): 2.44 (3H, s), 3.88 (3H, s), 6.01 (2
H, s), 6.62 to 6.74 (3H, m), 6.81 (1H, d), 6.95 (1H,
s), 7.03 (2H, d), 7.60 (2H, d)
【０１０８】５）４−（４−メトキシフェニル）−６−
メチル−２−（３、４−メチレンジオキシフェノキシ）
−ピリジン−３−アルデヒドの合成 アルゴン雰囲気下、塩化メチレン１０ｍｌ中、３−シア
ノ−４−（４−メトキシフェニル）−６−メチル−２−
（３、４−メチレンジオキシフェノキシ）−ピリジン２
６０ｍｇ（０．７２２ｍｍｏｌ）を溶かし、水素化ジイ
ソブチルアルミニウム１Ｍヘキサン溶液２．１６ｍｌを
０℃にて加え、室温にて１晩攪拌した。この後水１ｍｌ
を加え１時間攪拌した後、セライト濾過し残渣を酢酸エ
チルにて洗浄した。濾液を減圧下にて溶媒留去し、得ら
れた残渣をカラムクロマトグラフィー（溶離液 ヘキサ
ン：酢酸エチル ５：１）に付し、表題化合物を得た。 収量：１９０ｍｇ、収率：７２％ MS(ESI. m/z) 364(MH+) H-NMR (CDCl3)：2.42 (3H, s)、3.87 (3H, s)、6.00 (2
H, s)、6.61-6.85 (3H, m)、6.98 (2H, d)、7.30 (2H,
d)、10.2 (1H, s)5) 4- (4-methoxyphenyl) -6
Methyl-2- (3,4-methylenedioxyphenoxy)
Synthesis of -pyridine-3-aldehyde 3-cyano-4- (4-methoxyphenyl) -6-methyl-2-in methylene chloride 10 ml under argon atmosphere
(3,4-methylenedioxyphenoxy) -pyridine 2
60 mg (0.722 mmol) was dissolved, 2.16 ml of a 1M solution of diisobutylaluminum hydride in hexane was added at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature overnight. Then 1 ml of water
After stirring for 1 hour, the mixture was filtered through celite and the residue was washed with ethyl acetate. The solvent was distilled off from the filtrate under reduced pressure, and the obtained residue was subjected to column chromatography (eluent: hexane: ethyl acetate 5: 1) to obtain the title compound. Yield: 190 mg, yield: 72% MS (ESI. M / z) 364 (MH +) H-NMR (CDCl3): 2.42 (3H, s), 3.87 (3H, s), 6.00 (2
H, s), 6.61-6.85 (3H, m), 6.98 (2H, d), 7.30 (2H,
d), 10.2 (1H, s)
【０１０９】６）４−（４−メトキシフェニル）−６−
メチル−２−（３、４−メチレンジオキシフェノキシ）
−ピリジン−３−カルボン酸の合成 ４−（４−メトキシフェニル）−６−メチル−２−
（３、４−メチレンジオキシフェノキシ）−ピリジン−
３−アルデヒド１９０ｍｇ（０．５２３ｍｍｏｌ）を水
５ｍｌ，塩化メチレン１０ｍｌに溶かし、氷冷下、２−
メチル−ブテン２１３ｍｇ（３．０３ｍｍｏｌ），アミ
ド硫酸７６ｍｇ（０．７８５ｍｍｏｌ），亜塩素酸ナト
リウム１６５ｍｇ（１．８３ｍｍｏｌ）を加え、室温に
て２時間攪拌した。反応溶液に水を加え、塩化メチレン
にて抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に
て溶媒留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフ
ィー（溶離液 クロロホルム：メタノール ９：１）に
て精製し、表題化合物を得た。 収量：４５ｍｇ、収率：２３％ MS(ESI. m/z) 380(MH+) H-NMR (CDCl3)：2.37 (3H, s)、3.77 (3H, s)、5.95 (2
H, s)、6.55-6.73 (3H, m)、6.85 (3H, t)、7.38 (2H,
d)6) 4- (4-methoxyphenyl) -6
Methyl-2- (3,4-methylenedioxyphenoxy)
Synthesis of -pyridine-3-carboxylic acid 4- (4-methoxyphenyl) -6-methyl-2-
(3,4-methylenedioxyphenoxy) -pyridine-
Dissolve 190 mg (0.523 mmol) of 3-aldehyde in 5 ml of water and 10 ml of methylene chloride, and cool under ice-cooling.
213 mg (3.03 mmol) of methyl-butene, 76 mg (0.785 mmol) of amidosulfuric acid and 165 mg (1.83 mmol) of sodium chlorite were added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Water was added to the reaction solution, extracted with methylene chloride, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by column chromatography (eluent: chloroform: methanol 9: 1) to give the title compound. Yield: 45 mg, Yield: 23% MS (ESI. M / z) 380 (MH +) H-NMR (CDCl3): 2.37 (3H, s), 3.77 (3H, s), 5.95 (2
H, s), 6.55-6.73 (3H, m), 6.85 (3H, t), 7.38 (2H,
d)
【０１１０】実施例１４ ４−（４−メトキシフェニ
ル）−２−（１−ナフトキシ）−６−プロピルピリジン
−３−カルボン酸の合成 １） ３−シアノ−４−（４−メトキシフェニル）−２
−（１−ナフトキシ）−６−プロピルピリジンの合成 ＤＭＦ５ｍｌ中、１−ナフトール１２３ｍｇ（０．８５
ｍｍｏｌ）に６０％水素化ナトリウム５０ｍｇ（１．２
５ｍｍｏｌ）を加え室温で１５分間攪拌した。２−クロ
ロ−３−シアノ−４−（４−メトキシフェニル）−６−
プロピルピリジン２０２ｍｇ（０．７０ｍｍｏｌ）をＤ
ＭＦ２ｍｌに溶解して滴下し、室温で２時間攪拌した。
減圧下でＤＭＦを留去後１規定塩酸を加え、酢酸エチル
で抽出し有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃
縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサ
ン−クロロホルム＝１：２）で精製し表題化合物を得
た。 収量：１９３ｍｇ（０．４９ｍｍｏｌ）、収率：６９．
６％ MS(ESI,m/z) 395(MH+) H-NMR(CDCl3)：0.85-0.90(3H,t)、1.45-1.55(2H,m)、2.
48-2.56(2H,m)、3.90(3H,s)、6.94(1H,s)、7.05-7.08(2
H,d)、7.26-7.53(7H,m)、7.65-7.68(2H,d)Example 14 Synthesis of 4- (4-methoxyphenyl) -2- (1-naphthoxy) -6-propylpyridine-3-carboxylic acid 1) 3-Cyano-4- (4-methoxyphenyl) -2
Synthesis of-(1-Naphthoxy) -6-propylpyridine 123 mg of 1-naphthol (0.85
mmol) to 50 mg (1.2%) of 60% sodium hydride.
5 mmol) and stirred at room temperature for 15 minutes. 2-chloro-3-cyano-4- (4-methoxyphenyl) -6
Propyl pyridine 202 mg (0.70 mmol)
It was dissolved in 2 ml of MF and added dropwise, followed by stirring at room temperature for 2 hours.
After distilling off DMF under reduced pressure, 1N hydrochloric acid was added, extracted with ethyl acetate, and the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (hexane-chloroform = 1: 2) to obtain the title compound. Yield: 193 mg (0.49 mmol), yield: 69.
6% MS (ESI, m / z) 395 (MH +) H-NMR (CDCl3): 0.85-0.90 (3H, t), 1.45-1.55 (2H, m), 2.
48-2.56 (2H, m), 3.90 (3H, s), 6.94 (1H, s), 7.05-7.08 (2
H, d), 7.26-7.53 (7H, m), 7.65-7.68 (2H, d)
【０１１１】２）４−（４−メトキシフェニル）−２−
（１−ナフトキシ）−６−プロピルピリジン−３−カル
ボン酸の合成 ３−シアノ−４−（４−メトキシフェニル）−２−（１
−ナフトキシ）−６−プロピルピリジン１９３ｍｇ
（０．４９ｍｍｏｌ）をベンゼン５ｍｌに溶解し室温で
水素化ジイソブチルアルミニウム１Ｍヘキサン溶液１．
５０ｍｌ（１．５０ｍｍｏｌ）を加え室温で２時間攪拌
した。メタノール１．０ｍｌ、水３ｍｌを加え２０分間
攪拌した。沈澱を濾過し濾液を減圧下濃縮した。残渣を
シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル
６：１）で精製し対応するピリジンアルデヒドを得
た。これを塩化メチレン２ｍｌ、水１ｍｌに溶解し、氷
浴下２−メチル−２−ブテン０．２２ｍｌ（２．０８ｍ
ｍｏｌ）、アミド硫酸９０ｍｇ（０．９３ｍｍｏｌ）、
亜塩素酸ナトリウム１６０ｍｇ（１．７７ｍｍｏｌ）を
加え室温で４０分間攪拌した。水を加え、酢酸エチルで
抽出し有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮
した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホ
ルム：メタノール ３０：１）で精製し表題化合物を得
た。 収量：２５ｍｇ（０．０６ｍｍｏｌ）、収率：１２．２
％ MS(ESI,m/z) 414(MH+) H-NMR(CDCl3)：0.73-0.78(3H,t)、1.38-1.54(2H,m)、2.
42-2.48(2H,t)、3.59(3H,s)、6.70-6.79(3H,m)、7.14-
7.43(6H,m)、7.60-7.63(1H,d)、7.77-7.80(1H,d)、7.99
-8.02(1H,d)2) 4- (4-methoxyphenyl) -2-
Synthesis of (1-naphthoxy) -6-propylpyridine-3-carboxylic acid 3-cyano-4- (4-methoxyphenyl) -2- (1
-Naphthoxy) -6-propylpyridine 193 mg
(0.49 mmol) was dissolved in 5 ml of benzene.
50 ml (1.50 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. 1.0 ml of methanol and 3 ml of water were added and stirred for 20 minutes. The precipitate was filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (hexane: ethyl acetate 6: 1) to give the corresponding pyridine aldehyde. This was dissolved in 2 ml of methylene chloride and 1 ml of water, and 0.22 ml of 2-methyl-2-butene (2.08 m
mol), amidosulfuric acid 90 mg (0.93 mmol),
160 mg (1.77 mmol) of sodium chlorite was added, and the mixture was stirred at room temperature for 40 minutes. Water was added, the mixture was extracted with ethyl acetate, and the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (chloroform: methanol 30: 1) to obtain the title compound. Yield: 25 mg (0.06 mmol), yield: 12.2
% MS (ESI, m / z) 414 (MH +) H-NMR (CDCl3): 0.73-0.78 (3H, t), 1.38-1.54 (2H, m), 2.
42-2.48 (2H, t), 3.59 (3H, s), 6.70-6.79 (3H, m), 7.14-
7.43 (6H, m), 7.60-7.63 (1H, d), 7.77-7.80 (1H, d), 7.99
-8.02 (1H, d)
【０１１２】実施例１５ ４−（４−メトキシフェニ
ル）−２−（３，４−メチレンジオキシフェノキシ）ピ
リジン−３−カルボン酸の合成 １）３−シアノ−４−（４−メトキシフェニル）−２−
ピリドンの合成 ＤＭＳＯ４０ｍｌ中、シアノアセトアミド１．７５ｇ
（２０．８ｍｍｏｌ）にｔ−ブトキシカリウム２．３５
ｇ（２０．９ｍｍｏｌ）ついでＤＭＳＯ１０ｍｌに溶解
した４−メトキシケイ皮アルデヒド３．３７ｇ（２０．
８ｍｍｏｌ）を加え室温で３０分間攪拌した。ｔ−ブト
キシカリウム７．０５ｇ（６２．８ｍｍｏｌ）を加えた
後、酸素ガスを２分間バブリングしさらに室温常圧酸素
雰囲気下で２時間攪拌した。２規定塩酸を加え析出した
結晶を濾取、水、ヘキサンで洗浄、減圧乾燥し表題化合
物を得た。 収量：３．５８ｇ（１５．８ｍｍｏｌ）、収率：７６．
０％ MS(ESI,m/z) 227(MH+) H-NMR(CDCl3+CD3OD)：3.89(3H,s,MeO)、6.43-6.46(1H,
d)、7.02-7.05(2H,d)、7.53-7.55(1H,d)、7.61-7.64(2
H,d)Example 15 Synthesis of 4- (4-methoxyphenyl) -2- (3,4-methylenedioxyphenoxy) pyridine-3-carboxylic acid 1) 3-Cyano-4- (4-methoxyphenyl)- 2-
Synthesis of pyridone 1.75 g of cyanoacetamide in 40 ml of DMSO
(20.8 mmol) to 2.35 potassium t-butoxide.
g (20.9 mmol) and then 3.37 g of 4-methoxycinnamic aldehyde dissolved in 10 ml of DMSO (20.
8 mmol) and stirred at room temperature for 30 minutes. After addition of 7.05 g (62.8 mmol) of potassium t-butoxide, oxygen gas was bubbled for 2 minutes, and the mixture was further stirred for 2 hours at room temperature under a normal pressure oxygen atmosphere. 2N Hydrochloric acid was added, and the precipitated crystals were collected by filtration, washed with water and hexane, and dried under reduced pressure to obtain the title compound. Yield: 3.58 g (15.8 mmol), yield: 76.
0% MS (ESI, m / z) 227 (MH +) H-NMR (CDCl3 + CD3OD): 3.89 (3H, s, MeO), 6.43-6.46 (1H,
d), 7.02-7.05 (2H, d), 7.53-7.55 (1H, d), 7.61-7.64 (2
H, d)
【０１１３】２）２−クロロ−３−シアノ−４−（４−
メトキシフェニル）ピリジンの合成 ３−シアノ−４−（４−メトキシフェニル）−２−ピリ
ドン３．５０ｇ（１５．５ｍｍｏｌ）にオキシ塩化リン
６０ｍｌ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン２．０５ｍｌ（１
６．２ｍｍｏｌ）を加え１００℃で１．５時間加熱し
た。オキシ塩化リンを留去後水を加えエーテル抽出し、
有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄、無水硫
酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣を精製せず
に次の反応に用いた。 収量：２．４６ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）、収率：６４．
８％ MS(ESI,m/z) 245(MH+) H-NMR(CDCl3)：3.89(3H,s,MeO)、7.04-7.07(2H,d)、7.3
5-7.37(1H,d)、7.57-7.60(2H,d)、８．５１−８．５３
（１Ｈ，ｄ）2) 2-chloro-3-cyano-4- (4-
Synthesis of methoxyphenyl) pyridine To 3.50 g (15.5 mmol) of 3-cyano-4- (4-methoxyphenyl) -2-pyridone was added 60 ml of phosphorus oxychloride and 2.05 ml of N, N-dimethylaniline (1
6.2 mmol) and heated at 100 ° C. for 1.5 hours. After distilling off phosphorus oxychloride, water was added and extracted with ether.
The organic layer was washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was used for the next reaction without purification. Yield: 2.46 g (10.0 mmol), yield: 64.
8% MS (ESI, m / z) 245 (MH +) H-NMR (CDCl3): 3.89 (3H, s, MeO), 7.04-7.07 (2H, d), 7.3
5-7.37 (1H, d), 7.57-7.60 (2H, d), 8.51-8.53
(1H, d)
【０１１４】３）３−シアノ−４−（４−メトキシフェ
ニル）−２−（３，４−メチレンジオキシフェノキシ）
ピリジンの合成 ＤＭＦ１０ｍｌ中、セサモール２９８ｍｇ（２．１６ｍ
ｍｏｌ）に６０％水素化ナトリウム１００ｍｇ（２．５
０ｍｍｏｌ）を加え室温で２０分間攪拌した。２−クロ
ロ−３−シアノ−４−（４−メトキシフェニル）ピリジ
ン４８９ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ２ｍｌに溶解
して滴下し、室温で５．５時間攪拌した。減圧下でＤＭ
Ｆを留去後２規定 塩酸を加え析出した結晶を濾過、酢
酸エチルで洗浄、減圧乾燥し表題化合物を得た。 収量：４０６ｍｇ（１．１７ｍｍｏｌ）、収率：５８．
６％ ＭＳ（ＦＡＢ，ｍ／ｚ） ３４７（ＭＨ＋） H-NMR(CDCl3)：3.89(3H,s,MeO)、6.02(2H,s)、6.65-6.8
6(3H,m)、7.03-7.12(3H,m)、7.62-7.65(2H,d)、8.25-8.
26(1H,d)3) 3-cyano-4- (4-methoxyphenyl) -2- (3,4-methylenedioxyphenoxy)
Synthesis of pyridine Sesamol 298 mg (2.16 m
mol) and 60 mg of sodium hydride (100 mg, 2.5 mg).
0 mmol) and stirred at room temperature for 20 minutes. 489 mg (2.0 mmol) of 2-chloro-3-cyano-4- (4-methoxyphenyl) pyridine was dissolved in 2 ml of DMF and added dropwise, followed by stirring at room temperature for 5.5 hours. DM under reduced pressure
After evaporating F, 2N hydrochloric acid was added, and the precipitated crystals were filtered, washed with ethyl acetate, and dried under reduced pressure to obtain the title compound. Yield: 406 mg (1.17 mmol), yield: 58.
6% MS (FAB, m / z) 347 (MH +) H-NMR (CDCl3): 3.89 (3H, s, MeO), 6.02 (2H, s), 6.65-6.8
6 (3H, m), 7.03-7.12 (3H, m), 7.62-7.65 (2H, d), 8.25-8.
26 (1H, d)
【０１１５】４）４−（４−メトキシフェニル）−２−
（３，４−メチレンジオキシフェノキシ）ピリジン−３
−カルボン酸の合成 ３−シアノ−４−（４−メトキシフェニル）−２−
（３，４−メチレンジオキシフェノキシ）ピリジン２０
５ｍｇ（０．５９ｍｍｏｌ）を塩化メチレン１５ｍｌに
溶解し室温で水素化ジイソブチルアルミニウム１Ｍヘキ
サン溶液１．８ｍｌ（１．８ｍｍｏｌ）を加え室温で３
時間攪拌した。メタノール０．５ｍｌ、水１ｍｌを加え
２０分間攪拌した。沈澱を濾過し濾液を減圧下濃縮し
た。残渣を塩化メチレン１０ｍｌ、水５ｍｌに溶解し氷
浴下２−メチル−２−ブテン０．４５ｍｌ（４．２５ｍ
ｍｏｌ）、アミド硫酸１９０ｍｇ（１．９６ｍｍｏ
ｌ）、亜塩素酸ナトリウム３５０ｍｇ（３．８７ｍｍｏ
ｌ）を加え室温で３０分間攪拌した。水を加え、クロロ
ホルムで抽出し有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減
圧下濃縮した。得られた結晶をクロロホルムで洗浄し表
題化合物を得た。 収量：９８ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ）、収率：４５．４
％ MS(ESI,m/z) 366(MH+) H-NMR(DMSO-d6)：3.82(3H,s,MeO)、6.06(2H,s)、6.56-
6.60(1H,m)、6.78-6.79(1H,d)、6.90-6.93(1H,d)、7.06
-7.09(2H,d)、7.17-7.19(1H,d)、7.48-7.51(2H,d)、8.1
4-8.16(1H,d)4) 4- (4-methoxyphenyl) -2-
(3,4-methylenedioxyphenoxy) pyridine-3
Synthesis of carboxylic acid 3-cyano-4- (4-methoxyphenyl) -2-
(3,4-methylenedioxyphenoxy) pyridine 20
5 mg (0.59 mmol) was dissolved in 15 ml of methylene chloride, and 1.8 ml (1.8 mmol) of a 1 M solution of diisobutylaluminum hydride in hexane was added at room temperature.
Stirred for hours. 0.5 ml of methanol and 1 ml of water were added and stirred for 20 minutes. The precipitate was filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in 10 ml of methylene chloride and 5 ml of water, and 0.45 ml of 2-methyl-2-butene (4.25 m
mol), 190 mg of amidosulfuric acid (1.96 mmol)
l), 350 mg (3.87 mmol) of sodium chlorite
l) was added and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. Water was added, extracted with chloroform, and the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The obtained crystals were washed with chloroform to obtain the title compound. Yield: 98 mg (0.27 mmol), yield: 45.4
% MS (ESI, m / z) 366 (MH +) H-NMR (DMSO-d6): 3.82 (3H, s, MeO), 6.06 (2H, s), 6.56-
6.60 (1H, m), 6.78-6.79 (1H, d), 6.90-6.93 (1H, d), 7.06
-7.09 (2H, d), 7.17-7.19 (1H, d), 7.48-7.51 (2H, d), 8.1
4-8.16 (1H, d)
【０１１６】実施例１６ ６−エチル−２−（３，４−
ジメトキシフェノキシ）−４−（４−メトキシフェニ
ル）ピリジン−３−カルボン酸の合成 １）３−シアノ−６−エチル−２−（３，４−ジメトキ
シフェノキシ）−４−（４−メトキシフェニル）ピリジ
ンの合成 ＤＭＦ５ｍｌ中、３，４−ジメトキシフェノール１５７
ｍｇ（１．０２ｍｍｏｌ）に６０％水素化ナトリウム６
０ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）を加え室温で１０分間攪拌し
た。２−クロロ−３−シアノ−６−エチル−４−（４−
メトキシフェニル）ピリジン１９１ｍｇ（０．７０ｍｍ
ｏｌ）をＤＭＦ３ｍｌに溶解して滴下し、室温で１１時
間攪拌した。減圧下でＤＭＦを留去後１規定塩酸を加
え、酢酸エチルで抽出し有機層を無水硫酸ナトリウムで
乾燥、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラ
フィー（ヘキサン：酢酸エチル ３：１）で精製し表題
化合物を得た。 収量：１７６ｍｇ（０．４５ｍｍｏｌ）、収率：６４．
３％ MS(ESI,m/z) 391(MH+) H-NMR(CDCl3)：1.17-1.22(3H,t)、2.65-2.73(2H,qua)、
3.87(3H,s)、3.88(3H,s)、3.91(3H,s)、6.78-6.90(3H,
m)、6.95(1H,m)、7.03-7.06(2H,d)、7.60-7.63(2H,d)Example 16 6-ethyl-2- (3,4-
Synthesis of dimethoxyphenoxy) -4- (4-methoxyphenyl) pyridine-3-carboxylic acid 1) 3-cyano-6-ethyl-2- (3,4-dimethoxyphenoxy) -4- (4-methoxyphenyl) pyridine Synthesis of 3,4-dimethoxyphenol 157 in 5 ml of DMF
mg (1.02 mmol) to 60% sodium hydride 6
0 mg (1.5 mmol) was added and the mixture was stirred at room temperature for 10 minutes. 2-chloro-3-cyano-6-ethyl-4- (4-
Methoxyphenyl) pyridine 191 mg (0.70 mm
ol) was dissolved in 3 ml of DMF and added dropwise, followed by stirring at room temperature for 11 hours. After distilling off DMF under reduced pressure, 1N hydrochloric acid was added, extracted with ethyl acetate, and the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (hexane: ethyl acetate 3: 1) to obtain the title compound. Yield: 176 mg (0.45 mmol), yield: 64.
3% MS (ESI, m / z) 391 (MH +) H-NMR (CDCl3): 1.17-1.22 (3H, t), 2.65-2.73 (2H, qua),
3.87 (3H, s), 3.88 (3H, s), 3.91 (3H, s), 6.78-6.90 (3H,
m), 6.95 (1H, m), 7.03-7.06 (2H, d), 7.60-7.63 (2H, d)
【０１１７】２）６−エチル−２−（３，４−ジメトキ
シフェノキシ）−４−（４−メトキシフェニル）ピリジ
ン−３−アルデヒドの合成 ３−シアノ−６−エチル−２−（３，４−ジメトキシフ
ェノキシ）−４−（４−メトキシフェニル）ピリジン１
７５ｍｇ（０．４５ｍｍｏｌ）をベンゼン８ｍｌに溶解
し室温で水素化ジイソブチルアルミニウム１Ｍヘキサン
溶液１．３５ｍｌ（１．３５ｍｍｏｌ）を加え室温で３
時間攪拌した。メタノール１ｍｌ、水２ｍｌを加え１５
分間攪拌した。沈澱を濾過し濾液を減圧下濃縮した。残
渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エ
チル ４：１）で精製し表題化合物を得た。 収量：８６ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）、収率：４８．４
％ H-NMR(CDCl3)：1.16-1.22(3H,t)、2.64-2.72(2H,qua)、
3.87(3H,s)、3.88(3H,s)、3.91(3H,s)、6.73-6.90(4H,
m)、6.98-7.01(2H,d)、7.31-7.34(2H,d)、10.26(1H,s,C
HO)2) Synthesis of 6-ethyl-2- (3,4-dimethoxyphenoxy) -4- (4-methoxyphenyl) pyridine-3-aldehyde 3-cyano-6-ethyl-2- (3,4- Dimethoxyphenoxy) -4- (4-methoxyphenyl) pyridine 1
75 mg (0.45 mmol) was dissolved in 8 ml of benzene, and 1.35 ml (1.35 mmol) of a 1M solution of diisobutylaluminum hydride in hexane was added at room temperature.
Stirred for hours. 1 ml of methanol and 2 ml of water were added and 15
Stirred for minutes. The precipitate was filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (hexane: ethyl acetate 4: 1) to obtain the title compound. Yield: 86 mg (0.22 mmol), Yield: 48.4
% H-NMR (CDCl3): 1.16-1.22 (3H, t), 2.64-2.72 (2H, qua),
3.87 (3H, s), 3.88 (3H, s), 3.91 (3H, s), 6.73-6.90 (4H,
m), 6.98-7.01 (2H, d), 7.31-7.34 (2H, d), 10.26 (1H, s, C
HO)
【０１１８】３）６−エチル−２−（３，４−ジメトキ
シフェノキシ）−４−（４−メトキシフェニル）ピリジ
ン−３−カルボン酸の合成 塩化メチレン２ｍｌ、水１ｍｌ中６−エチル−２−
（３，４−ジメトキシフェノキシ）−４−（４−メトキ
シフェニル）ピリジン−３−アルデヒド１１０ｍｇ
（０．２８ｍｍｏｌ）に氷浴下２−メチル−２−ブテン
０．２２ｍｌ（２．０８ｍｍｏｌ）、アミド硫酸８０ｍ
ｇ（０．８２ｍｍｏｌ）、亜塩素酸ナトリウム１６０ｍ
ｇ（１．７７ｍｍｏｌ）を加え室温で４時間攪拌した。
水を加え、酢酸エチルで抽出し有機層を無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマ
トグラフィー（クロロホルム：メタノール ９：１）で
精製し表題化合物を得た。 収量：１７ｍｇ（０．０４ｍｍｏｌ）、収率：２０．２
％ MS(ESI,m/z) 410(MH+) H-NMR(CDCl3)：1.09-1.14(3H,t)、2.52-2.60(2H,qua)、
3.60(3H,s)、3.62(3H,s)、3.80(3H,s)、6.52-6.80(6H,
m)、7.32-7.35(2H,d)3) Synthesis of 6-ethyl-2- (3,4-dimethoxyphenoxy) -4- (4-methoxyphenyl) pyridine-3-carboxylic acid 6 ml of methylene chloride in 1 ml of water
(3,4-dimethoxyphenoxy) -4- (4-methoxyphenyl) pyridine-3-aldehyde 110 mg
(0.28 mmol), 0.22 ml (2.08 mmol) of 2-methyl-2-butene in an ice bath, 80 m of amidosulfuric acid
g (0.82 mmol), sodium chlorite 160 m
g (1.77 mmol) was added and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours.
Water was added, the mixture was extracted with ethyl acetate, and the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (chloroform: methanol 9: 1) to give the title compound. Yield: 17 mg (0.04 mmol), yield: 20.2
% MS (ESI, m / z) 410 (MH +) H-NMR (CDCl3): 1.09-1.14 (3H, t), 2.52-2.60 (2H, qua),
3.60 (3H, s), 3.62 (3H, s), 3.80 (3H, s), 6.52-6.80 (6H,
m), 7.32-7.35 (2H, d)
【０１１９】実施例１７ ６−エチル−４−（４−メト
キシフェニル）−２−フェノキシピリジン−３−カルボ
ン酸の合成 １）３−シアノ−６−エチル−４−（４−メトキシフェ
ニル）−２−フェノキシピリジンの合成 ＤＭＦ５ｍｌ中、フェノール８２ｍｇ（０．８７ｍｍｏ
ｌ）に６０％水素化ナトリウム５５ｍｇ（１．３８ｍｍ
ｏｌ）を加え室温で１５分間攪拌した。２−クロロ−３
−シアノ−６−エチル−４−（４−メトキシフェニル）
ピリジン１７１ｍｇ（０．６３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ３ｍ
ｌに溶解して滴下し、室温で１晩攪拌した。減圧下でＤ
ＭＦを留去後１規定塩酸を加え、酢酸エチルで抽出し有
機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した。残
渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エ
チル ６：１）で精製し表題化合物を得た。 収量：７４ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）、収率：３５．８
％ MS(ESI,m/z) 331(MH+) H-NMR(CDCl3)：1.16-1.21(3H,t)、2.65-2.72(2H,qua)、
3.88(3H,s)、6.95(1H,s)、7.03-7.06(2H,d)、7.20-7.28
(3H,m)、7.38-7.44(2H,m)、7.61-7.64(2H,d)Example 17 Synthesis of 6-ethyl-4- (4-methoxyphenyl) -2-phenoxypyridine-3-carboxylic acid 1) 3-Cyano-6-ethyl-4- (4-methoxyphenyl) -2 Synthesis of phenoxypyridine 82 mg (0.87 mmol) of phenol in 5 ml of DMF
l) to 55 mg of 60% sodium hydride (1.38 mm
ol) and stirred at room temperature for 15 minutes. 2-chloro-3
-Cyano-6-ethyl-4- (4-methoxyphenyl)
171 mg (0.63 mmol) of pyridine in 3 m of DMF
1 and added dropwise, and stirred at room temperature overnight. D under reduced pressure
After evaporating MF, 1N hydrochloric acid was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (hexane: ethyl acetate 6: 1) to give the title compound. Yield: 74 mg (0.22 mmol), yield: 35.8
% MS (ESI, m / z) 331 (MH +) H-NMR (CDCl3): 1.16-1.21 (3H, t), 2.65-2.72 (2H, qua),
3.88 (3H, s), 6.95 (1H, s), 7.03-7.06 (2H, d), 7.20-7.28
(3H, m), 7.38-7.44 (2H, m), 7.61-7.64 (2H, d)
【０１２０】２）６−エチル−４−（４−メトキシフェ
ニル）−２−フェノキシピリジン−３−カルボン酸の合
成 ３−シアノ−６−エチル−４−（４−メトキシフェニ
ル）−２−フェノキシピリジン７４ｍｇ（０．２２ｍｍ
ｏｌ）をベンゼン５ｍｌに溶解し室温で水素化ジイソブ
チルアルミニウム１Ｍヘキサン溶液０．７ｍｌ（０．７
ｍｍｏｌ）を加え室温で２時間攪拌した。メタノール
０．５ｍｌ、水１ｍｌを加え１５分間攪拌した。沈澱を
濾過し濾液を減圧下濃縮した。残渣を塩化メチレン３ｍ
ｌ、水１ｍｌに溶解し氷浴下２−メチル−２−ブテン
０．２ｍｌ（１．８９ｍｍｏｌ）、アミド硫酸７５ｍｇ
（０．７７ｍｍｏｌ）、亜塩素酸ナトリウム１５１ｍｇ
（１．６７ｍｍｏｌ）を加え室温で４０分間攪拌した。
水を加え、クロロホルムで抽出し有機層を無水硫酸ナト
リウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロ
マトグラフィー（クロロホルム：メタノール ９：１）
で精製し表題化合物を得た。 収量：３２ｍｇ（０．０９ｍｍｏｌ）、収率：４０．９
％ MS(ESI,m/z) 350(MH+) H-NMR(CDCl3)：1.09-1.14(3H,t)、2.52-2.63(2H,qua)、
3.62(3H,s)、6.68-6.77(3H,m)、6.97-7.06(3H,m)、7.13
-7.22(2H,m)、7.33-7.36(2H,d)2) Synthesis of 6-ethyl-4- (4-methoxyphenyl) -2-phenoxypyridine-3-carboxylic acid 3-cyano-6-ethyl-4- (4-methoxyphenyl) -2-phenoxypyridine 74mg (0.22mm
was dissolved in 5 ml of benzene, and 0.7 ml (0.7 ml) of a 1M solution of diisobutylaluminum hydride in hexane at room temperature.
mmol) and stirred at room temperature for 2 hours. 0.5 ml of methanol and 1 ml of water were added and stirred for 15 minutes. The precipitate was filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was methylene chloride 3m
1, dissolved in 1 ml of water, 0.2 ml (1.89 mmol) of 2-methyl-2-butene in an ice bath, 75 mg of amidosulfuric acid
(0.77 mmol), 151 mg of sodium chlorite
(1.67 mmol) and the mixture was stirred at room temperature for 40 minutes.
Water was added, extracted with chloroform, and the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. Silica gel chromatography of the residue (chloroform: methanol 9: 1)
And the title compound was obtained. Yield: 32 mg (0.09 mmol), yield: 40.9
% MS (ESI, m / z) 350 (MH +) H-NMR (CDCl3): 1.09-1.14 (3H, t), 2.52-2.63 (2H, qua),
3.62 (3H, s), 6.68-6.77 (3H, m), 6.97-7.06 (3H, m), 7.13
-7.22 (2H, m), 7.33-7.36 (2H, d)
【０１２１】実施例１８ ６−メチル−４−（３，５−
ジメトキシフェニル）−２−（３、４−メチレンジオキ
シフェニルオキシ）ピリジン−３−カルボン酸の合成 １）１−（３，５−ジメトキシフェニル）−１−ブテン
−３−オンの合成 ３，５−ジメトキシベンズアルデヒド１．０ｇ（６．０
ｍｍｏｌ）、アセトニルトリフェニルホスホニウム ク
ロリド２．６ｇ（７．３ｍｍｏｌ）、ナトリウムエトキ
シド５００ｍｇ（７．３ｍｍｏｌ）をエタノール１０ｍ
ｌに溶解し、アルゴン雰囲気下室温で、１．５時間攪拌
する。エタノールを減圧下に留去し得られる残渣を酢酸
エチルで抽出する。水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥する。減圧下溶媒を留去し得られる
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチ
ル：ヘキサン １：３から１：１）に付し表題化合物を
得た。 収量：１．００ｇ、収率：８０．０％ MS(ESI,m/z) 207 (MH+) H-NMR(CDCl3)：2.38 (3H, s)、3.82 (6H, s)、6.52 (1
H, m)、6.66 (2H, m)、6.65 (1H, d)、7.42 (1H, d)Example 18 6-methyl-4- (3,5-
Synthesis of dimethoxyphenyl) -2- (3,4-methylenedioxyphenyloxy) pyridine-3-carboxylic acid 1) Synthesis of 1- (3,5-dimethoxyphenyl) -1-buten-3-one 3,5 1.0 g of dimethoxybenzaldehyde (6.0
mmol), 2.6 g (7.3 mmol) of acetonyltriphenylphosphonium chloride, 500 mg (7.3 mmol) of sodium ethoxide and 10 m of ethanol.
and stirred for 1.5 hours at room temperature under an argon atmosphere. Ethanol is distilled off under reduced pressure, and the obtained residue is extracted with ethyl acetate. Wash with water and saturated saline, and dry over anhydrous magnesium sulfate. The residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was subjected to silica gel column chromatography (ethyl acetate: hexane 1: 3 to 1: 1) to obtain the title compound. Yield: 1.00 g, yield: 80.0% MS (ESI, m / z) 207 (MH +) H-NMR (CDCl3): 2.38 (3H, s), 3.82 (6H, s), 6.52 (1
H, m), 6.66 (2H, m), 6.65 (1H, d), 7.42 (1H, d)
【０１２２】２）６−メチル−３−シアノ−４−（３，
５−ジメトキシフェニル）−２−ピリドンの合成 アルゴン雰囲気下、室温でシアノアセトアミド４１０ｍ
ｇ（４．９ｍｍｏｌ）、ｔ−ブトキシカリウム５５０ｍ
ｇ（４．９ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ５ｍｌ溶液に１−
（３，５−ジメトキシフェニル）−１−ブテン−３−オ
ン１．０ｇ（４．８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ１０ｍｌを加
え１５分間攪拌する。ｔ−ブトキシカリウム１．６３ｇ
（１３．３ｍｍｏｌ）を加え１分間酸素をバブリングす
る。酸素雰囲気下１時間攪拌した後、１規定塩酸を氷冷
下加え析出した結晶を濾取する。水で洗い減圧下乾燥し
表題化合物を得た。この化合物は精製せずに以下の反応
に用いる。 収量：９６０ｍｇ、収率：７４．０％ MS(ESI,m/z) 271 (MH+) H-NMR(CDCl3)：2.50 (3H, s)、3.84 (6H, s)、6.28 (1
H, s)、6.58 (1H, s)、6.71 (2H, s)2) 6-methyl-3-cyano-4- (3,
Synthesis of 5-dimethoxyphenyl) -2-pyridone at room temperature under argon atmosphere.
g (4.9 mmol), potassium tert-butoxide 550 m
g (4.9 mmol) in 5 ml of DMSO
(3,5-Dimethoxyphenyl) -1-buten-3-one 1.0 g (4.8 mmol) of DMSO (10 ml) is added, and the mixture is stirred for 15 minutes. 1.63 g of potassium t-butoxide
(13.3 mmol) and bubbling oxygen for 1 minute. After stirring for 1 hour in an oxygen atmosphere, 1N hydrochloric acid is added under ice cooling, and the precipitated crystals are collected by filtration. After washing with water and drying under reduced pressure, the title compound was obtained. This compound is used for the following reaction without purification. Yield: 960 mg, yield: 74.0% MS (ESI, m / z) 271 (MH +) H-NMR (CDCl3): 2.50 (3H, s), 3.84 (6H, s), 6.28 (1
H, s), 6.58 (1H, s), 6.71 (2H, s)
【０１２３】３）６−メチル−３−シアノ−４−（３，
５−ジメトキシフェニル）−２−クロロピリジンの合成 ６−メチル−３−シアノ−４−（３，５−ジメトキシフ
ェニル）−２−ピリドン９６０ｍｇ（３．６ｍｍｏｌ）
をオキシ塩化リン１０ｍｌに溶解し１００℃で一晩攪拌
する。オキシ塩化リンを減圧下留去し残渣を酢酸エチル
に溶解する。飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し無水硫酸
マグネシウムで乾燥する。減圧下溶媒を留去し表題化合
物を得た。このものは精製せずに以下の反応に利用し
た。 収量：８６０ｍｇ MS(ESI,m/z) 289 (MH+) H-NMR(CDCl3)：2.65 (3H, s)、3.85 (6H, s)、6.60 (1
H, t)、6.68 (2H, d)、7.23 (1H, s)3) 6-methyl-3-cyano-4- (3,
Synthesis of 5-dimethoxyphenyl) -2-chloropyridine 960 mg (3.6 mmol) of 6-methyl-3-cyano-4- (3,5-dimethoxyphenyl) -2-pyridone
Is dissolved in 10 ml of phosphorus oxychloride and stirred at 100 ° C. overnight. The phosphorus oxychloride is distilled off under reduced pressure, and the residue is dissolved in ethyl acetate. The extract is washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated saline and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the title compound. This was used for the following reaction without purification. Yield: 860 mg MS (ESI, m / z) 289 (MH +) H-NMR (CDCl3): 2.65 (3H, s), 3.85 (6H, s), 6.60 (1
H, t), 6.68 (2H, d), 7.23 (1H, s)
【０１２４】４）６−メチル−３−シアノ−４−（３，
５−ジメトキシフェニル）−２−（３、４−メチレンジ
オキシフェニルオキシ）ピリジンの合成 セサモール４９０ｍｇ（３．５ｍｍｏｌ）、水素化ナト
リウム２８０ｍｇ（６０％オイルディスパージョン、
７．０ｍｍｏｌ）より作成したフェノキシドイオンのＤ
ＭＦ１０ｍｌ溶液に６−メチル−３−シアノ−４−
（３，５−ジメトキシフェニル）−２−クロロピリジン
８６０ｍｇをＤＭＦ１０ｍｌに溶解して加えアルゴン雰
囲気下室温で１時間攪拌する。減圧下溶媒を留去し、残
渣を酢酸エチルに溶解し、水、飽和食塩水で洗浄する。
無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下溶媒を留去する。
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（酢酸エチル：ヘキサン １：３）に付し表題化合物を
得た。 収量：７０ｍｇ、収率：６−メチル−３−シアノ−４−
（３，５−ジメトキシフェニル）−２−ピリドンより４
９．８％ MS(ESI,m/z) 391 (MH+) H-NMR(CDCl3)：2.45 (3H, s)、3.86 (6H, s)、6.02 (2
H, s)、6.59 (1H, t)、6.67 (1H, dd)、6.74 (3H, m)、
6.82 (1H, d)、6.97 (1H, s)4) 6-methyl-3-cyano-4- (3,
Synthesis of 5-dimethoxyphenyl) -2- (3,4-methylenedioxyphenyloxy) pyridine Sesamol 490 mg (3.5 mmol), sodium hydride 280 mg (60% oil dispersion,
7.0 mmol) of phenoxide ion prepared from
6-methyl-3-cyano-4- was added to a 10 ml MF solution.
860 mg of (3,5-dimethoxyphenyl) -2-chloropyridine is dissolved in 10 ml of DMF, and the mixture is stirred for 1 hour at room temperature under an argon atmosphere. The solvent is distilled off under reduced pressure, the residue is dissolved in ethyl acetate, and washed with water and saturated saline.
After drying over anhydrous magnesium sulfate, the solvent is distilled off under reduced pressure.
The obtained residue was subjected to silica gel column chromatography (ethyl acetate: hexane 1: 3) to give the title compound. Yield: 70 mg, yield: 6-methyl-3-cyano-4-
4 from (3,5-dimethoxyphenyl) -2-pyridone
9.8% MS (ESI, m / z) 391 (MH +) H-NMR (CDCl3): 2.45 (3H, s), 3.86 (6H, s), 6.02 (2
H, s), 6.59 (1H, t), 6.67 (1H, dd), 6.74 (3H, m),
6.82 (1H, d), 6.97 (1H, s)
【０１２５】５）６−メチル−４−（３，５−ジメトキ
シフェニル）−２−（３、４−メチレンジオキシフェニ
ルオキシ）ピリジン−３−アルデヒドの合成 ６−メチル−３−シアノ−４−（３，５−ジメトキシフ
ェニル）−２−（３、４−メチレンジオキシフェニルオ
キシ）ピリジン７０ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）をベンゼ
ン１０ｍｌに溶解しアルゴン雰囲気下室温で水素化ジイ
ソブチルアルミニウム１Ｍヘキサン溶液０．５５ｍｌ
（０．５５ｍｍｏｌ）を滴下する。室温で２時間攪拌し
メタノールと水で反応を停止する。室温で１時間攪拌
し、不溶物をセライトを用いて濾過する。濾液をを減圧
下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（酢酸エチル：ヘキサン １：３）に付し表題化
合物を得た。このものは分離困難な不純物を含むがこれ
以上精製せずに以下の反応に用いる。 収量：６０ｍｇ5) Synthesis of 6-methyl-4- (3,5-dimethoxyphenyl) -2- (3,4-methylenedioxyphenyloxy) pyridine-3-aldehyde 6-methyl-3-cyano-4- 70 mg (0.18 mmol) of (3,5-dimethoxyphenyl) -2- (3,4-methylenedioxyphenyloxy) pyridine is dissolved in 10 ml of benzene, and 0.55 ml of a 1M solution of diisobutylaluminum hydride in hexane at room temperature under an argon atmosphere.
(0.55 mmol) is added dropwise. Stir at room temperature for 2 hours and terminate the reaction with methanol and water. The mixture is stirred at room temperature for 1 hour, and the insoluble matter is filtered using celite. The filtrate was evaporated under reduced pressure, and the obtained residue was subjected to silica gel column chromatography (ethyl acetate: hexane 1: 3) to obtain the title compound. It contains impurities which are difficult to separate, but is used in the following reaction without further purification. Yield: 60mg
【０１２６】６）６−メチル−４−（３，５−ジメトキ
シフェニル）−２−（３、４−メチレンジオキシフェニ
ルオキシ）ピリジン−３−カルボン酸の合成 ６−メチル−４−（３，５−ジメトキシフェニル）−２
−（３、４−メチレンジオキシフェニルオキシ）ピリジ
ン−３−アルデヒド６０ｍｇを塩化メチレン２ｍｌ、水
１ｍｌに溶解し、０℃で２−メチル−２−ブテン０．１
ｍｌ（０．９４ｍｍｏｌ）、アミド硫酸２０ｍｇ（０．
２１ｍｍｏｌ）、亜塩素酸ナトリウム６０ｍｇ（０．５
２ｍｍｏｌ）を加え室温に戻して３０分間攪拌する。酢
酸エチルで抽出し無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧
下溶媒を留去する。得られた残渣をシリカゲル薄層クロ
マトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン １：１）に付
し表題化合物を得た。 収量：６ｍｇ、収率：６−メチル−３−シアノ−４−
（３，５−ジメトキシフェニル）−２−（３、４−メチ
レンジオキシフェニルオキシ）ピリジンより８．１％ MS(ESI,m/z) 410 (MH+) H-NMR(CDCl3)：2.41 (3H, s)、3.77 (6H, s)、5.98 (2
H, s)、6.48 (1H, br)、6.58-6.62 (3H, m)、6.70 (1H,
m)、6.76 (1H, d)、7.89 (1H, s)6) Synthesis of 6-methyl-4- (3,5-dimethoxyphenyl) -2- (3,4-methylenedioxyphenyloxy) pyridine-3-carboxylic acid 5-dimethoxyphenyl) -2
Dissolve 60 mg of-(3,4-methylenedioxyphenyloxy) pyridine-3-aldehyde in 2 ml of methylene chloride and 1 ml of water, and add 0.1 g of 2-methyl-2-butene at 0 ° C.
ml (0.94 mmol), 20 mg of amidosulfuric acid (0.
21 mmol), 60 mg of sodium chlorite (0.5 mg)
2 mmol) and the mixture is returned to room temperature and stirred for 30 minutes. Extract with ethyl acetate, dry over anhydrous magnesium sulfate and evaporate the solvent under reduced pressure. The obtained residue was subjected to silica gel thin layer chromatography (ethyl acetate: hexane 1: 1) to give the title compound. Yield: 6 mg, yield: 6-methyl-3-cyano-4-
8.1% MS (ESI, m / z) 410 (MH +) H-NMR (CDCl3): 2.41 (3H , s), 3.77 (6H, s), 5.98 (2
H, s), 6.48 (1H, br), 6.58-6.62 (3H, m), 6.70 (1H,
m), 6.76 (1H, d), 7.89 (1H, s)
【０１２７】実施例１９ ６−メチル−４−（４−（２
−ベンジルオキシエトキシ）−３−メトキシフェニル）
−２−（３、４−メチレンジオキシフェニルオキシ）ピ
リジン−３−カルボン酸の合成 １）４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−メトキシベ
ンズアルデヒドの合成 バニリン１．５２ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）、エチレンカ
ーボネート０．７ｍｌ（１０．５ｍｍｏｌ）、炭酸カリ
ウム１．３８ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ１０ｍｌ
溶液をアルゴン雰囲気下９０℃で２日間攪拌する。減圧
下ＤＭＦを留去し残渣をクロロホルムに溶解し不溶物を
セライトを用いて濾過する。減圧下溶媒を留去し得られ
る結晶を酢酸エチル：ヘキサン１：１で洗浄し表題化合
物を得た。 収量：１．１７ｇ、収率：５９．６％ MS(ESI,m/z) 197 (MH+) H-NMR(CDCl3)：2.35 (1H, br)、3.93 (3H, s)、4.06 (2
H, br t)、4.24 (2H,t)、7.11 (1H, d)、7.43-7.47 (3
H, m)、9.85 (1H, s)Example 19 6-methyl-4- (4- (2
-Benzyloxyethoxy) -3-methoxyphenyl)
Synthesis of -2- (3,4-methylenedioxyphenyloxy) pyridine-3-carboxylic acid 1) Synthesis of 4- (2-hydroxyethoxy) -3-methoxybenzaldehyde 1.52 g (10.0 mmol) of vanillin, ethylene 0.7 ml (10.5 mmol) of carbonate and 1.38 g (10.0 mmol) of potassium carbonate in 10 ml of DMF
The solution is stirred at 90 ° C. for 2 days under an argon atmosphere. The DMF is distilled off under reduced pressure, the residue is dissolved in chloroform, and the insoluble matter is filtered using Celite. The crystals obtained by evaporating the solvent under reduced pressure were washed with ethyl acetate: hexane 1: 1 to obtain the title compound. Yield: 1.17 g, 59.6% MS (ESI, m / z) 197 (MH +) H-NMR (CDCl3): 2.35 (1H, br), 3.93 (3H, s), 4.06 (2
H, br t), 4.24 (2H, t), 7.11 (1H, d), 7.43-7.47 (3
H, m), 9.85 (1H, s)
【０１２８】２）４−（２−ベンジルオキシエトキシ）
−３−メトキシベンズアルデヒドの合成 ４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−メトキシベンズ
アルデヒド１．１７ｇ（６．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ１０
ｍｌに溶解し、アルゴン雰囲気下、０℃で水素化ナトリ
ウム２９０ｍｇ（６０％オイルディスパージョン、７．
３ｍｍｏｌ）、臭化ベンジル０．８５ｍｌ（７．１ｍｍ
ｏｌ）を加え２０分攪拌する。減圧下溶媒を留去し水を
加える。酢酸エチルで抽出し水、飽和食塩水で洗浄す
る。無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下溶媒を留去す
る。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーに付し表題化合物を得た。 収量：１．５６ｇ、収率：９０．８％ MS(ESI,m/z) 287 (MH+) H-NMR(CDCl3)：3.90 (2H, m)、3.93 (3H, s)、4.29 (2
H, t)、4.64 (2H, s)、7.01 (1H, d)、7.25-7.36 (5H,
m)、7.40-7.45 (2H, m)、9.85 (1H, s)2) 4- (2-benzyloxyethoxy)
Synthesis of -3-methoxybenzaldehyde 1.17 g (6.0 mmol) of 4- (2-hydroxyethoxy) -3-methoxybenzaldehyde was added to DMF10
290 mg of sodium hydride (60% oil dispersion, 7.degree. C.) at 0.degree. C. under an argon atmosphere.
3 mmol), 0.85 ml of benzyl bromide (7.1 mm
ol) and stirred for 20 minutes. The solvent is distilled off under reduced pressure, and water is added. Extract with ethyl acetate and wash with water and saturated saline. After drying over anhydrous magnesium sulfate, the solvent is distilled off under reduced pressure. The obtained residue was subjected to silica gel column chromatography to give the title compound. Yield: 1.56 g, 90.8% MS (ESI, m / z) 287 (MH +) H-NMR (CDCl3): 3.90 (2H, m), 3.93 (3H, s), 4.29 (2
H, t), 4.64 (2H, s), 7.01 (1H, d), 7.25-7.36 (5H,
m), 7.40-7.45 (2H, m), 9.85 (1H, s)
【０１２９】３）４−（４−（２−ベンジルオキシエト
キシ）−３−メトキシフェニル）−１−ブテン−３−オ
ンの合成 ４−（２−ベンジルオキシエトキシ）−３−メトキシベ
ンズアルデヒド１．５６ｇ（５．４ｍｍｏｌ）、アセト
ニルトリフェニルホスホニウム クロリド２．３２ｇ
（６．５ｍｍｏｌ）、ナトリウムエトキシド４５０ｍｇ
（６．６ｍｍｏｌ）をエタノール１０ｍｌに溶解し、ア
ルゴン雰囲気下室温で、２日間攪拌する。エタノールを
減圧下に留去し得られる残渣を酢酸エチルで抽出する。
水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
する。減圧下溶媒を留去し得られる残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン １：
２）に付し表題化合物を得た。 収量：１．３０ｇ、収率：７３．８％ MS(ESI、m/z) 327 (MH+) H-NMR(CDCl3)：2.37 (3H, s)、3.85-3.90 (2H, m)、3.9
0 (3H, s)、4.25 (2H,t)、4.64 (2H, s)、6.60 (1H,
d)、6.91 (1H, d)、7.08 (1H, s)、7.09 (1H, dd)、7.2
5-7.38 (5H, m)、7.45 (1H, d)3) Synthesis of 4- (4- (2-benzyloxyethoxy) -3-methoxyphenyl) -1-buten-3-one 1.56 g of 4- (2-benzyloxyethoxy) -3-methoxybenzaldehyde (5.4 mmol), acetonyltriphenylphosphonium chloride 2.32 g
(6.5 mmol), 450 mg of sodium ethoxide
(6.6 mmol) was dissolved in 10 ml of ethanol, and the mixture was stirred at room temperature under an argon atmosphere for 2 days. Ethanol is distilled off under reduced pressure, and the obtained residue is extracted with ethyl acetate.
Wash with water and saturated saline, and dry over anhydrous magnesium sulfate. The residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was subjected to silica gel column chromatography (ethyl acetate: hexane 1: 1).
2) The title compound was obtained. Yield: 1.30 g, Yield: 73.8% MS (ESI, m / z) 327 (MH +) H-NMR (CDCl3): 2.37 (3H, s), 3.85-3.90 (2H, m), 3.9
0 (3H, s), 4.25 (2H, t), 4.64 (2H, s), 6.60 (1H,
d), 6.91 (1H, d), 7.08 (1H, s), 7.09 (1H, dd), 7.2
5-7.38 (5H, m), 7.45 (1H, d)
【０１３０】４）６−メチル−３−シアノ−４−（４−
（２−ベンジルオキシエトキシ）−３−メトキシフェニ
ル）−２−ピリドンの合成 アルゴン雰囲気下、室温でシアノアセトアミド３４０ｍ
ｇ（４．０ｍｍｏｌ）、ｔ−ブトキシカリウム４５０ｍ
ｇ（４．０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ５ｍｌ溶液に４−
（（２−ベンジルオキシエトキシ）−３−メトキシフェ
ニル）−１−ブテン−３−オン１．３０ｇ（４．０ｍｍ
ｏｌ）のＤＭＳＯ１０ｍｌを加え１５分間攪拌する。ｔ
−ブトキシカリウム１．３５ｇ（１２．０ｍｍｏｌ）を
加え１分間酸素をバブリングする。酸素雰囲気下１時間
攪拌した後、１規定塩酸を氷冷下加え析出した結晶を濾
取する。水で洗い減圧下乾燥し表題化合物を得た。この
化合物は精製せずに以下の反応に用いる。 収量：１．２５ｇ、収率：８０．０％ MS(ESI,m/z) 391 (MH+) H-NMR(CDCl3)：2.48 (3H, s)、3.86-4.00 (2H, m)、3.9
4 (3H, s)、4.28 (2H,t)、4.65 (2H, s)、6.28 (1H,
s)、7.00 (1H, d)、7.20 (1H, m)、7.20-7.40 (6H, m)4) 6-methyl-3-cyano-4- (4-
Synthesis of (2-benzyloxyethoxy) -3-methoxyphenyl) -2-pyridone Cyanoacetamide 340 m at room temperature under argon atmosphere
g (4.0 mmol), potassium t-butoxide 450 m
g (4.0 mmol) in 5 ml of DMSO
1.30 g of ((2-benzyloxyethoxy) -3-methoxyphenyl) -1-buten-3-one (4.0 mm
ol) of DMSO (10 ml) and stirred for 15 minutes. t
Add 1.35 g (12.0 mmol) of potassium butoxide and bubble oxygen for 1 minute. After stirring for 1 hour in an oxygen atmosphere, 1N hydrochloric acid is added under ice cooling, and the precipitated crystals are collected by filtration. After washing with water and drying under reduced pressure, the title compound was obtained. This compound is used for the following reaction without purification. Yield: 1.25 g, 80.0% MS (ESI, m / z) 391 (MH +) H-NMR (CDCl3): 2.48 (3H, s), 3.86-4.00 (2H, m), 3.9
4 (3H, s), 4.28 (2H, t), 4.65 (2H, s), 6.28 (1H,
s), 7.00 (1H, d), 7.20 (1H, m), 7.20-7.40 (6H, m)
【０１３１】５）６−メチル−３−シアノ−４−（４−
（２−ベンジルオキシエトキシ）−３−メトキシフェニ
ル）−２−クロロピリジンの合成 ６−メチル−３−シアノ−４−（４−（２−ベンジルオ
キシエトキシ）−３−メトキシフェニル）−２−ピリド
ン１．２５ｇ（３．２ｍｍｏｌ）をオキシ塩化リン１０
ｍｌに溶解し１００℃で５時間攪拌する。オキシ塩化リ
ンを減圧下留去し残渣を酢酸エチルに溶解する。飽和重
曹水、飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥
する。減圧下溶媒を留去し表題化合物を得た。このもの
は精製せずに以下の反応に利用した。 収量：８７０ｍｇ MS(ESI,m/z) 409 (MH+) H-NMR(CDCl3)：2.64 (3H, s)、3.94 (3H, s)、3.80-4.0
0 (2H, m)、4.28 (2H,t)、4.66 (2H, s)、7.03 (1H,
d)、7.10-7.40 (8H, m)5) 6-methyl-3-cyano-4- (4-
Synthesis of (2-benzyloxyethoxy) -3-methoxyphenyl) -2-chloropyridine 6-methyl-3-cyano-4- (4- (2-benzyloxyethoxy) -3-methoxyphenyl) -2-pyridone 1.25 g (3.2 mmol) of phosphorus oxychloride 10
Dissolve in 100 ml and stir at 100 ° C. for 5 hours. The phosphorus oxychloride is distilled off under reduced pressure, and the residue is dissolved in ethyl acetate. The extract is washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated saline and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the title compound. This was used for the following reaction without purification. Yield: 870 mg MS (ESI, m / z) 409 (MH +) H-NMR (CDCl3): 2.64 (3H, s), 3.94 (3H, s), 3.80-4.0
0 (2H, m), 4.28 (2H, t), 4.66 (2H, s), 7.03 (1H,
d), 7.10-7.40 (8H, m)
【０１３２】６）６−メチル−３−シアノ−４−（４−
（２−ベンジルオキシエトキシ）−３−メトキシフェニ
ル）−２−（３、４−メチレンジオキシフェニルオキ
シ）ピリジンの合成 セサモール４４０ｍｇ（３．２ｍｍｏｌ）、水素化ナト
リウム２５０ｍｇ（６０％オイルディスパージョン、
６．２ｍｍｏｌ）より作成したフェノキシドイオンのＤ
ＭＦ１０ｍｌ溶液に６−メチル−３−シアノ−４−（４
−（２−ベンジルオキシエトキシ）−３−メトキシフェ
ニル）−２−クロロピリジン８７０ｍｇをＤＭＦ１０ｍ
ｌに溶解して加えアルゴン雰囲気下室温で２時間攪拌す
る。減圧下溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルに溶解し、
水、飽和食塩水で洗浄する。無水硫酸マグネシウムで乾
燥し減圧下溶媒を留去する。得られた残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン
１：１）に付し表題化合物を得た。 収量：２６０ｍｇ、収率：６−メチル−３−シアノ−４
−（４−（２−ベンジルオキシエトキシ）−３−メトキ
シフェニル）−２−ピリドンより１５．９％ MS(ESI,m/z) 511 (MH+) H-NMR(CDCl3)：2.45 (3H, s)、3.90 (2H, t)、3.95 (3
H, s)、4.28 (2H, t)、4.65 (2H, s)、6.02 (2H, s)、
6.67 (1H, dd)、6.74 (1H, d)、6.82 (1H, d)、6.96 (1
H, s)、7.05 (1H, d)、7.19 (1H, dd)、7.20 (1H, d)、
7.28-7.40 (5H, m)6) 6-methyl-3-cyano-4- (4-
Synthesis of (2-benzyloxyethoxy) -3-methoxyphenyl) -2- (3,4-methylenedioxyphenyloxy) pyridine Sesamol 440 mg (3.2 mmol), sodium hydride 250 mg (60% oil dispersion,
D) of phenoxide ion prepared from 6.2 mmol)
6-methyl-3-cyano-4- (4
870 mg of-(2-benzyloxyethoxy) -3-methoxyphenyl) -2-chloropyridine is added to 10 m of DMF.
and stirred for 2 hours at room temperature under an argon atmosphere. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was dissolved in ethyl acetate.
Wash with water and saturated saline. After drying over anhydrous magnesium sulfate, the solvent is distilled off under reduced pressure. The obtained residue is subjected to silica gel column chromatography (ethyl acetate: hexane)
1: 1) to give the title compound. Yield: 260 mg, Yield: 6-methyl-3-cyano-4
-(4- (2-Benzyloxyethoxy) -3-methoxyphenyl) -2-pyridone 15.9% MS (ESI, m / z) 511 (MH +) H-NMR (CDCl3): 2.45 (3H, s) ), 3.90 (2H, t), 3.95 (3
H, s), 4.28 (2H, t), 4.65 (2H, s), 6.02 (2H, s),
6.67 (1H, dd), 6.74 (1H, d), 6.82 (1H, d), 6.96 (1
H, s), 7.05 (1H, d), 7.19 (1H, dd), 7.20 (1H, d),
7.28-7.40 (5H, m)
【０１３３】７）６−メチル−４−（４−（２−ベンジ
ルオキシエトキシ）−３−メトキシフェニル）−２−
（３、４−メチレンジオキシフェニルオキシ）ピリジン
−３−アルデヒドの合成 ６−メチル−３−シアノ−４−（４−（２−ベンジルオ
キシエトキシ）−３−メトキシフェニル）−２−（３、
４−メチレンジオキシフェニルオキシ）ピリジン２６０
ｍｇ（０．５１ｍｍｏｌ）をベンゼン３ｍｌに溶解しア
ルゴン雰囲気下室温で水素化ジイソブチルアルミニウム
１Ｍヘキサン溶液１．５ｍｌ（１．５ｍｍｏｌ）を滴下
する。室温で２時間攪拌しメタノールと水で反応を停止
する。室温で３０分攪拌し、不溶物をセライトを用いて
濾過する。濾液をを減圧下留去し得られた残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン
１：１）に付し表題化合物を得た。このものは分離困難
な不純物を含むがこれ以上精製せずに以下の反応に用い
る。 収量：１６０ｍｇ MS(ESI,m/z) 514 (MH+)7) 6-methyl-4- (4- (2-benzyloxyethoxy) -3-methoxyphenyl) -2-
Synthesis of (3,4-methylenedioxyphenyloxy) pyridine-3-aldehyde 6-methyl-3-cyano-4- (4- (2-benzyloxyethoxy) -3-methoxyphenyl) -2- (3,
4-Methylenedioxyphenyloxy) pyridine 260
mg (0.51 mmol) is dissolved in 3 ml of benzene, and 1.5 ml (1.5 mmol) of a 1 M solution of diisobutylaluminum hydride in hexane is added dropwise at room temperature under an argon atmosphere. Stir at room temperature for 2 hours and terminate the reaction with methanol and water. The mixture is stirred at room temperature for 30 minutes, and the insoluble matter is filtered using Celite. The filtrate was evaporated under reduced pressure, and the resulting residue was subjected to silica gel column chromatography (ethyl acetate: hexane 1: 1) to give the title compound. It contains impurities which are difficult to separate, but is used in the following reaction without further purification. Yield: 160 mg MS (ESI, m / z) 514 (MH +)
【０１３４】８）６−メチル−４−（４−（２−ベンジ
ルオキシエトキシ）−３−メトキシフェニル）−２−
（３、４−メチレンジオキシフェニルオキシ）ピリジン
−３−カルボン酸の合成 ６−メチル−４−（４−（２−ベンジルオキシエトキ
シ）−３−メトキシフェニル）−２−（３、４−メチレ
ンジオキシフェニルオキシ）ピリジン−３−アルデヒド
１６０ｍｇを塩化メチレン２ｍｌ、水１ｍｌに溶解し、
０℃で２−メチル−２−ブテン０．２３ｍｌ（２．２ｍ
ｍｏｌ）、アミド硫酸４５ｍｇ（０．４６ｍｍｏｌ）、
亜塩素酸ナトリウム１２５ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ）を加
え室温に戻して１時間攪拌する。酢酸エチルで抽出し無
水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下溶媒を留去する。
得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（酢
酸エチル：ヘキサン １：１）に付し表題化合物を得
た。 収量：１０５ｍｇ、収率：６−メチル−３−シアノ−４
−（４−（２−ベンジルオキシエトキシ）−３−メトキ
シフェニル）−２−（３、４−メチレンジオキシフェニ
ルオキシ）ピリジンより３８．９％ MS(ESI,m/z) 530 (MH+) H-NMR(CDCl3)：2.40 (3H, s)、3.80 (3H, s)、3.80-3.9
0 (2H, m)、4.18 (2H,br t)、4.62 (2H, s)、5.98 (2H,
s)、6.62 (1H, dd)、6.72 (1H, d)、6.76 (1H, d)、6.
88 (1H, s)、6.90-6.94 (1H, m)、6.98-7.02 (2H, s)、
7.20-7.40 (5H, m)8) 6-methyl-4- (4- (2-benzyloxyethoxy) -3-methoxyphenyl) -2-
Synthesis of (3,4-methylenedioxyphenyloxy) pyridine-3-carboxylic acid 6-methyl-4- (4- (2-benzyloxyethoxy) -3-methoxyphenyl) -2- (3,4-methylene 160 mg of dioxyphenyloxy) pyridine-3-aldehyde was dissolved in 2 ml of methylene chloride and 1 ml of water,
At 0 ° C., 0.23 ml of 2-methyl-2-butene (2.2 m
mol), 45 mg (0.46 mmol) of amidosulfuric acid,
125 mg (1.1 mmol) of sodium chlorite is added and the mixture is returned to room temperature and stirred for 1 hour. Extract with ethyl acetate, dry over anhydrous magnesium sulfate and evaporate the solvent under reduced pressure.
The obtained residue was subjected to silica gel thin layer chromatography (ethyl acetate: hexane 1: 1) to give the title compound. Yield: 105 mg, Yield: 6-methyl-3-cyano-4
38.9% MS (ESI, m / z) 530 (MH +) H from-(4- (2-benzyloxyethoxy) -3-methoxyphenyl) -2- (3,4-methylenedioxyphenyloxy) pyridine -NMR (CDCl3): 2.40 (3H, s), 3.80 (3H, s), 3.80-3.9
0 (2H, m), 4.18 (2H, br t), 4.62 (2H, s), 5.98 (2H,
s), 6.62 (1H, dd), 6.72 (1H, d), 6.76 (1H, d), 6.
88 (1H, s), 6.90-6.94 (1H, m), 6.98-7.02 (2H, s),
7.20-7.40 (5H, m)
【０１３５】実施例２０ ６−メチル−４−（４−（２
−ヒドロキシエトキシ）−３−メトキシフェニル）−２
−（３、４−メチレンジオキシフェニルオキシ）ピリジ
ン−３−カルボン酸の合成 ６−メチル−４−（４−（２−ベンジルオキシエトキ
シ）−３−メトキシフェニル）−２−（３、４−メチレ
ンジオキシフェニルオキシ）ピリジン−３−カルボン酸
８０ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）をエタノールに溶解し１
０％パラジウム炭素５０ｍｇを加え水素雰囲気下、室
温、１気圧で一晩攪拌する。セライトを用いて触媒をの
ぞき、減圧下溶媒を留去する。残渣をシリカゲル薄層ク
ロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール ９：１
２回展開）に付し表題化合物を得た。 収量：２０ｍｇ、収率：３０．１％ MS(ESI,m/z) 440 (MH+) H-NMR(CDCl3)：2.38 (3H, s)、3.46 (1H, s)、3.62 (3
H, s)、3.98 (2H, br)、4.14 (2H, br)、5.95 (2H,
s)、6.62 (1H, dd)、6.70 (1H, d)、6.73 (1H, d)、6.8
6 (1H, s)、6.92 (1H, d)、7.02 (2H, m)Example 20 6-methyl-4- (4- (2
-Hydroxyethoxy) -3-methoxyphenyl) -2
Synthesis of-(3,4-methylenedioxyphenyloxy) pyridine-3-carboxylic acid 6-methyl-4- (4- (2-benzyloxyethoxy) -3-methoxyphenyl) -2- (3,4- Dissolve 80 mg (0.15 mmol) of methylenedioxyphenyloxy) pyridine-3-carboxylic acid in ethanol
50 mg of 0% palladium carbon is added, and the mixture is stirred overnight at room temperature and 1 atm under a hydrogen atmosphere. The catalyst is removed using celite, and the solvent is distilled off under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel thin layer chromatography (chloroform: methanol 9: 1).
(Twice development) to give the title compound. Yield: 20 mg, yield: 30.1% MS (ESI, m / z) 440 (MH +) H-NMR (CDCl3): 2.38 (3H, s), 3.46 (1H, s), 3.62 (3
H, s), 3.98 (2H, br), 4.14 (2H, br), 5.95 (2H, br)
s), 6.62 (1H, dd), 6.70 (1H, d), 6.73 (1H, d), 6.8
6 (1H, s), 6.92 (1H, d), 7.02 (2H, m)
【０１３６】実施例２１ ４−（２−（２−ベンジルオ
キシエトキシ）−４−メトキシフェニル）−２−（３，
４−メチレンジオキシフェノキシ）−６−メチルピリジ
ン−３−カルボン酸の合成 １）２−（２−ベンジルオキシエトキシ）−４−メトキ
シベンズアルデヒドの合成 塩化メチレン１００ｍｌ中、２−ベンジルオキシエタノ
ール３．８３ｇ（２５．２ｍｍｏｌ）、メタンスルホン
酸クロライド３．９ｍｌ（５０．４ｍｍｏｌ）、トリエ
チルアミン７．７ｍｌ（５５．２ｍｍｏｌ）を室温で１
晩攪拌した。２規定 塩酸を加え、クロロホルムで抽出
し有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮し
た。残渣をＤＭＦ５ｍｌに溶解し、ＤＭＦ５０ｍｌ中で
２−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド３．１
０ｇ（２０．４ｍｍｏｌ）と６０％水素化ナトリウム８
８８ｍｇ（２２．２ｍｍｏｌ）を室温で２０分間攪拌し
た溶液に加えた。室温で１晩攪拌した後、８０℃で４時
間加熱攪拌した。減圧下でＤＭＦを留去後２規定 塩酸
を加え、酢酸エチルで抽出し有機層を無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマト
グラフィー（ヘキサン：酢酸エチル ４：１）で精製し
表題化合物を得た。 収量：３．８６ｇ（１３．５ｍｍｏｌ）、収率：６６．
２％ H-NMR(CDCl3)：3.84(3H,s)、3.86-3.90(2H,m)、4.22-4.
26(2H,m)、4.63(2H,s)、6.44-6.58(2H,m)、7.26-7.39(5
H,m)、7.81-7.84(1H,d)、10.34-10.35(1H,d)Example 21 4- (2- (2-benzyloxyethoxy) -4-methoxyphenyl) -2- (3
Synthesis of 4-methylenedioxyphenoxy) -6-methylpyridine-3-carboxylic acid 1) Synthesis of 2- (2-benzyloxyethoxy) -4-methoxybenzaldehyde 3.83 g of 2-benzyloxyethanol in 100 ml of methylene chloride (25.2 mmol), 3.9 ml (50.4 mmol) of methanesulfonic acid chloride, and 7.7 ml (55.2 mmol) of triethylamine at room temperature.
Stirred overnight. 2N Hydrochloric acid was added, extracted with chloroform, and the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in 5 ml of DMF and 2-hydroxy-4-methoxybenzaldehyde 3.1 in 50 ml of DMF.
0 g (20.4 mmol) and 60% sodium hydride 8
88 mg (22.2 mmol) were added to the solution stirred at room temperature for 20 minutes. After stirring at room temperature overnight, the mixture was heated and stirred at 80 ° C. for 4 hours. After distilling off DMF under reduced pressure, 2N hydrochloric acid was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (hexane: ethyl acetate 4: 1) to obtain the title compound. Yield: 3.86 g (13.5 mmol), yield: 66.
2% H-NMR (CDCl3): 3.84 (3H, s), 3.86-3.90 (2H, m), 4.22-4.
26 (2H, m), 4.63 (2H, s), 6.44-6.58 (2H, m), 7.26-7.39 (5
H, m), 7.81-7.84 (1H, d), 10.34-10.35 (1H, d)
【０１３７】２）１−（２−（２−ベンジルオキシエト
キシ）−４−メトキシ）フェニル−１−ブテン−３−オ
ンの合成 アセトニルトリフェニルホスホニウム クロリド６．２
５ｇ（１７．６ｍｍｏｌ）、ナトリウムエトキシド１．
２０ｇ（１７．６ｍｍｏｌ）と２−（２−ベンジルオキ
シエトキシ）−４−メトキシベンズアルデヒド３．８６
ｇ（１３．５ｍｍｏｌ）をエタノール１４０ｍｌ中で３
日間還流した。減圧下でエタノールを留去後２規定 塩
酸を加え、酢酸エチルで抽出し有機層を無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマ
トグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル ４：１）で精製
し表題化合物を得た。 収量：３．７０ｇ（１１．３ｍｍｏｌ）、収率：８３．
９％ MS(ESI,m/z) 327(MH+) H-NMR(CDCl3)：2.31(3H,s)、3.81(3H,s)、3.88-3.92(2
H,m)、4.20-4.24(2H,m)、4.65(2H,s)、6.47-6.56(2H,
m)、6.68-6.73(1H,d)、7.26-7.39(5H,m)、7.47-7.50(1
H,d)、7.81-7.86(1H,d)2) Synthesis of 1- (2- (2-benzyloxyethoxy) -4-methoxy) phenyl-1-buten-3-one Acetonyltriphenylphosphonium chloride 6.2
5 g (17.6 mmol), sodium ethoxide
20 g (17.6 mmol) and 2- (2-benzyloxyethoxy) -4-methoxybenzaldehyde 3.86
g (13.5 mmol) in 140 ml of ethanol
Refluxed for days. After distilling off ethanol under reduced pressure, 2N hydrochloric acid was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (hexane: ethyl acetate 4: 1) to obtain the title compound. Yield: 3.70 g (11.3 mmol), yield: 83.
9% MS (ESI, m / z) 327 (MH +) H-NMR (CDCl3): 2.31 (3H, s), 3.81 (3H, s), 3.88-3.92 (2
H, m), 4.20-4.24 (2H, m), 4.65 (2H, s), 6.47-6.56 (2H,
m), 6.68-6.73 (1H, d), 7.26-7.39 (5H, m), 7.47-7.50 (1
H, d), 7.81-7.86 (1H, d)
【０１３８】３）４−（２−（２−ベンジルオキシエト
キシ）−４−メトキシフェニル）−３−シアノ−６−メ
チル−２−ピリドンの合成 ＤＭＳＯ２０ｍｌ中、シアノアセトアミド９５３ｍｇ
（１１．３ｍｍｏｌ）にｔ−ブトキシカリウム１．２７
ｇ（１１．３ｍｍｏｌ）ついでＤＭＳＯ１０ｍｌに溶解
した１−（２−（２−ベンジルオキシエトキシ）−４−
メトキシ）フェニル−１−ブテン−３−オン３．７０ｇ
（１１．３ｍｍｏｌ）を加え室温で３０分間攪拌した。
ｔ−ブトキシカリウム３．９０ｇ（３４．８ｍｍｏｌ）
を加えた後、酸素ガスを２分間バブリングしさらに室温
常圧酸素雰囲気下で３時間攪拌した。２規定塩酸を加
え、酢酸エチルで抽出し有機層を無水硫酸ナトリウムで
乾燥、減圧下濃縮した。 収量：４．０５ｇ（１０．４ｍｍｏｌ）、収率：９２．
０％ MS(ESI,m/z) 391(MH+) H-NMR(CDCl3)：2.62(3H,s)、3.75-3.90(5H,m)、4.21-4.
25(2H,m)、4.56(2H,s)、6.44-6.68(3H,m)、7.24-7.42(6
H,m)3) Synthesis of 4- (2- (2-benzyloxyethoxy) -4-methoxyphenyl) -3-cyano-6-methyl-2-pyridone 953 mg of cyanoacetamide in 20 ml of DMSO
(11.3 mmol) to potassium t-butoxide 1.27
g (11.3 mmol) and then 1- (2- (2-benzyloxyethoxy) -4-) dissolved in 10 ml of DMSO.
3.70 g of methoxy) phenyl-1-buten-3-one
(11.3 mmol) was added and stirred at room temperature for 30 minutes.
3.90 g (34.8 mmol) of potassium t-butoxide
Was added, oxygen gas was bubbled for 2 minutes, and the mixture was further stirred at room temperature under an atmosphere of normal pressure oxygen for 3 hours. 2N hydrochloric acid was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. Yield: 4.05 g (10.4 mmol);
0% MS (ESI, m / z) 391 (MH +) H-NMR (CDCl3): 2.62 (3H, s), 3.75 to 3.90 (5H, m), 4.21-4.
25 (2H, m), 4.56 (2H, s), 6.44-6.68 (3H, m), 7.24-7.42 (6
H, m)
【０１３９】４）４−（２−（２−ベンジルオキシエト
キシ）−４−メトキシフェニル）−２ −クロロ−３−シアノ−６−メチルピリジンの合成４−
（２−（２−ベンジルオキシエトキシ）−４−メトキシ
フェニル）−３−シアノ−６−メチル−２−ピリドン
４．０５ｇ（１０．４ｍｍｏｌ）にオキシ塩化リン３０
ｍｌ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン１．３ｍｌ（１０．３
ｍｍｏｌ）を加え１００℃で２時間加熱した。オキシ塩
化リンを留去後水を加えエーテルついで酢酸エチルで抽
出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄、
無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣を精
製せずに次の反応に用いた。 収量：３．０２ｇ（７．３８ｍｍｏｌ）、収率：７１．
０％ MS(ESI,m/z) 409(MH+) H-NMR(CDCl3)：2.55(3H,s)、3.76-3.88(5H,m)、4.20-4.
24(2H,m)、4.52(2H,s)、6.59-6.79(3H,m)、7.19-7.40(6
H,m)4) Synthesis of 4- (2- (2-benzyloxyethoxy) -4-methoxyphenyl) -2-chloro-3-cyano-6-methylpyridine
Phosphorus oxychloride was added to 4.05 g (10.4 mmol) of (2- (2-benzyloxyethoxy) -4-methoxyphenyl) -3-cyano-6-methyl-2-pyridone.
ml, N, N-dimethylaniline 1.3 ml (10.3
mmol) and heated at 100 ° C. for 2 hours. After distilling off phosphorus oxychloride, water was added, and the mixture was extracted with ether and ethyl acetate.The organic layer was washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate,
The extract was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was used for the next reaction without purification. Yield: 3.02 g (7.38 mmol), yield: 71.
0% MS (ESI, m / z) 409 (MH +) H-NMR (CDCl3): 2.55 (3H, s), 3.76-3.88 (5H, m), 4.20-4.
24 (2H, m), 4.52 (2H, s), 6.59-6.79 (3H, m), 7.19-7.40 (6
H, m)
【０１４０】５）４−（２−（２−ベンジルオキシエト
キシ）−４−メトキシフェニル）−３−シアノ−２−
（３，４−メチレンジオキシフェノキシ）−６−メチル
ピリジンの合成 ＤＭＦ３０ｍｌ中、セサモール１．１４ｇ（８．２５ｍ
ｍｏｌ）に６０％水素化ナトリウム２８０ｍｇ（７．０
ｍｍｏｌ）を加え室温で１５分間攪拌した。４−（２−
（２−ベンジルオキシエトキシ）−４−メトキシフェニ
ル）−２−クロロ−３−シアノ−６−メチルピリジン
３．０２ｇ（７．３８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ２０ｍｌに溶
解して滴下し、室温で７時間攪拌した。６０％水素化ナ
トリウム２５０ｍｇ（６．２５ｍｍｏｌ）を追加しさら
に２時間攪拌した。減圧下でＤＭＦを留去後２規定 塩
酸を加え、酢酸エチルで抽出し有機層を無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマ
トグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル ４：１）で精製
し表題化合物を得た。 収量：５４６ｍｇ（１．０７ｍｍｏｌ）、収率：１４．
５％ MS(ESI,m/z) 511(MH+) H-NMR(CDCl3)：2.38(3H,s)、3.84(3H,s)、3.81-3.87(2
H,m)、4.22-4.26(2H,m)、4.54(2H,s)、6.00(2H,s)、6.5
8-6.64(3H,m)、6.70-6.72(1H,d)、6.77-6.80(1H,d)、6.
96(1H,s)、7.23-7.30(6H,m)5) 4- (2- (2-benzyloxyethoxy) -4-methoxyphenyl) -3-cyano-2-
Synthesis of (3,4-methylenedioxyphenoxy) -6-methylpyridine 1.14 g (8.25 m) of sesamol in 30 ml of DMF
mol) to 280 mg (7.0 mg) of 60% sodium hydride.
mmol) and stirred at room temperature for 15 minutes. 4- (2-
3.02 g (7.38 mmol) of (2-benzyloxyethoxy) -4-methoxyphenyl) -2-chloro-3-cyano-6-methylpyridine was dissolved in 20 ml of DMF, added dropwise, and stirred at room temperature for 7 hours. 250 mg (6.25 mmol) of 60% sodium hydride was added, and the mixture was further stirred for 2 hours. After distilling off DMF under reduced pressure, 2N hydrochloric acid was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (hexane: ethyl acetate 4: 1) to obtain the title compound. Yield: 546 mg (1.07 mmol), yield: 14.
5% MS (ESI, m / z) 511 (MH +) H-NMR (CDCl3): 2.38 (3H, s), 3.84 (3H, s), 3.81-3.87 (2
H, m), 4.22-4.26 (2H, m), 4.54 (2H, s), 6.00 (2H, s), 6.5
8-6.64 (3H, m), 6.70-6.72 (1H, d), 6.77-6.80 (1H, d), 6.
96 (1H, s), 7.23-7.30 (6H, m)
【０１４１】６）４−（２−（２−ベンジルオキシエト
キシ）−４−メトキシフェニル）−２−（３，４−メチ
レンジオキシフェノキシ）−６−メチルピリジン−３−
アルデヒドの合成 ４−（２−（２−ベンジルオキシエトキシ）−４−メト
キシフェニル）−３−シアノ−２−（３，４−メチレン
ジオキシフェノキシ）−６−メチルピリジン５４０ｍｇ
（１．０６ｍｍｏｌ）をベンゼン１０ｍｌに溶解し室温
で水素化ジイソブチルアルミニウム１Ｍヘキサン溶液
３．２ｍｌ（３．２ｍｍｏｌ）を加え室温で２．５時間
攪拌した。メタノール１ｍｌ、水２ｍｌを加え１５分間
攪拌した。沈澱を濾過し濾液を減圧下濃縮した。残渣を
シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル
３：１）で精製し表題化合物を得た。 収量：２４２ｍｇ（０．４７ｍｍｏｌ）、収率：４４．
５％ H-NMR(CDCl3)：2.39(3H,s)、3.69-3.72(2H,t)、3.83(3
H,s)、4.09-4.13(2H,m)、4.49(2H,s)、5.99(2H,s)、6.5
3-6.62(3H,m)、6.67-6.68(1H,d)、6.75-6.78(1H,d)、6.
81(1H,s)、7.13-7.16(1H,d)、7.21-7.32(5H,m)、10.18
(1H,s)6) 4- (2- (2-benzyloxyethoxy) -4-methoxyphenyl) -2- (3,4-methylenedioxyphenoxy) -6-methylpyridine-3-
Synthesis of aldehyde 540 mg of 4- (2- (2-benzyloxyethoxy) -4-methoxyphenyl) -3-cyano-2- (3,4-methylenedioxyphenoxy) -6-methylpyridine
(1.06 mmol) was dissolved in 10 ml of benzene, and 3.2 ml (3.2 mmol) of a 1 M solution of diisobutylaluminum hydride in hexane was added at room temperature, followed by stirring at room temperature for 2.5 hours. 1 ml of methanol and 2 ml of water were added and stirred for 15 minutes. The precipitate was filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (hexane: ethyl acetate 3: 1) to obtain the title compound. Yield: 242 mg (0.47 mmol), yield: 44.
5% H-NMR (CDCl3): 2.39 (3H, s), 3.69-3.72 (2H, t), 3.83 (3
H, s), 4.09-4.13 (2H, m), 4.49 (2H, s), 5.99 (2H, s), 6.5
3-6.62 (3H, m), 6.67-6.68 (1H, d), 6.75-6.78 (1H, d), 6.
81 (1H, s), 7.13-7.16 (1H, d), 7.21-7.32 (5H, m), 10.18
(1H, s)
【０１４２】７）４−（２−（２−ベンジルオキシエト
キシ）−４−メトキシフェニル）−２−（３，４−メチ
レンジオキシフェノキシ）−６−メチルピリジン−３−
カルボン酸の合成 塩化メチレン４ｍｌ、水２ｍｌ中４−（２−（２−ベン
ジルオキシエトキシ）−４−メトキシフェニル）−２−
（３，４−メチレンジオキシフェノキシ）−６−メチル
ピリジン−３−アルデヒド２３８ｍｇ（０．４６ｍｍｏ
ｌ）に氷浴下２−メチル−２−ブテン０．４５ｍｌ
（４．２５ｍｍｏｌ）、アミド硫酸１５０ｍｇ（１．５
４ｍｍｏｌ）、亜塩素酸ナトリウム３００ｍｇ（３．３
２ｍｍｏｌ）を加え室温で３０分間攪拌した。水を加
え、クロロホルムで抽出し有機層を無水硫酸ナトリウム
で乾燥、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグ
ラフィー（クロロホルム：メタノール ２５：１）で精
製し表題化合物を得た。 収量：２０２ｍｇ（０．３８ｍｍｏｌ）、収率：８２．
３％ MS(ESI,m/z) 530(MH+) H-NMR(CDCl3)：2.38(3H,s)、3.70-3.73(2H,t)、3.78(3
H,s)、4.07-4.09(2H,t)、4.52(2H,s)、5.96(2H,s)、6.4
7-6.57(3H,m)、6.63-6.64(1H,d)、6.70-6.73(1H,d)、6.
83(1H,s)、7.17-7.30(6H,m)7) 4- (2- (2-benzyloxyethoxy) -4-methoxyphenyl) -2- (3,4-methylenedioxyphenoxy) -6-methylpyridine-3-
Synthesis of carboxylic acid 4- (2- (2-benzyloxyethoxy) -4-methoxyphenyl) -2-in 4 ml of methylene chloride and 2 ml of water
238 mg of (3,4-methylenedioxyphenoxy) -6-methylpyridine-3-aldehyde (0.46 mmol
1) 0.45 ml of 2-methyl-2-butene in an ice bath
(4.25 mmol), 150 mg (1.5 mg) of amidosulfuric acid
4 mmol), 300 mg of sodium chlorite (3.3
2 mmol) and stirred at room temperature for 30 minutes. Water was added, extracted with chloroform, and the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (chloroform: methanol 25: 1) to give the title compound. Yield: 202 mg (0.38 mmol), yield: 82.
3% MS (ESI, m / z) 530 (MH +) H-NMR (CDCl3): 2.38 (3H, s), 3.70-3.73 (2H, t), 3.78 (3
H, s), 4.07-4.09 (2H, t), 4.52 (2H, s), 5.96 (2H, s), 6.4
7-6.57 (3H, m), 6.63-6.64 (1H, d), 6.70-6.73 (1H, d), 6.
83 (1H, s), 7.17-7.30 (6H, m)
【０１４３】実施例２２ ４−（２−（２−ヒドロキシ
エトキシ）−４−メトキシフェニル）−２−（３，４−
メチレンジオキシフェノキシ）−６−メチルピリジン−
３−カルボン酸の合成 ４−（２−（２−ベンジルオキシエトキシ）−４−メト
キシフェニル）−２−（３，４−メチレンジオキシフェ
ノキシ）−６−メチルピリジン−３−カルボン酸１７８
ｍｇ（０．３４ｍｍｏｌ）を１０％Ｐｄ−Ｃ存在下、メ
タノール１０ｍｌ中常圧水素雰囲気下室温で１晩攪拌し
た。通常の後処理後表題化合物を得た。 収量：１１２ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）、収率：７６．
１％ MS(ESI,m/z) 440(MH+) H-NMR(CDCl3+CD3OD)：2.40(3H,s)、3.36-3.39(2H,m)、
3.84(3H,s)、4.01-4.07(2H,m)、5.97(2H,s)、6.48-6.64
(3H,m)、6.70(1H,s)、6.76-6.79(1H,d)、6.82-6.83(1H,
d)、7.19-7.22(1H,d)Example 22 4- (2- (2-hydroxyethoxy) -4-methoxyphenyl) -2- (3,4-
Methylenedioxyphenoxy) -6-methylpyridine-
Synthesis of 3-carboxylic acid 4- (2- (2-benzyloxyethoxy) -4-methoxyphenyl) -2- (3,4-methylenedioxyphenoxy) -6-methylpyridine-3-carboxylic acid 178
mg (0.34 mmol) was stirred in the presence of 10% Pd-C in 10 ml of methanol at room temperature under an atmosphere of hydrogen at normal pressure overnight. The title compound was obtained after usual work-up. Yield: 112 mg (0.26 mmol), yield: 76.
1% MS (ESI, m / z) 440 (MH +) H-NMR (CDCl3 + CD3OD): 2.40 (3H, s), 3.36 to 3.39 (2H, m),
3.84 (3H, s), 4.01-4.07 (2H, m), 5.97 (2H, s), 6.48-6.64
(3H, m), 6.70 (1H, s), 6.76-6.79 (1H, d), 6.82-6.83 (1H,
d), 7.19-7.22 (1H, d)
【０１４４】実施例２３ ６−（２−フリル）−４−
（４−メトキシフェニル）−２−（３、４−メチレンジ
オキシフェニルオキシ）ピリジン−３−カルボン酸 １）２−（３−（４−メトキシフェニル）−２−プロペ
ノイル）フランの合成 ２−アセチルフラン１．１０ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）、
ｐ−アニスアルデヒド１．２２ｍｌ（１０．０ｍｍｏ
ｌ）のＴＨＦ２０ｍｌ溶液に１規定水酸化ナトリウム溶
液１０ｍｌを加え室温で２日間攪拌する。酢酸エチルで
抽出し、水、１規定塩酸、飽和食塩水で洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥後減圧下溶媒を留去し残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサ
ン １：３）に付し表題化合物を得た。 収量：１．１０ｇ、収率：４８．２％ MS(ESI,m/z) 229 (MH+) H-NMR(CDCl3)：3.86 (3H, s)、6.58 (1H, dd)、7.31-7.
34 (2H, m)、7.61 (2H, d)、7.64 (1H, m)、7.85 (1H,
d)Example 23 6- (2-furyl) -4-
(4-methoxyphenyl) -2- (3,4-methylenedioxyphenyloxy) pyridine-3-carboxylic acid 1) Synthesis of 2- (3- (4-methoxyphenyl) -2-propenoyl) furan 2-acetyl 1.10 g (10.0 mmol) of furan,
1.22 ml of p-anisaldehyde (10.0 mmol
10 ml of a 1N sodium hydroxide solution is added to a solution of 1) in 20 ml of THF, and the mixture is stirred at room temperature for 2 days. After extraction with ethyl acetate, washing with water, 1N hydrochloric acid and saturated saline, drying over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel column chromatography (ethyl acetate: hexane 1: 3). The title compound was obtained. Yield: 1.10 g, Yield: 48.2% MS (ESI, m / z) 229 (MH +) H-NMR (CDCl3): 3.86 (3H, s), 6.58 (1H, dd), 7.31-7.
34 (2H, m), 7.61 (2H, d), 7.64 (1H, m), 7.85 (1H,
d)
【０１４５】２）３−シアノ−６−（２−フリル）−４
−（４−メトキシフェニル）−２−ピリドンの合成 アルゴン雰囲気下、室温でシアノアセトアミド４１０ｍ
ｇ（４．９ｍｍｏｌ）、ｔ−ブトキシカリウム５４０ｍ
ｇ（４．８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ５ｍｌ溶液に２−（３
−（４−メトキシフェニル）−２−プロペンノイル）フ
ラン１．１０ｇ（４．８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ１５ｍｌ
を加え１５分間攪拌する。ｔ−ブトキシカリウム１．６
２ｇ（１４．４ｍｍｏｌ）を加え１分間酸素をバブリン
グする。酸素雰囲気下１時間攪拌した後、１規定塩酸を
氷冷下加え析出した結晶を濾取する。水で洗い減圧下乾
燥し表題化合物を得た。この化合物は精製せずに以下の
反応に用いる。 収量：１．１８ｇ、収率：８４．１％ MS(ESI,m/z) 311 (MH+) H-NMR(CDCl3)：3.89 (3H, s)、6.69 (1H, m)、6.83 (1
H, s)、7.06 (2H, d)、7.55-7.72 (4H, m)2) 3-cyano-6- (2-furyl) -4
Synthesis of-(4-methoxyphenyl) -2-pyridone Cyanoacetamide 410m at room temperature under argon atmosphere
g (4.9 mmol), potassium tert-butoxide 540 m
g (4.8 mmol) in 5 ml of DMSO was added to 2- (3
-(4-methoxyphenyl) -2-propenyl) furan 1.10 g (4.8 mmol) of DMSO in 15 ml
And stir for 15 minutes. potassium t-butoxide 1.6
Add 2 g (14.4 mmol) and bubble oxygen for 1 minute. After stirring for 1 hour in an oxygen atmosphere, 1N hydrochloric acid is added under ice cooling, and the precipitated crystals are collected by filtration. After washing with water and drying under reduced pressure, the title compound was obtained. This compound is used for the following reaction without purification. Yield: 1.18 g, yield: 84.1% MS (ESI, m / z) 311 (MH +) H-NMR (CDCl3): 3.89 (3H, s), 6.69 (1H, m), 6.83 (1
H, s), 7.06 (2H, d), 7.55-7.72 (4H, m)
【０１４６】３）６−（２−フリル）−３−シアノ−４
−（４−メトキシフェニル）−２−クロロピリジンの合
成 ３−シアノ−６−（２−フリル）−４−（４−メトキシ
フェニル）−２−ピリドン１．１８ｇ（４．０ｍｍｏ
ｌ）をオキシ塩化リン１０ｍｌに溶解し９０℃で一晩攪
拌する。オキシ塩化リンを減圧下留去し残渣を酢酸エチ
ルに溶解する。飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し無水硫
酸マグネシウムで乾燥する。減圧下溶媒を留去し得られ
る結晶を酢酸エチルで洗浄し表題化合物を得た。このも
のはこれ以上精製せずに以下の反応に利用した。 収量：７２０ｍｇ MS(ESI,m/z) 311 (MH+) H-NMR(CDCl3)：3.89 (3H, s)、6.61 (1H, dd)、7.06 (2
H, d)、7.31 (1H, dd)、7.61 (1H, m)、7.63 (2H, d)、
7.68 (1H, s)3) 6- (2-furyl) -3-cyano-4
Synthesis of-(4-methoxyphenyl) -2-chloropyridine 1.18 g (4.0 mmol) of 3-cyano-6- (2-furyl) -4- (4-methoxyphenyl) -2-pyridone
l) is dissolved in 10 ml of phosphorus oxychloride and stirred at 90 ° C. overnight. The phosphorus oxychloride is distilled off under reduced pressure, and the residue is dissolved in ethyl acetate. The extract is washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated saline and dried over anhydrous magnesium sulfate. The crystals obtained by evaporating the solvent under reduced pressure were washed with ethyl acetate to obtain the title compound. This was used for the following reaction without further purification. Yield: 720 mg MS (ESI, m / z) 311 (MH +) H-NMR (CDCl3): 3.89 (3H, s), 6.61 (1H, dd), 7.06 (2
H, d), 7.31 (1H, dd), 7.61 (1H, m), 7.63 (2H, d),
7.68 (1H, s)
【０１４７】４）６−（２−フリル）−３−シアノ−４
−（４−メトキシフェニル）−２−（３、４−メチレン
ジオキシフェニルオキシ）ピリジンの合成 セサモール３２０ｍｇ（２．３ｍｍｏｌ）、水素化ナト
リウム１９０ｍｇ（６０％オイルディスパージョン、
４．８ｍｍｏｌ）より作成したフェノキシドイオンのＤ
ＭＦ１０ｍｌ溶液に６−（２−フリル）−３−シアノ−
４−（（２−ベンジルオキシエトキシ）−３−メトキシ
フェニル）−２−クロロピリジン７２０ｍｇを加えアル
ゴン雰囲気下室温で３０分間攪拌する。減圧下溶媒を留
去し、残渣をクロロホルムに溶解し、水、飽和食塩水で
洗浄する。無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下溶媒を
留去して得られる結晶を酢酸エチルで洗浄し、表題化合
物を得た。 収量：３４０ｍｇ、収率：３−シアノ−６−（２−フリ
ル）−４−（４−メトキシフェニル）−２−ピリドンよ
り１７．２％ MS(ESI,m/z) 413 (MH+) H-NMR(CDCl3)：3.89 (3H, s)、6.03 (2H, s)、6.58 (1
H, dd)、6.72 (1H, dd)、6.81 (1H, d)、6.83 (1H,
d)、6.92 (1H, d)、7.06 (2H, d)、7.47 (1H, s)、7.52
(1H, m)、7.68 (2H, d)4) 6- (2-furyl) -3-cyano-4
Synthesis of-(4-methoxyphenyl) -2- (3,4-methylenedioxyphenyloxy) pyridine Sesamol 320 mg (2.3 mmol), sodium hydride 190 mg (60% oil dispersion,
4.8 mmol) of phenoxide ion prepared from
6- (2-furyl) -3-cyano-
720 mg of 4-((2-benzyloxyethoxy) -3-methoxyphenyl) -2-chloropyridine is added, and the mixture is stirred at room temperature for 30 minutes under an argon atmosphere. The solvent is distilled off under reduced pressure, the residue is dissolved in chloroform, and washed with water and saturated saline. The crystals obtained by drying over anhydrous magnesium sulfate and evaporating the solvent under reduced pressure were washed with ethyl acetate to obtain the title compound. Yield: 340 mg, Yield: 17.2% MS (ESI, m / z) 413 (MH +) H- from 3-cyano-6- (2-furyl) -4- (4-methoxyphenyl) -2-pyridone. NMR (CDCl3): 3.89 (3H, s), 6.03 (2H, s), 6.58 (1
H, dd), 6.72 (1H, dd), 6.81 (1H, d), 6.83 (1H,
d), 6.92 (1H, d), 7.06 (2H, d), 7.47 (1H, s), 7.52
(1H, m), 7.68 (2H, d)
【０１４８】５）６−（２−フリル）−４−（４−メト
キシフェニル）−２−（３、４−メチレンジオキシフェ
ニルオキシ）ピリジン−３−アルデヒドの合成 ６−（２−フリル）−３−シアノ−４−（４−メトキシ
フェニル）−２−（３、４−メチレンジオキシフェニル
オキシ）ピリジン３４０ｍｇ（０．８２ｍｍｏｌ）を塩
化メチレン１０ｍｌに溶解しアルゴン雰囲気下室温で水
素化ジイソブチルアルミニウム１Ｍヘキサン溶液２．５
ｍｌ（２．５ｍｍｏｌ）を滴下する。室温で１時間攪拌
しメタノールと水で反応を停止する。室温で３０分攪拌
し、不溶物をセライトを用いて濾過する。濾液をを減圧
下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（クロロホルム：メタノール １００：１）に付
し表題化合物を得た。このものは分離困難な不純物を含
むがこれ以上精製せずに以下の反応に用いる。 収量：１８０ｍｇ MS(ESI,m/z) 416 (MH+)5) Synthesis of 6- (2-furyl) -4- (4-methoxyphenyl) -2- (3,4-methylenedioxyphenyloxy) pyridine-3-aldehyde 6- (2-furyl)- 340 mg (0.82 mmol) of 3-cyano-4- (4-methoxyphenyl) -2- (3,4-methylenedioxyphenyloxy) pyridine is dissolved in 10 ml of methylene chloride and diisobutylaluminum hydride 1M is added at room temperature under an argon atmosphere. Hexane solution 2.5
ml (2.5 mmol) are added dropwise. Stir at room temperature for 1 hour and terminate the reaction with methanol and water. The mixture is stirred at room temperature for 30 minutes, and the insoluble matter is filtered using Celite. The filtrate was evaporated under reduced pressure, and the obtained residue was subjected to silica gel column chromatography (chloroform: methanol 100: 1) to obtain the title compound. It contains impurities which are difficult to separate, but is used in the following reaction without further purification. Yield: 180 mg MS (ESI, m / z) 416 (MH +)
【０１４９】６）６−（２−フリル）−４−（４−メト
キシフェニル）−２−（３、４−メチレンジオキシフェ
ニルオキシ）ピリジン−３−カルボン酸の合成 ６−（２−フリル）−４−（４−メトキシフェニル）−
２−（３、４−メチレンジオキシフェニルオキシ）ピリ
ジン−３−アルデヒド１８０ｍｇを塩化メチレン４ｍ
ｌ、水２ｍｌに溶解し、０℃で２−メチル−２−ブテン
０．３ｍｌ（２．８ｍｍｏｌ）、アミド硫酸６０ｍｇ
（０．６２ｍｍｏｌ）、亜塩素酸ナトリウム１７０ｍｇ
（１．５ｍｍｏｌ）を加え室温に戻して１時間攪拌す
る。塩化メチレンで抽出し無水硫酸マグネシウムで乾燥
して減圧下溶媒を留去する。得られた残渣をシリカゲル
薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン １：
１ ２回展開）に付し表題化合物を得た。 収量：５０ｍｇ、収率：６−（２−フリル）−３−シア
ノ−４−（４−メトキシフェニル）−２−（３、４−メ
チレンジオキシフェニルオキシ）ピリジンより２７．０
％ MS(ESI,m/z) 432 (MH+) H-NMR(CDCl3)：3.81 (3H, s)、5.99 (2H, s)、6.45 (1
H, dd)、6.67 (1H, dd)、6.76 (1H, d)、6.78 (1H,
s)、6.83 (1H, d)、6.94 (2H, d)、7.38 (1H, s)、7.46
(2H, d)、7.47 (1H, m)6) Synthesis of 6- (2-furyl) -4- (4-methoxyphenyl) -2- (3,4-methylenedioxyphenyloxy) pyridine-3-carboxylic acid 6- (2-furyl) -4- (4-methoxyphenyl)-
180 mg of 2- (3,4-methylenedioxyphenyloxy) pyridine-3-aldehyde was added to 4 m of methylene chloride.
l, dissolved in 2 ml of water, 0.3 ml (2.8 mmol) of 2-methyl-2-butene at 0 ° C., 60 mg of amidosulfuric acid
(0.62 mmol), 170 mg of sodium chlorite
(1.5 mmol) was added and the mixture was returned to room temperature and stirred for 1 hour. Extract with methylene chloride, dry over anhydrous magnesium sulfate and evaporate the solvent under reduced pressure. The obtained residue is subjected to silica gel thin layer chromatography (ethyl acetate: hexane 1: 1:
(12 developments) to give the title compound. Yield: 50 mg, Yield: 27.0 from 6- (2-furyl) -3-cyano-4- (4-methoxyphenyl) -2- (3,4-methylenedioxyphenyloxy) pyridine
% MS (ESI, m / z) 432 (MH +) H-NMR (CDCl3): 3.81 (3H, s), 5.99 (2H, s), 6.45 (1
H, dd), 6.67 (1H, dd), 6.76 (1H, d), 6.78 (1H,
s), 6.83 (1H, d), 6.94 (2H, d), 7.38 (1H, s), 7.46
(2H, d), 7.47 (1H, m)
【０１５０】実施例２４ ５−ブロモ−４−（４−メト
キシフェニル）−６−メチル−２−（３、４−メチレン
ジオキシフェノキシ）−ピリジン−３−カルボン酸の合
成 １）５−ブロモ−３−シアノ−４−（４−メトキシフェ
ニル）−６−メチル−２−ピリドンの合成 アルゴン雰囲気下、３−シアノ−４−（４−メトキシフ
ェニル）−６−メチル−２−ピリドン１ｇ（４．４２ｍ
ｍｏｌ）を四塩化炭素１０ｍｌに溶かし、ＮＢＳ１．５
７ｇ（８．８４ｍｍｏｌ），ＡＩＢＮ１．４５ｇ（８．
８４ｍｍｏｌ）を加えて、１００℃にて、１２時間攪拌
した。反応溶液に水を加え、クロロホルムで抽出、無水
硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を減圧留去した。残渣黄
色結晶をクロロホルム、ヘキサンから再結晶させ、表題
化合物を得た。 収量：３７０ｍｇ、収率：２６％ MS(ESI. m/z) 319(MH+) H-NMR (CDCl3)：2.65 (3H, s)、3.88 (3H, s)、7.03 (2
H, d)、7.32 (2H, d)Example 24 Synthesis of 5-bromo-4- (4-methoxyphenyl) -6-methyl-2- (3,4-methylenedioxyphenoxy) -pyridine-3-carboxylic acid 1) 5-Bromo- Synthesis of 3-cyano-4- (4-methoxyphenyl) -6-methyl-2-pyridone 1 g of 3-cyano-4- (4-methoxyphenyl) -6-methyl-2-pyridone (4. 42m
mol) was dissolved in 10 ml of carbon tetrachloride, and NBS 1.5
7 g (8.84 mmol), AIBN 1.45 g (8.8.
84 mmol) and stirred at 100 ° C. for 12 hours. Water was added to the reaction solution, extracted with chloroform, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residual yellow crystals were recrystallized from chloroform and hexane to give the title compound. Yield: 370 mg, Yield: 26% MS (ESI. M / z) 319 (MH +) H-NMR (CDCl3): 2.65 (3H, s), 3.88 (3H, s), 7.03 (2
H, d), 7.32 (2H, d)
【０１５１】２）５−ブロモ−２−クロロ−３−シアノ
−４−（４−メトキシフェニル）−６−メチル−ピリジ
ンの合成 ５−ブロモ−３−シアノ−４−（４−メトキシフェニ
ル）−６−メチル−２−ピリドン３７０ｍｇ（１．１６
ｍｍｏｌ）にオキシ塩化リン５ｍｌを加え、１２０℃に
て２４時間攪拌した。この後、減圧下にてオキシ塩化リ
ンを留去し、残渣を酢酸エチル中に加え、水、飽和重曹
水、飽和食塩水で順次洗浄する。無水硫酸マグネシウム
で乾燥後、溶媒を留去して、表題化合物を得た。 収量：３８０ｍｇ、収率：９７％ MS(ESI. m/z) 338(MH+) H-NMR (CDCl3)：2.66 (3H, s)、3.88 (3H, s)、7.02-7.
05 (2H, m)、7.27-7.30 (2H, m)2) Synthesis of 5-bromo-2-chloro-3-cyano-4- (4-methoxyphenyl) -6-methyl-pyridine 5-bromo-3-cyano-4- (4-methoxyphenyl)- 370 mg of 6-methyl-2-pyridone (1.16
(mmol), and the mixture was stirred at 120 ° C for 24 hours. Thereafter, phosphorus oxychloride is distilled off under reduced pressure, the residue is added to ethyl acetate, and washed with water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine in that order. After drying over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off to obtain the title compound. Yield: 380 mg, yield: 97% MS (ESI. M / z) 338 (MH +) H-NMR (CDCl3): 2.66 (3H, s), 3.88 (3H, s), 7.02-7.
05 (2H, m), 7.27-7.30 (2H, m)
【０１５２】３）５−ブロモ−３−シアノ−４−（４−
メトキシフェニル）−６−メチル−２−（３、４−メチ
レンジオキシフェノキシ）−ピリジンの合成 アルゴン雰囲気下、セサモール１８７ｍｇ（１．３６ｍ
ｍｏｌ）をＤＭＦ１０ｍｌに溶かし、６０％水素化ナト
リウム５４ｍｇ（１．３６ｍｍｏｌ）を０℃にて加え、
１時間攪拌した。この後、５−ブロモ−２−クロロ−３
−シアノ−４−（４−メトキシフェニル）−６−メチル
−ピリジン３８０ｍｇ（１．１３ｍｍｏｌ）を加え、８
０℃にて１２時間攪拌した。反応溶液を水にあけ、酢酸
エチルで有機層を抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
後溶媒を減圧留去し、得られた残渣をカラムクロマトグ
ラフィー（溶離液 ヘキサン：酢酸エチル ３：１）に
付し、表題化合物を得た。 収量：２００ｍｇ、収率：４０％ MS(ESI. m/z) 439(MH+) H-NMR (CDCl3)：2.60 (3H, s)、3.88 (3H, s)、6.02 (2
H, s)、6.62-6.73 (3H, m)、6.81 (1H, d)、7.04 (2H,
d)、7.33 (2H, d)3) 5-Bromo-3-cyano-4- (4-
Synthesis of methoxyphenyl) -6-methyl-2- (3,4-methylenedioxyphenoxy) -pyridine Under an argon atmosphere, 187 mg of sesamol (1.36 m
mol) was dissolved in 10 ml of DMF, and 54 mg (1.36 mmol) of 60% sodium hydride was added at 0 ° C.
Stir for 1 hour. This is followed by 5-bromo-2-chloro-3
-Cyano-4- (4-methoxyphenyl) -6-methyl-pyridine (380 mg, 1.13 mmol) was added, and 8
The mixture was stirred at 0 ° C for 12 hours. The reaction solution was poured into water, the organic layer was extracted with ethyl acetate, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was subjected to column chromatography (eluent hexane: ethyl acetate 3: 1). To give the title compound. Yield: 200 mg, yield: 40% MS (ESI. M / z) 439 (MH +) H-NMR (CDCl3): 2.60 (3H, s), 3.88 (3H, s), 6.02 (2
H, s), 6.62 to 6.73 (3H, m), 6.81 (1H, d), 7.04 (2H,
d), 7.33 (2H, d)
【０１５３】４）５−ブロモ−４−（４−メトキシフェ
ニル）−６−メチル−２−（３、４−メチレンジオキシ
フェノキシ）−ピリジン−３−アルデヒドの合成 アルゴン雰囲気下、塩化メチレン１０ｍｌ中、５−ブロ
モ−３−シアノ−４−（４−メトキシフェニル）−６−
メチル−２−（３、４−メチレンジオキシフェノキシ）
−ピリジン２００ｍｇ（０．４５５ｍｍｏｌ）を溶か
し、水素化ジイソブチルアルミニウム１Ｍヘキサン溶液
２．７８ｍｌを０℃にて加え、室温にて１晩攪拌した。
この後水１ｍｌを加え１時間攪拌した後、セライト濾過
し残渣を酢酸エチルにて洗浄した。濾液を減圧下にて溶
媒留去し、表題化合物 の粗生成物を得た。精製困難に
つき未精製のまま次の反応を行った。 収量：８０ｍｇ、収率：４０％4) Synthesis of 5-bromo-4- (4-methoxyphenyl) -6-methyl-2- (3,4-methylenedioxyphenoxy) -pyridine-3-aldehyde In 10 ml of methylene chloride under an argon atmosphere , 5-bromo-3-cyano-4- (4-methoxyphenyl) -6
Methyl-2- (3,4-methylenedioxyphenoxy)
-200 mg (0.455 mmol) of pyridine was dissolved, 2.78 ml of a 1 M solution of diisobutylaluminum hydride in hexane was added at 0 ° C, and the mixture was stirred at room temperature overnight.
Thereafter, 1 ml of water was added and the mixture was stirred for 1 hour, filtered through celite, and the residue was washed with ethyl acetate. The filtrate was evaporated under reduced pressure to give a crude product of the title compound. Due to difficulty in purification, the following reaction was performed without purification. Yield: 80 mg, yield: 40%
【０１５４】５）５−ブロモ−４−（４−メトキシフェ
ニル）−６−メチル−２−（３、４−メチレンジオキシ
フェノキシ）−ピリジン−３−カルボン酸の合成 ５−ブロモ−４−（４−メトキシフェニル）−６−メチ
ル−２−（３、４−メチレンジオキシフェノキシ）−ピ
リジン−３−アルデヒド８０ｍｇ（０．１８１ｍｍｏ
ｌ）を水５ｍｌ，塩化メチレン１０ｍｌに溶かし、氷冷
下、２−メチル−ブテン７６ｍｇ（１．０９ｍｍｏ
ｌ），アミド硫酸２６ｍｇ（０．２７２ｍｍｏｌ），亜
塩素酸ナトリウム５７ｍｇ（０．６３４ｍｍｏｌ）を加
え、室温にて２時間攪拌した。反応溶液に水を加え、塩
化メチレンにて抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、減圧下にて溶媒留去した。得られた残渣をカラムク
ロマトグラフィー（溶離液 クロロホルム：メタノール
９：１）にて精製し、表題化合物を得た。 収量：１４ｍｇ、収率：１７％ MS(ESI.m/z) 458(MH+) H-NMR (CDCl3)：2.53 (3H, s)、3.78 (3H, s)、5.97 (2
H, s)、6.55-6.75 (3H, m)、6.88 (2H, d)、7.17 (2H,
d)5) Synthesis of 5-bromo-4- (4-methoxyphenyl) -6-methyl-2- (3,4-methylenedioxyphenoxy) -pyridine-3-carboxylic acid 5-bromo-4- ( 4-methoxyphenyl) -6-methyl-2- (3,4-methylenedioxyphenoxy) -pyridine-3-aldehyde 80 mg (0.181 mmol
l) was dissolved in 5 ml of water and 10 ml of methylene chloride, and 76 mg (1.09 mmol) of 2-methyl-butene was added under ice-cooling.
l), 26 mg (0.272 mmol) of amidosulfuric acid and 57 mg (0.634 mmol) of sodium chlorite were added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Water was added to the reaction solution, extracted with methylene chloride, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by column chromatography (eluent: chloroform: methanol 9: 1) to give the title compound. Yield: 14 mg, Yield: 17% MS (ESI.m / z) 458 (MH +) H-NMR (CDCl3): 2.53 (3H, s), 3.78 (3H, s), 5.97 (2
H, s), 6.55-6.75 (3H, m), 6.88 (2H, d), 7.17 (2H,
d)
【０１５５】実施例２５ ６−メチル−４−（３−（２
−ベンジルオキシエトキシ）−５−メトキシフェニル）
−２−（３、４−メチレンジオキシフェニルオキシ）ピ
リジン−３−カルボン酸の合成 １）３−ヒドロキシ−５−メトキシ安息香酸メチルの合
成 ３，５−ジヒドロキシ安息香酸メチル５．５ｇ（３２．
７ｍｍｏｌ）、ヨウ化メチル２．２ｍｌ（３５．３ｍｍ
ｏｌ）、炭酸カリウム４．５ｇ（３２．６ｍｍｏｌ）の
ＤＭＦ３０ｍｌ溶液を室温で一晩攪拌する。ＤＭＦを減
圧下留去し残渣を酢酸エチルに溶解し不溶物を濾過す
る。溶媒を減圧下留去し残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン １：３）に付し
表題化合物２．２３ｇ（３７．４％）を得た。このとき
３，５−ジメトキシ安息香酸メチル１．８８ｇも得られ
る。 収量：２．２３ｇ、収率：３７．４％ H-NMR(CDCl3)：3.82 (3H, s)、3.91 (3H, s)、4.90-5.3
0 (1H, br)、6.62 (1H, m)、7.15 (1H, m)、7.18 (1H,
m)Example 25 6-methyl-4- (3- (2
-Benzyloxyethoxy) -5-methoxyphenyl)
Synthesis of 2- (3,4-methylenedioxyphenyloxy) pyridine-3-carboxylic acid 1) Synthesis of methyl 3-hydroxy-5-methoxybenzoate 5.5 g of methyl 3,5-dihydroxybenzoate (32.
7 mmol), 2.2 ml of methyl iodide (35.3 mm
ol) and 4.5 g (32.6 mmol) of potassium carbonate in 30 ml of DMF are stirred at room temperature overnight. DMF is distilled off under reduced pressure, the residue is dissolved in ethyl acetate, and the insoluble matter is filtered. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel column chromatography (ethyl acetate: hexane 1: 3) to obtain 2.23 g (37.4%) of the title compound. At this time, 1.88 g of methyl 3,5-dimethoxybenzoate is also obtained. Yield: 2.23 g, Yield: 37.4% H-NMR (CDCl3): 3.82 (3H, s), 3.91 (3H, s), 4.90-5.3
0 (1H, br), 6.62 (1H, m), 7.15 (1H, m), 7.18 (1H,
m)
【０１５６】２）３−（２−ベンジルオキシ）−５−メ
トキシベンジルアルコールの合成 ３−ヒドロキシ−５−メトキシ安息香酸メチル１．０ｇ
（５．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ１０ｍｌに溶解し、水素化
ナトリウム２５０ｍｇ（６０％オイルディスパージョ
ン、６．３ｍｍｏｌ）、２−ベンジルオキシエチル メ
タンスルホネート１．９ｇ（８．３ｍｍｏｌ）を加え一
晩攪拌する。ＤＭＦを減圧下留去し残渣を酢酸エチルに
溶解し、１規定水酸化ナトリウム、水、飽和食塩水で洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下溶媒を留去
し、３−（２−ベンジルオキシ）−５−メトキシ安息香
酸メチル２．２３ｇを得た。このものは精製せずに以下
の反応に利用する。３−（２−ベンジルオキシ）−５−
メトキシ安息香酸メチル２．２３ｇをＴＨＦ２０ｍｌに
溶解し、０℃で水素化リチウムアルミニウム３００ｍｇ
（７．９ｍｍｏｌ）を加え室温に戻して一晩攪拌する。
０℃で飽和アンモニア水を加え反応を停止し、セライト
を用いて濾過する。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン
１：１）に付し表題化合物を得た。 収量：１．４１ｇ、収率：８８．９％ MS(ESI,m/z) 311 (M+Na) H-NMR(CDCl3)：3.78 (3H, s)、3.82(2H, dd)、4.15 (2
H, dd)、4.60 (2H, m)、4.63 (2H, s)、6.42 (1H, t)、
6.53 (2H, m)、７．２５−７．４０ （５Ｈ， ｍ）2) Synthesis of 3- (2-benzyloxy) -5-methoxybenzyl alcohol 1.0 g of methyl 3-hydroxy-5-methoxybenzoate
(5.5 mmol) is dissolved in 10 ml of DMF, 250 mg of sodium hydride (60% oil dispersion, 6.3 mmol) and 1.9 g (8.3 mmol) of 2-benzyloxyethyl methanesulfonate are added, and the mixture is stirred overnight. DMF was distilled off under reduced pressure, the residue was dissolved in ethyl acetate, washed with 1N sodium hydroxide, water and saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure to give 3- (2-benzyl) 2.23 g of methyl oxy) -5-methoxybenzoate were obtained. This is used for the following reaction without purification. 3- (2-benzyloxy) -5
2.23 g of methyl methoxybenzoate was dissolved in 20 ml of THF, and 300 mg of lithium aluminum hydride was added at 0 ° C.
(7.9 mmol) was added and the mixture was returned to room temperature and stirred overnight.
The reaction was stopped by adding saturated aqueous ammonia at 0 ° C., and the mixture was filtered using Celite. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel column chromatography (ethyl acetate: hexane 1: 1) to obtain the title compound. Yield: 1.41 g, Yield: 88.9% MS (ESI, m / z) 311 (M + Na) H-NMR (CDCl3): 3.78 (3H, s), 3.82 (2H, dd), 4.15 ( Two
H, dd), 4.60 (2H, m), 4.63 (2H, s), 6.42 (1H, t),
6.53 (2H, m), 7.25-7.40 (5H, m)
【０１５７】３）３−（２−ベンジルオキシ）−５−メ
トキシベンズアルデヒドの合成 ３−（２−ベンジルオキシ）−５−メトキシベンジルア
ルコール１．４１ｇ（４．９ｍｍｏｌ）をクロロホルム
１０ｍｌに溶解し、活性化二酸化マンガン２．０ｇを加
え２日間攪拌する。活性化二酸化マンガン２．０ｇをさ
らに加えて一晩攪拌しセライトを用いて濾過する。減圧
下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（酢酸エチル：ヘキサン １：２）に付し表題化
合物を得た。 収量：１．０４ｇ、収率：７４．１％ ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ） 309 (M+Na) H-NMR(CDCl3)：3.84 (3H, s)、3.85 (2H, m)、4.20 (2
H, m)、4.64 (2H, s)、6.75 (1H, t)、7.02 (2H, m)、
7.25-7.40 (5H, m)、9.90(1H, s)3) Synthesis of 3- (2-benzyloxy) -5-methoxybenzaldehyde 1.41 g (4.9 mmol) of 3- (2-benzyloxy) -5-methoxybenzyl alcohol was dissolved in 10 ml of chloroform. 2.0 g of manganese dioxide are added and stirred for 2 days. Further add 2.0 g of activated manganese dioxide, stir overnight, and filter using celite. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel column chromatography (ethyl acetate: hexane 1: 2) to obtain the title compound. Yield: 1.04 g, Yield: 74.1% MS (ESI, m / z) 309 (M + Na) H-NMR (CDCl3): 3.84 (3H, s), 3.85 (2H, m), 4.20 ( Two
H, m), 4.64 (2H, s), 6.75 (1H, t), 7.02 (2H, m),
7.25-7.40 (5H, m), 9.90 (1H, s)
【０１５８】４）１−（３−（２−ベンジルオキシエト
キシ）−５−メトキシフェニル）−１−ブテン−３−オ
ンの合成 ３−（２−ベンジルオキシ）−５−メトキシベンズアル
デヒド１．０４ｇ（３．６ｍｍｏｌ）、アセトニルトリ
フェニルホスホニウム クロリド１．５５ｇ（４．４ｍ
ｍｏｌ）、ナトリウムエトキシド０．３ｇ（４．４ｍｍ
ｏｌ）をエタノール２０ｍｌに溶解し５時間加熱環流す
る。エタノールを減圧下留挙し、酢酸エチルで抽出す
る。水、１規定塩酸、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥後減圧下溶媒を留去する。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサ
ン １：１）に付し表題化合物を得た。 収量：１．０ｇ、収率：定量的 MS(ESI,m/z) 349 (M+Na) H-NMR(CDCl3)：2.37 (3H, s)、3.80 (3H, s)、3.83 (2
H, dd)、4.16 (2H, dd)、4.64 (2H, s)、6.55 (1H,
t)、6.65 (1H, d)、6.67-6.72 (2H, m)、7.26-7.36(5H,
m)、7.40 (1H, d)4) Synthesis of 1- (3- (2-benzyloxyethoxy) -5-methoxyphenyl) -1-buten-3-one 1.04 g of 3- (2-benzyloxy) -5-methoxybenzaldehyde ( 3.6 mmol), 1.55 g of acetonyltriphenylphosphonium chloride (4.4 m
mol), 0.3 g of sodium ethoxide (4.4 mm
ol) in 20 ml of ethanol and reflux under heating for 5 hours. The ethanol is distilled off under reduced pressure and extracted with ethyl acetate. After washing with water, 1N hydrochloric acid and saturated saline, drying over anhydrous magnesium sulfate, the solvent is distilled off under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography (ethyl acetate: hexane 1: 1) to obtain the title compound. Yield: 1.0 g, Yield: quantitative MS (ESI, m / z) 349 (M + Na) H-NMR (CDCl3): 2.37 (3H, s), 3.80 (3H, s), 3.83 (2
H, dd), 4.16 (2H, dd), 4.64 (2H, s), 6.55 (1H,
t), 6.65 (1H, d), 6.67-6.72 (2H, m), 7.26-7.36 (5H,
m), 7.40 (1H, d)
【０１５９】５）６−メチル−３−シアノ−４−（３−
（２−ベンジルオキシエトキシ）−５−メトキシフェニ
ル）−２−ピリドンの合成 アルゴン雰囲気下、室温でシアノアセトアミド５８０ｍ
ｇ（６．９ｍｍｏｌ）、ｔ−ブトキシカリウム７８０ｍ
ｇ（６．２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ５ｍｌ溶液に４−（３
−（２−ベンジルオキシエトキシ）−５−メトキシフェ
ニル）−１−ブテン−３−オン１．０ｇ（３．６ｍｍｏ
ｌ）のＤＭＳＯ１０ｍｌを加え１５分間攪拌する。ｔ−
ブトキシカリウム２．３２ｇ（２０．７ｍｍｏｌ）を加
え１分間酸素をバブリングする。酸素雰囲気下１時間攪
拌した後、１規定塩酸を氷冷下加え析出した粘凋な物質
をデカンテーションでとる。酢酸エチルに溶解し無水硫
酸マグネシウムで乾燥後減圧下溶媒を留去する。得られ
る物質を酢酸エチル：ヘキサン １：１で洗浄し表題化
合物を得た。この化合物はこれ以上精製せずに以下の反
応に用いる。 収量：９４０ｍｇ、収率：６６．９％ MS(ESI,m/z) 413 (M+Na) H-NMR(CDCl3)：2.49 (3H, s)、3.83 (3H, s)、3.84 (2
H, m)、4.20 (2H, m)、4.62 (2H, s)、6.24 (1H, s)、
6.62 (1H, m)、6.72 (2H, m)、7.25-7.40 (5H, m)5) 6-methyl-3-cyano-4- (3-
Synthesis of (2-benzyloxyethoxy) -5-methoxyphenyl) -2-pyridone Cyanoacetamide 580m at room temperature under argon atmosphere
g (6.9 mmol), potassium tert-butoxide 780 m
g (6.2 mmol) in DMSO (5 ml) was added to 4- (3
-(2-benzyloxyethoxy) -5-methoxyphenyl) -1-buten-3-one 1.0 g (3.6 mmol)
l) 10 ml of DMSO is added and stirred for 15 minutes. t-
2.32 g (20.7 mmol) of potassium butoxide is added and oxygen is bubbled for 1 minute. After stirring for 1 hour in an oxygen atmosphere, 1N hydrochloric acid is added under ice cooling, and the precipitated viscous substance is removed by decantation. After dissolving in ethyl acetate and drying over anhydrous magnesium sulfate, the solvent is distilled off under reduced pressure. The obtained substance was washed with ethyl acetate: hexane 1: 1 to obtain the title compound. This compound is used for the following reaction without further purification. Yield: 940 mg, Yield: 66.9% MS (ESI, m / z) 413 (M + Na) H-NMR (CDCl3): 2.49 (3H, s), 3.83 (3H, s), 3.84 (2
H, m), 4.20 (2H, m), 4.62 (2H, s), 6.24 (1H, s),
6.62 (1H, m), 6.72 (2H, m), 7.25-7.40 (5H, m)
【０１６０】６）６−メチル−３−シアノ−４−（３−
（２−ベンジルオキシエトキシ）−５−メトキシフェニ
ル）−２−クロロピリジンの合成 ６−メチル−３−シアノ−４−（３−（２−ベンジルオ
キシエトキシ）−５−メトキシフェニル）−２−ピリド
ン９４０ｍｇ（２．４ｍｍｏｌ）をオキシ塩化リン１０
ｍｌに溶解し９０℃で一晩攪拌する。オキシ塩化リンを
減圧下留去し残渣をクロロホルムに溶解する。飽和重曹
水、飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥す
る。減圧下溶媒を留去し表題化合物を得た。このものは
精製せずに以下の反応に利用した。 収量：１．０ｇ MS(ESI,m/z) 431 (M+Na) H-NMR(CDCl3)：2.62 (3H, s)、3.82 (3H, s)、3.85 (2
H, m)、4.20 (2H, m)、4.64 (2H, s)、6.62 (1H, m)、
6.70 (2H, m)、7.22 (1H, s)、7.25-7.40 (5H, m)6) 6-methyl-3-cyano-4- (3-
Synthesis of (2-benzyloxyethoxy) -5-methoxyphenyl) -2-chloropyridine 6-methyl-3-cyano-4- (3- (2-benzyloxyethoxy) -5-methoxyphenyl) -2-pyridone 940 mg (2.4 mmol) of phosphorus oxychloride 10
Dissolve in the solution and stir at 90 ° C overnight. The phosphorus oxychloride is distilled off under reduced pressure, and the residue is dissolved in chloroform. The extract is washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated saline and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the title compound. This was used for the following reaction without purification. Yield: 1.0 g MS (ESI, m / z) 431 (M + Na) H-NMR (CDCl3): 2.62 (3H, s), 3.82 (3H, s), 3.85 (2
H, m), 4.20 (2H, m), 4.64 (2H, s), 6.62 (1H, m),
6.70 (2H, m), 7.22 (1H, s), 7.25-7.40 (5H, m)
【０１６１】７）６−メチル−３−シアノ−４−（３−
（２−ベンジルオキシエトキシ）−５−メトキシフェニ
ル）−２−（３、４−メチレンジオキシフェニルオキ
シ）ピリジンの合成 セサモール３３０ｍｇ（２．４ｍｍｏｌ）、水素化ナト
リウム１９０ｍｇ（６０％オイルディスパージョン、
４．７ｍｍｏｌ）より作成したフェノキシドイオンのＤ
ＭＦ５ｍｌ溶液に６−メチル−３−シアノ−４−（３−
（２−ベンジルオキシエトキシ）−５−メトキシフェニ
ル）−２−クロロピリジン１．０ｇをＤＭＦ１５ｍｌに
溶解して加えアルゴン雰囲気下室温で３０分間攪拌す
る。減圧下溶媒を留去し、残渣をクロロホルムに溶解
し、飽和食塩水で洗浄する。無水硫酸マグネシウムで乾
燥し減圧下溶媒を留去する。得られた残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン
１：２）に付し表題化合物を得た。このもの分離困難な
不純物を含むがこれ以上精製せずに以下の反応に用い
る。 収量：５３０ｍｇ MS(ESI,m/z) 533 (M+Na)7) 6-methyl-3-cyano-4- (3-
Synthesis of (2-benzyloxyethoxy) -5-methoxyphenyl) -2- (3,4-methylenedioxyphenyloxy) pyridine 330 mg (2.4 mmol) of sesamol, 190 mg of sodium hydride (60% oil dispersion,
D) of phenoxide ion prepared from 4.7 mmol)
6-Methyl-3-cyano-4- (3-
1.0 g of (2-benzyloxyethoxy) -5-methoxyphenyl) -2-chloropyridine is dissolved in 15 ml of DMF, and the mixture is stirred at room temperature for 30 minutes under an argon atmosphere. The solvent is distilled off under reduced pressure, the residue is dissolved in chloroform, and washed with saturated saline. After drying over anhydrous magnesium sulfate, the solvent is distilled off under reduced pressure. The obtained residue is subjected to silica gel column chromatography (ethyl acetate: hexane)
1: 2) to give the title compound. This contains impurities which are difficult to separate, but is used for the following reaction without further purification. Yield: 530 mg MS (ESI, m / z) 533 (M + Na)
【０１６２】８）６−メチル−４−（３−（２−ベンジ
ルオキシエトキシ）−５−メトキシフェニル）−２−
（３、４−メチレンジオキシフェニルオキシ）ピリジン
−３−アルデヒドの合成 ６−メチル−３−シアノ−４−（３−（２−ベンジルオ
キシエトキシ）−５−メトキシフェニル）−２−（３、
４−メチレンジオキシフェニルオキシ）ピリジン５３０
ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）をベンゼン１０ｍｌに溶解しア
ルゴン雰囲気下室温で水素化ジイソブチルアルミニウム
１Ｍヘキサン溶液４．０ｍｌ（４．０ｍｍｏｌ）を滴下
する。室温で２時間攪拌しメタノールと水で反応を停止
する。室温で３０分攪拌し、不溶物をセライトを用いて
濾過する。濾液をを減圧下留去し得られた残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン
１：１）に付し表題化合物を得た。このものは分離困難
な不純物を含むがこれ以上精製せずに以下の反応に用い
る。 収量：２８０ｍｇ MS(ESI,m/z) 536 (M+Na) H-NMR(CDCl3)、2.41 (3H, s)、3.80 (3H, s)、3.83 (2
H, m)、4.18 (2H, m)、4.64 (2H, s)、6.02 (2H, s)、
6.48 (2H, m)、6.57 (1H, m)、6.63 (1H, dd)、6.72 (1
H, d)、6.80 (1H, d)、6.85 (1H, s)、7.20-7.40 (5H,
m)、10.19 (1H, s)8) 6-methyl-4- (3- (2-benzyloxyethoxy) -5-methoxyphenyl) -2-
Synthesis of (3,4-methylenedioxyphenyloxy) pyridine-3-aldehyde 6-methyl-3-cyano-4- (3- (2-benzyloxyethoxy) -5-methoxyphenyl) -2- (3,
4-Methylenedioxyphenyloxy) pyridine 530
mg (1.0 mmol) is dissolved in 10 ml of benzene, and 4.0 ml (4.0 mmol) of a 1 M solution of diisobutylaluminum hydride in hexane is added dropwise at room temperature under an argon atmosphere. Stir at room temperature for 2 hours and terminate the reaction with methanol and water. The mixture is stirred at room temperature for 30 minutes, and the insoluble matter is filtered using Celite. The filtrate was evaporated under reduced pressure, and the resulting residue was subjected to silica gel column chromatography (ethyl acetate: hexane 1: 1) to give the title compound. It contains impurities which are difficult to separate, but is used in the following reaction without further purification. Yield: 280 mg MS (ESI, m / z) 536 (M + Na) H-NMR (CDCl3), 2.41 (3H, s), 3.80 (3H, s), 3.83 (2
H, m), 4.18 (2H, m), 4.64 (2H, s), 6.02 (2H, s),
6.48 (2H, m), 6.57 (1H, m), 6.63 (1H, dd), 6.72 (1
H, d), 6.80 (1H, d), 6.85 (1H, s), 7.20-7.40 (5H,
m), 10.19 (1H, s)
【０１６３】９）６−メチル−４−（３−（２−ベンジ
ルオキシエトキシ）−５−メトキシフェニル）−２−
（３、４−メチレンジオキシフェニルオキシ）ピリジン
−３−カルボン酸の合成 ６−メチル−４−（３−（２−ベンジルオキシエトキ
シ）−５−メトキシフェニル）−２−（３、４−メチレ
ンジオキシフェニルオキシ）ピリジン−３−アルデヒド
２８０ｍｇを塩化メチレン４ｍｌ、水２ｍｌに溶解し、
０℃で２−メチル−２−ブテン０．４０ｍｌ（３．８ｍ
ｍｏｌ）、アミド硫酸８０ｍｇ（０．８２ｍｍｏｌ）、
亜塩素酸ナトリウム２２０ｍｇ（１．９ｍｍｏｌ）を加
え室温に戻して１時間攪拌する。塩化メチレンで抽出し
無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下溶媒を留去す
る。得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー
（酢酸エチル：ヘキサン １：１ ２回展開）に付し表
題化合物を得た。 収量：１４０ｍｇ、収率：６−メチル−３−シアノ−４
−（３−（２−ベンジルオキシエトキシ）−５−メトキ
シフェニル）−２−ピリドンより１１．０％ MS(ESI,m/z) 530 (MH+) H-NMR(CDCl3)：2.38 (3H, s)、3.74 (5H, m)、4.08 (2
H, m)、4.57 (2H, s)、5.95 (2H, s)、6.47 (1H, m)、
6.54-6.76 (4H, m)、6.85 (1H, s)、6.90-6.94 (1H,
m)、7.25-7.40 (5H, m)9) 6-methyl-4- (3- (2-benzyloxyethoxy) -5-methoxyphenyl) -2-
Synthesis of (3,4-methylenedioxyphenyloxy) pyridine-3-carboxylic acid 6-methyl-4- (3- (2-benzyloxyethoxy) -5-methoxyphenyl) -2- (3,4-methylene 280 mg of dioxyphenyloxy) pyridine-3-aldehyde was dissolved in 4 ml of methylene chloride and 2 ml of water,
At 0 ° C, 0.40 ml of 2-methyl-2-butene (3.8 m
mol), 80 mg (0.82 mmol) of amidosulfuric acid,
After adding 220 mg (1.9 mmol) of sodium chlorite, the mixture is returned to room temperature and stirred for 1 hour. Extract with methylene chloride, dry over anhydrous magnesium sulfate and evaporate the solvent under reduced pressure. The obtained residue was subjected to silica gel thin layer chromatography (developed twice with ethyl acetate: hexane 1: 1) to give the title compound. Yield: 140 mg, Yield: 6-methyl-3-cyano-4
11.0% from-(3- (2-benzyloxyethoxy) -5-methoxyphenyl) -2-pyridone MS (ESI, m / z) 530 (MH +) H-NMR (CDCl3): 2.38 (3H, s) ), 3.74 (5H, m), 4.08 (2
H, m), 4.57 (2H, s), 5.95 (2H, s), 6.47 (1H, m),
6.54-6.76 (4H, m), 6.85 (1H, s), 6.90-6.94 (1H,
m), 7.25-7.40 (5H, m)
【０１６４】実施例２６ ６−メチル−４−（３−（２
−ヒドロキシエトキシ）−５−メトキシフェニル）−２
−（３、４−メチレンジオキシフェニルオキシ）ピリジ
ン−３−カルボン酸の合成 ６−メチル−４−（３−（２−ベンジルオキシエトキ
シ）−５−メトキシフェニル）−２−（３、４−メチレ
ンジオキシフェニルオキシ）ピリジン−３−カルボン酸
１２０ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）をエタノール５ｍｌに
溶解し１０％パラジウム炭素５０ｍｇを加え水素雰囲気
下、室温、１気圧で一晩攪拌する。セライトを用いて触
媒をのぞき、減圧下溶媒を留去する。残渣をシリカゲル
薄層クロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール
１０：１ ４回展開）に付し表題化合物（）を得た。 収量：３０ｍｇ、収率：２９．７％ MS(ESI,m/z) 440 (MH+) H-NMR(CDCl3)：2.40 (3H, s)、3.77 (3H, s)、3.90 (2
H, m)、4.05 (2H, m)、5.97 (2H, s)、6.49 (1H, m)、
6.57-6.77 (5H, m)、6.87 (1H, s)Example 26 6-methyl-4- (3- (2
-Hydroxyethoxy) -5-methoxyphenyl) -2
Synthesis of-(3,4-methylenedioxyphenyloxy) pyridine-3-carboxylic acid 6-methyl-4- (3- (2-benzyloxyethoxy) -5-methoxyphenyl) -2- (3,4- 120 mg (0.23 mmol) of methylenedioxyphenyloxy) pyridine-3-carboxylic acid is dissolved in 5 ml of ethanol, 50 mg of 10% palladium on carbon is added, and the mixture is stirred under a hydrogen atmosphere at room temperature and 1 atm overnight. The catalyst is removed using celite, and the solvent is distilled off under reduced pressure. The residue is purified by silica gel thin layer chromatography (chloroform: methanol).
10: 1 four times) to give the title compound (). Yield: 30 mg, Yield: 29.7% MS (ESI, m / z) 440 (MH +) H-NMR (CDCl3): 2.40 (3H, s), 3.77 (3H, s), 3.90 (2
H, m), 4.05 (2H, m), 5.97 (2H, s), 6.49 (1H, m),
6.57-6.77 (5H, m), 6.87 (1H, s)
【０１６５】実施例２７ ４−［３−（２−ヒドロキシ
エトキシ）−４−メトキシ−フェニル］−６−メチル−
２−（３、４−メチレンジオキシフェノキシ）−ピリジ
ン−３−カルボン酸の合成 １）３−ベンジルオキシエトキシ−４ーメトキシ−ベン
ズアルデヒドの合成 アルゴン雰囲気下、イソバニリン２ｇ（１３．１ｍｍｏ
ｌ）をＤＭＦ２０ｍｌに溶かし、６０％水素化ナトリウ
ム６３２ｍｇ（１５．８ｍｍｏｌ）を加え室温にて１時
間攪拌した。その後メタンスルホン酸ベンジルオキシエ
チルエステル３．６４ｇ（１５．８ｍｍｏｌ）を室温に
て加え、１００℃にて４時間攪拌した。反応溶液に水を
加え酢酸エチルにて抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥後溶媒を減圧留去し、得られた残渣をカラムクロマト
グラフィー（溶離液 ヘキサン：酢酸エチル ３：１）
に付し、表題化合物を得た。 収量：３．４５ｇ、収率：９２％ MS(ESI.m/z) 287(MH+) H-NMR (CDCl3)：3.87 (2H, t)、3.93 (3H, s)、4.26 (2
H, t)、4.64 (2H, s)、6.96 (1H, s)、7.24-7.47 (7H,
m)、9.82 (1H, s)Example 27 4- [3- (2-hydroxyethoxy) -4-methoxy-phenyl] -6-methyl-
Synthesis of 2- (3,4-methylenedioxyphenoxy) -pyridine-3-carboxylic acid 1) Synthesis of 3-benzyloxyethoxy-4-methoxy-benzaldehyde 2 g (13.1 mmol) of isovanillin under an argon atmosphere
1) was dissolved in 20 ml of DMF, 632 mg (15.8 mmol) of 60% sodium hydride was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Thereafter, 3.64 g (15.8 mmol) of benzylsulfonic acid benzyloxyethyl ester was added at room temperature, and the mixture was stirred at 100 ° C. for 4 hours. Water was added to the reaction solution, the mixture was extracted with ethyl acetate, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
To give the title compound. Yield: 3.45 g, yield: 92% MS (ESI.m / z) 287 (MH +) H-NMR (CDCl3): 3.87 (2H, t), 3.93 (3H, s), 4.26 (2
H, t), 4.64 (2H, s), 6.96 (1H, s), 7.24-7.47 (7H,
m), 9.82 (1H, s)
【０１６６】２）１−（３−ベンジルオキシエトキシ−
４−メトキシ−フェニル）−１−ブテニル−３−オンの
合成 アセトニルトリフェニルホスホニウム クロリド３．７
３ｇ（１０．５ｍｍｏｌ） をエタノール（２０ｍｌ）
に溶かしナトリウムエトキシド７１５ｍｇ（１０．５ｍ
ｍｏｌ）を０℃にて加えた。室温に戻し、１時間攪拌し
た後、３−ベンジルオキシエトキシ−４ーメトキシ−ベ
ンズアルデヒド２．００ｇ（６．９９ｍｍｏｌ）を加え
１晩攪拌した。反応溶液を減圧下溶媒留去し、残渣に水
を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機相を飽和食塩水
にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下溶
媒留去して粗製生成物を得た。これをシリカゲル上でヘ
キサン／酢酸エチル（３：１）を用いて精製し表題化合
物を得た。 収量：１．７２ｇ、収率：７５％ MS(ESI.m/z) 327(MH+) H-NMR (CDCl3)：2.34(3H,s)、3.86-3.90(5H,m)、4.24(2
H,t)、4.64(2H,s)、6.56(1H,d)、6.88(1H d)、7.12-7.4
6(8H,m)2) 1- (3-benzyloxyethoxy-)
Synthesis of 4-methoxy-phenyl) -1-butenyl-3-one acetonyltriphenylphosphonium chloride 3.7
3 g (10.5 mmol) of ethanol (20 ml)
Sodium ethoxide 715mg (10.5m
mol) was added at 0 ° C. After returning to room temperature and stirring for 1 hour, 2.00 g (6.99 mmol) of 3-benzyloxyethoxy-4-methoxy-benzaldehyde was added, and the mixture was stirred overnight. The solvent was distilled off from the reaction solution under reduced pressure, water was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic phase was washed with saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain a crude product. This was purified on silica gel using hexane / ethyl acetate (3: 1) to give the title compound. Yield: 1.72 g, Yield: 75% MS (ESI.m / z) 327 (MH +) H-NMR (CDCl3): 2.34 (3H, s), 3.86-3.90 (5H, m), 4.24 (2
H, t), 4.64 (2H, s), 6.56 (1H, d), 6.88 (1H d), 7.12-7.4
6 (8H, m)
【０１６７】３）４−（３−ベンジルオキシエトキシ−
４−メトキシ−フェニル）−３−シアノ−６−メチル−
２−ピリドンの合成 α−シアノアセトアミド４８６ｍｇ（５．７８ｍｍｏ
ｌ）をＤＭＳＯ２０ｍｌに溶かし、アルゴン雰囲気下、
ｔ−ブトキシカリウム５９０ｍｇ（５．２６ｍｍｏ
ｌ）、１−（３−ベンジルオキシエトキシ−４−メトキ
シ−フェニル）−１−ブテニル−３−オン１．７２ｇ
（５．２６ｍｍｏｌ）を室温にて順次加えて、１５分間
攪拌した。ＴＬＣにて原料の消失を確認した後、ｔ−ブ
トキシカリウム１．７７ｇ（１５．８ｍｍｏｌ）を加
え、酸素を１分間バブリングし、酸素雰囲気下１時間攪
拌した。反応溶液に３規定 塩酸を２０ｍｌ加えて１時
間攪拌すると、黄褐色の結晶物質が析出した。この結晶
を吸引濾過し、水、ヘキサン／酢酸エチル（１：１）混
合液で順次洗浄し、１００℃において１晩乾燥させて表
題化合物を得た。 収量：１．６２ｇ、収率：７９％ MS(ESI.m/z) 391 (MH+) H-NMR (CDCl3)：2.47(3H,s)、3.88-3.92(5H,m)、4.27-
4.29(2H,m)、4.64(2H s)、6.23(1H,s)、6.95-6.98(1H,
m)、７．２２−７．３５（８Ｈ，ｍ）3) 4- (3-benzyloxyethoxy-)
4-methoxy-phenyl) -3-cyano-6-methyl-
Synthesis of 2-pyridone α-cyanoacetamide 486 mg (5.78 mmol)
l) in 20 ml of DMSO, and
590 mg of potassium t-butoxide (5.26 mmol
l), 1.72 g of 1- (3-benzyloxyethoxy-4-methoxy-phenyl) -1-butenyl-3-one
(5.26 mmol) was sequentially added at room temperature, and the mixture was stirred for 15 minutes. After confirming the disappearance of the raw materials by TLC, 1.77 g (15.8 mmol) of potassium t-butoxide was added, oxygen was bubbled for 1 minute, and the mixture was stirred under an oxygen atmosphere for 1 hour. When 20 ml of 3N hydrochloric acid was added to the reaction solution and stirred for 1 hour, a yellow-brown crystalline substance was deposited. The crystals were filtered off with suction, washed successively with a mixture of water and hexane / ethyl acetate (1: 1) and dried at 100 ° C. overnight to give the title compound. Yield: 1.62 g, yield: 79% MS (ESI.m / z) 391 (MH +) H-NMR (CDCl3): 2.47 (3H, s), 3.88-3.92 (5H, m), 4.27-
4.29 (2H, m), 4.64 (2H s), 6.23 (1H, s), 6.95-6.98 (1H,
m), 7.22-7.35 (8H, m)
【０１６８】４）４−（３−ベンジルオキシエトキシ−
４−メトキシ−フェニル）−２−クロロ−３−シアノ−
６−メチル−ピリジンの合成 ４−（３−ベンジルオキシエトキシ−４−メトキシ−フ
ェニル）−３−シアノ−６−メチル−２−ピリドン１．
６２ｇ（４．１５ｍｍｏｌ）にオキシ塩化リン１０ｍｌ
を加え、１００℃にて４時間攪拌した。この後、減圧下
にてオキシ塩化リンを留去し、残渣を酢酸エチル中に加
え、水、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄する。無水
硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去して、表題化合
物を得た。 収量：１．６６ｇ、収率：９８％ ＭＳ（ＦＡＢ．ｍ／ｚ） ４０９（ＭＨ＋） H-NMR (CDCl3)：2.61 (3H, s)、3.88-3.93 (5H, m)、4.
28-4.32 (2H, t)、4.64 (2H, s)、7.00 (1H, d)、7.17-
7.35 (8H, m)4) 4- (3-benzyloxyethoxy-)
4-methoxy-phenyl) -2-chloro-3-cyano-
Synthesis of 6-methyl-pyridine 4- (3-benzyloxyethoxy-4-methoxy-phenyl) -3-cyano-6-methyl-2-pyridone
10 ml of phosphorus oxychloride in 62 g (4.15 mmol)
Was added and stirred at 100 ° C. for 4 hours. Thereafter, phosphorus oxychloride is distilled off under reduced pressure, the residue is added to ethyl acetate, and washed with water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine in that order. After drying over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off to obtain the title compound. Yield: 1.66 g, 98% MS (FAB. M / z) 409 (MH +) H-NMR (CDCl3): 2.61 (3H, s), 3.88-3.93 (5H, m), 4.
28-4.32 (2H, t), 4.64 (2H, s), 7.00 (1H, d), 7.17-
7.35 (8H, m)
【０１６９】５）４−（３−ベンジルオキシエトキシ−
４−メトキシ−フェニル）−３−シアノ−６−メチル−
２−（３、４−メチレンジオキシフェノキシ）−ピリジ
ンの合成 アルゴン雰囲気下、セサモール４５９ｍｇ（３．３２ｍ
ｍｏｌ）をＤＭＦ１０ｍｌに溶かし、６０％水素化ナト
リウム１３３ｍｇ（３．３２ｍｍｏｌ）を０℃にて加
え、１時間攪拌した。この後、４−（３−ベンジルオキ
シエトキシ−４−メトキシ−フェニル）−２−クロロ−
３−シアノ−６−メチル−ピリジン１．１３ｇ（２．７
６ｍｍｏｌ）を加え、８０℃にて２４時間攪拌した。反
応溶液を水にあけ、酢酸エチルで有機層を抽出し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を減圧留去し、得られた
残渣をカラムクロマトグラフィー（溶離液 ヘキサン：
酢酸エチル ３：１）に付し、表題化合物を得た。 収量：２００ｍｇ、収率：１４％ MS(ESI.m/z) 511(MH+) H-NMR (CDCl3)：2.42 (3H, s)、3.89-3.93 (5H, m)、4.
31 (2H, t)、4.65 (2H, s)、6.01 (2H, s)、6.64-7.01
(5H, m)、７．２３−７．３６ （７Ｈ， ｍ）5) 4- (3-benzyloxyethoxy-
4-methoxy-phenyl) -3-cyano-6-methyl-
Synthesis of 2- (3,4-methylenedioxyphenoxy) -pyridine Under an argon atmosphere, 459 mg of sesamol (3.32 m
mol) was dissolved in 10 ml of DMF, 133 mg (3.32 mmol) of 60% sodium hydride was added at 0 ° C., and the mixture was stirred for 1 hour. This is followed by 4- (3-benzyloxyethoxy-4-methoxy-phenyl) -2-chloro-
1.13 g of 3-cyano-6-methyl-pyridine (2.7
6 mmol) and stirred at 80 ° C. for 24 hours. The reaction solution was poured into water, the organic layer was extracted with ethyl acetate, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was subjected to column chromatography (eluent: hexane:
Ethyl acetate (3: 1) gave the title compound. Yield: 200 mg, Yield: 14% MS (ESI.m / z) 511 (MH +) H-NMR (CDCl3): 2.42 (3H, s), 3.89-3.93 (5H, m), 4.
31 (2H, t), 4.65 (2H, s), 6.01 (2H, s), 6.64-7.01
(5H, m), 7.23-7.36 (7H, m)
【０１７０】６）４−（３−ベンジルオキシエトキシ−
４−メトキシ−フェニル）−６−メチル−２−（３、４
−メチレンジオキシフェノキシ）−ピリジン−３−アル
デヒドの合成 アルゴン雰囲気下、塩化メチレン１０ｍｌ中、４−（３
−ベンジルオキシエトキシ−４−メトキシ−フェニル）
−３−シアノ−６−メチル−２−（３、４−メチレンジ
オキシフェノキシ）−ピリジン２００ｍｇ（０．３９２
ｍｍｏｌ）を溶かし、水素化ジイソブチルアルミニウム
１Ｍヘキサン溶液１．１８ｍｌを０℃にて加え、室温に
て１晩攪拌した。この後、水１ｍｌを加え１時間攪拌し
た後、セライト濾過し残渣を酢酸エチルにて洗浄した。
濾液を減圧下にて溶媒留去し、得られた残渣をカラムク
ロマトグラフィー（溶離液 クロロホルム）に付し、表
題化合物を得た。 収量：１６０ｍｇ、収率：７９％ ＭＳ（ＥＳＩ．ｍ／ｚ） ５１４（ＭＨ＋） H-NMR (CDCl3)：2.40 (3H,s)、3.86-3.92 (5H,m)、4.25
(2H,t)、4.64 (1H,s)、5.99 (2H,s)、6.61-6.96 (7H,
m)、7.25-7.38 (5H,m)、10.2 (1H,s)6) 4- (3-benzyloxyethoxy-)
4-methoxy-phenyl) -6-methyl-2- (3,4
Synthesis of 4- (3) -methylenedioxyphenoxy) -pyridine-3-aldehyde in 10 ml of methylene chloride under an argon atmosphere
-Benzyloxyethoxy-4-methoxy-phenyl)
-3-cyano-6-methyl-2- (3,4-methylenedioxyphenoxy) -pyridine 200 mg (0.392
mmol), and 1.18 ml of a 1M hexane solution of diisobutylaluminum hydride was added at 0 ° C., followed by stirring at room temperature overnight. Thereafter, 1 ml of water was added and the mixture was stirred for 1 hour, filtered through celite, and the residue was washed with ethyl acetate.
The solvent was distilled off from the filtrate under reduced pressure, and the obtained residue was subjected to column chromatography (eluent: chloroform) to obtain the title compound. Yield: 160 mg, 79% MS (ESI.m / z) 514 (MH +) H-NMR (CDCl3): 2.40 (3H, s), 3.86-3.92 (5H, m), 4.25
(2H, t), 4.64 (1H, s), 5.99 (2H, s), 6.61-6.96 (7H,
m), 7.25-7.38 (5H, m), 10.2 (1H, s)
【０１７１】７）４−［３−（２−ヒドロキシエトキ
シ）−４−メトキシ−フェニル］−６−メチル−２−
（３、４−メチレンジオキシフェノキシ）−ピリジン−
３−カルボン酸の合成 ４−（３−ベンジルオキシエトキシ−４−メトキシ−フ
ェニル）−６−メチル−２−（３、４−メチレンジオキ
シフェノキシ）−ピリジン−３−アルデヒド１６０ｍｇ
（０．３１２ｍｍｏｌ）を水５ｍｌ，塩化メチレン１０
ｍｌに溶かし、氷冷下、２−メチル−ブテン１３１ｍｇ
（１．８７ｍｍｏｌ），アミド硫酸４５ｍｇ（０．４６
８ｍｍｏｌ），亜塩素酸ナトリウム９９ｍｇ（１．０９
ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１時間攪拌した。反応溶液
に水を加え、クロロホルムにて抽出し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥後、減圧下にて溶媒留去した。得られた残
渣をカラムクロマトグラフィー（溶離液 ヘキサン：酢
酸エチル １：１）にて精製し、表題化合物を得た。 収量：２０ｍｇ、収率：１５％ MS(ESI.m/z) 440(MH+) H-NMR (CDCl3)：3.70 (5H, br s)、4.03 (2H, br s)、
5.94 (2H, s)、6.53-6.70 (3H, m)、6.82-7.13 (4H, m)7) 4- [3- (2-Hydroxyethoxy) -4-methoxy-phenyl] -6-methyl-2-
(3,4-methylenedioxyphenoxy) -pyridine-
Synthesis of 3-carboxylic acid 4- (3-benzyloxyethoxy-4-methoxy-phenyl) -6-methyl-2- (3,4-methylenedioxyphenoxy) -pyridine-3-aldehyde 160 mg
(0.312 mmol) in 5 ml of water, 10 methylene chloride
dissolved in ice-cold water, and ice-cooled, 2-methyl-butene 131 mg
(1.87 mmol), amidosulfuric acid 45 mg (0.46 mmol)
8 mmol), 99 mg of sodium chlorite (1.09
mmol) and stirred at room temperature for 1 hour. Water was added to the reaction solution, extracted with chloroform, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by column chromatography (eluent hexane: ethyl acetate 1: 1) to give the title compound. Yield: 20 mg, Yield: 15% MS (ESI.m / z) 440 (MH +) H-NMR (CDCl3): 3.70 (5H, br s), 4.03 (2H, br s),
5.94 (2H, s), 6.53-6.70 (3H, m), 6.82-7.13 (4H, m)
【０１７２】実施例２８ ４−（２−ベンジルオキシエ
トキシ−５−メトキシ−フェニル）−６−メチル−２−
（３、４−メチレンジオキシフェノキシ）−ピリジン−
３−カルボン酸の合成 １）２−ベンジルオキシエトキシ−５ーメトキシ−ベン
ズアルデヒドの合成 アルゴン雰囲気下、２−ヒドロキシ−５−メトキシベン
ズアルデヒド２ｇ（１３．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ２０ｍ
ｌに溶かし、６０％水素化ナトリウム６３２ｍｇ（１
５．８ｍｍｏｌ）を加え室温にて１時間攪拌した。その
後メタンスルホン酸ベンジルオキシエチルエステル３．
６４ｇ（１５．８ｍｍｏｌ）を室温にて加え、１００℃
にて４時間攪拌した。反応溶液に水を加え酢酸エチルに
て抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を減圧留
去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（溶離
液 ヘキサン：酢酸エチル ３：１）に付し、表題化合
物を得た。 収量：３．４１ｇ、収率：９１％ MS(ESI.m/z) 287(MH+) H-NMR (CDCl3)：3.80 (3H, s)、3.85 (2H, t)、4.23 (2
H, t)、4.62 (2H, s)、6.94-7.13 (2H, m)、7.26-7.36
(6H, m)、10.5 (1H, s)Example 28 4- (2-benzyloxyethoxy-5-methoxy-phenyl) -6-methyl-2-
(3,4-methylenedioxyphenoxy) -pyridine-
Synthesis of 3-carboxylic acid 1) Synthesis of 2-benzyloxyethoxy-5-methoxy-benzaldehyde Under an argon atmosphere, 2 g (13.1 mmol) of 2-hydroxy-5-methoxybenzaldehyde was added to 20 m of DMF.
and 632 mg of 60% sodium hydride (1
(5.8 mmol) and stirred at room temperature for 1 hour. Thereafter, methanesulfonic acid benzyloxyethyl ester3.
64 g (15.8 mmol) was added at room temperature,
For 4 hours. Water was added to the reaction solution, extracted with ethyl acetate, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was subjected to column chromatography (eluent: hexane: ethyl acetate 3: 1) to give the title. The compound was obtained. Yield: 3.41 g, yield: 91% MS (ESI.m / z) 287 (MH +) H-NMR (CDCl3): 3.80 (3H, s), 3.85 (2H, t), 4.23 (2
H, t), 4.62 (2H, s), 6.94-7.13 (2H, m), 7.26-7.36
(6H, m), 10.5 (1H, s)
【０１７３】２）１−（２−ベンジルオキシエトキシ−
５−メトキシ−フェニル）−１−ブテニル−３−オンの
合成 アセトニルトリフェニルホスホニウム クロリド６．３
５ｇ（１１．９ｍｍｏｌ） をエタノール（３０ｍｌ）
に溶かしナトリウムエトキシド１．２１ｇ（１７．９ｍ
ｍｏｌ）を０℃にて加えた。室温に戻し、１時間攪拌し
た後、２−ベンジルオキシエトキシ−５ーメトキシ−ベ
ンズアルデヒド３．４１ｇ（１１．９ｍｍｏｌ）を加え
１晩攪拌した。反応溶液を減圧下溶媒留去し、残渣に水
を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機相を飽和食塩水
にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下溶媒
留去して粗製生成物を得た。これをシリカゲル上でヘキ
サン／酢酸エチル（３：１）を用いて精製し表題化合物
を得た。 収量：３．５３ｇ、収率：９１％ H-NMR (CDCl3)：2.28 (3H, s)、3.73 (3H, s)、3.79-3.
82 (2H, m)、4.11-4.14 (2H, m)、4.58 (2H, d)、6.69-
6.86 (3H, m)、7.04-7.10 (1H, m)、7.24-7.35(5H,
m)、7.75 ( 1H, d )2) 1- (2-benzyloxyethoxy-)
Synthesis of 5-methoxy-phenyl) -1-butenyl-3-one acetonyltriphenylphosphonium chloride 6.3
5 g (11.9 mmol) of ethanol (30 ml)
Sodium ethoxide 1.21g (17.9m
mol) was added at 0 ° C. After returning to room temperature and stirring for 1 hour, 3.41 g (11.9 mmol) of 2-benzyloxyethoxy-5-methoxy-benzaldehyde was added, and the mixture was stirred overnight. The solvent was distilled off from the reaction solution under reduced pressure, water was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic phase was washed with saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain a crude product. This was purified on silica gel using hexane / ethyl acetate (3: 1) to give the title compound. Yield: 3.53 g, yield: 91% H-NMR (CDCl3): 2.28 (3H, s), 3.73 (3H, s), 3.79-3.
82 (2H, m), 4.11-4.14 (2H, m), 4.58 (2H, d), 6.69-
6.86 (3H, m), 7.04-7.10 (1H, m), 7.24-7.35 (5H, m
m), 7.75 (1H, d)
【０１７４】３）４−（２−ベンジルオキシエトキシ−
５−メトキシ−フェニル）−３−シアノ−６−メチル−
２−ピリドンの合成 α−シアノアセトアミド９９９ｍｇ（１１．９ｍｍｏ
ｌ）をＤＭＳＯ２０ｍｌに溶かし、アルゴン雰囲気下、
ｔ−ブトキシカリウム１．２１ｇ（１０．８ｍｍｏ
ｌ）、１−（２−ベンジルオキシエトキシ−５−メトキ
シ−フェニル）−１−ブテニル−３−オン３．５３ｇ
（１０．８ｍｍｏｌ）を室温にて順次加えて、１５分間
攪拌した。ＴＬＣにて原料の消失を確認した後、ｔ−ブ
トキシカリウム３．６４ｇ（３２．４ｍｍｏｌ）を加
え、酸素を１分間バブリングし、酸素雰囲気下１時間攪
拌した。反応溶液に３規定 塩酸を２０ｍｌ加えて１時
間攪拌すると、黄褐色の結晶物質が析出した。この結晶
を吸引濾過し、水、ヘキサン／酢酸エチル（１：１）混
合液で順次洗浄し、１００℃において１晩乾燥させて表
題化合物を得た。 収量：４．００ｇ、収率：９４％ MS(ESI.m/z) 391 (MH+) H-NMR (CDCl3)：2.36 (3H, s)、3.78-3.81 (5H, m)、4.
17 (2H, t)、4.54 (2H, s)、6.27 (1H, s)、6.85-6.97
(3H, m)、7.25-7.34 ( 6H, m )3) 4- (2-benzyloxyethoxy-)
5-methoxy-phenyl) -3-cyano-6-methyl-
Synthesis of 2-pyridone α-cyanoacetamide 999 mg (11.9 mmol)
l) in 20 ml of DMSO, and
1.21 g (10.8 mmol) of potassium t-butoxide
l), 3.53 g of 1- (2-benzyloxyethoxy-5-methoxy-phenyl) -1-butenyl-3-one
(10.8 mmol) were sequentially added at room temperature, and the mixture was stirred for 15 minutes. After confirming the disappearance of the raw materials by TLC, 3.64 g (32.4 mmol) of potassium t-butoxide was added, oxygen was bubbled for 1 minute, and the mixture was stirred under an oxygen atmosphere for 1 hour. When 20 ml of 3N hydrochloric acid was added to the reaction solution and stirred for 1 hour, a yellow-brown crystalline substance was deposited. The crystals were filtered off with suction, washed successively with a mixture of water and hexane / ethyl acetate (1: 1) and dried at 100 ° C. overnight to give the title compound. Yield: 4.00 g, yield: 94% MS (ESI.m / z) 391 (MH +) H-NMR (CDCl3): 2.36 (3H, s), 3.78-3.81 (5H, m), 4.
17 (2H, t), 4.54 (2H, s), 6.27 (1H, s), 6.85-6.97
(3H, m), 7.25-7.34 (6H, m)
【０１７５】４）４−（２−ベンジルオキシエトキシ−
５−メトキシ−フェニル）−２−クロロ−３−シアノ−
６−メチル−ピリジンの合成 ４−（２−ベンジルオキシエトキシ−５−メトキシ−フ
ェニル）−３−シアノ−６−メチル−２−ピリドン１．
２７ｇ（３．２５ｍｍｏｌ）にオキシ塩化リン１０ｍｌ
を加え、１００℃にて１２時間攪拌した。この後、減圧
下にてオキシ塩化リンを留去し、残渣を酢酸エチル中に
加え、水、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄する。無
水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去して、表題化
合物を得た。 収量：１．０７ｇ、収率：８１％ MS(ESI.m/z) 409(MH+) H-NMR (CDCl3)：2.57 (3H, s)、3.74-3.81 (5H, m)、4.
18 (2H, t )、4.44 (2H, s)、6.80-7.38 (9H, m)4) 4- (2-benzyloxyethoxy-)
5-methoxy-phenyl) -2-chloro-3-cyano-
Synthesis of 6-methyl-pyridine 4- (2-benzyloxyethoxy-5-methoxy-phenyl) -3-cyano-6-methyl-2-pyridone
10 g of phosphorus oxychloride in 27 g (3.25 mmol)
Was added and stirred at 100 ° C. for 12 hours. Thereafter, phosphorus oxychloride is distilled off under reduced pressure, the residue is added to ethyl acetate, and washed with water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine in that order. After drying over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off to obtain the title compound. Yield: 1.07 g, 81% MS (ESI.m / z) 409 (MH +) H-NMR (CDCl3): 2.57 (3H, s), 3.74-3.81 (5H, m), 4.
18 (2H, t), 4.44 (2H, s), 6.80-7.38 (9H, m)
【０１７６】５）４−（２−ベンジルオキシエトキシ−
５−メトキシ−フェニル）−３−シアノ−６−メチル−
２−（３、４−メチレンジオキシフェノキシ）−ピリジ
ンの合成 アルゴン雰囲気下、セサモール４５９ｍｇ（３．３２ｍ
ｍｏｌ）をＤＭＦ１０ｍｌに溶かし、６０％水素化ナト
リウム１３３ｍｇ（３．３２ｍｍｏｌ）を０℃にて加
え、１時間攪拌した。この後、４−（２−ベンジルオキ
シエトキシ−５−メトキシ−フェニル）−２−クロロ−
３−シアノ−６−メチル−ピリジン１．１３ｇ（２．７
６ｍｍｏｌ）を加え、８０℃にて２時間攪拌した。反応
溶液を水にあけ、酢酸エチルで有機層を抽出し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥後溶媒を減圧留去し、得られた残
渣をカラムクロマトグラフィー（溶離液 ヘキサン：酢
酸エチル ３：１）に付し、表題化合物を得た。 収量：６４０ｍｇ、収率：４８％ H-NMR (CDCl3)：2.39 (3H, s)、3.78-3.81 (5H, m)、4.
19 (2H, t)、4.52 (2H, s)、6.00 (2H, s)、6.60-6.86
(4H, m)、6.96-6.99 (3H, m)、7.24-7.29 (5H,m)5) 4- (2-benzyloxyethoxy-)
5-methoxy-phenyl) -3-cyano-6-methyl-
Synthesis of 2- (3,4-methylenedioxyphenoxy) -pyridine Under an argon atmosphere, 459 mg of sesamol (3.32 m
mol) was dissolved in 10 ml of DMF, 133 mg (3.32 mmol) of 60% sodium hydride was added at 0 ° C., and the mixture was stirred for 1 hour. This is followed by 4- (2-benzyloxyethoxy-5-methoxy-phenyl) -2-chloro-
1.13 g of 3-cyano-6-methyl-pyridine (2.7
6 mmol) and stirred at 80 ° C. for 2 hours. The reaction solution was poured into water, the organic layer was extracted with ethyl acetate, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was subjected to column chromatography (eluent hexane: ethyl acetate 3: 1). To give the title compound. Yield: 640 mg, yield: 48% H-NMR (CDCl3): 2.39 (3H, s), 3.78-3.81 (5H, m), 4.
19 (2H, t), 4.52 (2H, s), 6.00 (2H, s), 6.60-6.86
(4H, m), 6.96-6.99 (3H, m), 7.24-7.29 (5H, m)
【０１７７】６）４−（２−ベンジルオキシエトキシ−
５−メトキシ−フェニル）−６−メチル−２−（３、４
−メチレンジオキシフェノキシ）−ピリジン−３−アル
デヒドの合成 アルゴン雰囲気下、塩化メチレン１０ｍｌ中、４−（２
−ベンジルオキシエトキシ−５−メトキシ−フェニル）
−３−シアノ−６−メチル−２−（３、４−メチレンジ
オキシフェノキシ）−ピリジン３００ｍｇ（０．５８８
ｍｍｏｌ）を溶かし、水素化ジイソブチルアルミニウム
１Ｍヘキサン溶液１．７６ｍｌを０℃にて加え、室温に
て１晩攪拌した。この後水１ｍｌを加え１時間攪拌した
後、セライト濾過し残渣を酢酸エチルにて洗浄した。濾
液を減圧下にて溶媒留去し、得られた残渣をカラムクロ
マトグラフィー（溶離液 クロロホルム）に付し、表題
化合物を得た。 収量：１１０ｍｇ、収率：３６％ MS(ESI.m/z) 514(MH+) H-NMR (CDCl3)：2.40 (3H, s)、3.67 (2H, t)、3.80 (3
H, s)、4.06 (2H, t)、4.48 (2H, s)、5.99 (2H, s)、
6.55-6.91 (7H, m)、7.22-7.30 (5H, m)6) 4- (2-benzyloxyethoxy-)
5-methoxy-phenyl) -6-methyl-2- (3,4
Synthesis of 4- (2) -methylenedioxyphenoxy) -pyridine-3-aldehyde in 10 ml of methylene chloride under an argon atmosphere
-Benzyloxyethoxy-5-methoxy-phenyl)
300 mg (0.588) of -3-cyano-6-methyl-2- (3,4-methylenedioxyphenoxy) -pyridine
mmol), and 1.76 ml of a 1M solution of diisobutylaluminum hydride in hexane was added at 0 ° C., followed by stirring at room temperature overnight. Thereafter, 1 ml of water was added and the mixture was stirred for 1 hour, filtered through celite, and the residue was washed with ethyl acetate. The solvent was distilled off from the filtrate under reduced pressure, and the obtained residue was subjected to column chromatography (eluent: chloroform) to obtain the title compound. Yield: 110 mg, yield: 36% MS (ESI.m / z) 514 (MH +) H-NMR (CDCl3): 2.40 (3H, s), 3.67 (2H, t), 3.80 (3
H, s), 4.06 (2H, t), 4.48 (2H, s), 5.99 (2H, s),
6.55-6.91 (7H, m), 7.22-7.30 (5H, m)
【０１７８】７）４−（２−ベンジルオキシエトキシ−
５−メトキシ−フェニル）−６−メチル−２−（３、４
−メチレンジオキシフェノキシ）−ピリジン−３−カル
ボン酸の合成 ４−（２−ベンジルオキシエトキシ−５−メトキシ−フ
ェニル）−６−メチル−２−（３、４−メチレンジオキ
シフェノキシ）−ピリジン−３−アルデヒド２１０ｍｇ
（０．４０９ｍｍｏｌ）を水５ｍｌ，塩化メチレン１０
ｍｌに溶かし、氷冷下、２−メチル−ブテン１７２ｍｇ
（２．４５ｍｍｏｌ），アミド硫酸６０ｍｇ（０．６１
４ｍｍｏｌ），亜塩素酸ナトリウム１２９ｍｇ（１．４
３ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２時間攪拌した。反応溶
液に水を加え、クロロホルムにて抽出し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、減圧下にて溶媒留去した。得られた
残渣をカラムクロマトグラフィー（溶離液 クロロホル
ム：メタノール ９：１）にて精製し、表題化合物を得
た。 収量：９０ｍｇ、収率：４２％ MS(ESI.m/z) 530(MH+) H-NMR (CDCl3)：2.39 (3H, s)、3.67 (2H, t)、3.76 (3
H, s)、4.02 (2H, t)、4.51 (2H, s)、5.96 (2H, s)、
6.53-6.85 (7H, m)、７．０２−７．２９ （５Ｈ，
ｍ）7) 4- (2-benzyloxyethoxy-)
5-methoxy-phenyl) -6-methyl-2- (3,4
Synthesis of -methylenedioxyphenoxy) -pyridine-3-carboxylic acid 4- (2-benzyloxyethoxy-5-methoxy-phenyl) -6-methyl-2- (3,4-methylenedioxyphenoxy) -pyridine- 210 mg of 3-aldehyde
(0.409 mmol) in 5 ml of water, 10 methylene chloride
172 mg of 2-methyl-butene under ice-cooling.
(2.45 mmol), amidosulfuric acid 60 mg (0.61 mmol)
4 mmol) and 129 mg of sodium chlorite (1.4 mg).
3 mmol) and stirred at room temperature for 2 hours. Water was added to the reaction solution, extracted with chloroform, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by column chromatography (eluent: chloroform: methanol 9: 1) to give the title compound. Yield: 90 mg, Yield: 42% MS (ESI.m / z) 530 (MH +) H-NMR (CDCl3): 2.39 (3H, s), 3.67 (2H, t), 3.76 (3
H, s), 4.02 (2H, t), 4.51 (2H, s), 5.96 (2H, s),
6.53-6.85 (7H, m), 7.02-7.29 (5H,
m)
【０１７９】実施例２９ ４−［２−（２−ヒドロキシ
エトキシ）−５−メトキシ−フェニル］−６−メチル−
２−（３、４−メチレンジオキシフェノキシ）−ピリジ
ン−３−カルボン酸の合成 ４−（２−ベンジルオキシエトキシ−５−メトキシ−フ
ェニル）−６−メチル−２−（３、４−メチレンジオキ
シフェノキシ）−ピリジン−３−カルボン酸７０ｍｇ
（０．１３２ｍｍｏｌ）をエタノール５ｍｌに溶かし、
１０％パラジウム炭素を触媒量加えて、水素雰囲気下
（１ａｔｍ）室温にて１８時間攪拌した。反応溶液を濾
過しエタノールで洗浄後、濾液を減圧下溶媒留去した。
得られた残渣をクロロホルム、ヘキサンから再結晶して
表題化合物を得た。 収量：５０ｍｇ、収率：８６％ ＭＳ（ＥＳＩ．ｍ／ｚ） ４４０（ＭＨ＋） H-NMR (CD3OD)：2.34 (3H, s)、3.69-3.72 (5H, m)、3.
93 (2H, t)、5.92 (2H, s)、6.51-6.98 (7H, m)Example 29 4- [2- (2-hydroxyethoxy) -5-methoxy-phenyl] -6-methyl-
Synthesis of 2- (3,4-methylenedioxyphenoxy) -pyridine-3-carboxylic acid 4- (2-benzyloxyethoxy-5-methoxy-phenyl) -6-methyl-2- (3,4-methylenedi (Oxyphenoxy) -pyridine-3-carboxylic acid 70 mg
(0.132 mmol) in 5 ml of ethanol,
A catalytic amount of 10% palladium carbon was added, and the mixture was stirred at room temperature under a hydrogen atmosphere (1 atm) for 18 hours. After the reaction solution was filtered and washed with ethanol, the filtrate was evaporated under reduced pressure.
The obtained residue was recrystallized from chloroform and hexane to give the title compound. Yield: 50 mg, yield: 86% MS (ESI. M / z) 440 (MH +) H-NMR (CD3OD): 2.34 (3H, s), 3.69-3.72 (5H, m), 3.
93 (2H, t), 5.92 (2H, s), 6.51-6.98 (7H, m)
【０１８０】実施例３０ ３−シアノ−４−（２−（３
−クロロプロピルオキシ）−４−メトキシフェニル）−
６−メチルピリジン−３−カルボン酸の合成 １）２−（３−ベンジルオキシプロピルオキシ）−４−
メトキシベンズアルデヒドの合成 ２−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド１．５
２ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ１０ｍｌに溶解し、
水素化ナトリウム５００ｍｇ（６０％オイルディスパー
ジョン、１２．５ｍｍｏｌ）、３−ベンジルオキシプロ
ピル メタンスルホネート２．７ｇ（１１．１ｍｍｏ
ｌ）を加え６０℃で６時間攪拌する。ＤＭＦを減圧下留
去し残渣を酢酸エチルに溶解し、１規定水酸化ナトリウ
ム、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥後減圧下溶媒を留去し残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン １：４）に付
し表題化合物を得た。 収量：１．１３ｇ、収率：３７．６％ MS(ESI,m/z) 301 (MH+) H-NMR(CDCl3)：2.17 (2H, quint)、3.67 (2H, t)、3.85
(3H, s)、4.18 (2H,t)、4.52 (2H, s)、6.46 (1H,
d)、6.54 (1H, dd)、7.25-7.38 (5H, m)、7.80 (1H,
d)、10.26 (1H, s)Example 30 3-cyano-4- (2- (3
-Chloropropyloxy) -4-methoxyphenyl)-
Synthesis of 6-methylpyridine-3-carboxylic acid 1) 2- (3-benzyloxypropyloxy) -4-
Synthesis of methoxybenzaldehyde 2-hydroxy-4-methoxybenzaldehyde 1.5
2 g (10.0 mmol) is dissolved in 10 ml of DMF,
500 mg of sodium hydride (60% oil dispersion, 12.5 mmol), 2.7 g of 3-benzyloxypropyl methanesulfonate (11.1 mmol)
1) and stirred at 60 ° C. for 6 hours. DMF is distilled off under reduced pressure, the residue is dissolved in ethyl acetate, washed with 1N sodium hydroxide, water and saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent is distilled off under reduced pressure. Ethyl acetate: hexane 1: 4) to give the title compound. Yield: 1.13 g, yield: 37.6% MS (ESI, m / z) 301 (MH +) H-NMR (CDCl3): 2.17 (2H, quint), 3.67 (2H, t), 3.85
(3H, s), 4.18 (2H, t), 4.52 (2H, s), 6.46 (1H,
d), 6.54 (1H, dd), 7.25-7.38 (5H, m), 7.80 (1H,
d), 10.26 (1H, s)
【０１８１】２）１−（２−（３−ベンジルオキシプロ
ピルオキシ）−４−メトキシフェニル）−１−ブテン−
３−オンの合成 ２−（３−ベンジルオキシプロピルオキシ）−４−メト
キシベンズアルデヒド１．１３ｇ（３．８ｍｍｏｌ）、
アセトニルトリフェニルホスホニウム クロリド１．６
ｇ（４．５ｍｍｏｌ）、ナトリウムエトキシド０．３１
ｇ（４．６ｍｍｏｌ）をエタノール３０ｍｌに溶解し一
晩加熱環流する。エタノールを減圧下留挙し、酢酸エチ
ルに溶解し不溶物を濾過し減圧下溶媒を留去する。残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：
ヘキサン １：３）に付し表題化合物を得た。 収量：１．０７ｇ、収率：８２．７％ MS(ESI,m/z) 341 (MH+) H-NMR(CDCl3)：2.15 (2H, quint)、2.30 (3H, s)、3.68
(2H, t)、3.83 (3H,s)、4.15 (2H, t)、4.53 (2H,
s)、6.47 (1H, d)、6.52 (1H, dd)、6.66 (1H, d)、7.2
5-7.35 (5H, m)、7.48 (1H, d)、7.76 (1H, d)2) 1- (2- (3-benzyloxypropyloxy) -4-methoxyphenyl) -1-butene-
Synthesis of 3-one 1.13 g (3.8 mmol) of 2- (3-benzyloxypropyloxy) -4-methoxybenzaldehyde,
Acetonyltriphenylphosphonium chloride 1.6
g (4.5 mmol), sodium ethoxide 0.31
g (4.6 mmol) is dissolved in 30 ml of ethanol and heated under reflux overnight. Ethanol is distilled off under reduced pressure, dissolved in ethyl acetate, insoluble matter is filtered, and the solvent is distilled off under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography (ethyl acetate:
Hexane 1: 3) to give the title compound. Yield: 1.07 g, 82.7% MS (ESI, m / z) 341 (MH +) H-NMR (CDCl3): 2.15 (2H, quint), 2.30 (3H, s), 3.68
(2H, t), 3.83 (3H, s), 4.15 (2H, t), 4.53 (2H,
s), 6.47 (1H, d), 6.52 (1H, dd), 6.66 (1H, d), 7.2
5-7.35 (5H, m), 7.48 (1H, d), 7.76 (1H, d)
【０１８２】３）３−シアノ−４−（２−（３−クロロ
プロピルオキシ）−４−メトキシフェニル）−２−
（３，４−メチレンジオキシフェニルオキシ）ピリジン
の合成 アルゴン雰囲気下、室温でシアノアセトアミド２７０ｍ
ｇ（３．２ｍｍｏｌ）、ｔ−ブトキシカリウム３５０ｍ
ｇ（３．１ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ５ｍｌ溶液に１−（２
−（３−ベンジルオキシプロピルオキシ）−４−メトキ
シフェニル）−１−ブテン−３−オン１．０７ｇ（３．
１ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ１５ｍｌを加え１５分間攪拌す
る。ｔ−ブトキシカリウム１．０６ｇ（９．４ｍｍｏ
ｌ）を加え１分間酸素をバブリングする。酸素雰囲気下
１時間攪拌した後、１規定塩酸を氷冷下加え析出した粘
凋な物質をデカンテーションでとる。酢酸エチルに溶解
し無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下溶媒を留去す
る。残渣をオキシ塩化リン１０ｍｌに溶解し１００℃で
一晩攪拌する。減圧下オキシ塩化リンを留去し残渣をク
ロロホルムで抽出する。飽和重曹水で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥後減圧下溶媒を留去する。得られる
残渣をＤＭＦに溶解し、別にセサモール４３０ｍｇ
（３．１ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム２５０ｍｇ（６
０％オイルディスパージョン、６．２ｍｍｏｌ）より作
成したフェノキシドイオンのＤＭＦ溶液に加え、アルゴ
ン雰囲気下、室温で４時間攪拌する。減圧下溶媒を留去
し、残渣を酢酸エチルに溶解し、水、飽和食塩水で洗浄
する。無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下溶媒を留去
する。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（酢酸エチル：ヘキサン １：３）に付し表題化合
物を得た。このものは分離困難な不純物を含むがこれ以
上精製せずに以下の反応に用いる。 収量：９０ｍｇ、収率：１−（２−（３−ベンジルオキ
シプロピルオキシ）−４−メトキシフェニル）−１−ブ
テン−３−オンより６．４％3) 3-Cyano-4- (2- (3-chloropropyloxy) -4-methoxyphenyl) -2-
Synthesis of (3,4-methylenedioxyphenyloxy) pyridine Cyanoacetamide 270m at room temperature under argon atmosphere
g (3.2 mmol), 350 m potassium t-butoxide
g (3.1 mmol) in 5 ml of DMSO was added to 1- (2
1.07 g of-(3-benzyloxypropyloxy) -4-methoxyphenyl) -1-buten-3-one (3.
(1 mmol) in 15 ml of DMSO and stirred for 15 minutes. 1.06 g (9.4 mmol) of potassium t-butoxide
Add l) and bubble oxygen for 1 minute. After stirring for 1 hour in an oxygen atmosphere, 1N hydrochloric acid is added under ice cooling, and the precipitated viscous substance is removed by decantation. After dissolving in ethyl acetate and drying over anhydrous magnesium sulfate, the solvent is distilled off under reduced pressure. The residue is dissolved in 10 ml of phosphorus oxychloride and stirred at 100 ° C. overnight. The phosphorus oxychloride is distilled off under reduced pressure, and the residue is extracted with chloroform. The extract is washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent is distilled off under reduced pressure. The obtained residue was dissolved in DMF, and 430 mg of sesamol was separately added.
(3.1 mmol), 250 mg of sodium hydride (6
(0% oil dispersion, 6.2 mmol) to a DMF solution of phenoxide ion, and the mixture is stirred at room temperature for 4 hours under an argon atmosphere. The solvent is distilled off under reduced pressure, the residue is dissolved in ethyl acetate, and washed with water and saturated saline. After drying over anhydrous magnesium sulfate, the solvent is distilled off under reduced pressure. The obtained residue was subjected to silica gel column chromatography (ethyl acetate: hexane 1: 3) to give the title compound. It contains impurities which are difficult to separate, but is used in the following reaction without further purification. Yield: 90 mg, Yield: 6.4% from 1- (2- (3-benzyloxypropyloxy) -4-methoxyphenyl) -1-buten-3-one
【０１８３】４）３−シアノ−４−（２−（３−クロロ
プロピルオキシ）−４−メトキシフェニル）−６−メチ
ルピリジン−３−アルデヒドの合成 ３−シアノ−４−（２−（３−クロロプロピルオキシ）
−４−メトキシフェニル）−２−（３，４−メチレンジ
オキシフェニルオキシ）ピリジン９０ｍｇ（０．２１ｍ
ｍｏｌ）をベンゼン５ｍｌに溶解しアルゴン雰囲気下室
温で水素化ジイソブチルアルミニウム１Ｍヘキサン溶液
１．０ｍｌ（１．０ｍｍｏｌ）を滴下する。室温で３時
間攪拌しメタノールと水で反応を停止する。室温で１時
間攪拌し、不溶物をセライトを用いて濾過する。濾液を
を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン １：３ ついで
１：２）に付し表題化合物を得た。このものは分離困難
な不純物を含むがこれ以上精製せずに以下の反応に用い
る。 収量：３０ｍｇ MS(ESI,m/z) 456 (MH+) H-NMR(CDCl3)：2.31 (2H, quint)、2.42 (3H, s)、3.53
(2H, t)、3.86 (3H,s)、4.08 (2H, t)、6.00 (2H,
s)、6.54-6.64 (3H, m)、6.72 (1H, d)、6.79-6.81 (2
H, m)、7.14 (1H, d)、１０．１６ （１Ｈ， ｓ）4) Synthesis of 3-cyano-4- (2- (3-chloropropyloxy) -4-methoxyphenyl) -6-methylpyridine-3-aldehyde 3-cyano-4- (2- (3- Chloropropyloxy)
-4-methoxyphenyl) -2- (3,4-methylenedioxyphenyloxy) pyridine 90 mg (0.21 m
mol) was dissolved in 5 ml of benzene, and 1.0 ml (1.0 mmol) of a 1M solution of diisobutylaluminum hydride in hexane was added dropwise at room temperature under an argon atmosphere. Stir at room temperature for 3 hours and stop the reaction with methanol and water. The mixture is stirred at room temperature for 1 hour, and the insoluble matter is filtered using celite. The filtrate was evaporated under reduced pressure, and the residue obtained was subjected to silica gel column chromatography (ethyl acetate: hexane 1: 3 then 1: 2) to give the title compound. It contains impurities which are difficult to separate, but is used in the following reaction without further purification. Yield: 30 mg MS (ESI, m / z) 456 (MH +) H-NMR (CDCl3): 2.31 (2H, quint), 2.42 (3H, s), 3.53
(2H, t), 3.86 (3H, s), 4.08 (2H, t), 6.00 (2H, t)
s), 6.54-6.64 (3H, m), 6.72 (1H, d), 6.79-6.81 (2
H, m), 7.14 (1H, d), 10.16 (1H, s)
【０１８４】５）３−シアノ−４−（２−（３−クロロ
プロピルオキシ）−４−メトキシフェニル）−６−メチ
ルピリジン−３−カルボン酸の合成 ３−シアノ−４−（２−（３−クロロプロピルオキシ）
−４−メトキシフェニル）−６−メチルピリジン−３−
アルデヒド３０ｍｇを塩化メチレン２ｍｌ、水１ｍｌに
溶解し、０℃で２−メチル−２−ブテン０．０５ｍｌ
（０．４７ｍｍｏｌ）、アミド硫酸１０ｍｇ（０．１０
ｍｍｏｌ）、亜塩素酸ナトリウム３０ｍｇ（０．２６ｍ
ｍｏｌ）を加え室温に戻して２時間攪拌する。塩化メチ
レンで抽出し無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下溶
媒を留去する。得られた残渣をシリカゲル薄層クロマト
グラフィー（酢酸エチル：ヘキサン １：１ ２回展
開）に付し表題化合物（）を得た。 収量：１２ｍｇ、収率：３−シアノ−４−（２−（３−
クロロプロピルオキシ）−４−メトキシフェニル）−２
−（３，４−メチレンジオキシフェニルオキシ）ピリジ
ンより１２．１％ ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ） ４７２ （ＭＨ＋） H-NMR(CDCl3)：2.42 (2H, quint)、2.41 (3H, s)、3.54
(2H, t)、3.83 (3H,s)、4.04 (2H, t)、5.99 (2H,
s)、6.50 (1H, d)、6.55 (1H, dd)、6.62 (1H, dd)、6.
71 (1H, d)、6.78 (1H, d)、6.84 (1H, s)、7.16 (1H,
d)5) Synthesis of 3-cyano-4- (2- (3-chloropropyloxy) -4-methoxyphenyl) -6-methylpyridine-3-carboxylic acid 3-cyano-4- (2- (3 -Chloropropyloxy)
-4-methoxyphenyl) -6-methylpyridine-3-
30 mg of aldehyde was dissolved in 2 ml of methylene chloride and 1 ml of water, and 0.05 ml of 2-methyl-2-butene was added at 0 ° C.
(0.47 mmol), amidosulfuric acid 10 mg (0.10
mmol), 30 mg of sodium chlorite (0.26 m
mol), and the mixture is returned to room temperature and stirred for 2 hours. Extract with methylene chloride, dry over anhydrous magnesium sulfate and evaporate the solvent under reduced pressure. The obtained residue was subjected to silica gel thin layer chromatography (developed twice with ethyl acetate: hexane 1: 1) to give the title compound (). Yield: 12 mg, Yield: 3-cyano-4- (2- (3-
Chloropropyloxy) -4-methoxyphenyl) -2
12.1% MS (ESI, m / z) 472 (MH +) H-NMR (CDCl3): 2.42 (2H, quint), 2.41 (3H, s) from-(3,4-methylenedioxyphenyloxy) pyridine , 3.54
(2H, t), 3.83 (3H, s), 4.04 (2H, t), 5.99 (2H,
s), 6.50 (1H, d), 6.55 (1H, dd), 6.62 (1H, dd), 6.
71 (1H, d), 6.78 (1H, d), 6.84 (1H, s), 7.16 (1H,
d)
【０１８５】実施例３１ ４−（３−ベンジルオキシプ
ロポキシ−４−メトキシ−フェニル）−６−メチル−２
−（３、４−メチレンジオキシフェノキシ）−ピリジン
−３−カルボン酸の合成 １）３−ベンジルオキシプロポキシ−４ーメトキシ−ベ
ンズアルデヒドの合成 アルゴン雰囲気下、イソバニリン２ｇ（１３．１ｍｍｏ
ｌ）をＤＭＦ２０ｍｌに溶かし、６０％水素化ナトリウ
ム６３２ｍｇ（１５．８ｍｍｏｌ）を加え室温にて１時
間攪拌した。その後メタンスルホン酸ベンジルオキシプ
ロピルエステル３．６４ｇ（１５．８ｍｍｏｌ）を室温
にて加え、８０℃にて６時間攪拌した。反応溶液に水を
加え酢酸エチルにて抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥後溶媒を減圧留去し、得られた残渣をカラムクロマト
グラフィー（溶離液 ヘキサン：酢酸エチル ５：１）
に付し、表題化合物を得た。 収量：３．４５ｇ、収率：８８％ MS(ESI.m/z) 301(MH+) H-NMR (CDCl3)：2.17 (2H, quint)、3.68 (2H, t)、3.9
3-3.97 (3H, m)、4.21(2H, t)、4.53 (2H, s)、6.95-6.
98 (1H, m)、7.26-7.46 (7H, m)、9.84 (1H,s)Example 31 4- (3-benzyloxypropoxy-4-methoxy-phenyl) -6-methyl-2
Synthesis of-(3,4-methylenedioxyphenoxy) -pyridine-3-carboxylic acid 1) Synthesis of 3-benzyloxypropoxy-4-methoxy-benzaldehyde 2 g (13.1 mmol) of isovanillin under an argon atmosphere
1) was dissolved in 20 ml of DMF, 632 mg (15.8 mmol) of 60% sodium hydride was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Thereafter, 3.64 g (15.8 mmol) of benzylsulfonic acid methanesulfonate was added at room temperature, and the mixture was stirred at 80 ° C. for 6 hours. Water was added to the reaction solution, extracted with ethyl acetate, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The resulting residue was subjected to column chromatography (eluent: hexane: ethyl acetate 5: 1).
To give the title compound. Yield: 3.45 g, yield: 88% MS (ESI.m / z) 301 (MH +) H-NMR (CDCl3): 2.17 (2H, quint), 3.68 (2H, t), 3.9
3-3.97 (3H, m), 4.21 (2H, t), 4.53 (2H, s), 6.95-6.
98 (1H, m), 7.26-7.46 (7H, m), 9.84 (1H, s)
【０１８６】２）１−（３−ベンジルオキシプロポキシ
−４−メトキシ−フェニル）−１−ブテニル−３−オン
の合成 アセトニルトリフェニルホスホニウム クロリド５．１
８ｇ（１４．６ｍｍｏｌ） をエタノール（３０ｍｌ）
に溶かしナトリウムエトキシド９９４ｍｇ（１４．６ｍ
ｍｏｌ）を０℃にて加えた。室温に戻し、１時間攪拌し
た後、３−ベンジルオキシプロポキシ−４ーメトキシ−
ベンズアルデヒド３．４５ｇ（９．７２ｍｍｏｌ）を加
え１晩攪拌した。反応溶液を減圧下溶媒留去し、残渣に
水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機相を飽和食塩
水 にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下
溶媒留去して粗製生成物を得た。これをシリカゲル上で
ヘキサン／酢酸エチル（５：１）を用いて精製し表題化
合物を得た。 収量：２．２８ｇ、収率：６９％ MS(ESI.m/z) 363(M+Na+) H-NMR (CDCl3)：2.16 (2H, quint)、2.35 (3H, s)、3.6
9 (2H, t)、3.88 (3H,s)、4.18 (2H, t)、4.53 (2H,
s)、6.59 (1H, d)、6.87 (1H, d)、7.11-7.33 (5H,
m)、7.44 (1H, d)2) Synthesis of 1- (3-benzyloxypropoxy-4-methoxy-phenyl) -1-butenyl-3-one Acetonyltriphenylphosphonium chloride 5.1
8 g (14.6 mmol) of ethanol (30 ml)
Sodium ethoxide 994mg (14.6m
mol) was added at 0 ° C. After returning to room temperature and stirring for 1 hour, 3-benzyloxypropoxy-4-methoxy-
3.45 g (9.72 mmol) of benzaldehyde was added and stirred overnight. The solvent was distilled off from the reaction solution under reduced pressure, water was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic phase was washed with saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain a crude product. This was purified on silica gel using hexane / ethyl acetate (5: 1) to give the title compound. Yield: 2.28 g, 69% MS (ESI.m / z) 363 (M + Na +) H-NMR (CDCl3): 2.16 (2H, quint), 2.35 (3H, s), 3.6
9 (2H, t), 3.88 (3H, s), 4.18 (2H, t), 4.53 (2H, t)
s), 6.59 (1H, d), 6.87 (1H, d), 7.11-7.33 (5H,
m), 7.44 (1H, d)
【０１８７】３）４−（３−ベンジルオキシプロポキシ
−４−メトキシ−フェニル）−３−シアノ−６−メチル
−２−ピリドンの合成 α−シアノアセトアミド６２０ｍｇ（７．３７ｍｍｏ
ｌ）をＤＭＳＯ２０ｍｌに溶かし、アルゴン雰囲気下、
ｔ−ブトキシカリウム７５２ｍｇ（６．７０ｍｍｏ
ｌ）、１−（３−ベンジルオキシプロポキシ−４−メト
キシ−フェニル）−１−ブテニル−３−オン２．２８ｇ
（６．７０ｍｍｏｌ）を室温にて順次加えて、１５分間
攪拌した。ＴＬＣにて原料の消失を確認した後、ｔ−ブ
トキシカリウム２．２６ｇ（２０．１ｍｍｏｌ）を加
え、酸素を１分間バブリングし、酸素雰囲気下１時間攪
拌した。反応溶液に３規定 塩酸を２０ｍｌ加えて１時
間攪拌すると、黄褐色の結晶物質が析出した。この結晶
を吸引濾過し、水、ヘキサン／酢酸エチル（１：１）混
合液で順次洗浄し、１００℃において１晩乾燥させて表
題化合物を得た。 収量：２．１３ｇ、収率：７９％ MS(ESI.m/z) 427 (M+Na+) H-NMR (CDCl3)：2.18 (2H, quint)、2.48 (3H, s)、3.7
0 (2H, t)、3.91 (3H,s)、4.22 (2H, t)、4.53 (2H,
s)、6.26 (1H, s)、6.96 (1H, d)、7.18-7.32 (8H, m)3) Synthesis of 4- (3-benzyloxypropoxy-4-methoxy-phenyl) -3-cyano-6-methyl-2-pyridone 620 mg of α-cyanoacetamide (7.37 mmol)
l) in 20 ml of DMSO, and
752 mg (6.70 mmol) of potassium t-butoxide
l), 2.28 g of 1- (3-benzyloxypropoxy-4-methoxy-phenyl) -1-butenyl-3-one
(6.70 mmol) was sequentially added at room temperature, and the mixture was stirred for 15 minutes. After confirming the disappearance of the raw materials by TLC, 2.26 g (20.1 mmol) of potassium t-butoxide was added, oxygen was bubbled for 1 minute, and the mixture was stirred under an oxygen atmosphere for 1 hour. When 20 ml of 3N hydrochloric acid was added to the reaction solution and stirred for 1 hour, a yellow-brown crystalline substance was deposited. The crystals were filtered off with suction, washed successively with a mixture of water and hexane / ethyl acetate (1: 1) and dried at 100 ° C. overnight to give the title compound. Yield: 2.13 g, 79% MS (ESI.m / z) 427 (M + Na +) H-NMR (CDCl3): 2.18 (2H, quint), 2.48 (3H, s), 3.7
0 (2H, t), 3.91 (3H, s), 4.22 (2H, t), 4.53 (2H, t)
s), 6.26 (1H, s), 6.96 (1H, d), 7.18-7.32 (8H, m)
【０１８８】４）４−（３−ベンジルオキシプロポキシ
−４−メトキシ−フェニル）−２−クロロ−３−シアノ
−６−メチル−ピリジンの合成 ４−（３−ベンジルオキシプロポキシ−４−メトキシ−
フェニル）−３−シアノ−６−メチル−２−ピリドン
２．１３ｇ（５．２７ｍｍｏｌ）にオキシ塩化リン１０
ｍｌを加え、１００℃にて５時間攪拌した。この後、減
圧下にてオキシ塩化リンを留去し、残渣を酢酸エチル中
に加え、水、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄する。
無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去して、表題
化合物を得た。 収量：２．０５ｇ、収率：９２％ MS(ESI.m/z) 445(M+Na+) H-NMR (CDCl3)：2.18 (2H, quint)、2.62 (3H, s)、3.7
0 (2H, t)、3.91 (3H,s)、4.23 (2H, t)、4.52 (2H,
s)、6.97-7.32 (9H, m)4) Synthesis of 4- (3-benzyloxypropoxy-4-methoxy-phenyl) -2-chloro-3-cyano-6-methyl-pyridine 4- (3-benzyloxypropoxy-4-methoxy-pyridine)
Phenyl) -3-cyano-6-methyl-2-pyridone
2.13 g (5.27 mmol) of phosphorus oxychloride 10
Then, the mixture was stirred at 100 ° C. for 5 hours. Thereafter, phosphorus oxychloride is distilled off under reduced pressure, the residue is added to ethyl acetate, and washed with water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine in that order.
After drying over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off to obtain the title compound. Yield: 2.05 g, 92% MS (ESI.m / z) 445 (M + Na +) H-NMR (CDCl3): 2.18 (2H, quint), 2.62 (3H, s), 3.7
0 (2H, t), 3.91 (3H, s), 4.23 (2H, t), 4.52 (2H, t)
s), 6.97-7.32 (9H, m)
【０１８９】５）４−（３−ベンジルオキシプロポキシ
−４−メトキシ−フェニル）−３−シアノ−６−メチル
−２−（３、４−メチレンジオキシフェノキシ）−ピリ
ジンの合成 アルゴン雰囲気下、セサモール９３６ｍｇ（６．７８ｍ
ｍｏｌ）をＤＭＦ１０ｍｌに溶かし、６０％水素化ナト
リウム２７１ｍｇ（６．７８ｍｍｏｌ）を０℃にて加
え、１時間攪拌した。この後、４−（３−ベンジルオキ
シプロポキシ−４−メトキシ−フェニル）−２−クロロ
−３−シアノ−６−メチル−ピリジン２．３９ｇ（５．
６５ｍｍｏｌ）を加え、８０℃にて１２時間攪拌した。
反応溶液を水にあけ、酢酸エチルで有機層を抽出し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を減圧留去し、得られ
た残渣をカラムクロマトグラフィー（溶離液 ヘキサ
ン：酢酸エチル ３：１）に付し、表題化合物を得た。 収量：１．２４ｇ、収率：４２％ MS(ESI.m/z) 547(M+Na+) H-NMR (CDCl3)：2.19 (2H, quint)、2.43 (3H, s)、3.7
1 (2H, t)、3.91 (3H,s)、4.24 (2H, t)、4.53 (2H,
s)、6.01 (2H, s)、6.64-7.00 (5H, m)、7.18-7.32 (7
H, m)5) Synthesis of 4- (3-benzyloxypropoxy-4-methoxy-phenyl) -3-cyano-6-methyl-2- (3,4-methylenedioxyphenoxy) -pyridine Sesamol under argon atmosphere 936 mg (6.78 m
mol) was dissolved in 10 ml of DMF, 271 mg (6.78 mmol) of 60% sodium hydride was added at 0 ° C, and the mixture was stirred for 1 hour. Thereafter, 2.39 g of 4- (3-benzyloxypropoxy-4-methoxy-phenyl) -2-chloro-3-cyano-6-methyl-pyridine (5.
65 mmol) and stirred at 80 ° C. for 12 hours.
The reaction solution was poured into water, the organic layer was extracted with ethyl acetate, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was subjected to column chromatography (eluent hexane: ethyl acetate 3: 1). To give the title compound. Yield: 1.24 g, yield: 42% MS (ESI.m / z) 547 (M + Na +) H-NMR (CDCl3): 2.19 (2H, quint), 2.43 (3H, s), 3.7
1 (2H, t), 3.91 (3H, s), 4.24 (2H, t), 4.53 (2H, t)
s), 6.01 (2H, s), 6.64-7.00 (5H, m), 7.18-7.32 (7
H, m)
【０１９０】６）４−（３−ベンジルオキシプロポキシ
−４−メトキシ−フェニル）−６−メチル−２−（３、
４−メチレンジオキシフェノキシ）−ピリジン−３−ア
ルデヒドの合成 アルゴン雰囲気下、塩化メチレン１０ｍｌ中、４−（３
−ベンジルオキシプロポキシ−４−メトキシ−フェニ
ル）−３−シアノ−６−メチル−２−（３、４−メチレ
ンジオキシフェノキシ）−ピリジン５５０ｍｇ（１．０
５ｍｍｏｌ）を溶かし、水素化ジイソブチルアルミニウ
ム１Ｍヘキサン溶液３．１５ｍｌを０℃にて加え、室温
にて１ 時間攪拌した。この後水１ｍｌを加え１時間攪
拌した後、セライト濾過し残渣を酢酸エチルにて洗浄し
た。濾液を減圧下にて溶媒留去し、得られた残渣をカラ
ムクロマトグラフィー（溶離液 クロロホルム）に付
し、表題化合物を得た。 収量：５５０ｍｇ、収率：９９％ MS(ESI.m/z) 550(M+Na+) H-NMR (CDCl3)：2.14-2.20 (2H, m)、2.41 (3H, d)、3.
67-3.72 (2H, m)、3.89 (3H, d)、4.15-4.24 (2H, m)、
4.52 (2H, d)、5.98 (2H, d)、6.60-6.99 (7H,m)、7.19
-7.32 (5H, m)、10.2 (1H, s)6) 4- (3-benzyloxypropoxy-4-methoxy-phenyl) -6-methyl-2- (3,
Synthesis of 4-methylenedioxyphenoxy) -pyridine-3-aldehyde In an argon atmosphere, 4- (3
Benzyloxypropoxy-4-methoxy-phenyl) -3-cyano-6-methyl-2- (3,4-methylenedioxyphenoxy) -pyridine 550 mg (1.0 mg)
5mmol), and 3.15 ml of a 1M solution of diisobutylaluminum hydride in hexane was added at 0 ° C, followed by stirring at room temperature for 1 hour. Thereafter, 1 ml of water was added and the mixture was stirred for 1 hour, filtered through celite, and the residue was washed with ethyl acetate. The solvent was distilled off from the filtrate under reduced pressure, and the obtained residue was subjected to column chromatography (eluent: chloroform) to obtain the title compound. Yield: 550 mg, yield: 99% MS (ESI.m / z) 550 (M + Na +) H-NMR (CDCl3): 2.14-2.20 (2H, m), 2.41 (3H, d), 3.
67-3.72 (2H, m), 3.89 (3H, d), 4.15-4.24 (2H, m),
4.52 (2H, d), 5.98 (2H, d), 6.60-6.99 (7H, m), 7.19
-7.32 (5H, m), 10.2 (1H, s)
【０１９１】７）４−（３−ベンジルオキシプロポキシ
−４−メトキシ−フェニル）−６−メチル−２−（３、
４−メチレンジオキシフェノキシ）−ピリジン−３−カ
ルボン酸の合成 ４−（３−ベンジルオキシプロポキシ−４−メトキシ−
フェニル）−６−メチル−２−（３、４−メチレンジオ
キシフェノキシ）−ピリジン−３−アルデヒド５５０ｍ
ｇ（１．０４ｍｍｏｌ）を水５ｍｌ，塩化メチレン１０
ｍｌに溶かし、氷冷下、２−メチル−ブテン４３９ｍｇ
（６．２６ｍｍｏｌ），アミド硫酸１５１ｍｇ（１．５
６ｍｍｏｌ），亜塩素酸ナトリウム３２９ｍｇ（３．６
４ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１時間攪拌した。反応溶
液に水を加え、クロロホルムにて抽出し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、減圧下にて溶媒留去した。得られた
残渣をカラムクロマトグラフィー（溶離液 クロロホル
ム：メタノール ９：１）にて精製し、表題化合物を得
た。 収量：２６８ｍｇ、収率：４７％ MS(ESI.m/z) 544(MH+) H-NMR (CDCl3)：2.07 (2H, quint)、2.37 (3H, s)、3.6
3 (2H, t)、3.78 (3H,s)、4.14 (2H, t)、4.49 (2H,
s)、5.94 (2H, s)、6.53-7.10 (7H, m)、7.24-7.29 (5
H, m)7) 4- (3-benzyloxypropoxy-4-methoxy-phenyl) -6-methyl-2- (3,
Synthesis of 4-methylenedioxyphenoxy) -pyridine-3-carboxylic acid 4- (3-benzyloxypropoxy-4-methoxy-
Phenyl) -6-methyl-2- (3,4-methylenedioxyphenoxy) -pyridine-3-aldehyde 550 m
g (1.04 mmol) in 5 ml of water and 10 ml of methylene chloride.
The mixture was dissolved in ice-cold water and cooled under ice-cooling, 439 mg of 2-methyl-butene.
(6.26 mmol), 151 mg of amidosulfuric acid (1.5 mg)
6 mmol), 329 mg of sodium chlorite (3.6
4 mmol) and stirred at room temperature for 1 hour. Water was added to the reaction solution, extracted with chloroform, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by column chromatography (eluent: chloroform: methanol 9: 1) to give the title compound. Yield: 268 mg, Yield: 47% MS (ESI.m / z) 544 (MH +) H-NMR (CDCl3): 2.07 (2H, quint), 2.37 (3H, s), 3.6
3 (2H, t), 3.78 (3H, s), 4.14 (2H, t), 4.49 (2H, t)
s), 5.94 (2H, s), 6.53-7.10 (7H, m), 7.24-7.29 (5
H, m)
【０１９２】実施例３２ ４−［３−（２−ヒドロキシ
プロポキシ）−４−メトキシ−フェニル］−６−メチル
−２−（３、４−メチレンジオキシフェノキシ）−ピリ
ジン−３−カルボン酸の合成 ４−（３−ベンジルオキシプロポキシ−４−メトキシ−
フェニル）−６−メチル−２−（３、４−メチレンジオ
キシフェノキシ）−ピリジン−３−カルボン酸１３０ｍ
ｇ（０．２３９ｍｍｏｌ）をエタノール５ｍｌ、クロロ
ホルム２ｍｌに溶かし、１０％パラジウム炭素を触媒量
加えて、水素雰囲気下（１ａｔｍ）室温にて５時間攪拌
した。反応溶液を濾過しエタノールで洗浄後、濾液を減
圧下溶媒留去した。得られた残渣をクロロホルム、ヘキ
サンから再結晶して表題化合物を得た。 収量：６０ｍｇ、収率：５５％ MS(ESI.m/z) 454(MH+) H-NMR (CDCl3)：2.04 (2H, t)、2.41 (3H, s)、3.84-3.
88 (5H, m)、4.23 (2H, t)、5.98 (2H, s)、6.60-7.15
(7H, m)Example 32 Synthesis of 4- [3- (2-hydroxypropoxy) -4-methoxy-phenyl] -6-methyl-2- (3,4-methylenedioxyphenoxy) -pyridine-3-carboxylic acid 4- (3-benzyloxypropoxy-4-methoxy-
Phenyl) -6-methyl-2- (3,4-methylenedioxyphenoxy) -pyridine-3-carboxylic acid 130 m
g (0.239 mmol) was dissolved in 5 ml of ethanol and 2 ml of chloroform, a catalytic amount of 10% palladium carbon was added, and the mixture was stirred at room temperature under a hydrogen atmosphere (1 atm) for 5 hours. After the reaction solution was filtered and washed with ethanol, the filtrate was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was recrystallized from chloroform and hexane to give the title compound. Yield: 60 mg, Yield: 55% MS (ESI.m / z) 454 (MH +) H-NMR (CDCl3): 2.04 (2H, t), 2.41 (3H, s), 3.84-3.
88 (5H, m), 4.23 (2H, t), 5.98 (2H, s), 6.60-7.15
(7H, m)
【０１９３】実施例３３ ４−（２−ベンジルオキシプ
ロポキシ−５−メトキシ−フェニル）−６−メチル−２
−（３、４−メチレンジオキシフェノキシ）−ピリジン
−３−カルボン酸の合成 １）２−ベンジルオキシプロポキシ−５ーメトキシ−ベ
ンズアルデヒドの合成 アルゴン雰囲気下、２−ヒドロキシ−５−メトキシベン
ズアルデヒド２．００ｇ（１３．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ
２０ｍｌに溶かし、６０％水素化ナトリウム６３２ｍｇ
（１５．８ｍｍｏｌ）を加え室温にて１時間攪拌した。
その後メタンスルホン酸ベンジルオキシプロピルエステ
ル３．８６ｇ（１５．８ｍｍｏｌ）を室温にて加え、８
０℃にて８時間攪拌した。反応溶液に水を加え酢酸エチ
ルにて抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を減
圧留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー
（溶離液 ヘキサン：酢酸エチル １０：１）に付し、
表題化合物を得た。 収量：１．９７ｇ、収率：５０％ H-NMR (CDCl3)：2.12 (2H, quint)、3.67 (2H, t)、3.8
0 (3H, s)、4.15 (2H,t)、4.52 (2H, s)、6.93-7.32 (8
H, m)、10.4 (1H, s)Example 33 4- (2-benzyloxypropoxy-5-methoxy-phenyl) -6-methyl-2
Synthesis of-(3,4-methylenedioxyphenoxy) -pyridine-3-carboxylic acid 1) Synthesis of 2-benzyloxypropoxy-5-methoxy-benzaldehyde Under an argon atmosphere, 2.00 g of 2-hydroxy-5-methoxybenzaldehyde ( 13.1 mmol) in DMF
Dissolve in 20 ml, 632 mg of 60% sodium hydride
(15.8 mmol) and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour.
Thereafter, 3.86 g (15.8 mmol) of benzylsulfonic acid methanesulfonate was added at room temperature to give 8
Stirred at 0 ° C. for 8 hours. Water was added to the reaction solution, extracted with ethyl acetate, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was subjected to column chromatography (eluent hexane: ethyl acetate 10: 1),
The title compound was obtained. Yield: 1.97 g, 50% H-NMR (CDCl3): 2.12 (2H, quint), 3.67 (2H, t), 3.8
0 (3H, s), 4.15 (2H, t), 4.52 (2H, s), 6.93-7.32 (8
H, m), 10.4 (1H, s)
【０１９４】２）１−（２−ベンジルオキシプロポキシ
−５−メトキシ−フェニル）−１−ブテニル−３−オン
の合成 アセトニルトリフェニルホスホニウム クロリド３．４
９ｇ（９．８４ｍｍｏｌ） をエタノール（３０ｍｌ）
に溶かしナトリウムエトキシド６７０ｍｇ（９．８４ｍ
ｍｏｌ）を０℃にて加えた。室温に戻し、１時間攪拌し
た後、２−ベンジルオキシプロポキシ−５ーメトキシ−
ベンズアルデヒド１．９７ｇ（６．５６ｍｍｏｌ）を加
え１晩攪拌した。反応溶液を減圧下溶媒留去し、残渣に
水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機相を飽和食塩
水 にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下
溶媒留去して粗製生成物を得た。これをシリカゲル上で
ヘキサン／酢酸エチル（３：１）を用いて精製し表題化
合物を得た。 収量：１．８２ｇ、収率：８２％ MS(ESI. m/z) 363(M+Na+) H-NMR (CDCl3)：2.13 (2H, quint)、2.32 (3H, s)、3.6
9 (2H, t)、3.79 (3H,s)、4.12 (2H, t)、4.53 (2H,
s)、6.69 (1H, d)、6.85-6.94 (2H, m)、7.07 (1H,
d)、7.24-7.32 (5H, m)、7.82 (1H, d)2) Synthesis of 1- (2-benzyloxypropoxy-5-methoxy-phenyl) -1-butenyl-3-one Acetonyltriphenylphosphonium chloride 3.4
9 g (9.84 mmol) of ethanol (30 ml)
Sodium ethoxide 670mg (9.84m
mol) was added at 0 ° C. After returning to room temperature and stirring for 1 hour, 2-benzyloxypropoxy-5-methoxy-
1.97 g (6.56 mmol) of benzaldehyde was added and stirred overnight. The solvent was distilled off from the reaction solution under reduced pressure, water was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic phase was washed with saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain a crude product. This was purified on silica gel using hexane / ethyl acetate (3: 1) to give the title compound. Yield: 1.82 g, yield: 82% MS (ESI. M / z) 363 (M + Na +) H-NMR (CDCl3): 2.13 (2H, quint), 2.32 (3H, s), 3.6
9 (2H, t), 3.79 (3H, s), 4.12 (2H, t), 4.53 (2H,
s), 6.69 (1H, d), 6.85-6.94 (2H, m), 7.07 (1H,
d), 7.24-7.32 (5H, m), 7.82 (1H, d)
【０１９５】３）４−（２−ベンジルオキシプロポキシ
−５−メトキシ−フェニル）−３−シアノ−６−メチル
−２−ピリドンの合成 α−シアノアセトアミド４９５ｍｇ（５８９ｍｍｏｌ）
をＤＭＳＯ２０ｍｌに溶かし、アルゴン雰囲気下、ｔ−
ブトキシカリウム６００ｇ（５．３５ｍｍｏｌ）、１−
（２−ベンジルオキシプロポキシ−５−メトキシ−フェ
ニル）−１−ブテニル−３−オン１．８２ｇ（５．３５
ｍｍｏｌ）を室温にて順次加えて、１５分間攪拌した。
ＴＬＣにて原料の消失を確認した後、ｔ−ブトキシカリ
ウム１．８０ｇ（１６．１ｍｍｏｌ）を加え、酸素を１
分間バブリングし、酸素雰囲気下１時間攪拌した。反応
溶液に３規定 塩酸を２０ｍｌ加えて１時間攪拌する
と、黄褐色の結晶物質が析出した。この結晶を吸引濾過
し、水、ヘキサン／酢酸エチル（１：１）混合液で順次
洗浄し、１００℃において１晩乾燥させて表題化合物を
得た。 収量：１．７３ｇ、収率：８０％ MS(ESI.m/z) 427(M+Na+) H-NMR (CDCl3)：2.04 (2H, quint)、2.40 (3H, s)、3.5
7 (2H, t)、3.80 (3H,s)、4.10 (2H, t)、4.49 (2H,
s)、6.18 (1H, s)、6.82-6.96 (2H, m)、7.25-7.31 (7
H, m)3) Synthesis of 4- (2-benzyloxypropoxy-5-methoxy-phenyl) -3-cyano-6-methyl-2-pyridone 495 mg (589 mmol) of α-cyanoacetamide
Was dissolved in 20 ml of DMSO, and t-
600 g (5.35 mmol) of potassium butoxy, 1-
1.82 g of (2-benzyloxypropoxy-5-methoxy-phenyl) -1-butenyl-3-one (5.35
(mmol) at room temperature and stirred for 15 minutes.
After confirming the disappearance of the raw materials by TLC, 1.80 g (16.1 mmol) of potassium t-butoxide was added, and oxygen was added to 1%.
The mixture was bubbled for 1 minute and stirred for 1 hour under an oxygen atmosphere. When 20 ml of 3N hydrochloric acid was added to the reaction solution and stirred for 1 hour, a yellow-brown crystalline substance was deposited. The crystals were filtered off with suction, washed successively with a mixture of water and hexane / ethyl acetate (1: 1) and dried at 100 ° C. overnight to give the title compound. Yield: 1.73 g, 80% MS (ESI.m / z) 427 (M + Na +) H-NMR (CDCl3): 2.04 (2H, quint), 2.40 (3H, s), 3.5
7 (2H, t), 3.80 (3H, s), 4.10 (2H, t), 4.49 (2H, t)
s), 6.18 (1H, s), 6.82-6.96 (2H, m), 7.25-7.31 (7
H, m)
【０１９６】４）４−（２−ベンジルオキシプロポキシ
−５−メトキシ−フェニル）−２−クロロ−３−シアノ
−６−メチル−ピリジンの合成 ４−（２−ベンジルオキシプロポキシ−５−メトキシ−
フェニル）−３−シアノ−６−メチル−２−ピリドン
１．７３ｇ（４．２８ｍｍｏｌ）にオキシ塩化リン１０
ｍｌを加え、１００℃にて５時間攪拌した。この後、減
圧下にてオキシ塩化リンを留去し、残渣を酢酸エチル中
に加え、水、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄する。
無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去して、表題
化合物を得た。 収量：１．３６ｇ、収率：７５％ MS(ESI.m/z) 445(M+Na+) H-NMR (CDCl3)：2.01 (2H, quint)、2.60 (3H, s)、3.5
3 (2H, t)、3.80 (3H,s)、4.10 (2H, t)、4.48 (2H,
s)、6.79-7.32 (9H, m)4) Synthesis of 4- (2-benzyloxypropoxy-5-methoxy-phenyl) -2-chloro-3-cyano-6-methyl-pyridine 4- (2-benzyloxypropoxy-5-methoxy-pyridine)
Phosphorous oxychloride was added to 1.73 g (4.28 mmol) of phenyl) -3-cyano-6-methyl-2-pyridone.
Then, the mixture was stirred at 100 ° C. for 5 hours. Thereafter, phosphorus oxychloride is distilled off under reduced pressure, the residue is added to ethyl acetate, and washed with water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine in that order.
After drying over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off to obtain the title compound. Yield: 1.36 g, yield: 75% MS (ESI.m / z) 445 (M + Na +) H-NMR (CDCl3): 2.01 (2H, quint), 2.60 (3H, s), 3.5
3 (2H, t), 3.80 (3H, s), 4.10 (2H, t), 4.48 (2H, t)
s), 6.79-7.32 (9H, m)
【０１９７】５）４−（２−ベンジルオキシプロポキシ
−５−メトキシ−フェニル）−３−シアノ−６−メチル
−２−（３、４−メチレンジオキシフェノキシ）−ピリ
ジンの合成 アルゴン雰囲気下、セサモール５３３ｍｇ（３．８６ｍ
ｍｏｌ）をＤＭＦ１０ｍｌに溶かし、６０％水素化ナト
リウム１５４ｍｇ（３．８６ｍｍｏｌ）を０℃にて加
え、１時間攪拌した。この後、４−（２−ベンジルオキ
シプロポキシ−５−メトキシ−フェニル）−２−クロロ
−３−シアノ−６−メチル−ピリジン１．３６ｇ（３．
２２ｍｍｏｌ）を加え、８０℃にて１２時間攪拌した。
反応溶液を水にあけ、酢酸エチルで有機層を抽出し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を減圧留去し、得られ
た残渣をカラムクロマトグラフィー（溶離液 ヘキサ
ン：酢酸エチル ３：１）に付し、表題化合物を得た。 収量：５５０ｍｇ、収率：３３％ MS(ESI.m/z) 547(M+Na+) H-NMR (CDCl3)：2.03 (2H, quint)、2.41 (3H, s)、3.5
6 (2H, t)、3.80 (3H,s)、4.11 (2H, t)、4.48 (2H,
s)、5.99 (2H, s)、6.63-6.97 (7H, m)、7.22-7.31 (5
H, m)5) Synthesis of 4- (2-benzyloxypropoxy-5-methoxy-phenyl) -3-cyano-6-methyl-2- (3,4-methylenedioxyphenoxy) -pyridine Sesamol under argon atmosphere 533mg (3.86m
mol) was dissolved in 10 ml of DMF, 154 mg (3.86 mmol) of 60% sodium hydride was added at 0 ° C., and the mixture was stirred for 1 hour. This was followed by 1.36 g of 4- (2-benzyloxypropoxy-5-methoxy-phenyl) -2-chloro-3-cyano-6-methyl-pyridine (3.
22 mmol) and stirred at 80 ° C. for 12 hours.
The reaction solution was poured into water, the organic layer was extracted with ethyl acetate, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was subjected to column chromatography (eluent hexane: ethyl acetate 3: 1). To give the title compound. Yield: 550 mg, yield: 33% MS (ESI.m / z) 547 (M + Na +) H-NMR (CDCl3): 2.03 (2H, quint), 2.41 (3H, s), 3.5
6 (2H, t), 3.80 (3H, s), 4.11 (2H, t), 4.48 (2H, t)
s), 5.99 (2H, s), 6.63-6.97 (7H, m), 7.22-7.31 (5
H, m)
【０１９８】６）４−（２−ベンジルオキシプロポキシ
−５−メトキシ−フェニル）−６−メチル−２−（３、
４−メチレンジオキシフェノキシ）−ピリジン−３−ア
ルデヒドの合成 アルゴン雰囲気下、塩化メチレン１０ｍｌ中、４−（２
−ベンジルオキシプロポキシ−５−メトキシ−フェニ
ル）−３−シアノ−６−メチル−２−（３、４−メチレ
ンジオキシフェノキシ）−ピリジン５５０ｍｇ（１．０
５ｍｍｏｌ）を溶かし、水素化ジイソブチルアルミニウ
ム１Ｍヘキサン溶液３．１５ｍｌを０℃にて加え、室温
にて１晩攪拌した。水１ｍｌを加え１時間攪拌した後、
セライト濾過し残渣を酢酸エチルにて洗浄した。濾液を
減圧下にて溶媒留去し、得られた残渣をカラムクロマト
グラフィー（溶離液 クロロホルム）に付し、表題化合
物を得た。 収量：４３０ｍｇ、収率：７８％ MS(ESI.m/z) 550(M+Na+) H-NMR (CDCl3)：2.03 (2H, quint)、2.41 (3H, s)、3.5
6 (2H, t)、3.80 (3H,s)、4.11 (2H, t)、4.48 (2H,
s)、5.99 (2H, s)、6.63-6.97 (7H, m)、7.25-7.31 (5
H, m)、10.2 (1H, s)6) 4- (2-benzyloxypropoxy-5-methoxy-phenyl) -6-methyl-2- (3,
Synthesis of 4-methylenedioxyphenoxy) -pyridine-3-aldehyde In an argon atmosphere, 4- (2
Benzyloxypropoxy-5-methoxy-phenyl) -3-cyano-6-methyl-2- (3,4-methylenedioxyphenoxy) -pyridine 550 mg (1.0 mg)
5 mmol) was dissolved, and 3.15 ml of a 1M solution of diisobutylaluminum hydride in hexane was added at 0 ° C., followed by stirring at room temperature overnight. After adding 1 ml of water and stirring for 1 hour,
After filtration through celite, the residue was washed with ethyl acetate. The solvent was distilled off from the filtrate under reduced pressure, and the obtained residue was subjected to column chromatography (eluent: chloroform) to obtain the title compound. Yield: 430 mg, Yield: 78% MS (ESI.m / z) 550 (M + Na +) H-NMR (CDCl3): 2.03 (2H, quint), 2.41 (3H, s), 3.5
6 (2H, t), 3.80 (3H, s), 4.11 (2H, t), 4.48 (2H, t)
s), 5.99 (2H, s), 6.63-6.97 (7H, m), 7.25-7.31 (5
H, m), 10.2 (1H, s)
【０１９９】７）４−（２−ベンジルオキシプロポキシ
−５−メトキシ−フェニル）−６−メチル−２−（３、
４−メチレンジオキシフェノキシ）−ピリジン−３−カ
ルボン酸の合成 ４−（２−ベンジルオキシプロポキシ−５−メトキシ−
フェニル）−６−メチル−２−（３、４−メチレンジオ
キシフェノキシ）−ピリジン−３−アルデヒド４３０ｍ
ｇ（０．８１５ｍｍｏｌ）を水５ｍｌ，塩化メチレン１
０ｍｌに溶かし、氷冷下、２−メチル−ブテン３４３ｍ
ｇ（４．８９ｍｍｏｌ），アミド硫酸１１８ｍｇ（１．
２２ｍｍｏｌ），亜塩素酸ナトリウム２５８ｍｇ（２．
８５ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２時間攪拌した。反応
溶液に水を加え、クロロホルムにて抽出し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥後、減圧下にて溶媒留去した。得られ
た残渣をカラムクロマトグラフィー（溶離液 クロロホ
ルム：メタノール ９：１）にて精製し、表題化合物を
得た。 収量：３４ｍｇ、収率：８％ MS(ESI.m/z) 544(MH+) H-NMR (CDCl3)：1.90 (2H, quint)、2.35 (3H, quin
t)、3.44 (2H, t)、3.71(3H, s)、3.93 (2H, t)、4.39
(2H, s)、5.94 (2H, s)、6.55-6.83 (7H, m)、7.22-7.2
8 (5H, m)7) 4- (2-benzyloxypropoxy-5-methoxy-phenyl) -6-methyl-2- (3,
Synthesis of 4-methylenedioxyphenoxy) -pyridine-3-carboxylic acid 4- (2-benzyloxypropoxy-5-methoxy-
Phenyl) -6-methyl-2- (3,4-methylenedioxyphenoxy) -pyridine-3-aldehyde 430 m
g (0.815 mmol) in 5 ml of water, methylene chloride 1
0 ml, and cooled under ice-cooling, 343 m 2-methyl-butene
g (4.89 mmol), 118 mg of amidosulfuric acid (1.
22 mmol), 258 mg of sodium chlorite (2.
85 mmol) and stirred at room temperature for 2 hours. Water was added to the reaction solution, extracted with chloroform, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by column chromatography (eluent: chloroform: methanol 9: 1) to give the title compound. Yield: 34 mg, Yield: 8% MS (ESI.m / z) 544 (MH +) H-NMR (CDCl3): 1.90 (2H, quint), 2.35 (3H, quin)
t), 3.44 (2H, t), 3.71 (3H, s), 3.93 (2H, t), 4.39
(2H, s), 5.94 (2H, s), 6.55-6.83 (7H, m), 7.22-7.2
8 (5H, m)
【０２００】実施例３４ ４−［２−（２−ヒドロキシ
プロポキシ）−５−メトキシ−フェニル］−６−メチル
−２−（３、４−メチレンジオキシフェノキシ）−ピリ
ジン−３−カルボン酸の合成 ４−（２−ベンジルオキシプロポキシ−５−メトキシ−
フェニル）−６−メチル−２−（３、４−メチレンジオ
キシフェノキシ）−ピリジン−３−カルボン酸２６ｍｇ
（０．０４７８ｍｍｏｌ）をエタノール５ｍｌに溶か
し、１０％パラジウム炭素を触媒量加えて、水素雰囲気
下（１ａｔｍ）室温にて４８時間攪拌した。反応溶液を
濾過しエタノールで洗浄後、濾液を減圧下溶媒留去し
た。得られた残渣をクロロホルム、ヘキサンから再結晶
して表題化合物を得た。 収量：１８ｍｇ、収率：８３％ MS(ESI.m/z) 454(MH+) H-NMR (CDCl3)：1.88 (2H, br s)、2.41 (3H, s)、3.65
(2H, br s)、3.78 (3H, s)、4.01 (2H, br s)、5.98
(2H, s)、6.61-6.87 (7H, m)Example 34 Synthesis of 4- [2- (2-hydroxypropoxy) -5-methoxy-phenyl] -6-methyl-2- (3,4-methylenedioxyphenoxy) -pyridine-3-carboxylic acid 4- (2-benzyloxypropoxy-5-methoxy-
26 mg of phenyl) -6-methyl-2- (3,4-methylenedioxyphenoxy) -pyridine-3-carboxylic acid
(0.0478 mmol) was dissolved in 5 ml of ethanol, a catalytic amount of 10% palladium carbon was added, and the mixture was stirred under a hydrogen atmosphere (1 atm) at room temperature for 48 hours. After the reaction solution was filtered and washed with ethanol, the filtrate was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was recrystallized from chloroform and hexane to give the title compound. Yield: 18 mg, Yield: 83% MS (ESI.m / z) 454 (MH +) H-NMR (CDCl3): 1.88 (2H, br s), 2.41 (3H, s), 3.65
(2H, br s), 3.78 (3H, s), 4.01 (2H, br s), 5.98
(2H, s), 6.61-6.87 (7H, m)
【０２０１】実施例３５ ６−（２−（５−メチルフリ
ル））−４−（４−メトキシフェニル）−２−（３、４
−メチレンジオキシフェニルオキシ）ピリジン−３−カ
ルボン酸の合成 １）２−（３−（４−メトキシフェニル）−２−プロペ
ノイル）−５−メチルフランの合成 ２−アセチル−５−メチルフラン２．４８ｇ（２０．０
ｍｍｏｌ）、ｐ−アニスアルデヒド２．４３ｍｌ（２
０．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ５０ｍｌ溶液に１規定水酸化
ナトリウム溶液２０ｍｌを加え室温で４日間攪拌する。
酢酸エチルで抽出し、水、１規定塩酸、飽和食塩水で洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下溶媒を留去
し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エ
チル：ヘキサン １：５ついで１：１）に付し表題化合
物を得た。 収量：２．４５ｇ、収率：５０．５％ MS(ESI,m/z) 243 (MH+) H-NMR(CDCl3)：2.44 (3H, s)、3.85 (3H, s)、6.21 (1
H, dd)、6.93 (2H, d)、7.23 (1H, d)、7.25 (1H, d)、
7.60 (2H, d)、7.83 (1H, d)Example 35 6- (2- (5-Methylfuryl))-4- (4-methoxyphenyl) -2- (3,4
Synthesis of -methylenedioxyphenyloxy) pyridine-3-carboxylic acid 1) Synthesis of 2- (3- (4-methoxyphenyl) -2-propenoyl) -5-methylfuran 2-acetyl-5-methylfuran 48 g (20.0
mmol), 2.43 ml of p-anisaldehyde (2
(0.0 mmol) in THF (50 ml) is added with 1N sodium hydroxide solution (20 ml) and stirred at room temperature for 4 days.
After extraction with ethyl acetate, washing with water, 1N hydrochloric acid and saturated saline, drying over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel column chromatography (ethyl acetate: hexane 1: 5, then 1: 1). ) To give the title compound. Yield: 2.45 g, 50.5% MS (ESI, m / z) 243 (MH +) H-NMR (CDCl3): 2.44 (3H, s), 3.85 (3H, s), 6.21 (1
H, dd), 6.93 (2H, d), 7.23 (1H, d), 7.25 (1H, d),
7.60 (2H, d), 7.83 (1H, d)
【０２０２】２）３−シアノ−４−（４−メトキシフェ
ニル）−６−（２−（５−メチルフリル））ピリドンの
合成 アルゴン雰囲気下、室温でシアノアセトアミド８５０ｍ
ｇ（１０．１ｍｍｏｌ）、ｔ−ブトキシカリウム１．１
３ｇ（１０．１ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ１０ｍｌ溶液に２
−（３−（４−メトキシフェニル）−２−プロペノイ
ル）−５−メチルフラン２．４５ｇ（１０．１ｍｍｏ
ｌ）のＤＭＳＯ２０ｍｌを加え１５分間攪拌する。ｔ−
ブトキシカリウム３．４０ｇ（３０．３ｍｍｏｌ）を加
え１分間酸素をバブリングする。酸素雰囲気下１時間攪
拌した後、１規定塩酸を氷冷下加え析出した結晶を濾取
する。水で洗い減圧下乾燥し表題化合物を得た。この化
合物は精製せずに以下の反応に用いる。 収量：２．６６ｇ、収率：８６．０％ MS(ESI,m/z) 282 (MH+) H-NMR(CDCl3)：2.44 (3H, s)、3.89 (3H, s)、6.25 (1
H, s)、6.74 (1H, s)、7.04 (2H, d)、7.67-7.70 (3H,
m)2) Synthesis of 3-cyano-4- (4-methoxyphenyl) -6- (2- (5-methylfuryl)) pyridone Cyanoacetamide (850 m) at room temperature under an argon atmosphere.
g (10.1 mmol), potassium t-butoxide 1.1
3 g (10.1 mmol) of DMSO in 10 ml
2.45 g of (-(3- (4-methoxyphenyl) -2-propenoyl) -5-methylfuran (10.1 mmol
1) 20 ml of DMSO is added and stirred for 15 minutes. t-
3.40 g (30.3 mmol) of potassium butoxide is added and oxygen is bubbled for 1 minute. After stirring for 1 hour in an oxygen atmosphere, 1N hydrochloric acid is added under ice cooling, and the precipitated crystals are collected by filtration. After washing with water and drying under reduced pressure, the title compound was obtained. This compound is used for the following reaction without purification. Yield: 2.66 g, yield: 86.0% MS (ESI, m / z) 282 (MH +) H-NMR (CDCl3): 2.44 (3H, s), 3.89 (3H, s), 6.25 (1
H, s), 6.74 (1H, s), 7.04 (2H, d), 7.67-7.70 (3H,
m)
【０２０３】３）２−クロロ−３−シアノ−４−（４−
メトキシフェニル）−６−（２−（５−メチルフリ
ル））ピリジンの合成 ３−シアノ−４−（４−メトキシフェニル）−６−（５
−メチルフリル）ピリドン２．６６ｇ（８．７ｍｍｏ
ｌ）をオキシ塩化リン１５ｍｌに溶解し９０℃で一晩攪
拌する。オキシ塩化リンを減圧下留去し残渣を酢酸エチ
ルに溶解する。飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し無水硫
酸マグネシウムで乾燥する。減圧下溶媒を留去し得られ
る結晶を酢酸エチルで洗浄し表題化合物を得た。このも
のはこれ以上精製せずに以下の反応に利用した。 収量：２．６０ｇ H-NMR(CDCl3)：2.42 (3H, s)、3.90 (3H, s)、6.21 (1
H, d)、7.05 (2H, d)、7.22 (1H, d)、7.60 (1H, s)、
7.684 (2H, d)3) 2-chloro-3-cyano-4- (4-
Synthesis of methoxyphenyl) -6- (2- (5-methylfuryl)) pyridine 3-cyano-4- (4-methoxyphenyl) -6- (5
-Methylfuryl) pyridone 2.66 g (8.7 mmo
1) is dissolved in 15 ml of phosphorus oxychloride and stirred at 90 ° C. overnight. The phosphorus oxychloride is distilled off under reduced pressure, and the residue is dissolved in ethyl acetate. The extract is washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated saline and dried over anhydrous magnesium sulfate. The crystals obtained by evaporating the solvent under reduced pressure were washed with ethyl acetate to obtain the title compound. This was used for the following reaction without further purification. Yield: 2.60 g H-NMR (CDCl3): 2.42 (3H, s), 3.90 (3H, s), 6.21 (1
H, d), 7.05 (2H, d), 7.22 (1H, d), 7.60 (1H, s),
7.684 (2H, d)
【０２０４】４）３−シアノ−４−（４−メトキシフェ
ニル）−６−（２−（５−メチルフリル））−２−
（３、４−メチレンジオキシフェニルオキシ）ピリジン
の合成 セサモール１．２０ｇ（８．７ｍｍｏｌ）、水素化ナト
リウム７００ｍｇ（６０％オイルディスパージョン、１
７．５ｍｍｏｌ）より作成したフェノキシドイオンのＤ
ＭＦ２０ｍｌ溶液に２−クロロ−３−シアノ−４−（４
−メトキシフェニル）−６−（２−（５−メチルフリ
ル））ピリジン２．６０ｇを加えアルゴン雰囲気下室温
で１時間攪拌する。減圧下溶媒を留去し、残渣を酢酸エ
チルに溶解し、水、飽和食塩水で洗浄する。無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し減圧下溶媒を留去して得られる残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：
ヘキサン １：３）に付し得られる結晶をさらに酢酸エ
チル：ヘキサン １：１で洗浄すると、表題化合物を得
た。 収量：７５０ｍｇ、収率：３−シアノ−４−（４−メト
キシフェニル）−６−（５−メチルフリル）ピリドンよ
り２０．２％ MS(ESI,m/z) 427 (MH+) H-NMR(CDCl3)：2.37 (3H, s)、3.89 (3H, s)、6.03 (2
H, s)、6.10 (1H, d)、6.72 (1H, dd)、6.80-84 (3H,
m)、7.06 (2H, d)、7.39 (1H, s)、7.68 (2H, d)4) 3-Cyano-4- (4-methoxyphenyl) -6- (2- (5-methylfuryl))-2-
Synthesis of (3,4-methylenedioxyphenyloxy) pyridine 1.20 g (8.7 mmol) of sesamol, 700 mg of sodium hydride (60% oil dispersion, 1
7.5 mmol) of phenoxide ion prepared from
2-chloro-3-cyano-4- (4
2.60 g of -methoxyphenyl) -6- (2- (5-methylfuryl)) pyridine are added, and the mixture is stirred at room temperature for 1 hour under an argon atmosphere. The solvent is distilled off under reduced pressure, the residue is dissolved in ethyl acetate, and washed with water and saturated saline. The residue obtained by drying over anhydrous magnesium sulfate and evaporating the solvent under reduced pressure is subjected to silica gel column chromatography (ethyl acetate:
The crystals obtained by hexane 1: 3) were further washed with ethyl acetate: hexane 1: 1 to give the title compound. Yield: 750 mg, Yield: 20.2% from 3-cyano-4- (4-methoxyphenyl) -6- (5-methylfuryl) pyridone MS (ESI, m / z) 427 (MH +) H-NMR ( CDCl3): 2.37 (3H, s), 3.89 (3H, s), 6.03 (2
H, s), 6.10 (1H, d), 6.72 (1H, dd), 6.80-84 (3H,
m), 7.06 (2H, d), 7.39 (1H, s), 7.68 (2H, d)
【０２０５】５）６−（２−（５−メチルフリル））−
４−（４−メトキシフェニル）−２−（３、４−メチレ
ンジオキシフェニルオキシ）ピリジン−３−アルデヒド
の合成 ３−シアノ−４−（４−メトキシフェニル）−６−（２
−（５−メチルフリル））−２−（３、４−メチレンジ
オキシフェニルオキシ）ピリジン３００ｍｇ（０．７ｍ
ｍｏｌ）をベンゼン１０ｍｌに溶解しアルゴン雰囲気下
室温で水素化ジイソブチルアルミニウム１Ｍヘキサン溶
液２．８ｍｌ（２．８ｍｍｏｌ）を滴下する。室温で２
時間攪拌しメタノールと水で反応を停止する。室温で３
０分攪拌し、不溶物をセライトを用いて濾過する。濾液
をを減圧下留去し得られた残査をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン １：３）に付
し表題化合物を得た。このものは分離困難な不純物を含
むがこれ以上精製せずに以下の反応に用いる。 収量：９０ｍｇ5) 6- (2- (5-methylfuryl))-
Synthesis of 4- (4-methoxyphenyl) -2- (3,4-methylenedioxyphenyloxy) pyridine-3-aldehyde 3-cyano-4- (4-methoxyphenyl) -6- (2
-(5-methylfuryl))-2- (3,4-methylenedioxyphenyloxy) pyridine 300 mg (0.7 m
mol) was dissolved in 10 ml of benzene, and 2.8 ml (2.8 mmol) of a 1 M solution of diisobutylaluminum hydride in hexane was added dropwise at room temperature under an argon atmosphere. 2 at room temperature
Stir for an hour and terminate the reaction with methanol and water. 3 at room temperature
After stirring for 0 minutes, the insoluble matter is filtered using Celite. The filtrate was evaporated under reduced pressure, and the resulting residue was subjected to silica gel column chromatography (ethyl acetate: hexane 1: 3) to give the title compound. It contains impurities which are difficult to separate, but is used in the following reaction without further purification. Yield: 90mg
【０２０６】６）６−（２−（５−メチルフリル））−
４−（４−メトキシフェニル）−２−（３、４−メチレ
ンジオキシフェニルオキシ）ピリジン−３−カルボン酸
の合成 ６−（２−（５−メチルフリル））−４−（４−メトキ
シフェニル）−２−（３、４−メチレンジオキシフェニ
ルオキシ）ピリジン−３−アルデヒド９０ｍｇを塩化メ
チレン２ｍｌ、水１ｍｌに溶解し、０℃で２−メチル−
２−ブテン０．２ｍｌ（１．９ｍｍｏｌ）、アミド硫酸
３０ｍｇ（０．３１ｍｍｏｌ）、亜塩素酸ナトリウム９
０ｍｇ（０．７８ｍｍｏｌ）を加え室温に戻して１時間
攪拌する。塩化メチレンで抽出し無水硫酸マグネシウム
で乾燥して減圧下溶媒を留去する。得られた残渣をシリ
カゲル薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン
１：１）に付し表題化合物を得た。 収量：１３ｍｇ、収率：３−シアノ−４−（４−メトキ
シフェニル）−６−（２−（５−メチルフリル））−２
−（３、４−メチレンジオキシフェニルオキシ）ピリジ
ンより４．２％ MS(ESI,m/z) 446 (MH+) H-NMR(CDCl3)：2.35 (3H, s)、3.85 (3H, s)、6.00 (2
H, s)、6.05 (1H, dd)、6.69 (1H, dd)、6.75 (1H,
d)、6.79 (1H, d)、6.80 (1H, d)、6.97 (2H, d)、7.34
(1H, s)、7.48 (2H, d)6) 6- (2- (5-methylfuryl))-
Synthesis of 4- (4-methoxyphenyl) -2- (3,4-methylenedioxyphenyloxy) pyridine-3-carboxylic acid 6- (2- (5-methylfuryl))-4- (4-methoxyphenyl) ) -2- (3,4-Methylenedioxyphenyloxy) pyridine-3-aldehyde (90 mg) was dissolved in methylene chloride (2 ml) and water (1 ml).
0.2 ml (1.9 mmol) of 2-butene, 30 mg (0.31 mmol) of amidosulfuric acid, sodium chlorite 9
0 mg (0.78 mmol) was added, and the mixture was returned to room temperature and stirred for 1 hour. Extract with methylene chloride, dry over anhydrous magnesium sulfate and evaporate the solvent under reduced pressure. The obtained residue was subjected to silica gel thin layer chromatography (ethyl acetate: hexane 1: 1) to give the title compound. Yield: 13 mg, yield: 3-cyano-4- (4-methoxyphenyl) -6- (2- (5-methylfuryl))-2
4.2% MS (ESI, m / z) 446 (MH +) H-NMR (CDCl3) from-(3,4-methylenedioxyphenyloxy) pyridine: 2.35 (3H, s), 3.85 (3H, s) , 6.00 (2
H, s), 6.05 (1H, dd), 6.69 (1H, dd), 6.75 (1H,
d), 6.79 (1H, d), 6.80 (1H, d), 6.97 (2H, d), 7.34
(1H, s), 7.48 (2H, d)
【０２０７】実施例３６ ６−（２−チオフェニル）−
４−（４−メトキシフェニル）−２−（３、４−メチレ
ンジオキシフェニルオキシ）ピリジン−３−カルボン酸
の合成 １）２−（３−（４−メトキシフェニル）−２−プロペ
ノイル）チオフェンの合成 ２−アセチルチオフェン２．５ｇ（１９．８ｍｍｏ
ｌ）、ｐ−アニスアルデヒド２．４３ｍｌ（２０．０ｍ
ｍｏｌ）のＴＨＦ５０ｍｌ溶液に１規定水酸化ナトリウ
ム溶液２０ｍｌを加え室温で４日間攪拌する。酢酸エチ
ルで抽出し、水、１規定塩酸、飽和食塩水で洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下溶媒を留去し残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘ
キサン １：３）に付し表題化合物を得た。 収量：２．７６ｇ、収率：５７．１％ MS(ESI,m/z) 245 (MH+) H-NMR(CDCl3)：3.86 (3H, s)、6.94 (2H, d)、7.18 (1
H, dd)、7.31 (1H, d)、7.60 (2H, d)、7.66 (1H, d
d)、7.83 (1H, d)、7.85 (1H, m)Example 36 6- (2-thiophenyl)-
Synthesis of 4- (4-methoxyphenyl) -2- (3,4-methylenedioxyphenyloxy) pyridine-3-carboxylic acid 1) Synthesis of 2- (3- (4-methoxyphenyl) -2-propenoyl) thiophene Synthesis 2-acetylthiophene 2.5 g (19.8 mmol)
l), p-anisaldehyde 2.43 ml (20.0 m
mol) in 50 ml of THF, 20 ml of a 1N sodium hydroxide solution is added, and the mixture is stirred at room temperature for 4 days. After extraction with ethyl acetate, washing with water, 1N hydrochloric acid and saturated saline, drying over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel column chromatography (ethyl acetate: hexane 1: 3). The title compound was obtained. Yield: 2.76 g, 57.1% MS (ESI, m / z) 245 (MH +) H-NMR (CDCl3): 3.86 (3H, s), 6.94 (2H, d), 7.18 (1
H, dd), 7.31 (1H, d), 7.60 (2H, d), 7.66 (1H, d
d), 7.83 (1H, d), 7.85 (1H, m)
【０２０８】２）３−シアノ−４−（４−メトキシフェ
ニル）−６−（２−チオフェニル）ピリドンの合成 アルゴン雰囲気下、室温でシアノアセトアミド９５０ｍ
ｇ（１１．３ｍｍｏｌ）、ｔ−ブトキシカリウム１．２
７ｇ（１１．３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ１０ｍｌ溶液に２
−（３−（４−メトキシフェニル）−２−プロペノイ
ル）チオフェン２．７６ｇ（１１．３ｍｍｏｌ）のＤＭ
ＳＯ２０ｍｌを加え１５分間攪拌する。ｔ−ブトキシカ
リウム３．８０ｇ（３３．９ｍｍｏｌ）を加え１分間酸
素をバブリングする。酸素雰囲気下１時間攪拌した後、
１規定塩酸を氷冷下加え析出した結晶を濾取する。水で
洗い減圧下乾燥し表題化合物を得た。この化合物は精製
せずに以下の反応に用いる。 収量：３．８７ｇ、収率：定量的 MS(ESI,m/z) 309 (MH+)2) Synthesis of 3-cyano-4- (4-methoxyphenyl) -6- (2-thiophenyl) pyridone Cyanoacetamide (950 m) at room temperature under an argon atmosphere.
g (11.3 mmol), potassium t-butoxide 1.2
7 g (11.3 mmol) of DMSO in 10 ml
2.76 g (11.3 mmol) of-(3- (4-methoxyphenyl) -2-propenoyl) thiophene in DM
Add 20 ml of SO and stir for 15 minutes. 3.80 g (33.9 mmol) of potassium t-butoxide are added, and oxygen is bubbled for 1 minute. After stirring for 1 hour in an oxygen atmosphere,
1N hydrochloric acid is added under ice cooling, and the precipitated crystals are collected by filtration. After washing with water and drying under reduced pressure, the title compound was obtained. This compound is used for the following reaction without purification. Yield: 3.87 g, yield: quantitative MS (ESI, m / z) 309 (MH +)
【０２０９】３）２−クロロ−３−シアノ−４−（４−
メトキシフェニル）−６−（２−チオフェニル）ピリジ
ンの合成 ３−シアノ−４−（４−メトキシフェニル）−６−チオ
フェニルピリドン３．８７ｇ（１２．６ｍｍｏｌ）をオ
キシ塩化リン１５ｍｌに溶解し７０℃で一晩攪拌する。
オキシ塩化リンを減圧下留去し残渣を酢酸エチルに溶解
する。飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネ
シウムで乾燥する。減圧下溶媒を留去し得られる結晶を
酢酸エチルで洗浄し表題化合物を得た。このものはこれ
以上精製せずに以下の反応に利用した。 収量：２．２１ｇ MS(ESI,m/z) 284 (MH+) H-NMR(CDCl3)：3.89 (3H, s)、6.96 (2H, d)、7.17 (1
H, dd)、7.56 (1H, dd)、7.58 (1H, s)、7.61 (2H,
d)、7.77 (1H, dd)3) 2-chloro-3-cyano-4- (4-
Synthesis of methoxyphenyl) -6- (2-thiophenyl) pyridine 3.87 g (12.6 mmol) of 3-cyano-4- (4-methoxyphenyl) -6-thiophenylpyridone was dissolved in 15 ml of phosphorus oxychloride and the temperature was 70 ° C. And stir overnight.
The phosphorus oxychloride is distilled off under reduced pressure, and the residue is dissolved in ethyl acetate. The extract is washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated saline and dried over anhydrous magnesium sulfate. The crystals obtained by evaporating the solvent under reduced pressure were washed with ethyl acetate to obtain the title compound. This was used for the following reaction without further purification. Yield: 2.21 g MS (ESI, m / z) 284 (MH +) H-NMR (CDCl3): 3.89 (3H, s), 6.96 (2H, d), 7.17 (1
H, dd), 7.56 (1H, dd), 7.58 (1H, s), 7.61 (2H,
d), 7.77 (1H, dd)
【０２１０】４）３−シアノ−４−（４−メトキシフェ
ニル）−６−（２−チオフェニル）−２−（３、４−メ
チレンジオキシフェニルオキシ）ピリジンの合成 セサモール９４０ｍｇ（６．８ｍｍｏｌ）、水素化ナト
リウム５４０ｍｇ（６０％オイルディスパージョン、１
３．５ｍｍｏｌ）より作成したフェノキシドイオンのＤ
ＭＦ１０ｍｌ溶液に２−クロロ−３−シアノ−４−（４
−メトキシフェニル）−６−（２−チオフェニル）ピリ
ジン２．２１ｇをＤＭＦ２０ｍｌに溶解して加え、アル
ゴン雰囲気下室温で２時間攪拌する。減圧下溶媒を留去
し、得られる結晶を水、酢酸エチルで洗浄し表題化合物
を得た。 収量：１．８２ｇ、収率：２−（３−（４−メトキシフ
ェニル）−２−プロペノイル）チオフェンより３７．６
％ MS(ESI,m/z) 331 (M+Na) H-NMR(CDCl3)：3.90 (3H, s)、6.04 (2H, s)、6.75 (1
H, dd)、6.84 (1H, d)、6.86 (1H, d)、7.05-7.10 (3H,
m)、7.37 (1H, s)、7.42 (1H, dd)、7.60 (1H, dd)、
7.66 (2H, d)4) Synthesis of 3-cyano-4- (4-methoxyphenyl) -6- (2-thiophenyl) -2- (3,4-methylenedioxyphenyloxy) pyridine 940 mg (6.8 mmol) of sesamol, 540 mg of sodium hydride (60% oil dispersion, 1
D) of phenoxide ion prepared from 3.5 mmol)
2-chloro-3-cyano-4- (4
-Methoxyphenyl) -6- (2-thiophenyl) pyridine (2.21 g) dissolved in DMF (20 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours under an argon atmosphere. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained crystals were washed with water and ethyl acetate to obtain the title compound. Yield: 1.82 g, Yield: 37.6 from 2- (3- (4-methoxyphenyl) -2-propenoyl) thiophene
% MS (ESI, m / z) 331 (M + Na) H-NMR (CDCl3): 3.90 (3H, s), 6.04 (2H, s), 6.75 (1
H, dd), 6.84 (1H, d), 6.86 (1H, d), 7.05-7.10 (3H,
m), 7.37 (1H, s), 7.42 (1H, dd), 7.60 (1H, dd),
7.66 (2H, d)
【０２１１】５）６−（２−チオフェニル）−４−（４
−メトキシフェニル）−２−（３、４−メチレンジオキ
シフェニルオキシ）ピリジン−３−アルデヒドの合成 ３−シアノ−４−（４−メトキシフェニル）−６−（２
−チオフェニル）−２−（３、４−メチレンジオキシフ
ェニルオキシ）ピリジン８６０ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）
をベンゼン２０ｍｌに溶解しアルゴン雰囲気下室温で水
素化ジイソブチルアルミニウム１Ｍヘキサン溶液８．０
ｍｌ（８．０ｍｍｏｌ）を滴下する。室温で２時間攪拌
しメタノールと水で反応を停止する。室温で３０分攪拌
し、１規定塩酸を加え塩化メチレンで抽出し無水硫酸マ
グネシウムで乾燥する。溶媒をを減圧下留去し得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチ
ル：ヘキサン １：３）に付し表題化合物を得た。この
ものは分離困難な不純物を含むがこれ以上精製せずに以
下の反応に用いる。 収量：４０ｍｇ MS(ESI,m/z) 432 (MH+) H-NMR(CDCl3)：3.88 (3H, s)、6.03 (2H, s)、6.72 (1
H, dd)、6.82 (1H, d)、6.84 (1H, d)、7.02 (2H, d)、
7.06 (1H, dd)、7.27 (1H, s)、7.36 (2H, d)、7.40 (1
H, dd)、7.57 (1H, dd)、10.25 (1H, s)5) 6- (2-thiophenyl) -4- (4
Synthesis of -methoxyphenyl) -2- (3,4-methylenedioxyphenyloxy) pyridine-3-aldehyde 3-cyano-4- (4-methoxyphenyl) -6- (2
-Thiophenyl) -2- (3,4-methylenedioxyphenyloxy) pyridine 860 mg (2.0 mmol)
Was dissolved in 20 ml of benzene, and a 1M solution of diisobutylaluminum hydride in hexane 8.0 at room temperature under an argon atmosphere.
ml (8.0 mmol) are added dropwise. Stir at room temperature for 2 hours and terminate the reaction with methanol and water. Stir at room temperature for 30 minutes, add 1N hydrochloric acid, extract with methylene chloride, and dry with anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was subjected to silica gel column chromatography (ethyl acetate: hexane 1: 3) to obtain the title compound. It contains impurities which are difficult to separate, but is used in the following reaction without further purification. Yield: 40 mg MS (ESI, m / z) 432 (MH +) H-NMR (CDCl3): 3.88 (3H, s), 6.03 (2H, s), 6.72 (1
H, dd), 6.82 (1H, d), 6.84 (1H, d), 7.02 (2H, d),
7.06 (1H, dd), 7.27 (1H, s), 7.36 (2H, d), 7.40 (1
H, dd), 7.57 (1H, dd), 10.25 (1H, s)
【０２１２】６）６−（２−チオフェニル）−４−（４
−メトキシフェニル）−２−（３、４−メチレンジオキ
シフェニルオキシ）ピリジン−３−カルボン酸の合成 ６−（２−チオフェニル）−４−（４−メトキシフェニ
ル）−２−（３、４−メチレンジオキシフェニルオキ
シ）ピリジン−３−アルデヒド４０ｍｇを塩化メチレン
２ｍｌ、水１ｍｌに溶解し、０℃で２−メチル−２−ブ
テン０．１ｍｌ（０．９ｍｍｏｌ）、アミド硫酸２０ｍ
ｇ（０．２１ｍｍｏｌ）、亜塩素酸ナトリウム４０ｍｇ
（０．５６ｍｍｏｌ）を加え室温に戻して３０分間攪拌
する。塩化メチレンで抽出し無水硫酸マグネシウムで乾
燥して減圧下溶媒を留去する。得られた残渣をシリカゲ
ル薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン
１：１）に付し表題化合物を得た。 収量：４０ｍｇ、収率：３−シアノ−４−（４−メトキ
シフェニル）−６−（２−チオフェニル）−２−（３、
４−メチレンジオキシフェニルオキシ）ピリジンより
４．５％ MS(ESI,m/z) 448 (MH+) H-NMR(CDCl3)：3.79 (3H, s)、5.98 (2H, s)、6.68 (1
H, br)、6.74-6.82 (2H, m)、6.90-6.98 (2H, m)、7.04
(1H, dd)、7.28 (1H, m)、7.34 (1H, br d)、7.40-7.4
8 (2H, m)、7.50 (1H, d)6) 6- (2-thiophenyl) -4- (4
Synthesis of -methoxyphenyl) -2- (3,4-methylenedioxyphenyloxy) pyridine-3-carboxylic acid 6- (2-thiophenyl) -4- (4-methoxyphenyl) -2- (3,4- Methylenedioxyphenyloxy) pyridine-3-aldehyde (40 mg) was dissolved in methylene chloride (2 ml) and water (1 ml), and 0.1 ml (0.9 mmol) of 2-methyl-2-butene was added at 0 ° C.
g (0.21 mmol), 40 mg of sodium chlorite
(0.56 mmol) was added and the mixture was returned to room temperature and stirred for 30 minutes. Extract with methylene chloride, dry over anhydrous magnesium sulfate and evaporate the solvent under reduced pressure. The obtained residue is subjected to silica gel thin layer chromatography (ethyl acetate: hexane).
1: 1) to give the title compound. Yield: 40 mg, Yield: 3-cyano-4- (4-methoxyphenyl) -6- (2-thiophenyl) -2- (3,
4.5% MS (ESI, m / z) 448 (MH +) H-NMR (CDCl3) from 4-methylenedioxyphenyloxy) pyridine: 3.79 (3H, s), 5.98 (2H, s), 6.68 (1
H, br), 6.74-6.82 (2H, m), 6.90-6.98 (2H, m), 7.04
(1H, dd), 7.28 (1H, m), 7.34 (1H, br d), 7.40-7.4
8 (2H, m), 7.50 (1H, d)
【０２１３】実施例３７ ５−ヨード−４−（４−メト
キシフェニル）−６−メチル−２−（３、４−メチレン
ジオキシフェノキシ）−ピリジン−３−カルボン酸の合
成 １）３−シアノ−５−ヨード−４−（４−メトキシフェ
ニル）−６−メチル−２−ピリドンの合成 アルゴン雰囲気下、３−シアノ−４−（４−メトキシフ
ェニル）−６−メチル−２−ピリドン１ｇ（４．４２ｍ
ｍｏｌ）をアセトニトリル１０ｍｌに溶かし、Ｎ−ヨウ
化コハク酸イミド（以下ＮＩＳと略す）１．９９ｇ
（８．８４ｍｍｏｌ）を加えて、１００℃にて、１時間
攪拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出、無
水硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を減圧留去した。残渣
の結晶物をクロロホルム、ヘキサンから再結晶させ、表
題化合物を得た。 収量：９４０ｍｇ、収率：４８％ MS(ESI.m/z) 389(M+Na+) H-NMR (CDCl3)：2.73 (3H, s)、3.88 (3H, s)、7.02 (2
H, d)、7.23 (2H, d)Example 37 Synthesis of 5-iodo-4- (4-methoxyphenyl) -6-methyl-2- (3,4-methylenedioxyphenoxy) -pyridine-3-carboxylic acid 1) 3-Cyano- Synthesis of 5-iodo-4- (4-methoxyphenyl) -6-methyl-2-pyridone 1 g of 3-cyano-4- (4-methoxyphenyl) -6-methyl-2-pyridone under an argon atmosphere (4. 42m
mol) was dissolved in 10 ml of acetonitrile, and 1.99 g of N-iodosuccinimide (hereinafter abbreviated as NIS) was dissolved.
(8.84 mmol), and the mixture was stirred at 100 ° C. for 1 hour. Water was added to the reaction solution, extracted with ethyl acetate, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue crystal was recrystallized from chloroform and hexane to give the title compound. Yield: 940 mg, yield: 48% MS (ESI.m / z) 389 (M + Na +) H-NMR (CDCl3): 2.73 (3H, s), 3.88 (3H, s), 7.02 (2
H, d), 7.23 (2H, d)
【０２１４】２）２−クロロ−３−シアノ−５−ヨード
−４−（４−メトキシフェニル）−６−メチル−ピリジ
ンの合成 ３−シアノ−５−ヨード−４−（４−メトキシフェニ
ル）−６−メチル−２−ピリドン９４０ｍｇ（２．５７
ｍｍｏｌ）にオキシ塩化リン３０ｍｌを加え、１００℃
にて４時間攪拌した。この後、減圧下にてオキシ塩化リ
ンを留去し、残渣を酢酸エチル中に加え、水、飽和重曹
水、飽和食塩水で順次洗浄する。無水硫酸マグネシウム
で乾燥後、溶媒を留去して、表題化合物を得た。 収量：７３０ｍｇ、収率：７４％ H-NMR (CDCl3)：2.90 ( 3H, s )、3.88 ( 3H, s )、7.0
3 ( 2H, d )、7.19 (2H, d )2) Synthesis of 2-chloro-3-cyano-5-iodo-4- (4-methoxyphenyl) -6-methyl-pyridine 3-cyano-5-iodo-4- (4-methoxyphenyl)- 940 mg of 6-methyl-2-pyridone (2.57
mmol), add 30 ml of phosphorus oxychloride, and add
For 4 hours. Thereafter, phosphorus oxychloride is distilled off under reduced pressure, the residue is added to ethyl acetate, and washed with water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine in that order. After drying over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off to obtain the title compound. Yield: 730 mg, Yield: 74% H-NMR (CDCl3): 2.90 (3H, s), 3.88 (3H, s), 7.0
3 (2H, d), 7.19 (2H, d)
【０２１５】３）３−シアノ−５−ヨード−４−（４−
メトキシフェニル）−６−メチル−２−（３、４−メチ
レンジオキシフェノキシ）−ピリジンの合成 アルゴン雰囲気下、セサモール３１３ｍｇ（１．８９ｍ
ｍｏｌ）をＤＭＦ２０ｍｌに溶かし、６０％水素化ナト
リウム９１ｍｇ（２．２７ｍｍｏｌ）を０℃にて加え、
１時間攪拌した。この後、２−クロロ−３−シアノ−５
−ヨード−４−（４−メトキシフェニル）−６−メチル
−ピリジン７３０ｍｇ（１．８９ｍｍｏｌ）を加え、室
温にて２４時間攪拌した。反応溶液を水にあけ、酢酸エ
チルで有機層を抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後
溶媒を減圧留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラ
フィー（溶離液 ヘキサン：酢酸エチル ３：１）に付
し、表題化合物を得た。 収量：４００ｍｇ、収率：４４％ MS(ESI.m/z) 487(MH+) H-NMR (CDCl3)：2.71 (3H, s)、3.88 (3H, s)、6.02 (2
H, s)、6.63-6.82 (3H, m)、7.04 (2H, d)、7.24 (2H,
d)3) 3-Cyano-5-iodo-4- (4-
Synthesis of methoxyphenyl) -6-methyl-2- (3,4-methylenedioxyphenoxy) -pyridine Under an argon atmosphere, 313 mg of sesamol (1.89 m
mol) was dissolved in 20 ml of DMF, and 91 mg (2.27 mmol) of 60% sodium hydride was added at 0 ° C.
Stir for 1 hour. This is followed by 2-chloro-3-cyano-5
-Iodo-4- (4-methoxyphenyl) -6-methyl-pyridine (730 mg, 1.89 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 24 hours. The reaction solution was poured into water, the organic layer was extracted with ethyl acetate, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was subjected to column chromatography (eluent hexane: ethyl acetate 3: 1). To give the title compound. Yield: 400 mg, Yield: 44% MS (ESI.m / z) 487 (MH +) H-NMR (CDCl3): 2.71 (3H, s), 3.88 (3H, s), 6.02 (2
H, s), 6.63-6.82 (3H, m), 7.04 (2H, d), 7.24 (2H,
d)
【０２１６】４）５−ヨード−４−（４−メトキシフェ
ニル）−６−メチル−２−（３、４−メチレンジオキシ
フェノキシ）−ピリジン−３−アルデヒドの合成 アルゴン雰囲気下、塩化メチレン３ｍｌ中、５−ヨード
−３−シアノ−４−（４−メトキシフェニル）−６−メ
チル−２−（３、４−メチレンジオキシフェノキシ）−
ピリジン１８３ｍｇ（０．３７６ｍｍｏｌ）を溶かし、
水素化ジイソブチルアルミニウム１Ｍヘキサン溶液１．
１３ｍｌを０℃にて加え、室温にて１晩攪拌した。この
後水１ｍｌを加え１時間攪拌した後、セライト濾過し残
渣を酢酸エチルにて洗浄した。濾液を減圧下にて溶媒留
去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（溶離
液 クロロホルム）に付し、表題化合物を得た。 収量：１７０ｍｇ、収率：９２％ MS(ESI.m/z) 490(MH+) H-NMR (CDCl3)：2.70 (3H, s)、3.88 (3H, s)、6.02 (2
H, s)、6.63-6.82 (3H, m)、7.03 (2H, d)、7.24 (2H,
d)、9.91 (1H, s)4) Synthesis of 5-iodo-4- (4-methoxyphenyl) -6-methyl-2- (3,4-methylenedioxyphenoxy) -pyridine-3-aldehyde In 3 ml of methylene chloride under an argon atmosphere , 5-Iodo-3-cyano-4- (4-methoxyphenyl) -6-methyl-2- (3,4-methylenedioxyphenoxy)-
Dissolve 183 mg (0.376 mmol) of pyridine,
Diisobutylaluminum hydride 1M hexane solution
13 ml was added at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature overnight. Thereafter, 1 ml of water was added and the mixture was stirred for 1 hour, filtered through celite, and the residue was washed with ethyl acetate. The solvent was distilled off from the filtrate under reduced pressure, and the obtained residue was subjected to column chromatography (eluent: chloroform) to obtain the title compound. Yield: 170 mg, yield: 92% MS (ESI.m / z) 490 (MH +) H-NMR (CDCl3): 2.70 (3H, s), 3.88 (3H, s), 6.02 (2
H, s), 6.63-6.82 (3H, m), 7.03 (2H, d), 7.24 (2H,
d), 9.91 (1H, s)
【０２１７】５）５−ヨード−４−（４−メトキシフェ
ニル）−６−メチル−２−（３、４−メチレンジオキシ
フェノキシ）−ピリジン−３−カルボン酸の合成 ５−ヨード−４−（４−メトキシフェニル）−６−メチ
ル−２−（３、４−メチレンジオキシフェノキシ）−ピ
リジン−３−アルデヒド１７０ｍｇ（０．３４７ｍｍｏ
ｌ）を水５ｍｌ，塩化メチレン１０ｍｌに溶かし、氷冷
下、２−メチル−ブテン１４６ｍｇ（２．０８ｍｍｏ
ｌ），アミド硫酸５１ｍｇ（０．５２１ｍｍｏｌ），亜
塩素酸ナトリウム１１０ｍｇ（１．２１ｍｍｏｌ）を加
え、室温にて２時間攪拌した。反応溶液に水を加え、塩
化メチレンにて抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、減圧下にて溶媒留去した。得られた残渣をカラムク
ロマトグラフィー（溶離液 クロロホルム：メタノール
９：１）にて精製し、表題化合物を得た。 収量：１０ｍｇ、収率：６％ MS(ESI.m/z) 506(MH+) H-NMR (CDCl3)：2.66 (3H, s)、3.83 (3H, s)、5.99 (2
H, s)、6.58-6.78 (3H, m)、6.92 (2H, d)、7.14 (2H,
d)5) Synthesis of 5-iodo-4- (4-methoxyphenyl) -6-methyl-2- (3,4-methylenedioxyphenoxy) -pyridine-3-carboxylic acid 5-iodo-4- ( 170 mg (0.347 mmol of 4-methoxyphenyl) -6-methyl-2- (3,4-methylenedioxyphenoxy) -pyridine-3-aldehyde
l) was dissolved in 5 ml of water and 10 ml of methylene chloride, and 146 mg (2.08 mmol) of 2-methyl-butene was added under ice-cooling.
l), 51 mg (0.521 mmol) of amidosulfuric acid and 110 mg (1.21 mmol) of sodium chlorite were added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Water was added to the reaction solution, extracted with methylene chloride, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by column chromatography (eluent: chloroform: methanol 9: 1) to give the title compound. Yield: 10 mg, Yield: 6% MS (ESI.m / z) 506 (MH +) H-NMR (CDCl3): 2.66 (3H, s), 3.83 (3H, s), 5.99 (2
H, s), 6.58-6.78 (3H, m), 6.92 (2H, d), 7.14 (2H,
d)
【０２１８】実施例３８ ５−（３−ヒドロキシ−１−
プロペニル）−４−（４−メトキシフェニル）−６−メ
チル−２−（３、４−メチレンジオキシフェノキシ）−
ピリジン−３−カルボン酸の合成 １）３−［３−シアノ−４−メトキシフェニル−６−メ
チル−２−（３、４−メチレンジオキシフェノキシ−ピ
リジン−５−イル］−２−プロペン酸 エチルエステル
の合成 ３−シアノ−５−ヨード−４−（４−メトキシフェニ
ル）−６−メチル−２−（３、４−メチレンジオキシフ
ェノキシ）−ピリジン５２０ｍｇ（１．０７ｍｍｏｌ）
をＤＭＦ５ｍｌに溶かし、アクリル酸エチル１３４ｍｇ
（１．３４ｍｍｏｌ），Ｐｄ（ＯＡｃ）２１２ｍｇ
（０．０５３５ｍｍｏｌ），トリフェニルホスフィン２
８ｍｇ（０．１０７ｍｍｏｌ），トリエチルアミン５ｍ
ｌを加え、１００℃にて２４時間攪拌した。反応溶液に
水を加え、酢酸エチルにて抽出し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、減圧下にて溶媒留去した。得られた残渣を
カラムクロマトグラフィー（溶離液 ヘキサン：酢酸エ
チル ５：１）にて精製し、表題化合物を得た。 収量：３４０ｍｇ、収率：６９％ MS(ESI.m/z) 459(MH+) H-NMR (CDCl3)：1.25 (3H, t)、2.53 (3H, s)、3.87 (3
H, s)、4.17 (2H, q)、5.81 (1H, d)、6.01 (2H, s)、
6.65-6.83 (3H, m)、7.13 (2H, d)、7.27 (2H,d)、7.42
(1H, d)Example 38 5- (3-hydroxy-1-)
Propenyl) -4- (4-methoxyphenyl) -6-methyl-2- (3,4-methylenedioxyphenoxy)-
Synthesis of pyridine-3-carboxylic acid 1) Ethyl 3- [3-cyano-4-methoxyphenyl-6-methyl-2- (3,4-methylenedioxyphenoxy-pyridin-5-yl] -2-propenoate Synthesis of ester 520 mg (1.07 mmol) of 3-cyano-5-iodo-4- (4-methoxyphenyl) -6-methyl-2- (3,4-methylenedioxyphenoxy) -pyridine
Was dissolved in DMF (5 ml), and ethyl acrylate (134 mg) was dissolved.
(1.34 mmol), 212 mg of Pd (OAc)
(0.0535 mmol), triphenylphosphine 2
8 mg (0.107 mmol), triethylamine 5 m
was added and stirred at 100 ° C. for 24 hours. Water was added to the reaction solution, extracted with ethyl acetate, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by column chromatography (eluent hexane: ethyl acetate 5: 1) to give the title compound. Yield: 340 mg, yield: 69% MS (ESI.m / z) 459 (MH +) H-NMR (CDCl3): 1.25 (3H, t), 2.53 (3H, s), 3.87 (3
H, s), 4.17 (2H, q), 5.81 (1H, d), 6.01 (2H, s),
6.65-6.83 (3H, m), 7.13 (2H, d), 7.27 (2H, d), 7.42
(1H, d)
【０２１９】２）５−（３−ヒドロキシ−１−プロペニ
ル）−４−（４−メトキシフェニル）−６−メチル−２
−（３、４−メチレンジオキシフェノキシ）−ピリジン
−３−アルデヒドの合成 アルゴン雰囲気下、塩化メチレン１０ｍｌ中、３−［３
−シアノ−４−メトキシフェニル−６−メチル−２−
（３、４−メチレンジオキシフェノキシ−ピリジン−５
−イル］−２−プロペン酸 エチルエステル３４０ｍｇ
（０．７４２ｍｍｏｌ）を溶かし、水素化ジイソブチル
アルミニウム１Ｍヘキサン溶液５．１９ｍｌを０℃にて
加え、室温にて１晩攪拌した。水１ｍｌを加え１時間攪
拌した後、セライト濾過し残渣を酢酸エチルにて洗浄し
た。濾液を減圧下にて溶媒留去し、得られた残渣をカラ
ムクロマトグラフィー（溶離液 ヘキサン：酢酸エチル
５：１）に付し、表題化合物を得た。 収量：１２０ｍｇ、収率：３９％ MS(ESI.m/z) 420(MH+) H-NMR (CDCl3)：2.46 (3H, s)、3.86 (3H, s)、4.09 (2
H, br s)、5.58-5.68(1H, m)、6.01 (2H, s)、6.16-6.2
9 (1H, m)、6.62-7.26 (7H, m)、9.99 (1H, s)2) 5- (3-hydroxy-1-propenyl) -4- (4-methoxyphenyl) -6-methyl-2
Synthesis of-(3,4-methylenedioxyphenoxy) -pyridine-3-aldehyde In an argon atmosphere, 3- [3
-Cyano-4-methoxyphenyl-6-methyl-2-
(3,4-methylenedioxyphenoxy-pyridine-5
-Yl] -2-propenoic acid ethyl ester 340 mg
(0.742 mmol) was dissolved, 5.19 ml of a 1M solution of diisobutylaluminum hydride in hexane was added at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature overnight. After adding 1 ml of water and stirring for 1 hour, the mixture was filtered through celite and the residue was washed with ethyl acetate. The solvent was distilled off from the filtrate under reduced pressure, and the obtained residue was subjected to column chromatography (eluent: hexane: ethyl acetate 5: 1) to obtain the title compound. Yield: 120 mg, Yield: 39% MS (ESI.m / z) 420 (MH +) H-NMR (CDCl3): 2.46 (3H, s), 3.86 (3H, s), 4.09 (2
H, br s), 5.58-5.68 (1H, m), 6.01 (2H, s), 6.16-6.2
9 (1H, m), 6.62-7.26 (7H, m), 9.99 (1H, s)
【０２２０】３）５−（３−ヒドロキシ−１−プロペニ
ル）−４−（４−メトキシフェニル）−６−メチル−２
−（３、４−メチレンジオキシフェノキシ）−ピリジン
−３−カルボン酸の合 ５−（３−ヒドロキシ−１−プロペニル）−４−（４−
メトキシフェニル）−６−メチル−２−（３、４−メチ
レンジオキシフェノキシ）−ピリジン−３−アルデヒド
１２０ｍｇ（０．２８６ｍｍｏｌ）を水５ｍｌ，塩化メ
チレン１０ｍｌに溶かし、氷冷下、２−メチル−ブテン
１２０ｍｇ（１．７２ｍｍｏｌ），アミド硫酸４２ｍｇ
（０．４２９ｍｍｏｌ），亜塩素酸ナトリウム９０．５
ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）を加え、室温にて３時間攪拌
した。反応溶液に水を加え、クロロホルムにて抽出し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて溶媒留去し
た。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（溶離液
クロロホルム：メタノール ９：１）にて精製し、表
題化合物を得た。 収量：４２ｍｇ、収率：３４％ MS(ESI.m/z) 436(MH+) H-NMR (CDCl3)：2.41 (3H, s)、3.79 (3H, s)、5.58 (1
H, dt)、5.97 (2H, s)、6.21 (1H, d)、6.59-6.88 (5H,
m)、7.11-7.14 (2H, m)3) 5- (3-hydroxy-1-propenyl) -4- (4-methoxyphenyl) -6-methyl-2
-(3,4-methylenedioxyphenoxy) -pyridine-3-carboxylic acid combined 5- (3-hydroxy-1-propenyl) -4- (4-
Dissolve 120 mg (0.286 mmol) of methoxyphenyl) -6-methyl-2- (3,4-methylenedioxyphenoxy) -pyridine-3-aldehyde in 5 ml of water and 10 ml of methylene chloride. Butene 120mg (1.72mmol), Amidosulfuric acid 42mg
(0.429 mmol), sodium chlorite 90.5
mg (1.00 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. Water was added to the reaction solution, extracted with chloroform,
After drying over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by column chromatography (eluent: chloroform: methanol 9: 1) to give the title compound. Yield: 42 mg, yield: 34% MS (ESI.m / z) 436 (MH +) H-NMR (CDCl3): 2.41 (3H, s), 3.79 (3H, s), 5.58 (1
H, dt), 5.97 (2H, s), 6.21 (1H, d), 6.59-6.88 (5H,
m), 7.11-7.14 (2H, m)
【０２２１】実施例３９ ６−フェニル−４−（４−メ
トキシフェニル）−２−（３、４−メチレンジオキシフ
ェニルオキシ）ピリジン−３−カルボン酸の合成 １）３−（４−メトキシフェニル）−１−オキソ−１−
フェニル−２−プロペンの合成 アセトフェノン２．４ｇ（２０．０ｍｍｏｌ）、ｐ−ア
ニスアルデヒド２．４３ｍｌ（２０．０ｍｍｏｌ）のメ
タノール２０ｍｌ溶液にナトリウム５０ｍｇを加え室温
で２日間攪拌する。メタノールを減圧下留去し、酢酸エ
チルで抽出し、水、１規定塩酸、飽和食塩水で洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下溶媒を留去し残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：
ヘキサン１：３）に付し表題化合物を得た。 収量：３．０ｇ、収率：６２．９％ MS(ESI,m/z) 239 (MH+) H-NMR(CDCl3)：3.85 (3H, s)、6.94 (2H, d)、7.40 (1
H, d)、7.45-7.60 (5H,m)、7.78 (1H, d)、8.01 (2H,
m)Example 39 Synthesis of 6-phenyl-4- (4-methoxyphenyl) -2- (3,4-methylenedioxyphenyloxy) pyridine-3-carboxylic acid 1) 3- (4-methoxyphenyl) -1-oxo-1-
Synthesis of phenyl-2-propene 50 mg of sodium was added to a solution of 2.4 g (20.0 mmol) of acetophenone and 2.43 ml (20.0 mmol) of p-anisaldehyde in 20 ml of methanol, and the mixture was stirred at room temperature for 2 days. The methanol was distilled off under reduced pressure, extracted with ethyl acetate, washed with water, 1N hydrochloric acid and saturated saline,
After drying over anhydrous magnesium sulfate, the solvent is distilled off under reduced pressure, and the residue is subjected to silica gel column chromatography (ethyl acetate:
Hexane 1: 3) to give the title compound. Yield: 3.0 g, Yield: 62.9% MS (ESI, m / z) 239 (MH +) H-NMR (CDCl3): 3.85 (3H, s), 6.94 (2H, d), 7.40 (1
H, d), 7.45-7.60 (5H, m), 7.78 (1H, d), 8.01 (2H,
m)
【０２２２】２）３−シアノ−４−（４−メトキシフェ
ニル）−６−フェニルピリドンの合成 アルゴン雰囲気下、室温でシアノアセトアミド１．０６
ｇ（１２．６ｍｍｏｌ）、ｔ−ブトキシカリウム１．４
１ｇ（１２．６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ１０ｍｌ溶液に３
−（４−メトキシフェニル）−１−オキソ−１−フェニ
ル−２−プロペン３．００ｇ（１２．６ｍｍｏｌ）のＤ
ＭＳＯ２０ｍｌ溶液を加え２０分間攪拌する。ｔ−ブト
キシカリウム４．２４ｇ（３７．８ｍｍｏｌ）を加え１
分間酸素をバブリングする。酸素雰囲気下１時間攪拌し
た後、１規定塩酸を氷冷下加え析出した結晶を濾取す
る。水で洗い減圧下乾燥し表題化合物を得た。この化合
物は精製せずに以下の反応に用いる。 収量：３．１２ｇ、収率：８１．９％ MS(ESI,m/z) 303 (MH+) H-NMR(CDCl3)：3.84 (3H, s)、6.60-7.10 (5H, m)、7.4
0-7.90 (5H, m)2) Synthesis of 3-cyano-4- (4-methoxyphenyl) -6-phenylpyridone Cyanoacetamide 1.06 at room temperature under an argon atmosphere.
g (12.6 mmol), potassium t-butoxide 1.4
1 g (12.6 mmol) in 10 ml of DMSO
3.00 g (12.6 mmol) of-(4-methoxyphenyl) -1-oxo-1-phenyl-2-propene D
Add 20 ml of MSO solution and stir for 20 minutes. 4.24 g (37.8 mmol) of potassium t-butoxide was added, and 1
Bubble oxygen for minutes. After stirring for 1 hour in an oxygen atmosphere, 1N hydrochloric acid is added under ice cooling, and the precipitated crystals are collected by filtration. After washing with water and drying under reduced pressure, the title compound was obtained. This compound is used for the following reaction without purification. Yield: 3.12 g, 81.9% MS (ESI, m / z) 303 (MH +) H-NMR (CDCl3): 3.84 (3H, s), 6.60-7.10 (5H, m), 7.4
0-7.90 (5H, m)
【０２２３】３）２−クロロ−３−シアノ−４−（４−
メトキシフェニル）−６−フェニルピリジンの合成 ３−シアノ−４−（４−メトキシフェニル）−６−フェ
ニルピリドン１．３２ｇ（４．４ｍｍｏｌ）をオキシ塩
化リン２０ｍｌに溶解し１００℃で一晩攪拌する。オキ
シ塩化リンを減圧下留去し得られる結晶を酢酸エチルで
洗浄し表題化合物を得た。このものはこれ以上精製せず
に以下の反応に利用した。 収量：７７０ｍｇ MS(ESI,m/z) 321 (MH+) H-NMR(CDCl3)：3.90 (3H, s)、7.08 (2H, d)、7.52 (3
H, m)、7.63 (2H, d)、7.76 (1H, s)、8.06-8.10 (2H,
m)3) 2-chloro-3-cyano-4- (4-
Synthesis of (methoxyphenyl) -6-phenylpyridine 1.32 g (4.4 mmol) of 3-cyano-4- (4-methoxyphenyl) -6-phenylpyridone is dissolved in 20 ml of phosphorus oxychloride and stirred at 100 ° C. overnight. . The crystals obtained by evaporating phosphorus oxychloride under reduced pressure were washed with ethyl acetate to obtain the title compound. This was used for the following reaction without further purification. Yield: 770 mg MS (ESI, m / z) 321 (MH +) H-NMR (CDCl3): 3.90 (3H, s), 7.08 (2H, d), 7.52 (3
H, m), 7.63 (2H, d), 7.76 (1H, s), 8.06-8.10 (2H,
m)
【０２２４】４）３−シアノ−４−（４−メトキシフェ
ニル）−６−フェニル−２−（３、４−メチレンジオキ
シフェニルオキシ）ピリジンの合成 セサモール３３０ｍｇ（２．４ｍｍｏｌ）、水素化ナト
リウム２００ｍｇ（６０％オイルディスパージョン、
５．０ｍｍｏｌ）より作成したフェノキシドイオンのＤ
ＭＦ１０ｍｌ溶液に２−クロロ−３−シアノ−４−（４
−メトキシフェニル）−６−フェニルピリジン７７０ｍ
ｇを加え、アルゴン雰囲気下室温で２時間攪拌する。減
圧下溶媒を留去し、得られる残渣を酢酸エチルで抽出
し、水、飽和食塩水で洗浄し減圧下溶媒を留去する。得
られる結晶を酢酸エチル：ヘキサン１：３で洗浄し、表
題化合物を得た。 収量：７８０ｍｇ、収率：３−シアノ−４−（４−メト
キシフェニル）−６−フェニルピリドンより４２．０％ H-NMR(CDCl3)：3.90 (3H, s)、6.04 (2H, s)、6.75 (1
H, dd)、6.83 (1H, d)、6.85 (1H, d)、7.08 (2H, d)、
7.42 (3H, m)、7.54 (1H, s)、7.68 (2H, d)、7.88 (2
H, m)4) Synthesis of 3-cyano-4- (4-methoxyphenyl) -6-phenyl-2- (3,4-methylenedioxyphenyloxy) pyridine Sesamol 330 mg (2.4 mmol), sodium hydride 200 mg (60% oil dispersion,
5.0 mmol) of phenoxide ion prepared from
2-chloro-3-cyano-4- (4
-Methoxyphenyl) -6-phenylpyridine 770 m
g, and stirred at room temperature for 2 hours under an argon atmosphere. The solvent is distilled off under reduced pressure, the obtained residue is extracted with ethyl acetate, washed with water and saturated saline, and the solvent is distilled off under reduced pressure. The obtained crystals were washed with ethyl acetate: hexane 1: 3 to give the title compound. Yield: 780 mg, Yield: 42.0% from 3-cyano-4- (4-methoxyphenyl) -6-phenylpyridone H-NMR (CDCl3): 3.90 (3H, s), 6.04 (2H, s), 6.75 (1
H, dd), 6.83 (1H, d), 6.85 (1H, d), 7.08 (2H, d),
7.42 (3H, m), 7.54 (1H, s), 7.68 (2H, d), 7.88 (2
H, m)
【０２２５】５）６−フェニル−４−（４−メトキシフ
ェニル）−２−（３、４−メチレンジオキシフェニルオ
キシ）ピリジン−３−アルデヒドの合成 ３−シアノ−４−（４−メトキシフェニル）−６−フェ
ニル−２−（３、４−メチレンジオキシフェニルオキ
シ）ピリジン１００ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）を塩化メ
チレンに溶解しアルゴン雰囲気下０℃で水素化ジイソブ
チルアルミニウム１Ｍヘキサン溶液１．０ｍｌ（１．０
ｍｍｏｌ）を滴下する。室温に戻し一晩攪拌し、メタノ
ールと水で反応を停止する。室温で３０分攪拌し、セラ
イトを用いて濾過し溶媒を減圧下留去して得られた残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：
ヘキサン １：１）に付し表題化合物を得た。このもの
は分離困難な不純物を含むがこれ以上精製せずに以下の
反応に用いる。 収量：６０ｍｇ MS(ESI,m/z) 58 (M+MeOH)5) Synthesis of 6-phenyl-4- (4-methoxyphenyl) -2- (3,4-methylenedioxyphenyloxy) pyridine-3-aldehyde 3-cyano-4- (4-methoxyphenyl) 100 mg (0.24 mmol) of -6-phenyl-2- (3,4-methylenedioxyphenyloxy) pyridine is dissolved in methylene chloride, and 1.0 ml of a 1M solution of diisobutylaluminum hydride in hexane (1. 0
mmol) is added dropwise. After returning to room temperature and stirring overnight, the reaction is stopped with methanol and water. The mixture was stirred at room temperature for 30 minutes, filtered using Celite, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The resulting residue was subjected to silica gel column chromatography (ethyl acetate:
Hexane 1: 1) to give the title compound. It contains impurities which are difficult to separate, but is used in the following reaction without further purification. Yield: 60 mg MS (ESI, m / z) 58 (M + MeOH)
【０２２６】６）６−フェニル−４−（４−メトキシフ
ェニル）−２−（３、４−メチレンジオキシフェニルオ
キシ）ピリジン−３−カルボン酸の合成 ６−フェニル−４−（４−メトキシフェニル）−２−
（３、４−メチレンジオキシフェニルオキシ）ピリジン
−３−アルデヒド６０ｍｇを塩化メチレン４ｍｌ、水２
ｍｌに溶解し、０℃で２−メチル−２−ブテン０．１ｍ
ｌ（０．９ｍｍｏｌ）、アミド硫酸２０ｍｇ（０．２１
ｍｍｏｌ）、亜塩素酸ナトリウム５０ｍｇ（０．７０ｍ
ｍｏｌ）を加え室温に戻して２０分間攪拌する。塩化メ
チレンで抽出し無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下
溶媒を留去する。得られた残渣をシリカゲル薄層クロマ
トグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン １：１ ２回展
開）に付し表題化合物を得た。 収量：１５ｍｇ、収率：３−シアノ−４−（４−メトキ
シフェニル）−６−フェニル−２−（３、４−メチレン
ジオキシフェニルオキシ）ピリジンより１４．２％ MS(ESI,m/z) 442 (MH+) H-NMR(CDCl3)：3.83 (3H, s)、6.00 (2H, s)、6.70 (1
H, m)、6.80 (2H, m)、6.97 (2H, br d)、7.34-7.42 (3
H, m)、7.44-7.52 (3H, m)、7.84-7.90 (2H, m)6) Synthesis of 6-phenyl-4- (4-methoxyphenyl) -2- (3,4-methylenedioxyphenyloxy) pyridine-3-carboxylic acid 6-phenyl-4- (4-methoxyphenyl) ) -2-
(3,4-methylenedioxyphenyloxy) pyridine-3-aldehyde (60 mg) was treated with methylene chloride (4 ml) and water (2).
dissolved in 0 ml at 0 ° C.
1 (0.9 mmol), amidosulfuric acid 20 mg (0.21
mmol), 50 mg of sodium chlorite (0.70 m
mol), and the mixture is returned to room temperature and stirred for 20 minutes. Extract with methylene chloride, dry over anhydrous magnesium sulfate and evaporate the solvent under reduced pressure. The obtained residue was subjected to silica gel thin layer chromatography (developed twice with ethyl acetate: hexane 1: 1) to give the title compound. Yield: 15 mg, Yield: 14.2% MS (ESI, m / z) from 3-cyano-4- (4-methoxyphenyl) -6-phenyl-2- (3,4-methylenedioxyphenyloxy) pyridine ) 442 (MH +) H-NMR (CDCl3): 3.83 (3H, s), 6.00 (2H, s), 6.70 (1
H, m), 6.80 (2H, m), 6.97 (2H, br d), 7.34-7.42 (3
H, m), 7.44-7.52 (3H, m), 7.84-7.90 (2H, m)
【０２２７】実施例４０ ５−（３−ヒドロキシ−１−
プロピル）−４−（４−メトキシフェニル）−６−メチ
ル−２−（３、４−メチレンジオキシフェノキシ）−ピ
リジン−３−カルボン酸の合成 ５−（３−ヒドロキシ−１−プロペニル）−４−（４−
メトキシフェニル）−６−メチル−２−（３、４−メチ
レンジオキシフェノキシ）−ピリジン−３−カルボン酸
１０ｍｇ（０．０２３０ｍｍｏｌ）をエタノール５ｍｌ
に溶かし、１０％パラジウム炭素を触媒量加えて、水素
雰囲気下（１ａｔｍ）室温にて１時間攪拌した。反応溶
液を濾過しエタノールで洗浄後、濾液を減圧下溶媒留去
した。得られた残渣をクロロホルム、ヘキサンから再結
晶して表題化合物を得た。 収量：８ｍｇ、収率：７８％ MS(ESI.m/z) 438(MH+) 1H-NMR (CDCl3)：1.50-1.59 (2H, m)、2.45-2.52 (5H,
m)、3.45 (2H, t)、3.83 (3H, s)、5.98 (2H, s)、6.60
-6.78 (3H, m)、6.93 (2H, d)、7.17 (2H, d)Example 40 5- (3-hydroxy-1-)
Synthesis of propyl) -4- (4-methoxyphenyl) -6-methyl-2- (3,4-methylenedioxyphenoxy) -pyridine-3-carboxylic acid 5- (3-hydroxy-1-propenyl) -4 − (4-
Methoxyphenyl) -6-methyl-2- (3,4-methylenedioxyphenoxy) -pyridine-3-carboxylic acid 10 mg (0.0230 mmol) in ethanol 5 ml
, And a catalytic amount of 10% palladium carbon was added, and the mixture was stirred at room temperature under a hydrogen atmosphere (1 atm) for 1 hour. After the reaction solution was filtered and washed with ethanol, the filtrate was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was recrystallized from chloroform and hexane to give the title compound. Yield: 8 mg, Yield: 78% MS (ESI.m / z) 438 (MH +) 1H-NMR (CDCl3): 1.50-1.59 (2H, m), 2.45-2.52 (5H,
m), 3.45 (2H, t), 3.83 (3H, s), 5.98 (2H, s), 6.60
-6.78 (3H, m), 6.93 (2H, d), 7.17 (2H, d)
【０２２８】実施例４１ ３−（５−テトラゾイル）−
４−（４−メトキシフェニル）−６−（２−チオフェニ
ル）−２−（３、４−メチレンジオキシフェニルオキ
シ）ピリジンの合成 ３−シアノ−４−（４−メトキシフェニル）−６−（２
−チオフェニル）−２−（３、４−メチレンジオキシフ
ェニルオキシ）ピリジン１００ｍｇ（０．２３ｍｍｏ
ｌ）をトルエン１０ｍｌに溶解しアジ化ナトリウム１０
０ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）、塩化トリ−ｎ−ブチルスズ
０．２７ｍｌ（１．０ｍｍｏｌ）から作成したアジ化ト
リ−ｎ−ブチルスズを加え一晩加熱環流する。１規定塩
酸を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥する。減圧下溶媒を留去し、得られる結晶を塩化
メチレンで洗浄し表題化合物を得た。 収量：２０ｍｇ、収率：１８．４％ MS(ESI,m/z) 472 (MH+) H-NMR(DMSO-d6)：3.76 (3H, s)、6.63 (1H, dd)、6.86
(1H, dd)、6.88-6.96(3H, m)、7.13-7.20 (3H, m)、7.6
6 (1H, d)、7.79 (1H, s)、7.95 (1H, d)Example 41 3- (5-tetrazoyl)-
Synthesis of 4- (4-methoxyphenyl) -6- (2-thiophenyl) -2- (3,4-methylenedioxyphenyloxy) pyridine 3-cyano-4- (4-methoxyphenyl) -6- (2
-Thiophenyl) -2- (3,4-methylenedioxyphenyloxy) pyridine 100 mg (0.23 mmol
l) was dissolved in 10 ml of toluene, and sodium azide 10
Tri-n-butyltin azide prepared from 0 mg (1.5 mmol) and 0.27 ml (1.0 mmol) of tri-n-butyltin chloride is added, and the mixture is heated under reflux overnight. 1N hydrochloric acid is added, extracted with ethyl acetate, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained crystals were washed with methylene chloride to obtain the title compound. Yield: 20 mg, Yield: 18.4% MS (ESI, m / z) 472 (MH +) H-NMR (DMSO-d6): 3.76 (3H, s), 6.63 (1H, dd), 6.86
(1H, dd), 6.88-6.96 (3H, m), 7.13-7.20 (3H, m), 7.6
6 (1H, d), 7.79 (1H, s), 7.95 (1H, d)
【０２２９】実施例４２ ３−［３−カルボキシル−４
−メトキシフェニル−６−メチル−２−（３、４−メチ
レンジオキシフェノキシ）−ピリジン−５−イル］−２
−プロペン酸 エチルエステルの合成 ５−ヨード−４−（４−メトキシフェニル）−６−メチ
ル−２−（３、４−メチレンジオキシフェノキシ）−ピ
リジン−３−カルボン酸４０ｍｇ（０．０４１９ｍｍｏ
ｌ）をＤＭＦ３ｍｌに溶かし、アクリル酸エチル１２ｍ
ｇ（０．１１９ｍｍｏｌ），Ｐｄ（ＯＡｃ）２０．８８
９ｍｇ（０．００３９６ｍｍｏｌ），トリフェニルホス
フィン２．１ｍｇ（０．００７９２ｍｍｏｌ），トリエ
チルアミン３ｍｌを加え、１００℃にて３日間攪拌し
た。反応溶液に水を加え、酢酸エチルにて抽出し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて溶媒留去した。
得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（溶離液 ク
ロロホルム：メタノール ９：１）にて精製し、表題化
合物を得た。 収量：２０ｍｇ、収率：５３％ MS(ESI.m/z) 478(MH+) 1H-NMR (CDCl3)：1.24 (3H, t)、2.48 (3H, s)、3.79
(3H, s)、4.15 (2H, q)、5.76 (1H, d)、5.99 (2H,
s)、6.59-7.14 (7H, m)、7.41 (2H, d)Example 42 3- [3-carboxyl-4
-Methoxyphenyl-6-methyl-2- (3,4-methylenedioxyphenoxy) -pyridin-5-yl] -2
Synthesis of ethyl propene acid 5-iodo-4- (4-methoxyphenyl) -6-methyl-2- (3,4-methylenedioxyphenoxy) -pyridine-3-carboxylic acid 40 mg (0.0419 mmol)
1) was dissolved in DMF (3 ml), and ethyl acrylate (12 m) was dissolved.
g (0.119 mmol), Pd (OAc) 20.88
9 mg (0.00396 mmol), 2.1 mg (0.00792 mmol) of triphenylphosphine and 3 ml of triethylamine were added, and the mixture was stirred at 100 ° C. for 3 days. Water was added to the reaction solution, extracted with ethyl acetate, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
The obtained residue was purified by column chromatography (eluent: chloroform: methanol 9: 1) to give the title compound. Yield: 20 mg, Yield: 53% MS (ESI.m / z) 478 (MH +) 1H-NMR (CDCl3): 1.24 (3H, t), 2.48 (3H, s), 3.79
(3H, s), 4.15 (2H, q), 5.76 (1H, d), 5.99 (2H,
s), 6.59-7.14 (7H, m), 7.41 (2H, d)
【０２３０】実施例４３ ５−（３−ヒドロキシ−１−
プロペニル）−４−（４−メトキシフェニル）−６−メ
チル−２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−３
−（５−テトラゾイル）ピリジンの合成 １）１−（４−メトキシフェニル）−１−ブテン−３−
オンの合成 ｐ−アニスアルデヒド５０ｍｌ（４１１ｍｍｏｌ）をア
セトン３００ｍｌに溶解し１規定水酸化ナトリウム溶液
５０ｍｌを加え室温で一晩攪拌する。アセトンを減圧下
留去しられる結晶を、水、エタノールで洗浄し表題化合
物を得た。 収量：５７．４ｇ、収率：７９．３％ MS(ESI,m/z) 177 (MH+) H-NMR(DMSO-d6)：2.36 (3H, s)、3.85 (3H, s)、6.72
(1H, d)、6.93 (2H, d)、7.48 (1H, d)、7.50 (2H, d)Example 43 5- (3-hydroxy-1-)
Propenyl) -4- (4-methoxyphenyl) -6-methyl-2- (3,4-methylenedioxyphenyl) -3
Synthesis of-(5-tetrazoyl) pyridine 1) 1- (4-methoxyphenyl) -1-butene-3-
Synthesis of ON 50 ml (411 mmol) of p-anisaldehyde is dissolved in 300 ml of acetone, 50 ml of 1N sodium hydroxide solution is added, and the mixture is stirred at room temperature overnight. The crystals from which acetone was distilled off under reduced pressure were washed with water and ethanol to give the title compound. Yield: 57.4 g, 79.3% MS (ESI, m / z) 177 (MH +) H-NMR (DMSO-d6): 2.36 (3H, s), 3.85 (3H, s), 6.72
(1H, d), 6.93 (2H, d), 7.48 (1H, d), 7.50 (2H, d)
【０２３１】２）３−シアノ−４−（４−メトキシフェ
ニル）−６−メチルピリドンの合成 アルゴン雰囲気下、室温でシアノアセトアミド２７．４
ｇ（３２６ｍｍｏｌ）、ｔ−ブトキシカリウム３６．６
ｇ（３２６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ６００ｍｌ溶液に１−
（４−メトキシフェニル）−１−ブテン−３−オン５
７．４２ｇ（３２６ｍｍｏｌ）を加え１５分間攪拌す
る。ｔ−ブトキシカリウム１１０ｇ（９８０ｍｍｏｌ）
を加え１分間酸素をバブリングする。酸素雰囲気下１時
間攪拌した後、氷水にあけ濃塩酸、水を加え析出した結
晶を濾取する。水で洗い減圧下乾燥し表題化合物を得
た。この化合物は精製せずに以下の反応に用いる。 収量：５８．５ｇ、収率：７４．７％ MS(ESI,m/z) 241 (MH+) H-NMR(CDCl3)：2.50 (3H, s)、3.88 (3H, s)、6.28 (1
H, s)、7.01 (2H, d)、7.60 (2H, d)2) Synthesis of 3-cyano-4- (4-methoxyphenyl) -6-methylpyridone Cyanoacetamide 27.4 at room temperature under an argon atmosphere.
g (326 mmol), potassium t-butoxide 36.6
g (326 mmol) in DMSO 600 ml solution
(4-methoxyphenyl) -1-buten-3-one 5
Add 7.42 g (326 mmol) and stir for 15 minutes. 110 g (980 mmol) of potassium t-butoxide
And bubbling oxygen for 1 minute. After stirring for 1 hour in an oxygen atmosphere, the mixture is poured into ice water, concentrated hydrochloric acid and water are added, and the precipitated crystals are collected by filtration. After washing with water and drying under reduced pressure, the title compound was obtained. This compound is used for the following reaction without purification. Yield: 58.5 g, yield: 74.7% MS (ESI, m / z) 241 (MH +) H-NMR (CDCl3): 2.50 (3H, s), 3.88 (3H, s), 6.28 (1
H, s), 7.01 (2H, d), 7.60 (2H, d)
【０２３２】３）３−シアノ−４−（４−メトキシフェ
ニル）−６−メチル−５−ヨード−２−ピリドンの合成 ３−シアノ−４−（４−メトキシフェニル）−６−メチ
ルピリドン７．８６ｇ（３２．７ｍｍｏｌ）をアセトニ
トリル１００ｍｌに溶解し、Ｎ−ヨウ化コハク酸イミド
１４．７ｇ（６５．３ｍｍｏｌ）を加え、一晩加熱環流
する。放冷後沈殿をろ取し、酢酸エチルで洗浄し表題化
合物を得た。 収量：８．４２ｇ、収率：７０．３％ MS(ESI,m/z) 367 (MH+) H-NMR(DMSO-d6)：2.53 (3H, s)、3.88 (3H, s)、7.07
(2H, d)、7.22 (2H, d)3) Synthesis of 3-cyano-4- (4-methoxyphenyl) -6-methyl-5-iodo-2-pyridone 3-cyano-4- (4-methoxyphenyl) -6-methylpyridone 86 g (32.7 mmol) is dissolved in 100 ml of acetonitrile, 14.7 g (65.3 mmol) of N-iodosuccinimide is added, and the mixture is heated under reflux overnight. After cooling, the precipitate was collected by filtration and washed with ethyl acetate to give the title compound. Yield: 8.42 g, 70.3% MS (ESI, m / z) 367 (MH +) H-NMR (DMSO-d6): 2.53 (3H, s), 3.88 (3H, s), 7.07
(2H, d), 7.22 (2H, d)
【０２３３】４）２−クロロ−３−シアノ−４−（４−
メトキシフェニル）−６−メチル−５−ヨードピリジン
の合成 ３−シアノ−４−（４−メトキシフェニル）−６−メチ
ル−５−ヨード−２−ピリドン８．４２ｇ（２３．０ｍ
ｍｏｌ）をオキシ塩化リン１００ｍｌに溶解し１００℃
で一晩攪拌する。オキシ塩化リンを減圧下留去し得られ
る結晶を酢酸エチルで洗浄し、表題化合物を得た。この
ものはこれ以上精製せずに以下の反応に利用した。 収量：６．７６ｇ、収率：７６．５％ H-NMR(CDCl3)：2.90 (3H, s)、3.88 (3H, s)、7.03 (2
H, d)、7.24 (2H, d)4) 2-Chloro-3-cyano-4- (4-
Synthesis of methoxyphenyl) -6-methyl-5-iodopyridine 3-cyano-4- (4-methoxyphenyl) -6-methyl-5-iodo-2-pyridone 8.42 g (23.0 m
mol) in 100 ml of phosphorus oxychloride
And stir overnight. The crystals obtained by evaporating phosphorus oxychloride under reduced pressure were washed with ethyl acetate to obtain the title compound. This was used for the following reaction without further purification. Yield: 6.76 g, 76.5% H-NMR (CDCl3): 2.90 (3H, s), 3.88 (3H, s), 7.03 (2
H, d), 7.24 (2H, d)
【０２３４】５）３−シアノ−４−（４−メトキシフェ
ニル）−６−メチル−２−（３，４−メチレンジオキシ
フェニル）−５−ヨードピリジンの合成 セサモール２．５６ｇ（１８．５ｍｍｏｌ）、水素化ナ
トリウム８９０ｍｇ（６０％オイルディスパージョン、
２２．３ｍｍｏｌ）より作成したフェノキシドイオンの
ＤＭＦ５０ｍｌ溶液に２−クロロ−３−シアノ−４−
（４−メトキシフェニル）−６−メチル−５−ヨードピ
リジン７．１２ｇ（１８．５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、
アルゴン雰囲気下室温に戻して３０分間攪拌する。減圧
下溶媒を留去し、得られる結晶を水、酢酸エチルで洗浄
し、表題化合物６．４７ｇを得た。洗浄液を無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し減圧下溶媒を留去した残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン
１：３）に付しさらに０．７２ｇを得た。 収量：７．１９ｇ、収率：７９．９％ MS(ESI,m/z) 487 (MH+) H-NMR(CDCl3)：2.71 (3H, s)、3.89 (3H, s)、6.65 (1
H, dd)、6.72 (1H, d)、6.81 (1H, d)、7.04 (2H, d)、
7.24 (2H, d)5) Synthesis of 3-cyano-4- (4-methoxyphenyl) -6-methyl-2- (3,4-methylenedioxyphenyl) -5-iodopyridine 2.56 g (18.5 mmol) of sesamol , 890 mg of sodium hydride (60% oil dispersion,
22.3 mmol) was added to a 50 ml solution of phenoxide ion in DMF to give 2-chloro-3-cyano-4-.
7.12 g (18.5 mmol) of (4-methoxyphenyl) -6-methyl-5-iodopyridine was added at 0 ° C,
The mixture is returned to room temperature under an argon atmosphere and stirred for 30 minutes. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained crystals were washed with water and ethyl acetate to obtain 6.47 g of the title compound. The washed solution was dried over anhydrous magnesium sulfate, and the residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was subjected to silica gel column chromatography (ethyl acetate: hexane 1: 3) to obtain a further 0.72 g. Yield: 7.19 g, 79.9% MS (ESI, m / z) 487 (MH +) H-NMR (CDCl3): 2.71 (3H, s), 3.89 (3H, s), 6.65 (1
H, dd), 6.72 (1H, d), 6.81 (1H, d), 7.04 (2H, d),
7.24 (2H, d)
【０２３５】６）３−シアノ−５−（２−エトキシカル
ボニルエテニル）−４−（４−メトキシフェニル）−６
−メチル−２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）
ピリジンの合成 ３−シアノ−４−（４−メトキシフェニル）−６−メチ
ル−２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−５−
ヨードピリジン２．０ｇ（４．１ｍｍｏｌ）、アクリル
酸メチル１０ｍｌ（９２ｍｍｏｌ）、トリ−ｎ−ブチル
アミン３．０ｍｌ（１３ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム２
０ｍｇ（０．０９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ２０ｍｌに溶解し
１５０℃で１０時間加熱環流する。不溶解物を濾過し、
減圧か溶媒を留去し、酢酸エチルで抽出する。１規定塩
酸、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
後減圧下溶媒を留去し得られる結晶を酢酸エチル、ヘキ
サンで洗浄し表題化合物を得た。 収量：１．９０ｇ、収率：定量的 MS(ESI,m/z) 459 (MH+) H-NMR(CDCl3)：1.26 (3H, t)、2.53 (3H, s)、3.87 (3
H, s)、4.18 (2H, q)、5.81 (1H, d)、6.03 (2H, s)、
6.67 (1H, dd)、6.75 (1H, d)、6.82 (1H, d)、7.02 (2
H, d)、7.26 (2H, d)、7.43 (1H, d)6) 3-cyano-5- (2-ethoxycarbonylethenyl) -4- (4-methoxyphenyl) -6
-Methyl-2- (3,4-methylenedioxyphenyl)
Synthesis of pyridine 3-cyano-4- (4-methoxyphenyl) -6-methyl-2- (3,4-methylenedioxyphenyl) -5
2.0 g (4.1 mmol) of iodopyridine, 10 ml (92 mmol) of methyl acrylate, 3.0 ml (13 mmol) of tri-n-butylamine, palladium acetate 2
0 mg (0.09 mmol) is dissolved in DMF (20 ml) and refluxed by heating at 150 ° C. for 10 hours. Filter the insolubles,
Evaporate the solvent under reduced pressure and extract with ethyl acetate. The crystals were washed with 1N hydrochloric acid and saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained crystals were washed with ethyl acetate and hexane to give the title compound. Yield: 1.90 g, Yield: quantitative MS (ESI, m / z) 459 (MH +) H-NMR (CDCl3): 1.26 (3H, t), 2.53 (3H, s), 3.87 (3
H, s), 4.18 (2H, q), 5.81 (1H, d), 6.03 (2H, s),
6.67 (1H, dd), 6.75 (1H, d), 6.82 (1H, d), 7.02 (2
H, d), 7.26 (2H, d), 7.43 (1H, d)
【０２３６】７）３−シアノ−５−（３−ヒドロキシ−
１−プロペニル）−４−（４−メトキシフェニル）−６
−メチル−２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）
ピリジンの合成 ３−シアノ−５−（２−エトキシカルボニルエテニル）
−４−（４−メトキシフェニル）−６−メチル−２−
（３，４−メチレンジオキシフェニル）ピリジン１．５
７ｇ（３．４ｍｍｏｌ）を塩化メチレン２０ｍｌに溶解
しアルゴン雰囲気下−７８度で水素化ジイソブチルアル
ミニウム１Ｍヘキサン溶液１３．７ｍｌ（１３．７ｍｍ
ｏｌ）を滴下する。−７８度で１時間攪拌し、メタノー
ルと水で反応を停止する。室温で２時間攪拌し、セライ
トを用いて濾過する。溶媒を減圧下留去して得られた残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチ
ル：ヘキサン １：１）に付し表題化合物を得た。 収量：１．１７ｇ、収率：８２．６％ MS(ESI,m/z) 417 (MH+) H-NMR(CDCl3)：2.47 (3H, s)、3.86 (3H, s)、4.11 (2
H, m）、5.64 (1H, dt)、6.02 (2H, s)、6.28 (1H, d
t)、6.67 (1H, dd)、6.75 (1H, d)、6.81 (1H, d)、6.9
8 (2H, d)、７．２６ （２Ｈ， ｄ）7) 3-cyano-5- (3-hydroxy-
1-propenyl) -4- (4-methoxyphenyl) -6
-Methyl-2- (3,4-methylenedioxyphenyl)
Synthesis of pyridine 3-cyano-5- (2-ethoxycarbonylethenyl)
-4- (4-methoxyphenyl) -6-methyl-2-
(3,4-methylenedioxyphenyl) pyridine 1.5
7 g (3.4 mmol) was dissolved in 20 ml of methylene chloride and 13.7 ml (13.7 mm
ol). Stir at -78 degrees for 1 hour and stop the reaction with methanol and water. Stir at room temperature for 2 hours and filter using celite. The residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was subjected to silica gel column chromatography (ethyl acetate: hexane 1: 1) to obtain the title compound. Yield: 1.17 g, yield: 82.6% MS (ESI, m / z) 417 (MH +) H-NMR (CDCl3): 2.47 (3H, s), 3.86 (3H, s), 4.11 (2
H, m), 5.64 (1H, dt), 6.02 (2H, s), 6.28 (1H, d
t), 6.67 (1H, dd), 6.75 (1H, d), 6.81 (1H, d), 6.9
8 (2H, d), 7.26 (2H, d)
【０２３７】８）５−（３−ヒドロキシ−１−プロペニ
ル）−４−（４−メトキシフェニル）−６−メチル−２
−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−３−（５−
テトラゾイル）ピリジンの合成 ３−シアノ−５−（３−ヒドロキシ−１−プロペニル）
−４−（４−メトキシフェニル）−６−メチル−２−
（３，４−メチレンジオキシフェニル）ピリジン３００
ｍｇ（０．７２ｍｍｏｌ）をトルエン１０ｍｌに溶解し
アジ化ナトリウム３００ｍｇ（４．６ｍｍｏｌ）、塩化
トリ−ｎ−ブチルスズ０．８１ｍｌ（３．０ｍｍｏｌ）
から作成したアジ化トリ−ｎ−ブチルスズを加え一晩加
熱環流する。１規定塩酸を加え、酢酸エチルで抽出し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下溶媒を留去
し、得られる結晶を塩化メチレンで洗浄し表題化合物を
得た。 収量：２００ｍｇ、収率：６０．５％ MS(ESI,m/z) 460 (MH+) HRMS(FAB) 460.1599 (C24H22N5O5 460.1621) H-NMR(DMSO-d6)：2.45 (3H, s)、3.71 (3H, s)、3.88
(2H, m)、4.73 (1H, m)、5.63 (1H, dt)、6.05 (2H,
s)、6.20 (1H, dt)、6.53 (1H, dd)、6.75 (1H, d)、6.
81 (2H, d)、6.89 (1H, d)、6.93 (2H, d)8) 5- (3-hydroxy-1-propenyl) -4- (4-methoxyphenyl) -6-methyl-2
-(3,4-methylenedioxyphenyl) -3- (5-
Synthesis of tetrazoyl) pyridine 3-cyano-5- (3-hydroxy-1-propenyl)
-4- (4-methoxyphenyl) -6-methyl-2-
(3,4-methylenedioxyphenyl) pyridine 300
mg (0.72 mmol) was dissolved in 10 ml of toluene, 300 mg (4.6 mmol) of sodium azide, and 0.81 ml (3.0 mmol) of tri-n-butyltin chloride.
And the mixture is heated under reflux overnight. Add 1N hydrochloric acid, extract with ethyl acetate,
Dry over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained crystals were washed with methylene chloride to obtain the title compound. Yield: 200 mg, Yield: 60.5% MS (ESI, m / z) 460 (MH +) HRMS (FAB) 460.1599 (C24H22N5O5 460.1621) H-NMR (DMSO-d6): 2.45 (3H, s), 3.71 ( 3H, s), 3.88
(2H, m), 4.73 (1H, m), 5.63 (1H, dt), 6.05 (2H, m
s), 6.20 (1H, dt), 6.53 (1H, dd), 6.75 (1H, d), 6.
81 (2H, d), 6.89 (1H, d), 6.93 (2H, d)
【０２３８】実施例４４ ３−（２−（３，４−メチレ
ンジオキシフェニルオキシ）−３−（５−テトラゾイ
ル）−４−（４−メトキシフェニル）−６−メチルピリ
ジン−５−イル）プロペノイックアシド モルホリンア
ミドの合成 １）３−シアノ−５−（２−カルボキシエテニル）−４
−（４−メトキシフェニル）−６−メチル−２−（３，
４−メチレンジオキシフェニル）ピリジンの合成 ３−シアノ−４−（４−メトキシフェニル）−６−メチ
ル−２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−５−
ヨードピリジン７２０ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）、アクリ
ル酸１．０ｍｌ（１４．７ｍｍｏｌ）、トリ−ｎ−ブチ
ルアミン５．０ｍｌ（２１ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム
１０ｍｇ（０．０４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ１０ｍｌに溶解
し１５０℃で２時間加熱環流する。不溶解物を濾過し、
減圧下溶媒を留去し、酢酸エチルで抽出する。１規定塩
酸、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
後減圧下溶媒を留去し得られる結晶を酢酸エチル、ヘキ
サンで洗浄し表題化合物を得た。 収量：４５０ｍｇ、収率：７０．６％ MS(ESI,m/z) 431 (MH+) H-NMR(DMSO-d6)：2.45 (3H, s)、3.75 (3H, s)、5.82
(1H, d)、6.10 (2H, s)、6.72 (1H, dd)、6.96 (1H,
s)、6.98 (1H, d)、7.12 (2H, d)、7.26 (1H, d)、7.34
(2H, d)Example 44 3- (2- (3,4-Methylenedioxyphenyloxy) -3- (5-tetrazoyl) -4- (4-methoxyphenyl) -6-methylpyridin-5-yl) prope Synthesis of Neuacacid morpholinamide 1) 3-Cyano-5- (2-carboxyethenyl) -4
-(4-methoxyphenyl) -6-methyl-2- (3,
Synthesis of 4-methylenedioxyphenyl) pyridine 3-cyano-4- (4-methoxyphenyl) -6-methyl-2- (3,4-methylenedioxyphenyl) -5
720 mg (1.5 mmol) of iodopyridine, 1.0 ml (14.7 mmol) of acrylic acid, 5.0 ml (21 mmol) of tri-n-butylamine, and 10 mg (0.04 mmol) of palladium acetate are dissolved in 10 ml of DMF, and the mixture is dissolved at 150 ° C. for 2 hours. Heat to reflux. Filter the insolubles,
The solvent is distilled off under reduced pressure, and the mixture is extracted with ethyl acetate. The crystals were washed with 1N hydrochloric acid and saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained crystals were washed with ethyl acetate and hexane to give the title compound. Yield: 450 mg, yield: 70.6% MS (ESI, m / z) 431 (MH +) H-NMR (DMSO-d6): 2.45 (3H, s), 3.75 (3H, s), 5.82
(1H, d), 6.10 (2H, s), 6.72 (1H, dd), 6.96 (1H,
s), 6.98 (1H, d), 7.12 (2H, d), 7.26 (1H, d), 7.34
(2H, d)
【０２３９】２）３−（２−（３，４−メチレンジオキ
シフェニルオキシ）−３−シアノ−４−（４−メトキシ
フェニル）−６−メチルピリジン−５−イル）プロペノ
イックアシド モルホリンアミドの合成 ３−シアノ−５−（２−カルボキシエテニル）−４−
（４−メトキシフェニル）−６−メチル−２−（３，４
−メチレンジオキシフェニル）ピリジン１００ｍｇ
（０．２３ｍｍｏｌ）、モルホリン０．１ｍｌ（１．１
ｍｍｏｌ）を塩化メチレン５ｍｌに溶解しＷＳＣ１００
ｍｇ（０．５２ｍｍｏｌ）、ジメチルアミノピリジン５
ｍｇを加え室温で４時間攪拌する。酢酸エチルで抽出
し、１規定水酸化ナトリウム、１規定塩酸、飽和食塩水
で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下溶媒を留
去し、表題化合物を得た。この化合物はこれ以上精製せ
ずに以下の反応に用いる。 収量：１２０ｍｇ、収率：定量的 MS(ESI,m/z) 500 (MH+) H-NMR(CDCl3)：2.51 (3H, s)、2.96-3.04 (2H, m)、3.4
0-3.50 (2H, m)、3.54-3.68 (4H, m)、3.85 (3H, s)、
5.91 (1H, d)、6.03 (2H, s)、6.66 (1H, dd)、6.74 (1
H, d)、6.82 (1H, d)、7.01 (2H, d)、7.26 (2H, d)、
7.46 (1H, d)2) 3- (2- (3,4-methylenedioxyphenyloxy) -3-cyano-4- (4-methoxyphenyl) -6-methylpyridin-5-yl) propenoic acid morpholinamide Synthesis of 3-cyano-5- (2-carboxyethenyl) -4-
(4-methoxyphenyl) -6-methyl-2- (3,4
-Methylenedioxyphenyl) pyridine 100mg
(0.23 mmol), morpholine 0.1 ml (1.1
mmol) in 5 ml of methylene chloride, and
mg (0.52 mmol), dimethylaminopyridine 5
mg and stirred at room temperature for 4 hours. The mixture was extracted with ethyl acetate, washed with 1N sodium hydroxide, 1N hydrochloric acid and saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the title compound. This compound is used for the following reaction without further purification. Yield: 120 mg, Yield: quantitative MS (ESI, m / z) 500 (MH +) H-NMR (CDCl3): 2.51 (3H, s), 2.96-3.04 (2H, m), 3.4
0-3.50 (2H, m), 3.54-3.68 (4H, m), 3.85 (3H, s),
5.91 (1H, d), 6.03 (2H, s), 6.66 (1H, dd), 6.74 (1
H, d), 6.82 (1H, d), 7.01 (2H, d), 7.26 (2H, d),
7.46 (1H, d)
【０２４０】３）３−（２−（３，４−メチレンジオキ
シフェニルオキシ）−３−（５−テトラゾイル）−４−
（４−メトキシフェニル）−６−メチルピリジン−５−
イル）プロペノイックアシド モルホリンアミドの合成 ３−（２−（３，４−メチレンジオキシフェニルオキ
シ）−３−シアノ−４−（４−メトキシフェニル）−６
−メチルピリジン−５−イル）プロペノイックアシド
モルホリンアミド１２０ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）をト
ルエン５ｍｌに溶解し、アジ化ナトリウム１００ｍｇ
（１．５ｍｍｏｌ）、塩化トリ−ｎ−ブチルスズ０．２
７ｍｌ（１．０ｍｍｏｌ）から作成したアジ化トリ−ｎ
−ブチルスズを加え一晩加熱環流する。４規定塩酸ジオ
キサン溶液を加え、得られる結晶を酢酸エチルで洗浄し
表題化合物を得た。 収量：７０ｍｇ、収率：５３．８％ MS(ESI,m/z) 543 (MH+) HRMS(FAB) 543.2004 (C28H27N6O6 543.1992 M
H+) H-NMR(DMSO-d6)：2.48 (3H, s)、3.16-3.27 (2H, m)、
3.36-3.60 (6H, m)、3.72 (3H, s)、6.07 (2H, s)、6.3
4 (1H, d)、6.55 (1H, dd)、6.77 (1H, d)、6.86 (2H,
d)、6.92 (1H, d)、6.97 (2H, d)、7.22 (1H, d)3) 3- (2- (3,4-Methylenedioxyphenyloxy) -3- (5-tetrazoyl) -4-
(4-methoxyphenyl) -6-methylpyridine-5
Synthesis of yl) propenoic acid morpholinamide 3- (2- (3,4-methylenedioxyphenyloxy) -3-cyano-4- (4-methoxyphenyl) -6
-Methylpyridin-5-yl) propenoic acid
Dissolve 120 mg (0.24 mmol) of morpholinamide in 5 ml of toluene and add 100 mg of sodium azide.
(1.5 mmol), tri-n-butyltin chloride 0.2
Tri-n-azide prepared from 7 ml (1.0 mmol)
Add butyltin and heat to reflux overnight. A 4N hydrochloric acid-dioxane solution was added, and the obtained crystals were washed with ethyl acetate to give the title compound. Yield: 70 mg, Yield: 53.8% MS (ESI, m / z) 543 (MH +) HRMS (FAB) 543.2004 (C28H27N6O6 543.1992 M
H +) H-NMR (DMSO-d6): 2.48 (3H, s), 3.16-3.27 (2H, m),
3.36-3.60 (6H, m), 3.72 (3H, s), 6.07 (2H, s), 6.3
4 (1H, d), 6.55 (1H, dd), 6.77 (1H, d), 6.86 (2H,
d), 6.92 (1H, d), 6.97 (2H, d), 7.22 (1H, d)
【０２４１】実施例４５ ４−（４−メトキシフェニ
ル）−６−メチル−２−（３，４−メチレンジオキシフ
ェニル）−５−（３−（２−ピリジルオキシ）−１−プ
ロペニル）−３−（５−テトラゾリル）ピリジンの合成 １）２−アリルオキシピリジンの合成 ＤＭＦ２０ｍｌ中２−ヒドロキシピリジン０．９６ｇ
（１０．１ｍｍｏｌ）に６０％水素化ナトリウム０．４
４ｇ（１１．０ｍｍｏｌ）、臭化アリル２．６ｍｌ（３
０．０ｍｍｏｌ）を室温で４時間攪拌した。減圧下でＤ
ＭＦを留去後水を加え、酢酸エチルで抽出し有機層を無
水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣をシリ
カゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール
５０：１）で精製し表題化合物を得た。 収量：１．１２ｇ（８．２６ｍｍｏｌ）、収率：８１．
９％ H-NMR(CDCl3)：4.55-4.60(2H,m)、5.14-5.29(2H,m)、5.
89-6.03(1H,m)、6.15-6.20(1H,t)、6.57-6.60(1H,d)、
7.22-7.36(2H,m)Example 45 4- (4-methoxyphenyl) -6-methyl-2- (3,4-methylenedioxyphenyl) -5- (3- (2-pyridyloxy) -1-propenyl) -3 Synthesis of-(5-tetrazolyl) pyridine 1) Synthesis of 2-allyloxypyridine 0.96 g of 2-hydroxypyridine in 20 ml of DMF
(10.1 mmol) in 60% sodium hydride 0.4
4 g (11.0 mmol), 2.6 ml of allyl bromide (3
0.0 mmol) was stirred at room temperature for 4 hours. D under reduced pressure
After evaporating MF, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (chloroform: methanol 50: 1) to obtain the title compound. Yield: 1.12 g (8.26 mmol), yield: 81.
9% H-NMR (CDCl3): 4.55-4.60 (2H, m), 5.14-5.29 (2H, m), 5.
89-6.03 (1H, m), 6.15-6.20 (1H, t), 6.57-6.60 (1H, d),
7.22-7.36 (2H, m)
【０２４２】２）３−シアノ−４−（４−メトキシフェ
ニル）−６−メチル−２−（３，４−メチレンジオキシ
フェニル）−５−（３−（２−ピリジルオキシ）−１−
プロペニル）ピリジンの合成 ＤＭＦ６ｍｌ中３−シアノ−５−ヨード−４−（４−メ
トキシフェニル）−６−メチル−２−（３，４−メチレ
ンジオキシフェニル）ピリジン２８４ｍｇ（０．５８ｍ
ｍｏｌ）、２−アリルオキシピリジン１２１ｍｇ（０．
８９ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム１５ｍｇ（０．０７ｍ
ｍｏｌ）とトリブチルアミン０．４２ｍｌ（１．７６ｍ
ｍｏｌ）を１５０℃で３．５時間加熱攪拌した。減圧下
でＤＭＦを留去後水を加え、酢酸エチルで抽出し有機層
を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣を
シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノ
ール １００：１）で精製し表題化合物を得た。 収量：２１２ｍｇ（０．４３ｍｍｏｌ）、収率：７３．
５％ MS(ESI,m/z) 494(MH+) H-NMR(CDCl3)：2.43(3H,s,Me)、3.86(3H,s,MeO)、4.50-
4.52(2H,d)、5.52-5.62(1H,dt)、6.02(2H,s)、6.04-6.1
0(1H,dt)、6.21-6.27(1H,d)、6.51-6.55(1H,d)、6.63-
6.83(3H,m)、6.86-6.90(1H,m)、6.92-6.95(2H,d)、7.18
-7.21(2H,d)、7.28-7.32(1H,m)2) 3-cyano-4- (4-methoxyphenyl) -6-methyl-2- (3,4-methylenedioxyphenyl) -5- (3- (2-pyridyloxy) -1-
Synthesis of propenyl) pyridine 284 mg (0.58 m) of 3-cyano-5-iodo-4- (4-methoxyphenyl) -6-methyl-2- (3,4-methylenedioxyphenyl) pyridine in 6 ml of DMF
mol), 121 mg of 2-allyloxypyridine (0.
89 mmol), 15 mg of palladium acetate (0.07 m
mol) and 0.42 ml of tributylamine (1.76 m
mol) was heated and stirred at 150 ° C. for 3.5 hours. After evaporating DMF under reduced pressure, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (chloroform: methanol 100: 1) to give the title compound. Yield: 212 mg (0.43 mmol), yield: 73.
5% MS (ESI, m / z) 494 (MH +) H-NMR (CDCl3): 2.43 (3H, s, Me), 3.86 (3H, s, MeO), 4.50-
4.52 (2H, d), 5.52-5.62 (1H, dt), 6.02 (2H, s), 6.04-6.1
0 (1H, dt), 6.21-6.27 (1H, d), 6.51-6.55 (1H, d), 6.63
6.83 (3H, m), 6.86-6.90 (1H, m), 6.92-6.95 (2H, d), 7.18
-7.21 (2H, d), 7.28-7.32 (1H, m)
【０２４３】３）３−シアノ−４−（４−メトキシフェ
ニル）−６−メチル−２−（３，４−メチレンジオキシ
フェニル）−５−（３−（２−ピリジルオキシ）−１−
プロペニル）ピリジンの合成 アジ化ナトリウム２１５ｍｇ（３．３１ｍｍｏｌ）と塩
化トリブチルスズ０．５４ｍｌ（１．９９ｍｍｏｌ）を
水１０ｍｌ中氷浴下で４時間攪拌した。塩化メチレンで
抽出し有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮
した。残渣にトルエン１５ｍｌ、３−シアノ−４−（４
−メトキシフェニル）−６−メチル−２−（３，４−メ
チレンジオキシフェニル）−５−（３−（２−ピリジル
オキシ）−１−プロペニル）ピリジン２１２ｍｇ（０．
４３ｍｍｏｌ）を加え４日間還流した。室温で２規定
塩酸、次に酢酸エチルを加えた。沈澱物を濾過、酢酸エ
チルで洗浄、乾燥し表題化合物を得た。 収量：１２７ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）、収率：５５．
２％ MS(ESI,m/z) 537(MH+) H-NMR(DMSO-d6)：2.40(3H,s,Me)、3.70(3H,s,MeO)、4.4
4-4.47(2H,d)、5.51-5.61(1H,dt)、6.05(2H,s)、6.06-
6.13(1H,dt)、6.20-6.33(2H,m)、6.51-6.55(1H,m)、6.7
1-6.91(6H,m)、7.24-7.28(1H,m)、7.31-7.38(1H,m)3) 3-Cyano-4- (4-methoxyphenyl) -6-methyl-2- (3,4-methylenedioxyphenyl) -5- (3- (2-pyridyloxy) -1-
Synthesis of propenyl) pyridine 215 mg (3.31 mmol) of sodium azide and 0.54 ml (1.99 mmol) of tributyltin chloride were stirred in 10 ml of water in an ice bath for 4 hours. After extraction with methylene chloride, the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. To the residue, 15 ml of toluene and 3-cyano-4- (4
-Methoxyphenyl) -6-methyl-2- (3,4-methylenedioxyphenyl) -5- (3- (2-pyridyloxy) -1-propenyl) pyridine 212 mg (0.
43 mmol) and refluxed for 4 days. 2 room temperature
Hydrochloric acid and then ethyl acetate were added. The precipitate was filtered, washed with ethyl acetate and dried to give the title compound. Yield: 127 mg (0.24 mmol), yield: 55.
2% MS (ESI, m / z) 537 (MH +) H-NMR (DMSO-d6): 2.40 (3H, s, Me), 3.70 (3H, s, MeO), 4.4
4-4.47 (2H, d), 5.51-5.61 (1H, dt), 6.05 (2H, s), 6.06-
6.13 (1H, dt), 6.20-6.33 (2H, m), 6.51-6.55 (1H, m), 6.7
1-6.91 (6H, m), 7.24-7.28 (1H, m), 7.31-7.38 (1H, m)
【０２４４】実施例４６ ３−（２−（３，４−メチレ
ンジオキシフェニルオキシ）−３−（５−テトラゾイ
ル）−４−（４−メトキシフェニル）−６−メチルピリ
ジン−５−イル）プロパノイックアシド モルホリンア
ミドの合成 ３−（２−（３，４−メチレンジオキシフェニルオキ
シ）−３−（５−テトラゾイル）−４−（４−メトキシ
フェニル）−６−メチルピリジン−５−イル）プロペノ
イックアシド モルホリンアミド３０ｍｇ（０．０６ｍ
ｍｏｌ）をＤＭＦ１０ｍｌに溶解し、１０％パラジウム
炭素１０ｍｇを加え、水素圧４ｋｇ／ｍ２、室温で一晩
攪拌する。セライトを用いて触媒を除き減圧下溶媒を留
去する。残渣を酢酸エチルで抽出し無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥後減圧下溶媒を留去する。得られる結晶を酢酸
エチル：ヘキサン １：１で洗浄し表題化合物を得た。 収量：２０ｍｇ、収率：６６．８％ MS(ESI,m/z) 545 (MH+) HRMS(FAB) 545.2139 (C28H27N6O6 545.2149 M
H+) H-NMR(DMSO-d6)：2.22-2.32 (2H, m)、2.45 (3H, s)、
2.58-2.68 (2H, m)、3.02-3.08 (2H, m)、3.24-3.38 (4
H, m)、3.42-3.50 (2H, m)、3.73 (3H, s)、6.05 (2H,
s)、6.51 (1H, dd)、6.72 (1H, d)、6.83-6.92 (3H,
m)、7.04 (2H, d)Example 46 3- (2- (3,4-Methylenedioxyphenyloxy) -3- (5-tetrazoyl) -4- (4-methoxyphenyl) -6-methylpyridin-5-yl) propa Synthesis of Neuacacid morpholinamide 3- (2- (3,4-methylenedioxyphenyloxy) -3- (5-tetrazoyl) -4- (4-methoxyphenyl) -6-methylpyridin-5-yl) 30 mg of propenoic acid morpholinamide (0.06m
mol) was dissolved in 10 ml of DMF, 10 mg of 10% palladium on carbon was added, and the mixture was stirred overnight at a hydrogen pressure of 4 kg / m2 at room temperature. The solvent is removed under reduced pressure by removing the catalyst using celite. The residue is extracted with ethyl acetate, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent is distilled off under reduced pressure. The obtained crystals were washed with ethyl acetate: hexane 1: 1 to give the title compound. Yield: 20 mg, yield: 66.8% MS (ESI, m / z) 545 (MH +) HRMS (FAB) 545.2139 (C28H27N6O6 545.2149 M
H +) H-NMR (DMSO-d6): 2.22-2.32 (2H, m), 2.45 (3H, s),
2.58-2.68 (2H, m), 3.02-3.08 (2H, m), 3.24-3.38 (4
H, m), 3.42-3.50 (2H, m), 3.73 (3H, s), 6.05 (2H,
s), 6.51 (1H, dd), 6.72 (1H, d), 6.83-6.92 (3H,
m), 7.04 (2H, d)
【０２４５】実施例４７ ピリジン−２−カルバミン酸
３−［４−（４−メトキシフェニル）−６−メチル−
２−（３、４−メチレンジオキシフェノキシ）−３−
（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−５−イ
ル］−２−プロピレンエステルの合成 ピコリン酸８１ｍｇ（０．６５４ｍｍｏｌ）をトルエン
５ｍｌに溶かし、アジ化ジフェニルホスホリル１９８ｍ
ｇ（０．７１８ｍｍｏｌ），トリエチルアミン７３ｍｇ
（０．７１８ｍｍｏｌ）を加え、８０℃にて２時間攪拌
した。その後５−（３−ヒドロキシ−１−プロペニル）
−４−（４−メトキシフェニル）−６−メチル−２−
（３、４−メチレンジオキシフェノキシ）−３−（１Ｈ
−テトラゾール−５−イル）−ピリジン１００ｍｇ
（０．２１８ｍｍｏｌ）を８０℃にて加え、さらに１２
時間攪拌した。反応終了後、反応溶液に１規定塩酸を２
ｍｌ加え、３０分間攪拌した後、反応溶液に水を加え、
酢酸エチルにて抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、減圧下にて溶媒留去した。得られた残渣をカラムク
ロマトグラフィー（溶離液 クロロホルム：メタノール
９：１）にて精製し、表題化合物を得た。 収量：６０ｍｇ、収率：４８％ MS(ESI.m/z) 580(MH+) 1H-H-NMR(DMSO-d6)：2.45 (3H, s)、3.61 (3H, s)、4.5
6 (2H, d)、5.66 (2H,dt)、6.05 (2H, s)、6.40 (1H,
d)、6.52-7.06 (7H, m)、7.74-7.77 (2H, m)、8.24 (1
H, d)Example 47 3- [4- (4-Methoxyphenyl) -6-methyl-pyridine-2-carbamic acid
2- (3,4-methylenedioxyphenoxy) -3-
Synthesis of (1H-tetrazol-5-yl) pyridin-5-yl] -2-propylene ester 81 mg (0.654 mmol) of picolinic acid was dissolved in 5 ml of toluene, and 198 m of diphenylphosphoryl azide was obtained.
g (0.718 mmol), triethylamine 73 mg
(0.718 mmol), and the mixture was stirred at 80 ° C. for 2 hours. Then 5- (3-hydroxy-1-propenyl)
-4- (4-methoxyphenyl) -6-methyl-2-
(3,4-methylenedioxyphenoxy) -3- (1H
-Tetrazol-5-yl) -pyridine 100 mg
(0.218 mmol) at 80 ° C. and an additional 12
Stirred for hours. After completion of the reaction, 1N hydrochloric acid was added to the reaction solution for 2 hours.
After stirring for 30 minutes, water was added to the reaction solution,
After extraction with ethyl acetate and drying over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by column chromatography (eluent: chloroform: methanol 9: 1) to give the title compound. Yield: 60 mg, Yield: 48% MS (ESI.m / z) 580 (MH +) 1H-H-NMR (DMSO-d6): 2.45 (3H, s), 3.61 (3H, s), 4.5
6 (2H, d), 5.66 (2H, dt), 6.05 (2H, s), 6.40 (1H,
d), 6.52-7.06 (7H, m), 7.74-7.77 (2H, m), 8.24 (1
H, d)
【０２４６】実施例４８ フラン−２−カルバミン酸
３−［４−（４−メトキシフェニル）−６−メチル−２
−（３、４−メチレンジオキシフェノキシ）−３−（１
Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−５−イル］−
２−プロピレンエステルの合成 ２ーフランカルボン酸１４６ｍｇ（１．３１ｍｍｏｌ）
をトルエン５ｍｌに溶かし、アジ化ジフェニルホスホリ
ル４１９ｍｇ（１．５２ｍｍｏｌ），トリエチルアミン
１５４ｍｇ（１．５２ｍｍｏｌ）を加え、８０℃にて２
時間攪拌した。その後５−（３−ヒドロキシ−１−プロ
ペニル）−４−（４−メトキシフェニル）−６−メチル
−２−（３、４−メチレンジオキシフェノキシ）−３−
（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピリジン２００ｍ
ｇ（０．４３５ｍｍｏｌ）を８０℃にて加え、さらに４
８時間攪拌した。反応終了後、反応溶液に１規定塩酸を
２ｍｌ加え、３０分間攪拌した後、反応溶液に水を加
え、酢酸エチルにて抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥後、減圧下にて溶媒留去した。得られた残渣をカラム
クロマトグラフィー（溶離液 クロロホルム：メタノー
ル ９：１）にて精製し、表題化合物を得た。 収量：１６０ｍｇ、収率：６５％ MS(ESI.m/z) 569(MH+) 1H-NMR (CDCl3)：2.49 (3H, s)、3.69 (3H, s)、4.57
(2H, d)、5.65 (1H, dt)、5.96 (3H, br s)、6.34-7.14
(10H, m)Example 48 Furan-2-carbamic acid
3- [4- (4-methoxyphenyl) -6-methyl-2
-(3,4-methylenedioxyphenoxy) -3- (1
H-tetrazol-5-yl) pyridin-5-yl]-
Synthesis of 2-propylene ester 146 mg (1.31 mmol) of 2-furancarboxylic acid
Was dissolved in 5 ml of toluene, and 419 mg (1.52 mmol) of diphenylphosphoryl azide and 154 mg (1.52 mmol) of triethylamine were added.
Stirred for hours. Then, 5- (3-hydroxy-1-propenyl) -4- (4-methoxyphenyl) -6-methyl-2- (3,4-methylenedioxyphenoxy) -3-
(1H-tetrazol-5-yl) -pyridine 200 m
g (0.435 mmol) at 80 ° C.
Stir for 8 hours. After completion of the reaction, 2 ml of 1N hydrochloric acid was added to the reaction solution, and the mixture was stirred for 30 minutes. Water was added to the reaction solution, extracted with ethyl acetate, dried over anhydrous magnesium sulfate, and then the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by column chromatography (eluent: chloroform: methanol 9: 1) to give the title compound. Yield: 160 mg, Yield: 65% MS (ESI.m / z) 569 (MH +) 1H-NMR (CDCl3): 2.49 (3H, s), 3.69 (3H, s), 4.57
(2H, d), 5.65 (1H, dt), 5.96 (3H, br s), 6.34-7.14
(10H, m)
【０２４７】実施例４９ フラン−２−イルカルボン酸
３−［４−（４−メトキシフェニル）−６−メチル−
２−（３、４−メチレンジオキシフェノキシ）−３−
（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−５−イ
ル」−２−プロピレンエステルの合成 ５−（３−ヒドロキシ−１−プロペニル）−４−（４−
メトキシフェニル）−６−メチル−２−（３、４−メチ
レンジオキシフェノキシ）−３−（１Ｈ−テトラゾール
−５−イル）−ピリジン１００ｍｇ（０．２１８ｍｍｏ
ｌ）をピリジン５ｍｌに溶かし、２−フロイルクロライ
ド４３ｍｇ（０．３２６ｍｍｏｌ）を室温にて加え４時
間攪拌した。反応溶液に１規定塩酸を３ｍｌ加え、酢酸
エチルにて抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減
圧下にて溶媒留去した。得られた残渣をカラムクロマト
グラフィー（溶離液 クロロホルム：メタノール ９：
１）にて精製し、表題化合物を得た。 収量：７０ｍｇ、収率：５９％ MS(ESI.m/z) 554(MH+) 1H-NMR (CDCl3)：2.45 (3H, s)、3.66 (3H, s)、4.70
(2H, d) 、5.60 (1H, dt)、5.92 (2H, s)、6.32-7.54
(11H, m)Example 49 Furan-2-ylcarboxylic acid 3- [4- (4-methoxyphenyl) -6-methyl-
2- (3,4-methylenedioxyphenoxy) -3-
Synthesis of (1H-tetrazol-5-yl) pyridin-5-yl "-2-propylene ester 5- (3-hydroxy-1-propenyl) -4- (4-
Methoxyphenyl) -6-methyl-2- (3,4-methylenedioxyphenoxy) -3- (1H-tetrazol-5-yl) -pyridine 100 mg (0.218 mmol)
l) was dissolved in 5 ml of pyridine, 43 mg (0.326 mmol) of 2-furoyl chloride was added at room temperature, and the mixture was stirred for 4 hours. The reaction solution was added with 3 ml of 1N hydrochloric acid, extracted with ethyl acetate, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue is subjected to column chromatography (eluent: chloroform: methanol 9:
Purification in 1) gave the title compound. Yield: 70 mg, Yield: 59% MS (ESI.m / z) 554 (MH +) 1H-NMR (CDCl3): 2.45 (3H, s), 3.66 (3H, s), 4.70
(2H, d), 5.60 (1H, dt), 5.92 (2H, s), 6.32-7.54
(11H, m)
【０２４８】実施例５０ ３−（２−（３，４−メチレ
ンジオキシフェニルオキシ）−３−（５−テトラゾイ
ル）−４−（４−メトキシフェニル）−６−メチルピリ
ジン−５−イル）プロペノイックアシド アニリンアミ
ドの合成 １）３−（２−（３，４−メチレンジオキシフェニルオ
キシ）−３−シアノ−４−（４−メトキシフェニル）−
６−メチルピリジン−５−イル）プロペノイックアシド
アニリンアミドの合成 ３−シアノ−５−（２−カルボキシエテニル）−４−
（４−メトキシフェニル）−６−メチル−２−（３，４
−メチレンジオキシフェニル）ピリジン９０ｍｇ（０．
２１ｍｍｏｌ）、アニリン０．１ｇ（１．０ｍｍｏｌ）
を塩化メチレン５ｍｌに溶解しＷＳＣ８０ｍｇ（０．４
２ｍｍｏｌ）を加え室温で３時間攪拌する。酢酸エチル
で抽出し、１規定水酸化ナトリウム、１規定塩酸、飽和
食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下溶
媒を留去し、表題化合物を得た。この化合物はこれ以上
精製せずに以下の反応に用いる。 収量：４０ｍｇ、収率：３７．７％ MS(ESI,m/Z) 506 (MH+) H-NMR(CDCl3)：2.52 (3H, s)、3.86 (3H, s)、5.79 (1
H, d)、6.02 (2H, s)、6.66 (1H, dd)、6.74 (1H, d)、
6.82 (1H, d)、7.00 (2H, d)、7.50 (1H, m)、7.54 (1
H, d)Example 50 3- (2- (3,4-Methylenedioxyphenyloxy) -3- (5-tetrazoyl) -4- (4-methoxyphenyl) -6-methylpyridin-5-yl) propane Synthesis of Neuacacid anilinamide 1) 3- (2- (3,4-Methylenedioxyphenyloxy) -3-cyano-4- (4-methoxyphenyl)-
Synthesis of 6-methylpyridin-5-yl) propenoic acid anilinamide 3-cyano-5- (2-carboxyethenyl) -4-
(4-methoxyphenyl) -6-methyl-2- (3,4
-Methylenedioxyphenyl) pyridine 90 mg (0.
21 mmol), aniline 0.1 g (1.0 mmol)
Was dissolved in 5 ml of methylene chloride, and 80 mg of WSC (0.4 mg) was dissolved.
2 mmol) and stir at room temperature for 3 hours. The mixture was extracted with ethyl acetate, washed with 1N sodium hydroxide, 1N hydrochloric acid and saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the title compound. This compound is used for the following reaction without further purification. Yield: 40 mg, Yield: 37.7% MS (ESI, m / Z) 506 (MH +) H-NMR (CDCl3): 2.52 (3H, s), 3.86 (3H, s), 5.79 (1
H, d), 6.02 (2H, s), 6.66 (1H, dd), 6.74 (1H, d),
6.82 (1H, d), 7.00 (2H, d), 7.50 (1H, m), 7.54 (1
H, d)
【０２４９】２）３−（２−（３，４−メチレンジオキ
シフェニルオキシ）−３−（５−テトラゾイル）−４−
（４−メトキシフェニル）−６−メチルピリジン−５−
イル）プロペノイックアシド アニリンアミドの合成 ３−（２−（３，４−メチレンジオキシフェニルオキ
シ）−３−シアノ−４−（４−メトキシフェニル）−６
−メチルピリジン−５−イル）プロペノイックアシド
アニホリンアミド４０ｍｇをトルエン１０ｍｌに溶解
し、アジ化ナトリウム１００ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）、
塩化トリ−ｎ−ブチルスズ０．２７ｍｌ（１．０ｍｍｏ
ｌ）から作成したアジ化トリ−ｎ−ブチルスズを加え３
日間加熱環流する。４規定塩酸ジオキサン溶液を加え、
得られる結晶を酢酸エチルで洗浄し表題化合物を得た。 収量：３５ｍｇ、収率：８０．１％ MS(ESI,m/z) 549 (MH+) H-NMR(DMSO-d6)：2.55 (3H, s)、3.73 (3H, s)、6.07
(2H, s)、6.36 (1H, d)、6.58 (1H, dd)、6.80-7.10 (8
H, m)、7.20-7.38 (3H, m)、7.62 (2H, d)、10.12 (1H,
br)2) 3- (2- (3,4-methylenedioxyphenyloxy) -3- (5-tetrazoyl) -4-
(4-methoxyphenyl) -6-methylpyridine-5
Synthesis of yl) propenoic acid anilinamide 3- (2- (3,4-methylenedioxyphenyloxy) -3-cyano-4- (4-methoxyphenyl) -6
-Methylpyridin-5-yl) propenoic acid
Anifolinamide (40 mg) was dissolved in toluene (10 ml), sodium azide (100 mg, 1.5 mmol),
0.27 ml of tri-n-butyltin chloride (1.0 mmol
l) Add tri-n-butyltin azide prepared from 1) and add 3
Heat to reflux for days. Add 4N dioxane hydrochloride solution,
The obtained crystals were washed with ethyl acetate to give the title compound. Yield: 35 mg, Yield: 80.1% MS (ESI, m / z) 549 (MH +) H-NMR (DMSO-d6): 2.55 (3H, s), 3.73 (3H, s), 6.07
(2H, s), 6.36 (1H, d), 6.58 (1H, dd), 6.80-7.10 (8
H, m), 7.20-7.38 (3H, m), 7.62 (2H, d), 10.12 (1H,
br)
【０２５０】実施例５１ ５−［３−（ピリミジン−２
−イロキシ）−１−プロペニル］−４−（４−メトキシ
フェニル）−６−メチル−２−（３、４−メチレンジオ
キシフェノキシ）−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）−ピリジンの合成 アルゴン雰囲気下、５−（３−ヒドロキシ−１−プロペ
ニル）−４−（４−メトキシフェニル）−６−メチル−
２−（３、４−メチレンジオキシフェノキシ）−３−
（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピリジン６０ｍｇ
（０．１３１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ５ｍｌに溶かし、６０
％水素化ナトリウム１１ｍｇ（０．２６１ｍｍｏｌ）を
室温にて加えて１時間攪拌した。その後２ークロロピリ
ミジン３０ｍｇ（０．２６１ｍｍｏｌ）を室温にて加え
て、８０℃にて１２時間攪拌した。反応溶液に飽和食塩
水を加え、酢酸エチルにて抽出、無水硫酸マグネシウム
で乾燥後、減圧下にて溶媒留去した。得られた残渣をカ
ラムクロマトグラフィー（溶離液 クロロホルム：メタ
ノール ９：１）にて精製し、表題化合物を得た。 収量：６０ｍｇ、収率：８７％ MS(ESI.m/z) 538(MH+) 1H-NMR (CDCl3)：2.39 (3H, s)、3.69 (3H, s)、4.78
(2H, d)、5.62 (1H, dt)、5.93 (2H, s)、6.26-6.98 (9
H, m)、8.46 (2H, d)Example 51 5- [3- (pyrimidine-2)
Synthesis of-(yloxy) -1-propenyl] -4- (4-methoxyphenyl) -6-methyl-2- (3,4-methylenedioxyphenoxy) -3- (1H-tetrazol-5-yl) -pyridine Under an argon atmosphere, 5- (3-hydroxy-1-propenyl) -4- (4-methoxyphenyl) -6-methyl-
2- (3,4-methylenedioxyphenoxy) -3-
(1H-tetrazol-5-yl) -pyridine 60 mg
(0.131 mmol) was dissolved in 5 ml of DMF.
% Sodium hydride (11 mg, 0.261 mmol) was added at room temperature, and the mixture was stirred for 1 hour. Thereafter, 30 mg (0.261 mmol) of 2-chloropyrimidine was added at room temperature, and the mixture was stirred at 80 ° C. for 12 hours. Saturated saline was added to the reaction solution, extracted with ethyl acetate, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by column chromatography (eluent: chloroform: methanol 9: 1) to give the title compound. Yield: 60 mg, Yield: 87% MS (ESI.m / z) 538 (MH +) 1H-NMR (CDCl3): 2.39 (3H, s), 3.69 (3H, s), 4.78
(2H, d), 5.62 (1H, dt), 5.93 (2H, s), 6.26-6.98 (9
H, m), 8.46 (2H, d)
【０２５１】実施例５２ ４−（４−メトキシフェニ
ル）−６−メチル−２−（３，４−メチレンジオキシフ
ェノキシ）−５−（３−（２−キノリルオキシ）−１−
プロペニル）−３−（５−テトラゾリル）ピリジンの合
成 １）２−アリルオキシキノリンの合成 ＤＭＦ４０ｍｌ中２−ヒドロキシキノリン３．０８ｇ
（２１．２ｍｍｏｌ）に６０％水素化ナトリウム０．９
０ｇ（２２．５ｍｍｏｌ）、臭化アリル１０ｍｌ（１１
６ｍｍｏｌ）を室温で１晩攪拌した。減圧下でＤＭＦを
留去後水を加え、酢酸エチルで抽出し有機層を無水硫酸
ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲル
クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル ４：１）
で精製し表題化合物を得た。 収量：３．１３ｇ（１６．９ｍｍｏｌ）、収率：７９．
７％ H-NMR(CDCl3)：4.94-4.98(2H,m)、5.06-5.26(2H,m)、5.
91-6.04(1H,m)、6.73(1H,d)、7.22(1H,t)、7.33(1H,
d)、7.50-7.59(2H,m)、７．７０（１Ｈ，ｄ）Example 52 4- (4-methoxyphenyl) -6-methyl-2- (3,4-methylenedioxyphenoxy) -5- (3- (2-quinolyloxy) -1-
Synthesis of propenyl) -3- (5-tetrazolyl) pyridine 1) Synthesis of 2-allyloxyquinoline 3.08 g of 2-hydroxyquinoline in 40 ml of DMF
(21.2 mmol) in 60% sodium hydride 0.9
0 g (22.5 mmol), allyl bromide 10 ml (11
6 mmol) was stirred overnight at room temperature. After evaporating DMF under reduced pressure, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. Silica gel chromatography of the residue (hexane: ethyl acetate 4: 1)
And the title compound was obtained. Yield: 3.13 g (16.9 mmol), yield: 79.
7% H-NMR (CDCl3): 4.94 to 4.98 (2H, m), 5.06-5.26 (2H, m), 5.
91-6.04 (1H, m), 6.73 (1H, d), 7.22 (1H, t), 7.33 (1H,
d), 7.50-7.59 (2H, m), 7.70 (1H, d)
【０２５２】２）３−シアノ−４−（４−メトキシフェ
ニル）−６−メチル−２−（３，４−メチレンジオキシ
フェノキシ）−５−（３−（２−キノリルオキシ）−１
−プロペニル）ピリジンの合成 ＤＭＦ６ｍｌ中３−シアノ−５−ヨード−４−（４−メ
トキシフェニル）−６−メチル−２−（３，４−メチレ
ンジオキシフェノキシ）ピリジン２８５ｍｇ（０．５９
ｍｍｏｌ）、２−アリルオキシキノリン１６３ｍｇ
（０．８８ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム１７ｍｇ（０．
０７ｍｍｏｌ）とトリブチルアミン０．４２ｍｌ（１．
７６ｍｍｏｌ）を１５０℃で４時間加熱攪拌した。減圧
下でＤＭＦを留去後１規定塩酸を加え、酢酸エチルで抽
出し有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮し
た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：
酢酸エチル ２：１）で精製し表題化合物を得た。 収量：２４０ｍｇ（０．４４ｍｍｏｌ）、収率：７５．
５％ ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ） ５４４（ＭＨ＋） H-NMR(CDCl3)：2.40(3H,s,Me)、3.80(3H,s,MeO)、4.89
(2H,d)、5.59(1H,dt)、6.00(2H,s)、6.14(1H,d)、6.61-
6.81(6H,m)、7.02-7.09(3H,m)、6.63-6.83(3H,m)、7.19
-7.27(1H,m)、7.47(1H,t)、7.56(1H,d)、7.66(1H,d)2) 3-Cyano-4- (4-methoxyphenyl) -6-methyl-2- (3,4-methylenedioxyphenoxy) -5- (3- (2-quinolyloxy) -1
Synthesis of -propenyl) pyridine 285 mg (0.59) of 3-cyano-5-iodo-4- (4-methoxyphenyl) -6-methyl-2- (3,4-methylenedioxyphenoxy) pyridine in 6 ml of DMF
mmol), 163 mg of 2-allyloxyquinoline
(0.88 mmol), 17 mg of palladium acetate (0.
07 mmol) and 0.42 ml of tributylamine (1.
(76 mmol) was heated and stirred at 150 ° C. for 4 hours. After distilling off DMF under reduced pressure, 1N hydrochloric acid was added, extracted with ethyl acetate, and the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was chromatographed on silica gel (hexane:
Purification with ethyl acetate (2: 1) gave the title compound. Yield: 240 mg (0.44 mmol), yield: 75.
5% MS (ESI, m / z) 544 (MH +) H-NMR (CDCl3): 2.40 (3H, s, Me), 3.80 (3H, s, MeO), 4.89
(2H, d), 5.59 (1H, dt), 6.00 (2H, s), 6.14 (1H, d), 6.61
6.81 (6H, m), 7.02-7.09 (3H, m), 6.63-6.83 (3H, m), 7.19
-7.27 (1H, m), 7.47 (1H, t), 7.56 (1H, d), 7.66 (1H, d)
【０２５３】３）４−（４−メトキシフェニル）−６−
メチル−２−（３，４−メチレンジオキシフェノキシ）
−５−（３−（２−キノリルオキシ）−１−プロペニ
ル）−３−（５−テトラゾリル）ピリジンの合成 アジ化ナトリウム４０８ｍｇ（６．２８ｍｍｏｌ）と塩
化トリブチルスズ１．０ｍｌ（３．６９ｍｍｏｌ）を水
２０ｍｌ中氷浴下で４時間攪拌した。塩化メチレンで抽
出し有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮し
た。残渣にトルエン５ｍｌ、３−シアノ−４−（４−メ
トキシフェニル）−６−メチル−２−（３，４−メチレ
ンジオキシフェノキシ）−５−（３−（２−キノリルオ
キシ）−１−プロペニル）ピリジン２３５ｍｇ（０．４
３ｍｍｏｌ）を加え１晩還流した。室温で２規定 塩酸
を加え、酢酸エチルで抽出し有機層を無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルで洗浄、
乾燥し表題化合物を得た。 収量：１５８ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ）、収率：６２．
３％ MS(ESI,m/z) 587(MH+) H-NMR(DMSO-d6)：2.39(3H,s,Me)、3.64(3H,s,MeO)、4.8
4(2H,d)、5.58(1H,dt)、6.04(2H,s)、6.10(1H,d)、6.43
-6.56(4H,m)、6.66-6.74(3H,m)、6.88(1H,d)、7.22-7.2
8(2H,m)、7.48-7.55(1H,m)、7.66-7.71(1H,m)、7.86(1
H,d)3) 4- (4-methoxyphenyl) -6
Methyl-2- (3,4-methylenedioxyphenoxy)
Synthesis of -5- (3- (2-quinolyloxy) -1-propenyl) -3- (5-tetrazolyl) pyridine 408 mg (6.28 mmol) of sodium azide and 1.0 ml (3.69 mmol) of tributyltin chloride were added to 20 ml of water. The mixture was stirred for 4 hours under a medium ice bath. After extraction with methylene chloride, the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. To the residue was added 5 ml of toluene, 3-cyano-4- (4-methoxyphenyl) -6-methyl-2- (3,4-methylenedioxyphenoxy) -5- (3- (2-quinolyloxy) -1-propenyl). 235 mg of pyridine (0.4 mg
3 mmol) and refluxed overnight. At room temperature, 2N hydrochloric acid was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was washed with ethyl acetate,
Dry to obtain the title compound. Yield: 158 mg (0.27 mmol), yield: 62.
3% MS (ESI, m / z) 587 (MH +) H-NMR (DMSO-d6): 2.39 (3H, s, Me), 3.64 (3H, s, MeO), 4.8
4 (2H, d), 5.58 (1H, dt), 6.04 (2H, s), 6.10 (1H, d), 6.43
-6.56 (4H, m), 6.66-6.74 (3H, m), 6.88 (1H, d), 7.22-7.2
8 (2H, m), 7.48-7.55 (1H, m), 7.66-7.71 (1H, m), 7.86 (1
H, d)
【０２５４】実施例５３ シクロヘキサンカルボン酸
３−［４−メトキシフェニル−６−メチル−２−（３、
４−メチレンジオキシフェノキシ）−３−（１Ｈ−テト
ラゾール−５−イル）ピリジン−５−イル」−２−プロ
ピレンエステルの合成 ５−（３−ヒドロキシ−１−プロペニル）−４−（４−
メトキシフェニル）−６−メチル−２−（３、４−メチ
レンジオキシフェノキシ）−３−（１Ｈ−テトラゾール
−５−イル）−ピリジン１００ｍｇ（０．２１８ｍｍｏ
ｌ）をピリジン５ｍｌに溶かし、シクロヘキサンカルボ
ニルクロライド４８ｍｇ（０．３２６ｍｍｏｌ）を室温
にて加え１２時間攪拌した。反応溶液に１規定塩酸を３
ｍｌ加え、酢酸エチルにて抽出し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、減圧下にて溶媒留去した。得られた残渣を
カラムクロマトグラフィー（溶離液 クロロホルム：メ
タノール ９：１）にて精製し、表題化合物を得た。 収量：４０ｍｇ、収率：３２％ MS(ESI.m/z) 570(MH+) 1H-NMR (CDCl3)：1.23-2.30 (11H, m)、2.48 (3H, s)、
3.76 (3H, s)、4.51 (2H, d)、5.59 (1H, dt)、5.97 (2
H, s)、6.25 (1H, d)、6.53-6.96 (7H, m)Example 53 Cyclohexanecarboxylic acid
3- [4-methoxyphenyl-6-methyl-2- (3,
Synthesis of 4-methylenedioxyphenoxy) -3- (1H-tetrazol-5-yl) pyridin-5-yl "-2-propylene ester 5- (3-hydroxy-1-propenyl) -4- (4-
Methoxyphenyl) -6-methyl-2- (3,4-methylenedioxyphenoxy) -3- (1H-tetrazol-5-yl) -pyridine 100 mg (0.218 mmol)
l) was dissolved in 5 ml of pyridine, 48 mg (0.326 mmol) of cyclohexanecarbonyl chloride was added at room temperature, and the mixture was stirred for 12 hours. Add 1N hydrochloric acid to the reaction solution
The mixture was extracted with ethyl acetate, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by column chromatography (eluent: chloroform: methanol 9: 1) to give the title compound. Yield: 40 mg, Yield: 32% MS (ESI.m / z) 570 (MH +) 1H-NMR (CDCl3): 1.23-2.30 (11H, m), 2.48 (3H, s),
3.76 (3H, s), 4.51 (2H, d), 5.59 (1H, dt), 5.97 (2
H, s), 6.25 (1H, d), 6.53-6.96 (7H, m)
【０２５５】実施例５４ ５−（３−ヒドロキシ−１−
プロペニル）−４−（４−メトキシフェニル）−６−メ
チル−２−（２−クロロ−４，５−メチレンジオキシフ
ェノキシ）−３−（５−テトラゾイル）ピリジンの合成 実施例４３と同様に行った。 MS(ESI,m/z) 494(MH+) H-NMR(DMSO-d6)：2.16(3H,s)、3.45(3H,s)、3.62(2H,
m)、5.37(1H,dt)、5.86(2H,s)、5.94(1H,d)、6.55(2H,
d)、6.68(2H,d)、6.71(1H,s)、6.88(1H,s)Example 54 5- (3-hydroxy-1-)
Synthesis of propenyl) -4- (4-methoxyphenyl) -6-methyl-2- (2-chloro-4,5-methylenedioxyphenoxy) -3- (5-tetrazoyl) pyridine Performed in the same manner as in Example 43. Was. MS (ESI, m / z) 494 (MH +) H-NMR (DMSO-d6): 2.16 (3H, s), 3.45 (3H, s), 3.62 (2H,
m), 5.37 (1H, dt), 5.86 (2H, s), 5.94 (1H, d), 6.55 (2H,
d), 6.68 (2H, d), 6.71 (1H, s), 6.88 (1H, s)
【０２５６】実施例５５ ４−モルホリンカルボン酸
３−［４−（４−メトキシフェニル）−６−メチル−２
−（３、４−メチレンジオキシフェノキシ）−３−（１
Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−５−イル」−
２−プロピレンエステルの合成 ５−（３−ヒドロキシ−１−プロペニル）−４−（４−
メトキシフェニル）−６−メチル−２−（３、４−メチ
レンジオキシフェノキシ）−３−（１Ｈ−テトラゾール
−５−イル）−ピリジン２００ｍｇ（０．４３５ｍｍｏ
ｌ）をピリジン５ｍｌに溶かし、４−モルホリンカルボ
ニルクロリド９８ｍｇ（０．６５３ｍｍｏｌ）を室温に
て加え４８時間攪拌した。反応溶液に１規定塩酸を３ｍ
ｌ加え、酢酸エチルにて抽出し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥後、減圧下にて溶媒留去した。得られた残渣をカ
ラムクロマトグラフィー（溶離液 クロロホルム：メタ
ノール ９：１）にて精製し、表題化合物を得た。 収量：１２４ｍｇ、収率：５１％ MS(ESI.m/z) 573(MH+) 1H-NMR (CDCl3)：2.47 (3H, s)、3.24-3.76 (11H, m)、
4.09 (2H, d)、5.66 (1H, dt)、6.00 (2H, s)、6.27 (1
H, d)、6.47-7.07 (7H, m)Example 55 4-morpholinecarboxylic acid
3- [4- (4-methoxyphenyl) -6-methyl-2
-(3,4-methylenedioxyphenoxy) -3- (1
H-tetrazol-5-yl) pyridin-5-yl "-
Synthesis of 2-propylene ester 5- (3-hydroxy-1-propenyl) -4- (4-
Methoxyphenyl) -6-methyl-2- (3,4-methylenedioxyphenoxy) -3- (1H-tetrazol-5-yl) -pyridine 200 mg (0.435 mmol)
l) was dissolved in 5 ml of pyridine, 98 mg (0.653 mmol) of 4-morpholinecarbonyl chloride was added at room temperature, and the mixture was stirred for 48 hours. 3m of 1N hydrochloric acid in the reaction solution
l, extracted with ethyl acetate, dried over anhydrous magnesium sulfate, and evaporated under reduced pressure. The obtained residue was purified by column chromatography (eluent: chloroform: methanol 9: 1) to give the title compound. Yield: 124 mg, Yield: 51% MS (ESI.m / z) 573 (MH +) 1H-NMR (CDCl3): 2.47 (3H, s), 3.24-3.76 (11H, m),
4.09 (2H, d), 5.66 (1H, dt), 6.00 (2H, s), 6.27 (1
H, d), 6.47-7.07 (7H, m)
【０２５７】実施例５６ ３−（２−（３，４−メチレ
ンジオキシフェニルオキシ）−３−（５−テトラゾイ
ル）−４−（４−メトキシフェニル）−６−メチルピリ
ジン−５−イル）プロペノイックアシド ジブチルアミ
ドの合成 実施例４４と同様に行った。 MS(ESI,m/z) 585(MH+) H-NMR(DMSO-d6)：0.85(6H,t)、1.08-1.44(8H,m)、2.48
(3H,s)、3.00(2H,m)、3.22(2H,m)、3.71(3H,s)、6.06(2
H,s)、6.22(1H,d)、6.55(1H,dd)、6.72(1H,d)、6.84(2
H,d)、6.91(1H,d)、6.97(2H,d)、7.28(1H,d)Example 56 3- (2- (3,4-Methylenedioxyphenyloxy) -3- (5-tetrazoyl) -4- (4-methoxyphenyl) -6-methylpyridin-5-yl) propane Synthesis of Neuacacid dibutylamide The same procedure was performed as in Example 44. MS (ESI, m / z) 585 (MH +) H-NMR (DMSO-d6): 0.85 (6H, t), 1.08-1.44 (8H, m), 2.48
(3H, s), 3.00 (2H, m), 3.22 (2H, m), 3.71 (3H, s), 6.06 (2
H, s), 6.22 (1H, d), 6.55 (1H, dd), 6.72 (1H, d), 6.84 (2
H, d), 6.91 (1H, d), 6.97 (2H, d), 7.28 (1H, d)
【０２５８】実施例５７ ３−（２−（３，４−メチレ
ンジオキシフェニルオキシ）−３−（５−テトラゾイ
ル）−４−（４−メトキシフェニル）−６−メチルピリ
ジン−５−イル）プロペノイックアシド ３，４，５−
トリメトキシアニリンアミドの合成 実施例４４と同様に行った。 MS(ESI,m/z) 639(MH+) H-NMR(DMSO-d6)：2.55(3H,s)、3.61(3H,s)、3.73(6H,
s)、3.74(3H,s)、6.07(2H,s)、6.34(1H,d)、6.58(1H,d
d)、6.80-7.02(8H,m)、7.24(1H,d)Example 57 3- (2- (3,4-Methylenedioxyphenyloxy) -3- (5-tetrazoyl) -4- (4-methoxyphenyl) -6-methylpyridin-5-yl) prope Neuk Acid 3,4,5-
Synthesis of trimethoxyanilinamide It was carried out in the same manner as in Example 44. MS (ESI, m / z) 639 (MH +) H-NMR (DMSO-d6): 2.55 (3H, s), 3.61 (3H, s), 3.73 (6H,
s), 3.74 (3H, s), 6.07 (2H, s), 6.34 (1H, d), 6.58 (1H, d
d), 6.80-7.02 (8H, m), 7.24 (1H, d)
【０２５９】実施例５８ ４−（４−メトキシフェニ
ル）−６−メチル−２−（３，４−メチレンジオキシフ
ェノキシ）−５−（３−（６−フェニル−３−ピリダジ
ルオキシ）−１−プロペニル）−３−（５−テトラゾリ
ル）ピリジンの合成 ＤＭＦ５ｍｌ中５−（３−ヒドロキシ−１−プロペニ
ル）−４−（４−メトキシフェニル）−６−メチル−２
−（３，４−メチレンジオキシフェノキシ）−３−（５
−テトラゾイル）ピリジン５８ｍｇ（０．１３ｍｍｏ
ｌ）に６０％水素化ナトリウム４０ｍｇ（１．０ｍｍｏ
ｌ）、３−クロロ−６−フェニルピリダジン４０ｍｇ
（０．２１ｍｍｏｌ）を８０℃で３時間加熱した。減圧
下でＤＭＦを留去後２規定 塩酸を加え、酢酸エチルで
抽出し有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮
した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホ
ルム：メタノール ９：１）で精製し表題化合物を得
た。 収量：３２ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）、収率：４１．３
％ MS(ESI,m/z) 614(MH+) H-NMR(CDCl3)：2.47(3H,s,Me)、3.68(3H,s,MeO)、4.92
(2H,d)、5.76(1H,dt)、5.97(2H,s)、6.35-6.95(8H,m)、
7.00(1H,d)、7.46-7.53(3H,m)、7.80(1H,d)、7.93-7.99
(2H,m)Example 58 4- (4-Methoxyphenyl) -6-methyl-2- (3,4-methylenedioxyphenoxy) -5- (3- (6-phenyl-3-pyridazyloxy) -1-propenyl Synthesis of) -3- (5-tetrazolyl) pyridine 5- (3-hydroxy-1-propenyl) -4- (4-methoxyphenyl) -6-methyl-2 in 5 ml of DMF
-(3,4-methylenedioxyphenoxy) -3- (5
-Tetrazoyl) pyridine 58 mg (0.13 mmol
l) to 40 mg of 60% sodium hydride (1.0 mmo
l), 3-chloro-6-phenylpyridazine 40 mg
(0.21 mmol) was heated at 80 ° C. for 3 hours. After distilling off DMF under reduced pressure, 2N hydrochloric acid was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (chloroform: methanol 9: 1) to give the title compound. Yield: 32 mg (0.05 mmol), yield: 41.3
% MS (ESI, m / z) 614 (MH +) H-NMR (CDCl3): 2.47 (3H, s, Me), 3.68 (3H, s, MeO), 4.92
(2H, d), 5.76 (1H, dt), 5.97 (2H, s), 6.35-6.95 (8H, m),
7.00 (1H, d), 7.46-7.53 (3H, m), 7.80 (1H, d), 7.93-7.99
(2H, m)
【０２６０】実施例５９ ピリジン−２−イルカルボン
酸 ３−［４−メトキシフェニル−６−メチル−２−
（３、４−メチレンジオキシフェノキシ）−３−（１Ｈ
−テトラゾール−５−イル）ピリジン−５−イル」−２
−プロピレンエステルの合成 ５−（３−ヒドロキシ−１−プロペニル）−４−（４−
メトキシフェニル）−６−メチル−２−（３、４−メチ
レンジオキシフェノキシ）−３−（１Ｈ−テトラゾール
−５−イル）−ピリジン２００ｍｇ（０．４３５ｍｍｏ
ｌ）をピリジン５ｍｌに溶かし、ピリジンー２−カルボ
ニルクロライド ヒドロクロリド１１６ｍｇ（０．６５
３ｍｍｏｌ）を室温にて加え４８時間攪拌した。反応溶
液に１規定塩酸を３ｍｌ加え、酢酸エチルにて抽出し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下にて溶媒留去し
た。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（溶離液
クロロホルム：メタノール ９：１）にて精製し、表題
化合物を得た。 収量：３０ｍｇ、収率：１３％ MS(ESI.m/z) 565(MH+) 1H-NMR (CDCl3)：2.40 (3H, s)、3.60 (3H, s)、4.76
(2H, d)、5.57 (1H, dt)、5.94 (2H, s)、6.33-6.88 (8
H, m)、7.48-8.03 (3H, m)、8.67 (1H, d)Example 59 3- [4-Methoxyphenyl-6-methyl-2-pyridin-2-ylcarboxylic acid
(3,4-methylenedioxyphenoxy) -3- (1H
-Tetrazol-5-yl) pyridin-5-yl "-2
Synthesis of propylene ester 5- (3-hydroxy-1-propenyl) -4- (4-
Methoxyphenyl) -6-methyl-2- (3,4-methylenedioxyphenoxy) -3- (1H-tetrazol-5-yl) -pyridine 200 mg (0.435 mmol)
l) was dissolved in 5 ml of pyridine, and 116 mg of pyridine-2-carbonyl chloride hydrochloride (0.65
3 mmol) at room temperature and stirred for 48 hours. 3N hydrochloric acid was added to the reaction solution, and extracted with ethyl acetate.
After drying over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by column chromatography (eluent: chloroform: methanol 9: 1) to give the title compound. Yield: 30 mg, Yield: 13% MS (ESI.m / z) 565 (MH +) 1H-NMR (CDCl3): 2.40 (3H, s), 3.60 (3H, s), 4.76
(2H, d), 5.57 (1H, dt), 5.94 (2H, s), 6.33-6.88 (8
H, m), 7.48-8.03 (3H, m), 8.67 (1H, d)
【０２６１】実施例６０ ４−ブトキシ安息香酸 ３−
［４−メトキシフェニル−６−メチル−２−（３、４−
メチレンジオキシフェノキシ）−３−（１Ｈ−テトラゾ
ール−５−イル）ピリジン−５−イル」−２−プロピレ
ンエステルの合成 ５−（３−ヒドロキシ−１−プロペニル）−４−（４−
メトキシフェニル）−６−メチル−２−（３、４−メチ
レンジオキシフェノキシ）−３−（１Ｈ−テトラゾール
−５−イル）−ピリジン２００ｍｇ（０．４３５ｍｍｏ
ｌ）をピリジン５ｍｌに溶かし、４−ブトキシベンゾイ
ルクロライド１３９ｍｇ（０．６５３ｍｍｏｌ）を室温
にて加え２４時間攪拌した。反応溶液に１規定塩酸を３
ｍｌ加え、酢酸エチルにて抽出し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、減圧下にて溶媒留去した。得られた残渣を
カラムクロマトグラフィー（溶離液 クロロホルム：メ
タノール ９：１）にて精製し、表題化合物を得た。 収量：１２０ｍｇ、収率：４３％ MS(ESI.m/z) 636(MH+) 1H-NMR (CDCl3)：0.99 (3H, t)、1.50 (2H, sext)、1.7
9 (2H, quint)、2.48(3H, s)、3.68 (3H, s)、4.01 (2
H, t)、4.71 (2H, d)、5.67 (1H, dt)、5.96 (2H, s)、
5.96-6.93 (10H, m)、７．８４ （２Ｈ， ｄ）Example 60 4-butoxybenzoic acid 3-
[4-methoxyphenyl-6-methyl-2- (3,4-
Synthesis of methylenedioxyphenoxy) -3- (1H-tetrazol-5-yl) pyridin-5-yl "-2-propylene ester 5- (3-hydroxy-1-propenyl) -4- (4-
Methoxyphenyl) -6-methyl-2- (3,4-methylenedioxyphenoxy) -3- (1H-tetrazol-5-yl) -pyridine 200 mg (0.435 mmol)
l) was dissolved in 5 ml of pyridine, 139 mg (0.653 mmol) of 4-butoxybenzoyl chloride was added at room temperature, and the mixture was stirred for 24 hours. Add 1N hydrochloric acid to the reaction solution
The mixture was extracted with ethyl acetate, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by column chromatography (eluent: chloroform: methanol 9: 1) to give the title compound. Yield: 120 mg, Yield: 43% MS (ESI.m / z) 636 (MH +) 1H-NMR (CDCl3): 0.99 (3H, t), 1.50 (2H, sext), 1.7
9 (2H, quint), 2.48 (3H, s), 3.68 (3H, s), 4.01 (2
H, t), 4.71 (2H, d), 5.67 (1H, dt), 5.96 (2H, s),
5.96-6.93 (10H, m), 7.84 (2H, d)
【０２６２】実施例６１ ５−［３−（５−ブロモピリ
ジン−２−イロキシ）−１−プロペニル］−４−（４−
メトキシフェニル）−６−メチル−２−（３、４−メチ
レンジオキシフェノキシ）−３−（１Ｈ−テトラゾール
−５−イル）−ピリジンの合成 アルゴン雰囲気下、５−（３−ヒドロキシ−１−プロペ
ニル）−４−（４−メトキシフェニル）−６−メチル−
２−（３、４−メチレンジオキシフェノキシ）−３−
（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピリジン２００ｍ
ｇ（０．４３５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ１０ｍｌに溶かし、
６０％水素化ナトリウム５２ｍｇ（１．３１ｍｍｏｌ）
を室温にて加えて１時間攪拌した。その後２、５−ジブ
ロモピリジン３０９ｍｇ（１．３１ｍｍｏｌ）を室温に
て加えて、８０℃にて１２時間攪拌した。反応溶液に１
規定塩酸を３ｍｌ加え、酢酸エチルにて抽出後、飽和食
塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に
て溶媒留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフ
ィー（溶離液 クロロホルム：メタノール ９：１）に
て精製し、表題化合物を得た。 収量：８０ｍｇ、収率：３０％ ＭＳ（ＥＳＩ．ｍ／ｚ） ６１６（ＭＨ＋） 1H-NMR (CDCl3)：2.43 (3H, s)、3.69 (3H, s)、4.69
(2H, d)、5.66 (1H, dt)、5.90 (2H, s)、6.26-6.81 (9
H, m)、7.60 (1H, q)、8.07 (1H, d)Example 61 5- [3- (5-bromopyridine-2-yloxy) -1-propenyl] -4- (4-
Synthesis of methoxyphenyl) -6-methyl-2- (3,4-methylenedioxyphenoxy) -3- (1H-tetrazol-5-yl) -pyridine 5- (3-hydroxy-1-propenyl) under an argon atmosphere ) -4- (4-Methoxyphenyl) -6-methyl-
2- (3,4-methylenedioxyphenoxy) -3-
(1H-tetrazol-5-yl) -pyridine 200 m
g (0.435 mmol) in 10 ml of DMF,
52 mg (1.31 mmol) of 60% sodium hydride
Was added at room temperature and stirred for 1 hour. Thereafter, 309 mg (1.31 mmol) of 2,5-dibromopyridine was added at room temperature, and the mixture was stirred at 80 ° C. for 12 hours. 1 in the reaction solution
After adding 3 ml of normal hydrochloric acid, the mixture was extracted with ethyl acetate, washed with saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by column chromatography (eluent: chloroform: methanol 9: 1) to give the title compound. Yield: 80 mg, 30% MS (ESI.m / z) 616 (MH +) 1H-NMR (CDCl3): 2.43 (3H, s), 3.69 (3H, s), 4.69
(2H, d), 5.66 (1H, dt), 5.90 (2H, s), 6.26-6.81 (9
H, m), 7.60 (1H, q), 8.07 (1H, d)
【０２６３】実施例６２ ３、４、５−トリメトキシフ
ェニル−１−カルバミン酸 ３−［４−メトキシフェニ
ル−６−メチル−２−（３、４−メチレンジオキシフェ
ノキシ）−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリ
ジン−５−イル］−２−プロピレンエステルの合成 ３、４、５−トリメトキシ安息香酸２７８ｍｇ（１．３
１ｍｍｏｌ）をトルエン５ｍｌに溶かし、アジ化ジフェ
ニルホスホリル４１８ｍｇ（１．５２ｍｍｏｌ），トリ
エチルアミン１５４ｍｇ（１．５２ｍｍｏｌ）を加え、
８０℃にて２時間攪拌した。その後５−（３−ヒドロキ
シ−１−プロペニル）−４−（４−メトキシフェニル）
−６−メチル−２−（３、４−メチレンジオキシフェノ
キシ）−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピリ
ジン２００ｍｇ（０．４３５ｍｍｏｌ）を８０℃にて加
え、さらに１２時間攪拌した。反応終了後、反応溶液に
１規定塩酸を２ｍｌ加え、３０分間攪拌した後、反応溶
液に水を加え、酢酸エチルにて抽出し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥後、減圧下にて溶媒留去した。得られた残
渣をカラムクロマトグラフィー（溶離液 クロロホル
ム：メタノール ９：１）にて精製し、表題化合物を得
た。 収量：１２０ｍｇ、収率：４１％ MS(ESI.m/z) 669(MH+) 1H-NMR (CDCl3)：2.45 (3H, s)、3.67 (3H, s)、3.79
(9H, s)、4.55 (2H, d)、5.56 (1H, dt)、5.95 (2H,
s)、6.25-6.87 (10H, m)Example 62 3,4,5-Trimethoxyphenyl-1-carbamic acid 3- [4-methoxyphenyl-6-methyl-2- (3,4-methylenedioxyphenoxy) -3- (1H- Synthesis of tetrazol-5-yl) pyridin-5-yl] -2-propylene ester 278 mg of 3,4,5-trimethoxybenzoic acid (1.3 mg)
1 mmol) was dissolved in 5 ml of toluene, and 418 mg (1.52 mmol) of diphenylphosphoryl azide and 154 mg (1.52 mmol) of triethylamine were added.
The mixture was stirred at 80 ° C for 2 hours. Then 5- (3-hydroxy-1-propenyl) -4- (4-methoxyphenyl)
200 mg (0.435 mmol) of -6-methyl-2- (3,4-methylenedioxyphenoxy) -3- (1H-tetrazol-5-yl) -pyridine was added at 80 ° C, and the mixture was further stirred for 12 hours. After completion of the reaction, 2 ml of 1N hydrochloric acid was added to the reaction solution, and the mixture was stirred for 30 minutes. Water was added to the reaction solution, extracted with ethyl acetate, dried over anhydrous magnesium sulfate, and then the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by column chromatography (eluent: chloroform: methanol 9: 1) to give the title compound. Yield: 120 mg, Yield: 41% MS (ESI.m / z) 669 (MH +) 1H-NMR (CDCl3): 2.45 (3H, s), 3.67 (3H, s), 3.79
(9H, s), 4.55 (2H, d), 5.56 (1H, dt), 5.95 (2H,
s), 6.25-6.87 (10H, m)
【０２６４】実施例６３ ４−（４−メトキシフェニ
ル）−６−メチル−２−（３，４−メチレンジオキシフ
ェノキシ）−５−（３−ピラジルオキシ−１−プロペニ
ル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン
の合成 ＤＭＦ５ｍｌ中、実施例４３の化合物２２７ｍｇ（０．
４９ｍｍｏｌ）に６０％水素化ナトリウム９０ｍｇ
（２．２５ｍｍｏｌ）、クロロピラジン０．０５ｍｌ
（０．５６ｍｍｏｌ）を１００℃で３時間加熱した。減
圧下でＤＭＦを留去後２Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽
出し有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮し
た。残渣を酢酸エチルで洗浄、減圧乾燥し表題化合物を
得た。 収量 １１０ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ） 収率 ４１．
４％ MS (ESI, m/z) 538 (MH+) 1H-NMR (CDCl3)：2.49 (3H, s), 3.76 (3H, s), 4.79
(2H, d), 5.77-5.79 (1H, m), 5.98 (2H, s), 6.37 (1
H, d), 6.50-6.77 (5H, m), 6.90 (2H, d), 7.99-8.17
(3H, m)Example 63 4- (4-methoxyphenyl) -6-methyl-2- (3,4-methylenedioxyphenoxy) -5- (3-pyrazyloxy-1-propenyl) -3- (1H-tetrazole Synthesis of -5-yl) pyridine In 5 ml of DMF, 227 mg of the compound of Example 43 (0.
49 mmol) to 90 mg of 60% sodium hydride
(2.25 mmol), 0.05 ml of chloropyrazine
(0.56 mmol) was heated at 100 ° C. for 3 hours. After distilling off DMF under reduced pressure, 2N hydrochloric acid was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was washed with ethyl acetate and dried under reduced pressure to obtain the title compound. Yield 110 mg (0.21 mmol) Yield
4% MS (ESI, m / z) 538 (MH +) 1H-NMR (CDCl3): 2.49 (3H, s), 3.76 (3H, s), 4.79
(2H, d), 5.77-5.79 (1H, m), 5.98 (2H, s), 6.37 (1
H, d), 6.50-6.77 (5H, m), 6.90 (2H, d), 7.99-8.17
(3H, m)
【０２６５】実施例６４ ４−（４−メトキシフェニ
ル）−２−（３，４−メチレンジオキシフェノキシ）−
５−（３−ヒドロキシ−１−プロペニル）−３−（１Ｈ
−テトラゾール−５−イル）ピリジンの合成 １）３−シアノ−５−ヨード−４−（４−メトキシフェ
ニル）−２−ピリドンの合成 アセトニトリル４３０ｍｌ中、３−シアノ−４−（４−
メトキシフェニル）−２−ピリドン１３．３８ｇ（５
９．１ｍｍｏｌ）にＮ−ヨードコハク酸イミド１３．４
５ｇ（５９．８ｍｍｏｌ）を加え８．５時間加熱還流し
た。冷却後結晶を濾過、アセトニトリルで洗浄、減圧乾
燥し表題化合物を得た。 収量 １２．３５ｇ（３５．１ｍｍｏｌ） 収率 ５
９．４％ 1H-NMR (DMSO-d6): 3.83 (3H, s), 7.08 (2H, d), 7.28
(2H, d), 8.20 (1H, sExample 64 4- (4-methoxyphenyl) -2- (3,4-methylenedioxyphenoxy)-
5- (3-hydroxy-1-propenyl) -3- (1H
Synthesis of -tetrazol-5-yl) pyridine 1) Synthesis of 3-cyano-5-iodo-4- (4-methoxyphenyl) -2-pyridone In 430 ml of acetonitrile, 3-cyano-4- (4-
13.38 g of (methoxyphenyl) -2-pyridone (5
9.1 mmol) to 13.4 N-iodosuccinimide.
5 g (59.8 mmol) was added, and the mixture was heated under reflux for 8.5 hours. After cooling, the crystals were filtered, washed with acetonitrile, and dried under reduced pressure to obtain the title compound. Yield 12.35 g (35.1 mmol) Yield 5
9.4% 1H-NMR (DMSO-d6): 3.83 (3H, s), 7.08 (2H, d), 7.28
(2H, d), 8.20 (1H, s
【０２６６】２）２−クロロ−３−シアノ−５−ヨード
−４−（４−メトキシフェニル）ピリジンの合成 ３−シアノ−５−ヨード−４−（４−メトキシフェニ
ル）−２−ピリドン１２．３５ｇ（３５．１ｍｍｏｌ）
にオキシ塩化リン２００ｍｌを加え１００℃で１晩加熱
した。オキシ塩化リンを留去後水を加え結晶を濾過、
水、ヘキサン、ヘキサン−酢酸エチル（１：１）で洗
浄、減圧乾燥し表題化合物を得た。。 収量 １２．００ｇ（３２．４ｍｍｏｌ） 収率 ９
２．３％ MS (ESI, m/z) 371 (MH+) 1H-NMR (CDCl3): 3.89 (3H, s), 7.05 (2H, d), 7.27
(2H, d), 8.94 (1H, s)2) Synthesis of 2-chloro-3-cyano-5-iodo-4- (4-methoxyphenyl) pyridine 3-cyano-5-iodo-4- (4-methoxyphenyl) -2-pyridone 35 g (35.1 mmol)
To the mixture was added 200 ml of phosphorus oxychloride, and the mixture was heated at 100 ° C. overnight. After distilling off phosphorus oxychloride, water was added and the crystals were filtered,
Washing with water, hexane, hexane-ethyl acetate (1: 1) and drying under reduced pressure gave the title compound. . Yield 12.00 g (32.4 mmol) Yield 9
2.3% MS (ESI, m / z) 371 (MH +) 1H-NMR (CDCl3): 3.89 (3H, s), 7.05 (2H, d), 7.27
(2H, d), 8.94 (1H, s)
【０２６７】３）３−シアノ−５−ヨード−４−（４−
メトキシフェニル）−２−（３，４−メチレンジオキシ
フェノキシ）ピリジンの合成 ＤＭＦ１５０ｍｌ中、セサモール４．７１ｇ（３４．１
ｍｍｏｌ）、６０％水素化ナトリウム１．３７ｇ（３
４．３ｍｍｏｌ）、２−クロロ−３−シアノ−５−ヨー
ド−４−（４−メトキシフェニル）ピリジン１２．００
ｇ（３２．４ｍｍｏｌ）を室温で４時間攪拌した。減圧
下でＤＭＦを留去後結晶を水、ヘキサン、ヘキサン−酢
酸エチル（１：１）で洗浄、減圧乾燥し表題化合物を得
た。。 収量 １４．５２ｇ（３０．８ｍｍｏｌ） 収率 ９
４．９％ ＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ） ４７３ （ＭＨ＋） １Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： ３．８９ （３Ｈ，
ｓ）， ６．０２ （２Ｈ， ｓ）， ６．６３−
６．８５ （３Ｈ， ｍ）， ７．０５ （２Ｈ，
ｄ）， ７．３２ （２Ｈ， ｄ）， ８．６５ （１
Ｈ， ｓ）3) 3-Cyano-5-iodo-4- (4-
Synthesis of methoxyphenyl) -2- (3,4-methylenedioxyphenoxy) pyridine 4.71 g (34.1) of sesamol in 150 ml of DMF
mmol), 1.37 g of 60% sodium hydride (3
4.3 mmol), 2-chloro-3-cyano-5-iodo-4- (4-methoxyphenyl) pyridine 12.00
g (32.4 mmol) was stirred at room temperature for 4 hours. After evaporating DMF under reduced pressure, the crystals were washed with water, hexane, hexane-ethyl acetate (1: 1) and dried under reduced pressure to obtain the title compound. . Yield 14.52 g (30.8 mmol) Yield 9
4.9% MS (ESI, m / z) 473 (MH +) 1H-NMR (CDCl3): 3.89 (3H,
s), 6.02 (2H, s), 6.63-
6.85 (3H, m), 7.05 (2H,
d), 7.32 (2H, d), 8.65 (1
H, s)
【０２６８】４）３−シアノ−５−（２−エトキシカル
ボニルエテニル）−４−（４−メトキシフェニル）−２
−（３，４−メチレンジオキシフェノキシ）ピリジンの
合成 ３−シアノ−５−ヨード−４−（４−メトキシフェニ
ル）−２−（３，４−メチレンジオキシフェノキシ）ピ
リジン４４３ｍｇ（０．９４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ８ｍｌ
に溶解し、酢酸パラジウム１５ｍｇ（０．０７ｍｍｏ
ｌ）とアクリル酸エチル１ｍｌ（９．２３ｍｍｏｌ）、
トリエチルアミン１ｍｌ（７．２１ｍｍｏｌ）を１００
℃で１晩加熱攪拌した。減圧下でＤＭＦを留去後２Ｎ塩
酸を加え、酢酸エチルで抽出し有機層を無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマ
トグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル＝２：１）で精製
し表題化合物を得た。 収量 ３２０ｍｇ（０．７２ｍｍｏｌ） 収率 ７６．
６％ ＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ） ４４５ （ＭＨ＋） 1H-NMR(CDCl3): 1.28 (3H, t), 3.90 (3H, s), 4.20 (2
H, qua), 6.03 (2H, s), 6.29 (1H, d), 6.65-6.87 (3
H, m), 7.07 (2H, d), 7.33 (2H, d), 7.43 (1H, d),
8.52 (1H, s)4) 3-Cyano-5- (2-ethoxycarbonylethenyl) -4- (4-methoxyphenyl) -2
Synthesis of-(3,4-methylenedioxyphenoxy) pyridine 3-cyano-5-iodo-4- (4-methoxyphenyl) -2- (3,4-methylenedioxyphenoxy) pyridine 443 mg (0.94 mmol) 8 ml of DMF
And dissolved in 15 mg of palladium acetate (0.07 mmol
1) and 1 ml (9.23 mmol) of ethyl acrylate,
1 ml (7.21 mmol) of triethylamine in 100
The mixture was heated and stirred at ℃ overnight. After distilling off DMF under reduced pressure, 2N hydrochloric acid was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (hexane-ethyl acetate = 2: 1) to obtain the title compound. Yield 320 mg (0.72 mmol) Yield
6% MS (ESI, m / z) 445 (MH +) 1H-NMR (CDCl3): 1.28 (3H, t), 3.90 (3H, s), 4.20 (2
H, qua), 6.03 (2H, s), 6.29 (1H, d), 6.65-6.87 (3
H, m), 7.07 (2H, d), 7.33 (2H, d), 7.43 (1H, d),
8.52 (1H, s)
【０２６９】５）３−シアノ−５−（３−ヒドロキシ−
１−プロペニル）−４−（４−メトキシフェニル）−２
−（３，４−メチレンジオキシフェノキシ）ピリジンの
合成 ３−シアノ−５−（２−エトキシカルボニルエテニル）
−４−（４−メトキシフェニル）−２−（３，４−メチ
レンジオキシフェノキシ）ピリジン２３４ｍｇ（０．５
３ｍｍｏｌ）を塩化メチレン８ｍｌに溶解し−７８℃に
冷却後水素化ジイソブチルアルミニウム１Ｍヘキサン溶
液１．１ｍｌ（１．１ｍｍｏｌ）を８分間で加えた。１
時間２０分間攪拌後さらに水素化ジイソブチルアルミニ
ウム１Ｍヘキサン溶液０．５ｍｌ（０．５ｍｍｏｌ）を
５分間で加えた。１時間攪拌後さらに水素化ジイソブチ
ルアルミニウム１Ｍヘキサン溶液０．５ｍｌ（０．５ｍ
ｍｏｌ）を５分間で加えた。２０分後、メタノール０．
８ｍｌ、水０．８ｍｌを加えた。沈澱を濾過し濾液を減
圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー
（ヘキサン−酢酸エチル＝１：１）で精製し表題化合物
を得た。 収量 １５０ｍｇ（０．３７ｍｍｏｌ） 収率 ７０．
３％ MS (ESI, m/z) 403 (MH+) 1H-NMR (CDCl3): 3.89 (3H, s), 4.22 (2H, d), 6.02
(2H, s), 6.20 (1H, dt), 6.35 (1H, d), 6.65-6.86 (3
H, m), 7.04 (2H, d), 7.33 (2H, d), 8.43 (1H, s)5) 3-cyano-5- (3-hydroxy-
1-propenyl) -4- (4-methoxyphenyl) -2
Synthesis of-(3,4-methylenedioxyphenoxy) pyridine 3-cyano-5- (2-ethoxycarbonylethenyl)
234 mg of 4- (4-methoxyphenyl) -2- (3,4-methylenedioxyphenoxy) pyridine (0.5 mg)
3 mmol) was dissolved in 8 ml of methylene chloride, cooled to -78 ° C, and 1.1 ml (1.1 mmol) of a 1M hexane solution of diisobutylaluminum hydride was added over 8 minutes. 1
After stirring for 20 minutes, 0.5 ml (0.5 mmol) of a 1M hexane solution of diisobutylaluminum hydride was further added over 5 minutes. After stirring for one hour, 0.5 ml of a 1 M diisobutylaluminum hexane solution (0.5 m
mol) was added over 5 minutes. After 20 minutes, methanol 0.1.
8 ml and 0.8 ml of water were added. The precipitate was filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (hexane-ethyl acetate = 1: 1) to give the title compound. Yield 150 mg (0.37 mmol) Yield 70.
3% MS (ESI, m / z) 403 (MH +) 1H-NMR (CDCl3): 3.89 (3H, s), 4.22 (2H, d), 6.02
(2H, s), 6.20 (1H, dt), 6.35 (1H, d), 6.65-6.86 (3
H, m), 7.04 (2H, d), 7.33 (2H, d), 8.43 (1H, s)
【０２７０】６）４−（４−メトキシフェニル）−２−
（３，４−メチレンジオキシフェノキシ）−５−（３−
ヒドロキシ−１−プロペニル）−３−（１Ｈ−テトラゾ
ール−５−イル）ピリジンの合成 アジ化ナトリウム４３６ｍｇ（６．７１ｍｍｏｌ）と塩
化トリブチルスズ１．０ｍｌ（３．６９ｍｍｏｌ）より
調製したトリブチルチンアジドと３−シアノ−５−（３
−ヒドロキシ−１−プロペニル）−４−（４−メトキシ
フェニル）−２−（３，４−メチレンジオキシフェノキ
シ）ピリジン１４５ｍｇ（０．３６ｍｍｏｌ）をトルエ
ン５ｍｌ、１１０℃で２日間加熱した。室温で２Ｎ塩酸
を加え、結晶を濾過、クロロホルムで洗浄した。得られ
た結晶をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム
−メタノール＝９：１）で精製、さらにＴＬＣ（クロロ
ホルム−メタノール＝９：１）で精製し表題化合物を得
た。 収量 ８．５ｍｇ（０．０２ｍｍｏｌ） 収率 ５．３
％ MS (ESI, m/z) 446 (MH+) 1H-NMR (DMSO-d6): 3.74 (3H, s), 4.00 (2H, m), 6.05
(2H, s), 6.19 (1H,d), 6.36 (1H, dt), 6.51-7.07 (7
H, m), 7.33 (2H, d), 8.57 (1H, s)6) 4- (4-methoxyphenyl) -2-
(3,4-methylenedioxyphenoxy) -5- (3-
Synthesis of hydroxy-1-propenyl) -3- (1H-tetrazol-5-yl) pyridine Tributyltin azide prepared from 436 mg (6.71 mmol) of sodium azide and 1.0 ml (3.69 mmol) of tributyltin chloride and 3-butyltin Cyano-5- (3
145 mg (0.36 mmol) of -hydroxy-1-propenyl) -4- (4-methoxyphenyl) -2- (3,4-methylenedioxyphenoxy) pyridine was heated in 5 ml of toluene at 110 ° C for 2 days. At room temperature, 2N hydrochloric acid was added, and the crystals were filtered and washed with chloroform. The obtained crystals were purified by silica gel chromatography (chloroform-methanol = 9: 1), and further purified by TLC (chloroform-methanol = 9: 1) to obtain the title compound. Yield 8.5 mg (0.02 mmol) Yield 5.3
% MS (ESI, m / z) 446 (MH +) 1H-NMR (DMSO-d6): 3.74 (3H, s), 4.00 (2H, m), 6.05
(2H, s), 6.19 (1H, d), 6.36 (1H, dt), 6.51-7.07 (7
H, m), 7.33 (2H, d), 8.57 (1H, s)
【０２７１】実施例６５ ５−（３−ヒドロキシ−２−
メチレンプロピル）−４−（４−メトキシフェニル）−
２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−３−（１
Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジンの合成 １）５−メチレン−２−フェニル−［１，３］ジオキサ
ンの合成 ベンゼン６０ｍｌ中で２−メチレン−１，３−プロパン
ジオール２．６５ｇ（３０．１ｍｍｏｌ）とベンズアル
デヒド３．０５ｍｌ（３０．０ｍｍｏｌ）をベンゼン６
０ｍｌ中で水を除きながら１晩加熱還流した。減圧下で
ベンゼンを留去後酢酸エチルを加え、有機層を飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾
燥、減圧下濃縮し表題化合物を得た。 収量 ４．６５ｇ（２６．４ｍｍｏｌ） 収率 ８８．
０％ 1H-NMR(CDCl3): 4.52 (4H, s), 5.00 (2H, s), 5.62 (1
H, s), 7.32-7.52 (5H, m)Example 65 5- (3-hydroxy-2-
Methylenepropyl) -4- (4-methoxyphenyl)-
2- (3,4-methylenedioxyphenyl) -3- (1
Synthesis of H-tetrazol-5-yl) pyridine 1) Synthesis of 5-methylene-2-phenyl- [1,3] dioxane 2.65 g (30.1 mmol) of 2-methylene-1,3-propanediol in 60 ml of benzene ) And benzaldehyde (3.05 ml, 30.0 mmol) in benzene 6
The mixture was refluxed overnight while removing water in 0 ml. After distilling off benzene under reduced pressure, ethyl acetate was added, and the organic layer was washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to obtain the title compound. Yield 4.65 g (26.4 mmol) Yield
0% 1H-NMR (CDCl3): 4.52 (4H, s), 5.00 (2H, s), 5.62 (1
H, s), 7.32-7.52 (5H, m)
【０２７２】２）３−シアノ−５−（２−ホルミル−２
−プロペニル）−４−（４−メトキシフェニル）−２−
（３，４−メチレンジオキシフェノキシ）ピリジンの合
成 ３−シアノ−５−ヨード−４−（４−メトキシフェニ
ル）−２−（３，４−メチレンジオキシフェノキシ）ピ
リジン４９１ｍｇ（１．０１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ１０ｍ
ｌに溶解し、酢酸パラジウム２５ｍｇ（０．１１ｍｍｏ
ｌ）と５−メチレン−２−フェニル−［１，３］ジオキ
サン１．７０ｇ（９．６５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミ
ン１ｍｌ（７．２１ｍｍｏｌ）を１００℃で１晩加熱攪
拌した。減圧下でＤＭＦを留去後２Ｎ塩酸を加え、酢酸
エチルで抽出し有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減
圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー
（ヘキサン−酢酸エチル＝２：１）で精製し表題化合物
を得た。 収量 ３９２ｍｇ（０．９１ｍｍｏｌ） 収率 ９０．
５％ MS (ESI, m/z) 429 (MH+) 1H-NMR(CDCl3): 2.31 (3H, s), 3.40 (2H, m), 3.84 (3
H, s), 5.74 (1H, t),6.02 (2H, s), 6.04 (1H, t), 6.
66-6.83 (3H, m), 6.96 (2H, d), 7.15 (2H, d), 9.55
(1H, s, CHO)2) 3-cyano-5- (2-formyl-2)
-Propenyl) -4- (4-methoxyphenyl) -2-
Synthesis of (3,4-methylenedioxyphenoxy) pyridine 491 mg (1.01 mmol) of 3-cyano-5-iodo-4- (4-methoxyphenyl) -2- (3,4-methylenedioxyphenoxy) pyridine DMF10m
and 25 mg (0.11 mmol) of palladium acetate
l), 1.70 g (9.65 mmol) of 5-methylene-2-phenyl- [1,3] dioxane and 1 ml (7.21 mmol) of triethylamine were heated and stirred at 100 ° C. overnight. After distilling off DMF under reduced pressure, 2N hydrochloric acid was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (hexane-ethyl acetate = 2: 1) to obtain the title compound. Yield 392 mg (0.91 mmol) Yield 90.
5% MS (ESI, m / z) 429 (MH +) 1H-NMR (CDCl3): 2.31 (3H, s), 3.40 (2H, m), 3.84 (3
H, s), 5.74 (1H, t), 6.02 (2H, s), 6.04 (1H, t), 6.
66-6.83 (3H, m), 6.96 (2H, d), 7.15 (2H, d), 9.55
(1H, s, CHO)
【０２７３】３）３−シアノ−５−（３−ヒドロキシ−
２−メチレンプロピル）−４−（４−メトキシフェニ
ル）−２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）ピリ
ジンの合成 ３−シアノ−５−（２−ホルミル−２−プロペニル）−
４−（４−メトキシフェニル）−２−（３，４−メチレ
ンジオキシフェノキシ）ピリジン３９２ｍｇ（０．９１
ｍｍｏｌ）にエタノール１０ｍｌ、メタノール１０ｍ
ｌ、ＴＨＦ１０ｍｌを加え氷浴後、水素化ホウ素ナトリ
ウム１３０ｍｇ（３．４４ｍｍｏｌ）を加えた。２時間
攪拌後２Ｎ塩酸を加えて反応を止め、減圧下で反応溶媒
を留去、酢酸エチルで抽出し有機層を無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣を精製せずに次の反応
に用いた。 収量 ４０２ｍｇ（０．９４ｍｍｏｌ） 粗収率 １０
０％ MS (ESI, m/z) 431 (MH+) 1H-NMR(CDCl3): 2.39 (3H, s), 3.16 (2H, s), 3.86 (3
H, s), 3.98 (2H, s),4.45 (1H, s), 5.12 (1H, s), 6.
02 (2H, s), 6.65-6.84 (3H, m), 6.98 (2H,d), 7.24
(2H, d)3) 3-cyano-5- (3-hydroxy-
Synthesis of 2-methylenepropyl) -4- (4-methoxyphenyl) -2- (3,4-methylenedioxyphenyl) pyridine 3-cyano-5- (2-formyl-2-propenyl)-
392 mg of 4- (4-methoxyphenyl) -2- (3,4-methylenedioxyphenoxy) pyridine (0.91
mmol), ethanol 10ml, methanol 10m
1, 10 ml of THF was added, and after ice bath, 130 mg (3.44 mmol) of sodium borohydride was added. After stirring for 2 hours, 2N hydrochloric acid was added to stop the reaction, the reaction solvent was distilled off under reduced pressure, extracted with ethyl acetate, and the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was used for the next reaction without purification. Yield 402 mg (0.94 mmol) Crude yield 10
0% MS (ESI, m / z) 431 (MH +) 1H-NMR (CDCl3): 2.39 (3H, s), 3.16 (2H, s), 3.86 (3
H, s), 3.98 (2H, s), 4.45 (1H, s), 5.12 (1H, s), 6.
02 (2H, s), 6.65-6.84 (3H, m), 6.98 (2H, d), 7.24
(2H, d)
【０２７４】４）５−（３−ヒドロキシ−２−メチレン
プロピル）−４−（４−メトキシフェニル）−２−
（３，４−メチレンジオキシフェニル）−３−（１Ｈ−
テトラゾール−５−イル）ピリジンの合成 アジ化ナトリウム６９８ｍｇ（１０．７ｍｍｏｌ）と塩
化トリブチルスズ１．５ｍｌ（５．５３ｍｍｏｌ）より
調製したトリブチルチンアジドと３−シアノ−５−（３
−ヒドロキシ−２−メチレンプロピル）−４−（４−メ
トキシフェニル）−２−（３，４−メチレンジオキシフ
ェニル）ピリジン３９５ｍｇ（０．８６ｍｍｏｌ）をト
ルエン５ｍｌ、１２０℃で２日間加熱した。室温で２Ｎ
塩酸を加え、酢酸エチルで抽出し有機層を無水硫酸ナト
リウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロ
マトグラフィー（クロロホルム−メタノール＝９：１）
で精製し表題化合物を得た。 収量 ５３ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ） 収率 １２．８
％ MS (ESI, m/z) 474 (MH+) 1H-NMR(CDCl3): 2.33 (3H, s), 3.05 (2H, s), 3.71 (3
H, s), 3.74 (2H, s),4.31 (1H, s), 4.85 (1H, brd),
5.03 (1H, s), 6.04 (2H, s), 6.50-6.96 (7H, m)4) 5- (3-hydroxy-2-methylenepropyl) -4- (4-methoxyphenyl) -2-
(3,4-methylenedioxyphenyl) -3- (1H-
Synthesis of tetrazol-5-yl) pyridine Tributyltin azide prepared from 698 mg (10.7 mmol) of sodium azide and 1.5 ml (5.53 mmol) of tributyltin chloride and 3-cyano-5- (3
395 mg (0.86 mmol) of -hydroxy-2-methylenepropyl) -4- (4-methoxyphenyl) -2- (3,4-methylenedioxyphenyl) pyridine were heated in 5 ml of toluene at 120 ° C for 2 days. 2N at room temperature
Hydrochloric acid was added, extracted with ethyl acetate, and the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. Silica gel chromatography of the residue (chloroform-methanol = 9: 1)
And the title compound was obtained. Yield 53 mg (0.11 mmol) Yield 12.8
% MS (ESI, m / z) 474 (MH +) 1H-NMR (CDCl3): 2.33 (3H, s), 3.05 (2H, s), 3.71 (3
H, s), 3.74 (2H, s), 4.31 (1H, s), 4.85 (1H, brd),
5.03 (1H, s), 6.04 (2H, s), 6.50-6.96 (7H, m)
【０２７５】実施例６６ ６−エチル−５−（３−ヒド
ロキシ−１−プロペニル）−４−（４−メトキシフェニ
ル）−２−（３，４−メチレンジオキシフェノキシ）−
３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジンの合成 １）３−シアノ−６−エチル−５−ヨード−４−（４−
メトキシフェニル）−２−ピリドンの合成 アセトニトリル２５０ｍｌ中、３−シアノ−６−エチル
−４−（４−メトキシフェニル）−２−ピリドン７．０
７ｇ（２７．８ｍｍｏｌ）にＮ−ヨードコハク酸イミド
８．２０ｇ（３６．４ｍｍｏｌ）を加え１晩加熱還流し
た。アセトニトリルを減圧下留去、残渣をヘキサン、ア
セトニトリルで洗浄、減圧乾燥し表題化合物を得た。 収量 ５．３０ｇ（１３．９ｍｍｏｌ） 収率 ５０．
１％ MS (ESI, m/z) 381 (MH+)Example 66 6-Ethyl-5- (3-hydroxy-1-propenyl) -4- (4-methoxyphenyl) -2- (3,4-methylenedioxyphenoxy)-
Synthesis of 3- (1H-tetrazol-5-yl) pyridine 1) 3-cyano-6-ethyl-5-iodo-4- (4-
Synthesis of methoxyphenyl) -2-pyridone 3-cyano-6-ethyl-4- (4-methoxyphenyl) -2-pyridone 7.0 in 250 ml of acetonitrile.
7.20 g (36.4 mmol) of N-iodosuccinimide was added to 7 g (27.8 mmol), and the mixture was heated under reflux overnight. Acetonitrile was distilled off under reduced pressure, and the residue was washed with hexane and acetonitrile and dried under reduced pressure to obtain the title compound. Yield 5.30 g (13.9 mmol) Yield 50.
1% MS (ESI, m / z) 381 (MH +)
【０２７６】２）２−クロロ−３−シアノ−６−エチル
−５−ヨード−４−（４−メトキシフェニル）ピリジン
の合成 ３−シアノ−６−エチル−５−ヨード−４−（４−メト
キシフェニル）−２−ピリドン５．３０ｇ（１３．９ｍ
ｍｏｌ）にオキシ塩化リン７０ｍｌを加え１００℃で１
晩加熱した。オキシ塩化リンを留去後、残渣をシリカゲ
ルクロマトグラフィー（クロロホルム−ヘキサン＝４：
１）で精製し表題化合物を得た。 収量 ４．８１ｇ（１２．１ｍｍｏｌ） 収率 ８６．
６％ MS (ESI, m/z) 399 (MH+) 1H-NMR(CDCl3): 1.34 (3H, t), 3.14 (2H, qua), 3.88
(3H, s), 7.03 (2H, d), 7.19 (2H, d)2) Synthesis of 2-chloro-3-cyano-6-ethyl-5-iodo-4- (4-methoxyphenyl) pyridine 3-cyano-6-ethyl-5-iodo-4- (4-methoxy) 5.30 g of phenyl) -2-pyridone (13.9 m
mol), and add 70 ml of phosphorus oxychloride at 100 ° C.
Heated overnight. After the phosphorus oxychloride was distilled off, the residue was subjected to silica gel chromatography (chloroform-hexane = 4:
Purification in 1) gave the title compound. Yield 4.81 g (12.1 mmol) Yield
6% MS (ESI, m / z) 399 (MH +) 1H-NMR (CDCl3): 1.34 (3H, t), 3.14 (2H, qua), 3.88
(3H, s), 7.03 (2H, d), 7.19 (2H, d)
【０２７７】３）３−シアノ−６−エチル−５−ヨード
−４−（４−メトキシフェニル）−２−（３，４−メチ
レンジオキシフェノキシ）ピリジンの合成 ＤＭＦ７０ｍｌ中、セサモール１．８６ｇ（１３．５ｍ
ｍｏｌ）、６０％水素化ナトリウム０．５７ｇ（１４．
３ｍｍｏｌ）、２−クロロ−３−シアノ−６−エチル−
５−ヨード−４−（４−メトキシフェニル）ピリジン
４．８１ｇ（１２．１ｍｍｏｌ）を室温で５時間攪拌し
た。減圧下でＤＭＦを留去後水を加え濾過、水、ヘキサ
ンで洗浄、減圧乾燥し表題化合物を得た。 収量 ６．３６ｇ（１２．７ｍｍｏｌ） 収率 ９４．
１％ MS (ESI, m/z) 501 (MH+) 1H-NMR(CDCl3): 1.13 (3H, t), 2.95 (2H, m), 3.88 (3
H, s), 6.02 (2H, s),6.64-6.83 (3H, m), 7.03 (2H,
d), 7.24 (2H, d)3) Synthesis of 3-cyano-6-ethyl-5-iodo-4- (4-methoxyphenyl) -2- (3,4-methylenedioxyphenoxy) pyridine 1.86 g (13) of sesamol in 70 ml of DMF .5m
mol), 0.57 g of 60% sodium hydride (14.
3 mmol), 2-chloro-3-cyano-6-ethyl-
4.81 g (12.1 mmol) of 5-iodo-4- (4-methoxyphenyl) pyridine was stirred at room temperature for 5 hours. After evaporating DMF under reduced pressure, water was added, and the mixture was filtered, washed with water and hexane, and dried under reduced pressure to obtain the title compound. Yield 6.36 g (12.7 mmol) Yield
1% MS (ESI, m / z) 501 (MH +) 1H-NMR (CDCl3): 1.13 (3H, t), 2.95 (2H, m), 3.88 (3
H, s), 6.02 (2H, s), 6.64-6.83 (3H, m), 7.03 (2H,
d), 7.24 (2H, d)
【０２７８】４）３−シアノ−５−（２−エトキシカル
ボニルエテニル）−６−エチル−４−（４−メトキシフ
ェニル）−２−（３，４−メチレンジオキシフェノキ
シ）ピリジンの合成 ３−シアノ−６−エチル−５−ヨード−４−（４−メト
キシフェニル）−２−（３，４−メチレンジオキシフェ
ノキシ）ピリジン６．３５ｇ（１２．７ｍｍｏｌ）をＤ
ＭＦ１００ｍｌに溶解し、酢酸パラジウム１２８ｍｇ
（０．５７ｍｍｏｌ）とアクリル酸エチル１０ｍｌ（９
２．３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン１０ｍｌ（７２．
１ｍｍｏｌ）を１００℃で５日間加熱攪拌した。減圧下
でＤＭＦを留去後２Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出し
有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した。
残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸
エチル＝２：１）で精製し表題化合物を得た。 収量 ３．６９ｇ（７．８０ｍｍｏｌ） 収率 ６１．
４％ MS (ESI, m/z) 473 (MH+) 1H-NMR(CDCl3): 1.14 (3H, t), 1.25 (3H, t), 2.80 (2
H, qua), 3.87 (3H, s), 4.17 (2H, qua), 5.74 (1H,
d), 6.02 (2H, s), 6.66-6.83 (3H, m), 6.70 (2H, d),
7.25 (2H, d), 7.44 (1H, d)4) Synthesis of 3-cyano-5- (2-ethoxycarbonylethenyl) -6-ethyl-4- (4-methoxyphenyl) -2- (3,4-methylenedioxyphenoxy) pyridine 6.35 g (12.7 mmol) of cyano-6-ethyl-5-iodo-4- (4-methoxyphenyl) -2- (3,4-methylenedioxyphenoxy) pyridine was added to D
Dissolved in 100 ml of MF, 128 mg of palladium acetate
(0.57 mmol) and 10 ml of ethyl acrylate (9
2.3 mmol), 10 ml of triethylamine (72.
(1 mmol) was heated and stirred at 100 ° C. for 5 days. After distilling off DMF under reduced pressure, 2N hydrochloric acid was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure.
The residue was purified by silica gel chromatography (hexane-ethyl acetate = 2: 1) to obtain the title compound. Yield 3.69 g (7.80 mmol) Yield
4% MS (ESI, m / z) 473 (MH +) 1H-NMR (CDCl3): 1.14 (3H, t), 1.25 (3H, t), 2.80 (2
H, qua), 3.87 (3H, s), 4.17 (2H, qua), 5.74 (1H,
d), 6.02 (2H, s), 6.66-6.83 (3H, m), 6.70 (2H, d),
7.25 (2H, d), 7.44 (1H, d)
【０２７９】５）３−シアノ−６−エチル−５−（３−
ヒドロキシ−１−プロペニル）−４−（４−メトキシフ
ェニル）−２−（３，４−メチレンジオキシフェノキ
シ）ピリジンの合成 ３−シアノ−５−（２−エトキシカルボニルエテニル）
−６−エチル−４−（４−メトキシフェニル）−２−
（３，４−メチレンジオキシフェノキシ）ピリジン３．
６８ｇ（７．７９ｍｍｏｌ）を塩化メチレン９０ｍｌに
溶解し−７８℃に冷却後水素化ジイソブチルアルミニウ
ム１Ｍヘキサン溶液１６．０ｍｌ（１６．０ｍｍｏｌ）
を５５分間で加えた。そのままの温度で攪拌し、滴下終
了１．５時間後、３．５時間後、４．５時間後にさらに
水素化ジイソブチルアルミニウム１Ｍヘキサン溶液計１
８．０ｍｌ（１８．０ｍｍｏｌ）をそれぞれ１０分間で
加えた。−７８℃で１時間攪拌後、メタノール２．０ｍ
ｌ、水２ｍｌを加えた。沈澱を濾過し濾液を減圧下濃縮
し表題化合物を得た。 収量 ３．１４ｇ（７．２９ｍｍｏｌ） 収率 ９３．
６％ MS (ESI, m/z) 431 (MH+) 1H-NMR(CDCl3): 1.12 (3H, t), 2.77 (2H, qua), 3.86
(3H, s), 4.09 (2H, m), 5.58 (1H, dt), 6.01 (2H,
s), 6.29 (1H, dt), 6.66-6.82 (3H, m), 6.98 (2H,
d), 7.24 (2H, d)5) 3-Cyano-6-ethyl-5- (3-
Synthesis of hydroxy-1-propenyl) -4- (4-methoxyphenyl) -2- (3,4-methylenedioxyphenoxy) pyridine 3-cyano-5- (2-ethoxycarbonylethenyl)
-6-ethyl-4- (4-methoxyphenyl) -2-
(3,4-methylenedioxyphenoxy) pyridine3.
68 g (7.79 mmol) was dissolved in 90 ml of methylene chloride, cooled to -78 ° C, and then 16.0 ml (16.0 mmol) of a 1M hexane solution of diisobutylaluminum hydride.
Was added over 55 minutes. The mixture was stirred at the same temperature, and 1.5 hours, 3.5 hours, and 4.5 hours after the completion of the dropwise addition. Further, a 1 M hexane solution of diisobutylaluminum hydride was added.
8.0 ml (18.0 mmol) were added over 10 minutes each. After stirring at -78 ° C for 1 hour, methanol 2.0m
1 and 2 ml of water. The precipitate was filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain the title compound. Yield 3.14 g (7.29 mmol) Yield
6% MS (ESI, m / z) 431 (MH +) 1H-NMR (CDCl3): 1.12 (3H, t), 2.77 (2H, qua), 3.86
(3H, s), 4.09 (2H, m), 5.58 (1H, dt), 6.01 (2H,
s), 6.29 (1H, dt), 6.66-6.82 (3H, m), 6.98 (2H,
d), 7.24 (2H, d)
【０２８０】６）６−エチル−５−（３−ヒドロキシ−
１−プロペニル）−４−（４−メトキシフェニル）−２
−（３，４−メチレンジオキシフェノキシ）−３−（１
Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジンの合成 アジ化ナトリウム７３７ｍｇ（１１．３ｍｍｏｌ）と塩
化トリブチルスズ１．５ｍｌ（５．５３ｍｍｏｌ）より
調製したトリブチルチンアジドと３−シアノ−６−エチ
ル−５−（３−ヒドロキシ−１−プロペニル）−４−
（４−メトキシフェニル）−２−（３，４−メチレンジ
オキシフェノキシ）ピリジン４４０ｍｇ（１．０２ｍｍ
ｏｌ）をトルエン５ｍｌ、１２０℃で３日間加熱した。
室温で２Ｎ塩酸を加え濾過、結晶をトルエン、酢酸エチ
ルで洗浄、減圧乾燥し表題化合物を得た。 収量 ２５８ｍｇ（０．５５ｍｍｏｌ） 収率 ５３．
３％ MS (ESI, m/z) 474 (MH+) 1H-NMR (DMSO-d6): 1.09 (3H, t), 2.77 (2H, qua), 3.
71 (3H, s), 3.87 (2H, t), 5.55 (1H, dt), 6.05 (2H,
s), 6.24 (1H, dt), 6.54 (1H, dd), 6.76-6.96 (6H,
m)6) 6-ethyl-5- (3-hydroxy-
1-propenyl) -4- (4-methoxyphenyl) -2
-(3,4-methylenedioxyphenoxy) -3- (1
Synthesis of H-tetrazol-5-yl) pyridine Tributyltin azide prepared from 737 mg (11.3 mmol) of sodium azide and 1.5 ml (5.53 mmol) of tributyltin chloride and 3-cyano-6-ethyl-5- (3 -Hydroxy-1-propenyl) -4-
440 mg of (4-methoxyphenyl) -2- (3,4-methylenedioxyphenoxy) pyridine (1.02 mm
ol) was heated in 5 ml of toluene at 120 ° C. for 3 days.
2N Hydrochloric acid was added at room temperature, followed by filtration. The crystals were washed with toluene and ethyl acetate, and dried under reduced pressure to obtain the title compound. Yield 258 mg (0.55 mmol) Yield 53.
3% MS (ESI, m / z) 474 (MH +) 1H-NMR (DMSO-d6): 1.09 (3H, t), 2.77 (2H, qua), 3.
71 (3H, s), 3.87 (2H, t), 5.55 (1H, dt), 6.05 (2H,
s), 6.24 (1H, dt), 6.54 (1H, dd), 6.76-6.96 (6H,
m)
【０２８１】実施例６７ ６−ブチル−４−（４−メト
キシフェニル）−２−（３，４−メチレンジオキシフェ
ノキシ）−５−（３−ヒドロキシ−１−プロペニル）−
３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジンの合成 １）６−ブチル−３−シアノ−５−ヨード−４−（４−
メトキシフェニル）−２−ピリドンの合成 アセトニトリル２５０ｍｌ中、６−ブチル−３−シアノ
−４−（４−メトキシフェニル）−２−ピリドン７．４
０ｇ（２６．２ｍｍｏｌ）にＮ−ヨードコハク酸イミド
８．１３ｇ（３６．１ｍｍｏｌ）を加え１晩加熱還流し
た。アセトニトリルを減圧下留去、残渣をヘキサン、ア
セトニトリルで洗浄、減圧乾燥し表題化合物を得た。 収量 ５．２３ｇ（１２．８ｍｍｏｌ） 収率 ４８．
９％ MS (ESI, m/z) 409 (MH+)Example 67 6-butyl-4- (4-methoxyphenyl) -2- (3,4-methylenedioxyphenoxy) -5- (3-hydroxy-1-propenyl)-
Synthesis of 3- (1H-tetrazol-5-yl) pyridine 1) 6-butyl-3-cyano-5-iodo-4- (4-
Synthesis of methoxyphenyl) -2-pyridone 6-butyl-3-cyano-4- (4-methoxyphenyl) -2-pyridone 7.4 in 250 ml of acetonitrile.
8.13 g (36.1 mmol) of N-iodosuccinimide was added to 0 g (26.2 mmol), and the mixture was heated under reflux overnight. Acetonitrile was distilled off under reduced pressure, and the residue was washed with hexane and acetonitrile and dried under reduced pressure to obtain the title compound. Yield 5.23 g (12.8 mmol) Yield
9% MS (ESI, m / z) 409 (MH +)
【０２８２】２）６−ブチル−２−クロロ−３−シアノ
−５−ヨード−４−（４−メトキシフェニル）ピリジン
の合成 ６−ブチル−３−シアノ−５−ヨード−４−（４−メト
キシフェニル）−２−ピリドン５．２３ｇ（１２．８ｍ
ｍｏｌ）にオキシ塩化リン７０ｍｌを加え１００℃で８
時間加熱した。オキシ塩化リンを留去後、ヘキサン、水
を加え結晶を濾過、水で洗浄、減圧乾燥し表題化合物を
得た。 収量 ２．４０ｇ（５．６３ｍｍｏｌ） 収率 ４４．
０％ MS (ESI, m/z) 427 (MH+)2) Synthesis of 6-butyl-2-chloro-3-cyano-5-iodo-4- (4-methoxyphenyl) pyridine 6-butyl-3-cyano-5-iodo-4- (4-methoxy) 5.23 g (12.8 m) of phenyl) -2-pyridone
mol) and add 70 ml of phosphorus oxychloride
Heated for hours. After phosphorus oxychloride was distilled off, hexane and water were added, and the crystals were filtered, washed with water, and dried under reduced pressure to obtain the title compound. Yield 2.40 g (5.63 mmol) Yield
0% MS (ESI, m / z) 427 (MH +)
【０２８３】３）６−ブチル−３−シアノ−５−（２−
エトキシカルボニルエテニル）−４−（４−メトキシフ
ェニル）−２−（３，４−メチレンジオキシフェノキ
シ）ピリジンの合成 ＤＭＦ７０ｍｌ中、セサモール１．７６ｇ（１２．７ｍ
ｍｏｌ）、６０％水素化ナトリウム０．５２ｇ（１３．
０ｍｍｏｌ）、６−ブチル−２−クロロ−３−シアノ−
５−ヨード−４−（４−メトキシフェニル）ピリジン
４．８５ｇ（１１．４ｍｍｏｌ）を室温で６時間攪拌し
た。減圧下でＤＭＦを留去後水を加え酢酸エチルで抽出
した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮
した。残渣をＤＭＦ７０ｍｌに溶解し、酢酸パラジウム
１５０ｍｇ（０．６７ｍｍｏｌ）とアクリル酸エチル１
０ｍｌ（９２．３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン１０ｍ
ｌ（７２．１ｍｍｏｌ）を１２０℃で１晩加熱攪拌し
た。減圧下でＤＭＦを留去後２Ｎ塩酸を加え、酢酸エチ
ルで抽出し有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下
濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキ
サン−酢酸エチル＝３：１）で精製し表題化合物を得
た。 収量 ４．６４ｇ（９．２７ｍｍｏｌ） 収率 ７３．
０％ MS (ESI, m/z) 501 (MH+) 1H-NMR(CDCl3): 0.85 (3H, t), 1.22-1.32 (5H, m), 1.
52-1.62 (2H, m), 2.76 (2H, t), 3.87 (3H, s), 4.08-
4.20 (2H, m), 5.70 (1H, d), 6.02 (2H, s),6.64-6.83
(3H, m), 7.00 (2H, d), 7.24 (2H, d), 7.45 (1H, d)3) 6-Butyl-3-cyano-5- (2-
Synthesis of ethoxycarbonylethenyl) -4- (4-methoxyphenyl) -2- (3,4-methylenedioxyphenoxy) pyridine 1.76 g (12.7 m) of sesamol in 70 ml of DMF
mol), 0.52 g of 60% sodium hydride (13.
0 mmol), 6-butyl-2-chloro-3-cyano-
4.85 g (11.4 mmol) of 5-iodo-4- (4-methoxyphenyl) pyridine was stirred at room temperature for 6 hours. After evaporating DMF under reduced pressure, water was added and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in DMF (70 ml), palladium acetate (150 mg, 0.67 mmol) and ethyl acrylate (1).
0 ml (92.3 mmol), triethylamine 10 m
1 (72.1 mmol) was heated and stirred at 120 ° C. overnight. After distilling off DMF under reduced pressure, 2N hydrochloric acid was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (hexane-ethyl acetate = 3: 1) to obtain the title compound. Yield 4.64 g (9.27 mmol) Yield 73.
0% MS (ESI, m / z) 501 (MH +) 1H-NMR (CDCl3): 0.85 (3H, t), 1.22-1.32 (5H, m), 1.
52-1.62 (2H, m), 2.76 (2H, t), 3.87 (3H, s), 4.08-
4.20 (2H, m), 5.70 (1H, d), 6.02 (2H, s), 6.64-6.83
(3H, m), 7.00 (2H, d), 7.24 (2H, d), 7.45 (1H, d)
【０２８４】４）６−ブチル−３−シアノ−５−（３−
ヒドロキシ−１−プロペニル）−４−（４−メトキシフ
ェニル）−２−（３，４−メチレンジオキシフェノキ
シ）ピリジンの合成 ６−ブチル−３−シアノ−５−（２−エトキシカルボニ
ルエテニル）−４−（４−メトキシフェニル）−２−
（３，４−メチレンジオキシフェノキシ）ピリジン４．
６４ｇ（９．２７ｍｍｏｌ）を塩化メチレン１００ｍｌ
に溶解し−７８℃に冷却後水素化ジイソブチルアルミニ
ウム１Ｍヘキサン溶液１８．０ｍｌ（１８．０ｍｍｏ
ｌ）を５０分間で加えた。４０分間攪拌後さらに水素化
ジイソブチルアルミニウム１Ｍヘキサン溶液１０．０ｍ
ｌ（１０．０ｍｍｏｌ）を２５分間で加えた。−７８℃
で２時間攪拌後、メタノール２．０ｍｌ、水２ｍｌを加
えた。沈澱を濾過し濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリ
カゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル＝
１：１）で精製し表題化合物を得た。 収量 ２．８６ｇ（６．２３ｍｍｏｌ） 収率 ６７．
２％ MS (ESI, m/z) 459 (MH+) 1H-NMR(CDCl3): 0.85 (3H, t), 1.22-1.33 (2H, m), 1.
50-1.62 (2H, m), 2.73 (2H, t), 3.86 (3H, s), 4.09
(2H, t), 5.55 (1H, dt), 6.01 (2H, s), 6.29(1H, d),
6.64-6.83 (3H, m), 6.97 (2H, d), 7.24 (2H, d)4) 6-butyl-3-cyano-5- (3-
Synthesis of hydroxy-1-propenyl) -4- (4-methoxyphenyl) -2- (3,4-methylenedioxyphenoxy) pyridine 6-butyl-3-cyano-5- (2-ethoxycarbonylethenyl)- 4- (4-methoxyphenyl) -2-
(3,4-methylenedioxyphenoxy) pyridine4.
64 g (9.27 mmol) of methylene chloride in 100 ml
And cooled to -78 ° C, and then 18.0 ml of a 1M solution of diisobutylaluminum hydride in hexane (18.0 mmo).
l) was added over 50 minutes. After stirring for 40 minutes, further diisobutylaluminum hydride 1M hexane solution 10.0m
1 (10.0 mmol) was added over 25 minutes. -78 ° C
After stirring for 2 hours, methanol (2.0 ml) and water (2 ml) were added. The precipitate was filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel chromatography (hexane-ethyl acetate =
1: 1) to give the title compound. Yield 2.86 g (6.23 mmol) Yield 67.
2% MS (ESI, m / z) 459 (MH +) 1H-NMR (CDCl3): 0.85 (3H, t), 1.22-1.33 (2H, m), 1.
50-1.62 (2H, m), 2.73 (2H, t), 3.86 (3H, s), 4.09
(2H, t), 5.55 (1H, dt), 6.01 (2H, s), 6.29 (1H, d),
6.64-6.83 (3H, m), 6.97 (2H, d), 7.24 (2H, d)
【０２８５】５）６−ブチル−４−（４−メトキシフェ
ニル）−２−（３，４−メチレンジオキシフェノキシ）
−５−（３−ヒドロキシ−１−プロペニル）−３−（１
Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジンの合成 アジ化ナトリウム７５６ｍｇ（１１．６ｍｍｏｌ）と塩
化トリブチルスズ１．５ｍｌ（５．５３ｍｍｏｌ）より
調製したトリブチルチンアジドと６−ブチル−３−シア
ノ−５−（３−ヒドロキシ−１−プロペニル）−４−
（４−メトキシフェニル）−２−（３，４−メチレンジ
オキシフェノキシ）ピリジン５６９ｍｇ（１．２４ｍｍ
ｏｌ）をトルエン５ｍｌ、１２０℃で４日間加熱した。
室温で２Ｎ塩酸を加え、結晶を濾過、トルエンついで酢
酸エチル−ヘキサン（１：３）で洗浄、減圧乾燥し表題
化合物を得た。 収量 ５１４ｍｇ（１．０３ｍｍｏｌ） 収率 ８３．
１％ MS (ESI, m/z) 502 (MH+) 1H-NMR (DMSO-d6): 0.82 (3H, t), 1.22-1.33 (2H, m),
1.48-1.62 (2H, m),2.75 (2H, t), 3.71 (3H, s), 3.8
6 (2H, m), 4.72 (1H, t), 5.53 (1H, dt),6.04 (2H,
s), 6.23 (1H, dt), 6.53 (1H, dd), 6.73-6.95 (6H,
m)5) 6-butyl-4- (4-methoxyphenyl) -2- (3,4-methylenedioxyphenoxy)
-5- (3-hydroxy-1-propenyl) -3- (1
Synthesis of H-tetrazol-5-yl) pyridine Tributyltin azide prepared from 756 mg (11.6 mmol) of sodium azide and 1.5 ml (5.53 mmol) of tributyltin chloride and 6-butyl-3-cyano-5- (3 -Hydroxy-1-propenyl) -4-
569 mg of (4-methoxyphenyl) -2- (3,4-methylenedioxyphenoxy) pyridine (1.24 mm
ol) was heated in 5 ml of toluene at 120 ° C. for 4 days.
At room temperature, 2N hydrochloric acid was added, the crystals were filtered, washed with toluene and then with ethyl acetate-hexane (1: 3), and dried under reduced pressure to obtain the title compound. Yield 514 mg (1.03 mmol) Yield
1% MS (ESI, m / z) 502 (MH +) 1H-NMR (DMSO-d6): 0.82 (3H, t), 1.22-1.33 (2H, m),
1.48-1.62 (2H, m), 2.75 (2H, t), 3.71 (3H, s), 3.8
6 (2H, m), 4.72 (1H, t), 5.53 (1H, dt), 6.04 (2H,
s), 6.23 (1H, dt), 6.53 (1H, dd), 6.73-6.95 (6H,
m)
【０２８６】実施例６８ ６−エチル−５−（３−（２
−メトキシアセチル）アミノ−１−プロペニル）−４−
（４−メトキシフェニル）−２−（３，４−メチレンジ
オキシフェノキシ）−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−
イル）ピリジンの合成 １）５−（３−クロロ−１−プロペニル）−３−シアノ
−６−エチル−４−（４−メトキシフェニル）−２−
（３，４−メチレンジオキシフェノキシ）ピリジンの合
成 ３−シアノ−６−エチル−５−（３−クロロ−１−プロ
ペニル）−４−（４−メトキシフェニル）−２−（３，
４−メチレンジオキシフェノキシ）ピリジン２．０６ｇ
（４．７８ｍｍｏｌ）をクロロホルム５０ｍｌに溶解し
氷浴下で塩化チオニル３．０ｍｌ（４１．３ｍｍｏｌ）
を滴下した。室温で２時間攪拌後減圧下濃縮した。残渣
をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチ
ル＝１：１）で精製し表題化合物を得た。 収量 ２．１１ｇ（４．７０ｍｍｏｌ） 収率 ９８．
３％ MS (ESI, m/z) 449 (MH+) 1H-NMR(CDCl3): 1.13 (3H, t), 2.76 (2H, qua), 3.87
(3H, s), 4.00 (2H, d), 5.54-5.64 (1H, m), 6.02 (2
H, s), 6.33 (1H, d), 6.65-6.83 (3H, m), 6.99 (2H,
d), 7.25 (2H, d)Example 68 6-ethyl-5- (3- (2
-Methoxyacetyl) amino-1-propenyl) -4-
(4-methoxyphenyl) -2- (3,4-methylenedioxyphenoxy) -3- (1H-tetrazole-5
Synthesis of yl) pyridine 1) 5- (3-chloro-1-propenyl) -3-cyano-6-ethyl-4- (4-methoxyphenyl) -2-
Synthesis of (3,4-methylenedioxyphenoxy) pyridine 3-cyano-6-ethyl-5- (3-chloro-1-propenyl) -4- (4-methoxyphenyl) -2- (3
4-methylenedioxyphenoxy) pyridine 2.06 g
(4.78 mmol) was dissolved in 50 ml of chloroform, and 3.0 ml (41.3 mmol) of thionyl chloride was dissolved in an ice bath.
Was added dropwise. After stirring at room temperature for 2 hours, the mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (hexane-ethyl acetate = 1: 1) to give the title compound. Yield 2.11 g (4.70 mmol) Yield
3% MS (ESI, m / z) 449 (MH +) 1H-NMR (CDCl3): 1.13 (3H, t), 2.76 (2H, qua), 3.87
(3H, s), 4.00 (2H, d), 5.54-5.64 (1H, m), 6.02 (2
H, s), 6.33 (1H, d), 6.65-6.83 (3H, m), 6.99 (2H,
d), 7.25 (2H, d)
【０２８７】２）Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル）−Ｎ−（３−（３−シアノ−６−エチル−４−（４
−メトキシフェニル）−２−（３，４−メチレンジオキ
シフェノキシ）ピリジン−５−イル）−２−プロペニ
ル）ホスホロアミド酸ジエチルの合成 ベンゼン５０ｍｌ中、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニル）ホスホロアミド酸ジエチル２．３０ｇ（９．０８
ｍｍｏｌ）に６０％水素化ナトリウム０．３６ｇ（９．
０ｍｍｏｌ）を加えた後、ベンゼン４０ｍｌに溶解した
５−（３−クロロ−１−プロペニル）−３−シアノ−６
−エチル−４−（４−メトキシフェニル）−２−（３，
４−メチレンジオキシフェノキシ）ピリジン２．１１ｇ
（４．７０ｍｍｏｌ）を滴下した。ついで臭化テトラブ
チルアンモニウム０．２８ｇを加え１晩加熱還流した。
減圧下濃縮し残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘ
キサン−酢酸エチル＝１：１）で精製し表題化合物を得
た。 収量 ２．９７ｇ（４．４６ｍｍｏｌ） 収率 ９４．
９％ MS (ESI, m/z) 666 (MH+) 1H-NMR(CDCl3): 1.13 (3H, t), 1.23-1.33 (6H, m), 1.
45 (9H, s), 2.76 (2H, qua), 3.85 (3H, s), 3.98-4.1
3 (6H, m), 5.46-5.58 (1H, m), 6.01 (2H, s), 6.28
(1H, d), 6.65-6.82 (3H, m), 6.97 (2H, d), 7.25 (2
H, d)2) N- (tert-butoxycarbonyl) -N- (3- (3-cyano-6-ethyl-4- (4
Synthesis of diethyl -methoxyphenyl) -2- (3,4-methylenedioxyphenoxy) pyridin-5-yl) -2-propenyl) phosphoramidate Diethyl N- (tert-butoxycarbonyl) phosphoramidate in 50 ml of benzene. 30 g (9.08
mmol) in 0.36 g of 60% sodium hydride (9.
After addition of 5- (3-chloro-1-propenyl) -3-cyano-6 dissolved in 40 ml of benzene.
-Ethyl-4- (4-methoxyphenyl) -2- (3,
4-methylenedioxyphenoxy) pyridine 2.11 g
(4.70 mmol) was added dropwise. Then, 0.28 g of tetrabutylammonium bromide was added, and the mixture was heated under reflux overnight.
After concentration under reduced pressure, the residue was purified by silica gel chromatography (hexane-ethyl acetate = 1: 1) to obtain the title compound. Yield 2.97 g (4.46 mmol) Yield 94.
9% MS (ESI, m / z) 666 (MH +) 1H-NMR (CDCl3): 1.13 (3H, t), 1.23-1.33 (6H, m), 1.
45 (9H, s), 2.76 (2H, qua), 3.85 (3H, s), 3.98-4.1
3 (6H, m), 5.46-5.58 (1H, m), 6.01 (2H, s), 6.28
(1H, d), 6.65-6.82 (3H, m), 6.97 (2H, d), 7.25 (2
H, d)
【０２８８】３）５−（３−アミノ−１−プロペニル）
−３−シアノ−６−エチル−４−（４−メトキシフェニ
ル）−２−（３，４−メチレンジオキシフェノキシ）ピ
リジンの合成 Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（３−
（３−シアノ−６−エチル−４−（４−メトキシフェニ
ル）−２−（３，４−メチレンジオキシフェノキシ）ピ
リジン−５−イル）−２−プロペニル）ホスホロアミド
酸ジエチル２．９７ｇ（４．４６ｍｍｏｌ）に氷浴下で
３６ｗｔ％塩化水素−エタノール溶液を加えた。９時間
攪拌後減圧下濃縮した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
でアルカリ性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を無
水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した。 収量 １．８０ｇ（４．２０ｍｍｏｌ） 収率 ９４．
２％ MS (ESI, m/z) 430 (MH+) 1H-NMR(CDCl3): 1.12 (3H, t), 2.76 (2H, qua), 3.25
(2H, d), 3.86 (3H, s), 5.48-5.58 (1H, m), 6.01 (2
H, s), 6.15 (1H, d), 6.66-6.82 (3H, m), 6.97 (2H,
d), 7.25 (2H, d)3) 5- (3-amino-1-propenyl)
Synthesis of -3-cyano-6-ethyl-4- (4-methoxyphenyl) -2- (3,4-methylenedioxyphenoxy) pyridine N- (tert-butoxycarbonyl) -N- (3-
2.97 g of diethyl (3-cyano-6-ethyl-4- (4-methoxyphenyl) -2- (3,4-methylenedioxyphenoxy) pyridin-5-yl) -2-propenyl) phosphoramidate (4. To 46 mmol) was added a 36 wt% hydrogen chloride-ethanol solution in an ice bath. After stirring for 9 hours, the mixture was concentrated under reduced pressure. The mixture was made alkaline with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. Yield 1.80 g (4.20 mmol) Yield 94.
2% MS (ESI, m / z) 430 (MH +) 1H-NMR (CDCl3): 1.12 (3H, t), 2.76 (2H, qua), 3.25
(2H, d), 3.86 (3H, s), 5.48-5.58 (1H, m), 6.01 (2
H, s), 6.15 (1H, d), 6.66-6.82 (3H, m), 6.97 (2H,
d), 7.25 (2H, d)
【０２８９】４）３−シアノ−６−エチル−５−（３−
（２−メトキシアセチル）アミノ−１−プロペニル）−
４−（４−メトキシフェニル）−２−（３，４−メチレ
ンジオキシフェノキシ）ピリジンの合成 ５−（３−アミノ−１−プロペニル）−３−シアノ−６
−エチル−４−（４−メトキシフェニル）−２−（３，
４−メチレンジオキシフェノキシ）ピリジン５５９ｍｇ
（１．３０ｍｍｏｌ）をピリジン５ｍｌに溶解しメトキ
シアセチルクロライド０．１５ｍｌ（１．６４ｍｍｏ
ｌ）を滴下した。室温で３．５時間攪拌後減圧下濃縮し
た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホル
ム−メタノール＝１００：１）で精製し表題化合物を得
た。 収量 ５１２ｍｇ（１．０２ｍｍｏｌ） 収率 ７８．
５％ MS (ESI, m/z) 502 (MH+) 1H-NMR(CDCl3): 1.11 (3H, t), 2.73 (2H, qua), 3.39
(3H, s), 3.83 (2H, s), 3.84-3.89 (2H, m), 3.87 (3
H, s), 5.40 (1H, dt), 6.01 (2H, s), 6.22 (1H, dt),
6.66-6.82 (3H, m), 6.98 (2H, d), 7.23 (2H, d)4) 3-Cyano-6-ethyl-5- (3-
(2-methoxyacetyl) amino-1-propenyl)-
Synthesis of 4- (4-methoxyphenyl) -2- (3,4-methylenedioxyphenoxy) pyridine 5- (3-amino-1-propenyl) -3-cyano-6
-Ethyl-4- (4-methoxyphenyl) -2- (3,
4-methylenedioxyphenoxy) pyridine 559 mg
(1.30 mmol) was dissolved in 5 ml of pyridine, and 0.15 ml (1.64 mmol) of methoxyacetyl chloride was dissolved.
l) was added dropwise. After stirring at room temperature for 3.5 hours, the mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (chloroform-methanol = 100: 1) to obtain the title compound. Yield 512 mg (1.02 mmol) Yield 78.
5% MS (ESI, m / z) 502 (MH +) 1H-NMR (CDCl3): 1.11 (3H, t), 2.73 (2H, qua), 3.39
(3H, s), 3.83 (2H, s), 3.84-3.89 (2H, m), 3.87 (3
H, s), 5.40 (1H, dt), 6.01 (2H, s), 6.22 (1H, dt),
6.66-6.82 (3H, m), 6.98 (2H, d), 7.23 (2H, d)
【０２９０】５）６−エチル−５−（３−（２−メトキ
シアセチル）アミノ−１−プロペニル）−４−（４−メ
トキシフェニル）−２−（３，４−メチレンジオキシフ
ェノキシ）−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピ
リジンの合成 アジ化ナトリウム７５８ｍｇ（１１．７ｍｍｏｌ）と塩
化トリブチルスズ１．５ｍｌ（５．５３ｍｍｏｌ）より
調製したトリブチルチンアジドと３−シアノ−６−エチ
ル−５−（３−（２−メトキシアセチル）アミノ−１−
プロペニル）−４−（４−メトキシフェニル）−２−
（３，４−メチレンジオキシフェノキシ）ピリジン５０
８ｍｇ（１．０１ｍｍｏｌ）をトルエン１０ｍｌ中、１
２０℃で３日間加熱した。室温で２Ｎ塩酸を加え、結晶
を濾過、トルエンついで酢酸エチルで洗浄、減圧乾燥し
表題化合物を得た。 収量 １１０ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ） 収率 ２０．
０％ MS (ESI, m/z) 545 (MH+) 1H-NMR (DMSO-d6): 1.06 (3H, t), 2.72 (2H, qua), 3.
24 (3H, s), 3.64 (2H, t), 3.70 (2H, s), 3.71 (3H,
s), 5.42 (1H, dt), 6.05 (2H, s), 6.16 (1H,dt), 6.5
0-6.96 (7H, m), 7.75 (1H, t)5) 6-ethyl-5- (3- (2-methoxyacetyl) amino-1-propenyl) -4- (4-methoxyphenyl) -2- (3,4-methylenedioxyphenoxy) -3 Synthesis of-(1H-tetrazol-5-yl) pyridine Tributyltin azide prepared from 758 mg (11.7 mmol) of sodium azide and 1.5 ml (5.53 mmol) of tributyltin chloride, and 3-cyano-6-ethyl-5- (3- (2-methoxyacetyl) amino-1-
Propenyl) -4- (4-methoxyphenyl) -2-
(3,4-methylenedioxyphenoxy) pyridine 50
8 mg (1.01 mmol) in 10 ml of toluene
Heat at 20 ° C. for 3 days. 2N Hydrochloric acid was added at room temperature, and the crystals were filtered, washed with toluene and then with ethyl acetate, and dried under reduced pressure to obtain the title compound. Yield 110 mg (0.20 mmol) Yield 20.
0% MS (ESI, m / z) 545 (MH +) 1H-NMR (DMSO-d6): 1.06 (3H, t), 2.72 (2H, qua), 3.
24 (3H, s), 3.64 (2H, t), 3.70 (2H, s), 3.71 (3H,
s), 5.42 (1H, dt), 6.05 (2H, s), 6.16 (1H, dt), 6.5
0-6.96 (7H, m), 7.75 (1H, t)
【０２９１】実施例６９ ５−（３−ヒドロキシ−１−
プロペニル）−４−（２，４−ジメトキシフェニル）−
６−メチル−２−（３，４−メチレンジオキシフェノキ
シ）−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン
の合成 １）４−（２，４−ジメトキシフェニル）−３−ブテン
−２−オンの合成 ２，４−ジメトキシベンズアルデヒド２０．８ｇ（１２
５．２ｍｍｏｌ）にアセトン１５０ｍｌ、１Ｎ水酸化ナ
トリウム水溶液２５ｍｌを加え室温で１晩攪拌した。減
圧濃縮後結晶を濾過、水で洗浄、減圧乾燥し表題化合物
を得た。 収量 ２５．２ｇ（１２２．２ｍｍｏｌ） 収率 ９
７．６％ 1H-NMR (DMSO-d6): 2.27 (3H, s), 3.82 (3H, s), 3.87
(3H, s), 6.58-6.65(2H, m), 6.75 (1H, d), 7.63-7.7
5 (2H, m)Example 69 5- (3-hydroxy-1-)
Propenyl) -4- (2,4-dimethoxyphenyl)-
Synthesis of 6-methyl-2- (3,4-methylenedioxyphenoxy) -3- (1H-tetrazol-5-yl) pyridine 1) 4- (2,4-dimethoxyphenyl) -3-butene-2- Synthesis of 2,4-dimethoxybenzaldehyde 20.8 g (12
To 5.2 mmol), 150 ml of acetone and 25 ml of a 1N aqueous sodium hydroxide solution were added, followed by stirring at room temperature overnight. After concentration under reduced pressure, the crystals were filtered, washed with water, and dried under reduced pressure to obtain the title compound. Yield 25.2 g (122.2 mmol) Yield 9
7.6% 1H-NMR (DMSO-d6): 2.27 (3H, s), 3.82 (3H, s), 3.87
(3H, s), 6.58-6.65 (2H, m), 6.75 (1H, d), 7.63-7.7
5 (2H, m)
【０２９２】２）３−シアノ−４−（２，４−ジメトキ
シフェニル）−６−メチル−２−ピリドンの合成 ＤＭＳＯ２５０ｍｌ中、シアノ酢酸アミド１０．２ｇ
（１２２ｍｍｏｌ）にｔ−ブトキシカリウム１３．７ｇ
（１２２ｍｍｏｌ）、４−（２，４−ジメトキシフェニ
ル）−３−ブテン−２−オン２５．２ｇ（１２２ｍｍｏ
ｌ）を加え室温で１５分間攪拌した。ｔ−ブトキシカリ
ウム４１．０ｇ（３６７ｍｍｏｌ）を加えた後、酸素ガ
スを１分間バブリングしさらに室温常圧酸素雰囲気下で
１時間攪拌した。２規定塩酸を加え析出した結晶を濾
取、水で洗浄、減圧乾燥し表題化合物を得た。 収量 １２．９ｇ（４７．７ｍｍｏｌ） 収率 ３９．
１％ 1H-NMR (DMSO-d6): 2.27 (3H, s), 3.79 (3H, s), 3.83
(3H, s), 6.18 (1H,s), 6.63-6.73 (2H, m), 7.22 (1
H, d)2) Synthesis of 3-cyano-4- (2,4-dimethoxyphenyl) -6-methyl-2-pyridone 10.2 g of cyanoacetamide in 250 ml of DMSO
(122 mmol) 13.7 g of potassium t-butoxide
(122 mmol), 25.2 g of 4- (2,4-dimethoxyphenyl) -3-buten-2-one (122 mmol)
l) was added and the mixture was stirred at room temperature for 15 minutes. After adding 41.0 g (367 mmol) of potassium t-butoxide, oxygen gas was bubbled for 1 minute, and the mixture was further stirred at room temperature under an atmosphere of normal pressure oxygen for 1 hour. 2N Hydrochloric acid was added and the precipitated crystals were collected by filtration, washed with water, and dried under reduced pressure to give the title compound. Yield 12.9 g (47.7 mmol) Yield 39.
1% 1H-NMR (DMSO-d6): 2.27 (3H, s), 3.79 (3H, s), 3.83
(3H, s), 6.18 (1H, s), 6.63-6.73 (2H, m), 7.22 (1
H, d)
【０２９３】３）３−シアノ−５−ヨード−４−（２，
４−ジメトキシフェニル）−６−メチル−２−ピリドン
の合成 アセトニトリル５０ｍｌ中、３−シアノ−４−（２，４
−ジメトキシフェニル）−６−メチル−２−ピリドン
３．１０ｇ（１２．９ｍｍｏｌ）にＮ−ヨードコハク酸
イミド３．４８ｇ（１５．５ｍｍｏｌ）を加え３時間加
熱還流した。 さらにＮ−ヨードコハク酸イミド１．１
０ｇ（４．８９ｍｍｏｌ）を加え１．５時間加熱還流し
た。アセトニトリルを減圧下留去、残渣をヘキサン、ア
セトニトリルで洗浄、減圧乾燥し表題化合物を得た。 収量 １．４０ｇ（３．８３ｍｍｏｌ） 収率 ２９．
７％3) 3-cyano-5-iodo-4- (2,
Synthesis of 4-dimethoxyphenyl) -6-methyl-2-pyridone 3-cyano-4- (2,4) in 50 ml of acetonitrile
3.48 g (15.5 mmol) of N-iodosuccinimide was added to 3.10 g (12.9 mmol) of -dimethoxyphenyl) -6-methyl-2-pyridone, and the mixture was heated under reflux for 3 hours. Further, N-iodosuccinimide 1.1
0 g (4.89 mmol) was added, and the mixture was heated under reflux for 1.5 hours. Acetonitrile was distilled off under reduced pressure, and the residue was washed with hexane and acetonitrile and dried under reduced pressure to obtain the title compound. Yield 1.40 g (3.83 mmol) Yield 29.
7%
【０２９４】４）２−クロロ−３−シアノ−５−ヨード
−４−（２，４−ジメトキシフェニル）−６−メチルピ
リジンの合成 ３−シアノ−５−ヨード−４−（２，４−ジメトキシフ
ェニル）−６−メチル−２−ピリドン５．１０ｇ（１
３．９ｍｍｏｌ）にオキシ塩化リン５０ｍｌを加え１０
０℃で１晩加熱攪拌した。オキシ塩化リンを留去後水を
加え酢酸エチルで抽出し、有機層を水で洗浄、無水硫酸
マグネシウムで乾燥、減圧下濃縮した。 収量 ３．００ｇ（７．２５ｍｍｏｌ） 収率 ５２．
２％4) Synthesis of 2-chloro-3-cyano-5-iodo-4- (2,4-dimethoxyphenyl) -6-methylpyridine 3-cyano-5-iodo-4- (2,4-dimethoxy 5.10 g of phenyl) -6-methyl-2-pyridone (1
3.9 mmol), add 50 ml of phosphorus oxychloride and add 10
The mixture was heated and stirred at 0 ° C. overnight. After phosphorus oxychloride was distilled off, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. Yield 3.00 g (7.25 mmol) Yield 52.
2%
【０２９５】５）３−シアノ−５−ヨード−４−（２，
４−ジメトキシフェニル）−６−メチル−２−（３，４
−メチレンジオキシフェノキシ）ピリジンの合成 ＤＭＦ３０ｍｌ中、セサモール１．０ｇ（７．２０ｍｍ
ｏｌ）に６０％水素化ナトリウム０．４０ｇ（１０．０
ｍｍｏｌ）を加えた。２−クロロ−３−シアノ−４−
（２，４−ジメトキシフェニル）−６−メチルピリジン
３．００ｇ（７．２０ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間
攪拌した。減圧下でＤＭＦを留去後酢酸エチルで抽出し
有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した。
残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸
エチル＝３：１）で精製し表題化合物を得た。 収量 １．８０ｇ（３．４９ｍｍｏｌ） 収率 ４８．
４％ 1H-NMR(CDCl3): 2.70 (3H, s), 3.82 (3H, s), 3.88 (3
H, s), 6.02 (2H, s),6.57-6.83 (5H, m), 7.04 (1H,
d)5) 3-Cyano-5-iodo-4- (2,
4-dimethoxyphenyl) -6-methyl-2- (3,4
Synthesis of -methylenedioxyphenoxy) pyridine In 30 ml of DMF, 1.0 g of sesamol (7.20 mm
ol) to 0.40 g (10.0%) of 60% sodium hydride.
mmol). 2-chloro-3-cyano-4-
3.00 g (7.20 mmol) of (2,4-dimethoxyphenyl) -6-methylpyridine was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. After evaporating DMF under reduced pressure, the mixture was extracted with ethyl acetate, and the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure.
The residue was purified by silica gel chromatography (hexane-ethyl acetate = 3: 1) to obtain the title compound. Yield 1.80 g (3.49 mmol) Yield 48.
4% 1H-NMR (CDCl3): 2.70 (3H, s), 3.82 (3H, s), 3.88 (3
H, s), 6.02 (2H, s), 6.57-6.83 (5H, m), 7.04 (1H,
d)
【０２９６】６）３−シアノ−５−（２−エトキシカル
ボニルエテニル）−４−（２，４−ジメトキシフェニ
ル）−６−メチル−２−（３，４−メチレンジオキシフ
ェノキシ）ピリジンの合成 ３−シアノ−５−ヨード−４−（２，４−ジメトキシフ
ェニル）−６−メチル−２−（３，４−メチレンジオキ
シフェノキシ）ピリジン２．０ｇ（３．８７ｍｍｏｌ）
をＤＭＦ８０ｍｌに溶解し、酢酸パラジウム４３ｍｇ
（０．１９ｍｍｏｌ）とアクリル酸エチル８．４ｍｌ
（７７．４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン１０．８ｍｌ
（７７．４ｍｍｏｌ）を１００℃で４日間加熱攪拌し
た。減圧下でＤＭＦを留去後２Ｎ塩酸を加え、酢酸エチ
ルで抽出し有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧
下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘ
キサン−酢酸エチル＝３：１）で精製し表題化合物を得
た。 収量 ７９６ｍｇ（１．６３ｍｍｏｌ） 収率 ４２．
１％ 1H-NMR(CDCl3): 1.25 (3H, t), 2.51 (3H, s), 3.78 (3
H, s), 3.87 (3H, s),4.17 (2H, qua), 5.75 (1H, d),
6.02 (2H, s), 6.53-6.83 (5H, m), 7.03 (1H, d), 7.4
5 (1H, d)6) Synthesis of 3-cyano-5- (2-ethoxycarbonylethenyl) -4- (2,4-dimethoxyphenyl) -6-methyl-2- (3,4-methylenedioxyphenoxy) pyridine 2.0 g (3.87 mmol) of 3-cyano-5-iodo-4- (2,4-dimethoxyphenyl) -6-methyl-2- (3,4-methylenedioxyphenoxy) pyridine
Was dissolved in DMF (80 ml), and palladium acetate (43 mg) was dissolved.
(0.19 mmol) and 8.4 ml of ethyl acrylate
(77.4 mmol), 10.8 ml of triethylamine
(77.4 mmol) was heated and stirred at 100 ° C. for 4 days. After distilling off DMF under reduced pressure, 2N hydrochloric acid was added, extracted with ethyl acetate, and the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (hexane-ethyl acetate = 3: 1) to obtain the title compound. Yield 796 mg (1.63 mmol) Yield 42.
1% 1H-NMR (CDCl3): 1.25 (3H, t), 2.51 (3H, s), 3.78 (3
H, s), 3.87 (3H, s), 4.17 (2H, qua), 5.75 (1H, d),
6.02 (2H, s), 6.53-6.83 (5H, m), 7.03 (1H, d), 7.4
5 (1H, d)
【０２９７】７）３−シアノ−５−（３−ヒドロキシ−
１−プロペニル）−４−（２，４−ジメトキシフェニ
ル）−６−メチル−２−（３，４−メチレンジオキシフ
ェノキシ）ピリジンの合成 ３−シアノ−５−（２−エトキシカルボニルエテニル）
−４−（２，４−ジメトキシフェニル）−６−メチル−
２−（３，４−メチレンジオキシフェノキシ）ピリジン
７９６ｍｇ（１．６３ｍｍｏｌ）を１Ｎ水酸化ナトリウ
ム水溶液２０ｍｌ、ＴＨＦ１０ｍｌ中で１晩攪拌した。
ジクロロメタン抽出、１Ｎ塩酸で洗浄、有機層を無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣にＴＨ
Ｆ５ｍｌ、トリエチルアミン０．３４ｍｌ（２．４５ｍ
ｍｏｌ）を加え、氷浴後クロロギ酸エチル０．２３ｍｌ
（２．４５ｍｍｏｌ）を滴下した。２０分間攪拌後、水
素化ホウ素ナトリウム１５４ｍｇ（４．０８ｍｍｏｌ）
を加え１時間攪拌した。ジクロロメタン抽出、１Ｎ塩
酸、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、有機層を無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリ
カゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル＝
１：１）で精製し表題化合物を得た。 収量 ３２６ｍｇ（０．７３ｍｍｏｌ） 収率 ４４．
８％ 1H-NMR(CDCl3): 2.46 (3H, s), 3.80 (3H, s), 3.86 (3
H, s), 4.07 (2H, t),5.59 (1H, dt), 6.01 (2H, s),
6.08 (1H, d), 6.53-6.85 (5H, m), 7.03 (1H, d)7) 3-cyano-5- (3-hydroxy-
Synthesis of 1-propenyl) -4- (2,4-dimethoxyphenyl) -6-methyl-2- (3,4-methylenedioxyphenoxy) pyridine 3-cyano-5- (2-ethoxycarbonylethenyl)
-4- (2,4-dimethoxyphenyl) -6-methyl-
796 mg (1.63 mmol) of 2- (3,4-methylenedioxyphenoxy) pyridine was stirred in 20 ml of 1N aqueous sodium hydroxide solution and 10 ml of THF overnight.
The mixture was extracted with dichloromethane, washed with 1N hydrochloric acid, and the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. TH in the residue
F5 ml, triethylamine 0.34 ml (2.45 m
mol), and after cooling with ice, 0.23 ml of ethyl chloroformate was added.
(2.45 mmol) was added dropwise. After stirring for 20 minutes, 154 mg (4.08 mmol) of sodium borohydride
Was added and stirred for 1 hour. The mixture was extracted with dichloromethane, washed with 1N hydrochloric acid and a saturated aqueous solution of sodium chloride, and the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel chromatography (hexane-ethyl acetate =
1: 1) to give the title compound. Yield 326 mg (0.73 mmol) Yield
8% 1H-NMR (CDCl3): 2.46 (3H, s), 3.80 (3H, s), 3.86 (3
H, s), 4.07 (2H, t), 5.59 (1H, dt), 6.01 (2H, s),
6.08 (1H, d), 6.53-6.85 (5H, m), 7.03 (1H, d)
【０２９８】８）５−（３−ヒドロキシ−１−プロペニ
ル）−４−（２，４−ジメトキシフェニル）−６−メチ
ル−２−（３，４−メチレンジオキシフェノキシ）−３
−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジンの合成 アジ化ナトリウム２８５ｍｇ（４．３９ｍｍｏｌ）と塩
化トリブチルスズ０．７９ｍｌ（２．９２ｍｍｏｌ）よ
り調製したトリブチルチンアジドと３−シアノ−５−
（３−ヒドロキシ−１−プロペニル）−４−（２，４−
ジメトキシフェニル）−６−メチル−２−（３，４−メ
チレンジオキシフェノキシ）ピリジン３２６ｍｇ（０．
７３ｍｍｏｌ）をトルエン５ｍｌ、２日間加熱還流し
た。冷却後４Ｎ塩酸−ジオキサンを加え濾過、結晶をト
ルエン、で洗浄、シリカゲルクロマトグラフィー（クロ
ロホルム−メタノール＝９：１）で精製した。さらに再
結晶（クロロホルム−酢酸エチル−ヘキサン）を行い表
題化合物を得た。 収量 １８０ｍｇ（０．３７ｍｍｏｌ） 収率 ５０．
４％ MS (ESI, m/z) 490 (MH+) 1H-NMR (DMSO-d6): 2.42 (3H, s), 3.56 (3H, s), 3.73
(3H, s), 3.85 (2H,t), 4.69 (1H, t),5.57 (1H, dt),
6.05 (2H, s), 6.19 (1H, d), 6.40-6.92 (6H, m)8) 5- (3-Hydroxy-1-propenyl) -4- (2,4-dimethoxyphenyl) -6-methyl-2- (3,4-methylenedioxyphenoxy) -3
Synthesis of-(1H-tetrazol-5-yl) pyridine Tributyltin azide prepared from 285 mg (4.39 mmol) of sodium azide and 0.79 ml (2.92 mmol) of tributyltin chloride and 3-cyano-5
(3-hydroxy-1-propenyl) -4- (2,4-
326 mg of dimethoxyphenyl) -6-methyl-2- (3,4-methylenedioxyphenoxy) pyridine (0.
73 mmol) was heated at reflux for 5 days in 5 ml of toluene. After cooling, 4N hydrochloric acid-dioxane was added, the mixture was filtered, the crystals were washed with toluene, and purified by silica gel chromatography (chloroform-methanol = 9: 1). Further recrystallization (chloroform-ethyl acetate-hexane) gave the title compound. Yield 180 mg (0.37 mmol) Yield 50.
4% MS (ESI, m / z) 490 (MH +) 1H-NMR (DMSO-d6): 2.42 (3H, s), 3.56 (3H, s), 3.73
(3H, s), 3.85 (2H, t), 4.69 (1H, t), 5.57 (1H, dt),
6.05 (2H, s), 6.19 (1H, d), 6.40-6.92 (6H, m)
【０２９９】実施例７０ ４−（３−（２−ベンジルオ
キシエトキシ）−４−メトキシフェニル）−６−メチル
−２−（３，４−メチレンジオキシフェノキシ）−５−
（３−ヒドロキシ−１−プロペニル）−３−（１Ｈ−テ
トラゾール−５−イル）ピリジンの合成 １）４−（３−（２−ベンジルオキシエトキシ）−４−
メトキシフェニル）−３−シアノ−５−ヨード−６−メ
チル−２−ピリドンの合成 アセトニトリル２５０ｍｌ中、４−（３−（２−ベンジ
ルオキシエトキシ）−４−メトキシフェニル）−３−シ
アノ−６−メチル−２−ピリドン４．６０ｇ（１１．８
ｍｍｏｌ）にＮ−ヨードコハク酸イミド４．０６ｇ（１
８．０ｍｍｏｌ）を加え１晩加熱還流した。さらに Ｎ
−ヨードコハク酸イミド４．７８ｇ（２１．２ｍｍｏ
ｌ）を加え１晩加熱還流した。アセトニトリルを減圧下
留去、残渣をヘキサン、アセトニトリルで洗浄、減圧乾
燥し表題化合物を得た。 収量 ４．９０ｇ（９．４９ｍｍｏｌ） 収率 ８０．
４％ MS (ESI, m/z) 517 (MH+)Example 70 4- (3- (2-benzyloxyethoxy) -4-methoxyphenyl) -6-methyl-2- (3,4-methylenedioxyphenoxy) -5
Synthesis of (3-hydroxy-1-propenyl) -3- (1H-tetrazol-5-yl) pyridine 1) 4- (3- (2-benzyloxyethoxy) -4-
Synthesis of methoxyphenyl) -3-cyano-5-iodo-6-methyl-2-pyridone 4- (3- (2-benzyloxyethoxy) -4-methoxyphenyl) -3-cyano-6 in 250 ml of acetonitrile. 4.60 g of methyl-2-pyridone (11.8
mmol) in 4.06 g of N-iodosuccinimide (1
8.0 mmol) and heated to reflux overnight. And N
4.78 g of iodosuccinimide (21.2 mmol
l) was added and the mixture was heated under reflux overnight. Acetonitrile was distilled off under reduced pressure, and the residue was washed with hexane and acetonitrile and dried under reduced pressure to obtain the title compound. Yield 4.90 g (9.49 mmol) Yield
4% MS (ESI, m / z) 517 (MH +)
【０３００】２）４−（３−（２−ベンジルオキシエト
キシ）−４−メトキシフェニル）−２−クロロ−３−シ
アノ−５−ヨード−６−メチルピリジンの合成 ４−（３−（２−ベンジルオキシエトキシ）−４−メト
キシフェニル）−３−シアノ−５−ヨード−６−メチル
−２−ピリドン４．９０ｇ（９．４９ｍｍｏｌ）にオキ
シ塩化リン５０ｍｌ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン１．５
ｍｌ（１１．９ｍｍｏｌ）を加え１１０℃で２．５時間
加熱した。オキシ塩化リンを留去後、水を加え酢酸エチ
ルで抽出し有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下
濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキ
サン−酢酸エチル＝３：１）で精製し表題化合物を得
た。 収量 １．６４ｇ（３．０６ｍｍｏｌ） 収率 ３２．
２％ MS (ESI, m/z) 534 (MH+) 1H-NMR(CDCl3): 2.89 (3H, s), 3.87 (2H, t), 3.94 (3
H, s), 4.25 (2H, t),4.64 (2H, s), 6.78-7.01 (3H,
m), 7.24-7.39 (5H, m)2) Synthesis of 4- (3- (2-benzyloxyethoxy) -4-methoxyphenyl) -2-chloro-3-cyano-5-iodo-6-methylpyridine To 4.90 g (9.49 mmol) of benzyloxyethoxy) -4-methoxyphenyl) -3-cyano-5-iodo-6-methyl-2-pyridone were added 50 ml of phosphorus oxychloride and 1.5 ml of N, N-dimethylaniline.
ml (11.9 mmol) and heated at 110 ° C. for 2.5 hours. After phosphorus oxychloride was distilled off, water was added and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (hexane-ethyl acetate = 3: 1) to obtain the title compound. Yield 1.64 g (3.06 mmol) Yield 32.
2% MS (ESI, m / z) 534 (MH +) 1H-NMR (CDCl3): 2.89 (3H, s), 3.87 (2H, t), 3.94 (3
H, s), 4.25 (2H, t), 4.64 (2H, s), 6.78-7.01 (3H,
m), 7.24-7.39 (5H, m)
【０３０１】３）４−（３−（２−ベンジルオキシエト
キシ）−４−メトキシフェニル）−３−シアノ−５−ヨ
ード−６−メチル−２−（３，４−メチレンジオキシフ
ェノキシ）ピリジンの合成 ＤＭＦ１２ｍｌ中、セサモール４６９ｍｇ（３．４０ｍ
ｍｏｌ）、６０％水素化ナトリウム１４５ｍｇ（３．６
３ｍｍｏｌ）、４−（３−（２−ベンジルオキシエトキ
シ）−４−メトキシフェニル）−２−クロロ−３−シア
ノ−５−ヨード−６−メチルピリジン１．６４ｇ（３．
０６ｍｍｏｌ）を室温で４．５時間攪拌した。減圧下で
ＤＭＦを留去後水を加え酢酸エチルで抽出し有機層を無
水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣をシリ
カゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル＝
３：１）で精製し表題化合物を得た。 収量 １．１０ｇ（１．７３ｍｍｏｌ） 収率 ５６．
７％ MS (ESI, m/z) 659 (M+Na+) 1H-NMR(CDCl3): 2.70 (3H, s), 3.88 (2H, t), 3.94 (3
H, s), 4.27 (2H, t),4.65 (2H, s), 6.62-03 (2H, s),
6.21 (1H, d), 6.64-6.84 (3H, m), 6.86-7.00 (3H,
m), 7.25-7.39 (5H, m), 7.43 (1H, d)3) 4- (3- (2-benzyloxyethoxy) -4-methoxyphenyl) -3-cyano-5-iodo-6-methyl-2- (3,4-methylenedioxyphenoxy) pyridine Synthesis 469 mg of sesamol (3.40 m) in 12 ml of DMF
mol), 145 mg (3.6%) of 60% sodium hydride.
3 mmol), 1.64 g of 4- (3- (2-benzyloxyethoxy) -4-methoxyphenyl) -2-chloro-3-cyano-5-iodo-6-methylpyridine (3.
06 mmol) was stirred at room temperature for 4.5 hours. After distilling off DMF under reduced pressure, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel chromatography (hexane-ethyl acetate =
3: 1) to give the title compound. Yield 1.10 g (1.73 mmol) Yield
7% MS (ESI, m / z) 659 (M + Na +) 1H-NMR (CDCl3): 2.70 (3H, s), 3.88 (2H, t), 3.94 (3
H, s), 4.27 (2H, t), 4.65 (2H, s), 6.62-03 (2H, s),
6.21 (1H, d), 6.64-6.84 (3H, m), 6.86-7.00 (3H,
m), 7.25-7.39 (5H, m), 7.43 (1H, d)
【０３０２】４）４−（３−（２−ベンジルオキシエト
キシ）−４−メトキシフェニル）−３−シアノ−５−
（２−エトキシカルボニルエテニル）−６−メチル−２
−（３，４−メチレンジオキシフェノキシ）ピリジンの
合成 ４−（３−（２−ベンジルオキシエトキシ）−４−メト
キシフェニル）−３−シアノ−５−ヨード−６−メチル
−２−（３，４−メチレンジオキシフェノキシ）ピリジ
ン６４４ｍｇ（１．０１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ１０ｍｌに
溶解し、酢酸パラジウム４３ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）
とアクリル酸エチル１ｍｌ（９．２３ｍｍｏｌ）、トリ
エチルアミン１ｍｌ（７．２１ｍｍｏｌ）を１００℃で
１晩加熱攪拌した。減圧下でＤＭＦを留去後２Ｎ塩酸を
加え、酢酸エチルで抽出し有機層を無水硫酸ナトリウム
で乾燥、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグ
ラフィー（ヘキサン−酢酸エチル＝２：１）で精製し表
題化合物を得た。 収量 ５５３ｍｇ（０．９１ｍｍｏｌ） 収率 ９０．
０％ MS (ESI, m/z) 609 (MH+) 1H-NMR(CDCl3): 1.24 (3H, t), 2.52 (3H, s), 3.86 (2
H, t), 3.93 (3H, s), 4.18 (2H, qua), 4.21 (2H,
t), 4.63 (2H, s), 5.79 (1H, d), 6.03 (2H, s), 6.21
(1H, d), 6.64-6.84 (3H, m), 6.86-7.00 (3H, m), 7.
25-7.39 (5H, m),7.43 (1H, d)4) 4- (3- (2-benzyloxyethoxy) -4-methoxyphenyl) -3-cyano-5
(2-ethoxycarbonylethenyl) -6-methyl-2
Synthesis of-(3,4-methylenedioxyphenoxy) pyridine 4- (3- (2-benzyloxyethoxy) -4-methoxyphenyl) -3-cyano-5-iodo-6-methyl-2- (3, 644 mg (1.01 mmol) of 4-methylenedioxyphenoxy) pyridine was dissolved in 10 ml of DMF, and 43 mg (0.19 mmol) of palladium acetate was dissolved.
And 1 ml (9.23 mmol) of ethyl acrylate and 1 ml (7.21 mmol) of triethylamine were heated and stirred at 100 ° C. overnight. After distilling off DMF under reduced pressure, 2N hydrochloric acid was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (hexane-ethyl acetate = 2: 1) to obtain the title compound. Yield 553 mg (0.91 mmol) Yield 90.
0% MS (ESI, m / z) 609 (MH +) 1H-NMR (CDCl3): 1.24 (3H, t), 2.52 (3H, s), 3.86 (2
H, t), 3.93 (3H, s), 4.18 (2H, qua), 4.21 (2H,
t), 4.63 (2H, s), 5.79 (1H, d), 6.03 (2H, s), 6.21
(1H, d), 6.64-6.84 (3H, m), 6.86-7.00 (3H, m), 7.
25-7.39 (5H, m), 7.43 (1H, d)
【０３０３】５）４−（３−（２−ベンジルオキシエト
キシ）−４−メトキシフェニル）−３−シアノ−６−メ
チル−２−（３，４−メチレンジオキシフェノキシ）−
５−（３−ヒドロキシ−１−プロペニル）ピリジン ４−（３−（２−ベンジルオキシエトキシ）−４−メト
キシフェニル）−３−シアノ−５−（２−エトキシカル
ボニルエテニル）−６−メチル−２−（３，４−メチレ
ンジオキシフェノキシ）ピリジン４４９ｍｇ（０．７４
ｍｍｏｌ）を塩化メチレン１０ｍｌに溶解し−７８℃に
冷却後水素化ジイソブチルアルミニウム１Ｍヘキサン溶
液１．５ｍｌ（１．５ｍｍｏｌ）を１０分間で加えた。
そのままの温度で攪拌し、滴下終了１．５時間後と３時
間後にさらに水素化ジイソブチルアルミニウム１Ｍヘキ
サン溶液計３．０ｍｌ（３．０ｍｍｏｌ）をそれぞれ１
０分間で加えた。−７８℃で１時間攪拌後、メタノール
１．０ｍｌ、水１ｍｌを加えた。沈澱を濾過し濾液を減
圧下濃縮、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキ
サン−酢酸エチル＝２：１）で精製し表題化合物を得
た。 収量 ３８５ｍｇ（０．６８ｍｍｏｌ） 収率 ９２．
２％ MS (ESI, m/z) 567 (MH+) 1H-NMR(CDCl3): 2.45 (3H, s), 3.87 (2H, t), 3.92
(3H, s), 4.05 (2H, t), 4.23 (2H, t), 4.63 (2H, s),
5.61 (1H, dt), 6.01 (2H, s), 6.21 (1H, d),6.64-6.
83 (3H, m), 6.89-6.97 (3H, m), 7.23-7.37 (5H, m)5) 4- (3- (2-benzyloxyethoxy) -4-methoxyphenyl) -3-cyano-6-methyl-2- (3,4-methylenedioxyphenoxy)-
5- (3-hydroxy-1-propenyl) pyridine 4- (3- (2-benzyloxyethoxy) -4-methoxyphenyl) -3-cyano-5- (2-ethoxycarbonylethenyl) -6-methyl- 449 mg of 2- (3,4-methylenedioxyphenoxy) pyridine (0.74
mmol) was dissolved in 10 ml of methylene chloride, cooled to -78 ° C, and 1.5 ml (1.5 mmol) of a 1 M solution of diisobutylaluminum hydride in hexane was added over 10 minutes.
The mixture was stirred at the same temperature, and 1.5 hours and 3 hours after the completion of the dropwise addition, a total of 3.0 ml (3.0 mmol) of a 1M solution of diisobutylaluminum hydride in hexane was added.
Added at 0 minutes. After stirring at -78 ° C for 1 hour, 1.0 ml of methanol and 1 ml of water were added. The precipitate was filtered, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel chromatography (hexane-ethyl acetate = 2: 1) to obtain the title compound. Yield 385 mg (0.68 mmol) Yield
2% MS (ESI, m / z) 567 (MH +) 1H-NMR (CDCl3): 2.45 (3H, s), 3.87 (2H, t), 3.92
(3H, s), 4.05 (2H, t), 4.23 (2H, t), 4.63 (2H, s),
5.61 (1H, dt), 6.01 (2H, s), 6.21 (1H, d), 6.64-6.
83 (3H, m), 6.89-6.97 (3H, m), 7.23-7.37 (5H, m)
【０３０４】６） ４−（３−（２−ベンジルオキシエ
トキシ）−４−メトキシフェニル）−６−メチル−２−
（３，４−メチレンジオキシフェノキシ）−５−（３−
ヒドロキシ−１−プロペニル）−３−（１Ｈ−テトラゾ
ール−５−イル）ピリジンの合成 トリブチルチンアジド１．１２ｇ（３．３７ｍｍｏｌ）
と４−（３−（２−ベンジルオキシエトキシ）−４−メ
トキシフェニル）−３−シアノ−６−メチル−２−
（３，４−メチレンジオキシフェノキシ）−５−（３−
ヒドロキシ−１−プロペニル）ピリジン３８０ｍｇ
（０．６７ｍｍｏｌ）をトルエン５ｍｌ中、１４０℃で
１晩加熱した。室温で４Ｎ塩酸−ジオキサンを加え濾
過、結晶をトルエンで洗浄後シリカゲルクロマトグラフ
ィー（クロロホルム−メタノール＝３０：１）で精製し
表題化合物を得た。 収量 １９５ｍｇ（０．３２ｍｍｏｌ） 収率 ４７．
８％ MS (ESI, m/z) 610 (MH+) 1H-NMR (DMSO-d6): 2.45 (3H, s), 3.70 (2H, brd), 3.
72 (3H, s), 3.90 (2H, t), 3.97 (2H, brd), 4.55 (2
H, s), 4.74 (1H, t), 5.67 (1H, dt), 6.05 (2H, s),
6.23 (1H, d), 6.48-6.76 (3H, m), 6.81-6.92 (3H,
m),7.23-7.38 (5H, m)6) 4- (3- (2-benzyloxyethoxy) -4-methoxyphenyl) -6-methyl-2-
(3,4-methylenedioxyphenoxy) -5- (3-
Synthesis of hydroxy-1-propenyl) -3- (1H-tetrazol-5-yl) pyridine 1.12 g (3.37 mmol) of tributyltin azide
And 4- (3- (2-benzyloxyethoxy) -4-methoxyphenyl) -3-cyano-6-methyl-2-
(3,4-methylenedioxyphenoxy) -5- (3-
380 mg of (hydroxy-1-propenyl) pyridine
(0.67 mmol) was heated in 5 ml of toluene at 140 ° C. overnight. At room temperature, 4N hydrochloric acid-dioxane was added, followed by filtration. The crystals were washed with toluene and purified by silica gel chromatography (chloroform-methanol = 30: 1) to obtain the title compound. Yield 195 mg (0.32 mmol) Yield
8% MS (ESI, m / z) 610 (MH +) 1H-NMR (DMSO-d6): 2.45 (3H, s), 3.70 (2H, brd), 3.
72 (3H, s), 3.90 (2H, t), 3.97 (2H, brd), 4.55 (2
H, s), 4.74 (1H, t), 5.67 (1H, dt), 6.05 (2H, s),
6.23 (1H, d), 6.48-6.76 (3H, m), 6.81-6.92 (3H,
m), 7.23-7.38 (5H, m)
【０３０５】実施例７１ ５−（３−ヒドロキシ−１−
プロペニル）−４−（４−メトキシフェニル）−６−メ
チル−２−（３，４−メチレンジオキシフェノキシ）−
３−（２，５−ジヒドロ−５−オキソ−４Ｈ−１，２，
４−オキサジアゾール−３−イル）ピリジンの合成 １） Ｎ−ヒドロキシ−５−（３−ヒドロキシ−１−プ
ロペニル）−４−（４−メトキシフェニル）−２−
（３，４−メチレンジオキシフェノキシ）−６−メチル
ニコチンアミジンの合成 ヒドロキシアミン塩酸塩３．０３ｇ（４３．６ｍｍｏ
ｌ）にＤＭＳＯ２５ｍｌ、トリエチルアミン６．１ｍｌ
（４４．０ｍｍｏｌ）を加え、析出した沈殿を濾過、Ｔ
ＨＦで洗浄した。濾液のＴＨＦを減圧留去後、３−シア
ノ−５−（３−ヒドロキシ−１−プロペニル）−４−
（４−メトキシフェニル）−６−メチル−２−（３，４
−メチレンジオキシフェノキシ）ピリジン２．５１ｇ
（６．０３ｍｍｏｌ）を加え７０℃で４日間加熱した。
冷却後水を加え析出した結晶を濾過、酢酸エチルで洗浄
し表題化合物をアミド体の混合物として得た。 収量 １．５６ｇ （３．７６ｍｍｏｌ） 収率 ６
２．４％ MS (ESI, m/z) 450 (MH+) 1H-NMR (DMS0-d6): 2.36 (3H, s), 3.77 (3H, s), 3.86
(2H, d), 4.67 (1H,t), 5.54 (1H, m), 6.05 (2H, s),
6.12 (1H, d), 6.53-7.18 (7H, m)Example 71 5- (3-hydroxy-1-)
Propenyl) -4- (4-methoxyphenyl) -6-methyl-2- (3,4-methylenedioxyphenoxy)-
3- (2,5-dihydro-5-oxo-4H-1,2,2
Synthesis of 4-oxadiazol-3-yl) pyridine 1) N-hydroxy-5- (3-hydroxy-1-propenyl) -4- (4-methoxyphenyl) -2-
Synthesis of (3,4-methylenedioxyphenoxy) -6-methylnicotinamidine Hydroxyamine hydrochloride 3.03 g (43.6 mmol)
l) to 25 ml of DMSO and 6.1 ml of triethylamine
(44.0 mmol), and the precipitated precipitate was filtered and T
Washed with HF. After the THF of the filtrate was distilled off under reduced pressure, 3-cyano-5- (3-hydroxy-1-propenyl) -4-.
(4-methoxyphenyl) -6-methyl-2- (3,4
-Methylenedioxyphenoxy) pyridine 2.51 g
(6.03 mmol) and heated at 70 ° C. for 4 days.
After cooling, water was added, and the precipitated crystals were filtered and washed with ethyl acetate to give the title compound as a mixture of amides. Yield 1.56 g (3.76 mmol) Yield 6
2.4% MS (ESI, m / z) 450 (MH +) 1H-NMR (DMS0-d6): 2.36 (3H, s), 3.77 (3H, s), 3.86
(2H, d), 4.67 (1H, t), 5.54 (1H, m), 6.05 (2H, s),
6.12 (1H, d), 6.53-7.18 (7H, m)
【０３０６】２）５−（３−ヒドロキシ−１−プロペニ
ル）−４−（４−メトキシフェニル）−６−メチル−２
−（３，４−メチレンジオキシフェノキシ）−３−
（２，５−ジヒドロ−５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−
オキサジアゾール−３−イル）ピリジンの合成 Ｎ−ヒドロキシ−５−（３−ヒドロキシ−１−プロペニ
ル）−４−（４−メトキシフェニル）−２−（３，４−
メチレンジオキシフェノキシ）−６−メチルニコチンア
ミジン４５５ｍｇ（１．０１ｍｍｏｌ）にＤＭＦ２０ｍ
ｌ、ピリジン０．５ｍｌとクロロギ酸フェニル０．２６
ｍｌ（２．０７ｍｍｏｌ）を加え室温で１晩攪拌した。
減圧下でＤＭＦを留去後２Ｎ塩酸を加え酢酸エチルで抽
出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃
縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサ
ン−酢酸エチル＝１：１）で精製した。この化合物をキ
シレン２０ｍｌ中１４０℃で１晩加熱攪拌後減圧下濃縮
した。残渣に１Ｍ水酸化カリウム−メタノール溶液を加
え室温で２時間攪拌した。２Ｎ塩酸を加え減圧下濃縮、
酢酸エチルで抽出し有機層を無水硫酸ナトリウムで乾
燥、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフ
ィー（クロロホルム−メタノール＝１００：１）で精製
し表題化合物を得た。 収量 ９８ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ） 収率 ６１．９
％ MS (ESI, m/z) 476 (MH+) 1H-NMR(CDCl3): 2.46 (3H, s), 3.44 (1H, t), 3.81 (3
H, s), 4.07 (2H, d),5.55-5.66 (1H, m), 5.99 (2H,
s), 6.20 (1H, d), 6.55-6.82 (3H, m), 6.84-6.93 (3
H, m), 7.01-7.08 (2H, m)2) 5- (3-hydroxy-1-propenyl) -4- (4-methoxyphenyl) -6-methyl-2
-(3,4-methylenedioxyphenoxy) -3-
(2,5-dihydro-5-oxo-4H-1,2,4-
Synthesis of oxadiazol-3-yl) pyridine N-hydroxy-5- (3-hydroxy-1-propenyl) -4- (4-methoxyphenyl) -2- (3,4-
Methylenedioxyphenoxy) -6-methylnicotinamidine (455 mg, 1.01 mmol) in DMF 20m
1, pyridine 0.5 ml and phenyl chloroformate 0.26
ml (2.07 mmol) was added and the mixture was stirred at room temperature overnight.
After distilling off DMF under reduced pressure, 2N hydrochloric acid was added and extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (hexane-ethyl acetate = 1: 1). This compound was heated and stirred at 140 ° C. overnight in 20 ml of xylene and then concentrated under reduced pressure. A 1 M potassium hydroxide-methanol solution was added to the residue, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Add 2N hydrochloric acid and concentrate under reduced pressure.
The mixture was extracted with ethyl acetate, and the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (chloroform-methanol = 100: 1) to obtain the title compound. Yield 98 mg (0.21 mmol) Yield 61.9
% MS (ESI, m / z) 476 (MH +) 1H-NMR (CDCl3): 2.46 (3H, s), 3.44 (1H, t), 3.81 (3
H, s), 4.07 (2H, d), 5.55-5.66 (1H, m), 5.99 (2H,
s), 6.20 (1H, d), 6.55-6.82 (3H, m), 6.84-6.93 (3
H, m), 7.01-7.08 (2H, m)
【０３０７】実施例７２ ４−（４−トリフルオロメト
キシフェニル）−６−メチル−２−（３，４−メチレン
ジオキシフェノキシ）−５−（３−ヒドロキシ−１−プ
ロペニル）−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピ
リジンの合成 実施例４３と同様にして合成した。 MS (ESI, m/z) 514 (MH+) 1H-NMR (DMSO-d6): 2.48 (3H, s), 3.85 (2H, d), 5.54
(1H, dt), 6.05 (2H,s), 6.21 (1H, d), 6.52-6.95 (3
H, m), 7.10-7.32 (4H, m)Example 72 4- (4-Trifluoromethoxyphenyl) -6-methyl-2- (3,4-methylenedioxyphenoxy) -5- (3-hydroxy-1-propenyl) -3- (1H Synthesis of -tetrazol-5-yl) pyridine It was synthesized in the same manner as in Example 43. MS (ESI, m / z) 514 (MH +) 1H-NMR (DMSO-d6): 2.48 (3H, s), 3.85 (2H, d), 5.54
(1H, dt), 6.05 (2H, s), 6.21 (1H, d), 6.52-6.95 (3
H, m), 7.10-7.32 (4H, m)
【０３０８】実施例７３ ピリジン−２−カルボン酸
（３−（６−（３，４−メチレンジオキシフェニルオキ
シ）−４−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−５
−（１Ｈ−テトラゾ−５−イル）−ピリジン−３−イ
ル）−アリル）−アミドの合成 １）５−（３−クロロ−１−プロペニル）−３−シアノ
−６−メチル−４−（４−メトキシフェニル）−２−
（３，４−メチレンジオキシフェノキシ）ピリジンの合
成 ３−シアノ−６−メチル−５−（３−ヒドロキシ−１−
プロペニル）−４−（４−メトキシフェニル）−２−
（３，４−メチレンジオキシフェノキシ）ピリジン９．
２０ｇ（２２．１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１００ｍ
ｌに溶解し氷浴下で塩化チオニル２．５ｍｌ（３４．２
ｍｍｏｌ）を滴下した。同温で２０分攪拌後減圧下濃縮
した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン
−酢酸エチル＝１：１）で精製し表題化合物を得た。 収量 ９．３９ｇ（２１．６ｍｍｏｌ） 収率 ９７．
７％ MS (ESI, m/z) 435 (MH+) 1H-NMR(CDCl3): 2.46 (3/2H,s), 2.59 (3/2H, s), 3.86
(3/2H, s), 3.89 (3/2H, s), 4.05 (2/2H, d) 5.15-5.
30 (1H, m), 5.58-5.70 (1H, m), 6.02 (2H, s), 6.30
(1/2H, d), 6.64 (1H, dd), 6.75 (1H, d), 6.83 (1H,
d), 6.95-7.10(2H, m), 7.15-7.30 (2H, m), 7.38 (1/2
H, dd)Example 73: Pyridine-2-carboxylic acid
(3- (6- (3,4-methylenedioxyphenyloxy) -4- (4-methoxyphenyl) -2-methyl-5
Synthesis of-(1H-tetrazo-5-yl) -pyridin-3-yl) -allyl) -amide 1) 5- (3-chloro-1-propenyl) -3-cyano-6-methyl-4- (4 -Methoxyphenyl) -2-
Synthesis of (3,4-methylenedioxyphenoxy) pyridine 3-cyano-6-methyl-5- (3-hydroxy-1-
Propenyl) -4- (4-methoxyphenyl) -2-
(3,4-methylenedioxyphenoxy) pyridine 9.
20 g (22.1 mmol) in dichloromethane 100 m
and 2.5 ml of thionyl chloride (34.2) in an ice bath.
mmol) was added dropwise. After stirring at the same temperature for 20 minutes, the mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (hexane-ethyl acetate = 1: 1) to give the title compound. Yield 9.39 g (21.6 mmol) Yield
7% MS (ESI, m / z) 435 (MH +) 1H-NMR (CDCl3): 2.46 (3 / 2H, s), 2.59 (3 / 2H, s), 3.86
(3 / 2H, s), 3.89 (3 / 2H, s), 4.05 (2 / 2H, d) 5.15-5.
30 (1H, m), 5.58-5.70 (1H, m), 6.02 (2H, s), 6.30
(1 / 2H, d), 6.64 (1H, dd), 6.75 (1H, d), 6.83 (1H,
d), 6.95-7.10 (2H, m), 7.15-7.30 (2H, m), 7.38 (1/2
H, dd)
【０３０９】２）Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル）−Ｎ−（３−（３−シアノ−６−メチル−４−（４
−メトキシフェニル）−２−（３，４−メチレンジオキ
シフェノキシ）ピリジン−５−イル）−２−プロペニ
ル）ホスホロアミド酸ジエチルの合成 ５−（３−クロロ−１−プロペニル）−３−シアノ−６
−メチル−４−（４−メトキシフェニル）−２−（３，
４−メチレンジオキシフェノキシ）ピリジン９．３９ｇ
（２１，６ｍｍｏｌ）をベンゼン１００ｍｌに溶解し、
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ホスホロアミド
酸ジエチル６．５６ｇ（２５．９ｍｍｏｌ）、臭化テト
ラブチルアンモニウム０．７ｇ（２．２ｍｍｏｌ）、６
０％水素化ナトリウム１．０４ｇ（２６ｍｍｏｌ）を加
えた後、１晩加熱還流した。放冷後水を加え反応を停止
し、酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄し無水硫
酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し残渣をシリカゲ
ルクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル＝１：１
から１：３）で精製し表題化合物を得た。 収量 ９．１２ｇ（１４．０ｍｍｏｌ） 収率 ６４．
８％ MS (ESI, m/z) 652 (MH+) 1H-NMR(CDCl3): 1.30 (6H, t), 1.47 (9H, s), 2.46 (3
H, s), 3.85 (3H, s),4.10 (6H, m), 5.56 (1H, dt),
6.01 (2H, s), 6.25 (1H, d), 6.66 (1H, dd),6.74 (1
H, d), 6.80 (1H, d), 6.97 (2H, d), 7.25 (2H, d)2) N- (tert-Butoxycarbonyl) -N- (3- (3-cyano-6-methyl-4- (4
Synthesis of diethyl -methoxyphenyl) -2- (3,4-methylenedioxyphenoxy) pyridin-5-yl) -2-propenyl) phospholoamidate 5- (3-chloro-1-propenyl) -3-cyano-6
-Methyl-4- (4-methoxyphenyl) -2- (3,
9.39 g of 4-methylenedioxyphenoxy) pyridine
(21.6 mmol) was dissolved in 100 ml of benzene,
6.56 g (25.9 mmol) of diethyl N- (tert-butoxycarbonyl) phosphoramidate, 0.7 g (2.2 mmol) of tetrabutylammonium bromide, 6
After adding 1.04 g (26 mmol) of 0% sodium hydride, the mixture was heated and refluxed overnight. After cooling, water was added to stop the reaction, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel chromatography (hexane-ethyl acetate = 1: 1).
To 1: 3) to give the title compound. Yield 9.12 g (14.0 mmol) Yield
8% MS (ESI, m / z) 652 (MH +) 1H-NMR (CDCl3): 1.30 (6H, t), 1.47 (9H, s), 2.46 (3
H, s), 3.85 (3H, s), 4.10 (6H, m), 5.56 (1H, dt),
6.01 (2H, s), 6.25 (1H, d), 6.66 (1H, dd), 6.74 (1
H, d), 6.80 (1H, d), 6.97 (2H, d), 7.25 (2H, d)
【０３１０】３）５−（３−アミノ−１−プロペニル）
−３−シアノ−６−メチル−４−（４−メトキシフェニ
ル）−２−（３，４−メチレンジオキシフェノキシ）ピ
リジンの合成 Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（３−
（３−シアノ−６−メチル−４−（４−メトキシフェニ
ル）−２−（３，４−メチレンジオキシフェノキシ）ピ
リジン−５−イル）−２−プロペニル）ホスホロアミド
酸ジエチル９．１２ｇ（１４．０ｍｍｏｌ）に氷浴下で
３６ｗｔ％塩化水素−エタノール溶液を加えた。室温に
戻し９時間攪拌後減圧下濃縮した。残渣に酢酸エチルを
加え生じた沈殿を濾取し酢酸エチルで洗浄し表題化合物
を得た。 収量 ４．７７ｇ（１０．４ｍｍｏｌ） 収率 ７４．
３％ １Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）： ２．４４ （３
Ｈ， ｓ）， ３．４０ （２Ｈ， ｂｒ）， ３．８
２ （３Ｈ， ｓ）， ５．６０ （１Ｈ，ｄｔ），
６．１０ （２Ｈ， ｓ）， ６．３９ （１Ｈ，
ｄ）， ６．７２ （１Ｈ， ｄｄ）， ６．９６
（２Ｈ， ｍ）， ７．０６ （２Ｈ，ｄ）， ７．３
６ （２Ｈ， ｄ）， ８．０８ （３Ｈ， ｂｒ）3) 5- (3-amino-1-propenyl)
Synthesis of -3-cyano-6-methyl-4- (4-methoxyphenyl) -2- (3,4-methylenedioxyphenoxy) pyridine N- (tert-butoxycarbonyl) -N- (3-
9.12 g of diethyl (3-cyano-6-methyl-4- (4-methoxyphenyl) -2- (3,4-methylenedioxyphenoxy) pyridin-5-yl) -2-propenyl) phosphoramidate (14. 0 mmol) was added with a 36 wt% hydrogen chloride-ethanol solution in an ice bath. After returning to room temperature and stirring for 9 hours, the mixture was concentrated under reduced pressure. Ethyl acetate was added to the residue, and the resulting precipitate was collected by filtration and washed with ethyl acetate to give the title compound. Yield 4.77 g (10.4 mmol) Yield 74.
3% 1H-NMR (DMSO-d6): 2.44 (3
H, s), 3.40 (2H, br), 3.8
2 (3H, s), 5.60 (1H, dt),
6.10 (2H, s), 6.39 (1H,
d), 6.72 (1H, dd), 6.96
(2H, m), 7.06 (2H, d), 7.3
6 (2H, d), 8.08 (3H, br)
【０３１０】４）ピリジン−２−カルボン酸 （３−
（６−（３，４−メチレンジオキシフェニルオキシ）−
４−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−５−シア
ノピリジン−３−イル）−アリル）−アミドの合成 ５−（３−アミノ−１−プロペニル）−３−シアノ−６
−メチル−４−（４−メトキシフェニル）−２−（３，
４−メチレンジオキシフェノキシ）ピリジン４８０ｍｇ
（１．１６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１０ｍｌに溶解
し塩化ピリジン−２−カルボニル 塩酸塩２２０ｍｇ
（１．２４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．５ｍｌ
（３．５９ｍｍｏｌ）を加え室温で１時間攪拌した。溶
媒を減圧下留去し酢酸エチルで抽出した。１規定塩酸、
飽和重曹水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルク
ロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１から
２：１）で精製し表題化合物を得た。 収量 １６０ｍｇ（０．３１ｍｍｏｌ） 収率 ２２．
４％ ＭＳ （ＥＳＩ， ｍ／ｚ） ５２１ （ＭＨ＋） 1H-NMR(CDCl3): 2.47 (3H, s), 3.78 (3H, s), 4.05 (2
H, t), 5.78 (1H, dt), 6.02 (2H, s), 6.28 (1H, d),
6.67 (1H, dd), 6.75 (1H, d), 6.81 (1H, d),6.94 (2
H, d), 7.25 (2H, d), 7.46 (1H, m), 7.86 (1H, dt),
7.95 (1H, br),8.18 (1H, d), 8.56 (1H, d)4) Pyridine-2-carboxylic acid (3-
(6- (3,4-methylenedioxyphenyloxy)-
Synthesis of 4- (4-methoxyphenyl) -2-methyl-5-cyanopyridin-3-yl) -allyl) -amide 5- (3-amino-1-propenyl) -3-cyano-6
-Methyl-4- (4-methoxyphenyl) -2- (3,
480 mg of 4-methylenedioxyphenoxy) pyridine
(1.16 mmol) was dissolved in 10 ml of dichloromethane, and 220 mg of pyridine-2-carbonyl chloride hydrochloride was dissolved.
(1.24 mmol), 0.5 ml of triethylamine
(3.59 mmol) was added and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The solvent was distilled off under reduced pressure and extracted with ethyl acetate. 1N hydrochloric acid,
The extract was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel chromatography (ethyl acetate: hexane = 1: 1 to 2: 1) to obtain the title compound. Yield 160 mg (0.31 mmol) Yield 22.
4% MS (ESI, m / z) 521 (MH +) 1H-NMR (CDCl3): 2.47 (3H, s), 3.78 (3H, s), 4.05 (2
H, t), 5.78 (1H, dt), 6.02 (2H, s), 6.28 (1H, d),
6.67 (1H, dd), 6.75 (1H, d), 6.81 (1H, d), 6.94 (2
H, d), 7.25 (2H, d), 7.46 (1H, m), 7.86 (1H, dt),
7.95 (1H, br), 8.18 (1H, d), 8.56 (1H, d)
【０３１１】５）ピリジン−２−カルボン酸 （３−
（６−（３，４−メチレンジオキシフェニルオキシ）−
４−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−５−（１
Ｈ−テトラゾ−５−イル）−ピリジン−３−イル）−ア
リル）−アミドの合成 塩化トリブチルスズ１，０ｍｌ、アジ化ナトリウム３６
０ｍｇから合成したアジ化トリブチルスズとピリジン−
２−カルボン酸 （３−（６−（３，４−メチレンジオ
キシフェニルオキシ）−４−（４−メトキシフェニル）
−２−メチル−５−シアノピリジン−３−イル）−アリ
ル）−アミド１６０ｍｇ（０．３１ｍｍｏｌ）をトルエ
ン中２日間加熱環流した。放冷後４規定塩酸ジオキサン
を加え室温で３０分攪拌し沈殿を濾取し、トルエン、酢
酸エチルで洗浄した。 収量 １５０ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ） 収率 ８５．
９％ MS (ESI, m/z) 564 (MH+) 1H-NMR (DMSO-d6): 2.44 (3H, s), 3.58 (3H, s), 3.85
(2H, t), 5.61 (1H,dt), 6.05 (2H, s), 6.20 (1H,
d), 6.53 (1H, dd), 6.68 (2H, d), 6.48 (1H,d), 6.79
(2H, d), 7.69 (1H, m), 7.98 (2H, m), 8.62 (1H,
d), 8.75 (1H, t)5) Pyridine-2-carboxylic acid (3-
(6- (3,4-methylenedioxyphenyloxy)-
4- (4-methoxyphenyl) -2-methyl-5- (1
Synthesis of H-tetrazo-5-yl) -pyridin-3-yl) -allyl) -amide 1,0 ml of tributyltin chloride, sodium azide 36
Tributyltin azide and pyridine
2-carboxylic acid (3- (6- (3,4-methylenedioxyphenyloxy) -4- (4-methoxyphenyl)
160 mg (0.31 mmol) of 2-methyl-5-cyanopyridin-3-yl) -allyl) -amide were refluxed with heating in toluene for 2 days. After allowing to cool, 4N dioxane hydrochloride was added, the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes, and the precipitate was collected by filtration and washed with toluene and ethyl acetate. Yield 150 mg (0.27 mmol) Yield
9% MS (ESI, m / z) 564 (MH +) 1H-NMR (DMSO-d6): 2.44 (3H, s), 3.58 (3H, s), 3.85
(2H, t), 5.61 (1H, dt), 6.05 (2H, s), 6.20 (1H,
d), 6.53 (1H, dd), 6.68 (2H, d), 6.48 (1H, d), 6.79
(2H, d), 7.69 (1H, m), 7.98 (2H, m), 8.62 (1H,
d), 8.75 (1H, t)
【０３１２】実施例７４ （３−（６−（３，４−メチ
レンジオキシフェニルオキシ）−４−（４−メトキシフ
ェニル）−２−メチル−５−（１Ｈ−テトラゾ−５−イ
ル）−ピリジン−３−イル）−アリル）−ベンズアミド
の合成 １）（３−（６−（３，４−メチレンジオキシフェニル
オキシ）−４−（４−メトキシフェニル）−２−メチル
−５−シアノピリジン−３−イル）−アリル）−ベンズ
アミドの合成 ピリジン−２−カルボン酸（３−（６−（３，４−メチ
レンジオキシフェニルオキシ）−４−（４−メトキシフ
ェニル）−２−メチル−５−シアノピリジン−３−イ
ル）−アリル）−アミドの合成に準じて行った。 収率 ５６．９％ MS (ESI, m/z) 520 (MH+) 1H-NMR(CDCl3): 2.46 (3H, s), 3.75 (3H, s), 4.03 (2
H, t), 5.52 (1H, dt), 5.66 (1H, dd), 5.86 (1H, b
r), 6.01 (2H, s), 6.29 (1H, d), 6.74 (1H, d), 6.81
(1H, d), 6.95 (2H, d), 7.24 (2H, d), 7.40-7.55 (3
H, m), 7.64 (2H, m)Example 74 (3- (6- (3,4-Methylenedioxyphenyloxy) -4- (4-methoxyphenyl) -2-methyl-5- (1H-tetrazo-5-yl) -pyridine Synthesis of -3-yl) -allyl) -benzamide 1) (3- (6- (3,4-methylenedioxyphenyloxy) -4- (4-methoxyphenyl) -2-methyl-5-cyanopyridine- Synthesis of 3-yl) -allyl) -benzamide pyridine-2-carboxylic acid (3- (6- (3,4-methylenedioxyphenyloxy) -4- (4-methoxyphenyl) -2-methyl-5- This was carried out according to the synthesis of cyanopyridin-3-yl) -allyl) -amide. Yield 56.9% MS (ESI, m / z) 520 (MH +) 1H-NMR (CDCl3): 2.46 (3H, s), 3.75 (3H, s), 4.03 (2
H, t), 5.52 (1H, dt), 5.66 (1H, dd), 5.86 (1H, b
r), 6.01 (2H, s), 6.29 (1H, d), 6.74 (1H, d), 6.81
(1H, d), 6.95 (2H, d), 7.24 (2H, d), 7.40-7.55 (3
H, m), 7.64 (2H, m)
【０３１３】２）（３−（６−（３，４−メチレンジオ
キシフェニルオキシ）−４−（４−メトキシフェニル）
−２−メチル−５−（１Ｈ−テトラゾ−５−イル）−ピ
リジン−３−イル）−アリル）−ベンズアミドの合成 ピリジンカルボン酸 （３−（６−（３，４−メチレン
ジオキシフェニルオキシ）−４−（４−メトキシフェニ
ル）−２−メチル−５−（１Ｈ−テトラゾ−５−イル）
−ピリジン−３−イル）−アリル）−アミドの合成に準
じて行った。 収率 ３０．７％ MS (ESI, m/z) 563 (MH+) 1H-NMR (DMSO-d6): 2.46 (3H, s), 3.60 (3H, s), 3.84
(2H, t), 5.72 (1H,dt), 6.05 (2H, s), 6.20 (1H, d
d), 6.70-6.75 (3H, m), 6.86-6.96 (3H, m),7.40-7.56
(3H, m), 7.79 (2H, d), 8.50 (1H, t)2) (3- (6- (3,4-Methylenedioxyphenyloxy) -4- (4-methoxyphenyl)
Synthesis of -2-methyl-5- (1H-tetrazo-5-yl) -pyridin-3-yl) -allyl) -benzamide pyridinecarboxylic acid (3- (6- (3,4-methylenedioxyphenyloxy)) -4- (4-methoxyphenyl) -2-methyl-5- (1H-tetrazo-5-yl)
-Pyridin-3-yl) -allyl) -amide. Yield 30.7% MS (ESI, m / z) 563 (MH +) 1H-NMR (DMSO-d6): 2.46 (3H, s), 3.60 (3H, s), 3.84
(2H, t), 5.72 (1H, dt), 6.05 (2H, s), 6.20 (1H, d
d), 6.70-6.75 (3H, m), 6.86-6.96 (3H, m), 7.40-7.56
(3H, m), 7.79 (2H, d), 8.50 (1H, t)
【０３１４】実施例７５ ３−（６−（３，４−メチ
レンジオキシフェニルオキシ）−４−（４−メトキシフ
ェニル）−２−メチル−５−（１Ｈ−テトラゾ−５−イ
ル）−ピリジン−３−イル）−アリル）−（２−メトキ
シ）アセトアミドの合成 １）３−（６−（３，４−メチレンジオキシフェニルオ
キシ）−４−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−
５−シアノピリジン−３−イル）−アリル）−（２−メ
トキシ）アセトアミドの合成 ピリジンカルボン酸 （３−（６−（３，４−メチレン
ジオキシフェニルオキシ）−４−（４−メトキシフェニ
ル）−２−メチル−５−シアノピリジン−３−イル）−
アリル）−アミドの合成に準じて行った。 収率 定量的 MS (ESI, m/z) 488 (MH+) 1H-NMR(CDCl3): 2.45 (3H, s), 3.38 (3H, s), 3.82 (2
H, s), 3.87 (3H, s),3.85 (2H, m), 5.46 (1H, dt),
6.01 (2H, s), 6.18 (1H, d), 6.40 (1H, br),6.66 (1
H, dd),6.74 (1H, d), 6.81 (1H, d), 6.98 (2H, d),
7.24 (2H, d)Example 75 3- (6- (3,4-Methylenedioxyphenyloxy) -4- (4-methoxyphenyl) -2-methyl-5- (1H-tetrazo-5-yl) -pyridin- Synthesis of 3-yl) -allyl)-(2-methoxy) acetamide 1) 3- (6- (3,4-methylenedioxyphenyloxy) -4- (4-methoxyphenyl) -2-methyl-
Synthesis of 5-cyanopyridin-3-yl) -allyl)-(2-methoxy) acetamide pyridinecarboxylic acid (3- (6- (3,4-methylenedioxyphenyloxy) -4- (4-methoxyphenyl) -2-methyl-5-cyanopyridin-3-yl)-
Allyl) -amide was synthesized. Yield Quantitative MS (ESI, m / z) 488 (MH +) 1H-NMR (CDCl3): 2.45 (3H, s), 3.38 (3H, s), 3.82 (2
H, s), 3.87 (3H, s), 3.85 (2H, m), 5.46 (1H, dt),
6.01 (2H, s), 6.18 (1H, d), 6.40 (1H, br), 6.66 (1
H, dd), 6.74 (1H, d), 6.81 (1H, d), 6.98 (2H, d),
7.24 (2H, d)
【０３１５】２）３−（６−（３，４−メチレンジオキ
シフェニルオキシ）−４−（４−メトキシフェニル）−
２−メチル−５−（１Ｈ−テトラゾ−５−イル）−ピリ
ジン−３−イル）−アリル）−（２−メトキシ）アセト
アミドの合成 ピリジンカルボン酸 （３−（６−（３，４−メチレン
ジオキシフェニルオキシ）−４−（４−メトキシフェニ
ル）−２−メチル−５−（１Ｈ−テトラゾ−５−イル）
−ピリジン−３−イル）−アリル）−アミドの合成に準
じて行った。 収率 ５２．６％ MS (ESI, m/z) 531 (MH+) 1H-NMR (DMSO-d6): 2.43 (3H, s), 3.23 (3H, s), 3.66
(2H, t), 3.71 (2H,s), 3.72 (2H, s), 5.52 (1H, d
t), 6.05 (2H, s), 6.11 (1H, d), 6.52 (1H, dt), 6.7
5 (1H, d), 6.80 (2H, d), 6.86-6.94 (3H, m), 7.78
(1H, brt)2) 3- (6- (3,4-Methylenedioxyphenyloxy) -4- (4-methoxyphenyl)-
Synthesis of 2-methyl-5- (1H-tetrazo-5-yl) -pyridin-3-yl) -allyl)-(2-methoxy) acetamide pyridinecarboxylic acid (3- (6- (3,4-methylenedi) Oxyphenyloxy) -4- (4-methoxyphenyl) -2-methyl-5- (1H-tetrazo-5-yl)
-Pyridin-3-yl) -allyl) -amide. Yield 52.6% MS (ESI, m / z) 531 (MH +) 1H-NMR (DMSO-d6): 2.43 (3H, s), 3.23 (3H, s), 3.66
(2H, t), 3.71 (2H, s), 3.72 (2H, s), 5.52 (1H, d
t), 6.05 (2H, s), 6.11 (1H, d), 6.52 (1H, dt), 6.7
5 (1H, d), 6.80 (2H, d), 6.86-6.94 (3H, m), 7.78
(1H, brt)
【０３１６】実施例７６ ３−（６−（３，４−メチレ
ンジオキシフェニルオキシ）−４−（４−メトキシフェ
ニル）−２−メチル−５−（１Ｈ−テトラゾ−５−イ
ル）−ピリジン−３−イル）−アリル）−４−メトキシ
ベンズ−アミドの合成 １）３−（６−（３，４−メチレンジオキシフェニルオ
キシ）−４−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−
５−シアノピリジン−３−イル）−アリル）−４−メト
キシベンズアミドの合成 ピリジン−２−カルボン酸 ３−（６−（３，４−メチ
レンジオキシフェニルオキシ）−４−（４−メトキシフ
ェニル）−２−メチル−５−（１Ｈ−テトラゾ−５−イ
ル）−ピリジン−３−イル）−アリル）−アミドの合成
に準じて行った。 収率 ５４．８％ MS (ESI, m/z) 550 (MH+) 1H-NMR(CDCl3): 2.46(3H, s), 3.78 (3H, s), 3.86 (3
H, s), 4.02 (2H, t),5.52 (1H, dt), 5.72 (1H, br),
6.02 (2H, s), 6.28 (1H, d), 6.66 (1H, dd),6.74 (1
H, d), 6.81 (1H, d), 6.90-6.98 (4H, m), 7.25 (2H,
d), 7.62 (2H,d)Example 76 3- (6- (3,4-Methylenedioxyphenyloxy) -4- (4-methoxyphenyl) -2-methyl-5- (1H-tetrazo-5-yl) -pyridin- Synthesis of 3-yl) -allyl) -4-methoxybenz-amide 1) 3- (6- (3,4-methylenedioxyphenyloxy) -4- (4-methoxyphenyl) -2-methyl-
Synthesis of 5-cyanopyridin-3-yl) -allyl) -4-methoxybenzamide pyridine-2-carboxylic acid 3- (6- (3,4-methylenedioxyphenyloxy) -4- (4-methoxyphenyl) -2-Methyl-5- (1H-tetrazo-5-yl) -pyridin-3-yl) -allyl) -amide was synthesized. Yield 54.8% MS (ESI, m / z) 550 (MH +) 1H-NMR (CDCl3): 2.46 (3H, s), 3.78 (3H, s), 3.86 (3
H, s), 4.02 (2H, t), 5.52 (1H, dt), 5.72 (1H, br),
6.02 (2H, s), 6.28 (1H, d), 6.66 (1H, dd), 6.74 (1
H, d), 6.81 (1H, d), 6.90-6.98 (4H, m), 7.25 (2H,
d), 7.62 (2H, d)
【０３１７】２）３−（６−（３，４−メチレンジオキ
シフェニルオキシ）−４−（４−メトキシフェニル）−
２−メチル−５−（１Ｈ−テトラゾ−５−イル）−ピリ
ジン−３−イル）−アリル）−４−メトキシベンズ−ア
ミドの合成 ピリジン−２−カルボン酸 ３−（６−（３，４−メチ
レンジオキシフェニルオキシ）−４−（４−メトキシフ
ェニル）−２−メチル−５−（１Ｈ−テトラゾ−５−イ
ル）−ピリジン−３−イル）−アリル）−アミドの合成
に準じて行った。 収率 ５４．５％ MS (ESI, m/z) 593 (MH+) 1H-NMR (DMSO-d6): 2.45 (3H, s), 3.62 (3H, s), 3.80
(3H, s), 3.82 (2H,m), 5.62 (1H, dt), 6.05 (2H,
s), 6.18 (1H, d), 6.54 (1H, d), 6.70-6.78 (3H, m),
6.86-7.00(5H, m), 7.73 (2H, d), 8.36 (1H, br)2) 3- (6- (3,4-Methylenedioxyphenyloxy) -4- (4-methoxyphenyl)-
Synthesis of 2-methyl-5- (1H-tetrazo-5-yl) -pyridin-3-yl) -allyl) -4-methoxybenz-amide pyridine-2-carboxylic acid 3- (6- (3,4- Methylenedioxyphenyloxy) -4- (4-methoxyphenyl) -2-methyl-5- (1H-tetrazo-5-yl) -pyridin-3-yl) -allyl) -amide was synthesized. . Yield 54.5% MS (ESI, m / z) 593 (MH +) 1H-NMR (DMSO-d6): 2.45 (3H, s), 3.62 (3H, s), 3.80
(3H, s), 3.82 (2H, m), 5.62 (1H, dt), 6.05 (2H,
s), 6.18 (1H, d), 6.54 (1H, d), 6.70-6.78 (3H, m),
6.86-7.00 (5H, m), 7.73 (2H, d), 8.36 (1H, br)
【０３１８】実施例７７ ３−（６−（３，４−メチレ
ンジオキシフェニルオキシ）−４−（４−メトキシフェ
ニル）−２−メチル−５−（１Ｈ−テトラゾ−５−イ
ル）−ピリジン−３−イル）−アリル）−２−メトキシ
ベンズアミドの合成 １）３−（６−（３，４−メチレンジオキシフェニルオ
キシ）−４−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−
５−シアノピリジン−３−イル）−アリル）−２−メト
キシベンズアミドの合成 ピリジン−２−カルボン酸 ３−（６−（３，４−メチ
レンジオキシフェニルオキシ）−４−（４−メトキシフ
ェニル）−２−メチル−５−（１Ｈ−テトラゾ−５−イ
ル）−ピリジン−３−イル）−アリル）−アミドの合成
に準じて行った。 収率 ７９．６％ MS (ESI, m/z) 550 (MH+) 1H-NMR(CDCl3): 2.47 (3H, s), 3.72 (3H, s), 3.89 (3
H, s), 4.10 (2H, m),5.62 (1H, dt), 6.01 (2H, s),
6.25 (1H, d), 6.66 (1H, dd), 6.74 (1H, d),6.81 (1
H, d), 6.90 (2H, d), 6.96 (1H, d), 7.09 (1H, t),
7.25 (2H, d), 7.45 (1H, m), 7.75 (1H, br), 8.16 (1
H, dd)Example 77 3- (6- (3,4-Methylenedioxyphenyloxy) -4- (4-methoxyphenyl) -2-methyl-5- (1H-tetrazo-5-yl) -pyridin- Synthesis of 3-yl) -allyl) -2-methoxybenzamide 1) 3- (6- (3,4-methylenedioxyphenyloxy) -4- (4-methoxyphenyl) -2-methyl-
Synthesis of 5-cyanopyridin-3-yl) -allyl) -2-methoxybenzamide pyridine-2-carboxylic acid 3- (6- (3,4-methylenedioxyphenyloxy) -4- (4-methoxyphenyl) -2-Methyl-5- (1H-tetrazo-5-yl) -pyridin-3-yl) -allyl) -amide was synthesized. Yield 79.6% MS (ESI, m / z) 550 (MH +) 1H-NMR (CDCl3): 2.47 (3H, s), 3.72 (3H, s), 3.89 (3
H, s), 4.10 (2H, m), 5.62 (1H, dt), 6.01 (2H, s),
6.25 (1H, d), 6.66 (1H, dd), 6.74 (1H, d), 6.81 (1
H, d), 6.90 (2H, d), 6.96 (1H, d), 7.09 (1H, t),
7.25 (2H, d), 7.45 (1H, m), 7.75 (1H, br), 8.16 (1
H, dd)
【０３１９】２）３−（６−（３，４−メチレンジオキ
シフェニルオキシ）−４−（４−メトキシフェニル）−
２−メチル−５−（１Ｈ−テトラゾ−５−イル）−ピリ
ジン−３−イル）−アリル）−２−メトキシベンズ−ア
ミドの合成 ピリジン−２−カルボン酸 ３−（６−（３，４−メチ
レンジオキシフェニルオキシ）−４−（４−メトキシフ
ェニル）−２−メチル−５−（１Ｈ−テトラゾ−５−イ
ル）−ピリジン−３−イル）−アリル）−アミドの合成
に準じて行った。 収率 ６０．０％ MS (ESI, m/z) 593 (MH+) 1H-NMR (DMSO-d6): 2.46 (3H, s), 3.60 (3H, s), 3.81
(3H, s), 3.88 (2H,m), 5.62 (1H, dt), 6.05 (2H,
s), 6.20 (1H, d), 6.50 (1H, dd), 6.70-6.76(3H, m),
6.88-6.94 (3H, m), 7.00 (1H, t), 7.10 (1H, d), 7.
44 (1H, t), 7.63 (1H, dd), 8.14 (1H, brt)2) 3- (6- (3,4-methylenedioxyphenyloxy) -4- (4-methoxyphenyl)-
Synthesis of 2-methyl-5- (1H-tetrazo-5-yl) -pyridin-3-yl) -allyl) -2-methoxybenz-amide pyridine-2-carboxylic acid 3- (6- (3,4- Methylenedioxyphenyloxy) -4- (4-methoxyphenyl) -2-methyl-5- (1H-tetrazo-5-yl) -pyridin-3-yl) -allyl) -amide was synthesized. . Yield 60.0% MS (ESI, m / z) 593 (MH +) 1H-NMR (DMSO-d6): 2.46 (3H, s), 3.60 (3H, s), 3.81
(3H, s), 3.88 (2H, m), 5.62 (1H, dt), 6.05 (2H,
s), 6.20 (1H, d), 6.50 (1H, dd), 6.70-6.76 (3H, m),
6.88-6.94 (3H, m), 7.00 (1H, t), 7.10 (1H, d), 7.
44 (1H, t), 7.63 (1H, dd), 8.14 (1H, brt)
【０３２０】実施例７８ フラン−２−カルボン酸 ３
−（６−（３，４−メチレンジオキシフェニルオキシ）
−４−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−５−
（１Ｈ−テトラゾ−５−イル）−ピリジン−３−イル）
−アリル）−アミドの合成 １）フラン−２−カルボン酸 ３−（６−（３，４−メ
チレンジオキシフェニルオキシ）−４−（４−メトキシ
フェニル）−２−メチル−５−シアノピリジン−３−イ
ル）−アリル）−アミドの合成 ピリジン−２−カルボン酸 ３−（６−（３，４−メチ
レンジオキシフェニルオキシ）−４−（４−メトキシフ
ェニル）−２−メチル−５−（１Ｈ−テトラゾ−５−イ
ル）−ピリジン−３−イル）−アリル）−アミドの合成
に準じて行った。 収率 ８７．２％ MS (ESI, m/z) 510 (MH+) 1H-NMR(CDCl3): 2.45 (3H, s), 3.81 (3H, s), 3.98 (2
H, t), 5.50 (1H, dt), 6.02 (2H, s), 6.13 (1H, br),
6.25 (1H, d), 6.52 (1H, dd), 6.66 (1H, dd), 6.74
(1H, d), 6.81 (1H, d), 6.96 (2H, d), 7.09 (1H, d),
7.24 (2H, d),7.45 (1H, m)Example 78 Furan-2-carboxylic acid 3
-(6- (3,4-methylenedioxyphenyloxy)
-4- (4-methoxyphenyl) -2-methyl-5-
(1H-tetrazo-5-yl) -pyridin-3-yl)
Synthesis of -allyl) -amide 1) Furan-2-carboxylic acid 3- (6- (3,4-methylenedioxyphenyloxy) -4- (4-methoxyphenyl) -2-methyl-5-cyanopyridine- Synthesis of 3-yl) -allyl) -amide pyridine-2-carboxylic acid 3- (6- (3,4-methylenedioxyphenyloxy) -4- (4-methoxyphenyl) -2-methyl-5- ( This was performed according to the synthesis of 1H-tetrazo-5-yl) -pyridin-3-yl) -allyl) -amide. Yield 87.2% MS (ESI, m / z) 510 (MH +) 1H-NMR (CDCl3): 2.45 (3H, s), 3.81 (3H, s), 3.98 (2
H, t), 5.50 (1H, dt), 6.02 (2H, s), 6.13 (1H, br),
6.25 (1H, d), 6.52 (1H, dd), 6.66 (1H, dd), 6.74
(1H, d), 6.81 (1H, d), 6.96 (2H, d), 7.09 (1H, d),
7.24 (2H, d), 7.45 (1H, m)
【０３２１】２）フラン−２−カルボン酸３−（６−
（３，４−メチレンジオキシフェニルオキシ）−４−
（４−メトキシフェニル）−２−メチル−５−（１Ｈ−
テトラゾ−５−イル）−ピリジン−３−イル）−アリ
ル）−アミドの合成 ピリジン−２−カルボン酸 ３−（６−（３，４−メチ
レンジオキシフェニルオキシ）−４−（４−メトキシフ
ェニル）−２−メチル−５−（１Ｈ−テトラゾ−５−イ
ル）−ピリジン−３−イル）−アリル）−アミドの合成
に準じて行った。 収率 ４３．８％ MS (ESI, m/z) 553 (MH+) 1H-NMR (DMSO-d6): 2.44 (3H, s), 3.65 (3H, s), 3.78
(2H, t), 5.59 (1H,dt), 6.05 (2H, s), 6.18 (1H,
d), 6.52 (1H, dd), 6.59 (1H, dd), 6.74 (3H,m), 6.8
8-6.94 (3H, m), 7.03 (1H, d), 7.79 (1H, m), 8.37
(1H, brt)2) Furan-2-carboxylic acid 3- (6-)
(3,4-methylenedioxyphenyloxy) -4-
(4-methoxyphenyl) -2-methyl-5- (1H-
Synthesis of tetrazo-5-yl) -pyridin-3-yl) -allyl) -amide pyridine-2-carboxylic acid 3- (6- (3,4-methylenedioxyphenyloxy) -4- (4-methoxyphenyl) ) -2-Methyl-5- (1H-tetrazo-5-yl) -pyridin-3-yl) -allyl) -amide. Yield 43.8% MS (ESI, m / z) 553 (MH +) 1H-NMR (DMSO-d6): 2.44 (3H, s), 3.65 (3H, s), 3.78
(2H, t), 5.59 (1H, dt), 6.05 (2H, s), 6.18 (1H,
d), 6.52 (1H, dd), 6.59 (1H, dd), 6.74 (3H, m), 6.8
8-6.94 (3H, m), 7.03 (1H, d), 7.79 (1H, m), 8.37
(1H, brt)
【０３２２】実施例７９ ３−（６−（３，４−メチレ
ンジオキシフェニルオキシ）−４−（４−メトキシフェ
ニル）−２−メチル−５−（１Ｈ−テトラゾ−５−イ
ル）−ピリジン−３−イル）−アリル）−３−メトキシ
ベンズアミドの合成 １）３−（６−（３，４−メチレンジオキシフェニルオ
キシ）−４−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−
５−シアノピリジン−３−イル）−アリル）−２−メト
キシベンズアミドの合成 ピリジン−２−カルボン酸 ３−（６−（３，４−メチ
レンジオキシフェニルオキシ）−４−（４−メトキシフ
ェニル）−２−メチル−５−（１Ｈ−テトラゾ−５−イ
ル）−ピリジン−３−イル）−アリル）−アミドの合成
に準じて行った。 収率 ８０．９％ MS (ESI, m/z) 550 (MH+) 1H-NMR(CDCl3): 2.46 (3H, s), 3.75 (3H, s), 3.85 (3
H, s), 4.03 (2H, t),5.54 (1H, dt), 6.02 (2H, s),
6.28 (1H, d), 6.56 (1H, dd), 6.74 (1H, d),6.81 (1
H, d), 6.94 (2H, d), 7.05 (1H, dd), 7.11 (1H, d),
7.24 (2H, d),7.29 (1H, m), 7.33 (1H, t)Example 79 3- (6- (3,4-Methylenedioxyphenyloxy) -4- (4-methoxyphenyl) -2-methyl-5- (1H-tetrazo-5-yl) -pyridin- Synthesis of 3-yl) -allyl) -3-methoxybenzamide 1) 3- (6- (3,4-methylenedioxyphenyloxy) -4- (4-methoxyphenyl) -2-methyl-
Synthesis of 5-cyanopyridin-3-yl) -allyl) -2-methoxybenzamide pyridine-2-carboxylic acid 3- (6- (3,4-methylenedioxyphenyloxy) -4- (4-methoxyphenyl) -2-Methyl-5- (1H-tetrazo-5-yl) -pyridin-3-yl) -allyl) -amide was synthesized. Yield 80.9% MS (ESI, m / z) 550 (MH +) 1H-NMR (CDCl3): 2.46 (3H, s), 3.75 (3H, s), 3.85 (3
H, s), 4.03 (2H, t), 5.54 (1H, dt), 6.02 (2H, s),
6.28 (1H, d), 6.56 (1H, dd), 6.74 (1H, d), 6.81 (1
H, d), 6.94 (2H, d), 7.05 (1H, dd), 7.11 (1H, d),
7.24 (2H, d), 7.29 (1H, m), 7.33 (1H, t)
【０３２３】２）３−（６−（３，４−メチレンジオキ
シフェニルオキシ）−４−（４−メトキシフェニル）−
２−メチル−５−（１Ｈ−テトラゾ−５−イル）−ピリ
ジン−３−イル）−アリル）−３−メトキシベンズ−ア
ミドの合成 ピリジン−２−カルボン酸 ３−（６−（３，４−メチ
レンジオキシフェニルオキシ）−４−（４−メトキシフ
ェニル）−２−メチル−５−（１Ｈ−テトラゾ−５−イ
ル）−ピリジン−３−イル）−アリル）−アミドの合成
に準じて行った。 収率 １７．５％ MS (ESI, m/z) 593 (MH+) 1H-NMR (DMSO-d6): 2.45 (3H, s), 3.60 (3H, s), 3.79
(3H, s), 3.82 (2H,t), 5.60 (1H, dt), 6.05 (2H.,
s), 6.19 (1H, d), 6.54 (1H, dd), 6.70-6.76(3H, m),
6.86-6.94 (3H, m), 7.07 (1H, m), 7.30-7.38 (3H,
m), 8.50 (1H,t)2) 3- (6- (3,4-methylenedioxyphenyloxy) -4- (4-methoxyphenyl)-
Synthesis of 2-methyl-5- (1H-tetrazo-5-yl) -pyridin-3-yl) -allyl) -3-methoxybenz-amide pyridine-2-carboxylic acid 3- (6- (3,4- Methylenedioxyphenyloxy) -4- (4-methoxyphenyl) -2-methyl-5- (1H-tetrazo-5-yl) -pyridin-3-yl) -allyl) -amide was synthesized. . Yield 17.5% MS (ESI, m / z) 593 (MH +) 1H-NMR (DMSO-d6): 2.45 (3H, s), 3.60 (3H, s), 3.79
(3H, s), 3.82 (2H, t), 5.60 (1H, dt), 6.05 (2H.,
s), 6.19 (1H, d), 6.54 (1H, dd), 6.70-6.76 (3H, m),
6.86-6.94 (3H, m), 7.07 (1H, m), 7.30-7.38 (3H,
m), 8.50 (1H, t)
【０３２４】実施例８０ １−（３−（６−（３，４−
メチレンジオキシフェニルオキシ）−４−（４−メトキ
シフェニル）−２−メチル−５−（１Ｈ−テトラゾ−５
−イル）−ピリジン−３−イル）−アリル）−ピロリジ
ン−２，５−ジオンの合成 １）１−（３−（６−（３，４−メチレンジオキシフェ
ニルオキシ）−４−（４−メトキシフェニル）−２−メ
チル−５−シアノピリジン−３−イル）−アリル）−ピ
ロリジン−２，５−ジオンの合成 ５−（３−クロロ−１−プロペニル）−３−シアノ−６
−メチル−４−（４−メトキシフェニル）−２−（３，
４−メチレンジオキシフェノキシ）ピリジン５３０ｍｇ
（１．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ１０ｍｌに溶解し、コハク
酸イミド２４０ｍｇ（２．４２ｍｍｏｌ）、６０％水素
化ナトリウム１００ｍｇ（２．５ｍｍｏｌ）、臭化テト
ラブチルアンモニウム８０ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）を
加え、室温で１晩攪拌する。水を加え酢酸エチルで抽出
する。飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥後、減圧下溶媒を留去する。残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン １：２か
ら酢酸エチルのみ）にふし、表題化合物を得た。 収量 ３８０ｍｇ（０．７６ｍｍｏｌ） 収率 ６３．
７％ MS (ESI, m/z) 498 (MH+) 1H-NMR (CDCl3): 2.42 (3H, s), 2.61 (4H, s), 3.87
(3H, s), 4.05 (2H, d), 5.30 (1H, dt), 6.01 (2H,
s), 6.27 (1H, d), 6.65 (1H, dd), 6.74 (1H, d), 6.8
1 (1H, d), 6.95 (2H, d), 7.18 (2H, d)Example 80 1- (3- (6- (3,4-
Methylenedioxyphenyloxy) -4- (4-methoxyphenyl) -2-methyl-5- (1H-tetrazo-5
Synthesis of -yl) -pyridin-3-yl) -allyl) -pyrrolidine-2,5-dione 1) 1- (3- (6- (3,4-methylenedioxyphenyloxy) -4- (4- Synthesis of methoxyphenyl) -2-methyl-5-cyanopyridin-3-yl) -allyl) -pyrrolidine-2,5-dione 5- (3-chloro-1-propenyl) -3-cyano-6
-Methyl-4- (4-methoxyphenyl) -2- (3,
530 mg of 4-methylenedioxyphenoxy) pyridine
(1.2 mmol) was dissolved in 10 ml of THF, 240 mg (2.42 mmol) of succinimide, 100 mg (2.5 mmol) of 60% sodium hydride, and 80 mg (0.25 mmol) of tetrabutylammonium bromide were added. Stir overnight. Add water and extract with ethyl acetate. After washing with saturated saline and drying over anhydrous magnesium sulfate, the solvent is distilled off under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography (ethyl acetate: hexane 1: 2 to ethyl acetate only) to obtain the title compound. Yield 380 mg (0.76 mmol) Yield 63.
7% MS (ESI, m / z) 498 (MH +) 1H-NMR (CDCl3): 2.42 (3H, s), 2.61 (4H, s), 3.87
(3H, s), 4.05 (2H, d), 5.30 (1H, dt), 6.01 (2H,
s), 6.27 (1H, d), 6.65 (1H, dd), 6.74 (1H, d), 6.8
1 (1H, d), 6.95 (2H, d), 7.18 (2H, d)
【０３２５】２）１−（３−（６−（３，４−メチレン
ジオキシフェニルオキシ）−４−（４−メトキシフェニ
ル）−２−メチル−５−（１Ｈ−テトラゾ−５−イル）
−ピリジン−３−イル）−アリル）−ピロリジン−２，
５−ジオンの合成 ピリジンカルボン酸 （３−（６−（３，４−メチレン
ジオキシフェニルオキシ）−４−（４−メトキシフェニ
ル）−２−メチル−５−シアノピリジン−３−イル）−
アリル）−アミドの合成に準じて行った。 収率 １７．０％ MS (ESI, m/z) 541 (MH+) 1H-NMR (DMSO-d6): 2.39 (3H, s), 2.54 (4H, s), 3.73
(3H, s), 3.90 (2H,d), 5.32 (1H, dt), 6.05 (2H,
s), 6.19 (1H, d), 6.53 (1H, dd), 6.76 (1H,), 6.76-
6.92 (5H, m)2) 1- (3- (6- (3,4-Methylenedioxyphenyloxy) -4- (4-methoxyphenyl) -2-methyl-5- (1H-tetrazo-5-yl)
-Pyridin-3-yl) -allyl) -pyrrolidine-2,
Synthesis of 5-dione pyridinecarboxylic acid (3- (6- (3,4-methylenedioxyphenyloxy) -4- (4-methoxyphenyl) -2-methyl-5-cyanopyridin-3-yl)-
Allyl) -amide was synthesized. Yield 17.0% MS (ESI, m / z) 541 (MH +) 1H-NMR (DMSO-d6): 2.39 (3H, s), 2.54 (4H, s), 3.73
(3H, s), 3.90 (2H, d), 5.32 (1H, dt), 6.05 (2H,
s), 6.19 (1H, d), 6.53 (1H, dd), 6.76 (1H,), 6.76-
6.92 (5H, m)
【０３２６】実施例８１ １−（３−（６−（３，４−
メチレンジオキシフェニルオキシ）−４−（４メトキシ
フェニル）−２−メチル−５−（１Ｈ−テトラゾ−５−
イル）−ピリジン−３−イル）−３−ピリジン−２−イ
ル−ウレアの合成 １−（３−（６−（３，４−メチレンジオキシフェニル
オキシ）−４−（４メトキシフェニル）−２−メチル−
５−（１Ｈ−テトラゾ−５−イル）−ピリジン−３−イ
ル−アリルアミン５０ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）、ピリ
ジン−２−イルカルバミン酸 フェニルエステル３０ｍ
ｇ（０．１４ｍｍｏｌ）をジオキサン中１００℃で加熱
環流する。放冷後溶媒を減圧下留去し、残渣を逆相ＨＰ
ＬＣ（０．１％ＴＦＡ水：アセトニトリル ９５：５か
ら２０：８０）にふし表題化合物を得た。 収量 ２０ｍｇ（０．０３ｍｍｏｌ） 収率 ３１．４
％ MS (ESI, m/z) 579 (MH+) 1H-NMR (DMSO-d6): 2.45 (3H, s), 3.61 (3H, s), 3.78
(2H, t), 5.61 (1H,dt), 6.04 (2H, s), 6.20 (1H,
d), 6.52 (1H, dd), 6.72 (3H, m), 6.80 (3H,m), 7.26
(1H, d), 7.70 (1H, brt), 8.10 (1H, d), 8.22 (1H,
d), 9.33 (1H,br)Example 81 1- (3- (6- (3,4-
Methylenedioxyphenyloxy) -4- (4methoxyphenyl) -2-methyl-5- (1H-tetrazo-5-
Synthesis of yl) -pyridin-3-yl) -3-pyridin-2-yl-urea 1- (3- (6- (3,4-methylenedioxyphenyloxy) -4- (4methoxyphenyl) -2 -Methyl-
5- (1H-tetrazo-5-yl) -pyridin-3-yl-allylamine 50 mg (0.11 mmol), pyridine-2-ylcarbamic acid phenyl ester 30 m
g (0.14 mmol) are refluxed with heating at 100 ° C. in dioxane. After cooling, the solvent was distilled off under reduced pressure.
LC (0.1% TFA water: acetonitrile 95: 5 to 20:80) gave the title compound. Yield 20 mg (0.03 mmol) Yield 31.4
% MS (ESI, m / z) 579 (MH +) 1H-NMR (DMSO-d6): 2.45 (3H, s), 3.61 (3H, s), 3.78
(2H, t), 5.61 (1H, dt), 6.04 (2H, s), 6.20 (1H,
d), 6.52 (1H, dd), 6.72 (3H, m), 6.80 (3H, m), 7.26
(1H, d), 7.70 (1H, brt), 8.10 (1H, d), 8.22 (1H,
d), 9.33 (1H, br)
【０３２７】実施例８２ １−（３−（６−（３，４−
メチレンジオキシフェニルオキシ）−４−（４メトキシ
フェニル）−２−メチル−５−（１Ｈ−テトラゾ−５−
イル）−ピリジン−３−イル）−３−チアゾール−２−
イル−ウレアの合成 １−（３−（６−（３，４−メチレンジオキシフェニル
オキシ）−４−（４メトキシフェニル）−２−メチル−
５−（１Ｈ−テトラゾ−５−イル）−ピリジン−３−イ
ル）−３−ピリジン−２−イル−ウレアの合成に準じて
行った。 収率 ６２．２％ MS (ESI, m/z) 521 (MH+) 1H-NMR (DMSO-d6): 2.43 (3H, s), 3.63 (3H, s), 3.72
(2H, m), 5.58 (1H,dt), 6.05 (2H, s), 6.18 (1H,
d), 6.54 (1H, dd), 6.62 (1H, br), 6.73-6.80(2H,
m), 6.86-6.94 (4H, m), 7.02 (1H, d), 7.25 (1H, d),
7.30 (1H, d)Example 82 1- (3- (6- (3,4-
Methylenedioxyphenyloxy) -4- (4methoxyphenyl) -2-methyl-5- (1H-tetrazo-5-
Yl) -pyridin-3-yl) -3-thiazol-2-
Synthesis of il-urea 1- (3- (6- (3,4-methylenedioxyphenyloxy) -4- (4methoxyphenyl) -2-methyl-
It carried out according to synthesis of 5- (1H-tetrazo-5-yl) -pyridin-3-yl) -3-pyridin-2-yl-urea. Yield 62.2% MS (ESI, m / z) 521 (MH +) 1H-NMR (DMSO-d6): 2.43 (3H, s), 3.63 (3H, s), 3.72
(2H, m), 5.58 (1H, dt), 6.05 (2H, s), 6.18 (1H,
d), 6.54 (1H, dd), 6.62 (1H, br), 6.73-6.80 (2H,
m), 6.86-6.94 (4H, m), 7.02 (1H, d), 7.25 (1H, d),
7.30 (1H, d)
【０３２８】実施例８３ ５−（３−ヒドロキシ−１−
プロペニル）−４−（３，５−ジメトキシフェニル）−
６−メチル−２−（３，４−メチレンジオキシフェノキ
シ）−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン
の合成 アジ化ナトリウム４２０ｍｇ（６．５ｍｍｏｌ）と塩化
トリブチルスズ０．９ｍｌ（３．２５ｍｍｏｌ）より調
製したトリブチルチンアジドと３−シアノ−５−（３−
ヒドロキシ−１−プロペニル）−４−（３，５−ジメト
キシフェニル）−６−メチル−２−（３，４−メチレン
ジオキシフェノキシ）ピリジン２９０ｍｇ（０．６５ｍ
ｍｏｌ）をトルエン５ｍｌ、３日間加熱還流した。冷却
後４Ｎ塩酸−ジオキサンを加え濾過、結晶をトルエン、
で洗浄、シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム
−メタノール＝９：１）で精製した。さらにＨＰＬＣ精
製を行い表題化合物を得た。 収量 ５５ｍｇ（０．３７ｍｍｏｌ） 収率 １７．３
％ MS (ESI, m/z) 490 (MH+) 1H-NMR (DMSO-d6): 2.45 (3H, s), 3.65 (6H, s), 3.92
(2H, brd), 5.71 (1H, dt), 6.05 (2H, s), 6.16 (2H,
d), 6.25 (1H, d), 6.36 (1H, t), 6.53 (1H,dd), 6.7
5 (1H, d), 6.89 (1H, d)Example 83 5- (3-hydroxy-1-)
Propenyl) -4- (3,5-dimethoxyphenyl)-
Synthesis of 6-methyl-2- (3,4-methylenedioxyphenoxy) -3- (1H-tetrazol-5-yl) pyridine 420 mg (6.5 mmol) of sodium azide and 0.9 ml (3.25 mmol) of tributyltin chloride )) And 3-cyano-5- (3-
290 mg (0.65 m) of hydroxy-1-propenyl) -4- (3,5-dimethoxyphenyl) -6-methyl-2- (3,4-methylenedioxyphenoxy) pyridine
mol) was heated under reflux for 3 days. After cooling, 4N hydrochloric acid-dioxane was added and the mixture was filtered.
And purified by silica gel chromatography (chloroform-methanol = 9: 1). Further purification by HPLC yielded the title compound. Yield 55 mg (0.37 mmol) Yield 17.3
% MS (ESI, m / z) 490 (MH +) 1H-NMR (DMSO-d6): 2.45 (3H, s), 3.65 (6H, s), 3.92
(2H, brd), 5.71 (1H, dt), 6.05 (2H, s), 6.16 (2H,
d), 6.25 (1H, d), 6.36 (1H, t), 6.53 (1H, dd), 6.7
5 (1H, d), 6.89 (1H, d)
【０３２９】実施例８４ ４−（４−メトキシフェニ
ル）−６−メチル−２−（３，４−メチレンジオキシフ
ェノキシ）−５−（３−（６−ブロモピリジン−２−イ
ルオキシ）−１−プロペニル）−３−（１Ｈ−テトラゾ
ール−５−イル）ピリジンの合成 ＤＭＦ５ｍｌ中実施例４３の化合物２２６ｍｇ（０．４
９ｍｍｏｌ）に６０％水素化ナトリウム９０ｍｇ（２．
２５ｍｍｏｌ）、２，６−ジブロモピリジン２４１ｍｇ
（１．０２ｍｍｏｌ）を１００℃で３時間加熱した。減
圧下でＤＭＦを留去後２Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽
出し有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下濃縮し
た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホル
ム−メタノール＝５０：１）で精製し表題化合物を得
た。 収量 ２３４ｍｇ（０．３８ｍｍｏｌ） 収率 ７７．
６％ MS (ESI, m/z) 617 (MH+) 1H-NMR(CDCl3): 2.49 (3H, s), 3.77 (3H, s), 4.75 (2
H, d), 5.66-5.76 (1H, d), 5.98 (2H, s), 6.36 (1H,
d), 6.52-6.80 (5H, m), 6.92 (2H, d), 7.04(1H, d),
7.39 (1H, t)Example 84 4- (4-methoxyphenyl) -6-methyl-2- (3,4-methylenedioxyphenoxy) -5- (3- (6-bromopyridin-2-yloxy) -1- Synthesis of propenyl) -3- (1H-tetrazol-5-yl) pyridine 226 mg (0.4 mg) of the compound of Example 43 in 5 ml of DMF
9 mmol) and 90 mg of 60% sodium hydride (2.
25 mmol), 241 mg of 2,6-dibromopyridine
(1.02 mmol) was heated at 100 ° C. for 3 hours. After distilling off DMF under reduced pressure, 2N hydrochloric acid was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (chloroform-methanol = 50: 1) to obtain the title compound. Yield 234 mg (0.38 mmol) Yield 77.
6% MS (ESI, m / z) 617 (MH +) 1H-NMR (CDCl3): 2.49 (3H, s), 3.77 (3H, s), 4.75 (2
H, d), 5.66-5.76 (1H, d), 5.98 (2H, s), 6.36 (1H,
d), 6.52-6.80 (5H, m), 6.92 (2H, d), 7.04 (1H, d),
7.39 (1H, t)
【０３３０】実施例８５ ５−ニトロ−ピリジン−２−
イル ３−〔４−（４−メトキシフェニル）−２−メチ
ル−６−（３，４−メチレンジオキシ−フェノキシ）−
５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピリジン−３
−イル〕−２−プロペニルエーテルの合成 ３−〔４−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−６
−（３，４−メチレンジオキシ−フェノキシ）−５−
（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピリジン−３−イ
ル〕−プロプ−２−エン−１−オール２００ｍｇ（０．
４３５ｍｍｏｌ）、６０％水素化ナトリウム３５ｍｇ
（０．８７０ｍｍｏｌ）より作成したアルコキシドイオ
ンのＤＭＦ５ｍｌ溶液に２−ブロモ−５−ニトロピリジ
ン１７７ｍｇ（０．８７０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、ア
ルゴン雰囲気下８０℃にて２４時間攪拌した。反応終了
後酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。減圧下溶媒を留去した残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（クロロホルム−メタノール＝９：１）
で精製し表題化合物を得た。 収量 ３５ｍｇ（０．０６０２ｍｍｏｌ） 収率 １４
％ MS (ESI, m/z) 582 (MH+) 1H-NMR(CDCl3): 2.49 (2H, s), 3.73 (3H, s), 4.90 (2
H, d), 5.73 (1H, dt), 5.98 (2H, s), 6.48 (1H, d),
6.52 (1H, d), 6.63-6.75 (5H, m), 6.89 (2H,d), 8.33
(1H, dd), 8.96 (1H, d)Example 85 5-Nitro-pyridine-2-
Yl 3- [4- (4-methoxyphenyl) -2-methyl-6- (3,4-methylenedioxy-phenoxy)-
5- (1H-tetrazol-5-yl) -pyridine-3
Synthesis of -yl] -2-propenyl ether 3- [4- (4-methoxyphenyl) -2-methyl-6
-(3,4-methylenedioxy-phenoxy) -5-
(1H-tetrazol-5-yl) -pyridin-3-yl] -prop-2-en-1-ol 200 mg (0.
435 mmol), 35 mg of 60% sodium hydride
177 mg (0.870 mmol) of 2-bromo-5-nitropyridine was added at 0 ° C to a 5 ml solution of the alkoxide ion in DMF prepared from (0.870 mmol), and the mixture was stirred at 80 ° C under an argon atmosphere for 24 hours. After completion of the reaction, the mixture was extracted with ethyl acetate and dried over anhydrous magnesium sulfate. The residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was subjected to silica gel column chromatography (chloroform-methanol = 9: 1).
And the title compound was obtained. Yield 35 mg (0.0602 mmol) Yield 14
% MS (ESI, m / z) 582 (MH +) 1H-NMR (CDCl3): 2.49 (2H, s), 3.73 (3H, s), 4.90 (2
H, d), 5.73 (1H, dt), 5.98 (2H, s), 6.48 (1H, d),
6.52 (1H, d), 6.63-6.75 (5H, m), 6.89 (2H, d), 8.33
(1H, dd), 8.96 (1H, d)
【０３３１】実施例８６ ２，４−ジフルオロフェニル
−カルバミン酸 ３−〔４−（４−メトキシフェニル）
−２−メチル−６−（３，４−メチレンジオキシ−フェ
ノキシ）−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピ
リジン−５−イル〕−２−プロピレンエステルの合成 ２，４−ジフルオロ安息香酸２２８ｍｇ（１．４４ｍｍ
ｏｌ）をトルエン５ｍｌに溶かし、アジ化ジフェニルホ
スホリル１９５ｍｇ（１．５８ｍｍｏｌ），トリエチル
アミン１６０ｍｇ（１．５８ｍｍｏｌ）を加え、８０℃
にて２時間攪拌した。その後３−〔４−（４−メトキシ
フェニル）−２−メチル−６−（３，４−メチレンジオ
キシ−フェノキシ）−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−
イル）−ピリジン−３−イル〕−プロプ−２−エン−１
−オール２００ｍｇ（０．４８０ｍｍｏｌ）を８０℃に
て加え、さらに１２時間攪拌した。反応終了後、反応溶
液に３規定塩酸を２ｍｌ加え、３０分間攪拌した。反応
溶液に水を加え、酢酸エチルにて抽出し有機層を無水硫
酸マグネシウムで乾燥、減圧下濃縮した。残渣をカラム
クロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール＝９：
１）にて精製し、表題化合物を得た。 収量 ２５０ｍｇ（０．４０７ｍｍｏｌ） 収率 ４８
％ MS (ESI, m/z) 615 (MH+) 1H-NMR(CDCl3): 2.43 (3H, s), 3.62 (3H, s), 4.55 (2
H, d), 5.54 (1H, dt), 5.89 (2H, s), 6.26-6.51 (3H,
m), 6.60-6.65 (3H, m),6.79-6.86 (3H, m),7.88 (1H,
br s)Example 86 2,4-Difluorophenyl-carbamic acid 3- [4- (4-methoxyphenyl)
Synthesis of 2-methyl-6- (3,4-methylenedioxy-phenoxy) -5- (1H-tetrazol-5-yl) -pyridin-5-yl] -2-propylene ester 2,4-difluorobenzoate 228 mg of acid (1.44 mm
ol) was dissolved in 5 ml of toluene, and 195 mg (1.58 mmol) of diphenylphosphoryl azide and 160 mg (1.58 mmol) of triethylamine were added.
For 2 hours. Thereafter, 3- [4- (4-methoxyphenyl) -2-methyl-6- (3,4-methylenedioxy-phenoxy) -5- (1H-tetrazole-5-
Yl) -pyridin-3-yl] -prop-2-ene-1
200 mg (0.480 mmol) of -ol was added at 80 ° C., and the mixture was further stirred for 12 hours. After completion of the reaction, 2 ml of 3N hydrochloric acid was added to the reaction solution, and the mixture was stirred for 30 minutes. Water was added to the reaction solution, extracted with ethyl acetate, and the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to column chromatography (chloroform-methanol = 9:
Purification in 1) gave the title compound. Yield 250 mg (0.407 mmol) Yield 48
% MS (ESI, m / z) 615 (MH +) 1H-NMR (CDCl3): 2.43 (3H, s), 3.62 (3H, s), 4.55 (2
H, d), 5.54 (1H, dt), 5.89 (2H, s), 6.26-6.51 (3H,
m), 6.60-6.65 (3H, m), 6.79-6.86 (3H, m), 7.88 (1H,
br s)
【０３３２】実施例８７ ３−〔４−（４−メトキシフ
ェニル）−２−メチル−６−（３，４−メチレンジオキ
シ−フェノキシ）−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）−ピリジン−３−イル〕−プロパノールの合成 ３−〔４−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−６
−（３，４−メチレンジオキシ−フェノキシ）−５−
（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピリジン−３−イ
ル〕−プロプ−２−エン−１−オール１００ｍｇ（０．
２１８ｍｍｏｌ）を酢酸エチル１０ｍｌに溶解し、１０
％パラジウム炭素を触媒量加え、水素常圧下、室温で一
晩攪拌した。セライトを用いて触媒を除き減圧下溶媒を
留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（クロロホ
ルム１００％）にて精製し、表題化合物を得た。 収量 ９０ｍｇ（０．１９５ｍｍｏｌ） 収率 ８９％ MS (ESI, m/z) 462 (MH+) 1H-NMR(CD3OD): 1.50-1.62 (2H, m), 2.48-2.58 (5H,
m), 3.37 (2H, t), 3.76 (3H, s), 5.95 (2H, s), 6.45
-6.61 (2H, m), 6.75 (1H, d), 6.85 (2H, d),7.02 (2
H, d)Example 87 3- [4- (4-Methoxyphenyl) -2-methyl-6- (3,4-methylenedioxy-phenoxy) -5- (1H-tetrazol-5-yl) -pyridine- Synthesis of 3-yl] -propanol 3- [4- (4-methoxyphenyl) -2-methyl-6
-(3,4-methylenedioxy-phenoxy) -5-
(1H-tetrazol-5-yl) -pyridin-3-yl] -prop-2-en-1-ol 100 mg (0.
218 mmol) was dissolved in 10 ml of ethyl acetate, and 10
% Palladium carbon was added in a catalytic amount, and the mixture was stirred overnight at room temperature under normal pressure of hydrogen. The catalyst was removed using celite, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (chloroform 100%) to obtain the title compound. Yield 90 mg (0.195 mmol) Yield 89% MS (ESI, m / z) 462 (MH +) 1H-NMR (CD3OD): 1.50-1.62 (2H, m), 2.48-2.58 (5H,
m), 3.37 (2H, t), 3.76 (3H, s), 5.95 (2H, s), 6.45
-6.61 (2H, m), 6.75 (1H, d), 6.85 (2H, d), 7.02 (2
H, d)
【０３３３】実施例８８ ４−（４−メトキシフェニ
ル）−6−メチル−2−（３，４−メチレンジオキシ−フ
ェノキシ）−５−プロピル−３−（１Ｈ−テトラゾール
−５−イル）−ピリジンの合成 ３−〔４−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−６
−（３，４−メチレンジオキシ−フェノキシ）−５−
（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピリジン−３−イ
ル〕−プロプ−２−エン−１−オール１６０ｍｇ（０．
３４８ｍｍｏｌ）をメタノール−クロロホルム溶液
（５：１）１０ｍｌに溶解し、塩化パラジウムを触媒量
加え、水素常圧下、室温で一晩攪拌した。セライトを用
いて触媒を除き減圧下溶媒を留去した。残渣をカラムク
ロマトグラフィー（クロロホルム１００％）にて精製
し、表題化合物を得た。 収量 １２０ｍｇ（０．２６９ｍｍｏｌ） 収率 ７７
％ MS (ESI, m/z) 446 (MH+) １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）： ０．７２ （３
Ｈ， ｔ）， １．２４−１．３５ （２Ｈ， ｍ），
２．３３−２．３９ （２Ｈ， ｍ）， ２．４３
（３Ｈ， ｓ）， ３．７３ （３Ｈ， ｓ）， ６．
０４ （２Ｈ， ｓ）， ６．４９−６．５３ （１
Ｈ， ｍ）， ６．７２−６．７３ （１Ｈ， ｍ），
６．８４−６．９０ （３Ｈ， ｍ）， ６．９９
（２Ｈ， ｄ）Example 88 4- (4-Methoxyphenyl) -6-methyl-2- (3,4-methylenedioxy-phenoxy) -5-propyl-3- (1H-tetrazol-5-yl) -pyridine 3- [4- (4-methoxyphenyl) -2-methyl-6
-(3,4-methylenedioxy-phenoxy) -5-
160 mg of (1H-tetrazol-5-yl) -pyridin-3-yl] -prop-2-en-1-ol (0.
348 mmol) was dissolved in 10 ml of a methanol-chloroform solution (5: 1), a catalytic amount of palladium chloride was added, and the mixture was stirred overnight at room temperature under hydrogen normal pressure. The catalyst was removed using celite, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (chloroform 100%) to obtain the title compound. Yield 120 mg (0.269 mmol) Yield 77
% MS (ESI, m / z) 446 (MH +) 1H-NMR (DMSO-d6): 0.72 (3
H, t), 1.24-1.35 (2H, m),
2.33-2.39 (2H, m), 2.43
(3H, s), 3.73 (3H, s), 6.
04 (2H, s), 6.49-6.53 (1
H, m), 6.72-6.73 (1H, m),
6.84-6.90 (3H, m), 6.99
(2H, d)
【０３３４】実施例８９ ３−［２−フラン−２−イル
−４−（４−メトキシフェニル）−６−（３，４−メチ
レンジオキシ−フェノキシ）−５−（１Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル）−ピリジン−３−イル]−プロプ−２−
エン−１−オールの合成 １）３−シアノ−６−フラン−２−イル−５−ヨード−
４−（４−メトキシフェニル）−２−ピリドンの合成 ３−シアノ−６−フラン−２−イル−４−（４−メトキ
シフェニル）−２−ピリドン２．００ｇ（６．８４ｍｍ
ｏｌ）をアセトニトリル５０ｍｌに溶解し、Ｎ−ヨウ化
コハク酸イミド３．０８ｇ（１３．７ｍｍｏｌ）を加
え、一晩加熱環流した。放冷後沈殿をろ取し、酢酸エチ
ルで洗浄し表題化合物を得た。 収量 １．５７ｇ（３．７５ｍｍｏｌ） 収率 ５５％ MS (ESI, m/z) 419 (MH+) 1H-NMR(DMSO-d6): 0.72 (3H, t), 1.24-1.35 (2H, m),
2.33-2.39 (2H, m), 2.43 (3H, s), 3.73 (3H, s), 6.0
4 (2H, s), 6.49-7.01 (7H, m)Example 89 3- [2-furan-2-yl-4- (4-methoxyphenyl) -6- (3,4-methylenedioxy-phenoxy) -5- (1H-tetrazol-5-yl ) -Pyridin-3-yl] -prop-2-
Synthesis of en-1-ol 1) 3-cyano-6-furan-2-yl-5-iodo-
Synthesis of 4- (4-methoxyphenyl) -2-pyridone 3-cyano-6-furan-2-yl-4- (4-methoxyphenyl) -2-pyridone 2.00 g (6.84 mm
ol) was dissolved in 50 ml of acetonitrile, 3.08 g (13.7 mmol) of N-iodosuccinimide was added, and the mixture was refluxed overnight. After cooling, the precipitate was collected by filtration and washed with ethyl acetate to give the title compound. Yield 1.57 g (3.75 mmol) Yield 55% MS (ESI, m / z) 419 (MH +) 1H-NMR (DMSO-d6): 0.72 (3H, t), 1.24-1.35 (2H, m),
2.33-2.39 (2H, m), 2.43 (3H, s), 3.73 (3H, s), 6.0
4 (2H, s), 6.49-7.01 (7H, m)
【０３３５】２）２−クロロ−３−シアノ−６−フラン
−２−イル−５−ヨード−４−（４−メトキシフェニ
ル）−ピリジンの合成 ３−シアノ−６−フラン−２−イル−５−ヨード−４−
（４−メトキシフェニル）−２−ピリドン１．５７ｇ
（３．７５ｍｍｏｌ）をオキシ塩化リン３０ｍｌに溶解
し１００℃で一晩攪拌した。オキシ塩化リンを減圧下留
去し得られる結晶を酢酸エチルで洗浄し、表題化合物を
得た。このものはこれ以上精製せずに以下の反応に利用
した。 収量 ８００ｇ（１．８８ｍｍｏｌ） 収率 ５０％ MS (ESI, m/z) 437 (MH+) 1H-NMR(CDCl3): 3.89 (3H, s), 6.62-6.63 (1H, m), 7.
04-7.31 (5H, m), 7.67-7.70 (1H, m)2) Synthesis of 2-chloro-3-cyano-6-furan-2-yl-5-iodo-4- (4-methoxyphenyl) -pyridine 3-cyano-6-furan-2-yl-5 -Iodine-4-
1.57 g of (4-methoxyphenyl) -2-pyridone
(3.75 mmol) was dissolved in 30 ml of phosphorus oxychloride and stirred at 100 ° C. overnight. The crystals obtained by evaporating phosphorus oxychloride under reduced pressure were washed with ethyl acetate to obtain the title compound. This was used for the following reaction without further purification. Yield 800 g (1.88 mmol) Yield 50% MS (ESI, m / z) 437 (MH +) 1H-NMR (CDCl3): 3.89 (3H, s), 6.62-6.63 (1H, m), 7.
04-7.31 (5H, m), 7.67-7.70 (1H, m)
【０３３６】３）３−シアノ−６−フラン−２−イル−
５−ヨード−４−（４−メトキシフェニル）−２−
（３，４−メチレンジオキシ−フェノキシ）−ピリジン
の合成 セサモール１．０９ｇ（７．８８ｍｍｏｌ）、６０％水
素化ナトリウム４２０ｍｇ（１０．５ｍｍｏｌ）より作
成したフェノキシドイオンのＤＭＦ１０ｍｌ溶液に２−
クロロ−３−シアノ−６−フラン−２−イル−５−ヨー
ド−４−（４−メトキシフェニル）−ピリジン２．２３
ｇ（５．２５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、アルゴン雰囲気
下室温に戻して３０分間攪拌した。減圧下溶媒を留去
し、得られた結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（ヘキサン−酢酸エチル＝３：１）で精製し表題化合
物を得た。 収量 ２．１４ｇ（３．９８ｍｍｏｌ） 収率 ６０％ 1H-NMR(CDCl3): 3.89 (3H, t), 6.03 (2H, s), 6.52 (1
H, dd), 6.70-6.85 (3H, m), 7.59 (1H, q)3) 3-cyano-6-furan-2-yl-
5-Iodo-4- (4-methoxyphenyl) -2-
Synthesis of (3,4-methylenedioxy-phenoxy) -pyridine
Chloro-3-cyano-6-furan-2-yl-5-iodo-4- (4-methoxyphenyl) -pyridine 2.23
g (5.25 mmol) was added at 0 ° C., and the mixture was returned to room temperature under an argon atmosphere and stirred for 30 minutes. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained crystals were purified by silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate = 3: 1) to obtain the title compound. Yield 2.14 g (3.98 mmol) Yield 60% 1H-NMR (CDCl3): 3.89 (3H, t), 6.03 (2H, s), 6.52 (1
H, dd), 6.70-6.85 (3H, m), 7.59 (1H, q)
【０３３７】４）３−[５−シアノ−２−フラン−２−
イル−４−（４−メトキシフェニル）−６−（３，４−
メチレンジオキシ−フェノキシ）−ピリジン−３−イ
ル]−アクリル酸 エチルエステルの合成 ３−シアノ−６−フラン−２−イル−５−ヨード−４−
（４−メトキシフェニル）−２−（３，４−メチレンジ
オキシ−フェノキシ）−ピリジン２．１４ｇ（３．９８
ｍｍｏｌ）、アクリル酸エチル５９８ｍｇ（５．９８ｍ
ｍｏｌ）、トリエチルアミン４０３ｍｇ（３．９８ｍｍ
ｏｌ）、酢酸パラジウム８９ｍｇ（０．３９８ｍｍｏ
ｌ）をＤＭＦ２０ｍｌに溶解し１５０℃で５時間加熱環
流した。不溶解物を濾過した後減圧下溶媒を留去し、酢
酸エチルで抽出した。有機層を３規定塩酸、飽和食塩水
で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下溶媒を
留去した。得られた結晶をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（ヘキサン−酢酸エチル＝３：１）で精製し表
題化合物を得た。 収量 ５００ｍｇ（０．９７９ｍｍｏｌ） 収率 ２５
％ MS (ESI, m/z) 511 (MH+) １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： １．２４ （３Ｈ，
ｔ）， ３．８７ （３Ｈ， ｓ）， ４．１５ （２
Ｈ， ｑ）， ５．４５ （３Ｈ， ｍ），６．０３
（２Ｈ， ｓ）， ６．４７−６．４９ （１Ｈ，
ｍ）， ６．７１−６．９２ （４Ｈ， ｍ）， ６．
９７ （２Ｈ， ｄ）， ７．２５（１Ｈ， ｄ），
７．５５ （１Ｈ， ｓ）， ７．８８ （１Ｈ，
ｄ）4) 3- [5-Cyano-2-furan-2-
Yl-4- (4-methoxyphenyl) -6- (3,4-
Synthesis of methylenedioxy-phenoxy) -pyridin-3-yl] -acrylic acid ethyl ester 3-cyano-6-furan-2-yl-5-iodo-4-
2.14 g of (4-methoxyphenyl) -2- (3,4-methylenedioxy-phenoxy) -pyridine (3.98
mmol), 598 mg of ethyl acrylate (5.98 m
mol), 403 mg of triethylamine (3.98 mm
ol), 89 mg of palladium acetate (0.398 mmol)
1) was dissolved in DMF (20 ml) and heated under reflux at 150 ° C. for 5 hours. After filtering the insoluble matter, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with 3N hydrochloric acid and saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained crystals were purified by silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate = 3: 1) to give the title compound. Yield 500 mg (0.979 mmol) Yield 25
% MS (ESI, m / z) 511 (MH +) 1H-NMR (CDCl3): 1.24 (3H,
t), 3.87 (3H, s), 4.15 (2
H, q), 5.45 (3H, m), 6.03
(2H, s), 6.47-6.49 (1H,
m), 6.71-6.92 (4H, m), 6.
97 (2H, d), 7.25 (1H, d),
7.55 (1H, s), 7.88 (1H,
d)
【０３３８】５）３−［５−シアノ−２−フラン−２−
イル−４−（４−メトキシフェニル）−６−（３，４−
メチレンジオキシ−フェノキシ）−ピリジン−３−イ
ル]−プロプ−２−エン−１−オールの合成 ３−[５−シアノ−２−フラン−２−イル−４−（４−
メトキシフェニル）−６−（３，４−メチレンジオキシ
−フェノキシ）−ピリジン−３−イル]−アクリル酸
エチルエステル５００ｍｇ（０．９７９ｍｍｏｌ）を塩
化メチレン２０ｍｌに溶解しアルゴン雰囲気下−６０度
で水素化ジイソブチルアルミニウム１Ｍヘキサン溶液
１．９６ｍｌ（１．９６ｍｍｏｌ）を滴下した。−６０
度で４時間攪拌し、メタノールと水で反応を停止した。
室温で２時間攪拌し、セライトを用いて濾過した。溶媒
を減圧下留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル＝３：１）で精
製し表題化合物を得た。 収量 １２０ｍｇ（０．２５６ｍｍｏｌ） 収率 ２６
％ MS (ESI, m/z) 469 (MH+) 1H-NMR(CDCl3): 3.86 (3H, s), 4.04 (2H, br d), 5.37
(1H, dt), 6.03 (2H,s), 6.45-6.47 (1H, m), 6.69-7.
00 (7H, m), 7.25 (2H, d), 7.52 (1H, s),5) 3- [5-cyano-2-furan-2-
Yl-4- (4-methoxyphenyl) -6- (3,4-
Synthesis of methylenedioxy-phenoxy) -pyridin-3-yl] -prop-2-en-1-ol 3- [5-cyano-2-furan-2-yl-4- (4-
Methoxyphenyl) -6- (3,4-methylenedioxy-phenoxy) -pyridin-3-yl] -acrylic acid
500 mg (0.979 mmol) of ethyl ester was dissolved in 20 ml of methylene chloride, and 1.96 ml (1.96 mmol) of a 1M solution of diisobutylaluminum hydride in hexane was added dropwise at −60 ° C. in an argon atmosphere. -60
And the reaction was stopped with methanol and water.
The mixture was stirred at room temperature for 2 hours and filtered using Celite. The residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate = 3: 1) to obtain the title compound. Yield 120 mg (0.256 mmol) Yield 26
% MS (ESI, m / z) 469 (MH +) 1H-NMR (CDCl3): 3.86 (3H, s), 4.04 (2H, br d), 5.37
(1H, dt), 6.03 (2H, s), 6.45-6.47 (1H, m), 6.69-7.
00 (7H, m), 7.25 (2H, d), 7.52 (1H, s),
【０３３９】６）３−[２−フラン−２−イル−４−
（４−メトキシフェニル）−６−（３，４−メチレンジ
オキシ−フェノキシ）−５−（１Ｈ−テトラゾール−５
−イル）−ピリジン−３−イル]−プロプ−２−エン−
１−オールの合成 ３−[５−シアノ−２−フラン−２−イル−４−（４−
メトキシフェニル）−６−（３，４−メチレンジオキシ
−フェノキシ）−ピリジン−３−イル]−プロプ−２−
エン−１−オール１５０ｍｇ（０．３２０ｍｍｏｌ）を
トルエン１０ｍｌに溶解しアジ化ナトリウム１２５ｍｇ
（１．９２ｍｍｏｌ）、塩化トリ−ｎ−ブチルスズ４１
７ｍｇ（１．２８ｍｍｏｌ）から作成したアジ化トリ−
ｎ−ブチルスズを加え一晩加熱環流した。１規定塩酸を
加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥した。減圧下溶媒を留去し、得られる結晶をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノー
ル＝１００：１から３０：１）で精製し表題化合物を得
た。 収量 ３５ｍｇ（０．０６８４ｍｍｏｌ） 収率 ２１
％ MS (ESI, m/z) 512 (MH+) 1H-NMR(CDCl3): 3.72 (3H, s), 3.80 (2H, br), 5.28
(1H, dt), 6.06 (2H, s), 6.45-6.63 (3H, m), 6.80-6.
99 (7H, m), 7.82-7.83 (1H, m)6) 3- [2-furan-2-yl-4-
(4-methoxyphenyl) -6- (3,4-methylenedioxy-phenoxy) -5- (1H-tetrazole-5
-Yl) -pyridin-3-yl] -prop-2-ene-
Synthesis of 1-ol 3- [5-cyano-2-furan-2-yl-4- (4-
Methoxyphenyl) -6- (3,4-methylenedioxy-phenoxy) -pyridin-3-yl] -prop-2-
Dissolve 150 mg (0.320 mmol) of ene-1-ol in 10 ml of toluene and 125 mg of sodium azide
(1.92 mmol), tri-n-butyltin chloride 41
Triazide prepared from 7 mg (1.28 mmol)
n-Butyltin was added and heated under reflux overnight. 1N Hydrochloric acid was added, extracted with ethyl acetate, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained crystals were purified by silica gel column chromatography (chloroform-methanol = 100: 1 to 30: 1) to obtain the title compound. Yield 35 mg (0.0684 mmol) Yield 21
% MS (ESI, m / z) 512 (MH +) 1H-NMR (CDCl3): 3.72 (3H, s), 3.80 (2H, br), 5.28
(1H, dt), 6.06 (2H, s), 6.45-6.63 (3H, m), 6.80-6.
99 (7H, m), 7.82-7.83 (1H, m)
【０３４０】実施例９０ ５−[３−（５−ブロモピリ
ジン−２−イロキシ）−プロピル]−４−（４−メトキ
シフェニル）−６−メチル−２−（３，４−メチレンジ
オキシ−フェノキシ）−３−（１Ｈ−テトラゾール−５
−イル）−ピリジンの合成 ３−〔４−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−６
−（３，４−メチレンジオキシ−フェノキシ）−５−
（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピリジン−３−イ
ル〕−プロパノール１２０ｍｇ（０．２６０ｍｍｏ
ｌ）、６０％水素化ナトリウム３１ｍｇ（０．７８０ｍ
ｍｏｌ）より作成したアルコキシドイオンのＤＭＦ５ｍ
ｌ溶液に２、５−ジブロモピリジン１８５ｍｇ（０．７
８０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、アルゴン雰囲気下１００
℃にて２４時間攪拌した。反応終了後３規定塩酸にて反
応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸
マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール
＝１００：１）で精製し表題化合物を得た。 収量 ８０ｍｇ（０．１３０ｍｍｏｌ） 収率 ５０％ MS (ESI, m/z) 617 (MH+) 1H-NMR(CD3OD): 1.75-1.85 (2H, m), 2.49 (3H, s), 2.
65-2.70 (2H, m), 3.74 (3H, s), 4.09 (2H, t), 5.95
(2H, s), 6.46-6.61 (3H, m), 6.73-6.77 (3H,m), 6.97
(2H, d), 7.67-8.10 (2H, m)Example 90 5- [3- (5-bromopyridine-2-yloxy) -propyl] -4- (4-methoxyphenyl) -6-methyl-2- (3,4-methylenedioxy-phenoxy ) -3- (1H-Tetrazole-5
Synthesis of -yl) -pyridine 3- [4- (4-methoxyphenyl) -2-methyl-6
-(3,4-methylenedioxy-phenoxy) -5-
(1H-tetrazol-5-yl) -pyridin-3-yl] -propanol 120 mg (0.260 mmol
l), 31 mg of 60% sodium hydride (0.780 m
mol) from DMF 5m
185 mg of 2,5-dibromopyridine (0.7 mg)
80 mmol) at 0 ° C. and 100
Stirred at C for 24 hours. After completion of the reaction, the reaction was stopped with 3N hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform-methanol = 100: 1) to obtain the title compound. Yield 80 mg (0.130 mmol) Yield 50% MS (ESI, m / z) 617 (MH +) 1H-NMR (CD3OD): 1.75-1.85 (2H, m), 2.49 (3H, s), 2.
65-2.70 (2H, m), 3.74 (3H, s), 4.09 (2H, t), 5.95
(2H, s), 6.46-6.61 (3H, m), 6.73-6.77 (3H, m), 6.97
(2H, d), 7.67-8.10 (2H, m)
【０３４１】実施例９１ Ｎ−（２−ヒドロキシ−エ
チル）−４−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−
６−（３，４−メチレンジオキシ−フェノキシ）−５−
（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ニコチン酸アミド
の合成 １）Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−５−シアノ−４
−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−６−（３，
４−メチレンジオキシ−フェノキシ）−ニコチン酸アミ
ドの合成 ３−シアノ−５−ヨード−４−（４−メトキシフェニ
ル）−６−メチル−２−（３，４−メチレンジオキシ−
フェノキシ）−ピリジン１．００ｇ（２．０６ｍｍｏ
ｌ）、２−アミノエタノール６２９ｍｇ（１０．３ｍｍ
ｏｌ）、トリエチルアミン１．０４ｇ（１０．３ｍｍｏ
ｌ）、酢酸パラジウム４６ｍｇ（０．２０６ｍｍｏｌ）
をＤＭＦ１０ｍｌに溶解し、一酸化炭素常圧下１００℃
で２４時間加熱環流した。放冷後、不溶解物を濾過し、
減圧下溶媒を留去し、酢酸エチルで抽出した。有機層を
３規定塩酸、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥後減圧下溶媒を留去した。得られた結晶をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム１００
％）で精製し表題化合物を得た。 収量 ５７０ｍｇ（１．２７ｍｍｏｌ） 収率 ６２％ MS (ESI, m/z) 448 (MH+) 1H-NMR(CDCl3): 2.42 (3H, s), 3.10-3.38 (4H, m), 3.
83 (3H, s), 5.99 (2H, s), 6.30 (2H, s), 6.30 (1H,
br), 6.58-6.80 (3H, m), 6.98 (2H, d), 7.37(2H, d)Example 91 N- (2-hydroxy-ethyl) -4- (4-methoxyphenyl) -2-methyl-
6- (3,4-methylenedioxy-phenoxy) -5
Synthesis of (1H-tetrazol-5-yl) -nicotinamide 1) N- (2-hydroxy-ethyl) -5-cyano-4
-(4-methoxyphenyl) -2-methyl-6- (3,
Synthesis of 4-methylenedioxy-phenoxy) -nicotinamide 3-cyano-5-iodo-4- (4-methoxyphenyl) -6-methyl-2- (3,4-methylenedioxy-
Phenoxy) -pyridine 1.00 g (2.06 mmol
l), 629 mg of 2-aminoethanol (10.3 mm
ol), 1.04 g of triethylamine (10.3 mmol)
1) palladium acetate 46 mg (0.206 mmol)
Was dissolved in 10 ml of DMF, and carbon
For 24 hours. After standing to cool, insoluble matter was filtered,
The solvent was distilled off under reduced pressure, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with 3N hydrochloric acid and saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained crystals are subjected to silica gel column chromatography (chloroform 100
%) To give the title compound. Yield 570 mg (1.27 mmol) Yield 62% MS (ESI, m / z) 448 (MH +) 1H-NMR (CDCl3): 2.42 (3H, s), 3.10-3.38 (4H, m), 3.
83 (3H, s), 5.99 (2H, s), 6.30 (2H, s), 6.30 (1H,
br), 6.58-6.80 (3H, m), 6.98 (2H, d), 7.37 (2H, d)
【０３４２】２）Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−４
−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−６−（３，
４−メチレンジオキシ−フェノキシ）−５−（１Ｈ−テ
トラゾール−５−イル）−ニコチン酸アミドの合成 Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−５−シアノ−４−
（４−メトキシフェニル）−２−メチル−６−（３，４
−メチレンジオキシ−フェノキシ）−ニコチン酸アミド
５７０ｍｇ（１．２７ｍｍｏｌ）をトルエン１０ｍｌに
溶解しアジ化ナトリウム４９５ｍｇ（７．６２ｍｍｏ
ｌ）、塩化トリ−ｎ−ブチルスズ１．６６ｍｇ（５．０
９ｍｍｏｌ）から作成したアジ化トリ−ｎ−ブチルスズ
を加え２４時間加熱環流した。反応終了後１規定塩酸、
酢酸エチルを加え析出した結晶を濾過し酢酸エチルで洗
浄した。得られた結晶をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（クロロホルム−メタノール＝１００：１から１
０：１）で精製し表題化合物を得た。 収量 １５５ｍｇ（０．３１６ｍｍｏｌ） 収率 ２５
％ MS (ESI, m/z) 491 (MH+) 1H-NMR(CD3OD): 2.44 (3H, s), 3.18-3.32 (4H, m), 3.
74 (3H, s), 5.96 (2H, s), 6.50-6.79 (5H, m), 7.08
(2H, d)2) N- (2-hydroxy-ethyl) -4
-(4-methoxyphenyl) -2-methyl-6- (3,
Synthesis of 4-methylenedioxy-phenoxy) -5- (1H-tetrazol-5-yl) -nicotinamide N- (2-hydroxy-ethyl) -5-cyano-4-
(4-methoxyphenyl) -2-methyl-6- (3,4
-Methylenedioxy-phenoxy) -nicotinamide (570 mg, 1.27 mmol) was dissolved in toluene (10 ml), and sodium azide (495 mg, 7.62 mmol) was dissolved.
l), 1.66 mg of tri-n-butyltin chloride (5.0
9 mmol), and refluxed with heating for 24 hours. After completion of the reaction, 1N hydrochloric acid,
Ethyl acetate was added, and the precipitated crystals were filtered and washed with ethyl acetate. The obtained crystals are subjected to silica gel column chromatography (chloroform-methanol = 100: 1 to 1).
0: 1) to give the title compound. Yield 155 mg (0.316 mmol) Yield 25
% MS (ESI, m / z) 491 (MH +) 1H-NMR (CD3OD): 2.44 (3H, s), 3.18-3.32 (4H, m), 3.
74 (3H, s), 5.96 (2H, s), 6.50-6.79 (5H, m), 7.08
(2H, d)
【０３４３】実施例９２ ｛３−[４−（４−メトキシ
フェニル）−２−メチル−６−（３，４−メチレンジオ
キシ−フェノキシ）−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−
イル）−ピリジン−３−イル]−アリル｝−アセトアミ
ドの合成 １）｛３−[５−シアノ−４−（４−メトキシフェニ
ル）−２−メチル−６−（３，４−メチレンジオキシ−
フェノキシ）−ピリジン−３−イル]−アリル｝−アセ
トアミドの合成 ３−[５−シアノ−４−（４−メトキシフェニル）−２
−メチル−６−（３，４−メチレンジオキシ−フェノキ
シ）−ピリジン−３−イル]−アリル｝−プロプ−２−
エン−１−アミン１８０ｍｇ（０．４３３ｍｍｏｌ）を
ＴＨＦ１０ｍｌに溶解し、トリエチルアミン８８ｍｇ
（０．８６７ｍｍｏｌ）、無水酢酸６６ｍｇ（０．６５
０ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１時間攪拌した。反応溶
液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルに
て抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥後減圧下溶媒を留去した。得られた残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−
酢酸エチル＝１：１）で精製し表題化合物を得た。 収量 １３０ｍｇ（０．２８４ｍｍｏｌ） 収率 ６６
％ MS (ESI, m/z) 458 (MH+) 1H-NMR(CDCl3): 1.91 (3H, s), 2.44 (3H, s), 3.80 (2
H, t), 3.86 (3H, s),5.31 (1H, br), 5.42 (1H, br),
6.01 (2H, s), 6.16 (1H, d), 6.63-6.82 (3H, m), 6.9
9 (2H, d), 7.23 (2H, d)Example 92 {3- [4- (4-Methoxyphenyl) -2-methyl-6- (3,4-methylenedioxy-phenoxy) -5- (1H-tetrazole-5
Synthesis of yl) -pyridin-3-yl] -allyl} -acetamide 1) {3- [5-cyano-4- (4-methoxyphenyl) -2-methyl-6- (3,4-methylenedioxy-
Synthesis of phenoxy) -pyridin-3-yl] -allyl} -acetamide 3- [5-cyano-4- (4-methoxyphenyl) -2
-Methyl-6- (3,4-methylenedioxy-phenoxy) -pyridin-3-yl] -allyl} -prop-2-
180 mg (0.433 mmol) of ene-1-amine was dissolved in 10 ml of THF, and 88 mg of triethylamine was dissolved.
(0.867 mmol), 66 mg of acetic anhydride (0.65
0 mmol) and stirred at room temperature for 1 hour. A saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue is subjected to silica gel column chromatography (hexane-
Purification with ethyl acetate = 1: 1) gave the title compound. Yield 130 mg (0.284 mmol) Yield 66
% MS (ESI, m / z) 458 (MH +) 1H-NMR (CDCl3): 1.91 (3H, s), 2.44 (3H, s), 3.80 (2
H, t), 3.86 (3H, s), 5.31 (1H, br), 5.42 (1H, br),
6.01 (2H, s), 6.16 (1H, d), 6.63-6.82 (3H, m), 6.9
9 (2H, d), 7.23 (2H, d)
【０３４４】２）｛３−[４−（４−メトキシフェニ
ル）−２−メチル−６−（３，４−メチレンジオキシ−
フェノキシ）−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）
−ピリジン−３−イル]−アリル｝−アセトアミドの合
成 ｛３−[５−シアノ−４−（４−メトキシフェニル）−
２−メチル−６−（３，４−メチレンジオキシ−フェノ
キシ）−ピリジン−３−イル]−アリル｝−アセトアミ
ド１３０ｍｇ（０．２８４ｍｍｏｌ）をトルエン１０ｍ
ｌに溶解しアジ化ナトリウム１１０ｍｇ（１．７０ｍｍ
ｏｌ）、塩化トリ−ｎ−ブチルスズ３７０ｍｇ（１．１
４ｍｍｏｌ）から作成したアジ化トリ−ｎ−ブチルスズ
を加え２日間加熱環流した。反応終了後１規定塩酸、酢
酸エチルを加え析出した結晶を濾過しヘキサン−酢酸エ
チル溶液（１：１）で洗浄した。得られた結晶をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノ
ール＝１００：１から５０：１）で精製し表題化合物を
得た。 収量 ６０ｍｇ（０．１２０ｍｍｏｌ） 収率 ４２％ MS (ESI, m/z) 501 (MH+) 1H-NMR(CD3OD): 1.85 (3H, s), 2.48 (3H, s), 3.73 (2
H, d), 3.75 (3H, s),5.51 (1H, dt), 5.96(2H, s) 6.2
2 (1H, d), 6.50 (1H, dd), 6.62 (1H, d), 6.75-6.83
(3H, m), 6.94 (2H, d)2) {3- [4- (4-methoxyphenyl) -2-methyl-6- (3,4-methylenedioxy-
Phenoxy) -5- (1H-tetrazol-5-yl)
Synthesis of -pyridin-3-yl] -allyl} -acetamide {3- [5-cyano-4- (4-methoxyphenyl)-
130 mg (0.284 mmol) of 2-methyl-6- (3,4-methylenedioxy-phenoxy) -pyridin-3-yl] -allyl} -acetamide was added to 10 m of toluene.
1 mg of sodium azide (1.70 mm
ol), 370 mg of tri-n-butyltin chloride (1.1
4 mmol), and refluxed with heating for 2 days. After completion of the reaction, 1N hydrochloric acid and ethyl acetate were added, and the precipitated crystals were filtered and washed with a hexane-ethyl acetate solution (1: 1). The obtained crystals were purified by silica gel column chromatography (chloroform-methanol = 100: 1 to 50: 1) to give the title compound. Yield 60 mg (0.120 mmol) Yield 42% MS (ESI, m / z) 501 (MH +) 1H-NMR (CD3OD): 1.85 (3H, s), 2.48 (3H, s), 3.73 (2
H, d), 3.75 (3H, s), 5.51 (1H, dt), 5.96 (2H, s) 6.2
2 (1H, d), 6.50 (1H, dd), 6.62 (1H, d), 6.75-6.83
(3H, m), 6.94 (2H, d)
【０３４５】実施例９３ ３−[４−（４−メトキシフ
ェニル）−２−メチル−６−（３，４−メチレンジオキ
シ−フェノキシ）−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）−ピリジン−３−イル] −プロプ−２−エン−１−
アミンの合成 ３−[５−シアノ−４−（４−メトキシフェニル）−２
−メチル−６−（３，４−メチレンジオキシ−フェノキ
シ）−ピリジン−３−イル]−アリル｝−プロプ−２−
エン−１−アミン１．４４ｇ（３．４７ｍｍｏｌ）をト
ルエン１０ｍｌに溶解しアジ化トリ−ｎ−ブチルスズ
４．６０ｇ（１３．９ｍｍｏｌ）を加え１３０℃にて２
日間加熱環流する。１０％塩酸ーエタノール溶液３ｍｌ
を加えて反応を停止させ、減圧下溶媒を留去した。得ら
れた残渣を酢酸エチルで洗浄し、得られた残留物をオク
タドデシル（ＯＤＳ）基化学結合型シリカゲルを充填剤
とする逆相高速液体クロマトグラフィーに付し、トリフ
ルオロ酢酸を０．１％含有する（ｖ／ｖ）水−アセトニ
トリルの混合溶媒で溶出し、目的物のフラクションを凍
結乾燥することにより表題化合物を得た。 収量 １．０４ｇ（２．２７ｍｍｏｌ） 収率 ６５％ MS (ESI, m/z) 459 (MH+) 1H-NMR(CD3OD): 2.53 (3H, s), 3.50 (2H, d), 3.76 (3
H, s), 5.60 (1H, dt), 5.97 (2H, s), 6.50-6.64 (3H,
m), 6.77-6.86 (3H, m), 6.97 (2H, d)Example 93 3- [4- (4-Methoxyphenyl) -2-methyl-6- (3,4-methylenedioxy-phenoxy) -5- (1H-tetrazol-5-yl) -pyridine- 3-yl] -prop-2-ene-1-
Synthesis of amine 3- [5-cyano-4- (4-methoxyphenyl) -2
-Methyl-6- (3,4-methylenedioxy-phenoxy) -pyridin-3-yl] -allyl} -prop-2-
1.44 g (3.47 mmol) of ene-1-amine was dissolved in 10 ml of toluene, and 4.60 g (13.9 mmol) of tri-n-butyltin azide was added.
Heat to reflux for days. 3 ml of 10% hydrochloric acid-ethanol solution
Was added to stop the reaction, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was washed with ethyl acetate, and the obtained residue was subjected to reversed-phase high-performance liquid chromatography using octadodecyl (ODS) group chemically bonded silica gel as a filler to give trifluoroacetic acid in an amount of 0.1%. The mixture was eluted with a mixed solvent of (v / v) water-acetonitrile, and the target compound fraction was lyophilized to give the title compound. Yield 1.04 g (2.27 mmol) Yield 65% MS (ESI, m / z) 459 (MH +) 1H-NMR (CD3OD): 2.53 (3H, s), 3.50 (2H, d), 3.76 (3
H, s), 5.60 (1H, dt), 5.97 (2H, s), 6.50-6.64 (3H,
m), 6.77-6.86 (3H, m), 6.97 (2H, d)
【０３４６】実施例９４ １−｛３−[４−（４−メト
キシフェニル）−２−メチル−６−（３，４−メチレン
ジオキシ−フェノキシ）−５−（１Ｈ−テトラゾール−
５−イル）−ピリジン−３−イル]−アリル｝−ウレア
の合成 １）１−｛３−[５−シアノ−４−（４−メトキシフェ
ニル）−２−メチル−６−（３，４−メチレンジオキシ
−フェノキシ）−ピリジン−３−イル]−アリル｝−ウ
レアの合成 ３−[５−シアノ−４−（４−メトキシフェニル）−２
−メチル−６−（３，４−メチレンジオキシ−フェノキ
シ）−ピリジン−３−イル]−アリル｝−プロプ−２−
エン−１−アミン２００ｍｇ（３．４７ｍｍｏｌ）を氷
酢酸−水（１：２）液１０ｍｌに溶解し、シアン酸ナト
リウム６３ｍｇ（０．９６３ｍｍｏｌ）を加え室温にて
１時間攪拌した。不溶解物を濾過して除き、濾液を減圧
下溶媒留去した。得られた結晶を再結晶（再結晶溶媒：
酢酸エチル−ヘキサン）にて精製して表題化合物を得
た。 収量 １３０ｍｇ（０．２８４ｍｍｏｌ） 収率 ５９
％ MS (ESI, m/z) 458 (MH+) 1H-NMR(CDCl3): 2.43 (3H, s), 3.78 (2H, t), 3.85 (3
H, s), 5.41 (1H, dt), 5.51 (1H, br), 6.00 (2H, s),
6.15 (1H, d), 6.63-6.81 (3H, m), 6.97 (2H, d), 7.
22 (2H, d)Example 94 1- {3- [4- (4-methoxyphenyl) -2-methyl-6- (3,4-methylenedioxy-phenoxy) -5- (1H-tetrazole-
Synthesis of 5-yl) -pyridin-3-yl] -allyl} -urea 1) 1- {3- [5-cyano-4- (4-methoxyphenyl) -2-methyl-6- (3,4- Synthesis of methylenedioxy-phenoxy) -pyridin-3-yl] -allyl} -urea 3- [5-cyano-4- (4-methoxyphenyl) -2
-Methyl-6- (3,4-methylenedioxy-phenoxy) -pyridin-3-yl] -allyl} -prop-2-
200 mg (3.47 mmol) of ene-1-amine was dissolved in 10 ml of glacial acetic acid-water (1: 2) solution, and 63 mg (0.963 mmol) of sodium cyanate was added, followed by stirring at room temperature for 1 hour. The insolubles were removed by filtration, and the filtrate was evaporated under reduced pressure. Recrystallize the obtained crystals (recrystallization solvent:
Purification by ethyl acetate-hexane) gave the title compound. Yield 130 mg (0.284 mmol) Yield 59
% MS (ESI, m / z) 458 (MH +) 1H-NMR (CDCl3): 2.43 (3H, s), 3.78 (2H, t), 3.85 (3
H, s), 5.41 (1H, dt), 5.51 (1H, br), 6.00 (2H, s),
6.15 (1H, d), 6.63-6.81 (3H, m), 6.97 (2H, d), 7.
22 (2H, d)
【０３４７】２）１−｛３−[４−（４−メトキシフェ
ニル）−２−メチル−６−（３，４−メチレンジオキシ
−フェノキシ）−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）−ピリジン−３−イル]−アリル｝−ウレアの合成 １−｛３−[５−シアノ−４−（４−メトキシフェニ
ル）−２−メチル−６−（３，４−メチレンジオキシ−
フェノキシ）−ピリジン−３−イル]−アリル｝−ウレ
ア１３０ｍｇ（０．２８４ｍｍｏｌ）をトルエン１０ｍ
ｌに溶解しアジ化ナトリウム１１１ｍｇ（１．７０ｍｍ
ｏｌ）、塩化トリ−ｎ−ブチルスズ３６９ｍｇ（１．１
３ｍｍｏｌ）から作成したアジ化トリ−ｎ−ブチルスズ
を加え２日間加熱環流した。反応終了後１規定塩酸、酢
酸エチルを加え析出した結晶を濾過した。得られた結晶
をヘキサン−酢酸エチル溶液（１：１）で洗浄し表題化
合物を得た。 収量 １３０ｍｇ（０．２５９ｍｍｏｌ） 収率 ９１
％ MS (ESI, m/z) 501 (MH+) 1H-NMR(DMSO-d6): 2.44 (3H, s), 3.60 (2H, t), 3.72
(3H, s), 5.48 (1H, dt), 6.05 (2H, s), 6.11 (1H, d)
6.53 (1H, dd), 6.75-6.93 (6H, m), 7.85 (1H, br t)2) 1- {3- [4- (4-methoxyphenyl) -2-methyl-6- (3,4-methylenedioxy-phenoxy) -5- (1H-tetrazol-5-yl)- Synthesis of pyridin-3-yl] -allyl} -urea 1- {3- [5-cyano-4- (4-methoxyphenyl) -2-methyl-6- (3,4-methylenedioxy-
Phenoxy) -pyridin-3-yl] -allyl} -urea 130 mg (0.284 mmol) in toluene 10 m
1 mg of sodium azide (1.70 mm
ol), 369 mg of tri-n-butyltin chloride (1.1
3 mmol), and the mixture was refluxed under heating for 2 days. After completion of the reaction, 1N hydrochloric acid and ethyl acetate were added, and the precipitated crystals were filtered. The obtained crystals were washed with a hexane-ethyl acetate solution (1: 1) to obtain the title compound. Yield 130 mg (0.259 mmol) Yield 91
% MS (ESI, m / z) 501 (MH +) 1H-NMR (DMSO-d6): 2.44 (3H, s), 3.60 (2H, t), 3.72
(3H, s), 5.48 (1H, dt), 6.05 (2H, s), 6.11 (1H, d)
6.53 (1H, dd), 6.75-6.93 (6H, m), 7.85 (1H, br t)
【０３４８】実施例９５ ２−アミノ−Ｎ−｛３−[４
−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−６−（３，
４−メチレンジオキシ−フェノキシ）−５−（１Ｈ−テ
トラゾール−５−イル）−ピリジン−３−イル]−アリ
ル｝−アセトアミド 塩酸塩の合成 １）２−[Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）]−アミノ−
Ｎ−｛３−[５−シアノ−４−（４−メトキシフェニ
ル）−２−メチル−６−（３，４−メチレンジオキシ−
フェノキシ）−ピリジン−３−イル]−アリル｝−アセ
トアミドの合成 ３−[５−シアノ−４−（４−メトキシフェニル）−２
−メチル−６−（３，４−メチレンジオキシ−フェノキ
シ）−ピリジン−３−イル]−アリル｝−プロプ−２−
エン−１−アミン２２０ｇ（０．５３０ｍｍｏｌ）、Ｎ
−（ｔ−ブトキシカルボニル）−グリシン１８６ｍｇ
（１．０６ｍｍｏｌ）を塩化メチレン１０ｍｌに溶解
し、ＷＳＣ１８６ｍｇ（１．０６ｍｍｏｌ）を加え室温
にて１時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣を酢酸
エチルに溶解し水、飽和食塩水で洗浄する。有機層を無
水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下溶媒を留去した。得
られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ク
ロロホルム１００％）で精製し表題化合物を得た。 収量 ２２０ｍｇ（０．３８４ｍｍｏｌ） 収率 ７２
％ MS (ESI, m/z) 573 (MH+) 1H-NMR(CDCl3): 1.45 (9H, s), 2.43 (3H, s), 3.20 (2
H, d), 3.82 (2H, t),3.88 (3H, s), 5.40 (1H, dt) 6.
01 (2H, s), 6.17 (1H, d), 6.64-6.82 (3H,m), 6.99
(2H, d), 7.23 (2H, d)Example 95 2-amino-N- {3- [4
-(4-methoxyphenyl) -2-methyl-6- (3,
Synthesis of 4-methylenedioxy-phenoxy) -5- (1H-tetrazol-5-yl) -pyridin-3-yl] -allyl} -acetamide hydrochloride 1) 2- [N- (t-butoxycarbonyl)] -Amino-
N- {3- [5-cyano-4- (4-methoxyphenyl) -2-methyl-6- (3,4-methylenedioxy-
Synthesis of phenoxy) -pyridin-3-yl] -allyl} -acetamide 3- [5-cyano-4- (4-methoxyphenyl) -2
-Methyl-6- (3,4-methylenedioxy-phenoxy) -pyridin-3-yl] -allyl} -prop-2-
220 g (0.530 mmol) of ene-1-amine, N
-(T-butoxycarbonyl) -glycine 186 mg
(1.06 mmol) was dissolved in 10 ml of methylene chloride, 186 mg (1.06 mmol) of WSC was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The solvent is distilled off under reduced pressure, and the residue is dissolved in ethyl acetate and washed with water and saturated saline. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform 100%) to obtain the title compound. Yield 220 mg (0.384 mmol) Yield 72
% MS (ESI, m / z) 573 (MH +) 1H-NMR (CDCl3): 1.45 (9H, s), 2.43 (3H, s), 3.20 (2
H, d), 3.82 (2H, t), 3.88 (3H, s), 5.40 (1H, dt) 6.
01 (2H, s), 6.17 (1H, d), 6.64-6.82 (3H, m), 6.99
(2H, d), 7.23 (2H, d)
【０３４９】２）２−アミノ−Ｎ−｛３−[４−（４−
メトキシフェニル）−２−メチル−６−（３，４−メチ
レンジオキシ−フェノキシ）−５−（１Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル）−ピリジン−３−イル]−アリル｝−ア
セトアミド 塩酸塩の合成 ２−[Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）]−アミノ−Ｎ−
｛３−[５−シアノ−４−（４−メトキシフェニル）−
２−メチル−６−（３，４−メチレンジオキシ−フェノ
キシ）−ピリジン−３−イル]−アリル｝−アセトアミ
ド２２０ｍｇ（０．３８４ｍｍｏｌ）をトルエン１０ｍ
ｌに溶解しアジ化ナトリウム１５０ｍｇ（２．３０ｍｍ
ｏｌ）、塩化トリ−ｎ−ブチルスズ５００ｍｇ（１．５
４ｍｍｏｌ）から作成したアジ化トリ−ｎ−ブチルスズ
を加え１日間加熱環流した。反応終了後トルエン層を取
り除き、４規定塩酸−ジオキサンを５ｍｌ加えて１時間
攪拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルで洗
浄した。得られた結晶を再結晶（再結晶溶媒：メタノー
ル−酢酸エチル）にて精製して表題化合物を得た。 収量 ９５ｍｇ（０．１８４ｍｍｏｌ） 収率 ４８％ MS (ESI, m/z) 516 (MH+) 1H-NMR(CD3OD): 2.48 (3H, s), 3.61 (2H, s), 3.76 (3
H, s), 3.80 (2H, d),5.52 (1H, dt), 5.96 (2H, s),
6.29 (1H, d), 6.49-6.85 (5H, m), 6.95 (2H,d)2) 2-amino-N- {3- [4- (4-
Synthesis of methoxyphenyl) -2-methyl-6- (3,4-methylenedioxy-phenoxy) -5- (1H-tetrazol-5-yl) -pyridin-3-yl] -allyl} -acetamide hydrochloride 2 -[N- (t-butoxycarbonyl)]-amino-N-
{3- [5-cyano-4- (4-methoxyphenyl)-
2-methyl-6- (3,4-methylenedioxy-phenoxy) -pyridin-3-yl] -allyl} -acetamide 220 mg (0.384 mmol) in toluene 10 m
and dissolved in sodium azide 150 mg (2.30 mm
ol), 500 mg of tri-n-butyltin chloride (1.5
4 mmol), and refluxed with heating for 1 day. After completion of the reaction, the toluene layer was removed, and 5 ml of 4N hydrochloric acid-dioxane was added, followed by stirring for 1 hour. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was washed with ethyl acetate. The obtained crystals were purified by recrystallization (recrystallization solvent: methanol-ethyl acetate) to obtain the title compound. Yield 95 mg (0.184 mmol) Yield 48% MS (ESI, m / z) 516 (MH +) 1H-NMR (CD3OD): 2.48 (3H, s), 3.61 (2H, s), 3.76 (3
H, s), 3.80 (2H, d), 5.52 (1H, dt), 5.96 (2H, s),
6.29 (1H, d), 6.49-6.85 (5H, m), 6.95 (2H, d)
【０３５０】実施例９６ ＤＬ−ピログルタミン酸
｛３−[４−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−
６−（３，４−メチレンジオキシ−フェノキシ）−５−
（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピリジン−３−イ
ル]−アリル｝−アミド の合成 １）ＤＬ−ピログルタミン酸 ｛３−[５−シアノ−４
−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−６−（３，
４−メチレンジオキシ−フェノキシ）−ピリジン−３−
イル]−アリル｝−アミドの合成 ３−[５−シアノ−４−（４−メトキシフェニル）−２
−メチル−６−（３，４−メチレンジオキシ−フェノキ
シ）−ピリジン−３−イル]−アリル｝−プロプ−２−
エン−１−アミン３００ｇ（０．７２２ｍｍｏｌ）、Ｄ
Ｌ−ピログルタミン酸１４０ｍｇ（１．０８ｍｍｏｌ）
を塩化メチレン１０ｍｌに溶解し、ＷＳＣ２７７ｍｇ
（１．４４ｍｍｏｌ）を加え室温にて１時間攪拌した。
減圧下溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルに溶解し水、飽
和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで
乾燥し減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム１００％）
で精製し表題化合物を得た。 収量 ２６０ｍｇ（０．４９４ｍｍｏｌ） 収率 ６８
％ MS (ESI, m/z) 527 (MH+) 1H-NMR(CDCl3): 2.00-2.10 (1H, m), 2.30 (1H, t), 2.
44 (3H, s), 3.75-4.10 (7H, m), 5.38 (1H, dt), 6.02
(2H, s), 6.05-6.22 (2H, m), 6.64-6.82 (3H, m), 6.
99 (2H, d), 7.23 (2H, d)Example 96 DL-pyroglutamic acid
{3- [4- (4-methoxyphenyl) -2-methyl-
6- (3,4-methylenedioxy-phenoxy) -5
Synthesis of (1H-tetrazol-5-yl) -pyridin-3-yl] -allyl} -amide 1) DL-pyroglutamic acid {3- [5-cyano-4]
-(4-methoxyphenyl) -2-methyl-6- (3,
4-Methylenedioxy-phenoxy) -pyridine-3-
Synthesis of yl] -allyl} -amide 3- [5-cyano-4- (4-methoxyphenyl) -2
-Methyl-6- (3,4-methylenedioxy-phenoxy) -pyridin-3-yl] -allyl} -prop-2-
300 g (0.722 mmol) of ene-1-amine, D
140 mg (1.08 mmol) of L-pyroglutamic acid
Was dissolved in 10 ml of methylene chloride, and 277 mg of WSC was dissolved.
(1.44 mmol) and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour.
The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was dissolved in ethyl acetate and washed with water and saturated saline. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue is subjected to silica gel column chromatography (chloroform 100%).
And the title compound was obtained. Yield 260 mg (0.494 mmol) Yield 68
% MS (ESI, m / z) 527 (MH +) 1H-NMR (CDCl3): 2.00-2.10 (1H, m), 2.30 (1H, t), 2.
44 (3H, s), 3.75-4.10 (7H, m), 5.38 (1H, dt), 6.02
(2H, s), 6.05-6.22 (2H, m), 6.64-6.82 (3H, m), 6.
99 (2H, d), 7.23 (2H, d)
【０３５１】２）ＤＬ−ピログルタミン酸 ｛３−[４
−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−６−（３，
４−メチレンジオキシ−フェノキシ）−５−（１Ｈ−テ
トラゾール−５−イル）−ピリジン−３−イル]−アリ
ル｝−アミド の合成 ＤＬ−ピログルタミン酸 ｛３−[５−シアノ−４−
（４−メトキシフェニル）−２−メチル−６−（３，４
−メチレンジオキシ−フェノキシ）−ピリジン−３−イ
ル]−アリル｝−アミド２６０ｍｇ（０．４９４ｍｍｏ
ｌ）をトルエン１０ｍｌに溶解しアジ化ナトリウム１９
３ｍｇ（２．９６ｍｍｏｌ）、塩化トリ−ｎ−ブチルス
ズ６４３ｍｇ（１．９８ｍｍｏｌ）から作成したアジ化
トリ−ｎ−ブチルスズを加え３日間加熱環流した。反応
終了後３規定塩酸、酢酸エチル加えて析出してくる結晶
を濾過した。得られた結晶を再結晶（再結晶溶媒：メタ
ノール−酢酸エチル）にて精製して表題化合物を得た。 収量 １２０ｍｇ（０．２１１ｍｍｏｌ） 収率 ４３
％ MS (ESI, m/z) 570 (MH+) 1H-NMR(DMSO-d6): 2.04-2.15 (2H, m), 2.44 (3H, s),
3.61-3.93 (7H, m), 5.54 (1H, dt), 6.05-6.14 (3H,
m), 6.51 (1H, d), 6.75-6.90 (5H, m), 7.72 (1H, s),
8.03 (1H, br s)2) DL-pyroglutamic acid ｛3- [4
-(4-methoxyphenyl) -2-methyl-6- (3,
Synthesis of 4-methylenedioxy-phenoxy) -5- (1H-tetrazol-5-yl) -pyridin-3-yl] -allyl} -amide DL-pyroglutamic acid {3- [5-cyano-4-]
(4-methoxyphenyl) -2-methyl-6- (3,4
-Methylenedioxy-phenoxy) -pyridin-3-yl] -allyl} -amide 260 mg (0.494 mmol
l) was dissolved in 10 ml of toluene, and sodium azide 19 was dissolved.
Tri-n-butyltin azide prepared from 3 mg (2.96 mmol) and 643 mg (1.98 mmol) of tri-n-butyltin chloride was added, and the mixture was heated under reflux for 3 days. After completion of the reaction, 3N hydrochloric acid and ethyl acetate were added, and the precipitated crystals were filtered. The obtained crystals were purified by recrystallization (recrystallization solvent: methanol-ethyl acetate) to obtain the title compound. Yield 120 mg (0.211 mmol) Yield 43
% MS (ESI, m / z) 570 (MH +) 1H-NMR (DMSO-d6): 2.04-2.15 (2H, m), 2.44 (3H, s),
3.61-3.93 (7H, m), 5.54 (1H, dt), 6.05-6.14 (3H,
m), 6.51 (1H, d), 6.75-6.90 (5H, m), 7.72 (1H, s),
8.03 (1H, br s)
【０３５２】実施例９７ ピラジン−２−カルボン酸
｛３−[４−（４−メトキシフェニル）−２−メチル
−６−（３，４−メチレンジオキシ−フェノキシ）−５
−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピリジン−３−
イル]−アリル｝−アミド の合成 １）ピラジン−２−カルボン酸 ｛３−[５−シアノ−
４−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−６−
（３，４−メチレンジオキシ−フェノキシ）−ピリジン
−３−イル]−アリル｝−アミドの合成 実施例のＤＬ−ピログルタミン酸 ｛３−[５−シアノ
−４−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−６−
（３，４−メチレンジオキシ−フェノキシ）−ピリジン
−３−イル]−アリル｝−アミドの合成に準じて合成し
た。 MS (ESI, m/z) 522 (MH+) 1H-NMR(CDCl3): 2.46 (3H, s), 3.75 (3H, s), 4.03-4.
08 (2H, br), 5.54 (1H, dt), 6.00 (2H, s), 6.27 (1
H, d), 6.62-6.81 (3H, m), 6.91 (2H, d), 7.23 (2H,
d), 7.71 (1H, br), 8.52 (1H, s), 8.75 (1H, s), 9.3
6 (1H, s)Example 97 Pyrazine-2-carboxylic acid {3- [4- (4-methoxyphenyl) -2-methyl-6- (3,4-methylenedioxy-phenoxy) -5
-(1H-tetrazol-5-yl) -pyridin-3-
Synthesis of yl] -allyl} -amide 1) pyrazine-2-carboxylic acid {3- [5-cyano-
4- (4-methoxyphenyl) -2-methyl-6-
Synthesis of (3,4-methylenedioxy-phenoxy) -pyridin-3-yl] -allyl} -amide DL-pyroglutamic acid {3- [5-cyano-4- (4-methoxyphenyl) -2 of Example] -Methyl-6-
It was synthesized according to the synthesis of (3,4-methylenedioxy-phenoxy) -pyridin-3-yl] -allyl} -amide. MS (ESI, m / z) 522 (MH +) 1H-NMR (CDCl3): 2.46 (3H, s), 3.75 (3H, s), 4.03-4.
08 (2H, br), 5.54 (1H, dt), 6.00 (2H, s), 6.27 (1
H, d), 6.62-6.81 (3H, m), 6.91 (2H, d), 7.23 (2H,
d), 7.71 (1H, br), 8.52 (1H, s), 8.75 (1H, s), 9.3
6 (1H, s)
【０３５３】２）ピラジン−２−カルボン酸 ｛３−
[４−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−６−
（３，４−メチレンジオキシ−フェノキシ）−５−（１
Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピリジン−３−イル]
−アリル｝−アミドの合成 実施例のＤＬ−ピログルタミン酸 ｛３−[４−（４−
メトキシフェニル）−２−メチル−６−（３，４−メチ
レンジオキシ−フェノキシ）−５−（１Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル）−ピリジン−３−イル]−アリル｝−ア
ミドの合成に準じて合成した。 MS (ESI, m/z) 565 (MH+) 1H-NMR(CDCl3): 2.49 (3H, s), 3.58 (3H, s), 4.00 (2
H, br), 5.62 (1H, dt), 5.96 (2H, s), 6.31 (1H, d),
6.48-6.90 (7H, m), 8.65 (1H, t), 8.77 (1H, d), 8.
80 (1H, br), 9.17 (1H, s)2) pyrazine-2-carboxylic acid {3-
[4- (4-methoxyphenyl) -2-methyl-6-
(3,4-methylenedioxy-phenoxy) -5- (1
H-tetrazol-5-yl) -pyridin-3-yl]
Synthesis of -allyl} -amide DL-pyroglutamic acid {3- [4- (4-
According to the synthesis of methoxyphenyl) -2-methyl-6- (3,4-methylenedioxy-phenoxy) -5- (1H-tetrazol-5-yl) -pyridin-3-yl] -allyl} -amide. Synthesized. MS (ESI, m / z) 565 (MH +) 1H-NMR (CDCl3): 2.49 (3H, s), 3.58 (3H, s), 4.00 (2
H, br), 5.62 (1H, dt), 5.96 (2H, s), 6.31 (1H, d),
6.48-6.90 (7H, m), 8.65 (1H, t), 8.77 (1H, d), 8.
80 (1H, br), 9.17 (1H, s)
【０３５４】実施例９８ Ｎ−｛３−[４−（４−メト
キシフェニル）−２−メチル−６−（３，４−メチレン
ジオキシ−フェノキシ）−５−（１Ｈ−テトラゾール−
５−イル）−ピリジン−３−イル]−アリル｝−２−ヒ
ドロキシ−アセトアミドの合成 １）ｏ−メトキシメチル−エチルグリコレートの合成 エチルグリコレート３．０ｇ（２８．８ｍｍｏｌ）、ジ
−イソプロピル−エチルアミン７．４４ｇ（５７．６ｍ
ｍｏｌ）を塩化メチレンに溶解させ室温にて１時間攪拌
した。氷冷下、メトキシメチルクロライド３．４８ｇ
（４３．２ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２日間攪拌し
た。減圧下溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルに溶解し
水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥し減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム１０
０％）で精製し表題化合物を得た。 収量 ３．３５ｇ（２２．６ｍｍｏｌ） 収率 ７９％ MS (ESI, m/z) 171 (MH+) 1H-NMR(CDCl3): 1.29 (3H, t), 3.41 (3H, s), 4.16 (2
H, s), 4.23 (2H, q),4.71 (2H, s)Example 98 N- {3- [4- (4-methoxyphenyl) -2-methyl-6- (3,4-methylenedioxy-phenoxy) -5- (1H-tetrazole-
Synthesis of 5-yl) -pyridin-3-yl] -allyl-2-hydroxy-acetamide 1) Synthesis of o-methoxymethyl-ethyl glycolate 3.0 g (28.8 mmol) of ethyl glycolate, di-isopropyl- 7.44 g of ethylamine (57.6 m
mol) was dissolved in methylene chloride and stirred at room temperature for 1 hour. Under ice cooling, 3.48 g of methoxymethyl chloride
(43.2 mmol), and the mixture was stirred at room temperature for 2 days. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was dissolved in ethyl acetate and washed with water and saturated saline. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue is subjected to silica gel column chromatography (chloroform 10
0%) to give the title compound. Yield 3.35 g (22.6 mmol) Yield 79% MS (ESI, m / z) 171 (MH +) 1H-NMR (CDCl3): 1.29 (3H, t), 3.41 (3H, s), 4.16 (2
H, s), 4.23 (2H, q), 4.71 (2H, s)
【０３５５】２）ｏ−メトキシメチル−グリコール酸の
合成 ｏ−メトキシメチル−エチルグリコレート３．３５ｇ
（２２．６ｍｍｏｌ）をエタノール５０ｍｌに溶解し、
３規定水酸化ナトリウム水溶液１０ｍｌ（３０．０ｍｍ
ｏｌ）を加えて、４日間攪拌した。減圧下溶媒を留去
し、残渣を水に溶解し酢酸エチルで抽出した。有機層を
無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下溶媒を留去して表
題化合物を得た。 収量 ８５０ｍｇ（７．０８ｍｍｏｌ） 収率 ３１％ 1H-NMR(CDCl3): 3.42 (3H, s), 4.24 (2H, s), 4.73 (2
H, s)2) Synthesis of o-methoxymethyl-glycolic acid 3.35 g of o-methoxymethyl-ethyl glycolate
(22.6 mmol) dissolved in 50 ml of ethanol,
10 ml of 3N sodium hydroxide aqueous solution (30.0 mm
ol) and stirred for 4 days. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was dissolved in water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the title compound. Yield 850 mg (7.08 mmol) Yield 31% 1H-NMR (CDCl3): 3.42 (3H, s), 4.24 (2H, s), 4.73 (2
H, s)
【０３５６】３） Ｎ−｛３−[５−シアノ−４−（４−
メトキシフェニル）−２−メチル−６−（３，４−メチ
レンジオキシ−フェノキシ）−ピリジン−３−イル]−
アリル｝−２−メトキシメチル−アセトアミドの合成 ３−[５−シアノ−４−（４−メトキシフェニル）−２
−メチル−６−（３，４−メチレンジオキシ−フェノキ
シ）−ピリジン−３−イル]−アリル｝−プロプ−２−
エン−１−アミン５６５ｇ（１．３６ｍｍｏｌ）、ｏ−
メトキシメチル−グリコール酸２４５ｍｇ（２．０４ｍ
ｍｏｌ）を塩化メチレン１０ｍｌに溶解し、ＷＳＣ５２
１ｍｇ（２．７２ｍｍｏｌ）を加え室温にて３時間攪拌
した。減圧下溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルに溶解し
水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥し減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム１０
０％）で精製し表題化合物を得た。 収量 ５４０ｍｇ（１．０４ｍｍｏｌ） 収率 ７６％ MS (ESI, m/z) 518 (MH+) 1H-NMR(CDCl3): 2.45 (3H, s), 3.35 (3H, s), 3.86-3.
88 (5H, m), 3.98 (2H, s), 4.62 (2H, s), 5.48 (1H,
dt), 6.00 (2H, s), 6.18 (1H, d), 6.50 (1H,br), 6.6
3-6.81 (3H, m), 6.98 (2H, d), 7.24 (2H, d)3) N- {3- [5-cyano-4- (4-
Methoxyphenyl) -2-methyl-6- (3,4-methylenedioxy-phenoxy) -pyridin-3-yl]-
Synthesis of allyl {-2-methoxymethyl-acetamide 3- [5-cyano-4- (4-methoxyphenyl) -2
-Methyl-6- (3,4-methylenedioxy-phenoxy) -pyridin-3-yl] -allyl} -prop-2-
565 g (1.36 mmol) of ene-1-amine, o-
245 mg of methoxymethyl-glycolic acid (2.04 m
mol) was dissolved in 10 ml of methylene chloride, and
1 mg (2.72 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was dissolved in ethyl acetate and washed with water and saturated saline. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue is subjected to silica gel column chromatography (chloroform 10
0%) to give the title compound. Yield 540 mg (1.04 mmol) Yield 76% MS (ESI, m / z) 518 (MH +) 1H-NMR (CDCl3): 2.45 (3H, s), 3.35 (3H, s), 3.86-3.
88 (5H, m), 3.98 (2H, s), 4.62 (2H, s), 5.48 (1H,
dt), 6.00 (2H, s), 6.18 (1H, d), 6.50 (1H, br), 6.6
3-6.81 (3H, m), 6.98 (2H, d), 7.24 (2H, d)
【０３５７】４） Ｎ−｛３−[４−（４−メトキシフェ
ニル）−２−メチル−６−（３，４−メチレンジオキシ
−フェノキシ）−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）−ピリジン−３−イル]−アリル｝−２−ヒドロキ
シ−アセトアミドの合成 Ｎ−｛３−[５−シアノ−４−（４−メトキシフェニ
ル）−２−メチル−６−（３，４−メチレンジオキシ−
フェノキシ）−ピリジン−３−イル]−アリル｝−２−
メトキシメチル−アセトアミド５４０ｍｇ（１．０４ｍ
ｍｏｌ）をトルエン１０ｍｌに溶解しアジ化ナトリウム
４０６ｍｇ（６．２４ｍｍｏｌ）、塩化トリ−ｎ−ブチ
ルスズ１．３６ｍｇ（４．１７ｍｍｏｌ）から作成した
アジ化トリ−ｎ−ブチルスズを加え２日間加熱環流し
た。反応終了後３０％塩酸−エタノールを加えさらに室
温にて３時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣を酢
酸エチルに溶解し飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水
硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下溶媒を留去した。得ら
れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ
ロホルム−メタノール＝５０：１から９：１）で精製し
表題化合物を得た。 収量 ８０ｍｇ（０．１５５ｍｍｏｌ） 収率 １５％ MS (ESI, m/z) 570 (MH+) １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）： ２．４８ （３Ｈ，
ｓ）， ３．７６ （３Ｈ， ｓ）， ３．８０ （２
Ｈ， ｔ）， ３．８９ （２Ｈ， ｓ），５．５３
（１Ｈ， ｄｔ）， ５．９６ （２Ｈ， ｓ），
６．２５ （１Ｈ， ｄ）， ６．４８−６．９６
（７Ｈ， ｍ）4) N- {3- [4- (4-methoxyphenyl) -2-methyl-6- (3,4-methylenedioxy-phenoxy) -5- (1H-tetrazol-5-yl)- Synthesis of pyridin-3-yl] -allyl} -2-hydroxy-acetamide N- {3- [5-cyano-4- (4-methoxyphenyl) -2-methyl-6- (3,4-methylenedioxy) −
Phenoxy) -pyridin-3-yl] -allyl {-2-
540 mg of methoxymethyl-acetamide (1.04 m
mol) was dissolved in 10 ml of toluene, and tri-n-butyltin azide prepared from 406 mg (6.24 mmol) of sodium azide and 1.36 mg (4.17 mmol) of tri-n-butyltin chloride was added, and the mixture was heated under reflux for 2 days. After completion of the reaction, 30% hydrochloric acid-ethanol was added, and the mixture was further stirred at room temperature for 3 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was dissolved in ethyl acetate and washed with saturated saline. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform-methanol = 50: 1 to 9: 1) to obtain the title compound. Yield 80 mg (0.155 mmol) Yield 15% MS (ESI, m / z) 570 (MH +) 1H-NMR (CD3OD): 2.48 (3H,
s), 3.76 (3H, s), 3.80 (2
H, t), 3.89 (2H, s), 5.53
(1H, dt), 5.96 (2H, s),
6.25 (1H, d), 6.48-6.96
(7H, m)
【０３５８】実施例９９ ピリジン−３−カルボン
酸｛３−[４−（４−メトキシフェニル）−２−メチル
−６−（３，４−メチレンジオキシ−フェノキシ）−５
−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピリジン−３−
イル]−アリル｝−アミド の合成 １）ピリジン−３−カルボン酸 ｛３−[５−シアノ−
４−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−６−
（３，４−メチレンジオキシ−フェノキシ）−ピリジン
−３−イル]−アリル｝−アミドの合成 実施例のＤＬ−ピログルタミン酸 ｛３−[５−シアノ
−４−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−６−
（３，４−メチレンジオキシ−フェノキシ）−ピリジン
−３−イル]−アリル｝−アミドの合成に準じて合成し
た。 MS (ESI, m/z) 521 (MH+) 1H-NMR(CDCl3): 2.44 (3H, s), 3.74 (3H, s), 4.01 (2
H, t), 5.51 (1H, dt), 6.00 (2H, s), 6.27 (1H, br)
, 6.62-6.93 (5H, m), 7.22 (2H, d), 7.36 (1H, q),
7.99 (1H, dt), 8.71 (1H, d), 8.86 (1H, d)Example 99 Pyridine-3-carboxylic acid {3- [4- (4-methoxyphenyl) -2-methyl-6- (3,4-methylenedioxy-phenoxy) -5
-(1H-tetrazol-5-yl) -pyridin-3-
Synthesis of yl] -allyl} -amide 1) Pyridine-3-carboxylic acid {3- [5-cyano-
4- (4-methoxyphenyl) -2-methyl-6-
Synthesis of (3,4-methylenedioxy-phenoxy) -pyridin-3-yl] -allyl} -amide DL-pyroglutamic acid {3- [5-cyano-4- (4-methoxyphenyl) -2 of Example] -Methyl-6-
It was synthesized according to the synthesis of (3,4-methylenedioxy-phenoxy) -pyridin-3-yl] -allyl} -amide. MS (ESI, m / z) 521 (MH +) 1H-NMR (CDCl3): 2.44 (3H, s), 3.74 (3H, s), 4.01 (2
H, t), 5.51 (1H, dt), 6.00 (2H, s), 6.27 (1H, br)
, 6.62-6.93 (5H, m), 7.22 (2H, d), 7.36 (1H, q),
7.99 (1H, dt), 8.71 (1H, d), 8.86 (1H, d)
【０３５９】２）ピリジン−３−カルボン酸 ｛３−
[４−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−６−
（３，４−メチレンジオキシ−フェノキシ）−５−（１
Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピリジン−３−イル]
−アリル｝−アミドの合成 実施例のＤＬ−ピログルタミン酸 ｛３−[４−（４−
メトキシフェニル）−２−メチル−６−（３，４−メチ
レンジオキシ−フェノキシ）−５−（１Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル）−ピリジン−３−イル]−アリル｝−ア
ミドの合成に準じて合成した。 MS (ESI, m/z) 564 (MH+) 1H-NMR(CD3OD): 2.55 (3H, s), 3.60 (3H, s), 4.02 (2
H, br), 5.69 (1H, brd), 5.95 (2H, s), 6.34 (1H,
d), 6.49-6.95 (7H, m), 8.25 (1H, br), 8.95(1H, br
d), 9.06 (1H, br), 9.23 (1H, s)2) Pyridine-3-carboxylic acid {3-
[4- (4-methoxyphenyl) -2-methyl-6-
(3,4-methylenedioxy-phenoxy) -5- (1
H-tetrazol-5-yl) -pyridin-3-yl]
Synthesis of -allyl} -amide DL-pyroglutamic acid {3- [4- (4-
According to the synthesis of methoxyphenyl) -2-methyl-6- (3,4-methylenedioxy-phenoxy) -5- (1H-tetrazol-5-yl) -pyridin-3-yl] -allyl} -amide. Synthesized. MS (ESI, m / z) 564 (MH +) 1H-NMR (CD3OD): 2.55 (3H, s), 3.60 (3H, s), 4.02 (2
H, br), 5.69 (1H, brd), 5.95 (2H, s), 6.34 (1H,
d), 6.49-6.95 (7H, m), 8.25 (1H, br), 8.95 (1H, br)
d), 9.06 (1H, br), 9.23 (1H, s)
【０３６０】実施例１００ ６−ヒドロキシ−ピリジ
ン−３−カルボン酸｛３−[４−（４−メトキシフェニ
ル）−２−メチル−６−（３，４−メチレンジオキシ−
フェノキシ）−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）
−ピリジン−３−イル]−アリル｝−アミド の合成 １）６−ヒドロキシ−ピリジン−３−カルボン酸 ｛３
−[５−シアノ−４−（４−メトキシフェニル）−２−
メチル−６−（３，４−メチレンジオキシ−フェノキ
シ）−ピリジン−３−イル]−アリル｝−アミドの合成 実施例のＤＬ−ピログルタミン酸 ｛３−[５−シアノ
−４−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−６−
（３，４−メチレンジオキシ−フェノキシ）−ピリジン
−３−イル]−アリル｝−アミドの合成に準じて合成し
た。 MS (ESI, m/z) 537 (MH+) 1H-NMR(CD3OD): 2.44 (3H, s), 3.75 (3H, s), 3.88 (2
H, br), 5.58 (1H, dt), 6.00 (2H, s), 6.24 (1H, d),
6.50-6.95 (6H, m), 7.23 (2H, d), 7.83-7.94 (2H,
m), 8.35 (1H, br)Example 100 6-Hydroxy-pyridine-3-carboxylic acid {3- [4- (4-methoxyphenyl) -2-methyl-6- (3,4-methylenedioxy-
Phenoxy) -5- (1H-tetrazol-5-yl)
-Pyridin-3-yl] -allyl} -amide 1) 6-Hydroxy-pyridine-3-carboxylic acid {3
-[5-cyano-4- (4-methoxyphenyl) -2-
Synthesis of methyl-6- (3,4-methylenedioxy-phenoxy) -pyridin-3-yl] -allyl} -amide DL-pyroglutamic acid {3- [5-cyano-4- (4-methoxy) of Example Phenyl) -2-methyl-6-
It was synthesized according to the synthesis of (3,4-methylenedioxy-phenoxy) -pyridin-3-yl] -allyl} -amide. MS (ESI, m / z) 537 (MH +) 1H-NMR (CD3OD): 2.44 (3H, s), 3.75 (3H, s), 3.88 (2
H, br), 5.58 (1H, dt), 6.00 (2H, s), 6.24 (1H, d),
6.50-6.95 (6H, m), 7.23 (2H, d), 7.83-7.94 (2H,
m), 8.35 (1H, br)
【０３６１】２）６−ヒドロキシ−ピリジン−３−カル
ボン酸 ｛３−[４−（４−メトキシフェニル）−２−
メチル−６−（３，４−メチレンジオキシ−フェノキ
シ）−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピリジ
ン−３−イル]−アリル｝−アミドの合成 実施例のＤＬ−ピログルタミン酸 ｛３−[４−（４−
メトキシフェニル）−２−メチル−６−（３，４−メチ
レンジオキシ−フェノキシ）−５−（１Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル）−ピリジン−３−イル]−アリル｝−ア
ミド の合成に準じて合成した。 MS (ESI, m/z) 580 (MH+) 1H-NMR(DMSO-d6): 2.45 (3H, s), 3.63 (3H, s), 3.77
(2H, br), 5.57 (1H,dt), 6.05 (2H, s), 6.15 (1H,
d), 6.32 (1H, d), 6.52 (1H, dd), 6.70-6.90(6H, m),
7.74-7.89 (2H, m), 8.27 (1H, br t)2) 6-hydroxy-pyridine-3-carboxylic acid {3- [4- (4-methoxyphenyl) -2-
Synthesis of methyl-6- (3,4-methylenedioxy-phenoxy) -5- (1H-tetrazol-5-yl) -pyridin-3-yl] -allyl} -amide DL-pyroglutamic acid of Example 3 − [4- (4-
Methoxyphenyl) -2-methyl-6- (3,4-methylenedioxy-phenoxy) -5- (1H-tetrazol-5-yl) -pyridin-3-yl] -allyl} -amide Synthesized. MS (ESI, m / z) 580 (MH +) 1H-NMR (DMSO-d6): 2.45 (3H, s), 3.63 (3H, s), 3.77
(2H, br), 5.57 (1H, dt), 6.05 (2H, s), 6.15 (1H,
d), 6.32 (1H, d), 6.52 (1H, dd), 6.70-6.90 (6H, m),
7.74-7.89 (2H, m), 8.27 (1H, br t)
【０３６２】実施例１０１ １−｛３−[４−（４−メ
トキシフェニル）−２−メチル−６−（３，４−メチレ
ンジオキシ−フェノキシ）−５−（１Ｈ−テトラゾール
−５−イル）−ピリジン−３−イル]−アリル｝−３−
ピリジン−３−イル−ウレアの合成 １）１−｛３−[５−シアノ−４−（４−メトキシフェ
ニル）−２−メチル−６−（３，４−メチレンジオキシ
−フェノキシ）−ピリジン−３−イル]−アリル｝−３
−ピリジン−３−イル−ウレアの合成 ニコチン酸３５６ｍｇ（２．８９ｍｍｏｌ）をトルエン
５ｍｌに溶かし、アジ化ジフェニルホスホリル９２７ｍ
ｇ（３．３７ｍｍｏｌ），トリエチルアミン３４１ｍｇ
（３．３７ｍｍｏｌ）を加え、８０℃にて２時間攪拌し
た。その後３−[５−シアノ−４−（４−メトキシフェ
ニル）−２−メチル−６−（３，４−メチレンジオキシ
−フェノキシ）−ピリジン−３−イル]−アリル｝−プ
ロプ−２−エン−１−アミン４００ｇ（０．９６３ｍｍ
ｏｌ）を８０℃にて加え、さらに１２時間攪拌した。反
応終了後、反応溶液に３規定塩酸を２ｍｌ加え、３０分
間攪拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルにて抽出
し有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下濃縮し
た。残渣をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−
メタノール＝２０：１から１０：１）にて精製し、表題
化合物を得た。 収量 ３９０ｍｇ（０．７２８ｍｍｏｌ） 収率 ７６
％ MS (ESI, m/z) 536 (MH+) 1H-NMR(DMSO-d6): 2.41 (3H, s), 3.68 (2H, t), 3.73
(3H, s), 5.58 (1H, dt), 6.09 (2H, s), 6.17 (1H,
d), 6.34 (1H, br), 6.69 (1H, q), 6.93-7.33 (6H,
m), 7.86 (1H, br d), 8.11 (1H, br d), 8.51 (1H, br
d), 8.64 (1H, s)Example 101 1- {3- [4- (4-methoxyphenyl) -2-methyl-6- (3,4-methylenedioxy-phenoxy) -5- (1H-tetrazol-5-yl) -Pyridin-3-yl] -allyl} -3-
Synthesis of pyridin-3-yl-urea 1) 1- {3- [5-cyano-4- (4-methoxyphenyl) -2-methyl-6- (3,4-methylenedioxy-phenoxy) -pyridine- 3-yl] -allyl｝ -3
Synthesis of -Pyridin-3-yl-urea 356 mg (2.89 mmol) of nicotinic acid was dissolved in 5 ml of toluene, and 927 m of diphenylphosphoryl azide was dissolved.
g (3.37 mmol), 341 mg of triethylamine
(3.37 mmol) was added and the mixture was stirred at 80 ° C. for 2 hours. Then 3- [5-cyano-4- (4-methoxyphenyl) -2-methyl-6- (3,4-methylenedioxy-phenoxy) -pyridin-3-yl] -allyl} -prop-2-ene -1-amine 400 g (0.963 mm
ol) at 80 ° C. and further stirred for 12 hours. After completion of the reaction, 2 ml of 3N hydrochloric acid was added to the reaction solution, and the mixture was stirred for 30 minutes. Water was added to the reaction solution, extracted with ethyl acetate, and the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to column chromatography (chloroform-
Purification by methanol = 20: 1 to 10: 1) gave the title compound. Yield 390 mg (0.728 mmol) Yield 76
% MS (ESI, m / z) 536 (MH +) 1H-NMR (DMSO-d6): 2.41 (3H, s), 3.68 (2H, t), 3.73
(3H, s), 5.58 (1H, dt), 6.09 (2H, s), 6.17 (1H,
d), 6.34 (1H, br), 6.69 (1H, q), 6.93-7.33 (6H,
m), 7.86 (1H, br d), 8.11 (1H, br d), 8.51 (1H, br
d), 8.64 (1H, s)
【０３６３】２）１−｛３−[４−（４−メトキシフェ
ニル）−２−メチル−６−（３，４−メチレンジオキシ
−フェノキシ）−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）−ピリジン−３−イル]−アリル｝−３−ピリジン
−３−イル−ウレアの合成 １−｛３−[５−シアノ−４−（４−メトキシフェニ
ル）−２−メチル−６−（３，４−メチレンジオキシ−
フェノキシ）−ピリジン−３−イル]−アリル｝−３−
ピリジン−３−イル−ウレア２００ｍｇ（０．３７３ｍ
ｍｏｌ）をトルエン１０ｍｌに溶解しアジ化ナトリウム
１４５ｍｇ（２．２４ｍｍｏｌ）、塩化トリ−ｎ−ブチ
ルスズ４８６ｍｇ（１．４９ｍｍｏｌ）から作成したア
ジ化トリ−ｎ−ブチルスズを加え２日間加熱環流した。
反応終了後３０％塩酸−エタノールを加えさらに室温に
て攪拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルに
溶解し飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し減圧下溶媒を留去した。得られた残渣を
酢酸エチルで洗浄し、得られた残留物をオクタドデシル
（ＯＤＳ）基化学結合型シリカゲルを充填剤とする逆相
高速液体クロマトグラフィーに付し、トリフルオロ酢酸
を０．１％含有する（ｖ／ｖ）水−アセトニトリルの混
合溶媒で溶出し、目的物のフラクションを凍結乾燥する
ことにより表題化合物を得た。 収量 １．０４ｇ（２．２７ｍｍｏｌ） 収率 １９．
４％ MS (ESI, m/z) 579 (MH+) 1H-NMR(CD3OD): 2.50 (3H, s), 3.60 (3H, s), 3.80 (2
H, d), 5.63 (1H, dt), 5.96 (2H, s), 6.27 (1H, d),
6.48-6.95 (7H, m), 7.87 (1H, q), 8.20 (1H,d), 8.37
(1H, d), 9.13 (1H, s)2) 1- {3- [4- (4-methoxyphenyl) -2-methyl-6- (3,4-methylenedioxy-phenoxy) -5- (1H-tetrazol-5-yl)- Synthesis of pyridin-3-yl] -allyl-3-pyridin-3-yl-urea 1- {3- [5-cyano-4- (4-methoxyphenyl) -2-methyl-6- (3,4 -Methylenedioxy-
[Phenoxy) -pyridin-3-yl] -allyl} -3-
200 mg of pyridin-3-yl-urea (0.373 m
mol) was dissolved in 10 ml of toluene, and tri-n-butyltin azide prepared from 145 mg (2.24 mmol) of sodium azide and 486 mg (1.49 mmol) of tri-n-butyltin chloride was added thereto, and the mixture was refluxed for 2 days.
After completion of the reaction, 30% hydrochloric acid-ethanol was added, and the mixture was further stirred at room temperature. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was dissolved in ethyl acetate and washed with saturated saline. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was washed with ethyl acetate, and the obtained residue was subjected to reversed-phase high-performance liquid chromatography using octadodecyl (ODS) group chemically bonded silica gel as a filler to give trifluoroacetic acid in an amount of 0.1%. The mixture was eluted with a mixed solvent of (v / v) water-acetonitrile, and the target compound fraction was lyophilized to give the title compound. Yield 1.04 g (2.27 mmol) Yield 19.
4% MS (ESI, m / z) 579 (MH +) 1H-NMR (CD3OD): 2.50 (3H, s), 3.60 (3H, s), 3.80 (2
H, d), 5.63 (1H, dt), 5.96 (2H, s), 6.27 (1H, d),
6.48-6.95 (7H, m), 7.87 (1H, q), 8.20 (1H, d), 8.37
(1H, d), 9.13 (1H, s)
【０３６４】実施例１０２ ピリジン−４−カルボン酸
｛３−[４−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−
６−（３，４−メチレンジオキシ−フェノキシ）−５−
（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピリジン−３−イ
ル]−アリル｝−アミド の合成 １）ピリジン−４−カルボン酸 ｛３−[５−シアノ−
４−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−６−
（３，４−メチレンジオキシ−フェノキシ）−ピリジン
−３−イル]−アリル｝−アミドの合成 実施例のＤＬ−ピログルタミン酸 ｛３−[５−シアノ
−４−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−６−
（３，４−メチレンジオキシ−フェノキシ）−ピリジン
−３−イル]−アリル｝−アミドの合成に準じて合成し
た。 MS (ESI, m/z) 521 (MH+) １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： ２．４４ （３Ｈ，
ｓ）， ３．７３ （３Ｈ， ｓ）， ４．００ （２
Ｈ， ｔ）， ５．４９ （１Ｈ， ｄｔ）， ６．０
１ （２Ｈ， ｓ）， ６．２７ （１Ｈ， ｂｒ
ｄ）， ６．６２−６．８１ （３Ｈ， ｍ）， ６．
９１ （２Ｈ， ｄ）， ７，２２ （２Ｈ， ｄ），
７．４８ （２Ｈ， ｄ）， ８．７１ （２Ｈ，
ｄ）Example 102 Pyridine-4-carboxylic acid {3- [4- (4-methoxyphenyl) -2-methyl-
6- (3,4-methylenedioxy-phenoxy) -5
Synthesis of (1H-tetrazol-5-yl) -pyridin-3-yl] -allyl} -amide 1) Pyridin-4-carboxylic acid {3- [5-cyano-
4- (4-methoxyphenyl) -2-methyl-6-
Synthesis of (3,4-methylenedioxy-phenoxy) -pyridin-3-yl] -allyl} -amide DL-pyroglutamic acid {3- [5-cyano-4- (4-methoxyphenyl) -2 of Example] -Methyl-6-
It was synthesized according to the synthesis of (3,4-methylenedioxy-phenoxy) -pyridin-3-yl] -allyl} -amide. MS (ESI, m / z) 521 (MH +) 1H-NMR (CDCl3): 2.44 (3H,
s), 3.73 (3H, s), 4.00 (2
H, t), 5.49 (1H, dt), 6.0
1 (2H, s), 6.27 (1H, br)
5. d), 6.62-6.81 (3H, m),
91 (2H, d), 7, 22 (2H, d),
7.48 (2H, d), 8.71 (2H, d)
d)
【０３６５】２）ピリジン−４−カルボン酸 ｛３−
［４−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−６−
（３，４−メチレンジオキシ−フェノキシ）−５−（１
Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピリジン−３−イル]
−アリル｝−アミドの合成 実施例のＤＬ−ピログルタミン酸 ｛３−[４−（４−
メトキシフェニル）−２−メチル−６−（３，４−メチ
レンジオキシ−フェノキシ）−５−（１Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル）−ピリジン−３−イル]−アリル｝−ア
ミドの合成に準じて合成した。 MS (ESI, m/z) 564 (MH+) 1H-NMR(CD3OD): 2.50 (3H, s), 3.61 (3H, s), 4.00 (2
H, br), 5.65 (1H, br), 5.96 (2H, s), 6.30-6.95 (8
H, m), 8.12 (2H, br), 8.92 (2H, br)2) Pyridine-4-carboxylic acid {3-
[4- (4-methoxyphenyl) -2-methyl-6-
(3,4-methylenedioxy-phenoxy) -5- (1
H-tetrazol-5-yl) -pyridin-3-yl]
Synthesis of -allyl} -amide DL-pyroglutamic acid {3- [4- (4-
According to the synthesis of methoxyphenyl) -2-methyl-6- (3,4-methylenedioxy-phenoxy) -5- (1H-tetrazol-5-yl) -pyridin-3-yl] -allyl} -amide. Synthesized. MS (ESI, m / z) 564 (MH +) 1H-NMR (CD3OD): 2.50 (3H, s), 3.61 (3H, s), 4.00 (2
H, br), 5.65 (1H, br), 5.96 (2H, s), 6.30-6.95 (8
H, m), 8.12 (2H, br), 8.92 (2H, br)
【０３６６】実施例１０３ ２、６−ジメトキシ−ピ
リジン−３−カルボン酸｛３−[４−（４−メトキシフ
ェニル）−２−メチル−６−（３，４−メチレンジオキ
シ−フェノキシ）−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）−ピリジン−３−イル]−アリル｝−アミド の合成 １）２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−カルボン酸
｛３−[５−シアノ−４−（４−メトキシフェニル）−
２−メチル−６−（３，４−メチレンジオキシ−フェノ
キシ）−ピリジン−３−イル]−アリル｝−アミドの合
成 実施例のＤＬ−ピログルタミン酸 ｛３−[５−シアノ
−４−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−６−
（３，４−メチレンジオキシ−フェノキシ）−ピリジン
−３−イル]−アリル｝−アミドの合成に準じて合成し
た。 MS (ESI, m/z) 581 (MH+) 1H-NMR(CDCl3): 2.47 (3H, s), 3.74 (3H, s), 3.97 (3
H, s), 4.03 (5H, br), 5.61 (1H, dt), 6.00 (2H, s),
6.22 (1H, d), 6.44 (1H, d), 6.64-6.82 (3H, m), 6.
90 (2H, d), 7.24 (2H, d), 7.64 (1H, br t), 8.37 (1
H, d)Example 103 2,6-Dimethoxy-pyridine-3-carboxylic acid {3- [4- (4-methoxyphenyl) -2-methyl-6- (3,4-methylenedioxy-phenoxy) -5 Synthesis of-(1H-tetrazol-5-yl) -pyridin-3-yl] -allyl} -amide 1) 2,6-dimethoxy-pyridine-3-carboxylic acid
{3- [5-cyano-4- (4-methoxyphenyl)-
Synthesis of 2-methyl-6- (3,4-methylenedioxy-phenoxy) -pyridin-3-yl] -allyl} -amide DL-pyroglutamic acid {3- [5-cyano-4- (4 -Methoxyphenyl) -2-methyl-6-
It was synthesized according to the synthesis of (3,4-methylenedioxy-phenoxy) -pyridin-3-yl] -allyl} -amide. MS (ESI, m / z) 581 (MH +) 1H-NMR (CDCl3): 2.47 (3H, s), 3.74 (3H, s), 3.97 (3
H, s), 4.03 (5H, br), 5.61 (1H, dt), 6.00 (2H, s),
6.22 (1H, d), 6.44 (1H, d), 6.64-6.82 (3H, m), 6.
90 (2H, d), 7.24 (2H, d), 7.64 (1H, brt), 8.37 (1
H, d)
【０３６７】２）２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−
カルボン酸 ｛３−[４−（４−メトキシフェニル）−
２−メチル−６−（３，４−メチレンジオキシ−フェノ
キシ）−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピリ
ジン−３−イル]−アリル｝−アミドの合成 実施例 ＤＬ−ピログルタミン酸 ｛３−[４−（４−
メトキシフェニル）−２−メチル−６−（３，４−メチ
レンジオキシ−フェノキシ）−５−（１Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル）−ピリジン−３−イル]−アリル｝−ア
ミド の合成に準じて合成した。 MS (ESI, m/z) 624 (MH+) 1H-NMR(CD3OD): 2.50 (3H, s), 3.56 (3H, s), 3.98 (5
H, br s), 4.03 (3H,s), 5.66 (1H, dt), 5.96 (2H,
s), 6.29 (1H, d), 6.43-6.52 (2H, m), 6.62-6.78 (4
H, m), 6.90 (2H, d), 8.17 (1H, d)2) 2,6-dimethoxy-pyridine-3-
Carboxylic acid {3- [4- (4-methoxyphenyl)-
Synthesis of 2-methyl-6- (3,4-methylenedioxy-phenoxy) -5- (1H-tetrazol-5-yl) -pyridin-3-yl] -allyl} -amide Example DL-pyroglutamic acid 3- [4- (4-
Methoxyphenyl) -2-methyl-6- (3,4-methylenedioxy-phenoxy) -5- (1H-tetrazol-5-yl) -pyridin-3-yl] -allyl} -amide Synthesized. MS (ESI, m / z) 624 (MH +) 1H-NMR (CD3OD): 2.50 (3H, s), 3.56 (3H, s), 3.98 (5
H, br s), 4.03 (3H, s), 5.66 (1H, dt), 5.96 (2H,
s), 6.29 (1H, d), 6.43-6.52 (2H, m), 6.62-6.78 (4
H, m), 6.90 (2H, d), 8.17 (1H, d)
【０３６８】実施例１０４ ２−メチル安息香酸｛３−
[４−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−６−
（３，４−メチレンジオキシ−フェノキシ）−５−（１
Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピリジン−３−イル]
−アリル｝−アミド の合成 １）２−メチル安息香酸 ｛３−[５−シアノ−４−
（４−メトキシフェニル）−２−メチル−６−（３，４
−メチレンジオキシ−フェノキシ）−ピリジン−３−イ
ル]−アリル｝−アミドの合成 実施例のＤＬ−ピログルタミン酸 ｛３−[５−シアノ
−４−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−６−
（３，４−メチレンジオキシ−フェノキシ）−ピリジン
−３−イル]−アリル｝−アミドの合成に準じて合成し
た。 MS (ESI, m/z) 534 (MH+) 1H-NMR(CDCl3): 2.37 (3H, s), 2.46 (3H, s), 3.74 (3
H, s), 4.00 (2H, t),5.55 (1H, dt), 5.70 (1H, br),
6.00 (2H, s), 6.26 (1H, d), 6.64-6.81 (3H, m), 6.9
4 (2H, d), 7.16-7.35 (6H, m)Example 104 2-Methylbenzoic acid {3-
[4- (4-methoxyphenyl) -2-methyl-6-
(3,4-methylenedioxy-phenoxy) -5- (1
H-tetrazol-5-yl) -pyridin-3-yl]
Synthesis of -allyl} -amide 1) 2-Methylbenzoic acid {3- [5-cyano-4-
(4-methoxyphenyl) -2-methyl-6- (3,4
Synthesis of -Methylenedioxy-phenoxy) -pyridin-3-yl] -allyl} -amide DL-pyroglutamic acid {3- [5-cyano-4- (4-methoxyphenyl) -2-methyl-6 of Example −
It was synthesized according to the synthesis of (3,4-methylenedioxy-phenoxy) -pyridin-3-yl] -allyl} -amide. MS (ESI, m / z) 534 (MH +) 1H-NMR (CDCl3): 2.37 (3H, s), 2.46 (3H, s), 3.74 (3
H, s), 4.00 (2H, t), 5.55 (1H, dt), 5.70 (1H, br),
6.00 (2H, s), 6.26 (1H, d), 6.64-6.81 (3H, m), 6.9
4 (2H, d), 7.16-7.35 (6H, m)
【０３６９】２）２−メチル安息香酸 ｛３−[４−
（４−メトキシフェニル）−２−メチル−６−（３，４
−メチレンジオキシ−フェノキシ）−５−（１Ｈ−テト
ラゾール−５−イル）−ピリジン−３−イル]−アリ
ル｝−アミドの合成 実施例のＤＬ−ピログルタミン酸 ｛３−[４−（４−
メトキシフェニル）−２−メチル−６−（３，４−メチ
レンジオキシ−フェノキシ）−５−（１Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル）−ピリジン−３−イル]−アリル｝−ア
ミド の合成に準じて合成した。 MS (ESI, m/z) 577 (MH+) 1H-NMR(CD3OD): 2.31 (3H, s), 2.52 (3H, s), 3.67 (3
H, s), 3.93 (2H, brd), 5.68 (1H, dt), 5.96 (2H,
s), 6.32 (1H, d), 6.48-6.63 (2H, m), 6.75-6.79 (3
H, m), 6.96 (2H, d), 7.10-7.31 (4H, m)2) 2-Methylbenzoic acid {3- [4-
(4-methoxyphenyl) -2-methyl-6- (3,4
Synthesis of -methylenedioxy-phenoxy) -5- (1H-tetrazol-5-yl) -pyridin-3-yl] -allyl} -amide DL-pyroglutamic acid {3- [4- (4-
Methoxyphenyl) -2-methyl-6- (3,4-methylenedioxy-phenoxy) -5- (1H-tetrazol-5-yl) -pyridin-3-yl] -allyl} -amide Synthesized. MS (ESI, m / z) 577 (MH +) 1H-NMR (CD3OD): 2.31 (3H, s), 2.52 (3H, s), 3.67 (3
H, s), 3.93 (2H, brd), 5.68 (1H, dt), 5.96 (2H,
s), 6.32 (1H, d), 6.48-6.63 (2H, m), 6.75-6.79 (3
H, m), 6.96 (2H, d), 7.10-7.31 (4H, m)
【０３７０】実施例１０５ ２−フルオロ安息香酸｛３
−[４−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−６−
（３，４−メチレンジオキシ−フェノキシ）−５−（１
Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピリジン−３−イル]
−アリル｝−アミド の合成 １）２−フルオロ安息香酸 ｛３−[５−シアノ−４−
（４−メトキシフェニル）−２−メチル−６−（３，４
−メチレンジオキシ−フェノキシ）−ピリジン−３−イ
ル]−アリル｝−アミドの合成 実施例のＤＬ−ピログルタミン酸 ｛３−[５−シアノ
−４−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−６−
（３，４−メチレンジオキシ−フェノキシ）−ピリジン
−３−イル]−アリル｝−アミドの合成に準じて合成し
た。 MS (ESI, m/z) 538(MH+) 1H-NMR(CDCl3): 2.46 (3H, s), 3.74 (3H, s), 4.05 (2
H, t), 5.56 (1H, dt), 6.00 (2H, s), 6.27 (1H, d),
6.58-6.81 (4H, m), 6.92 (2H, d), 7.11 (1H,dd), 7.2
2-7.29 (3H, m), 7.42-7.52 (1H, m), 8.04 (1H, td)Example 105 2-Fluorobenzoic acid ｛3
-[4- (4-methoxyphenyl) -2-methyl-6-
(3,4-methylenedioxy-phenoxy) -5- (1
H-tetrazol-5-yl) -pyridin-3-yl]
Synthesis of -allyl} -amide 1) 2-Fluorobenzoic acid {3- [5-cyano-4-
(4-methoxyphenyl) -2-methyl-6- (3,4
Synthesis of -Methylenedioxy-phenoxy) -pyridin-3-yl] -allyl} -amide DL-pyroglutamic acid {3- [5-cyano-4- (4-methoxyphenyl) -2-methyl-6 of Example −
It was synthesized according to the synthesis of (3,4-methylenedioxy-phenoxy) -pyridin-3-yl] -allyl} -amide. MS (ESI, m / z) 538 (MH +) 1H-NMR (CDCl3): 2.46 (3H, s), 3.74 (3H, s), 4.05 (2
H, t), 5.56 (1H, dt), 6.00 (2H, s), 6.27 (1H, d),
6.58-6.81 (4H, m), 6.92 (2H, d), 7.11 (1H, dd), 7.2
2-7.29 (3H, m), 7.42-7.52 (1H, m), 8.04 (1H, td)
【０３７１】２）２−フルオロ安息香酸 ｛３−[４−
（４−メトキシフェニル）−２−メチル−６−（３，４
−メチレンジオキシ−フェノキシ）−５−（１Ｈ−テト
ラゾール−５−イル）−ピリジン−３−イル]−アリ
ル｝−アミドの合成 実施例のＤＬ−ピログルタミン酸 ｛３−[４−（４−
メトキシフェニル）−２−メチル−６−（３，４−メチ
レンジオキシ−フェノキシ）−５−（１Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル）−ピリジン−３−イル]−アリル｝−ア
ミド の合成に準じて合成した。 MS (ESI, m/z) 581 (MH+) 1H-NMR(CD3OD): 2.51 (3H, s), 3.62 (3H, s), 3.95 (2
H, d), 5.65 (1H, dt), 5.96 (2H, s), 6.33 (1H, s),
6.49-6.78 (5H, m), 6.93 (2H, d), 7.14-7.28(2H, m),
7.50-7.64 (2H, m)2) 2-Fluorobenzoic acid {3- [4-
(4-methoxyphenyl) -2-methyl-6- (3,4
Synthesis of -methylenedioxy-phenoxy) -5- (1H-tetrazol-5-yl) -pyridin-3-yl] -allyl} -amide DL-pyroglutamic acid {3- [4- (4-
Methoxyphenyl) -2-methyl-6- (3,4-methylenedioxy-phenoxy) -5- (1H-tetrazol-5-yl) -pyridin-3-yl] -allyl} -amide Synthesized. MS (ESI, m / z) 581 (MH +) 1H-NMR (CD3OD): 2.51 (3H, s), 3.62 (3H, s), 3.95 (2
H, d), 5.65 (1H, dt), 5.96 (2H, s), 6.33 (1H, s),
6.49-6.78 (5H, m), 6.93 (2H, d), 7.14-7.28 (2H, m),
7.50-7.64 (2H, m)
【０３７２】実施例１０６ ２−トリフルオロメチル安
息香酸｛３−[４−（４−メトキシフェニル）−２−メ
チル−６−（３，４−メチレンジオキシ−フェノキシ）
−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピリジン−
３−イル]−アリル｝−アミド の合成 １）２−トリフルオロメチル安息香酸 ｛３−[５−シ
アノ−４−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−６
−（３，４−メチレンジオキシ−フェノキシ）−ピリジ
ン−３−イル]−アリル｝−アミドの合成 実施例のＤＬ−ピログルタミン酸 ｛３−[５−シアノ
−４−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−６−
（３，４−メチレンジオキシ−フェノキシ）−ピリジン
−３−イル]−アリル｝−アミドの合成に準じて合成し
た。 MS (ESI, m/z) 588 (MH+) 1H-NMR(CDCl3): 2.47 (3H, s), 3.77 (3H, s), 4.01 (2
H, t), 5.56 (1H, dt), 5.67 (1H, br), 6.01 (2H, s),
6.26 (1H, d), 6.64-6.82 (3H, m), 6.94 (2H, d), 7.
24 (2H, d), 7.36-7.71 (4H, m)Example 106 2-trifluoromethylbenzoic acid {3- [4- (4-methoxyphenyl) -2-methyl-6- (3,4-methylenedioxy-phenoxy)
-5- (1H-tetrazol-5-yl) -pyridine-
Synthesis of 3-yl] -allyl} -amide 1) 2-trifluoromethylbenzoic acid {3- [5-cyano-4- (4-methoxyphenyl) -2-methyl-6
Synthesis of-(3,4-methylenedioxy-phenoxy) -pyridin-3-yl] -allyl} -amide DL-pyroglutamic acid {3- [5-cyano-4- (4-methoxyphenyl)-of Example] 2-methyl-6
It was synthesized according to the synthesis of (3,4-methylenedioxy-phenoxy) -pyridin-3-yl] -allyl} -amide. MS (ESI, m / z) 588 (MH +) 1H-NMR (CDCl3): 2.47 (3H, s), 3.77 (3H, s), 4.01 (2
H, t), 5.56 (1H, dt), 5.67 (1H, br), 6.01 (2H, s),
6.26 (1H, d), 6.64-6.82 (3H, m), 6.94 (2H, d), 7.
24 (2H, d), 7.36-7.71 (4H, m)
【０３７３】２）２−トリフルオロメチル安息香酸
｛３−[４−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−
６−（３，４−メチレンジオキシ−フェノキシ）−５−
（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピリジン−３−イ
ル]−アリル｝−アミドの合成 実施例のＤＬ−ピログルタミン酸 ｛３−[４−（４−
メトキシフェニル）−２−メチル−６−（３，４−メチ
レンジオキシ−フェノキシ）−５−（１Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル）−ピリジン−３−イル]−アリル｝−ア
ミド の合成に準じて合成した。 MS (ESI, m/z) 631 (MH+) 1H-NMR(CD3OD): 2.52 (3H, s), 3.69 (3H, s), 3.93 (2
H, d), 5.68 (1H, dt), 5.96 (2H, s), 6.33 (1H, d),
6.49-6.63 (2H, m), 6.75-6.81 (3H, m), 6.98(2H, d),
7.24-7.27 (1H, m), 7.60-7.88 (3H, m)2) 2-trifluoromethylbenzoic acid
{3- [4- (4-methoxyphenyl) -2-methyl-
6- (3,4-methylenedioxy-phenoxy) -5
Synthesis of (1H-tetrazol-5-yl) -pyridin-3-yl] -allyl} -amide DL-pyroglutamic acid {3- [4- (4-
Methoxyphenyl) -2-methyl-6- (3,4-methylenedioxy-phenoxy) -5- (1H-tetrazol-5-yl) -pyridin-3-yl] -allyl} -amide Synthesized. MS (ESI, m / z) 631 (MH +) 1H-NMR (CD3OD): 2.52 (3H, s), 3.69 (3H, s), 3.93 (2
H, d), 5.68 (1H, dt), 5.96 (2H, s), 6.33 (1H, d),
6.49-6.63 (2H, m), 6.75-6.81 (3H, m), 6.98 (2H, d),
7.24-7.27 (1H, m), 7.60-7.88 (3H, m)
【０３７４】実施例１０７ ３−トリフルオロメチル安
息香酸｛３−[４−（４−メトキシフェニル）−２−メ
チル−６−（３，４−メチレンジオキシ−フェノキシ）
−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピリジン−
３−イル]−アリル｝−アミド の合成 １）３−トリフルオロメチル安息香酸 ｛３−[５−シ
アノ−４−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−６
−（３，４−メチレンジオキシ−フェノキシ）−ピリジ
ン−３−イル]−アリル｝−アミドの合成 実施例のＤＬ−ピログルタミン酸 ｛３−[５−シアノ
−４−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−６−
（３，４−メチレンジオキシ−フェノキシ）−ピリジン
−３−イル]−アリル｝−アミドの合成に準じて合成し
た。 MS (ESI, m/z) 588 (MH+) 1H-NMR(CDCl3): 2.45 (3H, s), 3.71 (3H, s), 4.02 (2
H, t), 5.51 (1H, dt), 6.01 (2H, s), 6.09 (1H, br),
6.28 (1H, d), 6.63-6.81 (3H, m), 6.90 (2H, d), 7.
22 (2H, d), 7.57 (1H, t), 7.78 (1H, q), 7.96 (1H,
s)Example 107 3-trifluoromethylbenzoic acid {3- [4- (4-methoxyphenyl) -2-methyl-6- (3,4-methylenedioxy-phenoxy)
-5- (1H-tetrazol-5-yl) -pyridine-
Synthesis of 3-yl] -allyl} -amide 1) 3-trifluoromethylbenzoic acid {3- [5-cyano-4- (4-methoxyphenyl) -2-methyl-6
Synthesis of-(3,4-methylenedioxy-phenoxy) -pyridin-3-yl] -allyl} -amide DL-pyroglutamic acid {3- [5-cyano-4- (4-methoxyphenyl)-of Example] 2-methyl-6
It was synthesized according to the synthesis of (3,4-methylenedioxy-phenoxy) -pyridin-3-yl] -allyl} -amide. MS (ESI, m / z) 588 (MH +) 1H-NMR (CDCl3): 2.45 (3H, s), 3.71 (3H, s), 4.02 (2
H, t), 5.51 (1H, dt), 6.01 (2H, s), 6.09 (1H, br),
6.28 (1H, d), 6.63-6.81 (3H, m), 6.90 (2H, d), 7.
22 (2H, d), 7.57 (1H, t), 7.78 (1H, q), 7.96 (1H,
s)
【０３７５】２）３−トリフルオロメチル安息香酸
｛３−[４−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−
６−（３，４−メチレンジオキシ−フェノキシ）−５−
（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピリジン−３−イ
ル]−アリル｝−アミドの合成 実施例のＤＬ−ピログルタミン酸 ｛３−[４−（４−
メトキシフェニル）−２−メチル−６−（３，４−メチ
レンジオキシ−フェノキシ）−５−（１Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル）−ピリジン−３−イル]−アリル｝−ア
ミド の合成に準じて合成した。 MS (ESI, m/z) 631 (MH+) １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）： ２．４９ （３Ｈ，
ｓ）， ３．５２ （３Ｈ， ｓ）， ３．９５ （２
Ｈ， ｂｒ）， ５．６４ （１Ｈ， ｄｔ）， ５．
９６ （２Ｈ， ｓ）， ６．３０ （１Ｈ， ｄ），
６．４７−６．９２ （７Ｈ， ｍ）， ７．６２−
８．０４ （４Ｈ， ｍ）， ８．７０ （１Ｈ， ｂ
ｒ）2) 3-trifluoromethylbenzoic acid
{3- [4- (4-methoxyphenyl) -2-methyl-
6- (3,4-methylenedioxy-phenoxy) -5
Synthesis of (1H-tetrazol-5-yl) -pyridin-3-yl] -allyl} -amide DL-pyroglutamic acid {3- [4- (4-
Methoxyphenyl) -2-methyl-6- (3,4-methylenedioxy-phenoxy) -5- (1H-tetrazol-5-yl) -pyridin-3-yl] -allyl} -amide Synthesized. MS (ESI, m / z) 631 (MH +) 1H-NMR (CD3OD): 2.49 (3H,
s), 3.52 (3H, s), 3.95 (2
H, br), 5.64 (1H, dt), 5.
96 (2H, s), 6.30 (1H, d),
6.47-6.92 (7H, m), 7.62-
8.04 (4H, m), 8.70 (1H, b
r)
【０３７６】実施例１０８ ２、５−ジフルオロ安息香
酸｛３−［４−（４−メトキシフェニル）−２−メチル
−６−（３，４−メチレンジオキシ−フェノキシ）−５
−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピリジン−３−
イル]−アリル｝−アミド の合成 １）２，５−ジフルオロ安息香酸 ｛３−[５−シアノ
−４−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−６−
（３，４−メチレンジオキシ−フェノキシ）−ピリジン
−３−イル]−アリル｝−アミドの合成 実施例のＤＬ−ピログルタミン酸 ｛３−[５−シアノ
−４−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−６−
（３，４−メチレンジオキシ−フェノキシ）−ピリジン
−３−イル]−アリル｝−アミドの合成に準じて合成し
た。 MS (ESI, m/z) 556 (MH+) 1H-NMR(CDCl3): 2.46 (3H, s), 3.76 (3H, s), 4.04 (2
H, br), 5.54 (1H, dt), 6.00 (2H, s), 6.25 (1H, d),
6.64-6.81 (3H, m), 6.92 (2H, d), 7.10-7.26 (4H,
m), 7.70-7.76 (1H, m)Example 108 2,5-Difluorobenzoic acid {3- [4- (4-methoxyphenyl) -2-methyl-6- (3,4-methylenedioxy-phenoxy) -5]
-(1H-tetrazol-5-yl) -pyridin-3-
Synthesis of yl] -allyl} -amide 1) 2,5-difluorobenzoic acid {3- [5-cyano-4- (4-methoxyphenyl) -2-methyl-6-
Synthesis of (3,4-methylenedioxy-phenoxy) -pyridin-3-yl] -allyl} -amide DL-pyroglutamic acid {3- [5-cyano-4- (4-methoxyphenyl) -2 of Example] -Methyl-6-
It was synthesized according to the synthesis of (3,4-methylenedioxy-phenoxy) -pyridin-3-yl] -allyl} -amide. MS (ESI, m / z) 556 (MH +) 1H-NMR (CDCl3): 2.46 (3H, s), 3.76 (3H, s), 4.04 (2
H, br), 5.54 (1H, dt), 6.00 (2H, s), 6.25 (1H, d),
6.64-6.81 (3H, m), 6.92 (2H, d), 7.10-7.26 (4H,
m), 7.70-7.76 (1H, m)
【０３７７】２）２，５−ジフルオロ安息香酸 ｛３−
[４−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−６−
（３，４−メチレンジオキシ−フェノキシ）−５−（１
Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピリジン−３−イル]
−アリル｝−アミドの合成 実施例のＤＬ−ピログルタミン酸 ｛３−[４−（４−
メトキシフェニル）−２−メチル−６−（３，４−メチ
レンジオキシ−フェノキシ）−５−（１Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル）−ピリジン−３−イル]−アリル｝−ア
ミド の合成に準じて合成した。 MS (ESI, m/z) 599 (MH+) 1H-NMR(CDCl3): 2.50 (3H, s), 3.66 (3H, s), 4.02 (2
H, br), 5.55 (1H, dt), 5.97 (2H, s), 6.27 (1H, d),
6.51-6.78 (5H, m), 6.92 (2H, d), 6.95-7.19 (2H,
m), 7.67 (1H, br)2) 2,5-difluorobenzoic acid {3-
[4- (4-methoxyphenyl) -2-methyl-6-
(3,4-methylenedioxy-phenoxy) -5- (1
H-tetrazol-5-yl) -pyridin-3-yl]
Synthesis of -allyl} -amide DL-pyroglutamic acid {3- [4- (4-
Methoxyphenyl) -2-methyl-6- (3,4-methylenedioxy-phenoxy) -5- (1H-tetrazol-5-yl) -pyridin-3-yl] -allyl} -amide Synthesized. MS (ESI, m / z) 599 (MH +) 1H-NMR (CDCl3): 2.50 (3H, s), 3.66 (3H, s), 4.02 (2
H, br), 5.55 (1H, dt), 5.97 (2H, s), 6.27 (1H, d),
6.51-6.78 (5H, m), 6.92 (2H, d), 6.95-7.19 (2H,
m), 7.67 (1H, br)
【０３７８】実施例１０９ ４−トリフルオロメトキシ
安息香酸｛３−[４−（４−メトキシフェニル）−２−
メチル−６−（３，４−メチレンジオキシ−フェノキ
シ）−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピリジ
ン−３−イル]−アリル｝−アミド の合成 １）４−トリフルオロメトキシ安息香酸 ｛３−[５−
シアノ−４−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−
６−（３，４−メチレンジオキシ−フェノキシ）−ピリ
ジン−３−イル]−アリル｝−アミドの合成 実施例のＤＬ−ピログルタミン酸 ｛３−[５−シアノ
−４−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−６−
（３，４−メチレンジオキシ−フェノキシ）−ピリジン
−３−イル]−アリル｝−アミドの合成に準じて合成し
た。 MS (ESI, m/z) 604 (MH+) 1H-NMR(CDCl3): 2.46 (3H, s), 3.75 (3H, s), 4.02 (2
H, t), 5.49 (1H, dt), 5.80 (1H, br), 6.02 (1H, d),
6.29 (1H, d), 6.64-6.82 (3H, m), 6.94 (2H, d), 7.
23-7.29 (4H, m), 7.68 (2H, d)Example 109 4-trifluoromethoxybenzoic acid {3- [4- (4-methoxyphenyl) -2-
Synthesis of methyl-6- (3,4-methylenedioxy-phenoxy) -5- (1H-tetrazol-5-yl) -pyridin-3-yl] -allyl} -amide 1) 4-trifluoromethoxybenzoic acid ｛3- [5-
Cyano-4- (4-methoxyphenyl) -2-methyl-
Synthesis of 6- (3,4-methylenedioxy-phenoxy) -pyridin-3-yl] -allyl} -amide DL-pyroglutamic acid {3- [5-cyano-4- (4-methoxyphenyl) of Example] -2-methyl-6-
It was synthesized according to the synthesis of (3,4-methylenedioxy-phenoxy) -pyridin-3-yl] -allyl} -amide. MS (ESI, m / z) 604 (MH +) 1H-NMR (CDCl3): 2.46 (3H, s), 3.75 (3H, s), 4.02 (2
H, t), 5.49 (1H, dt), 5.80 (1H, br), 6.02 (1H, d),
6.29 (1H, d), 6.64-6.82 (3H, m), 6.94 (2H, d), 7.
23-7.29 (4H, m), 7.68 (2H, d)
【０３７９】２）４−トリフルオロメトキシ安息香酸
｛３−[４−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−
６−（３，４−メチレンジオキシ−フェノキシ）−５−
（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピリジン−３−イ
ル]−アリル｝−アミドの合成 実施例のＤＬ−ピログルタミン酸 ｛３−[４−（４−
メトキシフェニル）−２−メチル−６−（３，４−メチ
レンジオキシ−フェノキシ）−５−（１Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル）−ピリジン−３−イル]−アリル｝−ア
ミド の合成に準じて合成した。 MS (ESI, m/z) 647 (MH+) 1H-NMR(CDCl3): 2.50 (3H, s), 3.62 (3H, s), 3.98 (2
H, br d), 5.55 (1H,dt), 5.96 (2H, s), 6.28 (1H,
d), 6.51-6.76 (5H, m), 6.92 (2H, d), 7.26 (2H, d),
7.72 (2H, d)2) 4-trifluoromethoxybenzoic acid
{3- [4- (4-methoxyphenyl) -2-methyl-
6- (3,4-methylenedioxy-phenoxy) -5
Synthesis of (1H-tetrazol-5-yl) -pyridin-3-yl] -allyl} -amide DL-pyroglutamic acid {3- [4- (4-
Methoxyphenyl) -2-methyl-6- (3,4-methylenedioxy-phenoxy) -5- (1H-tetrazol-5-yl) -pyridin-3-yl] -allyl} -amide Synthesized. MS (ESI, m / z) 647 (MH +) 1H-NMR (CDCl3): 2.50 (3H, s), 3.62 (3H, s), 3.98 (2
H, br d), 5.55 (1H, dt), 5.96 (2H, s), 6.28 (1H,
d), 6.51-6.76 (5H, m), 6.92 (2H, d), 7.26 (2H, d),
7.72 (2H, d)
【０３８０】実施例１１０ ４−トリフルオロメチル安
息香酸｛３−[４−（４−メトキシフェニル）−２−メ
チル−６−（３，４−メチレンジオキシ−フェノキシ）
−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピリジン−
３−イル]−アリル｝−アミド の合成 １）４−トリフルオロメチル安息香酸 ｛３−[５−シ
アノ−４−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−６
−（３，４−メチレンジオキシ−フェノキシ）−ピリジ
ン−３−イル]−アリル｝−アミドの合成 実施例のＤＬ−ピログルタミン酸 ｛３−[５−シアノ
−４−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−６−
（３，４−メチレンジオキシ−フェノキシ）−ピリジン
−３−イル]−アリル｝−アミドの合成に準じて合成し
た。 MS (ESI, m/z) 588 (MH+) 1H-NMR(CDCl3): 2.45 (3H,s), 3.72 (3H, s), 4.03 (2
H, t), 5.50 (1H, dt),5.90 (1H, br), 6.01 (2H, s),
6.29 (1H, d), 6.63-6.82 (3H, m), 6.92 (2H,d), 7.23
(2H, d), 7.72 (4H, q)Example 110 4-trifluoromethylbenzoic acid {3- [4- (4-methoxyphenyl) -2-methyl-6- (3,4-methylenedioxy-phenoxy)
-5- (1H-tetrazol-5-yl) -pyridine-
Synthesis of 3-yl] -allyl} -amide 1) 4-trifluoromethylbenzoic acid {3- [5-cyano-4- (4-methoxyphenyl) -2-methyl-6
Synthesis of-(3,4-methylenedioxy-phenoxy) -pyridin-3-yl] -allyl} -amide DL-pyroglutamic acid {3- [5-cyano-4- (4-methoxyphenyl)-of Example] 2-methyl-6
It was synthesized according to the synthesis of (3,4-methylenedioxy-phenoxy) -pyridin-3-yl] -allyl} -amide. MS (ESI, m / z) 588 (MH +) 1H-NMR (CDCl3): 2.45 (3H, s), 3.72 (3H, s), 4.03 (2
H, t), 5.50 (1H, dt), 5.90 (1H, br), 6.01 (2H, s),
6.29 (1H, d), 6.63-6.82 (3H, m), 6.92 (2H, d), 7.23
(2H, d), 7.72 (4H, q)
【０３８１】２）４−トリフルオロメチル安息香酸
｛３−[４−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−
６−（３，４−メチレンジオキシ−フェノキシ）−５−
（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピリジン−３−イ
ル]−アリル｝−アミドの合成 実施例のＤＬ−ピログルタミン酸 ｛３−[４−（４−
メトキシフェニル）−２−メチル−６−（３，４−メチ
レンジオキシ−フェノキシ）−５−（１Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル）−ピリジン−３−イル]−アリル｝−ア
ミド の合成に準じて合成した。 MS (ESI, m/z) 631 (MH+) 1H-NMR(DMSO-d6): 2.46 (3H, s), 3.55(3H, s), 3.85
(2H, br), 5.64 (1H, dt), 6.05 (2H, s), 6.20 (1H,
d), 6.51-6.90 (7H, m), 7.86 (4H, q), 8.74 (1H, br)2) 4-trifluoromethylbenzoic acid
{3- [4- (4-methoxyphenyl) -2-methyl-
6- (3,4-methylenedioxy-phenoxy) -5
Synthesis of (1H-tetrazol-5-yl) -pyridin-3-yl] -allyl} -amide DL-pyroglutamic acid {3- [4- (4-
Methoxyphenyl) -2-methyl-6- (3,4-methylenedioxy-phenoxy) -5- (1H-tetrazol-5-yl) -pyridin-3-yl] -allyl} -amide Synthesized. MS (ESI, m / z) 631 (MH +) 1H-NMR (DMSO-d6): 2.46 (3H, s), 3.55 (3H, s), 3.85
(2H, br), 5.64 (1H, dt), 6.05 (2H, s), 6.20 (1H,
d), 6.51-6.90 (7H, m), 7.86 (4H, q), 8.74 (1H, br)
【０３８２】実施例１１１ ３−フルオロ安息香酸｛３
−[４−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−６−
（３，４−メチレンジオキシ−フェノキシ）−５−（１
Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピリジン−３−イル]
−アリル｝−アミド の合成 １）３−フルオロ安息香酸 ｛３−[５−シアノ−４−
（４−メトキシフェニル）−２−メチル−６−（３，４
−メチレンジオキシ−フェノキシ）−ピリジン−３−イ
ル]−アリル｝−アミドの合成 実施例のＤＬ−ピログルタミン酸 ｛３−[５−シアノ
−４−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−６−
（３，４−メチレンジオキシ−フェノキシ）−ピリジン
−３−イル]−アリル｝−アミドの合成に準じて合成し
た。 MS (ESI, m/z) 538 (MH+) 1H-NMR(CDCl3): 2.44 (3H,s), 3.74 (3H, s), 4.00 (2
H, t), 5.50 (1H, dt),6.01 (2H, s), 6.26 (1H, d),
6.63-6.81 (3H, m), 6.92 (2H, d), 7.15-7,28(3H, m),
7.36-7.41 (3H, m)Example 111 3-Fluorobenzoic acid ｛3
-[4- (4-methoxyphenyl) -2-methyl-6-
(3,4-methylenedioxy-phenoxy) -5- (1
H-tetrazol-5-yl) -pyridin-3-yl]
Synthesis of -allyl} -amide 1) 3-Fluorobenzoic acid {3- [5-cyano-4-
(4-methoxyphenyl) -2-methyl-6- (3,4
Synthesis of -Methylenedioxy-phenoxy) -pyridin-3-yl] -allyl} -amide DL-pyroglutamic acid {3- [5-cyano-4- (4-methoxyphenyl) -2-methyl-6 of Example −
It was synthesized according to the synthesis of (3,4-methylenedioxy-phenoxy) -pyridin-3-yl] -allyl} -amide. MS (ESI, m / z) 538 (MH +) 1H-NMR (CDCl3): 2.44 (3H, s), 3.74 (3H, s), 4.00 (2
H, t), 5.50 (1H, dt), 6.01 (2H, s), 6.26 (1H, d),
6.63-6.81 (3H, m), 6.92 (2H, d), 7.15-7,28 (3H, m),
7.36-7.41 (3H, m)
【０３８３】２）３−フルオロ安息香酸 ｛３−[４−
（４−メトキシフェニル）−２−メチル−６−（３，４
−メチレンジオキシ−フェノキシ）−５−（１Ｈ−テト
ラゾール−５−イル）−ピリジン−３−イル]−アリ
ル｝−アミドの合成 実施例のＤＬ−ピログルタミン酸 ｛３−[４−（４−
メトキシフェニル）−２−メチル−６−（３，４−メチ
レンジオキシ−フェノキシ）−５−（１Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル）−ピリジン−３−イル]−アリル｝−ア
ミド の合成に準じて合成した。 MS (ESI, m/z) 581 (MH+) 1H-NMR(DMSO-d6): 2.46 (3H, s), 3.60 (3H, s), 3.85
(2H, t), 5.63 (1H, dt), 6.05 (2H, s), 6.20 (1H,
d), 6.54 (1H, dd), 6.71-6.76 (3H, m), 6.88-6.93 (3
H, m), 7.36-7.52 (4H, m), 8.62 (1H, br t)2) 3-Fluorobenzoic acid {3- [4-
(4-methoxyphenyl) -2-methyl-6- (3,4
Synthesis of -methylenedioxy-phenoxy) -5- (1H-tetrazol-5-yl) -pyridin-3-yl] -allyl} -amide DL-pyroglutamic acid {3- [4- (4-
Methoxyphenyl) -2-methyl-6- (3,4-methylenedioxy-phenoxy) -5- (1H-tetrazol-5-yl) -pyridin-3-yl] -allyl} -amide Synthesized. MS (ESI, m / z) 581 (MH +) 1H-NMR (DMSO-d6): 2.46 (3H, s), 3.60 (3H, s), 3.85
(2H, t), 5.63 (1H, dt), 6.05 (2H, s), 6.20 (1H,
d), 6.54 (1H, dd), 6.71-6.76 (3H, m), 6.88-6.93 (3
H, m), 7.36-7.52 (4H, m), 8.62 (1H, br t)
【０３８４】実施例１１２ ２−メチル−ピリジン−３
−カルボン酸｛３−[４−（４−メトキシフェニル）−
２−メチル−６−（３，４−メチレンジオキシ−フェノ
キシ）−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピリ
ジン−３−イル]−アリル｝−アミド の合成 １）２−メチル−ピリジン−３−カルボン酸 ｛３−
[５−シアノ−４−（４−メトキシフェニル）−２−メ
チル−６−（３，４−メチレンジオキシ−フェノキシ）
−ピリジン−３−イル]−アリル｝−アミドの合成 実施例のＤＬ−ピログルタミン酸 ｛３−[５−シアノ
−４−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−６−
（３，４−メチレンジオキシ−フェノキシ）−ピリジン
−３−イル]−アリル｝−アミドの合成に準じて合成し
た。 MS (ESI, m/z) 535 (MH+) 1H-NMR(CDCl3): 2.47 (3H,s), 2.60 (3H, s), 3.76 (3
H, s), 4.02 (2H, t),5.54 (1H, dt), 5.63 (1H, br),
6.02 (2H, s), 6.13 (1H, d), 6.64-6.82 (3H,m), 6.94
(2H, d), 7.14 (1H, dd), 7,24 (2H, d), 8.55 (1H, d
d)Example 112 2-Methyl-pyridine-3
-Carboxylic acid {3- [4- (4-methoxyphenyl)-]
Synthesis of 2-methyl-6- (3,4-methylenedioxy-phenoxy) -5- (1H-tetrazol-5-yl) -pyridin-3-yl] -allyl} -amide 1) 2-Methyl-pyridine -3-carboxylic acid ｛3-
[5-cyano-4- (4-methoxyphenyl) -2-methyl-6- (3,4-methylenedioxy-phenoxy)
Synthesis of -pyridin-3-yl] -allyl} -amide DL-pyroglutamic acid {3- [5-cyano-4- (4-methoxyphenyl) -2-methyl-6-methyl-6
It was synthesized according to the synthesis of (3,4-methylenedioxy-phenoxy) -pyridin-3-yl] -allyl} -amide. MS (ESI, m / z) 535 (MH +) 1H-NMR (CDCl3): 2.47 (3H, s), 2.60 (3H, s), 3.76 (3
H, s), 4.02 (2H, t), 5.54 (1H, dt), 5.63 (1H, br),
6.02 (2H, s), 6.13 (1H, d), 6.64-6.82 (3H, m), 6.94
(2H, d), 7.14 (1H, dd), 7,24 (2H, d), 8.55 (1H, d
d)
【０３８５】２）２−メチル−ピリジン−３−カルボン
酸 ｛３−[４−（４−メトキシフェニル）−２−メチ
ル−６−（３，４−メチレンジオキシ−フェノキシ）−
５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピリジン−３
−イル]−アリル｝−アミド の合成 実施例のＤＬ−ピログルタミン酸 ｛３−[４−（４−
メトキシフェニル）−２−メチル−６−（３，４−メチ
レンジオキシ−フェノキシ）−５−（１Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル）−ピリジン−３−イル]−アリル｝−ア
ミド の合成に準じて合成した。 MS (ESI, m/z) 578 (MH+) 1H-NMR(CD3OD): 2.52 (3H, s), 2.67 (3H, s), 3.68 (3
H, s), 3.99 (2H, br), 5.69 (1H, dt), 5.97 (2H, s),
6.34 (1H, d), 6.49-6.64 (2H, m), 6.76-6.80 (3H,
m), 6.97 (2H, d), 7.69 (1H, t), 8.04 (1H, d), 8.65
(1H, d)2) 2-Methyl-pyridine-3-carboxylic acid {3- [4- (4-methoxyphenyl) -2-methyl-6- (3,4-methylenedioxy-phenoxy)-
5- (1H-tetrazol-5-yl) -pyridine-3
Synthesis of -yl] -allyl} -amide DL-pyroglutamic acid {3- [4- (4-
Methoxyphenyl) -2-methyl-6- (3,4-methylenedioxy-phenoxy) -5- (1H-tetrazol-5-yl) -pyridin-3-yl] -allyl} -amide Synthesized. MS (ESI, m / z) 578 (MH +) 1H-NMR (CD3OD): 2.52 (3H, s), 2.67 (3H, s), 3.68 (3
H, s), 3.99 (2H, br), 5.69 (1H, dt), 5.97 (2H, s),
6.34 (1H, d), 6.49-6.64 (2H, m), 6.76-6.80 (3H,
m), 6.97 (2H, d), 7.69 (1H, t), 8.04 (1H, d), 8.65
(1H, d)
【０３８６】実施例１１３ Ｎ−｛３−[４−（４−メ
トキシフェニル）−２−メチル−６−（３，４−メチレ
ンジオキシ−フェノキシ）−５−（１Ｈ−テトラゾール
−５−イル）−ピリジン−３−イル]−アリル｝−オキ
ザラミド エチルエステルの合成 ３−[４−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−６
−（３，４−メチレンジオキシ−フェノキシ）−５−
（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピリジン−３−イ
ル] −プロプ−２−エン−１−アミン７３．０ｍｇ
（０．１５９ｍｍｏｌ）を塩化メチレンに溶解し、クロ
ログリオキシル酸エチルエステル３３．０ｍｇ（０．２
３９ｍｍｏｌ）を加え、室温にて３時間攪拌した。減圧
下溶媒を留去して、得られた残渣を水、アセトニトリル
にて洗浄し、表題化合物を得た。 MS (ESI, m/z) 559 (MH+) 1H-NMR(DMSO-d6): 1.26 (3H, t), 2.43 (3H, s), 3.69
(5H, br), 4.21 (2H,q), 5.49 (1H, dt), 6.05 (2H,
s), 6.16 (1H, d), 6.53 (1H, q), 6.75-6.80 (3H, m),
6.88-6.91 (3H, m), 8.93 (1H, br t)Example 113 N- {3- [4- (4-methoxyphenyl) -2-methyl-6- (3,4-methylenedioxy-phenoxy) -5- (1H-tetrazol-5-yl) Synthesis of -pyridin-3-yl] -allyl} -oxalamide ethyl ester 3- [4- (4-methoxyphenyl) -2-methyl-6
-(3,4-methylenedioxy-phenoxy) -5-
(1H-tetrazol-5-yl) -pyridin-3-yl] -prop-2-en-1-amine 73.0 mg.
(0.159 mmol) was dissolved in methylene chloride, and chloroglyoxylic acid ethyl ester 33.0 mg (0.23 mmol) was dissolved.
39 mmol) and stirred at room temperature for 3 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was washed with water and acetonitrile to obtain the title compound. MS (ESI, m / z) 559 (MH +) 1H-NMR (DMSO-d6): 1.26 (3H, t), 2.43 (3H, s), 3.69
(5H, br), 4.21 (2H, q), 5.49 (1H, dt), 6.05 (2H,
s), 6.16 (1H, d), 6.53 (1H, q), 6.75-6.80 (3H, m),
6.88-6.91 (3H, m), 8.93 (1H, br t)
【０３８７】実施例１１４ １−｛３−[４−（４−メ
トキシフェニル）−２−メチル−６−（３，４−メチレ
ンジオキシ−フェノキシ）−５−（１Ｈ−テトラゾール
−５−イル）−ピリジン−３−イル]−アリル｝−３−
フェニル−チオウレアの合成 ３−[４−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−６
−（３，４−メチレンジオキシ−フェノキシ）−５−
（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピリジン−３−イ
ル] −プロプ−２−エン−１−アミン５４．０ｍｇ
（０．１１８ｍｍｏｌ）をジオキサン溶解し、フェニル
イソチオシアネート１９．０ｍｇ（０．１４１ｍｍｏ
ｌ）を加え、１００℃にて３時間攪拌した。減圧下溶媒
を留去して、得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、有機
層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下濃縮した。残
渣をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノ
ール＝１００：１から１０：１）にて精製し、表題化合
物を得た。 MS (ESI, m/z) 594 (MH+) 1H-NMR(CD3OD): 2.51 (3H, s), 3.70 (3H, s), 4.17 (2
H, br d), 5.65 (1H,dt), 5.96 (2H, s), 6.25 (1H,
d), 6.48-6.63 (2H, m), 6.75-6.81 (3H, m), 6.97 (2
H, d), 7.17-7.22 (3H, m), 7.32-7.37 (2H, m)Example 114 1- {3- [4- (4-methoxyphenyl) -2-methyl-6- (3,4-methylenedioxy-phenoxy) -5- (1H-tetrazol-5-yl) -Pyridin-3-yl] -allyl} -3-
Synthesis of phenyl-thiourea 3- [4- (4-methoxyphenyl) -2-methyl-6
-(3,4-methylenedioxy-phenoxy) -5-
(1H-tetrazol-5-yl) -pyridin-3-yl] -prop-2-en-1-amine 54.0 mg.
(0.118 mmol) was dissolved in dioxane, and 19.0 mg (0.141 mmol) of phenylisothiocyanate was dissolved.
l) was added and the mixture was stirred at 100 ° C for 3 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was dissolved in ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (chloroform-methanol = 100: 1 to 10: 1) to obtain the title compound. MS (ESI, m / z) 594 (MH +) 1H-NMR (CD3OD): 2.51 (3H, s), 3.70 (3H, s), 4.17 (2
H, br d), 5.65 (1H, dt), 5.96 (2H, s), 6.25 (1H,
d), 6.48-6.63 (2H, m), 6.75-6.81 (3H, m), 6.97 (2
H, d), 7.17-7.22 (3H, m), 7.32-7.37 (2H, m)
【０３８８】実施例１１５ １−｛３−[４−（４−メ
トキシフェニル）−２−メチル−６−（３，４−メチレ
ンジオキシ−フェノキシ）−５−（１Ｈ−テトラゾール
−５−イル）−ピリジン−３−イル]−アリル｝−３−
ピリジン−４−イル−ウレアの合成 ３−[４−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−６
−（３，４−メチレンジオキシ−フェノキシ）−５−
（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピリジン−３−イ
ル] −プロプ−２−エン−１−アミン１５０ｍｇ（０．
３２７ｍｍｏｌ）をジオキサン溶解し、ピリジン−４−
カルバミン酸 フェニルエステル１０５ｍｇ（０．４９
１ｍｍｏｌ）を加え、１００℃にて２４時間攪拌した。
減圧下溶媒を留去して、得られた残留物をオクタドデシ
ル（ＯＤＳ）基化学結合型シリカゲルを充填剤とする逆
相高速液体クロマトグラフィーに付し、トリフルオロ酢
酸を０．１％含有する（ｖ／ｖ）水−アセトニトリルの
混合溶媒で溶出し、目的物のフラクションを凍結乾燥す
ることにより表題化合物を得た。 収量 ８５ｍｇ（０．１４７ｍｍｏｌ） 収率 ４５％ MS (ESI, m/z) 579 (MH+) 1H-NMR(CD3OD): 2.50 (3H, s), 3.62 (3H, s), 3.81 (2
H, d), 5.62 (1H, dt), 5.97 (2H, s), 6.28 (1H, d),
6.48-6.63 (2H, m), 6.71-6.79 (3H, m), 6.94(2H, d),
7.89 (2H, d), 8.45 (2H, d)Example 115 1- {3- [4- (4-methoxyphenyl) -2-methyl-6- (3,4-methylenedioxy-phenoxy) -5- (1H-tetrazol-5-yl) -Pyridin-3-yl] -allyl} -3-
Synthesis of pyridin-4-yl-urea 3- [4- (4-methoxyphenyl) -2-methyl-6
-(3,4-methylenedioxy-phenoxy) -5-
(1H-tetrazol-5-yl) -pyridin-3-yl] -prop-2-en-1-amine 150 mg (0.
327 mmol) was dissolved in dioxane, and pyridine-4-
Carbamic acid phenyl ester 105 mg (0.49
1 mmol) and stirred at 100 ° C. for 24 hours.
The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was subjected to reversed-phase high-performance liquid chromatography using octadodecyl (ODS) group chemically bonded silica gel as a filler, containing 0.1% of trifluoroacetic acid. (V / v) The mixture was eluted with a mixed solvent of water-acetonitrile, and the target compound was lyophilized to give the title compound. Yield 85 mg (0.147 mmol) Yield 45% MS (ESI, m / z) 579 (MH +) 1H-NMR (CD3OD): 2.50 (3H, s), 3.62 (3H, s), 3.81 (2
H, d), 5.62 (1H, dt), 5.97 (2H, s), 6.28 (1H, d),
6.48-6.63 (2H, m), 6.71-6.79 (3H, m), 6.94 (2H, d),
7.89 (2H, d), 8.45 (2H, d)
【０３８９】実施例１１６ １−｛３−[４−（４−メ
トキシフェニル）−２−メチル−６−（３，４−メチレ
ンジオキシ−フェノキシ）−５−（１Ｈ−テトラゾール
−５−イル）−ピリジン−３−イル]−アリル｝−３−
ピラジン−２−イル−ウレアの合成 ピラジン−２−カルボン酸６０．９ｍｇ（０．４９１ｍ
ｍｏｌ）をトルエン１０ｍｌに溶かし、アジ化ジフェニ
ルホスホリル７２．５ｍｇ（０．５８９ｍｍｏｌ），ト
リエチルアミン５９．６ｍｇ（０．５８９ｍｍｏｌ）を
加え、８０℃にて２時間攪拌した。その後３−[４−
（４−メトキシフェニル）−２−メチル−６−（３，４
−メチレンジオキシ−フェノキシ）−５−（１Ｈ−テト
ラゾール−５−イル）−ピリジン−３−イル] −プロプ
−２−エン−１−アミン１５０ｍｇ（０．３２７ｍｍｏ
ｌ）を８０℃にて加え、さらに１２時間攪拌した。反応
終了後減圧下溶媒を留去して、得られた残留物をオクタ
ドデシル（ＯＤＳ）基化学結合型シリカゲルを充填剤と
する逆相高速液体クロマトグラフィーに付し、トリフル
オロ酢酸を０．１％含有する（ｖ／ｖ）水−アセトニト
リルの混合溶媒で溶出し、目的物のフラクションを凍結
乾燥することにより表題化合物を得た。 収量 ３２ｍｇ（０．０５５２ｍｍｏｌ） 収率 １７
％ MS (ESI, m/z) 580 (MH+) 1H-NMR(CD3OD): 2.50 (3H, s), 3.59 (3H, s), 3.89 (2
H, br), 5.62 (1H, dt), 5.96 (2H, s), 6.25-6.93 (8
H, m), 8.13 (2H, d), 8.50 (1H, s)Example 116 1- {3- [4- (4-methoxyphenyl) -2-methyl-6- (3,4-methylenedioxy-phenoxy) -5- (1H-tetrazol-5-yl) -Pyridin-3-yl] -allyl} -3-
Synthesis of pyrazin-2-yl-urea 60.9 mg of pyrazine-2-carboxylic acid (0.491 m
mol) was dissolved in 10 ml of toluene, 72.5 mg (0.589 mmol) of diphenylphosphoryl azide and 59.6 mg (0.589 mmol) of triethylamine were added, and the mixture was stirred at 80 ° C. for 2 hours. Then 3- [4-
(4-methoxyphenyl) -2-methyl-6- (3,4
-Methylenedioxy-phenoxy) -5- (1H-tetrazol-5-yl) -pyridin-3-yl] -prop-2-en-1-amine 150 mg (0.327 mmol
1) was added at 80 ° C., and the mixture was further stirred for 12 hours. After completion of the reaction, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was subjected to reversed-phase high-performance liquid chromatography using octadodecyl (ODS) group chemically bonded silica gel as a packing material. % Of (v / v) mixed solvent of water-acetonitrile, and the target compound was lyophilized to obtain the title compound. Yield 32 mg (0.0552 mmol) Yield 17
% MS (ESI, m / z) 580 (MH +) 1H-NMR (CD3OD): 2.50 (3H, s), 3.59 (3H, s), 3.89 (2
H, br), 5.62 (1H, dt), 5.96 (2H, s), 6.25-6.93 (8
H, m), 8.13 (2H, d), 8.50 (1H, s)
【０３９０】実施例１１７ Ｎ−｛３−[４−（４−メ
トキシフェニル）−２−メチル−６−（３，４−メチレ
ンジオキシ−フェノキシ）−５−（１Ｈ−テトラゾール
−５−イル）−ピリジン−３−イル]−アリル｝−２−
トリクロロ−アセトアミドの合成 １）Ｎ−｛３−[５−シアノ−４−（４−メトキシフェ
ニル）−２−メチル−６−（３，４−メチレンジオキシ
−フェノキシ）−ピリジン−３−イル]−アリル｝−２
−トリクロロ−アセトアミドの合成 ３−[５−シアノ−４−（４−メトキシフェニル）−２
−メチル−６−（３，４−メチレンジオキシ−フェノキ
シ）−ピリジン−３−イル]−アリル｝−プロプ−２−
エン−１−アミン２００ｇ（０．４８１ｍｍｏｌ）をジ
オキサン１０ｍｌに溶解し、ヘキサクロロアセトン１９
１ｍｇ（０．７２２ｍｍｏｌ）を加え１００℃にて３時
間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルに
溶解し水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し減圧下溶媒を留去した。得られた残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−
酢酸エチル＝３：１）で精製し表題化合物を得た。 収量 ２４０ｍｇ（０．４２８ｍｍｏｌ） 収率 ８
９．０％ MS (ESI, m/z) 560 (MH+) 1H-NMR(CDCl3): 2.44 (3H,s), 3.85 (3H, s), 3.92 (2
H, br), 5.46 (1H, dt), 6.01 (2H, s), 6.29 (1H, d),
6.59-6.82 (4H, m), 6.97 (2H, d), 7.23 (2H,d),Example 117 N- {3- [4- (4-methoxyphenyl) -2-methyl-6- (3,4-methylenedioxy-phenoxy) -5- (1H-tetrazol-5-yl) -Pyridin-3-yl] -allyl} -2-
Synthesis of trichloro-acetamide 1) N- {3- [5-cyano-4- (4-methoxyphenyl) -2-methyl-6- (3,4-methylenedioxy-phenoxy) -pyridin-3-yl] -Allyl｝ -2
Synthesis of 3-trichloro-acetamide 3- [5-cyano-4- (4-methoxyphenyl) -2
-Methyl-6- (3,4-methylenedioxy-phenoxy) -pyridin-3-yl] -allyl} -prop-2-
200 g (0.481 mmol) of ene-1-amine was dissolved in 10 ml of dioxane, and hexachloroacetone 19 was dissolved.
1 mg (0.722 mmol) was added, and the mixture was stirred at 100 ° C. for 3 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was dissolved in ethyl acetate and washed with water and saturated saline. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue is subjected to silica gel column chromatography (hexane-
Purification by ethyl acetate (3: 1) gave the title compound. Yield 240 mg (0.428 mmol) Yield 8
9.0% MS (ESI, m / z) 560 (MH +) 1H-NMR (CDCl3): 2.44 (3H, s), 3.85 (3H, s), 3.92 (2
H, br), 5.46 (1H, dt), 6.01 (2H, s), 6.29 (1H, d),
6.59-6.82 (4H, m), 6.97 (2H, d), 7.23 (2H, d),
【０３９１】２）Ｎ−｛３−[４−（４−メトキシフェ
ニル）−２−メチル−６−（３，４−メチレンジオキシ
−フェノキシ）−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）−ピリジン−３−イル]−アリル｝−２−トリクロ
ロ−アセトアミドの合成 Ｎ−｛３−[５−シアノ−４−（４−メトキシフェニ
ル）−２−メチル−６−（３，４−メチレンジオキシ−
フェノキシ）−ピリジン−３−イル]−アリル｝−２−
トリクロロ−アセトアミド２４０ｍｇ（０．４２８ｍｍ
ｏｌ）をアジ化トリ−ｎ−ブチルスズ５６８ｍｇ（１．
７１ｍｍｏｌ）を加え２日間加熱環流した。反応終了後
４規定塩酸−ジオキサン、酢酸エチル加えて析出してく
る結晶を濾過した。得られた結晶をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール＝２０：
１）で精製し表題化合物を得た。 収量 １６０ｍｇ（０．２６５ｍｍｏｌ） 収率 ６
２．０％ MS (ESI, m/z) 603 (MH+) 1H-NMR(CD3OD): 2.49 (3H,s), 3.75 (3H, s), 3.86 (2
H, d), 5.58 (1H, dt),5.96 (1H, s), 6.28 (1H, d),
6.48-6.63 (2H, m) , 6.75-6.81 (3H, m), 6.93(2H, d)2) N- {3- [4- (4-methoxyphenyl) -2-methyl-6- (3,4-methylenedioxy-phenoxy) -5- (1H-tetrazol-5-yl)- Synthesis of pyridin-3-yl] -allyl} -2-trichloro-acetamide N- {3- [5-cyano-4- (4-methoxyphenyl) -2-methyl-6- (3,4-methylenedioxy) −
Phenoxy) -pyridin-3-yl] -allyl {-2-
240 mg of trichloro-acetamide (0.428 mm
ol) with 568 mg of tri-n-butyltin azide (1.
(71 mmol) and refluxed under heating for 2 days. After completion of the reaction, 4N hydrochloric acid-dioxane and ethyl acetate were added, and the precipitated crystals were filtered. The obtained crystals were subjected to silica gel column chromatography (chloroform-methanol = 20:
Purification in 1) gave the title compound. Yield 160 mg (0.265 mmol) Yield 6
2.0% MS (ESI, m / z) 603 (MH +) 1H-NMR (CD3OD): 2.49 (3H, s), 3.75 (3H, s), 3.86 (2
H, d), 5.58 (1H, dt), 5.96 (1H, s), 6.28 (1H, d),
6.48-6.63 (2H, m), 6.75-6.81 (3H, m), 6.93 (2H, d)
【０３９２】実施例１１８ ５−ブロモフラン−２−カ
ルボン酸 ｛３−[４−（４−メトキシフェニル）−２
−メチル−６−（３，４−メチレンジオキシ−フェノキ
シ）−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピリジ
ン−３−イル]−アリル｝−アミドの合成 １）５−ブロモ−フラン−２−カルボン酸 ｛３−[５
−シアノ−４−（４−メトキシフェニル）−２−メチル
−６−（３，４−メチレンジオキシ−フェノキシ）−ピ
リジン−３−イル]−アリル｝−アミドの合成 実施例のＤＬ−ピログルタミン酸 ｛３−[５−シアノ
−４−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−６−
（３，４−メチレンジオキシ−フェノキシ）−ピリジン
−３−イル]−アリル｝−アミドの合成と同様に合成し
た。 MS (ESI, m/z) 590 (MH+) 1H-NMR(CDCl3): 2.45 (3H, s), 3.81 (3H, s), 3.96 (2
H, t), 5.49 (1H, dt), 6.00 (2H, s), 6.17-6.28 (2
H, m), 6.45 (1H, d), 6.64-6.82 (3H, m), 6.94-7.05
(3H, m), 7.23 (1H, dt)Example 118 5-Bromofuran-2-carboxylic acid {3- [4- (4-methoxyphenyl) -2]
Synthesis of -methyl-6- (3,4-methylenedioxy-phenoxy) -5- (1H-tetrazol-5-yl) -pyridin-3-yl] -allyl} -amide 1) 5-bromo-furan- 2-carboxylic acid ｛3- [5
Synthesis of -cyano-4- (4-methoxyphenyl) -2-methyl-6- (3,4-methylenedioxy-phenoxy) -pyridin-3-yl] -allyl} -amide DL-pyroglutamic acid of the example {3- [5-cyano-4- (4-methoxyphenyl) -2-methyl-6-
(3,4-Methylenedioxy-phenoxy) -pyridin-3-yl] -allyl} -amide. MS (ESI, m / z) 590 (MH +) 1H-NMR (CDCl3): 2.45 (3H, s), 3.81 (3H, s), 3.96 (2
H, t), 5.49 (1H, dt), 6.00 (2H, s), 6.17-6.28 (2
H, m), 6.45 (1H, d), 6.64-6.82 (3H, m), 6.94-7.05
(3H, m), 7.23 (1H, dt)
【０３９３】２）５−ブロモフラン−２−カルボン酸
｛３−[４−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−
６−（３，４−メチレンジオキシ−フェノキシ）−５−
（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピリジン−３−イ
ル]−アリル｝−アミド の合成 実施例のＤＬ−ピログルタミン酸 ｛３−[４−（４−
メトキシフェニル）−２−メチル−６−（３，４−メチ
レンジオキシ−フェノキシ）−５−（１Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル）−ピリジン−３−イル]−アリル｝−ア
ミド の合成と同様に合成した。 1H-NMR (CD3OD): 2.49 (3H, s), 3.66 (3H, s), 3.85
(2H, br d), 5.55 (1H,dt), 5.96 (2H, s), 6.28 (1H,
d), 6.48-6.62 (3H, m), 6.70 (2H, d), 6.76(1H, d),
6.91 (2H, dt), 7.02 (1H, d)2) 5-bromofuran-2-carboxylic acid
{3- [4- (4-methoxyphenyl) -2-methyl-
6- (3,4-methylenedioxy-phenoxy) -5
Synthesis of (1H-tetrazol-5-yl) -pyridin-3-yl] -allyl} -amide DL-pyroglutamic acid {3- [4- (4-
Methoxyphenyl) -2-methyl-6- (3,4-methylenedioxy-phenoxy) -5- (1H-tetrazol-5-yl) -pyridin-3-yl] -allyl} -amide Synthesized. 1H-NMR (CD3OD): 2.49 (3H, s), 3.66 (3H, s), 3.85
(2H, br d), 5.55 (1H, dt), 5.96 (2H, s), 6.28 (1H,
d), 6.48-6.62 (3H, m), 6.70 (2H, d), 6.76 (1H, d),
6.91 (2H, dt), 7.02 (1H, d)
【０３９４】上記で合成した化合物を下記表に示す。The compounds synthesized above are shown in the following table.
【０３９５】[0395]
【表１】 [Table 1]
【０３９６】[0396]
【表２】 [Table 2]
【０３９７】[0397]
【表３】 [Table 3]
【０３９８】[0398]
【表４】 [Table 4]
【０３９９】[0399]
【表５】 [Table 5]
【０４００】[0400]
【表６】 [Table 6]
【０４０１】[0401]
【表７】 [Table 7]
【０４０２】[0402]
【表８】 [Table 8]
【０４０３】[0403]
【表９】 [Table 9]
【０４０４】[0404]
【表１０】 [Table 10]
【０４０５】[0405]
【表１１】 [Table 11]
【０４０６】[0406]
【表１２】 [Table 12]
【０４０７】[0407]
【表１３】 [Table 13]
【０４０８】[0408]
【表１４】 [Table 14]
【０４０９】[0409]
【表１５】 [Table 15]
【０４１０】エンドセリン受容体に対する本発明の化合
物の抑制活性を下記の試験行程を使用して示すことがで
きる。The inhibitory activity of the compounds of the present invention on endothelin receptors can be demonstrated using the following test procedure.
【０４１１】（試験例）エンドセリンー１拮抗活性 エンドセリンー１拮抗活性は、放射性リガンドを［１２
５Ｉ］エンドセリンー１とし、また受容体に豚心室筋膜
を用いた受容体結合反応により上記ピリジン誘導体の阻
害活性を測定した。(Test Example) Endothelin-1 antagonistic activity Endothelin-1 antagonistic activity was determined by activating the radioligand with [12
5I] endothelin-1 and the inhibitory activity of the pyridine derivative was measured by a receptor binding reaction using porcine ventricular fascia as a receptor.
【０４１２】１）ブタ心室筋膜調製法 屠殺直後のブタ心臓を購入し、心室のみを取り出した。
表層の血管部分等を取り除いた後細かく切り、緩衝液Ａ
（２０ｍＭ ＮａＨＣＯ３，０．１ｍＭ ＰＭＳＦ，１
ｍＭ ＥＤＴＡ）を加えてホモジナイザーで３回ホモジ
ネートした。ホモジネートを遠心（１０００ｇ×１０ｍ
ｉｎ，４℃）にかけ、その沈殿物を再度遠心し上清を得
た。先ほどの上清と合わせてさらに遠心（３５０００ｇ
×２０ｍｉｎ，４℃）し沈殿を得た。この沈殿物を緩衝
液Ｂ（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ（ｐＨ７．４），
０．１ｍＭ フェニルメタンスルホニル フルオライド
（以下ＰＭＳＦと略す），１ｍＭ エチレンジアミン四
酢酸（以下ＥＤＴＡと略す））を加えホモジナイザーで
ホモジネート後、遠心（３５０００ｇ×２０ｍｉｎ，４
℃）をかけ沈殿を得た。この沈殿物を緩衝液Ｂを加えて
再びホモジネート後、０．２ｇ／２ｍｌになるよう緩衝
液Ｂで希釈分注した。これをレセプターを含む膜画分と
して、使用時まで−８０℃で凍結保存した。1) Method for Preparing Porcine Ventricular Fascia The pig heart immediately after sacrifice was purchased, and only the ventricle was taken out.
After removing the surface blood vessel portion and the like, cut finely, buffer A
(20 mM NaHCO3, 0.1 mM PMSF, 1
mM EDTA) and homogenized three times with a homogenizer. Centrifuge the homogenate (1000g × 10m
in, 4 ° C.), and the precipitate was centrifuged again to obtain a supernatant. Further centrifuge (35,000 g)
× 20 min, 4 ° C.) to obtain a precipitate. This precipitate was washed with buffer B (50 mM Tris / HCl (pH 7.4),
0.1 mM phenylmethanesulfonyl fluoride (hereinafter abbreviated as PMSF) and 1 mM ethylenediaminetetraacetic acid (hereinafter abbreviated as EDTA) were added, homogenized with a homogenizer, and then centrifuged (35,000 g × 20 min, 4 μm).
° C) to obtain a precipitate. The precipitate was added with buffer B, homogenized again, and diluted and dispensed with buffer B to 0.2 g / 2 ml. This was frozen and stored at −80 ° C. until use as a membrane fraction containing the receptor.
【０４１３】２）受容体結合反応 放射リガンドとして［１２５Ｉ］エンドセリンー１（比
活性８１．４ＴＢｑ／ｍｍｏｌ，濃度２８７０ＫＢｑ／
ｍｌ，ＮＥＮ社製）２００μｌをレセプター膜画分２０
０μｌと各検体２００μｌ（緩衝液Ｃ（５０ｍＭ トリ
ス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（以下Ｔｒｉｓと
略す）／ＨＣｌ（ｐＨ７．４），０．１ｍＭ ＰＭＳ
Ｆ，１ｍＭ ＥＤＴＡ，０．１％ウシ血清アルブミン
（以下ＢＳＡと略す））に溶かしたもの）に加え、３７
℃にて９０分間攪拌した。セルハーベスターにＧ／ＦＢ
グラスフィルターをセットし、ハーベスターでグラスフ
ィルター上に捕捉した蛋白を氷冷した緩衝液Ｃで３回洗
浄することにより、反応を終了させた。フィルター上に
残存するアイソトープ量をγカウンターにて、測定時間
１分間でγ線を測定した。なお、非特異的結合量は０．
１μＭの非放射性エンドセリンー１を用いて測定した。2) Receptor binding reaction [125I] endothelin-1 (specific activity 81.4 TBq / mmol, concentration 2870 KBq /
200 μl) of the receptor membrane fraction 20
0 μl and 200 μl of each sample (buffer C (50 mM tris (hydroxymethyl) aminomethane (hereinafter abbreviated as Tris) / HCl (pH 7.4), 0.1 mM PMS
F, 1 mM EDTA, 0.1% bovine serum albumin (hereinafter abbreviated as BSA)) and 37
Stirred at 90 ° C. for 90 minutes. G / FB for cell harvester
A glass filter was set, and the reaction was terminated by washing the protein captured on the glass filter with a harvester three times with ice-cold buffer C. The amount of isotope remaining on the filter was measured for γ-ray with a γ-counter for a measurement time of 1 minute. The amount of non-specific binding was 0.1.
The measurement was performed using 1 μM of non-radioactive endothelin-1.
【０４１４】このように測定したピリジン誘導体の阻害
活性を表１に示す。なおｐＩＣ５０値は化合物非存在下
での［１２５Ｉ］エンドセリンー１の特異的結合をコン
トロールとし、化合物存在下での特異的結合量を５０％
減少させるのに必要な濃度の負の対数値で示した。The inhibitory activities of the pyridine derivatives thus measured are shown in Table 1. The pIC50 value was determined based on the specific binding of [125I] endothelin-1 in the absence of the compound as a control, and the specific binding amount in the presence of the compound was 50%.
Shown as the negative logarithmic value of the concentration required to reduce.
【０４１５】[0415]
【表１６】 [Table 16]
【０４１６】表１６から明らかな如く新規ピリジン誘導
体は優れたエンドセリンー１拮抗活性を示した。As is clear from Table 16, the novel pyridine derivatives exhibited excellent endothelin-1 antagonistic activity.
【０４１７】[0417]
【０４１８】本発明の新規ピリジン誘導体は優れたエン
ドセリンー１拮抗活性を示した。従って本発明の新規ピ
リジン誘導体は高血圧症、レイノー病、心筋梗塞、狭心
症、脳梗塞、脳血管攣縮、動脈硬化、冠動脈再狭窄、気
管支喘息、胃潰瘍、急性肝不全、糖尿病、前立腺肥大、
エンドキシンショック、多臓器不全、播種性血管内凝
固、急性腎不全、シクロスポリン誘発の腎障害などの治
療薬に利用できる。The novel pyridine derivative of the present invention exhibited excellent endothelin-1 antagonistic activity. Therefore, the novel pyridine derivative of the present invention is hypertensive, Raynaud's disease, myocardial infarction, angina, cerebral infarction, cerebral vasospasm, arteriosclerosis, coronary restenosis, bronchial asthma, gastric ulcer, acute liver failure, diabetes, prostatic hypertrophy,
It can be used as a therapeutic drug for endoxin shock, multiple organ failure, disseminated intravascular coagulation, acute renal failure, cyclosporine-induced renal damage, and the like.
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/44 ＡＤＤ Ａ６１Ｋ 31/44 ＡＤＤ ＡＤＰ ＡＤＰ ＡＥＤ ＡＥＤ 31/47 ＡＢＵ 31/47 ＡＢＵ 31/505 ＡＢＮ 31/505 ＡＢＮ 31/535 ＡＢＸ 31/535 ＡＢＸ Ｃ０７Ｄ 405/04 ２１３ Ｃ０７Ｄ 405/04 ２１３ 405/12 ２１３ 405/12 ２１３ 405/14 ２１３ 405/14 ２１３ 409/14 ２１３ 409/14 ２１３ 413/14 ２１３ 413/14 ２１３ 417/14 ２１３ 417/14 ２１３ (72)発明者 内田 裕久 神奈川県川崎市川崎区鈴木町１−１ 味の 素株式会社中央研究所内──────────────────────────────────────────────────続 き Continued on the front page (51) Int.Cl. 6 Identification code Agency reference number FI Technical display location A61K 31/44 ADD A61K 31/44 ADD ADP ADP AED AED 31/47 ABU 31/47 ABU 31/505 ABN 31/505 ABN 31/535 ABX 31/535 ABX C07D 405/04 213 C07D 405/04 213 405/12 213 405/12 213 405/14 213 405/14 213 409/14 213 409/14 213 413/14 213 413/14 213 417/14 213 417/14 213 (72) Inventor Hirohisa Uchida 1-1, Suzukicho, Kawasaki-ku, Kawasaki-shi, Kanagawa Prefecture Ajinomoto Co., Inc.
Claims (5)
導体またはその医薬的に許容しうる塩。 【化１】 ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5はそれぞれ同じで
も異なっても良く、またいずれか二つが結合して環を構
成しても良く、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アミ
ノ基、ニトロ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、
低級アルケニル基、低級アルキルアミノ基、低級アルキ
ルチオ基、低級アルカノイル基、ヒドロキシ低級アルキ
ル基、ヒドロキシ低級アルコキシ基、ヒドロキシ低級ア
ルケニル基、ハロゲノ低級アルキル基、ハロゲノ低級ア
ルコキシ基、ハロゲノ低級アルケニル基、アリール低級
アルコキシ基、又はアロイル基のいずれかを表し、Ｒ6
は酸性官能基を表し、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10及びＲ11は
それぞれ同じでも異なっても良く、またいずれか二つが
結合して環を構成しても良く、水素原子、ハロゲン原
子、水酸基、アミノ基、ニトロ基、低級アルキル基、低
級アルコキシ基、低級アルケニル基、低級アルキルアミ
ノ基、低級アルキルチオ基、低級アルカノイル基、ヒド
ロキシ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルコキシ基、
ヒドロキシ低級アルケニル基、ハロゲノ低級アルキル
基、ハロゲノ低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルケニ
ル基、アリール低級アルコキシ基、又はアロイル基のい
ずれかを表し、Ｒ12は水素原子、ハロゲン原子、水酸
基、アミノ基、ニトロ基、低級アルキル基、低級アルコ
キシ基、低級アルケニル基、低級アルキルアミノ基、低
級アルキルチオ基、低級アルカノイル基、ヒドロキシ低
級アルキル基、ヒドロキシ低級アルコキシ基、ヒドロキ
シ低級アルケニル基、ハロゲノ低級アルキル基、ハロゲ
ノ低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルケニル基、アリ
ール低級アルコキシ基、アロイル基、アリール基、ヘテ
ロアリール基、又はヘテロサイクリルカルボニル基のい
ずれかを表す。また、Ｘは下式（２）〜（５）のいずれ
かを表し、 【化２】 （但し、Ｒ13、Ｒ14、及びＲ15はそれぞれ同じでも異な
っていても良く、水素原子又は低級アルキル基を表
す。） Ｙは下式（６）〜（９）のいずれかを表し、 【化３】 （但し、Ｒ16、Ｒ17、及びＲ18はそれぞれ同じでも異な
っていても良く、水素原子又は低級アルキル基のいずれ
かを表す。） Ｚは水素原子、水酸基、カルボキシル基、低級アルコキ
シカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、ヘテロ
アリールオキシカルボニル基、アルキルカルバモイル
基、アリールカルバモイル基、ヘテロアリールカルバモ
イル基、アミノ基、アルキルアミノ基、アリールアミノ
基、ヘテロアリールアミノ基、アシルアミノ基又は下式
（１０）〜（１５）のいずれかを表す。 【化４】 （但し、Ｒ19、Ｒ20、Ｒ21、Ｒ22、Ｒ23、Ｒ24、Ｒ25、
Ｒ26、Ｒ27、及びＲ28はそれぞれ同じでも異なっていて
も良く、水素原子、低級アルキル基、アリール基、ヘテ
ロアリール基のいずれかを表す、なお、ここでＲ19及び
Ｒ20、Ｒ21及びＲ22、Ｒ21及びＲ23、Ｒ22及びＲ23、又
はＲ25及びＲ26は結合して環を構成しても良い。）ｍは
０か１の整数を、ｎは０〜３の整数を表す。］1. A pyridine derivative represented by the following general formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Embedded image [Wherein, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 may be the same or different, and any two may be combined to form a ring, and include a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group , Amino group, nitro group, lower alkyl group, lower alkoxy group,
Lower alkenyl group, lower alkylamino group, lower alkylthio group, lower alkanoyl group, hydroxy lower alkyl group, hydroxy lower alkoxy group, hydroxy lower alkenyl group, halogeno lower alkyl group, halogeno lower alkoxy group, halogeno lower alkenyl group, aryl lower alkoxy group, or represents one of the aroyl group, R 6
Represents an acidic functional group, and R 7 , R 8 , R 9 , R 10 and R 11 may be the same or different, and any two may be bonded to form a ring; Atom, hydroxyl group, amino group, nitro group, lower alkyl group, lower alkoxy group, lower alkenyl group, lower alkylamino group, lower alkylthio group, lower alkanoyl group, hydroxy lower alkyl group, hydroxy lower alkoxy group,
Represents a hydroxy lower alkenyl group, a halogeno lower alkyl group, a halogeno lower alkoxy group, a halogeno lower alkenyl group, an aryl lower alkoxy group, or an aroyl group, and R 12 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, an amino group, a nitro group. A lower alkyl group, a lower alkoxy group, a lower alkenyl group, a lower alkylamino group, a lower alkylthio group, a lower alkanoyl group, a hydroxy lower alkyl group, a hydroxy lower alkoxy group, a hydroxy lower alkenyl group, a halogeno lower alkyl group, and a halogeno lower alkoxy group , A halogeno lower alkenyl group, an aryl lower alkoxy group, an aroyl group, an aryl group, a heteroaryl group, or a heterocyclylcarbonyl group. X represents any of the following formulas (2) to (5); (However, R 13 , R 14 , and R 15 may be the same or different and each represents a hydrogen atom or a lower alkyl group.) Y represents any of the following formulas (6) to (9); Chemical formula 3] (However, R 16 , R 17 and R 18 may be the same or different and each represents a hydrogen atom or a lower alkyl group.) Z is a hydrogen atom, a hydroxyl group, a carboxyl group, a lower alkoxycarbonyl group, Aryloxycarbonyl group, heteroaryloxycarbonyl group, alkylcarbamoyl group, arylcarbamoyl group, heteroarylcarbamoyl group, amino group, alkylamino group, arylamino group, heteroarylamino group, acylamino group or the following formulas (10) to ( 15). Embedded image (However, R 19 , R 20 , R 21 , R 22 , R 23 , R 24 , R 25 ,
R 26 , R 27 , and R 28 may be the same or different and each represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, an aryl group, or a heteroaryl group, where R 19, R 20 , and R 21 And R 22 , R 21 and R 23 , R 22 and R 23 , or R 25 and R 26 may combine to form a ring. M) represents an integer of 0 or 1, and n represents an integer of 0 to 3. ]
Ｏ3Ｈ、ＰＯ3Ｈ2、テトラゾール−５−イル基、スルホ
ンアミド基、２−オキソ−３Ｈ−１、２、３、５−オキ
サチアジアゾール−４−イル基、又は５−オキソ−４Ｈ
−１、２、４−オキサジアゾール−３−イル基のいずれ
かである請求項１記載のピリジン誘導体またはその医薬
的に許容しうる塩。2. The acidic functional group of R 6 is a carboxyl group, S
O 3 H, PO 3 H 2 , tetrazol-5-yl group, a sulfonamido group, 2-oxo-3H-1,2,3,5- oxathiadiazol-4-yl group, or a 5-oxo -4H
The pyridine derivative according to claim 1, which is any of a -1,2,4-oxadiazol-3-yl group, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
はテトラゾール−５−イル基である請求項１記載のピリ
ジン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。3. The pyridine derivative according to claim 1, wherein the acidic functional group of R 6 is a carboxyl group or a tetrazol-5-yl group, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
れＲ17及びＲ18がいずれも水素原子である請求項３記載
のピリジン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。4. The pyridine derivative or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 3, wherein m = n = 1, Y is represented by the formula (9), and R 17 and R 18 are both hydrogen atoms. .
たはその医薬的に許容しうる塩を有効成分とするエンド
セリン拮抗剤。5. An endothelin antagonist comprising the pyridine derivative according to claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
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Cited By (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2001139550A (en) * | 1999-11-17 | 2001-05-22 | Shionogi & Co Ltd | New use of amide compound |
| WO2003024441A1 (en) * | 2001-09-14 | 2003-03-27 | Shionogi & Co., Ltd. | Novel use of tricyclic compound |
| EP1780196A3 (en) * | 2001-12-10 | 2007-05-09 | Amgen, Inc | Pyridine derivatives for use as vanilloid receptor ligands |
| US7335672B2 (en) | 2004-09-13 | 2008-02-26 | Amgen Inc. | Vanilloid receptor ligands and their use in treatments |
| JP2009530248A (en) * | 2006-03-15 | 2009-08-27 | オルソー−マクニール−ジャンセン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド． | 1,4-Disubstituted 3-cyano-pyridone derivatives and their use as positive allosteric modulators of MGLUR2-receptors |
| JP2011526287A (en) * | 2008-06-26 | 2011-10-06 | レスバーロジックス コーポレイション | Method for producing quinazolinone derivative |
| US8106051B2 (en) | 2001-09-14 | 2012-01-31 | Shionogi & Co., Ltd. | Utilities of amide compounds |
| US8691849B2 (en) | 2008-09-02 | 2014-04-08 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | 3-azabicyclo[3.1.0]hexyl derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors |
| US8691813B2 (en) | 2008-11-28 | 2014-04-08 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | Indole and benzoxazine derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors |
| US8906939B2 (en) | 2007-03-07 | 2014-12-09 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives |
| US8937060B2 (en) | 2009-05-12 | 2015-01-20 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | 1,2,4-triazolo [4,3-A] pyridine derivatives and their use for the treatment of prevention of neurological and psychiatric disorders |
| US8946205B2 (en) | 2009-05-12 | 2015-02-03 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mGluR2 receptors |
| US8993591B2 (en) | 2010-11-08 | 2015-03-31 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | 1,2,4-triazolo[4,3-a] pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of MGLUR2 receptors |
| US9012448B2 (en) | 2010-11-08 | 2015-04-21 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of MGLUR2 receptors |
| US9067891B2 (en) | 2007-03-07 | 2015-06-30 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | 1,4-disubstituted 3-cyano-pyridone derivatives and their use as positive allosteric modulators of mGluR2-receptors |
| US9085577B2 (en) | 2009-05-12 | 2015-07-21 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-A]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mGluR2 receptors |
| US9114138B2 (en) | 2007-09-14 | 2015-08-25 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | 1′,3′-disubstituted-4-phenyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H,1′H-[1,4′] bipyridinyl-2′-ones |
| US9271967B2 (en) | 2010-11-08 | 2016-03-01 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mGluR2 receptors |
| US9708315B2 (en) | 2013-09-06 | 2017-07-18 | Janssen Pharmaceutica Nv | 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine compounds and their use as positive allosteric modulators of MGLUR2 receptors |
| US9765119B2 (en) | 2001-10-19 | 2017-09-19 | Aurinia Pharmaceuticals Inc. | Cyclosporine analogue mixtures and their use as immunomodulating agents |
| US10106542B2 (en) | 2013-06-04 | 2018-10-23 | Janssen Pharmaceutica Nv | Substituted 6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazines as negative allosteric modulators of mGluR2 receptors |
| US10537573B2 (en) | 2014-01-21 | 2020-01-21 | Janssen Pharmaceutica Nv | Combinations comprising positive allosteric modulators or orthosteric agonists of metabotropic glutamatergic receptor subtype 2 and their use |
| US11369606B2 (en) | 2014-01-21 | 2022-06-28 | Janssen Pharmaceutica Nv | Combinations comprising positive allosteric modulators or orthosteric agonists of metabotropic glutamatergic receptor subtype 2 and their use |
-
1997
- 1997-04-11 JP JP9378297A patent/JPH1029979A/en active Pending
Cited By (34)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2001139550A (en) * | 1999-11-17 | 2001-05-22 | Shionogi & Co Ltd | New use of amide compound |
| US8106051B2 (en) | 2001-09-14 | 2012-01-31 | Shionogi & Co., Ltd. | Utilities of amide compounds |
| WO2003024441A1 (en) * | 2001-09-14 | 2003-03-27 | Shionogi & Co., Ltd. | Novel use of tricyclic compound |
| USRE48226E1 (en) | 2001-10-19 | 2020-09-29 | Aurinia Pharmaceuticals Inc. | Cyclosporine analogue mixtures and their use as immunomodulating agents |
| US10472394B2 (en) | 2001-10-19 | 2019-11-12 | Aurinia Pharmaceuticals Inc. | Cyclosporine analogue mixtures and their use as immunomodulating agents |
| US9765119B2 (en) | 2001-10-19 | 2017-09-19 | Aurinia Pharmaceuticals Inc. | Cyclosporine analogue mixtures and their use as immunomodulating agents |
| EP1780196A3 (en) * | 2001-12-10 | 2007-05-09 | Amgen, Inc | Pyridine derivatives for use as vanilloid receptor ligands |
| US7335672B2 (en) | 2004-09-13 | 2008-02-26 | Amgen Inc. | Vanilloid receptor ligands and their use in treatments |
| US9266834B2 (en) | 2006-03-15 | 2016-02-23 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | 1, 4-disubstituted 3-cyano-pyridone derivatives and their use as positive allosteric modulators of MGLUR2-receptors |
| US8841323B2 (en) | 2006-03-15 | 2014-09-23 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | 1, 4-disubstituted 3-cyano-pyridone derivatives and their use as positive allosteric modulators of MGLUR2-receptors |
| JP2009530248A (en) * | 2006-03-15 | 2009-08-27 | オルソー−マクニール−ジャンセン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド． | 1,4-Disubstituted 3-cyano-pyridone derivatives and their use as positive allosteric modulators of MGLUR2-receptors |
| US8906939B2 (en) | 2007-03-07 | 2014-12-09 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives |
| US9067891B2 (en) | 2007-03-07 | 2015-06-30 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | 1,4-disubstituted 3-cyano-pyridone derivatives and their use as positive allosteric modulators of mGluR2-receptors |
| US9132122B2 (en) | 2007-09-14 | 2015-09-15 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | 1′,3′-disubstituted-4-phenyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H,1′H-[1,4′]bipyridinyl-2′-ones |
| US11071729B2 (en) | 2007-09-14 | 2021-07-27 | Addex Pharmaceuticals S.A. | 1′,3′-disubstituted-4-phenyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H,1′H-[1,4′]bipyridinyl-2′-ones |
| US9114138B2 (en) | 2007-09-14 | 2015-08-25 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | 1′,3′-disubstituted-4-phenyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H,1′H-[1,4′] bipyridinyl-2′-ones |
| JP2011526287A (en) * | 2008-06-26 | 2011-10-06 | レスバーロジックス コーポレイション | Method for producing quinazolinone derivative |
| US8691849B2 (en) | 2008-09-02 | 2014-04-08 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | 3-azabicyclo[3.1.0]hexyl derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors |
| US8691813B2 (en) | 2008-11-28 | 2014-04-08 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | Indole and benzoxazine derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors |
| US8946205B2 (en) | 2009-05-12 | 2015-02-03 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mGluR2 receptors |
| US9085577B2 (en) | 2009-05-12 | 2015-07-21 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-A]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mGluR2 receptors |
| US9226930B2 (en) | 2009-05-12 | 2016-01-05 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | 1,2,4-triazolo [4,3-a] pyridine derivatives and their use for the treatment of prevention of neurological and psychiatric disorders |
| US9737533B2 (en) | 2009-05-12 | 2017-08-22 | Janssen Pharmaceuticals. Inc. | 1,2,4-triazolo [4,3-A] pyridine derivatives and their use for the treatment of prevention of neurological and psychiatric disorders |
| US10071095B2 (en) | 2009-05-12 | 2018-09-11 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | 1,2,4-triazolo [4,3-A] pyridine derivatives and their use for the treatment of neurological and psychiatric disorders |
| US8937060B2 (en) | 2009-05-12 | 2015-01-20 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | 1,2,4-triazolo [4,3-A] pyridine derivatives and their use for the treatment of prevention of neurological and psychiatric disorders |
| US9271967B2 (en) | 2010-11-08 | 2016-03-01 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mGluR2 receptors |
| US9012448B2 (en) | 2010-11-08 | 2015-04-21 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of MGLUR2 receptors |
| US8993591B2 (en) | 2010-11-08 | 2015-03-31 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | 1,2,4-triazolo[4,3-a] pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of MGLUR2 receptors |
| US10106542B2 (en) | 2013-06-04 | 2018-10-23 | Janssen Pharmaceutica Nv | Substituted 6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazines as negative allosteric modulators of mGluR2 receptors |
| US10584129B2 (en) | 2013-06-04 | 2020-03-10 | Janssen Pharmaceuticals Nv | Substituted 6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazines as negative allosteric modulators of mGluR2 receptors |
| US9708315B2 (en) | 2013-09-06 | 2017-07-18 | Janssen Pharmaceutica Nv | 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine compounds and their use as positive allosteric modulators of MGLUR2 receptors |
| US10537573B2 (en) | 2014-01-21 | 2020-01-21 | Janssen Pharmaceutica Nv | Combinations comprising positive allosteric modulators or orthosteric agonists of metabotropic glutamatergic receptor subtype 2 and their use |
| US11103506B2 (en) | 2014-01-21 | 2021-08-31 | Janssen Pharmaceutica Nv | Combinations comprising positive allosteric modulators or orthosteric agonists of metabotropic glutamatergic receptor subtype 2 and their use |
| US11369606B2 (en) | 2014-01-21 | 2022-06-28 | Janssen Pharmaceutica Nv | Combinations comprising positive allosteric modulators or orthosteric agonists of metabotropic glutamatergic receptor subtype 2 and their use |
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