JPH10279582A - Pyranoquinoline derivative and its production, and dermatologic agent for treating antiallergic disease containing the same derivative - Google Patents
Pyranoquinoline derivative and its production, and dermatologic agent for treating antiallergic disease containing the same derivativeInfo
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- JPH10279582A JPH10279582A JP8263397A JP8263397A JPH10279582A JP H10279582 A JPH10279582 A JP H10279582A JP 8263397 A JP8263397 A JP 8263397A JP 8263397 A JP8263397 A JP 8263397A JP H10279582 A JPH10279582 A JP H10279582A
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Abstract
Description
【０００１】[0001]
【発明の属する技術分野】本発明は、新規化合物、ピラ
ノキノリン誘導体〔ビス（ジアルキルカルバモイルアル
キル） ９−エチル−６，９−ジヒドロ−４，６−ジオ
キソ−１０−プロピル−４Ｈ−ピラノ〔３，２−ｇ〕キ
ノリン−２，８−ジカルボキシレート〕及びその製造方
法、並びに該化合物を含有する、アレルギー性疾患治療
のための外皮用剤に関する。The present invention relates to a novel compound, a pyranoquinoline derivative [bis (dialkylcarbamoylalkyl) 9-ethyl-6,9-dihydro-4,6-dioxo-10-propyl-4H-pyrano [3,2 -G] quinoline-2,8-dicarboxylate] and a method for producing the same, and a dermatological agent containing the compound for treating allergic diseases.
【０００２】[0002]
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】アレル
ギー性疾患の治療に用いられる化合物は従来より知られ
ており、例えば、特公平１−２２２７６号公報には、ネ
ドクロミルナトリウム（９−エチル−６，９−ジヒドロ
−４，６−ジオキソ−１０−プロピル−４Ｈ−ピラノ
〔３，２−ｇ〕キノリン−２，８−ジカルボン酸二ナト
リウム塩）が開示されている。該公報に記載された化合
物は、アレルギー性疾患の治療薬として、既に４０カ国
以上で市販されており（商品名；Tilade）、我が国にお
いても臨床治験が進められている。上記公報に記載され
た化合物は、消化管吸収が悪いため外皮用剤としては用
いられず、一般に、同種の薬剤であるクロモグリク酸ナ
トリウムと同様に吸入剤として用いられている。また、
特開昭６３−２３８０１８号公報には、ネドクロミルナ
トリウムを含むクリーム、軟膏及びローション等を皮膚
に局所適用した場合にある種の皮膚疾患の治療に有効で
あることが開示されている。しかしながら、ネドクロミ
ルナトリウムは極めて極性の高い親水性化合物であるた
め、十分な皮膚透過は困難であり、上記公報に記載され
ているクリーム、軟膏及びローション等に含有される活
性成分の濃度は４〜１５重量％であり、一般の外皮用剤
と比較して高濃度である。2. Description of the Related Art Compounds used for the treatment of allergic diseases have been known in the prior art. For example, Japanese Patent Publication No. 122276/1994 discloses nedocromil sodium (9-ethyl). -6,9-dihydro-4,6-dioxo-10-propyl-4H-pyrano [3,2-g] quinoline-2,8-dicarboxylic acid disodium salt). The compounds described in this publication have already been marketed in more than 40 countries as therapeutic agents for allergic diseases (trade name: Tilade), and clinical trials are underway in Japan as well. The compounds described in the above publications are not used as dermatological agents due to poor gastrointestinal absorption, but are generally used as inhalants like sodium cromoglycate which is the same drug. Also,
JP-A-63-238018 discloses that creams, ointments, lotions, and the like containing nedocromil sodium are effective for the treatment of certain skin diseases when topically applied to the skin. However, since nedocromil sodium is a highly polar hydrophilic compound, it is difficult to sufficiently penetrate the skin, and the concentration of the active ingredient contained in creams, ointments, lotions, and the like described in the above-mentioned publication is 4%. １５15% by weight, which is higher than that of general skin agents.
【０００３】また、他の抗アレルギー疾患治療用の外皮
用剤としては、例えば、ケトチフェン（特開昭６２−１
９５１７号公報）、オザグレル（特開平７−２５２１５
０号公報）、スプラタスト（特開平７−２０６６７１号
公報）及びトラニラスト（基礎と臨床、２８（５）、１
４８９（１９９４））等が開示されている。しかし、上
記化合物は、何れも実用に至っていないのが実情であ
り、皮膚透過性に優れた外皮用剤の開発が望まれてい
る。従って、本発明の目的は、皮膚透過性に優れ、低濃
度でも十分にアレルギー疾患の治療に有効な外皮用剤、
及び該外皮用剤の製造方法を提供することにある。[0003] Other dermatological agents for the treatment of antiallergic diseases include, for example, ketotifen (JP-A-62-1).
No. 9517), Ozagrel (JP-A-7-25215)
No. 0), Splatast (Japanese Patent Application Laid-Open No. 7-206671) and Tranilast (Basic and Clinical, 28 (5), 1
489 (1994)). However, in fact, none of the above compounds have been put to practical use, and there is a demand for the development of an agent for skin which is excellent in skin permeability. Accordingly, an object of the present invention is to provide a skin preparation which has excellent skin permeability and is sufficiently effective for treating allergic diseases even at a low concentration,
And to provide a method for producing the agent for skin.
【０００４】[0004]
【課題を解決するための手段】本発明者らは、鋭意検討
した結果、特定のピラノキノリン誘導体〔ビス（ジアル
キルカルバモイルアルキル） ９−エチル−６，９−ジ
ヒドロ−４，６−ジオキソ−１０−プロピル−４Ｈ−ピ
ラノ〔３，２−ｇ〕キノリン−２，８−ジカルボキシレ
ート〕が上記目的を達成し得ることを知見した。本発明
は、上記知見に基づいてなされたもので、下記一般式ＩThe present inventors have conducted intensive studies and as a result, have found that a specific pyranoquinoline derivative [bis (dialkylcarbamoylalkyl) 9-ethyl-6,9-dihydro-4,6-dioxo-10-propyl]. It has been found that -4H-pyrano [3,2-g] quinoline-2,8-dicarboxylate] can achieve the above object. The present invention has been made based on the above findings, and has the following general formula I
【０００５】[0005]
【化４】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 及びＲ4 は、同一であるか又
は異なり、それぞれ水素原子、又は１〜６個の炭素原子
を有する低級アルキル基を表し、ｍ及びｎは、同一であ
るか又は異なり、それぞれ１〜６の整数を表す）で示さ
れるピラノキノリン誘導体を提供するものである。ま
た、本発明は、下記一般式IIEmbedded image (Wherein, R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are the same or different and each represent a hydrogen atom or a lower alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and m and n are the same. Or different, each representing an integer of 1 to 6). Further, the present invention has the following general formula II
【０００６】[0006]
【化５】 で示される化合物と、下記一般式IIIEmbedded image And a compound represented by the following general formula III
【０００７】[0007]
【化６】 （式中、Ｒ1 及びＲ2 は、同一であるか又は異なり、そ
れぞれ水素原子、又は１〜６個の炭素原子を有する低級
アルキル基を表し、ｍは１〜６の整数を表す）で示され
る化合物とを塩基の存在下で反応させることを特徴とす
る、Ｒ1 とＲ3 とが同一であり、Ｒ2 とＲ4 とが同一で
ある上記ピラノキノリン誘導体の製造方法を提供するも
のである。更に、本発明は、上記ピラノキノリン誘導体
を含有する、アレルギー性疾患治療のための外皮用剤を
提供するものである。Embedded image (Wherein R 1 and R 2 are the same or different and each represent a hydrogen atom or a lower alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and m represents an integer of 1 to 6) Wherein R 1 and R 3 are the same and R 2 and R 4 are the same, characterized in that the compound is reacted with a compound in the presence of a base. . Furthermore, the present invention provides a dermatological agent for treating allergic diseases, comprising the above pyranoquinoline derivative.
【０００８】[0008]
【発明の実施の形態】以下、先ず本発明のピラノキノリ
ン誘導体について詳述する。本発明のピラノキノリン誘
導体は、下記一般式Ｉを有する。BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION Hereinafter, the pyranoquinoline derivative of the present invention will be described in detail. The pyranoquinoline derivative of the present invention has the following general formula I:
【０００９】[0009]
【化７】 一般式Ｉにおいて、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 及びＲ4 は同一で
あっても又は異なっていてもよく、それぞれ、水素原
子、又は１〜６個、好ましくは１〜３個の炭素原子を有
する低級アルキル基である。１〜６個の炭素原子を有す
る低級アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル
基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、
tert−ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基、ペンチ
ル基、ヘキシル基等が挙げられる。上述したように、Ｒ
1 、Ｒ2 、Ｒ3 及びＲ4 は同一であっても又は異なって
いてもよいが、Ｒ1 とＲ3 とが同一であり、Ｒ2 とＲ4
とが同一であるものが好ましい。また、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ
3 及びＲ4 の全てが同一のものでもよく、例えば、
Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 及びＲ4 の全てがメチル基であっても
よい。また、ｍ及びｎは、同一であっても又は異なって
いてもよく、それぞれ１〜６、好ましくは１〜３の整数
である。ｍ及びｎは、同一であることが好ましい。本発
明のピラノキノリン誘導体の製造方法に特に制限はない
が、、好ましくは、下記に説明する本発明のピラノキノ
リン誘導体の製造方法によって製造することができる。
本発明のピラノキノリン誘導体は、後述するように、公
知の手段によって外皮用剤に含有させて用いることがで
きる。外皮用剤の剤形としては、軟膏、クリーム及びロ
ーション等が挙げられる。軟膏、クリーム及びローショ
ンを製造するために用いられる基剤としては、通常用い
られるものを何等制限なく用いることができる。Embedded image In the general formula I, R 1 , R 2 , R 3 and R 4 may be the same or different and each represents a hydrogen atom or 1 to 6, preferably 1 to 3 carbon atoms. A lower alkyl group. Examples of the lower alkyl group having 1 to 6 carbon atoms include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group,
Examples thereof include a tert-butyl group, an isobutyl group, a sec-butyl group, a pentyl group, and a hexyl group. As described above, R
1 , R 2 , R 3 and R 4 may be the same or different, provided that R 1 and R 3 are the same and R 2 and R 4
Are preferably the same. R 1 , R 2 , R
All of 3 and R 4 may be the same, for example,
All of R 1 , R 2 , R 3 and R 4 may be a methyl group. Further, m and n may be the same or different, and each is an integer of 1 to 6, preferably 1 to 3. Preferably, m and n are the same. Although the method for producing the pyranoquinoline derivative of the present invention is not particularly limited, it can be preferably produced by the method for producing a pyranoquinoline derivative of the present invention described below.
As described below, the pyranoquinoline derivative of the present invention can be used by being contained in a dermatological agent by a known means. Ointments, creams, lotions and the like can be mentioned as the dosage form of the dermatological agent. As the base used for producing ointments, creams and lotions, those commonly used can be used without any limitation.
【００１０】次に、本発明のピラノキノリン誘導体の製
造方法について説明する。本発明のピラノキノリン誘導
体の製造方法について、Ｒ1 とＲ3 とが同一であり、Ｒ
2 とＲ4 とが同一であり、且つｍとｎとが同一である場
合について説明する。本発明のピラノキノリン誘導体
は、下記一般式IINext, a method for producing the pyranoquinoline derivative of the present invention will be described. In the method for producing a pyranoquinoline derivative of the present invention, R 1 and R 3 are the same,
A case where 2 and R 4 are the same and m and n are the same will be described. The pyranoquinoline derivative of the present invention has the following general formula II
【００１１】[0011]
【化８】 で示される化合物（９−エチル−６，９−ジヒドロ−
４，６−ジオキソ−１０−プロピル−４Ｈ−ピラノ
〔３，２−ｇ〕キノリン−２，８−ジカルボン酸）と、
下記一般式IIIEmbedded image (9-ethyl-6,9-dihydro-
4,6-dioxo-10-propyl-4H-pyrano [3,2-g] quinoline-2,8-dicarboxylic acid);
The following general formula III
【００１２】[0012]
【化９】 で示される化合物とを塩基の存在下で反応させることに
より製造することができる。一般式III において、
Ｒ1 、Ｒ2 及びｍは、上記一般式Ｉにおいて説明したの
と同様である。上記一般式III の化合物は、上記一般式
IIの化合物に対して２〜５当量用いるのが好ましく、２
〜３当量用いるのが更に好ましい。また、上記塩基とし
ては、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水
素ナトリウム及び炭酸水素カリウム等の無機塩基、トリ
メチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、
ジメチルアニリン、ピリジン及びキノリン等の有機塩基
が挙げられる。上記塩基は、上記一般式IIの化合物に対
して２〜５当量用いるのが好ましい。Embedded image Can be produced by reacting a compound represented by the formula with a base. In the general formula III,
R 1 , R 2 and m are the same as those described in the general formula I. The compound of the above general formula III is
It is preferable to use 2 to 5 equivalents to the compound of II,
It is more preferable to use 3 to 3 equivalents. Further, as the base, for example, inorganic bases such as potassium carbonate, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate and potassium hydrogen carbonate, trimethylamine, triethylamine, tributylamine,
Organic bases such as dimethylaniline, pyridine and quinoline are included. The base is preferably used in an amount of 2 to 5 equivalents based on the compound of the general formula II.
【００１３】反応は、一般に用いられる不活性溶媒中で
行うが、該不活性溶媒としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド、ジメチルスルホキサイド、テトラヒ
ドロフラン、ジエチルエーテル、トルエン、塩化メチレ
ン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン及びクロロ
ベンゼン等が挙げられる。本発明のピラノキノリン誘導
体の製造方法においては、上記溶媒中に上記一般式IIの
化合物を１〜１０重量％の濃度に溶解して行うことが好
ましい。上記一般式IIの化合物と上記一般式III の化合
物とを反応させる温度は、好ましくは０〜１５０℃であ
り、更に好ましくは７０〜１００℃である。また、反応
時間は、好ましくは３０分〜２４時間であり、更に好ま
しくは１〜３時間である。また、反応に用いる溶媒とし
ては、一般に用いられる不活性溶媒が用いられ、例え
ば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラ
ン、ジエチルエーテル、トルエン及び塩化メチレン等が
挙げられる。上記製造方法によって得られた化合物は、
カラムクロマトグラフィー及び分別再結晶等の方法によ
って精製することができる。また、上記方法によって得
られた化合物を、生理学的に使用可能な酸付加塩として
製造することができる。酸付加塩を製造するための酸と
しては、例えば、塩酸、硫酸、臭化水素酸及びリン酸等
の無機酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、
シュウ酸及び安息香酸等の有機酸が挙げられる。The reaction is carried out in a commonly used inert solvent. Examples of the inert solvent include N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, tetrahydrofuran, diethyl ether, toluene, methylene chloride, chloroform, Examples thereof include 1,2-dichloroethane and chlorobenzene. In the method for producing a pyranoquinoline derivative of the present invention, it is preferable to dissolve the compound of the above general formula II in the above solvent to a concentration of 1 to 10% by weight. The temperature at which the compound of the general formula II is reacted with the compound of the general formula III is preferably from 0 to 150 ° C, more preferably from 70 to 100 ° C. The reaction time is preferably 30 minutes to 24 hours, more preferably 1 to 3 hours. As the solvent used for the reaction, a commonly used inert solvent is used, and examples thereof include N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran, diethyl ether, toluene, and methylene chloride. The compound obtained by the above production method,
It can be purified by a method such as column chromatography and fractional recrystallization. Further, the compound obtained by the above method can be produced as a physiologically usable acid addition salt. Examples of the acid for producing the acid addition salt include inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, hydrobromic acid and phosphoric acid, maleic acid, fumaric acid, tartaric acid, citric acid,
Organic acids such as oxalic acid and benzoic acid.
【００１４】以上、Ｒ1 とＲ3 とが同一であり、Ｒ2 と
Ｒ4 とが同一であり、且つｍとｎとが同一であるピラノ
キノリン誘導体の製造方法により、本発明のピラノキノ
リン誘導体の製造方法について説明したが、それぞれが
異なるピラノキノリン誘導体は、例えば次の方法で製造
することができる。上記一般式IIの化合物が有する２個
のカルボキシル基のうちの１個を、例えば、ベンジルエ
ステル、ｐ−メトキシベンジルエステル、ｔ−ブチルエ
ステル及びテトラヒドロピラニルエステル等の保護基で
ブロックし、上記一般式III の化合物と反応させる。次
いで、上記保護基を除去した後、別の一般式III の化合
物と反応させる。この場合の、溶媒、塩基、温度、反応
時間等は、上述した製造方法と同様である。As described above, according to the method for producing a pyranoquinoline derivative of the present invention, wherein R 1 and R 3 are the same, R 2 and R 4 are the same, and m and n are the same, Although the method has been described, different pyranoquinoline derivatives can be produced, for example, by the following method. One of the two carboxyl groups of the compound of the above general formula II is blocked with a protecting group such as benzyl ester, p-methoxybenzyl ester, t-butyl ester and tetrahydropyranyl ester, React with compound III. Then, after removing the above protecting group, it is reacted with another compound of the general formula III. In this case, the solvent, base, temperature, reaction time and the like are the same as in the above-mentioned production method.
【００１５】次に、本発明のアレルギー性疾患治療用外
皮用剤について説明する。本発明のアレルギー性疾患治
療用外皮用剤は、本発明のピラノキノリン誘導体を含有
する。軟膏を製造するための基剤としては、例えば、白
色ワセリン、流動パラフィン、パラフィン、マイクロク
リスタリンワックス、スクワラン及びプラスチベース等
の炭化水素等が挙げられ、クリームを製造するための基
剤としては、例えば、ポリオキシエチレングリコール、
脂肪酸エステル、ステアリン酸グリセリン及びステアリ
ン酸ソルビタン等が挙げられ、ローションを製造するた
めの基剤としては、例えば、グリセリン、プロピレング
リコール、１，３−ブチレングリコール、ジイソプロパ
ノールアミン、水酸化ナトリウム及びクエン酸等が挙げ
られる。また、本発明のアレルギー性疾患治療用外皮用
剤中のピラノキノリン誘導体の含有量は、好ましくは0.
１〜２０重量％であり、更に好ましくは0.５〜１０重量
％である。また、本発明のアレルギー性疾患治療用外皮
用剤には、外皮用剤に通常に含有される添加剤を添加し
てもよい。このような添加剤としては、例えば、パラオ
キシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル、ジ
イソプロパノールアミン及びトリメチルアミン等が挙げ
られ、含有量は好ましくは２０重量％以下である。本発
明のアレルギー性疾患治療用外皮用剤は、公知の方法に
より製造することができる。本発明のピラノキノリン誘
導体は、抗アレルギー作用及びアレルギー性抗炎症作用
を示すので、ヒトのアレルギー疾患、例えば、アトピー
性皮膚炎、接触性皮膚炎、脂漏性皮膚炎等の皮膚炎、薬
疹、蕁麻疹及び湿疹等の治療に有効である。また、本発
明のピラノキノリン誘導体は、アレルギー疾患治療用の
内服剤として用いることもできる。Next, the dermatological agent for treating allergic diseases of the present invention will be described. The dermatological agent for treating allergic diseases of the present invention contains the pyranoquinoline derivative of the present invention. As a base for producing an ointment, for example, white petrolatum, liquid paraffin, paraffin, microcrystalline wax, hydrocarbons such as squalane and plastibase, and the like, as a base for producing a cream, for example, Polyoxyethylene glycol,
Fatty acid esters, glycerin stearate and sorbitan stearate, and the like. Examples of a base for producing a lotion include glycerin, propylene glycol, 1,3-butylene glycol, diisopropanolamine, sodium hydroxide, and citric acid. And the like. The content of the pyranoquinoline derivative in the dermatological agent for treating allergic diseases of the present invention is preferably 0.1.
The content is 1 to 20% by weight, and more preferably 0.5 to 10% by weight. Further, to the dermatological agent for treating allergic diseases of the present invention, additives usually contained in the dermatological agent may be added. Examples of such additives include methyl paraoxybenzoate, propyl paraoxybenzoate, diisopropanolamine, and trimethylamine, and the content is preferably 20% by weight or less. The dermatological agent for treating allergic diseases of the present invention can be produced by a known method. The pyranoquinoline derivative of the present invention exhibits an antiallergic action and an allergic antiinflammatory action, so that allergic diseases in humans, for example, atopic dermatitis, contact dermatitis, dermatitis such as seborrheic dermatitis, drug eruption, It is effective for treating urticaria and eczema. Further, the pyranoquinoline derivative of the present invention can also be used as an internal medicine for treating allergic diseases.
【００１６】[0016]
【実施例】本発明を、以下の実施例を用いて更に具体的
に説明するが、本発明は以下の実施例に限定されるもの
ではない。製造例１ ビス（ジメチルカルバモイルメチル） ９−エチル−
６，９−ジヒドロ−４，６−ジオキソ−１０−プロピル
−４Ｈ−ピラノ〔３，２−ｇ〕キノリン−２，８−ジカ
ルボキシレートの合成 0.５ｇ（0.００１３５モル）の９−エチル−６，９−ジ
ヒドロ−４，６−ジオキソ−１０−プロピル−４Ｈ−ピ
ラノ〔３，２−ｇ〕キノリン−２，８−ジカルボン酸
（一般式IIの化合物）、0.３８ｇ（0.００３１３モル）
のＮ，Ｎ−ジメチルクロロアセトアミド、及び0.２ｇ
（0.００１４５モル）の無水炭酸カリウムをＮ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド２０ミリリットル中に加えた反応混
合物を８０℃の温度で１時間攪拌した。次いで、上記反
応混合物を、該反応混合物の温度が室温になるまで放置
した。次いで、該反応混合物を氷水中に加え、酢酸エチ
ルで抽出した。有機層を水で洗浄した後、硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。次いで、該有機層の溶媒を留去し、析
出した結晶を少量の酢酸エチルで再結晶して、ビス（ジ
メチルカルバモイルメチル）） ９−エチル−６，９−
ジヒドロ−４，６−ジオキソ−１０−プロピル−４Ｈ−
ピラノ〔３，２−ｇ〕キノリン−２，８−ジカルボキシ
レートを0.３ｇ得た（収率；４１％）。 融点；１６６〜１６７℃ IR：νmax (KBr)cm -1 2940, 1785, 1747, 1683, 1660, 1642, 1243 NMR:(CDCl3) δ(ppm) 0.85 〜1.2 (t, 3H), 0.85 〜1.2 (t, 3H) 1.7 〜2.1 (m, 2H), 3.0 (s, 6H) 3.05 (s, 6H), 2.9〜3.25(m, 2H) 4.3 〜4.65(q, 2H), 5.0 (s, 2H) 5.05 (s, 2H), 6.9 (s, 1H) 7.15 (s, 1H), 9.0 (s, 1H) MASS:m/e= 254, 326, 355 EXAMPLES The present invention will be described more specifically with reference to the following examples, but the present invention is not limited to the following examples. Production Example 1 Bis (dimethylcarbamoylmethyl) 9-ethyl-
Synthesis of 6,9-dihydro-4,6-dioxo-10-propyl-4H-pyrano [3,2-g] quinoline-2,8-dicarboxylate 0.5 g (0.00135 mol) of 9-ethyl -6,9-dihydro-4,6-dioxo-10-propyl-4H-pyrano [3,2-g] quinoline-2,8-dicarboxylic acid (compound of the general formula II), 0.38 g (0.30031) Mole)
N, N-dimethylchloroacetamide, and 0.2 g
(0.00145 mol) of anhydrous potassium carbonate in 20 ml of N, N-dimethylformamide was stirred at 80 ° C. for 1 hour. The reaction mixture was then left until the temperature of the reaction mixture reached room temperature. Then, the reaction mixture was added to ice water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and dried over magnesium sulfate. Next, the solvent of the organic layer was distilled off, and the precipitated crystals were recrystallized from a small amount of ethyl acetate to give bis (dimethylcarbamoylmethyl)) 9-ethyl-6,9-.
Dihydro-4,6-dioxo-10-propyl-4H-
0.3 g of pyrano [3,2-g] quinoline-2,8-dicarboxylate was obtained (yield; 41%). Melting point: 166 to 167 ° C IR: ν max (KBr) cm -1 2940, 1785, 1747, 1683, 1660, 1642, 1243 NMR: (CDCl 3 ) δ (ppm) 0.85 to 1.2 (t, 3H), 0.85 to 1.2 (t, 3H) 1.7 to 2.1 (m, 2H), 3.0 (s, 6H) 3.05 (s, 6H), 2.9 to 3.25 (m, 2H) 4.3 to 4.65 (q, 2H), 5.0 (s, 2H ) 5.05 (s, 2H), 6.9 (s, 1H) 7.15 (s, 1H), 9.0 (s, 1H) MASS: m / e = 254, 326, 355
【００１７】実施例１ 下記表１に記載の成分を表１に記載の量で用い、下記製
造方法に従い、各成分の濃度が表１に記載された濃度と
なるようにワセリン軟膏を製造した。製造例１で得られ
た化合物及びクロタミトンをビーカーに入れ、５０〜６
０℃に加温しながら混合した。次いで、ビーカーに、モ
ノステアリン酸ソルビタン及び白色ワセリンを添加し、
７０℃で１０分間加熱した。その後、ビーカー中の混合
物を攪拌しながら室温まで冷却して分散型の淡褐色半透
明のワセリン軟膏（5.８％濃度）を得た。 Example 1 Vaseline ointment was produced using the components shown in Table 1 below in the amounts shown in Table 1 and according to the following production method so that the concentration of each component became the concentration shown in Table 1. The compound obtained in Production Example 1 and crotamiton were placed in a beaker, and 50 to 6
Mix while heating to 0 ° C. Then, in a beaker, sorbitan monostearate and white petrolatum were added,
Heated at 70 ° C. for 10 minutes. Thereafter, the mixture in the beaker was cooled to room temperature while stirring to obtain a light brown translucent petrolatum ointment of dispersion type (5.8% concentration).
【００１８】[0018]
【表１】 成分 重量（ｇ） 重量％ 製造例１で得られた化合物 ０．２９ ５．８ クロタミトン ０．５ １０ モノステアリン酸ソルビタン ０．２ ４ 白色ワセリン ４．０１ ８０．２ 合計 ５．０ １００ [Table 1] Ingredient Weight (g) Weight% Compound obtained in Production Example 1 0.29 5.8 Crotamiton 0.5 10 Sorbitan monostearate 0.2 4 White petrolatum 4.01 80.2 Total 5.0 100
【００１９】実施例２ 製造例１で得られた化合物及び白色ワセリンの使用量
を、それぞれ、0.１４５ｇ及び4.１５５ｇとした以外
は、実施例１と同様に操作を行い、ワセリン軟膏（濃
度：2.９重量％）を得た。実施例３ 製造例１で得られた化合物及び白色ワセリンの使用量
を、それぞれ、0.０７２５ｇ及び4.２２７５ｇとした以
外は、実施例１と同様に操作を行い、ワセリン軟膏（濃
度：1.４５重量％）を得た。実施例４ 製造例１で得られた化合物及び白色ワセリンの使用量
を、それぞれ、0.０３６５ｇ及び4.２６３５ｇとした以
外は、実施例１と同様に操作を行い、ワセリン軟膏（濃
度：0.７３重量％）を得た。実施例５ 下記表２に記載の成分を表２に記載の量で用い、下記製
造方法に従い、各成分の濃度が表１に記載された濃度で
あるクリーム剤を製造した。油相成分（製造例１で得ら
れた化合物、オクチルドデカノール、ポリオキシエチレ
ンベヘニルエーテル及びモノステアリン酸ポリエチレン
グリコール）を７０〜８０℃の温度に加熱して均一の混
合物とした。次いで、水性成分（カルボキシビニルポリ
マー、１，３−ブチレングリコール及び精製水）を室温
で攪拌しながら、上記油相成分を加えた。得られた混合
物に防腐剤（パラオキシ安息香酸プロピル及びパラオキ
シ安息香酸メチル）及びジイソプロパノールアミンを添
加して、クリーム剤（濃度：2.５重量％）を得た。 Example 2 Vaseline ointment (concentration) was prepared in the same manner as in Example 1 except that the amounts of the compound obtained in Production Example 1 and white petrolatum were 0.145 g and 4.155 g, respectively. : 2.9% by weight). Example 3 The same operation as in Example 1 was carried out except that the amounts of the compound obtained in Production Example 1 and white petrolatum were 0.0725 g and 4.2275 g, respectively, to obtain a petrolatum ointment (concentration: 1. 45% by weight). Example 4 The same operation as in Example 1 was carried out except that the amounts of the compound obtained in Production Example 1 and white petrolatum were 0.0365 g and 4.2635 g, respectively, to obtain a petrolatum ointment (concentration: 0.1%). 73% by weight). Example 5 Using the components shown in Table 2 below in the amounts shown in Table 2, creams having the concentrations shown in Table 1 were produced according to the following production methods. The oil phase components (the compound obtained in Production Example 1, octyldodecanol, polyoxyethylene behenyl ether and polyethylene glycol monostearate) were heated to a temperature of 70 to 80 ° C to form a uniform mixture. Then, the above-mentioned oil phase component was added while stirring the aqueous components (carboxyvinyl polymer, 1,3-butylene glycol and purified water) at room temperature. Preservatives (propyl parahydroxybenzoate and methyl paraoxybenzoate) and diisopropanolamine were added to the obtained mixture to obtain a cream (concentration: 2.5% by weight).
【００２０】[0020]
【表２】 成分 重量（ｇ） 重量％ 製造例１で得られた化合物 1.２５ 2.５ カルボキシビニルポリマー 0.５ 1.０ オクチルドデカノール 5.０ １0.０ ポリオキシエチレンベヘニルエーテル 1.７５ 3.５ モノステアリン酸ポリエチレングリコール 0.７５ 1.５ パラオキシ安息香酸プロピル 0.０１ 0.０２ パラオキシ安息香酸メチル 0.０３ 0.０６ １，３−ブチレングリコール 2.５ 5.０ ジイソプロパノールアミン 0.３７ 0.７４ 精製水 ３7.８４ ７5.６８ 合計 ５0.０ １０0.０ Ingredient Weight (g) Weight% Compound obtained in Preparation Example 1.25 2.5 Carboxyvinyl polymer 0.5 1.0 Octyldodecanol 5.0 10.0 Polyoxyethylene behenyl ether 1. 75 3.5 Polyethylene glycol monostearate 0.75 1.5 Propyl parahydroxybenzoate 0.01 0.02 Methyl paraoxybenzoate 0.03 0.06 1,3-butylene glycol 2.5 5.0 Diisopropanolamine 0.37 0.74 Purified water 37.84 75.68 Total 50.0 100.0
【００２１】比較例１ 0.２２５ｇのネドクロミル二ナトリウム塩を0.７５ｇの
精製水に溶解した。次いで、該ネドクロミル二ナトリウ
ム塩溶液に0.２ｇのモノステアリン酸ソルビタン及び3.
８２５ｇの白色ワセリンを添加して７０℃の温度で１０
分間加熱する。その後、攪拌しながら室温まで冷却し
て、溶解型の淡黄色半透明のワセリン軟膏を得た。上記
実施例及び比較例で得られた軟膏について、下記試験例
により評価を行った。試験例１ ラット即時型アレルギー性炎症（ＰＣＡ反応）に対する
作用 Ｓｔｄ：Ｗｉｓｔａｒ／ＳＴ系雄性ラットの背部をバリ
カン除毛した後、生理食塩水で４０倍希釈した抗卵白ア
ルブミンラット血清を0.１ミリリットル／site皮内注射
して感作し、４８時間後に0.５重量％アルブミン及び0.
２５重量％エバンスブルー色素の混合液１ミリリットル
を尾静脈より注射して炎症を惹起した。惹起して３０分
後に背部皮膚を剥離し、青染部を直径２０ｍｍのパンチ
で打ち抜き、片山法により漏出色素量を抽出定量した。
検体３０ｍｇを惹起の１時間前に感作部に塗擦した。ま
た、検体を塗擦しないものを対照群とした。下記表３
に、対照群に対する漏出色素量の抑制率を示した。 Comparative Example 1 0.225 g of nedocromil disodium salt was dissolved in 0.75 g of purified water. Next, 0.2 g of sorbitan monostearate and 3.2 g of the nedocromil disodium salt solution were added.
825 g of white petrolatum were added and at 70 ° C. 10
Heat for a minute. Thereafter, the mixture was cooled to room temperature with stirring to obtain a light yellow translucent vaseline ointment of a soluble type. The ointments obtained in the above Examples and Comparative Examples were evaluated by the following Test Examples. Test Example 1 Effect on Rat Immediate Allergic Inflammation (PCA Reaction) Std: Wistar / ST strain male rat was subjected to hair clipping on the back and then 0.1 ml of anti-ovalbumin rat serum diluted 40-fold with physiological saline. / Site sensitized by intradermal injection and after 48 hours 0.5% by weight albumin and 0.5% by weight.
One milliliter of a mixture of 25% by weight of Evans blue dye was injected through the tail vein to induce inflammation. Thirty minutes after the evocation, the back skin was peeled off, the blue dyed part was punched out with a punch having a diameter of 20 mm, and the amount of leaked pigment was extracted and quantified by the Katayama method.
One hour before the challenge, 30 mg of the sample was applied to the sensitized area. A sample to which no sample was applied was used as a control group. Table 3 below
2 shows the rate of suppression of the amount of the leaked dye with respect to the control group.
【００２２】[0022]
【表３】検体 抑制率（％） 実施例１の軟膏 ３5.３* 実施例２の軟膏 ３1.９* 比較例１の軟膏 １5.９ * Ｐ＜0.０５は対照群に対する有意差を示す（Ｎ＝６）[Table 3] Sample suppression rate (%) Ointment of Example 1 35.3 * Ointment of Example 2 31.9 * Ointment of Comparative Example 1 15.9 * P <0.05 indicates a significant difference from the control group (N = 6)
【００２３】試験例２ マウス耳アレルギー性遅発型反応に対する作用 ＩＣＲ系雄性マウスに１週間間隔で感作抗原（ＴＮＰ−
ＫＬＨ）を２度腹腔内投与し、２度目の感作の１週間後
に惹起抗原（ＴＮＰ21−ＢＳＡ）を１０μｌずつ左耳介
外側面に皮内投与し、炎症を惹起した。惹起の２４時間
後にマウスを頸椎脱臼により致死させ、左耳を切除して
組織標本を作製し、反応局所の浸潤炎症性総細胞数及び
好酸球数を顕微鏡下で計数した。惹起の１時間前及び５
時間後に検体を２０ｍｇづつ惹起耳（左耳）の耳介外側
面に塗擦した。また、検体を塗擦しないものを対照群と
した。下記表４に、対照群に対する抑制率を示した。 Test Example 2 Effect on Mouse Ear Allergic Delayed Response The sensitizing antigen (TNP-
KLH) was intraperitoneally administered twice, and one week after the second sensitization, 10 μl of a eliciting antigen (TNP 21 -BSA) was intradermally administered to the outer surface of the left auricle to induce inflammation. Twenty-four hours after the challenge, the mice were sacrificed by cervical dislocation, the left ear was excised to prepare a tissue specimen, and the number of infiltrating inflammatory total cells and eosinophils at the reaction site was counted under a microscope. 1 hour before induction and 5
After the time, the sample was applied to the outer surface of the pinna of the evoked ear (left ear) in 20 mg increments. A sample to which no sample was applied was used as a control group. The following Table 4 shows the inhibition ratio with respect to the control group.
【００２４】[0024]
【表４】 検体 総炎症細胞浸潤 好酸球浸潤 抑制率（％） 抑制率（％） 実施例２の軟膏 ３0.０** ５3.８** 実施例３の軟膏 ３2.１** ５4.３** 実施例４の軟膏 ３2.３** ４3.５** 比較例１の軟膏 ２3.０ ２5.０ **Ｐ＜0.０１は対照群に対する有意差を示す（Ｎ＝６）[Table 4] Specimen Total inflammatory cell infiltration Eosinophil infiltration inhibition rate (%) Inhibition rate (%) Ointment of Example 2 30.0 ** 53.8 ** Ointment of Example 3 32.1 ** 54. 3 ** Ointment of Example 4 32.3 ** 43.5 ** Ointment of Comparative Example 1 23.0 25.0 ** P <0.01 indicates a significant difference from the control group (N = 6)
【００２５】[0025]
【発明の効果】以上、詳述した通り、本発明のピラノキ
ノリン誘導体を含有する抗アレルギー性疾患治療用外皮
用剤は、皮膚透過性に優れ、低濃度でも十分にアレルギ
ー疾患の治療に有効なものである。また、本発明のピラ
ノキノリン誘導体の製造方法によれば、本発明のピラノ
キノリン誘導体を容易に得ることができる。As described above in detail, the dermatological agent for treating an antiallergic disease containing the pyranoquinoline derivative of the present invention has excellent skin permeability and is sufficiently effective for treating allergic diseases even at a low concentration. It is. Further, according to the method for producing a pyranoquinoline derivative of the present invention, the pyranoquinoline derivative of the present invention can be easily obtained.
Claims (4)
は異なり、それぞれ水素原子、又は１〜６個の炭素原子
を有する低級アルキル基を表し、ｍ及びｎは、同一であ
るか又は異なり、それぞれ１〜６の整数を表す）で示さ
れるピラノキノリン誘導体。[Claim 1] The following general formula I (Wherein, R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are the same or different and each represent a hydrogen atom or a lower alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and m and n are the same. Or different and each represents an integer of 1 to 6).
あり、且つｍ＝１及びｎ＝１である、請求項１に記載の
ピラノキノリン誘導体。2. The pyranoquinoline derivative according to claim 1 , wherein R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are a methyl group and m = 1 and n = 1.
れぞれ水素原子、又は１〜６個の炭素原子を有する低級
アルキル基を表し、ｍは１〜６の整数を表す）で示され
る化合物とを塩基の存在下で反応させることを特徴とす
る、Ｒ1 とＲ3とが同一であり、Ｒ2 とＲ4 とが同一で
あり、且つｍとｎとが同一である、請求項１に記載のピ
ラノキノリン誘導体の製造方法。3. The following general formula II: And a compound represented by the following general formula III: (Wherein R 1 and R 2 are the same or different and each represent a hydrogen atom or a lower alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and m represents an integer of 1 to 6) Wherein R 1 and R 3 are the same, R 2 and R 4 are the same, and m and n are the same. Item 4. The method for producing a pyranoquinoline derivative according to Item 1.
誘導体を含有する、アレルギー性疾患治療用外皮用剤。4. An outer skin preparation for treating allergic diseases, comprising the pyranoquinoline derivative according to claim 1 or 2.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP8263397A JPH10279582A (en) | 1997-04-01 | 1997-04-01 | Pyranoquinoline derivative and its production, and dermatologic agent for treating antiallergic disease containing the same derivative |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP8263397A JPH10279582A (en) | 1997-04-01 | 1997-04-01 | Pyranoquinoline derivative and its production, and dermatologic agent for treating antiallergic disease containing the same derivative |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH10279582A true JPH10279582A (en) | 1998-10-20 |
Family
ID=13779849
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP8263397A Pending JPH10279582A (en) | 1997-04-01 | 1997-04-01 | Pyranoquinoline derivative and its production, and dermatologic agent for treating antiallergic disease containing the same derivative |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH10279582A (en) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2010513332A (en) * | 2006-12-19 | 2010-04-30 | バーシテック、リミテッド | Synthetic ion channel |
-
1997
- 1997-04-01 JP JP8263397A patent/JPH10279582A/en active Pending
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| JP2010513332A (en) * | 2006-12-19 | 2010-04-30 | バーシテック、リミテッド | Synthetic ion channel |
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