JPH10279479A - Suppressant of interleukin 6 production - Google Patents

Abstract

PROBLEM TO BE SOLVED: To obtain the subject medicine enabling prevention and treatment of various kinds of diseases derived from interleukin 6 (IL-6) by including a tetronic acid derivative. SOLUTION: This medicine contains a tetronic acid derivative represented by the formula (R<1> is an alkyl, an alkenyl, an alkynyl or an aryl; R<2> is H or an acyl; R<3> is H or an alkyl; X is methylene, O, S, an alkyl or N accompanying H) or its salt as an active ingredient. The medicine can be prepared in oral or parenteral administration form and the daily doze is 1-1,000 mg and the medicine is preferably administered in one to several portions. The medicine is useful as a therapeutic medicine for autoimmune diseases, e.g. chronic rheumatoid arthritis or systemic lupus erythematosus, a therapeutic medicine for bacterial infection, a medicine for treating septicemia shock accompanied by bacterium infection, a therapeutic medicine for virus infection, a medicine for treating cancers, e.g. multiple myeloma, a metastasis suppressant, a cancer dyscrasia- improving agent, a medicine for treating inflammatory diseases, e.g. mesangium proliferating nephritis or a medicine for treating and preventing bad conditions after extirpation operation of organs as well as osteoporosis, etc.

Description

【発明の詳細な説明】DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

【０００１】[0001]

【発明の属する技術分野】本発明は、各種生体物質の刺
激によっておこるインターロイキン６（ＩＬ−６）の産
生を抑制しうるＩＬ−６生産抑制剤に関する。[0001] The present invention relates to an IL-6 production inhibitor capable of suppressing the production of interleukin 6 (IL-6) caused by stimulation of various biological substances.

【０００２】[0002]

【従来の技術】ＩＬ−６は、単球、Ｔ細胞、Ｂ細胞、血
管内皮細胞、繊維芽細胞、骨芽細胞など種々の細胞から
生産され、Ｂ細胞の抗体生産細胞への分化誘導、肝細胞
からの急性期蛋白合成誘導、脳神経系細胞の分化誘導、
増血系細胞の増殖分化誘導、破骨細胞の分化誘導などの
多様な生理活性を有する物質であることが知られている
（実験医学, 7巻, 1号, 1989年）。2. Description of the Related Art IL-6 is produced from various cells such as monocytes, T cells, B cells, vascular endothelial cells, fibroblasts, and osteoblasts, and induces differentiation of B cells into antibody-producing cells. Induction of acute phase protein synthesis from cells, differentiation induction of brain nervous system cells,
It is known to be a substance having various physiological activities such as induction of proliferation / differentiation of hematopoietic cells and induction of osteoclast differentiation (Experimental Medicine, Vol. 7, No. 1, 1989).

【０００３】ＩＬ−６と関連する疾患としては、例え
ば、慢性関節リューマチ、キャッスルマン症候群等の自
己抗体産生が疾患の原因あるいは増悪に関わっていると
考えられる自己免疫疾患があげられる（European Journ
al of Immunology, 18巻, 1797頁、実験医学, 7巻, 50
頁, 1989年）。また、癌の領域においてもＩＬ−６が多
発性骨髄腫のオートクライン増殖因子であるとの報告
（Nature, 332巻, 83頁, 1988年）や癌悪液質（カケク
シア）物質であるとの報告もなされている（Endocrinol
ogy, 128巻, 2657頁, 1991年）。感染症の領域でも敗血
症患者の血液ＩＬ−６濃度が生存率と負の相関があるこ
とも報告されている（Journal of Experimental Medici
ne, 169巻, 333頁, 1989年、Blood, 74巻, 1704頁, 198
9年）。また、ＩＬ−６は、炎症反応の急性期蛋白質で
あり、発熱、悪寒、倦怠感などの炎症による諸症状、臓
器摘出などの外科手術後の消耗、回復の遅れを引き起こ
す原因とも考えられている。近年、最も注目されている
ＩＬ−６の生理作用は破骨細胞の分化誘導活性であり、
破骨細胞による骨吸収の亢進によって引き起こされる骨
粗鬆症の原因のひとつと考えられている。この他にもア
ルツハイマー病、アミロイドーシス、Ｉ型糖尿病、高脂
血症、真性多血症、多血小板症、心筋梗塞の原因として
もＩＬ−６の関与が疑われている。[0003] Examples of diseases associated with IL-6 include autoimmune diseases in which autoantibody production such as rheumatoid arthritis and Castleman syndrome is considered to be involved in the cause or exacerbation of the disease (European Journal).
al of Immunology, 18, 1797, Experimental Medicine, 7, 50
P., 1989). Also, in the field of cancer, it has been reported that IL-6 is an autocrine growth factor for multiple myeloma (Nature, 332, 83, 1988) and that it is a cancer cachexia (Kakexia) substance. It has also been reported (Endocrinol
ogy, 128, 2657, 1991). It has also been reported that the blood IL-6 concentration of sepsis patients has a negative correlation with the survival rate in the area of infectious diseases (Journal of Experimental Medici).
ne, 169, 333, 1989, Blood, 74, 1704, 198
9 years). Further, IL-6 is an acute-phase protein of the inflammatory response, and is considered to be a cause of various symptoms due to inflammation such as fever, chills, and malaise, exhaustion after surgical operations such as organ extraction, and delayed recovery. . In recent years, the physiological action of IL-6, which has received the most attention, is its osteoclast differentiation-inducing activity.
It is thought to be one of the causes of osteoporosis caused by enhanced bone resorption by osteoclasts. In addition, the involvement of IL-6 has been suspected as a cause of Alzheimer's disease, amyloidosis, type I diabetes, hyperlipidemia, polycythemia vera, thrombocytosis, and myocardial infarction.

【０００４】このようにＩＬ−６は、種々の疾患、特に
炎症性、リンパ増殖性の疾患や骨粗鬆症の発症あるいは
増悪に関係しており、ＩＬ−６の作用を抑制することが
できれば、それらの疾患を治療することが可能であると
考えられ、実際にマウスモデル実験においてＩＬ−６の
抗体を投与することによりＩＬ−６の作用を抑制した
り、ＩＬ−６遺伝子のノックアウトマウスを作成するな
どして治療効果を確認している例もある。例えば、ＩＬ
−６遺伝子のノックアウトマウスでは、卵巣摘出手術を
施しても骨量減少が引き起こされない（The EMBO Journ
al, 13巻, 1189頁, 1994年）。また、ＩＬ−６抗体を投
与することにより担癌マウスのカケクシアによる体重減
少が抑制されたなどの報告がある（Journal of Clinica
l Investigation, 89巻, 1681頁, 1992年）。このよう
なモデル実験により、各疾患におけるＩＬ−６の関与を
証明することが可能であるが、実際の医療の場において
は、ヒト型のＩＬ−６抗体の投与は未だ現実のものとな
っておらず、ましてやノックアウトマウスの考え方をヒ
トに用いることは困難である。[0004] Thus, IL-6 is involved in the onset or exacerbation of various diseases, particularly inflammatory and lymphoproliferative diseases and osteoporosis. It is thought that it is possible to treat the disease. In a mouse model experiment, IL-6 action is actually suppressed by administering an antibody to IL-6, or a knockout mouse of the IL-6 gene is created. In some cases, treatment effects have been confirmed. For example, IL
In -6 gene knockout mice, ovariectomy does not cause bone loss (The EMBO Journal
al, 13: 1189, 1994). In addition, it has been reported that administration of an IL-6 antibody suppressed weight loss of cancer-bearing mice due to Kakexia (Journal of Clinica).
l Investigation, 89, 1681, 1992). Although it is possible to prove the involvement of IL-6 in each disease by such a model experiment, in an actual medical setting, administration of human IL-6 antibody is still a reality. It is even more difficult to use the concept of a knockout mouse for humans.

【０００５】[0005]

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、ＩＬ
−６に由来する種々の疾患の予防および治療薬として期
待される、ＩＬ−６生産を抑制する有用な薬剤を提供す
ることにある。An object of the present invention is to provide an IL
An object of the present invention is to provide a useful drug which suppresses IL-6 production, which is expected as a drug for preventing and treating various diseases derived from -6.

【０００６】[0006]

【課題を解決するための手段】本発明者らは、鋭意検討
した結果、下記のテトロン酸誘導体がＩＬ−６生産抑制
作用を有することを見いだし、本発明を完成させた。Means for Solving the Problems As a result of intensive studies, the present inventors have found that the following tetronic acid derivatives have an IL-6 production inhibitory action, and have completed the present invention.

【０００７】すなわち本発明は、下記一般式［Ｉ］That is, the present invention provides a compound represented by the following general formula [I]:

【０００８】[0008]

【化２】 Embedded image

【０００９】（式中、Ｒ¹は置換基を有していてもよい
アルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、
置換基を有していてもよいアルキニル基、または置換基
を有していてもよいアリール基、Ｒ²は水素原子、また
は置換基を有していてもよいアシル基、Ｒ³は水素原子
もしくは置換基を有していてもよいアルキル基、Ｘは置
換基を有していてもよいメチレン基、酸素原子、硫黄原
子、または置換基を有していてもよいアルキル基もしく
は水素原子を伴う窒素原子である）で表されるテトロン
酸誘導体、またはそれらの医薬として許容されうる塩を
有効成分とするインターロイキン６生産抑制剤を提供す
る。(Wherein R ¹ is an alkyl group which may have a substituent, an alkenyl group which may have a substituent,
An alkynyl group optionally having a substituent, or an aryl group optionally having a substituent, R ² is a hydrogen atom, or an acyl group optionally having a substituent, R ³ is a hydrogen atom or An alkyl group which may have a substituent, X is a methylene group which may have a substituent, an oxygen atom, a sulfur atom, or an alkyl group which may have a substituent or nitrogen having a hydrogen atom An interleukin-6 production inhibitor comprising, as an active ingredient, a tetronic acid derivative represented by the formula:

【００１０】[0010]

【発明の実施の形態】本発明に係るテトロン酸誘導体
は、公知の方法（Tetrahedron Lett., 37巻, 8775頁, 1
996年）もしくは類似の方法により合成することができ
る。BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION The tetronic acid derivative according to the present invention can be prepared by a known method (Tetrahedron Lett., 37, 8775, 1).
996) or a similar method.

【００１１】本明細書中、「置換基を有していてもよい
アルキル基」におけるアルキル基とは、直鎖状、分岐
状、環状いずれでもよく、例えば炭素数１〜３０のアル
キル基、具体的にはメチル基、エチル基、プロピル基、
イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、s-ブチル
基、t-ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペ
ンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニ
ル基、デシル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、
シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル
基、ウンデシル基、ドデシル基、トリデシル基、テトラ
デシル基、ペンタデシル基、ヘキサデシル基、14-メチ
ルペンタデシル基、6-メチルペ ンタデシル基、オクタ
デシル基、イコシル基、テトラコシル基などがあげられ
る。In the present specification, the alkyl group in the "alkyl group which may have a substituent (s)" may be linear, branched or cyclic, and may be, for example, an alkyl group having 1 to 30 carbon atoms. Typically, methyl, ethyl, propyl,
Isopropyl, butyl, isobutyl, s-butyl, t-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl, cyclopropyl, cyclobutyl,
Cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, undecyl, dodecyl, tridecyl, tetradecyl, pentadecyl, hexadecyl, 14-methylpentadecyl, 6-methylpentadecyl, octadecyl, icosyl, tetracosyl, etc. Is raised.

【００１２】本明細書中、「置換基を有していてもよい
アルケニル基」におけるアルケニル基とは、直鎖状、分
岐状、環状いずれでもよく、例えば炭素数２〜３０のア
ルケニル基、具体的にはアリル基、ビニル基、クロチル
基、１-ペンテン-１-イル基、２-ペンテン-１-イル基、
３-ペンテン-１-イル基、１-ヘキセン-１-イル基、２-
ヘキセン-１-イル基、３-ヘキセン-１-イル基、 ２-シ
クロヘキセニル基、２-シクロペンテニル基、８-ヘプタ
デセン-１-イル基、８,１１-ヘプタデカジエン-１-イル
基、８,１１,１４-ヘプタデカトリエン-１-イル基、４,
７,１０,１３-ノナデカテトラエン-１-イル基、９-オク
タデセン-１-イル基、９,１２-オクタデカジエン-１-イ
ル基、９,１２,１５-オクタデカトリエン-１-イル基、
６,９,１２-オクタデカトリエン-１-イル基、５,８,１
１,１４-イコサテトラエン-１-イル基、５,８,１１,１
４,１７-イコサペンタエン-１-イル基、４,７,１０,１
３, １６,１９-ドコサヘキサエン-１-イル基、などがあ
げられる。In the present specification, the alkenyl group in the "alkenyl group optionally having substituent (s)" may be any of linear, branched and cyclic, and is, for example, an alkenyl group having 2 to 30 carbon atoms. Allyl, vinyl, crotyl, 1-penten-1-yl, 2-penten-1-yl,
3-penten-1-yl group, 1-hexen-1-yl group, 2-
Hexen-1-yl group, 3-hexen-1-yl group, 2-cyclohexenyl group, 2-cyclopentenyl group, 8-heptadecen-1-yl group, 8,11-heptadecadien-1-yl group, 8, 11,14-heptadecatrien-1-yl group, 4,
7,10,13-nonadecatetraen-1-yl group, 9-octadecene-1-yl group, 9,12-octadecadien-1-yl group, 9,12,15-octadecatriene-1-yl group Il group,
6,9,12-octadecatrien-1-yl group, 5,8,1
1,14-icosatetraen-1-yl group, 5,8,11,1
4,17-icosapentaen-1-yl group, 4,7,10,1
3,16,19-docosahexaen-1-yl group and the like.

【００１３】本明細書中、「置換基を有していてもよい
アルキニル基」におけるアルキニル基とは、直鎖状、分
岐状、環状いずれでもよく、例えば炭素数２〜３０のア
ルキニル基、具体的にはエチニル基、プロパルギル基、
１-ペンチン-１-イル基、２-ペンチン-１-イル基、３-
ペンチン-１-イル基、１-オクチン-１-イル基、８-ヘプ
タデシン-１-イル基などがあげられる。In the present specification, the alkynyl group in the "alkynyl group optionally having substituent (s)" may be any of linear, branched and cyclic, and is, for example, an alkynyl group having 2 to 30 carbon atoms. Ethynyl group, propargyl group,
1-pentyn-1-yl group, 2-pentyn-1-yl group, 3-
Pentin-1-yl group, 1-octin-1-yl group, 8-heptadecin-1-yl group and the like.

【００１４】本明細書中、「置換基を有していてもよい
アリール基」におけるアリール基とは、ヘテロアリール
基をも包含し、例えばフェニル基、ナフチル基、アンス
ラニル基、ピレニル基、ビフェニル基、４-ピリジル
基、２-ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、
ピリダニジル基、ピペラジニル基、ピラゾリル基、イミ
ダゾリル基、キニリル基、ピロリル基、インドリル基、
フリル基などがあげられる。In the present specification, the aryl group in the "aryl group optionally having substituent (s)" includes a heteroaryl group, for example, a phenyl group, a naphthyl group, an anthranyl group, a pyrenyl group, a biphenyl group. 4, 4-pyridyl group, 2-pyridyl group, pyrimidinyl group, pyrazinyl group,
Pyridanidyl group, piperazinyl group, pyrazolyl group, imidazolyl group, quinylyl group, pyrrolyl group, indolyl group,
And a furyl group.

【００１５】本明細書中、「置換基を有していてもよい
アシル基」におけるアシル基とは、直鎖状、分岐状、環
状、飽和、不飽和の脂肪族、あるいは芳香族いずれでも
よく、例えば炭素数２〜３０のアシル基、具体的にはア
セチル基、プロピオニル基、イソプロピオニル基、ピバ
ロイル基、オレオイル基、シクロヘキシルカルボニル
基、アクロイル基、クロトノイル基、ベンゾイル基、ナ
フトイル基、ニコチノイル基などがあげられる。In the present specification, the acyl group in the "optionally substituted acyl group" may be any of linear, branched, cyclic, saturated, unsaturated aliphatic or aromatic. For example, an acyl group having 2 to 30 carbon atoms, specifically, acetyl, propionyl, isopropionyl, pivaloyl, oleoyl, cyclohexylcarbonyl, acroyl, crotonoyl, benzoyl, naphthoyl, nicotinoyl And so on.

【００１６】上記アルキル基、アルケニル基、アルキニ
ル基、アシル基が有していてもよい置換基としては、例
えばハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基（アシル基、ア
ルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、
カルバモイル基、アルキル基、シクロアルキル基を置換
基として有していてもよい）、シアノ基、ヒドロキシル
基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アリー
ルオキシカルボニル基、カルバモイル基、アリール基、
アルコキシ基、アラルキル基などがあげられる。Examples of the substituent which the alkyl group, alkenyl group, alkynyl group and acyl group may have include, for example, halogen atom, nitro group, amino group (acyl group, alkoxycarbonyl group, aryloxycarbonyl group,
A carbamoyl group, an alkyl group, or a cycloalkyl group may be present as a substituent), a cyano group, a hydroxyl group, a carboxyl group, an alkoxycarbonyl group, an aryloxycarbonyl group, a carbamoyl group, an aryl group,
Examples thereof include an alkoxy group and an aralkyl group.

【００１７】上記アリール基が有していてもよい置換基
としては、例えばアルキル基、ハロゲン原子、ニトロ
基、アミノ基（アシル基、アルコキシカルボニル基、ア
リールオキシカルボニル基、カルバモイル基、アルキル
基、シクロアルキル基を置換基として有していてもよ
い）、シアノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、ア
ルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、
カルバモイル基、アリール基、アルコキシ基、アラルキ
ル基などがあげられる。Examples of the substituent which the aryl group may have include, for example, an alkyl group, a halogen atom, a nitro group, an amino group (acyl group, alkoxycarbonyl group, aryloxycarbonyl group, carbamoyl group, alkyl group, cyclo group, An alkyl group as a substituent), a cyano group, a hydroxyl group, a carboxyl group, an alkoxycarbonyl group, an aryloxycarbonyl group,
Examples include a carbamoyl group, an aryl group, an alkoxy group, and an aralkyl group.

【００１８】医薬として許容されうる塩としては、無機
塩基または有機塩基、例えばナトリウム塩、カリウム塩
等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等
のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、トリエチルア
ミン塩、エタノールアミン塩、リジン塩、アルギニン
塩、キノリン塩、ピリジン塩等の脂肪族または複素環芳
香族アミン塩、テトラメチルアンモニウム塩等の四級ア
ンモニウム塩、などが挙げられる。Pharmaceutically acceptable salts include inorganic bases and organic bases such as alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt, alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt, ammonium salt, triethylamine salt and ethanol. Aliphatic or heterocyclic aromatic amine salts such as amine salts, lysine salts, arginine salts, quinoline salts and pyridine salts, and quaternary ammonium salts such as tetramethylammonium salts.

【００１９】本発明に係る化合物を抗がん剤として使用
する際の投与形態としては各種の形態を選択でき、例え
ば錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤もしくは液剤等の経
口剤、注射剤、直腸投与剤、皮膚外用剤、吸入剤などの
非経口投与剤等が挙げられる。When the compound according to the present invention is used as an anticancer agent, various forms can be selected, for example, oral preparations such as tablets, capsules, powders, granules or liquids, injections, rectum. Parenteral administration agents such as administration agents, external preparations for the skin and inhalants.

【００２０】固体の製剤は、そのまま錠剤、カプセル
剤、顆粒剤または粉末の形態として製造することもでき
るが、適当な添加物を使用して製造することもできる。
そのような添加物としては、例えば乳糖もしくはブドウ
糖等の糖類、澱粉類、例えばステアリン酸等の脂肪酸、
例えばメタケイ酸アルミン酸マグネシウムもしくは無水
リン酸カルシウム等の無機塩、例えばポリビニルピロリ
ドンもしくはポリアルキレングリコールなどの合成高分
子、例えばステアリン酸カルシウムもしくはステアリン
酸マグネシウム等の脂肪酸塩、例えばステアリルアルコ
ールもしくはベンジルアルコール等のアルコール類、例
えばメチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシ
メチルセルロースもしくはヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース等の合成セルロース誘導体、その他、水、ゼラ
チン、タルク、植物油、アラビアゴム等通常用いられる
添加物が挙げられる。The solid preparation can be produced as it is in the form of tablets, capsules, granules or powder, but it can also be produced using appropriate additives.
Examples of such additives include sugars such as lactose or glucose, starches such as fatty acids such as stearic acid,
For example, inorganic salts such as magnesium metasilicate aluminate or anhydrous calcium phosphate, synthetic polymers such as polyvinylpyrrolidone or polyalkylene glycol, fatty acid salts such as calcium stearate or magnesium stearate, alcohols such as stearyl alcohol or benzyl alcohol, Examples thereof include synthetic cellulose derivatives such as methylcellulose, ethylcellulose, carboxymethylcellulose and hydroxypropylmethylcellulose, and other commonly used additives such as water, gelatin, talc, vegetable oil, and gum arabic.

【００２１】液状製剤は、水、アルコール類または例え
ば大豆油、ピーナッツ油もしくはゴマ油等の植物由来の
油等液状製剤において通常用いられる適当な添加物を使
用し、懸濁液、シロップ剤もしくは注射剤等の形態とし
て製造される。The liquid preparation is prepared by using an appropriate additive usually used in liquid preparations such as water, alcohols or plant-derived oils such as soybean oil, peanut oil or sesame oil, and is used as a suspension, syrup or injection. And so on.

【００２２】特に、注射剤として投与する場合の適当な
溶剤としては、例えば注射用蒸留水、塩酸リドカイン水
溶液、生理食塩水、ブドウ糖水溶液、エタノール、静脈
内注射用液体（例えばクエン酸及びクエン酸ナトリウム
等の水溶液）、電解質溶液等、またはこれらの混合溶液
が挙げられる。これらの注射剤は予め溶解したものの
他、粉末のまま或いは適当な添加物を加えたものを用時
溶解する形態もとりうる。[0022] Particularly, suitable solvents for administration as injections include, for example, distilled water for injection, aqueous lidocaine hydrochloride, physiological saline, aqueous glucose, ethanol, and liquids for intravenous injection (eg, citric acid and sodium citrate). And the like, an electrolyte solution and the like, or a mixed solution thereof. These injections may be in the form of a powder which is dissolved in advance, or a powder to which an appropriate additive has been added, which is dissolved at the time of use.

【００２３】直腸投与剤を製造するには、活性成分及び
カカオ脂、脂肪酸のトリ、ジおよびモノグリセリド、ポ
リエチレングリコールなどの坐剤用基剤とを加温して溶
融し型に流し込んで冷却するか、活性成分をポリエチレ
ングリコール、大豆油などに溶解した後ゼラチン膜で被
覆すればよい。To prepare a rectal preparation, the active ingredient and a suppository base such as cocoa butter, a fatty acid tri-, di- and monoglyceride, polyethylene glycol and the like are heated, melted, poured into a mold and cooled. The active ingredient may be dissolved in polyethylene glycol, soybean oil or the like and then coated with a gelatin film.

【００２４】皮膚外用剤を製造するには、活性成分をワ
セリン、ミツロウ、流動パラフィン、ポリエチレングリ
コールなどに加えて、必要ならば加温して練合し軟膏剤
とするか、ロジン、アクリル酸アルキルエステル重合体
などの粘着剤と練合した後、ポリエチレンなどの不織布
に展延してテープ剤とする。To prepare an external preparation for the skin, the active ingredient is added to petrolatum, beeswax, liquid paraffin, polyethylene glycol and the like, and if necessary, heated and kneaded to obtain an ointment, or rosin, alkyl acrylate After kneading with an adhesive such as an ester polymer, it is spread on a nonwoven fabric such as polyethylene to form a tape.

【００２５】吸入剤を製造するには、活性成分をフロン
ガスなどの噴射剤に溶解または分散して耐圧容器に充填
しエアロゾール剤とする。To produce an inhalant, the active ingredient is dissolved or dispersed in a propellant such as Freon gas and filled into a pressure-resistant container to form an aerosol.

【００２６】本発明の化合物の実際に好ましい投与量
は、配合された組成物の種類、適用頻度及び治療すべき
疾病、さらに患者の年齢、体重、病態によって異なる
が、通常１日約1〜1000mgであり、１回ないし数回にわ
けて投与することが望ましい。The actually preferred dose of the compound of the present invention varies depending on the kind of the composition, the frequency of application and the disease to be treated, and furthermore, the age, weight and condition of the patient, but usually about 1 to 1000 mg per day. It is desirable to administer once or several times.

【００２７】以下、実施例により本発明を詳細に説明す
るが、本発明はこれらに限定されるものではないことは
いうまでもない。Hereinafter, the present invention will be described in detail with reference to Examples, but it goes without saying that the present invention is not limited thereto.

【００２８】[0028]

【実施例】【Example】

【００２９】参考例１Reference Example 1

【００３０】[0030]

【化３】 Embedded image

【００３１】3-オキソオクタデカンチオ酸S-t-ブチル(5
70mg, 1.54mmol)、(R)-2-ヒドロキシ-3-トリフェニルメ
チルオキシプロピオン酸メチル(557mg, 1.54mmol)のテ
トラヒドロフラン溶液(2.0ml)に、室温でトリフルオロ
酢酸銀(0.41g, 1.84mmol)を加え、一晩攪拌した。この
反応液をシリカゲルを通して濾過し、エチルエーテルで
洗浄後、溶媒を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルクロ
マトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=10:1) で精製す
る事により、(R)-2-(3-オキソ-オクタデカノイルオキ
シ)-3-トリフェニルメチルオキシプロピオン酸メチル(7
28mg, 74%)がケト、エノール互変異性体(6:1)の混合物
として得られた。 IR (neat, cm^-1) : 2930, 1750, 1720, 1220, 1100.¹ H-NMR (400 MHz) (CDCl₃) : δ0.88 (3H, t, J=6.7H
z), 1.25 (24H, m), 1.52(2H, m), 2.24 (2/7H, t, J=
7.5Hz), 2.62 (6/7H, dt, J=17.5, 7.3Hz), 2.63 (6/7
H, dt, J=17.5, 7.3Hz), 3.46-3.56 (2H, m), 3.57 (6/
7H, d, J=15.4Hz), 3.58 (6/7H, d, J=15.4Hz), 3.74
(18/7H, s), 3.75 (3/7H, s), 5.20 (1/7H, s), 5.24
(6/7H, dd, J=3.5, 4.6Hz), 5.30 (1/7H, t, J=4.2Hz),
7.22-7.44 (15H, m), 11.76 (1/7H, s). MS (m/z) : 362 (M⁺-COCH₂CO(CH₂)₁₄CH₃+H), 285, 259
(Ph₃CO⁺), 243 (Ph₃C⁺);CI (イソブタン) 642 (M⁺).St-butyl 3-oxooctadecanethioate (5
70 mg, 1.54 mmol), a solution of methyl (R) -2-hydroxy-3-triphenylmethyloxypropionate (557 mg, 1.54 mmol) in tetrahydrofuran (2.0 ml) at room temperature, silver trifluoroacetate (0.41 g, 1.84 mmol ) Was added and stirred overnight. The reaction solution was filtered through silica gel, washed with ethyl ether, and the solvent was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (hexane: ethyl acetate = 10: 1) to give methyl (R) -2- (3-oxo-octadecanoyloxy) -3-triphenylmethyloxypropionate (7
(28 mg, 74%) was obtained as a mixture of keto and enol tautomers (6: 1). ^{IR (neat, cm -1):} 2930, 1750, 1720, 1220, 1100. 1 H-NMR (400 MHz) (CDCl 3): δ0.88 (3H, t, J = 6.7H
z), 1.25 (24H, m), 1.52 (2H, m), 2.24 (2 / 7H, t, J =
7.5Hz), 2.62 (6 / 7H, dt, J = 17.5, 7.3Hz), 2.63 (6/7
H, dt, J = 17.5, 7.3Hz), 3.46-3.56 (2H, m), 3.57 (6 /
7H, d, J = 15.4Hz), 3.58 (6 / 7H, d, J = 15.4Hz), 3.74
(18 / 7H, s), 3.75 (3 / 7H, s), 5.20 (1 / 7H, s), 5.24
(6 / 7H, dd, J = 3.5, 4.6Hz), 5.30 (1 / 7H, t, J = 4.2Hz),
7.22-7.44 (15H, m), 11.76 (1 / 7H, s) .MS (m / z): 362 (M ⁺ -COCH ₂ CO (CH ₂ ) ₁₄ CH ₃ + H), 285, 259
(Ph ₃ CO ⁺ ), 243 (Ph ₃ C ⁺ ); CI (isobutane) 642 (M ⁺ ).

【００３２】次いで、得られた(R)-2-(3-オキソ-オクタ
デカノイルオキシ)-3-トリフェニルメチルオキシプロピ
オン酸メチル(436mg, 0.68mmol)のテトラヒドロフラン
溶液(2.2ml)に、室温でフッ化テトラブチルアンモニウ
ム(1Mテトラヒドロフラン溶液)(0.88ml, 0.88mmol)を加
え、2時間攪拌し、さらに同試薬(0.14ml, 0.14mmol)を
加え、一晩攪拌し た。この反応液に6M 塩酸溶液(0.17m
l, 1.03mmol)を加えて酸性とした後、反応 溶液を氷水
に注ぎジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩
水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去
した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロ
ホルム〜クロロホルム:メタノール=20:1)により精製し
た後、酢酸エチル(50ml)に溶解し、0.5N塩酸及び水で洗
浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を減圧留去すると、
(R)-3-ヘキサデカノイル-5-トリフェニルメチルオキシ
メチルテトロン酸(395mg, 95%)が淡黄色油状物質として
得られた。 IR (neat, cm^-1) : 3450, 2925, 2860, 1775, 1700, 16
10, 710.¹ H-NMR (400 MHz) (DMSO-d₆) : δ0.84 (3H, t, J=6.7H
z), 1.21 (24H, m), 1.54 (2H, m), 2.78 (2H, m), 3.2
0 (1H, dd, J=3.7, 10.3Hz), 3.34 (1H, dd, J=2.4, 1
0.3Hz), 4.73 (1H, m), 7.24-7.34 (15H, m). MS (m/z) : 350 (M⁺-Ph₃COH), 243 (Ph₃C⁺), 165; CI
(イソブタン) 610 (M⁺). [α]_D ²⁰ +48.3゜ (c 1.02, CHCl₃)Next, a solution of the obtained methyl (R) -2- (3-oxo-octadecanoyloxy) -3-triphenylmethyloxypropionate (436 mg, 0.68 mmol) in tetrahydrofuran (2.2 ml) was added at room temperature. Then, tetrabutylammonium fluoride (1M solution in tetrahydrofuran) (0.88 ml, 0.88 mmol) was added thereto, and the mixture was stirred for 2 hours. The same reagent (0.14 ml, 0.14 mmol) was added, and the mixture was stirred overnight. Add 6M hydrochloric acid solution (0.17m
1, 1.03 mmol), and the reaction solution was poured into ice water and extracted with diethyl ether. The organic layer was washed with brine, dried over sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (chloroform-chloroform: methanol = 20: 1), dissolved in ethyl acetate (50 ml), washed with 0.5N hydrochloric acid and water, dried over sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. Then
(R) -3-Hexadecanoyl-5-triphenylmethyloxymethyltetronic acid (395 mg, 95%) was obtained as a pale yellow oil. IR (neat, cm ^-1 ): 3450, 2925, 2860, 1775, 1700, 16
^{10, 710. 1 H-NMR (} 400 MHz) (DMSO-d 6): δ0.84 (3H, t, J = 6.7H
z), 1.21 (24H, m), 1.54 (2H, m), 2.78 (2H, m), 3.2
0 (1H, dd, J = 3.7, 10.3Hz), 3.34 (1H, dd, J = 2.4, 1
0.3Hz), 4.73 (1H, m), 7.24-7.34 (15H, m) .MS (m / z): 350 (M ⁺ -Ph ₃ COH), 243 (Ph ₃ C ⁺ ), 165; CI
(Isobutane) 610 (M ⁺ ). [Α] _D ²⁰ +48.3 ゜ (c 1.02, CHCl ₃ )

【００３３】次いで、得られた(R)-3-ヘキサデカノイル
-5-トリフェニルメチルオキシメチルテトロン酸(315mg,
0.52mmol)をメタノール(30ml)に溶解し、1N塩酸(0.52m
l)を加え、 室温で48時間攪拌した。反応溶液を減圧濃
縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロ
ホルム〜クロロホルム:メタノール=20:1〜10:1)により
精製した後、酢酸エチル(100ml)に溶解し、0.5N塩酸及
び水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留
去すると、(R)-3-ヘキサデカノイル-5-ヒドロキシメチ
ルテトロン酸(143mg, 75%)が白色結晶として得られた。 IR (KBr, cm^-1) : 3400, 2925, 2850, 1750, 1665, 161
0, 1470, 1050.¹ H-NMR (400 MHz) (DMSO-d₆) : δ0.85 (3H, t, J=6.6H
z), 1.23 (24H, m), 1.49 (2H, m), 2.73 (2H, t, J=7.
4Hz), 3.66 (1H, dd, J=3.6, 12.3Hz), 3.74 (1H, dd,
J=2.6, 12.3Hz), 4.66 (1H, m). MS (m/z) : 368 (M⁺), 350 (M⁺-H₂O), 337 (M⁺-CH₂OH),
319, 185, 172, 154. [α]_D ²⁰ + 58.1゜ (c 0.47, CHCl₃) mp 105-108゜CThen, the obtained (R) -3-hexadecanoyl
-5-triphenylmethyloxymethyl tetronic acid (315 mg,
0.52 mmol) in methanol (30 ml) and 1N hydrochloric acid (0.52 m
l) was added and the mixture was stirred at room temperature for 48 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel chromatography (chloroform-chloroform: methanol = 20: 1-10: 1), dissolved in ethyl acetate (100 ml), and washed with 0.5N hydrochloric acid and water. After drying over sodium sulfate and evaporating the solvent under reduced pressure, (R) -3-hexadecanoyl-5-hydroxymethyltetronic acid (143 mg, 75%) was obtained as white crystals. IR (KBr, cm ^-1 ): 3400, 2925, 2850, 1750, 1665, 161
^{0, 1470, 1050. 1 H-} NMR (400 MHz) (DMSO-d 6): δ0.85 (3H, t, J = 6.6H
z), 1.23 (24H, m), 1.49 (2H, m), 2.73 (2H, t, J = 7.
4Hz), 3.66 (1H, dd, J = 3.6, 12.3Hz), 3.74 (1H, dd,
. J = 2.6, 12.3Hz), 4.66 (1H, m) MS (m / z): 368 (M +), 350 (M + -H 2 O), 337 (M + -CH 2 OH),
319, 185, 172, 154. [α] _D ²⁰ + 58.1 ゜ (c 0.47, CHCl ₃ ) mp 105-108 ゜ C

【００３４】参考例２Reference Example 2

【００３５】[0035]

【化４】 Embedded image

【００３６】参考例１と同様にして3-オキソオクタデカ
ンチオ酸S-t-ブチルと(S)-2-ヒドロキ シ-3-トリフェニ
ルメチルオキシプロピオン酸メチルから(S)-2-(3-オキ
ソ-オクタデカノイル オキシ)-3-トリフェニルメチルオ
キシプロピオン酸メチルをへて(S)-3-ヘキサデカノイル
-5-ヒドロキシメチルテトロン酸(通算収率 44%, 白色結
晶)を合成した。 IR (KBr, cm^-1) : 3400, 2925, 2850, 1750, 1665, 161
0, 1470, 1050.¹ H-NMR (400 MHz) (DMSO-d₆) : δ0.85 (3H, t, J=6.6H
z), 1.23 (24H, m), 1.49 (2H, m), 2.73 (2H, t, J=7.
4Hz), 3.66 (1H, dd, J=3.6, 12.3Hz), 3.74 (1H, dd,
J=2.6, 12.3Hz), 4.66 (1H, m). MS (m/z) : 368 (M⁺), 350 (M⁺-H₂O), 337 (M⁺-CH₂OH),
319, 185, 172, 154. [α]_D ²⁰ -58.4゜ (c 0.50, CHCl₃) mp 105 - 108゜CIn the same manner as in Reference Example 1, St-butyl 3-oxooctadecanethioate and methyl (S) -2-hydroxy-3-triphenylmethyloxypropionate were used to prepare (S) -2- (3-oxo- Methyl (octadecanoyloxy) -3-triphenylmethyloxypropionate to (S) -3-hexadecanoyl
-5-Hydroxymethyltetronic acid (total yield 44%, white crystals) was synthesized. IR (KBr, cm ^-1 ): 3400, 2925, 2850, 1750, 1665, 161
^{0, 1470, 1050. 1 H-} NMR (400 MHz) (DMSO-d 6): δ0.85 (3H, t, J = 6.6H
z), 1.23 (24H, m), 1.49 (2H, m), 2.73 (2H, t, J = 7.
4Hz), 3.66 (1H, dd, J = 3.6, 12.3Hz), 3.74 (1H, dd,
. J = 2.6, 12.3Hz), 4.66 (1H, m) MS (m / z): 368 (M +), 350 (M + -H 2 O), 337 (M + -CH 2 OH),
319, 185, 172, 154. [α] _D ²⁰ -58.4 ゜ (c 0.50, CHCl ₃ ) mp 105-108 ゜ C

【００３７】参考例３Reference Example 3

【００３８】[0038]

【化５】 Embedded image

【００３９】参考例１と同様にして3-オキソ-5-フェニ
ル-4-ペンテンチオ酸S-t-ブチルと(R)-2-ヒドロキシ-3-
トリフェニルメチルオキシプロピオン酸メチルから(R)-
2-(3-オキソ-5-フェニル-4-ペンテノイルオキシ)-3-ト
リフェニルメチルオキシプロピオン酸メチルをへて(R)-
3-(3-フェニル-2-プロペノイル)-5-ヒドロキシメチルテ
トロン酸(通算収率 31%、白色結晶)を合成した。 IR (neat, cm^-1) : 3450, 1770, 1700, 1625, 1590, 15
70, 1385, 1030.¹ H-NMR (400 MHz) (DMSO-d₆) : δ3.74 (1H, dd, J=12.
4, 3.3Hz), 3.78 (1H, dd, J=12.4, 2.6Hz), 4.75 (1H,
dd, J=3.3, 2.6Hz), 7.44-7.54 (3H, m), 7.68-7.76
(2H, m), 7.84 (1H, d, J=16.1Hz), 7.87 (1H, d, J=1
6.1Hz). MS (m/z) : 260 (M⁺), 242 (M⁺-H₂O), 230 (M⁺-CH₂OH+
H), 213, 171, 131, 115. [α]_D ²⁰ +75.0゜ (c 1.09, CHCl₃) mp 67-70 ℃In the same manner as in Reference Example 1, St-butyl 3-oxo-5-phenyl-4-pentenethioate and (R) -2-hydroxy-3-
(R)-from methyl triphenylmethyloxypropionate
Through methyl 2- (3-oxo-5-phenyl-4-pentenoyloxy) -3-triphenylmethyloxypropionate (R)-
3- (3-Phenyl-2-propenoyl) -5-hydroxymethyltetronic acid (total yield 31%, white crystals) was synthesized. IR (neat, cm ^-1 ): 3450, 1770, 1700, 1625, 1590, 15
^{70, 1385, 1030. 1 H-} NMR (400 MHz) (DMSO-d 6): δ3.74 (1H, dd, J = 12.
4, 3.3Hz), 3.78 (1H, dd, J = 12.4, 2.6Hz), 4.75 (1H,
dd, J = 3.3, 2.6Hz), 7.44-7.54 (3H, m), 7.68-7.76
(2H, m), 7.84 (1H, d, J = 16.1Hz), 7.87 (1H, d, J = 1
6.1Hz) .MS (m / z): 260 (M ⁺ ), 242 (M ⁺ -H ₂ O), 230 (M ⁺ -CH ₂ OH +
H), 213, 171, 131, 115. [α] _D ²⁰ +75.0 ゜ (c 1.09, CHCl ₃ ) mp 67-70 ° C

【００４０】参考例４Reference Example 4

【００４１】[0041]

【化６】 Embedded image

【００４２】参考例１と同様にして3-オキソ-11-イコセ
ンチオ酸S-t-ブチルと(R)-2-ヒドロキシ-3-トリフェニ
ルメチルオキシプロピオン酸メチルから(R)-2-(3-オキ
ソ-11-イコセノイルオキシ)-3-トリフェニルメチルオキ
シプロピオン酸メチルをへて(R)-3-(9-オクタデセノイ
ル)-5- ヒドロキシメチルテトロン酸(通算収率 34%, 白
色結晶)を合成した。 IR (KBr, cm^-1) : 3340, 3240, 2925, 1755, 1665, 161
0, 1470, 1170, 1050, 885, 730.¹ H-NMR (400 MHz) (DMSO-d₆) : δ0.85 (3H, t, J=6.8H
z), 1.25 (20H, m), 1.48 (2H, m), 1.98 (4H, m), 2.7
2 (2H, t, J=7.5Hz), 3.62 (1H, dd, J=12.3, 3.9Hz),
3.73 (1H, dd, J=12.3, 2.6Hz), 4.59 (1H, m), 5.32
(2H, m). MS (m/z) : 394 (M⁺), 376 (M⁺-H₂O), 358 (M⁺-2H₂O),
345 (M⁺-H₂O, CH₂OH), 185, 172 154, 95, 81, 69, 55. [α]_D ²⁰ +53.3゜ (c 1.02, CHCl₃) mp 78-80゜CIn the same manner as in Reference Example 1, St-butyl 3-oxo-11-icocentionate and methyl (R) -2-hydroxy-3-triphenylmethyloxypropionate were used to prepare (R) -2- (3-oxo). (R) -3- (9-Octadecenoyl) -5-hydroxymethyltetronic acid (total yield 34%, white crystals) via methyl -11-icosenoyloxy) -3-triphenylmethyloxypropionate Synthesized. IR (KBr, cm ^-1 ): 3340, 3240, 2925, 1755, 1665, 161
0, 1470, 1170, 1050, 885, 730. 1 H-NMR (400 MHz) (DMSO-d 6): δ0.85 (3H, t, J = 6.8H
z), 1.25 (20H, m), 1.48 (2H, m), 1.98 (4H, m), 2.7
2 (2H, t, J = 7.5Hz), 3.62 (1H, dd, J = 12.3, 3.9Hz),
3.73 (1H, dd, J = 12.3, 2.6Hz), 4.59 (1H, m), 5.32
(2H, m) .MS (m / z): 394 (M ⁺ ), 376 (M ⁺ -H ₂ O), 358 (M ⁺ -2H ₂ O),
345 (M ⁺ -H ₂ O, CH ₂ OH), 185, 172 154, 95, 81, 69, 55. [α] _D ²⁰ +53.3 ゜ (c 1.02, CHCl ₃ ) mp 78-80 ゜ C

【００４３】参考例５Reference Example 5

【００４４】[0044]

【化７】 Embedded image

【００４５】参考例１と同様にして3-オキソ-3-テトラ
デシルアミノプロパンチオ酸 S-t-ブチルと(R)-2-ヒド
ロキシ-3-トリフェニルメチルオキシプロピオン酸メチ
ルから(R)-2-(3-オキソ-3-テトラデシルアミノ)プロパ
ノイルオキシ-3-トリフェニルメチルオキシプロピオン
酸メチルをへて(R)-5-ヒドロキシメチル-3-テトラデシ
ルアミノカルボニルテトロン酸 (通算収率 61%, 白色結
晶)を合成した。 IR (KBr, cm^-1) : 3330, 3250, 2925, 2855, 1740, 164
0, 1190.¹ H-NMR (400 MHz ) (DMSO-d₆) : δ0.85 (3H, t, J=6.8
Hz), 1.24 (22H, m), 1.47 (2H, m), 3.22 (2H,t, J=6.
9Hz), 3.64 (1H, dd, J=12.4, 3.6Hz), 3.78 (1H, dd,
J=12.4, 2.6Hz), 4.80 (1H, m), 8.12 (1H, broad s). MS (m/z) : 369 (M⁺), 351(M⁺- H₂O), 212 (CH₃(CH₂)
₁₃NH⁺), 157 (M⁺- NH(CH₂)₁₃CH₃). [α]_D ²⁰ + 39.4°(c 0.34, CHCl₃) mp 100 - 105 ゜CIn the same manner as in Reference Example 1, St-butyl 3-oxo-3-tetradecylaminopropanethioate and methyl (R) -2-hydroxy-3-triphenylmethyloxypropionate were used to prepare (R) -2- Methyl (3-oxo-3-tetradecylamino) propanoyloxy-3-triphenylmethyloxypropionate is converted to (R) -5-hydroxymethyl-3-tetradecylaminocarbonyltetronic acid (total yield 61% , White crystals). IR (KBr, cm ^-1 ): 3330, 3250, 2925, 2855, 1740, 164
^{0, 1190. 1 H-NMR (} 400 MHz) (DMSO-d 6): δ0.85 (3H, t, J = 6.8
Hz), 1.24 (22H, m), 1.47 (2H, m), 3.22 (2H, t, J = 6.
9Hz), 3.64 (1H, dd, J = 12.4, 3.6Hz), 3.78 (1H, dd,
J = 12.4, 2.6Hz), 4.80 (1H, m), 8.12 (1H, broad s) .MS (m / z): 369 (M ⁺ ), 351 (M ⁺ -H ₂ O), 212 (CH ₃ (CH ₂ )
₁₃ NH ⁺ ), 157 (M ⁺ -NH (CH ₂ ) ₁₃ CH ₃ ). [Α] _D ²⁰ + 39.4 ° (c 0.34, CHCl ₃ ) mp 100-105 ゜ C

【００４６】参考例６Reference Example 6

【００４７】[0047]

【化８】 Embedded image

【００４８】マロン酸 モノt-ブチルチオエステル (119
mg, 0.67 mmol)、 (R)-2-ヒドロキシ-3-トリフェニル
メチルオキシプロピオン酸メチル (188 mg, 0.52 mmol)
のジクロロメタン溶液 (1.3 ml) に、0 ℃で N,N'-ジ
シクロヘキシルカルボジイミド(139 mg, 0.67 mmol) の
ジクロロメタン溶液 (0.5 ml) を加え、そのままの温度
で 2 時間攪拌した。析出したジシクロヘキシル尿素を
濾別し、濾液を分液漏斗に移した。酢酸エチル (60 ml)
を加えて希釈した後、5% 炭酸水素ナトリウム水溶液
、水 、0.5 N 塩酸 、水 の順で洗浄した。硫酸ナトリ
ウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲル
クロマトグラフィー (ヘキサン : 酢酸エチル = 10 :
1) で精製する事により、(R)-2-(3-t-ブチルチオ-3-オ
キソプロパノイルオキシ)-3-トリフェニルメチルオキシ
プロピオン酸メチル (262 mg, 97%) が無色油状物質と
して得られた。 IR (neat, cm^-1) : 2970, 1750, 1680, 1495, 1450, 12
15, 1155, 1100, 1040,705.¹ H-NMR (400 MHz) (CDCl₃) : δ1.47 (9H, S), 3.48 (1
H, dd, J=10.3, 4.7Hz),3.51 (1H, dd, J=10.3, 3.5H
z), 3.62 (1H, d, J=15.2Hz), 3.68 (1H, d, J=15.2H
z), 3.73 (3H, s), 5.26 (1H, dd, J=4.7, 3.5Hz), 7.2
1-7.46 (15H, m). MS (m/z) : 463 (M⁺-^tBu), 362 (M⁺- COCH₂COS^tBu), 28
5 (M⁺- COCH₂COS^tBu, CO ₂Me, OH), 259 (Ph₃CO⁺), 243
(Ph₃C⁺); CI (イソブタン) 521 (M⁺ + H).Malonic acid mono-t-butylthioester (119
 mg, 0.67 mmol), (R) -2-hydroxy-3-triphenyl
Methyl methyloxypropionate (188 mg, 0.52 mmol)
 Into a dichloromethane solution (1.3 ml) at 0 ° C with N, N'-diamine.
Cyclohexylcarbodiimide (139 mg, 0.67 mmol)
Dichloromethane solution (0.5 ml) was added.
For 2 hours. Precipitated dicyclohexylurea
After filtration, the filtrate was transferred to a separatory funnel. Ethyl acetate (60 ml)
 And then dilute with 5% aqueous sodium hydrogen carbonate
 , Water, 0.5 N hydrochloric acid, and water. Sodium sulfate
After drying with urea, the solvent was distilled off under reduced pressure.
Chromatography (hexane: ethyl acetate = 10:
By purifying in 1), (R) -2- (3-t-butylthio-3-o
(Oxopropanoyloxy) -3-triphenylmethyloxy
Methyl propionate (262 mg, 97%) as a colorless oil
Was obtained. IR (neat, cm^-1): 2970, 1750, 1680, 1495, 1450, 12
15, 1155, 1100, 1040,705.¹ H-NMR (400 MHz) (CDCl_Three): δ1.47 (9H, S), 3.48 (1
H, dd, J = 10.3, 4.7Hz), 3.51 (1H, dd, J = 10.3, 3.5H
z), 3.62 (1H, d, J = 15.2Hz), 3.68 (1H, d, J = 15.2H
z), 3.73 (3H, s), 5.26 (1H, dd, J = 4.7, 3.5Hz), 7.2
1-7.46 (15H, m) .MS (m / z): 463 (M⁺-^tBu), 362 (M⁺-COCH_TwoCOS^tBu), 28
5 (M⁺-COCH_TwoCOS^tBu, CO _TwoMe, OH), 259 (Ph_ThreeCO⁺), 243
(Ph_ThreeC⁺); CI (isobutane) 521 (M⁺ + H).

【００４９】次に(R)-2-(3-t-ブチルチオ-3-オキソプロ
パノイルオキシ)-3-トリフェニルメチルオキシプロピオ
ン酸メチル (233 mg, 0.45 mmol)、1-テトラデカノール
(96mg, 0.45 mmol) のテトラヒドロフラン溶液 (4.0 m
l) に、室温でトリフルオロ酢酸銀 (198 mg, 0.45 mmo
l) を加え、5 時間攪拌した。この反応液をシリカゲル
を通して濾過し、酢酸エチルで洗浄し、溶媒を減圧留去
する事により、(R)-2-(3-オキソ-3-テトラデシルオキシ
プロパノイルオキシ)-3-トリフェニルメチルオキシプロ
ピオン酸メチルが淡黄色油状物質として得られ、精製す
ることなく次の反応に用いた。Next, methyl (R) -2- (3-t-butylthio-3-oxopropanoyloxy) -3-triphenylmethyloxypropionate (233 mg, 0.45 mmol), 1-tetradecanol
(96 mg, 0.45 mmol) in tetrahydrofuran (4.0 m
l) at room temperature with silver trifluoroacetate (198 mg, 0.45 mmo
l) was added and the mixture was stirred for 5 hours. The reaction solution was filtered through silica gel, washed with ethyl acetate, and the solvent was distilled off under reduced pressure to give (R) -2- (3-oxo-3-tetradecyloxypropanoyloxy) -3-triphenylmethyl Methyl oxypropionate was obtained as a pale yellow oil and was used in the next reaction without purification.

【００５０】得られた(R)-2-(3-オキソ-3-テトラデシル
オキシプロパノイルオキシ)-3-トリフェニルメチルオキ
シプロピオン酸メチル(280 mg, 0.43 mmol) のテトラヒ
ドロフラン溶液 (1.4 ml) に、室温でフッ化テトラブチ
ルアンモニウム (1M テトラヒドロフラン溶液) (0.56 m
l, 0.56 mmol) を加え、2 時間攪拌し、さらに同試薬
(0.09 ml, 0.09 mmol) を加え、6.5 時間攪拌した。反
応液を酢酸エチルで希釈し、溶媒を減圧留去する事によ
り、(R)-3-テトラデシルオキシカルボニル-5-トリフェ
ニルメチルオキシメチルテトロン酸とそのテトラブチル
アンモニウム塩が淡黄色油状物質として得られ、精製す
ることなく次の反応に用いた。A solution of the obtained methyl (R) -2- (3-oxo-3-tetradecyloxypropanoyloxy) -3-triphenylmethyloxypropionate (280 mg, 0.43 mmol) in tetrahydrofuran (1.4 ml) At room temperature, tetrabutylammonium fluoride (1M solution in tetrahydrofuran) (0.56 m
l, 0.56 mmol) and stir for 2 hours.
(0.09 ml, 0.09 mmol) was added and the mixture was stirred for 6.5 hours. The reaction solution was diluted with ethyl acetate, and the solvent was distilled off under reduced pressure to give (R) -3-tetradecyloxycarbonyl-5-triphenylmethyloxymethyltetronic acid and its tetrabutylammonium salt as a pale yellow oily substance. Obtained and used for the next reaction without purification.

【００５１】次いで得られた (R)-3-テトラデシルオキ
シカルボニル-5-トリフェニルメチルオキシメチルテト
ロン酸(475 mg, 0.77 mmol) をメタノール (45 ml) に
溶解し、1N 塩酸 (0.77 ml)を加え、室温で 111 時間攪
拌した。反応溶液を濃縮し、残留物をシリカゲルクロマ
トグラフィー ( クロロホルム 〜 クロロホルム : メタ
ノール = 20 : 1〜10 : 1) により精製した後、酢酸エ
チル (50 ml)に溶解し、0.5 N 塩酸及び水で洗浄し、硫
酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去すると、(R)-5-
ヒドロキシメチル-3-テトラデシルオキシカルボニルテ
トロン酸 (105 mg,63%) が無色結晶として得られた。 IR (KBr, cm^-1) : 3380, 2925, 2850, 1760, 1615, 147
0, 1300, 1080, 1050.¹ H-NMR (400 MHz) (DMSO-d₆) : δ0.85 (3H, t, J=6.8H
z), 1.24 (22H, m), 1.57 (2H, m), 3.66 (1H, dd, J=1
2.3, 3.7Hz), 3.75 (1H, dd, J=12.3, 2.5Hz), 4.04 (2
H, t, J=6.6Hz), 4.66 (1H, m). MS (m/z) : 370 (M⁺), 196 (M⁺- (CH₂)₈CH₃, OH, CH₂O
H + H); CI (イソブタン) 371 (M⁺+ H). [α]_D ²⁰ + 15.9 °(c 0.32, CHCl₃) mp 110 - 112.5 ℃Then, the obtained (R) -3-tetradecyloxy
Cycarbonyl-5-triphenylmethyloxymethyl tet
Lonic acid (475 mg, 0.77 mmol) in methanol (45 ml)
Dissolve, add 1N hydrochloric acid (0.77 ml), and stir at room temperature for 111 hours.
Stirred. The reaction solution is concentrated, and the residue is purified by silica gel chromatography.
Tography (chloroform ~ chloroform: meta
After the purification by ethanol = 20: 1 to 10: 1),
Dissolve in chill (50 ml), wash with 0.5 N hydrochloric acid and water,
After drying over sodium silicate and evaporating the solvent under reduced pressure, (R) -5-
Hydroxymethyl-3-tetradecyloxycarbonyl
Toluonic acid (105 mg, 63%) was obtained as colorless crystals.  IR (KBr, cm^-1): 3380, 2925, 2850, 1760, 1615, 147
0, 1300, 1080, 1050.¹ H-NMR (400 MHz) (DMSO-d₆): δ0.85 (3H, t, J = 6.8H
z), 1.24 (22H, m), 1.57 (2H, m), 3.66 (1H, dd, J = 1
2.3, 3.7Hz), 3.75 (1H, dd, J = 12.3, 2.5Hz), 4.04 (2
H, t, J = 6.6Hz), 4.66 (1H, m) .MS (m / z): 370 (M⁺), 196 (M⁺-(CH_Two)₈CH_Three, OH, CH_TwoO
H + H); CI (isobutane) 371 (M⁺+ H). [Α]_D ²⁰ + 15.9 ° (c 0.32, CHCl_Three) mp 110-112.5 ° C

【００５２】参考例 ７Reference Example 7

【００５３】[0053]

【化９】 Embedded image

【００５４】参考例６と同様にして、1-テトラデカノー
ルの代りに16-(N-アリルオキシカルボニルアミノ) ヘキ
サデカノールを用いて (R)-3-[16-(N-アリルオキシカル
ボニルアミノ) ヘキサデシルオキシ]-5-ヒドロキシメチ
ルテトロン酸を合成した (通算収率 57%, 無色結晶)。 IR (KBr, cm^-1) : 3325, 2920, 2850, 1765, 1690, 161
5, 1540, 1470, 1300, 1250, 1080, 1045, 930, 800.¹ H-NMR (400 MHz) (DMSO-d₆) : δ1.16-1.46 (24H, m),
1.55 (4H, m), 2.94 (2H, dt, J=6.0, 6.3Hz), 3.59
(2H, dd, J=12.2, 4.3Hz), 3.72 (2H, dt, J=12.2, 2.6
Hz), 4.00 (2H, t, J=6.6Hz), 4.44 (2H, dd, J=5.3,
1.6Hz), 4.51 (1H,dd, J=4.3, 2.6Hz), 5.16 (1H, dd,
J=10.5, 1.6Hz), 5.25 (1H, ddt, J=17.3,1.6, 1.6Hz),
5.90 (1H, ddt, J=17.3, 10.5, 5.3Hz ), 7.16 (1H, b
road t, J=6.0Hz). MS (m/z) : 342 (M⁺ - (CH₂)₆NHCOOCH₂CH=CH₂+H), 256
(M⁺ - (CH₂)₁₀NHCOOCH₂CH=CH₂+H), 238 (M⁺ - (CH₂)₁₀N
HCOOCH₂CH=CH₂, H₂O + H), 156 (M⁺ - HO(CH₂)₁₆NHCOOC
H₂CH=CH₂), 114 (CH₂=CHCH₂OCONHCH₂ ⁺), 99 (NHCOOCH₂C
H=CH₂ ⁺- H). [α]_D ²⁰ + 10.7 °(c 0.28, CHCl₃) mp 113 - 116 ℃In the same manner as in Reference Example 6, (R) -3- [16- (N-allyloxycarbonyl) was replaced with 16- (N-allyloxycarbonylamino) hexadecanol instead of 1-tetradecanol. Amino) hexadecyloxy] -5-hydroxymethyltetronic acid was synthesized (total yield 57%, colorless crystals). IR (KBr, cm ^-1 ): 3325, 2920, 2850, 1765, 1690, 161
5, 1540, 1470, 1300, 1250, 1080, 1045, 930, 800. 1 H-NMR (400 MHz) (DMSO-d 6): δ1.16-1.46 (24H, m),
1.55 (4H, m), 2.94 (2H, dt, J = 6.0, 6.3Hz), 3.59
(2H, dd, J = 12.2, 4.3Hz), 3.72 (2H, dt, J = 12.2, 2.6
Hz), 4.00 (2H, t, J = 6.6Hz), 4.44 (2H, dd, J = 5.3,
1.6Hz), 4.51 (1H, dd, J = 4.3, 2.6Hz), 5.16 (1H, dd,
J = 10.5, 1.6Hz), 5.25 (1H, ddt, J = 17.3,1.6, 1.6Hz),
5.90 (1H, ddt, J = 17.3, 10.5, 5.3Hz ), 7.16 (1H, b
road t, J = 6.0Hz) .MS (m / z): 342 (M ⁺ -(CH ₂ ) ₆ NHCOOCH ₂ CH = CH ₂ + H), 256
(M ⁺ -(CH ₂ ) ₁₀ NHCOOCH ₂ CH = CH ₂ + H), 238 (M ⁺ -(CH ₂ ) ₁₀ N
HCOOCH ₂ CH = CH ₂ , H ₂ O + H), 156 (M ⁺ -HO (CH ₂ ) ₁₆ NHCOOC
H ₂ CH = CH ₂ ), 114 (CH ₂ = CHCH ₂ OCONHCH ₂ ⁺ ), 99 (NHCOOCH ₂ C
H = CH ₂ ⁺ -H). [Α] _D ²⁰ + 10.7 ° (c 0.28, CHCl ₃ ) mp 113-116 ° C

【００５５】参考例８Reference Example 8

【００５６】[0056]

【化１０】 Embedded image

【００５７】参考例６と同様にして、1-テトラデカノー
ルの代りにベンジルアルコールを用いて、(R)-3-ベンジ
ルオキシカルボニル-5-ヒドロキシメチルテトロン酸
(通算収率 38%, 無色結晶) を合成した。 IR (KBr, cm^-1) : 3355, 3260, 1760, 1690, 1640, 145
5, 1330, 1170, 1080, 1040, 1010, 800, 735.¹ H-NMR (400 MHz) (DMSO-d₆) : δ1.21 (1H, broad s),
3.68 (1H, dd, J=12.4,3.7 Hz), 3.77 (1H, dd, J=12.
4, 2.6 Hz), 4.71 (1H, dd, J=3.7, 2.6Hz), 5.17 (2H,
s), 6.30 (1H, broad s), 7.26-7.46 (5H, m). MS (m/z) : 264 (M⁺ ), 140 (M⁺- OCH₂Ph, OH), 91 (Ph
CH₂ ⁺), 77 (Ph⁺). [α]_D ²⁰ + 21.8 °(c 0.37, CHCl₃) mp 127 - 130 ℃In the same manner as in Reference Example 6, (R) -3-benzyloxycarbonyl-5-hydroxymethyltetronic acid was obtained by using benzyl alcohol instead of 1-tetradecanol.
(Total yield 38%, colorless crystals) was synthesized. IR (KBr, cm ^-1 ): 3355, 3260, 1760, 1690, 1640, 145
5, 1330, 1170, 1080, 1040, 1010, 800, 735. 1 H-NMR (400 MHz) (DMSO-d 6): δ1.21 (1H, broad s),
3.68 (1H, dd, J = 12.4, 3.7 Hz), 3.77 (1H, dd, J = 12.
4, 2.6 Hz), 4.71 (1H, dd, J = 3.7, 2.6Hz), 5.17 (2H,
s), 6.30 (1H, broad s), 7.26-7.46 (5H, m) .MS (m / z): 264 (M ⁺ ), 140 (M ⁺ -OCH ₂ Ph, OH), 91 (Ph
CH ₂ ⁺ ), 77 (Ph ⁺ ). [Α] _D ²⁰ + 21.8 ° (c 0.37, CHCl ₃ ) mp 127-130 ° C

【００５８】参考例９Reference Example 9

【００５９】[0059]

【化１１】 Embedded image

【００６０】参考例６と同様にして、1-テトラデカノー
ルの代りにcis-9,cis-12-オクタデカジエノールを用い
て (R)-5-ヒドロキシメチル-3-(cis-9,cis-12-オクタデ
カジエニルオキシカルボニル)テトロン酸を合成した
(通算収率 71%, 黄色結晶)。 IR (KBr, cm^-1) : 3385, 2925, 1765, 1615, 1470, 130
0, 1255, 1205, 1170, 1085, 1040, 800.¹ H-NMR (400 MHz) (DMSO-d₆) : δ0.85 (3H, t, J=6.9
Hz), 1.20-1.38 (16H, m), 1.58 (2H, m), 2.01 (4H, d
t, J=6.8, 6.7Hz), 2.74 (2H, t, J=6.3Hz), 3.66 (1H,
dd, J=12.4, 3.6 Hz), 3.76 (1H, dd, J=12.4, 2.6 H
z), 4.45 (2H, t,J=6.7Hz), 4.70 (1H, dd, J=3.6, 2.6
Hz), 5.25-5.40 (4H, m), 5.70 (1H, broad s). MS (m/z) : 266 (CH₃(CH₂)₄(CH=CHCH₂)₂(CH₂)₇OH⁺); SI
MS (3-ニトロベンジルアルコール) 445 (M⁺+ Na), 4675
(M⁺+ 2Na - H). [α]_D ²⁰ + 17.9° ( c 0.48, CHCl₃ ) mp 73 - 76 ℃In the same manner as in Reference Example 6, cis-9, cis-12-octadecadienol was used instead of 1-tetradecanol, and (R) -5-hydroxymethyl-3- (cis-9, (cis-12-Octadecadienyloxycarbonyl) tetronic acid was synthesized.
(Total yield 71%, yellow crystals). IR (KBr, cm ^-1 ): 3385, 2925, 1765, 1615, 1470, 130
0, 1255, 1205, 1170, 1085, 1040, 800. 1 H-NMR (400 MHz) (DMSO-d 6): δ0.85 (3H, t, J = 6.9
Hz), 1.20-1.38 (16H, m), 1.58 (2H, m), 2.01 (4H, d
t, J = 6.8, 6.7Hz), 2.74 (2H, t, J = 6.3Hz), 3.66 (1H,
dd, J = 12.4, 3.6 Hz), 3.76 (1H, dd, J = 12.4, 2.6 H
z), 4.45 (2H, t, J = 6.7Hz), 4.70 (1H, dd, J = 3.6, 2.6
Hz), 5.25-5.40 (4H, m), 5.70 (1H, broad s) .MS (m / z): 266 (CH ₃ (CH ₂ ) ₄ (CH = CHCH ₂ ) ₂ (CH ₂ ) ₇ OH ⁺ ); SI
MS (3- nitrobenzyl ^{alcohol) 445 (M + + Na)} , 4675
^{. (M + + 2Na - H} ) [α] D 20 + 17.9 ° (c 0.48, CHCl 3) mp 73 - 76 ℃

【００６１】参考例１０Reference Example 10

【００６２】[0062]

【化１２】 Embedded image

【００６３】参考例６と同様にして、1-テトラデカノー
ルの代りにシクロヘキサノールを用いて (R)-3-シクロ
ヘキシルオキシカルボニル-5-ヒドロキシメチルテトロ
ン酸を合成した (通算収率 51%, 黄色アモルファス)。 IR (KBr, cm^-1) : 3395, 2925, 2855, 1730, 1635, 156
0, 1470, 1020.¹ H-NMR (400 MHz) (DMSO-d₆) : δ1.18-1.52 (10H, m),
3.69 (1H, dd, J=12.4,3.4 Hz), 3.77 (1H, dd, J=12.
4, 2.6 Hz), 4.76 (1H, dd, J=3.4, 2.6Hz), 4.78 (1H,
m,), 6.20 (1H, broad, s). MS (m/z) : 225 (M⁺- CH₂OH), 157 (M⁺- OC₆H₁₁); CI
(イソブタン) 257 (M⁺ +H). [α]_D ²⁰ + 22.1 °(c 0.39, CHCl₃)In the same manner as in Reference Example 6, (R) -3-cyclohexyloxycarbonyl-5-hydroxymethyltetronic acid was synthesized using cyclohexanol instead of 1-tetradecanol (total yield: 51%, Yellow amorphous). IR (KBr, cm ^-1 ): 3395, 2925, 2855, 1730, 1635, 156
^{0, 1470, 1020. 1 H-} NMR (400 MHz) (DMSO-d 6): δ1.18-1.52 (10H, m),
3.69 (1H, dd, J = 12.4, 3.4 Hz), 3.77 (1H, dd, J = 12.
4, 2.6 Hz), 4.76 (1H, dd, J = 3.4, 2.6Hz), 4.78 (1H,
m,), 6.20 (1H, broad, s). MS (m / z): 225 (M ⁺ -CH ₂ OH), 157 (M ⁺ -OC ₆ H ₁₁ ); CI
(Isobutane) 257 (M ⁺ + H). [Α] _D ²⁰ + 22.1 ° (c 0.39, CHCl ₃ )

【００６４】参考例１１Reference Example 11

【００６５】[0065]

【化１３】 Embedded image

【００６６】(R)-5-ヒドロキシメチル-3-テトラデシル
オキシカルボニルテトロン酸 (20 mg, 0.05 mmol) のテ
トラヒドロフラン溶液 (0.5 ml) に、0 ℃で ジアゾメ
タンのエーテル溶液を黄色が消失するまで加え、 30 分
間攪拌した。この反応溶液に酢酸を加え、酢酸エチルで
希釈後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水
で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留
去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー (クロ
ロホルム : メタノール = 50 : 1) で精製する事によ
り、(R)-5-ヒドロキシメチル-4-メチルオキシ-3-テトラ
デシルオキシカルボニルフラン-2-(5H)-オン(19 mg, 93
%) が無色結晶として得られた。 IR (neat, cm^-1) : 3400, 2925, 2855, 1730, 1635, 15
60, 1470, 1040.¹ H-NMR (400 MHz) (CDCl₃) : δ0.88 (3H, t, J=6.8H
z), 1.26 (22H, m), 1.57(2H, m), 2.52 (1H, broad
s), 3.86 (1H, dd, J=12.3, 3.6Hz), 3.96 (1H, dd,J=1
2.3, 2.9Hz), 4.20 (3H, s), 4.26 (2H, t, J=6.9Hz),
4.78 (1H, dd, J=3.6, 2.9Hz). MS (m/z) : 384 (M⁺), 366 (M⁺- H₂O) [α]_D ²⁰ + 0.4 °(c 0.57, CHCl₃)To a solution (R) -5-hydroxymethyl-3-tetradecyloxycarbonyltetronic acid (20 mg, 0.05 mmol) in tetrahydrofuran (0.5 ml) was added an ether solution of diazomethane at 0 ° C. until the yellow color disappeared. And stirred for 30 minutes. Acetic acid was added to the reaction solution, and the mixture was diluted with ethyl acetate, washed successively with a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate and brine, dried over sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (chloroform: methanol = 50: 1) to give (R) -5-hydroxymethyl-4-methyloxy-3-tetradecyloxycarbonylfuran-2- (5H) -one (19 mg, 93
%) As colorless crystals. IR (neat, cm ^-1 ): 3400, 2925, 2855, 1730, 1635, 15
^{60, 1470, 1040. 1 H-} NMR (400 MHz) (CDCl 3): δ0.88 (3H, t, J = 6.8H
z), 1.26 (22H, m), 1.57 (2H, m), 2.52 (1H, broad
s), 3.86 (1H, dd, J = 12.3, 3.6Hz), 3.96 (1H, dd, J = 1
2.3, 2.9Hz), 4.20 (3H, s), 4.26 (2H, t, J = 6.9Hz),
4.78 (1H, dd, J = 3.6, 2.9Hz). MS (m / z): 384 (M ⁺ ), 366 (M ⁺ -H ₂ O) [α] _D ²⁰ + 0.4 ° (c 0.57, CHCl ₃ )

【００６７】参考例１２Reference Example 12

【００６８】[0068]

【化１４】 Embedded image

【００６９】(R)-5-ヒドロキシメチル-3-テトラデシル
オキシカルボニルテトロン酸 (24 mg, 0.06 mmol) をピ
リジン (17 μl, 0.12 mmol) に溶解し、0 ℃で 無水酢
酸 (16.9 μl, 0.18 mmol) を加え、室温で 28 時間攪
拌した。反応溶液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、
有機層を 0.5 N 塩酸、水 、飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液、水 の順で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶
媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフ
ィー ( クロロホルム : メタノール =10 : 1)で精製す
る事により、(R)-5-アセトキシメチル-3-テトラデシル
オキシカルボニルテトロン酸 (26 mg, 99%) が無色結
晶として得られた。 IR (neat, cm^-1) : 3400, 2925, 2850, 1730, 1630, 15
60, 1470, 1040.¹ H-NMR (400 MHz) (DMSO) : δ0.85 (3H, t, J=6.8Hz),
1.24 (22H, m), 1.99 (3H, s), 4.08 (1H, dd, J=12.
2, 5.4Hz), 4.39 (1H, dd, J=12.2, 2.5Hz), 4.60(1H,
broad s), 4.64 (1H, dd, J=5.4, 2.5Hz). MS (m/z) : CI (イソブタン) 413 (M⁺+ H), 353 (M⁺- C
OOCH₃). [α]_D ²⁰ + 7.4 °(c 0.33, CHCl₃)(R) -5-Hydroxymethyl-3-tetradecyloxycarbonyltetronic acid (24 mg, 0.06 mmol) was dissolved in pyridine (17 μl, 0.12 mmol), and acetic anhydride (16.9 μl, 0.18 mmol) was added at 0 ° C. mmol) and stirred at room temperature for 28 hours. Pour the reaction solution into ice water, extract with ethyl acetate,
The organic layer was washed successively with 0.5 N hydrochloric acid, water, a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and water, dried over sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (chloroform: methanol = 10: 1) to give (R) -5-acetoxymethyl-3-tetradecyloxycarbonyltetronic acid (26 mg, 99%) as colorless crystals. Was done. IR (neat, cm ^-1 ): 3400, 2925, 2850, 1730, 1630, 15
^{60, 1470, 1040. 1 H-} NMR (400 MHz) (DMSO): δ0.85 (3H, t, J = 6.8Hz),
1.24 (22H, m), 1.99 (3H, s), 4.08 (1H, dd, J = 12.
2, 5.4Hz), 4.39 (1H, dd, J = 12.2, 2.5Hz), 4.60 (1H,
broad s), 4.64 (1H, dd, J = 5.4, 2.5Hz). MS (m / z): CI (isobutane) 413 (M ⁺ + H), 353 (M ⁺ -C
OOCH ₃ ). [Α] _D ²⁰ + 7.4 ° (c 0.33, CHCl ₃ )

【００７０】参考例１３Reference Example 13

【００７１】[0071]

【化１５】 Embedded image

【００７２】参考例１２と同様にして、(R)-3-ヘキサデ
カノイル-5-ヒドロキシメチルテトロン酸 をアセチル化
し、(R)-5-アセトキシメチル-3-ヘキサデカノイルテト
ロン酸 (99%、淡黄色結晶) を得た。 IR (neat, cm^-1): 2920, 2850, 1750, 1665, 1605, 147
0, 1380, 1250, 1165, 1040, 880.¹ H-NMR (400 MHz)(CDCl₃): δ0.88 (3H, t, J=6.8Hz),
1.25 (24H, m), 1.70 (2H, m), 2.04 (3H, s), 2.94
(2H, t, J=7.4Hz), 4.37 (1H, d, J=12.3Hz), 4.56 (1
H, d, J=12.3Hz), 4.80 (1H, broad s), 4.90 (1H, m). MS (m/z): 350 (M⁺+ AcOH); CI (イソブタン) 411 (M⁺+
H). [α]_D ²⁰ + 26.7°(c 0.06, CHCl₃)In the same manner as in Reference Example 12, (R) -3-hexadecanoyl-5-hydroxymethyltetronic acid was acetylated to give (R) -5-acetoxymethyl-3-hexadecanoyltetronic acid (99% , Pale yellow crystals). IR (neat, cm ^-1 ): 2920, 2850, 1750, 1665, 1605, 147
0, 1380, 1250, 1165, 1040, 880. 1 H-NMR (400 MHz) (CDCl 3): δ0.88 (3H, t, J = 6.8Hz),
1.25 (24H, m), 1.70 (2H, m), 2.04 (3H, s), 2.94
(2H, t, J = 7.4Hz), 4.37 (1H, d, J = 12.3Hz), 4.56 (1
. H, d, J = 12.3Hz ), 4.80 (1H, broad s), 4.90 (1H, m) MS (m / z): 350 (M + + AcOH); CI ( isobutane) 411 (M ^{+ +}
H). [Α] _D ²⁰ + 26.7 ° (c 0.06, CHCl ₃ )

【００７３】参考例１４Reference Example 14

【００７４】[0074]

【化１６】 Embedded image

【００７５】マロン酸 モノテトラデシルチオエステル
(234 mg, 0.74 mmol)、 (R)-2-ヒドロキシ-3-トリフェ
ニルメチルオキシプロピオン酸メチル (206 mg, 0.57 m
mol) のジクロロメタン溶液 (1.5 ml) に、0 ℃で N,N'
-ジシクロヘキシルカルボジイミド (152 mg, 0.74 mmo
l) のジクロロメタン溶液 (1.5 ml) を加え、そのまま
の温度で 1.5 時間攪拌した。析出したジシクロヘキシ
ル尿素を濾別し、濾液を分液漏斗に移し、酢酸エチルで
希釈した後、5% 炭酸水素ナトリウム水溶液、水 、1 M
塩酸 、水 の順で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶
媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフ
ィー (ヘキサン : 酢酸エチル = 10: 1) で精製する事
により、 (R)-2-(3-テトラデシルチオ-3-オキソプロパ
ノイルオキシ)-3-トリフェニルメチルオキシプロピオン
酸メチル (326 mg, 67%) が無色油状物質として得られ
た。 IR (neat, cm^-1): 3400, 2925, 2855, 1730, 1630, 147
0, 1080, 1040.¹ H-NMR (400 MHz) (CDCl₃): δ0.88 (3H, t, J=6.8Hz),
1.25 (22H, m), 1.55 (2H, m), 2.92 (2H, t, J=7.4H
z), 3.48 (1H, dd, J=10.3, 4.8Hz), 3.51 (1H, dd, J=
10.3, 3.4Hz), 3.72 (3H, s), 3.71 (1H, d, J=15.3H
z), 3.76 (1H, d, J=15.3Hz), 5.27 (1H, dd, J=4.8,
3.4Hz), 7.21-7.46 (15H, m). MS (m/z): 362 (M⁺- COCH₂COS(CH₂)₁₃CH₃ + H), 285 (M
⁺- COCH₂COS(CH₂)₁₃CH₃,CO₂CH₃, OH), 259 (Ph₃CO⁺), 2
43 (Ph₃C⁺); CI (イソブタン) 661 (M⁺+ H).Malonic acid monotetradecyl thioester
(234 mg, 0.74 mmol), methyl (R) -2-hydroxy-3-triphenylmethyloxypropionate (206 mg, 0.57 m
mol) in dichloromethane (1.5 ml) at 0 ° C with N, N '
-Dicyclohexylcarbodiimide (152 mg, 0.74 mmo
l) was added to a dichloromethane solution (1.5 ml), and the mixture was stirred at the same temperature for 1.5 hours. The precipitated dicyclohexylurea was separated by filtration, and the filtrate was transferred to a separating funnel, diluted with ethyl acetate, and then diluted with a 5% aqueous solution of sodium hydrogencarbonate, water and 1M.
After washing with hydrochloric acid and water in that order and drying over sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (hexane: ethyl acetate = 10: 1) to give (R) -2- (3-tetradecylthio-3-oxopropanoyloxy) -3-triphenylmethyloxypropion Methyl acid salt (326 mg, 67%) was obtained as a colorless oil. IR (neat, cm ^-1 ): 3400, 2925, 2855, 1730, 1630, 147
^{0, 1080, 1040. 1 H-} NMR (400 MHz) (CDCl 3): δ0.88 (3H, t, J = 6.8Hz),
1.25 (22H, m), 1.55 (2H, m), 2.92 (2H, t, J = 7.4H
z), 3.48 (1H, dd, J = 10.3, 4.8Hz), 3.51 (1H, dd, J =
10.3, 3.4Hz), 3.72 (3H, s), 3.71 (1H, d, J = 15.3H
z), 3.76 (1H, d, J = 15.3Hz), 5.27 (1H, dd, J = 4.8,
3.4Hz), 7.21-7.46 (15H, m) .MS (m / z): 362 (M ⁺ -COCH ₂ COS (CH ₂ ) ₁₃ CH ₃ + H), 285 (M
⁺ -COCH ₂ COS (CH ₂ ) ₁₃ CH ₃ , CO ₂ CH ₃ , OH), 259 (Ph ₃ CO ⁺ ), 2
^{_{43 (Ph 3 C +);}} CI ( ^{isobutane) 661 (M + + H)} .

【００７６】得られた(R)-2-(3-テトラデシルチオ-3-オ
キソプロパノイルオキシ)-3-トリフェニルメチルオキシ
プロピオン酸メチル (326 mg, 0.49 mmol) のテトラヒ
ドロフラン溶液 (1.6 ml) に、室温でフッ化テトラブチ
ルアンモニウム (1M テトラヒドロフラン溶液) (0.64 m
l, 0.64 mmol) を加え、64時間撹拌した。この際、途中
2 時間後 (0.1 ml, 0.1 mmol) 、16 時間後 (0.15 ml,
0.15 mmol)、23 時間後 (0.1 ml, 0.1 mmol) にさらに
同試薬を追加した。反応液を酢酸エチルで希釈し、溶媒
を減圧留去する事により、(R)-3-テトラデシルチオカル
ボニル-5-トリフェニルメチルオキシメチルテトロン酸
とそのテトラブチルアンモニウム塩、及びフッ化テトラ
ブチルアンモニウムの混合物が黄色アモルファスとして
得られ、精製することなく次の反応に用いた。A solution of the obtained methyl (R) -2- (3-tetradecylthio-3-oxopropanoyloxy) -3-triphenylmethyloxypropionate (326 mg, 0.49 mmol) in tetrahydrofuran (1.6 ml) At room temperature, tetrabutylammonium fluoride (1M solution in tetrahydrofuran) (0.64 m
l, 0.64 mmol) and stirred for 64 hours. At this time,
After 2 hours (0.1 ml, 0.1 mmol), after 16 hours (0.15 ml,
0.15 mmol), and the same reagent was added 23 hours later (0.1 ml, 0.1 mmol). The reaction solution was diluted with ethyl acetate, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain (R) -3-tetradecylthiocarbonyl-5-triphenylmethyloxymethyltetronic acid and its tetrabutylammonium salt, and tetrabutyl fluoride. A mixture of ammonium was obtained as a yellow amorphous and was used in the next reaction without purification.

【００７７】次いで得られた (R)-3-テトラデシルチオ
カルボニル-5-トリフェニルメチルオキシメチルテトロ
ン酸 (274 mg, 0.44 mmol) をメタノール (26 ml) に溶
解し、1N 塩酸 (0.44 ml)を加え、室温で 90 時間攪拌
した。反応溶液を濃縮し、残留物をシリカゲルクロマト
グラフィー (クロロホルム 〜 クロロホルム : メタノ
ール = 20 : 1〜10 : 1) により精製した後、酢酸エチ
ル (50 ml) に溶解し、0.5 N 塩酸及び水で洗浄し、硫
酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去すると、(R)-5-
ヒドロキシメチル-3-テトラデシルチオカルボニルテト
ロン酸 (95 mg, 50%) が無色結晶として得られた。 IR (KBr, cm^-1): 3420, 2920, 2850, 1730, 1635, 158
5, 1465, 1420, 1330, 1060, 960.¹ H-NMR (400 MHz) (DMSO-d₆): δ0.85 (3H, t, J=6.8H
z), 1.24 (22H, m), 1.44(2H, m), 2.69 (3H, t, J=7.2
Hz), 3.52 (1H, dd, J=12.1, 5.0Hz), 3.68 (1H,dd, J=
12.1, 2.6Hz), 4.28 (1H, dd, J=5.0, 2.6Hz), 5.50 (1
H, broad s). MS (m/z): 256 (M⁺- (CH₂)₇CH₃, OH), 230 (M⁺- CH₃(CH
₂)₁₃SH); SIMS (グリセリン) 431 (M_Na ⁺+ Na). [α]_D ²⁰ + 28.3 °(c 0.21, CHCl₃) mp 110 - 114 ℃Next, the obtained (R) -3-tetradecylthiocarbonyl-5-triphenylmethyloxymethyltetronic acid (274 mg, 0.44 mmol) was dissolved in methanol (26 ml), and 1N hydrochloric acid (0.44 ml) was dissolved. Was added and stirred at room temperature for 90 hours. The reaction solution is concentrated, and the residue is purified by silica gel chromatography (chloroform-chloroform: methanol = 20: 1 to 10: 1), dissolved in ethyl acetate (50 ml), and washed with 0.5 N hydrochloric acid and water. , Dried over sodium sulfate and the solvent was distilled off under reduced pressure to give (R) -5-
Hydroxymethyl-3-tetradecylthiocarbonyltetronic acid (95 mg, 50%) was obtained as colorless crystals. IR (KBr, cm ^-1 ): 3420, 2920, 2850, 1730, 1635, 158
5, 1465, 1420, 1330, 1060, 960. 1 H-NMR (400 MHz) (DMSO-d 6): δ0.85 (3H, t, J = 6.8H
z), 1.24 (22H, m), 1.44 (2H, m), 2.69 (3H, t, J = 7.2
Hz), 3.52 (1H, dd, J = 12.1, 5.0Hz), 3.68 (1H, dd, J =
12.1, 2.6Hz), 4.28 (1H, dd, J = 5.0, 2.6Hz), 5.50 (1
H, broad s) .MS (m / z): 256 (M ⁺ -(CH ₂ ) ₇ CH ₃ , OH), 230 (M ⁺ -CH ₃ (CH
₂ ) ₁₃ SH); SIMS (glycerin) 431 (M _Na ⁺ + Na). [Α] _D ²⁰ + 28.3 ° (c 0.21, CHCl ₃ ) mp 110-114 ° C

【００７８】参考例１５Reference Example 15

【００７９】[0079]

【化１７】 Embedded image

【００８０】参考例６と同様にして、1-テトラデカノー
ルの代りに 1-ドデカノールを用いて (R)-3-ドデシルオ
キシカルボニル-5-ヒドロキシメチルテトロン酸を合成
した(通算収率 28%, 無色結晶)。 IR (KBr, cm^-1) : 3390, 2920, 2850, 1760, 1740, 161
0, 1470, 1080, 1045.¹ H-NMR (400MHz) (DMSO-d₆) : δ0.85 (3H, t, J=6.8H
z), 1.11-1.42 (18H, m),1.50-1.55 (2H, m), 3.51 (1
H, dd, J=12.1Hz, 5.1Hz), 3.67 (1H, dd, J=12.1Hz,
2.7Hz), 3.95 (2H, t, J=6.7Hz), 4.30 (1H, broad s). MS ( m/z ) : 342 (M⁺), 311 (M⁺- CH₂OH), 293, 157,
111, 87, 83, 68, 55 (bp), 43; CI (イソブタン) 343
(M⁺+ H), 325 (M⁺+ H - H₂O) [α]²⁰ _D +12.0 °(c 0.15, CHCl₃). mp 105-108 ℃In the same manner as in Reference Example 6, (R) -3-dodecyloxycarbonyl-5-hydroxymethyltetronic acid was synthesized using 1-dodecanol instead of 1-tetradecanol (total yield: 28%). , Colorless crystals). IR (KBr, cm ^-1 ): 3390, 2920, 2850, 1760, 1740, 161
^{0, 1470, 1080, 1045. 1} H-NMR (400MHz) (DMSO-d 6): δ0.85 (3H, t, J = 6.8H
z), 1.11-1.42 (18H, m), 1.50-1.55 (2H, m), 3.51 (1
H, dd, J = 12.1Hz, 5.1Hz), 3.67 (1H, dd, J = 12.1Hz,
. 2.7Hz), 3.95 (2H, t, J = 6.7Hz), 4.30 (1H, broad s) MS (m / z): 342 (M +), 311 (M + - CH 2 OH), 293, 157 ,
111, 87, 83, 68, 55 (bp), 43; CI (isobutane) 343
(M ⁺ + H), 325 (M ⁺ + H-H ₂ O) [α] ²⁰ _D +12.0 ° (c 0.15, CHCl ₃ ) .mp 105-108 ° C

【００８１】参考例１６Reference Example 16

【００８２】[0082]

【化１８】 Embedded image

【００８３】参考例６と同様にして、1-テトラデカノー
ルの代りに 1-デカノールを用いて(R)-3-デシルオキシ
カルボニル-5-ヒドロキシメチルテトロン酸を合成した
(通算収率 58%, 無色結晶)。 IR (KBr, cm^-1) : 3390, 2920, 2850, 1765, 1740, 170
0, 1610, 1470, 1300,1080, 1045.¹ H-NMR (400MHz) (DMSO-d₆) : δ0.85 (3H, t, J=6.8H
z), 1.10-1.45 (14H, m),1.48-1.68 (2H, m), 3.56 (1
H, dd, J=12.2Hz, 4.5Hz), 3.70 (1H, dd, J=12.2Hz,
2.6Hz), 3.94 (2H, t, J=6.6Hz), 4.43 (1H, broad s). MS (m/z) : 314 (M⁺), 283 (M⁺- CH₂OH), 175, 157, 12
6, 112, 97, 84, 70, 56, 42; CI (イソブタン) 315 (M
⁺+ H). [α]²⁰ _D +13.3 °(c 0.15, CHCl₃). mp 103-107 ℃In the same manner as in Reference Example 6, (R) -3-decyloxycarbonyl-5-hydroxymethyltetronic acid was synthesized using 1-decanol instead of 1-tetradecanol.
(Total yield 58%, colorless crystals). IR (KBr, cm ^-1 ): 3390, 2920, 2850, 1765, 1740, 170
0, 1610, 1470, 1300,1080, 1045. 1 H-NMR (400MHz) (DMSO-d 6): δ0.85 (3H, t, J = 6.8H
z), 1.10-1.45 (14H, m), 1.48-1.68 (2H, m), 3.56 (1
H, dd, J = 12.2Hz, 4.5Hz), 3.70 (1H, dd, J = 12.2Hz,
. 2.6Hz), 3.94 (2H, t, J = 6.6Hz), 4.43 (1H, broad s) MS (m / z): 314 (M +), 283 (M + - CH 2 OH), 175, 157 , 12
6, 112, 97, 84, 70, 56, 42; CI (isobutane) 315 (M
⁺ + H). [Α] ²⁰ _D +13.3 ° (c 0.15, CHCl ₃ ) .mp 103-107 ° C

【００８４】参考例１７Reference Example 17

【００８５】[0085]

【化１９】 Embedded image

【００８６】参考例６と同様にして、1-テトラデカノー
ルの代りに 1-ブタノールを用いて(R)-3-ブチルオキシ
カルボニル-5-ヒドロキシメチルテトロン酸を合成した
(通算収率 33%, 無色結晶)。 IR (KBr, cm^-1) : 3420, 2970, 2940, 1740, 1690, 161
0, 1460, 1338, 1165, 1060.¹ H-NMR (400MHz) (DMSO-d₆) : d 0.89 (3H, t, J=7.4H
z), 1.36 (2H, dq, J=7.5Hz, 7.4Hz), 1.56 (2H, tt, J
= 7.5Hz, 6.6Hz), 3.64 (1H, dd, J=12.3Hz, 3.9Hz),
3.74 (1H, dd, J=12.3Hz, 2.5Hz), 4.05 (2H, t, J=6.6
Hz), 4.63 (1H, broad s). MS (m/z) : 230 (M⁺), 199 (M⁺- CH₂OH) 157, 143, 12
6, 69, 56 (bp), 41; CI(イソブタン) 231 (M⁺+ H). [α]²⁰ _D +20.0 °(c 0.16, CHCl₃). mp 93-97 ℃In the same manner as in Reference Example 6, (R) -3-butyloxycarbonyl-5-hydroxymethyltetronic acid was synthesized using 1-butanol instead of 1-tetradecanol.
(Total yield 33%, colorless crystals). IR (KBr, cm ^-1 ): 3420, 2970, 2940, 1740, 1690, 161
0, 1460, 1338, 1165, 1060. 1 H-NMR (400MHz) (DMSO-d 6): d 0.89 (3H, t, J = 7.4H
z), 1.36 (2H, dq, J = 7.5Hz, 7.4Hz), 1.56 (2H, tt, J
= 7.5Hz, 6.6Hz), 3.64 (1H, dd, J = 12.3Hz, 3.9Hz),
3.74 (1H, dd, J = 12.3Hz, 2.5Hz), 4.05 (2H, t, J = 6.6
Hz), 4.63 (1H, broad s) .MS (m / z): 230 (M ⁺ ), 199 (M ⁺ -CH ₂ OH) 157, 143, 12
6, 69, 56 (bp), 41; CI (isobutane) 231 (M ⁺ + H). [Α] ²⁰ _D +20.0 ° (c 0.16, CHCl ₃ ) .mp 93-97 ° C

【００８７】参考例１８Reference Example 18

【００８８】[0088]

【化２０】 Embedded image

【００８９】参考例６と同様にして、1-テトラデカノー
ルの代りに 1H,1H,2H,2H-ヘプタデカフルオロ-1-デカノ
ールを用いて (R)-3-(1H,1H,2H,2H-ヘプタデカフルオロ
デシルオキシカルボニル)-5-ヒドロキシメチルテトロン
酸を合成した (通算収率 40%, 無色アモルファス)。 IR (KBr, cm^-1) : 3400, 2925, 1765, 1618, 1475, 120
0, 1145.¹ H-NMR (400MHz) (CD₃OD) : δ2.71 (2H, tt, J=18.8H
z, 6.6Hz), 3.86 (1H, J=12.6Hz, 3.3Hz), 3.98 (1H, d
d, J=12.6Hz, 2.6Hz), 4.54 (2H, t, J=6.6Hz), 4.86
(1H + solvent). MS (m/z) : 620 (M⁺), 589 (M⁺- CH₂OH), 463 (M⁺- O(C
H₂)₂(CF₂)₇CF₃), 444, 405, 131, 95, 69, 31 (bp). ;
CI (イソブタン) 621 (M⁺+ H), 590 (M⁺+ H - CH ₂OH). [α]²⁰ _D +13.7 °(c 0.18, CHCl₃). mp 174-178 ℃In the same manner as in Reference Example 6, 1-tetradecano
1H, 1H, 2H, 2H-Heptadecafluoro-1-decano
(R) -3- (1H, 1H, 2H, 2H-heptadecafluoro
(Decyloxycarbonyl) -5-hydroxymethyltetron
The acid was synthesized (total yield 40%, colorless amorphous). IR (KBr, cm^-1): 3400, 2925, 1765, 1618, 1475, 120
0, 1145.¹ H-NMR (400MHz) (CD_ThreeOD): δ2.71 (2H, tt, J = 18.8H
z, 6.6Hz), 3.86 (1H, J = 12.6Hz, 3.3Hz), 3.98 (1H, d
d, J = 12.6Hz, 2.6Hz), 4.54 (2H, t, J = 6.6Hz), 4.86
(1H + solvent) .MS (m / z): 620 (M⁺), 589 (M⁺-CH_TwoOH), 463 (M⁺-O (C
H_Two)_Two(CF_Two)₇CF_Three), 444, 405, 131, 95, 69, 31 (bp).
CI (isobutane) 621 (M⁺+ H), 590 (M⁺+ H-CH _TwoOH). [Α]²⁰ _D+13.7 ° (c 0.18, CHCl_Three) .mp 174-178 ℃

【００９０】参考例１９Reference Example 19

【００９１】[0091]

【化２１】 Embedded image

【００９２】参考例６と同様にして、1-テトラデカノー
ルの代りに (S)-シトロネロールを用いて (R)-3-[(S)-
3,7-ジメチルオクト-6-エン-1-イルオキシカルボニル]-
5-ヒドロキシメチルテトロン酸を合成した (通算収率 7
8%, 無色結晶)。 IR (KBr, cm^-1) : 3400, 2960, 1740, 1700, 1615, 146
5, 1338, 1160, 1065.¹ H-NMR (400MHz) (DMSO-d₆) : δ0.88 (3H, d, J=6.5H
z), 1.15 (1H, m), 1.24-1.44 (2H, m ), 1.50-1.70 (2
H, m), 1.56 (3H, s), 1.64 (3H, s), 1.87-2.02(2H,
m), 3.62 (1H, dd, J=12.3Hz, 4.0Hz), 3.74 (1H, d
d, J=12.3Hz, 2.6Hz), 4.08 (2H, t, J=6.9Hz), 4.60
(1H, broad s), 5.09 (1H, broad t, J=7.1Hz). MS (m/z) : CI (イソブタン) 313 (M⁺+ H), 282 (M⁺+ H
- CH₂OH). [α]²⁰ _D +12.1 °(c 0.17, CHCl₃ ). mp 79-82 ℃In the same manner as in Reference Example 6, using (S) -citronellol instead of 1-tetradecanol, (R) -3-[(S)-
3,7-dimethyloct-6-en-1-yloxycarbonyl]-
5-hydroxymethyltetronic acid was synthesized (total yield 7
8%, colorless crystals). IR (KBr, cm ^-1 ): 3400, 2960, 1740, 1700, 1615, 146
^{5, 1338, 1160, 1065. 1} H-NMR (400MHz) (DMSO-d 6): δ0.88 (3H, d, J = 6.5H
z), 1.15 (1H, m), 1.24-1.44 (2H, m ), 1.50-1.70 (2
H, m), 1.56 (3H, s), 1.64 (3H, s), 1.87-2.02 (2H,
m), 3.62 (1H, dd, J = 12.3Hz, 4.0Hz), 3.74 (1H, d
d, J = 12.3Hz, 2.6Hz), 4.08 (2H, t, J = 6.9Hz), 4.60
(1H, broad s), 5.09 (1H, broad t, J = 7.1Hz). MS (m / z): CI (isobutane) 313 (M ⁺ + H), 282 (M ⁺ + H)
_{-.. CH 2 OH) [} α] 20 D +12.1 ° (c 0.17, CHCl 3) mp 79-82 ℃

【００９３】参考例２０Reference Example 20

【００９４】[0094]

【化２２】 Embedded image

【００９５】参考例６と同様にして、1-テトラデカノー
ルの代りにcis-9,cis-12,cis-15-オクタデカトリエン-1
-オールを用いて (R)-5-ヒドロキシメチル-3-(cis-9,ci
s-12,cis-15-オクタデカトリエン-1-イルオキシカルボ
ニル)テトロン酸を合成した (通算収率 64%, 黄色結
晶)。 IR (neat, cm^-1): 3370, 3015, 2920, 2850, 1760, 161
0, 1470, 1300, 1250, 1205, 1080, 1015, 800.¹ H-NMR (400 MHz ) (DMSO-d₆): δ0.92 (3H, t, J=7.5H
z), 1.27 (10H, m), 1.58 (2H, m), 2.02 (4H, m), 2.7
7 (4H, t, J=5.9Hz), 3.66 (1H, dd, J=12.3, 3.6Hz),
3.76 (1H, dd, J=12.3, 2.6Hz), 4.06 (2H, t, J=6.6H
z), 4.70 (1H, dd,J=3.6, 2.6Hz), 5.32 (6H, m), 6.50
(1H, broad s). MS (m/z): 264 (CH₃(CH₂CH=CH)₃(CH₂)₈OH⁺); SIMS (3-
ニトロベンジルアルコール) 465 (M_Na ⁺+ Na). [α]_D ²⁰ + 12.3 °(c 0.39, CHCl₃) mp 69 - 72 ℃In the same manner as in Reference Example 6, cis-9, cis-12, cis-15-octadecatriene-1 was used instead of 1-tetradecanol.
(R) -5-hydroxymethyl-3- (cis-9, ci
s-12, cis-15-Octadecatrien-1-yloxycarbonyl) tetronic acid was synthesized (total yield 64%, yellow crystals). IR (neat, cm ^-1 ): 3370, 3015, 2920, 2850, 1760, 161
0, 1470, 1300, 1250, 1205, 1080, 1015, 800. 1 H-NMR (400 MHz) (DMSO-d 6): δ0.92 (3H, t, J = 7.5H
z), 1.27 (10H, m), 1.58 (2H, m), 2.02 (4H, m), 2.7
7 (4H, t, J = 5.9Hz), 3.66 (1H, dd, J = 12.3, 3.6Hz),
3.76 (1H, dd, J = 12.3, 2.6Hz), 4.06 (2H, t, J = 6.6H
z), 4.70 (1H, dd, J = 3.6, 2.6Hz), 5.32 (6H, m), 6.50
(1H, broad s) .MS (m / z): 264 (CH ₃ (CH ₂ CH = CH) ₃ (CH ₂ ) ₈ OH ⁺ ); SIMS (3-
(Nitrobenzyl alcohol) 465 (M _Na ⁺ + Na). [Α] _D ²⁰ + 12.3 ° (c 0.39, CHCl ₃ ) mp 69-72 ° C

【００９６】参考例２１Reference Example 21

【００９７】[0097]

【化２３】 Embedded image

【００９８】参考例６と同様にして、1-テトラデカノー
ルの代りにcis-6,cis-9,cis-12-オクタデカトリエン-1-
オールを用いて (R)-5-ヒドロキシメチル-3-(cis-6,cis
-9,cis-12-オクタデカトリエン-1-イルオキシカルボニ
ル)テトロン酸を合成した (通算収率 52%, 無色結晶)。 IR (neat, cm^-1): 3350, 3250, 2925, 2850, 1760, 161
5, 1465, 1300, 1245, 1200, 1165, 1080, 1050, 800.¹ H-NMR (400 MHz) (DMSO-d₆): δ0.85 (3H, t, J=6.8H
z), 1.30 (10H, m), 1.60(2H, m), 2.04 (4H, m), 2.78
(4H, t, J=5.4Hz), 3.68 (1H, dd, J=12.4, 3.4Hz),
3.78 (1H, dd, J=12.4, 2.5Hz), 4.07 (2H, t, J=6.6H
z), 4.75 (1H, dd,J=3.4, 2.5Hz), 5.32 (6H, m), 7.50
(1H, broad s). MS (m/z): 264 (CH₃(CH₂)₃(CH₂CH=CH)₃(CH₂)₅OH⁺); SIM
S (3-ニトロベンジルアルコール) 465 (M_Na ⁺+ Na). [α]_D ²⁰ + 14.9 °(c 0.47, CHCl₃) mp 55 - 58 ℃In the same manner as in Reference Example 6, cis-6, cis-9, cis-12-octadecatriene-1- was used instead of 1-tetradecanol.
(R) -5-hydroxymethyl-3- (cis-6, cis
-9, cis-12-Octadecatrien-1-yloxycarbonyl) tetronic acid was synthesized (total yield 52%, colorless crystals). IR (neat, cm ^-1 ): 3350, 3250, 2925, 2850, 1760, 161
5, 1465, 1300, 1245, 1200, 1165, 1080, 1050, 800. 1 H-NMR (400 MHz) (DMSO-d 6): δ0.85 (3H, t, J = 6.8H
z), 1.30 (10H, m), 1.60 (2H, m), 2.04 (4H, m), 2.78
(4H, t, J = 5.4Hz), 3.68 (1H, dd, J = 12.4, 3.4Hz),
3.78 (1H, dd, J = 12.4, 2.5Hz), 4.07 (2H, t, J = 6.6H
z), 4.75 (1H, dd, J = 3.4, 2.5Hz), 5.32 (6H, m), 7.50
(1H, broad s). MS (m / z): 264 (CH ₃ (CH ₂ ) ₃ (CH ₂ CH = CH) ₃ (CH ₂ ) ₅ OH ⁺ ); SIM
S (3-Nitrobenzyl alcohol) 465 (M _Na ⁺ + Na). [Α] _D ²⁰ + 14.9 ° (c 0.47, CHCl ₃ ) mp 55-58 ° C

【００９９】参考例２２Reference Example 22

【０１００】[0100]

【化２４】 Embedded image

【０１０１】参考例６と同様にして、1-テトラデカノー
ルの代りにcis-5,cis-8,cis-11,cis-14-イコサテトラエ
ン-1-オールを用いて (R)-5-ヒドロキシメチル-3-(cis-
5,cis-8,cis-11,cis-14-イコサテトラエン-1-イルオキ
シカルボニル)テトロン酸を合成した (通算収率, 52%,
橙色結晶)。 IR (neat, cm^-1): 3400, 2925, 2850, 1725, 1630, 155
5, 1465, 1335, 1040, 720.¹ H-NMR (400 MHz ) (DMSO-d₆): δ0.78 (3H, t, J=6.7H
z), 1.10 - 1.40 (8H, m), 1.53 (2H, m), 1.97 (4H,
m), 2.72 (6H, m), 3.62 (1H, dd, J=12.4, 3.2Hz), 3.
71 (1H, dd, J=12.4, 2.4Hz), 4.02 (2H, t, J=6.5Hz),
4.71 (1H, dd, J=3.2, 2.4Hz), 5.26 (8H, m), 7.80
(1H, broad s). MS (m/z): 290 (CH₃(CH₂)₄(CH₂CH=CH)₄(CH₂)₃OH⁺); SIM
S (3-ニトロベンジルアルコール) 491 (M_Na ⁺+ Na). [α]_D ²⁰ + 14.7 °(c 1.28, CHCl₃)In the same manner as in Reference Example 6, (C) -5, cis-8, cis-11, cis-14-icosatetraen-1-ol was used instead of 1-tetradecanol, and (R) -5-hydroxy Methyl-3- (cis-
5, cis-8, cis-11, cis-14-icosatetraen-1-yloxycarbonyl) tetronic acid was synthesized (total yield, 52%,
Orange crystals). IR (neat, cm ^-1 ): 3400, 2925, 2850, 1725, 1630, 155
5, 1465, 1335, 1040, 720. 1 H-NMR (400 MHz) (DMSO-d 6): δ0.78 (3H, t, J = 6.7H
z), 1.10-1.40 (8H, m), 1.53 (2H, m), 1.97 (4H,
m), 2.72 (6H, m), 3.62 (1H, dd, J = 12.4, 3.2Hz), 3.
71 (1H, dd, J = 12.4, 2.4Hz), 4.02 (2H, t, J = 6.5Hz),
4.71 (1H, dd, J = 3.2, 2.4Hz), 5.26 (8H, m), 7.80
(1H, broad s). MS (m / z): 290 (CH ₃ (CH ₂ ) ₄ (CH ₂ CH = CH) ₄ (CH ₂ ) ₃ OH ⁺ ); SIM
S (3-nitrobenzyl alcohol) 491 (M _Na ⁺ + Na). [Α] _D ²⁰ + 14.7 ° (c 1.28, CHCl ₃ )

【０１０２】参考例２３Reference Example 23

【０１０３】[0103]

【化２５】 Embedded image

【０１０４】参考例６と同様にして、1-テトラデカノー
ルの代りにcis-4,cis-7,cis-10,cis-13,cis-16,cis-19-
ドコサヘキサエン-1-オールを用いて (R)-3-(cis-4,cis
-7,cis-10,cis-13,cis-16,cis-19-ドコサヘキサエン-1-
イルオキシカルボニル)-5-ヒドロキシメチルテトロン酸
を合成した (通算収率 52%, 黄色結晶)。 IR (neat, cm^-1): 3390, 2920, 2850, 1725, 1630, 155
5, 1525, 1465, 1035.¹ H-NMR (400 MHz ) (DMSO-d₆): δ0.92 (3H, t, J=7.5H
z), 1.65 (2H, m), 2.03(2H, m), 2.14 (2H, m), 2.81
(10H, m), 3.69 (1H, dd, J=12.4, 3.6Hz), 3.76 (1H,
dd, J=12.4, 2.5Hz), 4.06 (2H, t, J=6.6Hz), 4.72 (1
H, dd, J=3.6, 2.5Hz), 5.33 (12H, m), 6.80 (1H, bro
ad s). MS (m/z): 215 (CH₃(CH₂CH=CH)₅ ⁺); SIMS (3-ニトロベ
ンジルアルコール + NaCl) 515 (M_Na ⁺+ Na). [α]_D ²⁰ + 16.2 °(c 0.40, CHCl₃)In the same manner as in Reference Example 6, cis-4, cis-7, cis-10, cis-13, cis-16, and cis-19- were substituted for 1-tetradecanol.
Using (R) -3- (cis-4, cis
-7, cis-10, cis-13, cis-16, cis-19-docosahexaene-1-
(Iloxycarbonyl) -5-hydroxymethyltetronic acid was synthesized (total yield 52%, yellow crystals). IR (neat, cm ^-1 ): 3390, 2920, 2850, 1725, 1630, 155
^{5, 1525, 1465, 1035. 1} H-NMR (400 MHz) (DMSO-d 6): δ0.92 (3H, t, J = 7.5H
z), 1.65 (2H, m), 2.03 (2H, m), 2.14 (2H, m), 2.81
(10H, m), 3.69 (1H, dd, J = 12.4, 3.6Hz), 3.76 (1H,
dd, J = 12.4, 2.5Hz), 4.06 (2H, t, J = 6.6Hz), 4.72 (1
H, dd, J = 3.6, 2.5Hz), 5.33 (12H, m), 6.80 (1H, bro
MS (m / z): 215 (CH ₃ (CH ₂ CH = CH) ₅ ⁺ ); SIMS (3-nitrobenzyl alcohol + NaCl) 515 (M _Na ⁺ + Na). [α] _D ²⁰ + 16.2 ° (c 0.40, CHCl ₃ )

【０１０５】試験例１ ９６穴マルチウェルプレートに、１Ｘ１０⁴／mLのマウ
ス前骨芽細胞MC3T3E₁（培地：１０％牛胎児血清含有ア
ルファMEM）を入れて、定法に従い３日間CO₂インキュベ
ーターで培養した。細胞がコンフルエントになったこと
を確認し、副甲状腺ホルモン（PTH）20 ng/mL或いは、P
THと希釈系列に従った各種濃度のテトロン酸誘導体の両
方を含む上記培地に交換した。さらに１日培養した後、
培養上清中に生成されたＩＬ−６の濃度をバイオアッセ
イにより定量した。ＩＬ−６の定量は、ＩＬ−６依存的
に増殖するマウスハイブリドーマMH60を用い、定法に従
って行った。PTH刺激によって生産されるＩＬ−６の量
に対し、これを５０％抑制するのに必要な阻害剤の濃度
をIC₅₀値とした。表１に本発明に係るテトロン酸誘導体
のＩＬ−６生産阻害活性を示した。Test Example 1 1 × 10 ⁴ / mL mouse preosteoblast MC3T3E ₁ (medium: alpha MEM containing 10% fetal bovine serum) was placed in a 96-well multiwell plate and cultured in a CO ₂ incubator for 3 days according to a standard method. did. Confirm that the cells are confluent, and add parathyroid hormone (PTH) 20 ng / mL or P
The medium was replaced with the above medium containing both TH and various concentrations of the tetronic acid derivative according to the dilution series. After culturing for another day,
The concentration of IL-6 produced in the culture supernatant was quantified by a bioassay. IL-6 was quantified using a mouse hybridoma MH60 that proliferates in an IL-6-dependent manner, according to a standard method. The concentration of the inhibitor required to suppress the amount of IL-6 produced by PTH stimulation by 50% was defined as the IC ₅₀ value. Table 1 shows the IL-6 production inhibitory activity of the tetronic acid derivative according to the present invention.

【０１０６】[0106]

【表１】 [Table 1]

【０１０７】以上の結果から、本発明に係る化合物が骨
芽細胞によるＩＬ−６生産を抑制することが判明した。From the above results, it was found that the compound according to the present invention suppressed IL-6 production by osteoblasts.

【０１０８】[0108]

【発明の効果】本発明に係るテトロン酸誘導体は、ＩＬ
−６がその発症および増悪に関与している各種疾患の予
防もしくは治療に有用と考えられる。従って、慢性関節
リューマチ、全身性紅斑性狼瘡などの自己免疫疾患治療
薬、細菌感染治療薬、細菌感染に伴う敗血症ショック治
療薬、ウィルス感染治療薬、多発性骨髄腫等の癌の治療
薬、癌転移抑制剤、癌悪液質改善剤、メサンギウム増殖
腎炎等の炎症性疾患の治療薬、臓器摘出手術後の他、骨
粗鬆症の治療薬もしくは予防薬としての炎症抑制剤等の
用途を有する。The tetronic acid derivative according to the present invention is an IL
-6 is considered to be useful for the prevention or treatment of various diseases related to its onset and exacerbation. Therefore, drugs for treating autoimmune diseases such as rheumatoid arthritis and lupus erythematosus, drugs for bacterial infection, drugs for septic shock associated with bacterial infection, drugs for viral infection, drugs for cancer such as multiple myeloma, cancer It has uses as a metastasis inhibitor, a cancer cachexia improving agent, a therapeutic agent for inflammatory diseases such as mesangial proliferative nephritis, an anti-inflammatory agent as a therapeutic or prophylactic agent for osteoporosis, in addition to after organ excision surgery.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/365 ＡＤＴ Ａ６１Ｋ 31/365 ＡＤＴ ＡＤＵ ＡＤＵ ＡＤＹ ＡＤＹ ＡＤＺ ＡＤＺ Ｃ０７Ｄ 307/60 Ｃ０７Ｄ 307/60 Ｚ ──────────────────────────────────────────────────の Continued on the front page (51) Int.Cl. ⁶ Identification code FI A61K 31/365 ADT A61K 31/365 ADT ADU ADU ADY ADY ADZ ADZ C07D 307/60 C07D 307/60 Z

Claims (1)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項１】 下記一般式［Ｉ］ 【化１】 （式中、Ｒ¹は置換基を有していてもよいアルキル基、
置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有し
ていてもよいアルキニル基、または置換基を有していて
もよいアリール基、Ｒ²は水素原子、または置換基を有
していてもよいアシル基、Ｒ³は水素原子もしくは置換
基を有していてもよいアルキル基、Ｘは置換基を有して
いてもよいメチレン基、酸素原子、硫黄原子、または置
換基を有していてもよいアルキル基もしくは水素原子を
伴う窒素原子である）で表されるテトロン酸誘導体、ま
たはそれらの医薬として許容されうる塩を有効成分とす
るインターロイキン６生産抑制剤。[Claim 1] The following general formula [I] (Wherein, R ¹ is an alkyl group which may have a substituent,
An alkenyl group which may have a substituent, an alkynyl group which may have a substituent, or an aryl group which may have a substituent; R ² represents a hydrogen atom or a substituent; An optionally substituted acyl group, R ³ is a hydrogen atom or an optionally substituted alkyl group, X is an optionally substituted methylene group, an oxygen atom, a sulfur atom, or a An interleukin-6 production inhibitor comprising, as an active ingredient, a tetronic acid derivative represented by an alkyl group or a nitrogen atom accompanied by a hydrogen atom.