JPH10273456A - Production of optically active alcohols - Google Patents

Abstract

PROBLEM TO BE SOLVED: To produce the subject alcohols useful as a synthetic intermediate, etc., for medicines by asymmetrically hydrogenating a specific carbonyl compound with hydrogen in the presence of an asymmetric hydrogenating catalyst of a transition metal, a base and an optically active nitrogen-containing organic compound. SOLUTION: A carbonyl compound represented by formula I (R<1> and R<2> are each an aromatic monocyclic ring, an aromatic polycyclic ring, etc.) is reacted with hydrogen in the presence of a transition metallic complex of a group VIII metal having an optically active ligand (preferably a phosphine ligand) at preferably (1/100) to (1/100,000) molar ratio thereof to the carbonyl compound, a base (preferably an alkali metal, a quaternary ammonium salt, etc.) in an amount of 0.5-100 equiv. for the metallic complex and an optically active nitrogen-containing organic compound (preferably an optically active amine compound) in an amount of 1-4 equiv. for the metallic complex in the case of a monoamine compound or in an amount of 0.5-2.5 equiv. for the metallic complex in the case of a diamine compound in a liquid solvent (e.g. 2- propanol) at 15-100 deg.C under usually 1 atm to thereby afford the objective alcohols represented by formula II [e.g. (+)-4-phenylbenzhydrol].

Description

【発明の詳細な説明】DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

【０００１】[0001]

【発明の属する技術分野】この出願の発明は、光学活性
アルコール類の製造方法に関するものである。さらに詳
しくは、この出願の発明は、医薬品の合成中間体や、液
晶材料などの各種用途において有用な、光学活性アルコ
ール類の実用性に優れた新しい製造法に関するものであ
る。BACKGROUND OF THE INVENTION 1. Field of the Invention The present invention relates to a method for producing optically active alcohols. More specifically, the invention of this application relates to a novel method for producing optically active alcohols useful in various applications such as synthetic intermediates of pharmaceuticals and liquid crystal materials, which is excellent in practicality.

【０００２】[0002]

【従来の技術とその課題】従来より、光学活性アルコー
ル類を不斉合成する方法としては、１）パン酵母などの
酵素を用いる方法や、２）金属錯体触媒を用いてカルボ
ニル化合物を不斉水素化する方法などが知られている。
とくに後者の方法においては、これまでにも多くの不斉
触媒反応の例が報告されている。例えば、（１）Asymme
tric Catalysis In Organic Synthesis, 56-82頁(1994)
Ed.R.Noyoriに詳細に記載されている光学活性ルテニウ
ム触媒による官能基を有するカルボニル化合物の不斉水
素化方法や、（２）Chem. Rev., Vol.92, 1051-1069頁
(1992)に記載されているルテニウム、ロジウム、イリジ
ウムの不斉錯体触媒による水素移動型還元反応による方
法、（３）油化学 822-831頁(1980)およびAdvances in
Catalysis, Vol.32, 215頁(1983)Ed.Y.Izumiに記載され
ている酒石酸を修飾したニッケル触媒を用いて不斉水素
化する方法、（４）Asymmetric Synthesis. Vol.5, Cha
p.4(1985) Ed.J.D.MorrisonおよびJ.Organomet. Chem.
Vol.346, 413-424頁(1988)に記載されている不斉ヒド
ロシリル化による方法、（５）J.Chem.Soc.,Perkin Tra
ns.1， 2039-2044頁(1985)およびJ.Am.Chem.Soc.,Vol.1
09,5551-5553頁(1987)に記載される不斉配位子の存在下
にボラン還元する方法などが知られている。2. Description of the Related Art Conventionally, methods for asymmetrically synthesizing optically active alcohols include 1) a method using an enzyme such as baker's yeast, and 2) asymmetric hydrogenation of a carbonyl compound using a metal complex catalyst. There are known methods for making such.
Especially in the latter method, many examples of asymmetric catalysis have been reported so far. For example, (1) Asymme
tric Catalysis In Organic Synthesis, 56-82 (1994)
R. Noyori, a method for asymmetric hydrogenation of carbonyl compounds having a functional group using an optically active ruthenium catalyst, and (2) Chem. Rev., Vol. 92, p. 1051-1069.
(1992), a method by a hydrogen transfer type reduction reaction catalyzed by an asymmetric complex of ruthenium, rhodium and iridium, (3) Oil Chemistry pp. 822-831 (1980) and Advances in
Catalysis, Vol. 32, p. 215 (1983) A method for asymmetric hydrogenation using tartaric acid-modified nickel catalyst described in Ed. Y. Izumi, (4) Asymmetric Synthesis. Vol. 5, Cha
p.4 (1985) Ed.JDMorrison and J.Organomet.Chem.
Vol. 346, pp. 413-424 (1988), a method by asymmetric hydrosilylation, (5) J. Chem. Soc., Perkin Tra.
ns. 1, pp. 2039-2044 (1985) and J. Am. Chem. Soc., Vol. 1
A method of borane reduction in the presence of an asymmetric ligand described in 09,5551-5553 (1987) is known.

【０００３】しかしながら、酵素を用いる方法は比較的
高い光学純度のアルコール類を得ることができるものの
反応基質の種類に制約があり、しかも得られるアルコー
ル類の絶対配置も特定のものに限られるという欠点が
る。また、遷移金属の不斉水素化触媒による方法の場合
には、分子内に官能基を含む、例えばケト酸のような基
質に対しては高い選択性で光学活性アルコール類は製造
できるものの、反応速度の点で難点があり、しかも、官
能基を分子内にもたない比較的単純なカルボニル化合物
に対しては有効でないという欠点がある。[0003] However, the method using an enzyme can obtain alcohols having a relatively high optical purity, but it is limited in the type of a reaction substrate, and the absolute configuration of the obtained alcohol is limited to a specific one. To In the case of a method using an asymmetric hydrogenation catalyst for a transition metal, optically active alcohols can be produced with high selectivity for a substrate containing a functional group in the molecule, for example, a keto acid, but the reaction is difficult. There is a drawback in terms of speed, and it is not effective for relatively simple carbonyl compounds having no functional group in the molecule.

【０００４】このため、従来より、光学活性アルコール
を製造するための一般性の高い、しかも高活性な触媒を
用いての新しい合成方法の実現が望まれていた。For this reason, it has been desired to realize a new synthesis method using a highly active and highly active catalyst for producing an optically active alcohol.

【０００５】[0005]

【課題を解決するための手段】上記の課題を解決するも
のとして、この出願の発明は、一般式（ａ）Means for Solving the Problems To solve the above-mentioned problems, the invention of this application is based on the general formula (a)

【０００６】[0006]

【化３】 Embedded image

【０００７】（Ｒ¹ およびＲ² は、各々別異に、無置換
もしくは、置換基を有していてもよい芳香族単環または
芳香族多環式基を示す。さらにＲ¹ とＲ² が結合して非
対称な環を形成してもよい。）で表されるカルボニル化
合物を不斉水素化する際に、遷移金属の不斉水素化触媒
と塩基と光学活性含窒素化合物の存在下に水素と反応さ
ることを特徴とする、一般式（ｂ）[0007] (R ¹ and R ² are each different and unsubstituted or, an aromatic optionally having substituent indicates a monocyclic or aromatic polycyclic group. Further R ¹ and R ² is May be bonded to form an asymmetric ring.) When the asymmetric hydrogenation of the carbonyl compound represented by A general formula (b) characterized by reacting with

【０００８】[0008]

【化４】 Embedded image

【０００９】（Ｒ¹ およびＲ² は、上記と同じ有機基を
示す。）で表される光学活性アルコール類の製造方法を
提供する。また、この出願の発明は、上記の不斉水素化
触媒が、第VIII族の錯体、たとえば光学活性配位子をも
つ金属錯体であることや、塩基がアルカリ金属またはア
ルカリ土類金属の水酸化物あるいはその塩もしくは４級
アンモニウム塩であること、含窒素不斉化合物としての
光学活性化合物が光学活性アミン化合物であること等を
その態様の一つともしている。(R ¹ and R ² represent the same organic groups as described above). Further, the invention of this application is based on the fact that the above-mentioned asymmetric hydrogenation catalyst is a Group VIII complex, for example, a metal complex having an optically active ligand, or that the base is an alkali metal or alkaline earth metal hydroxide. One of the embodiments is that the compound is a compound or a salt thereof or a quaternary ammonium salt, and the optically active compound as the nitrogen-containing asymmetric compound is an optically active amine compound.

【００１０】[0010]

【発明の実施の形態】この発明は、上記のとおりの３成
分触媒系を用いて光学活性アルコール類を製造すること
を特徴としているが、触媒系を構成する遷移金属の不斉
水素化触媒については、たとえば一般式（ｃ）DESCRIPTION OF THE PREFERRED EMBODIMENTS The present invention is characterized in that optically active alcohols are produced by using the above-mentioned three-component catalyst system, but the asymmetric hydrogenation catalyst of transition metal constituting the catalyst system is described. Is, for example, the general formula (c)

【００１１】[0011]

【化５】 Embedded image

【００１２】（Ｍ¹ はルテニウム、ロジウム、イリジウ
ム、パラジウム、白金等の第VIII族遷移金属であり、Ｘ
は水素原子、ハロゲン原子、カルボキシル基、ヒドロキ
シル基、アルコキシ基等を、Ｌは光学活性ホスフィン配
位子や、光学活性有機砒素化合物配位子等を示す。ｍ、
ｎは整数を示す）で表わされるものを例示することがで
き、また塩基としては、たとえば、一般式（ｄ）(M ¹ is a Group VIII transition metal such as ruthenium, rhodium, iridium, palladium, platinum and the like;
Represents a hydrogen atom, a halogen atom, a carboxyl group, a hydroxyl group, an alkoxy group and the like, and L represents an optically active phosphine ligand, an optically active organic arsenic compound ligand and the like. m,
n represents an integer), and examples of the base include, for example, general formula (d)

【００１３】[0013]

【化６】 Embedded image

【００１４】（Ｍ² はアルカリ金属あるいはアルカリ土
類金属を示し、Ｙはヒドロキシ基、アルコキシ基、メル
カプト基、またはナフチル基を示す。）で表される金属
塩あるいは４級アンモニウム塩を例示することができ
る。原料化合物としてのカルボニル化合物は、前記のと
おりの一般式（ａ）で表わされるものであるが、具体的
にはＲ¹ とＲ² は異なっているものであり、Ｒ¹ とＲ²
が結合して環を形成している場合には非対称なカルボニ
ル化合物を構成するものでなければならないが、そのよ
うな条件を満足する置換あるいは無置換の芳香族単環ま
たは芳香族多環式基としては、フェニル、２−メチルフ
ェニル、２−エチルフェニル、２−イソプロピルフェニ
ル、２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、２−メトキシフェ
ニル、２−クロロフェニル、２−ビニルフェニル、３−
メチルフェニル、３−エチルフェニル、３−イソプロピ
ルフェニル、３−メトキシフェニル、３−クロロフェニ
ル、３−ビニルフェニル、４−メチルフェニル、４−エ
チルフェニル、４−イソプロピルフェニル、４−ｔｅｒ
ｔ−ブチルフェニル、４−ビニルフェニル、クメニル、
メシチル、キシリル、１−ナフチル、２−ナフチル、ア
ントリル、フェナントリル、インデニル基等の芳香族単
環、多環式基などが例示される。Ｒ¹ とＲ² が結合して
環を形成している場合のカルボニル化合物として、たと
えば、非対称に置換基を有するフルオレノン、アントロ
ン、ジベンゾスベロンなどが例示される。(M ² represents an alkali metal or an alkaline earth metal, and Y represents a hydroxy group, an alkoxy group, a mercapto group, or a naphthyl group) or a quaternary ammonium salt. Can be. The carbonyl compound as a raw material compound is represented by the general formula (a) as described above. Specifically, R ¹ and R ² are different, and R ¹ and R ²
Must form a non-symmetrical carbonyl compound when they combine to form a ring, but a substituted or unsubstituted aromatic monocyclic or aromatic polycyclic group satisfying such conditions. As phenyl, 2-methylphenyl, 2-ethylphenyl, 2-isopropylphenyl, 2-tert-butylphenyl, 2-methoxyphenyl, 2-chlorophenyl, 2-vinylphenyl, 3-vinylphenyl,
Methylphenyl, 3-ethylphenyl, 3-isopropylphenyl, 3-methoxyphenyl, 3-chlorophenyl, 3-vinylphenyl, 4-methylphenyl, 4-ethylphenyl, 4-isopropylphenyl, 4-ter
t-butylphenyl, 4-vinylphenyl, cumenyl,
Examples thereof include aromatic monocyclic and polycyclic groups such as mesityl, xylyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, anthryl, phenanthryl and indenyl groups. When R ¹ and R ² are bonded to form a ring, examples of the carbonyl compound include fluorenone, anthrone, and dibenzosuberone having an asymmetric substituent.

【００１５】また、この発明における前記一般式（ｃ）
で例示される遷移金属錯体における金属Ｍ¹ はルテニウ
ム、ロジウム、イリジウム、パラジウム、白金などの第
VIII族の遷移金属であるが、なかでもルテニウムが特に
望ましい。式中のＸは水素原子、ハロゲン原子、カルボ
キシル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基等を示す。ま
た、Ｌは光学活性ホスフィン配位子等の光学活性配位子
であり、たとえばＢＩＮＡＰ：２，２′−ビス−（ジフ
ェニルホスフィノ）−１，１′−ビナフチル、およびＢ
ＩＮＡＰのナフチル環にアルキル基やアリール基置換基
をもつＢＩＮＡＰ誘導体、たとえばＨ₈ ＢＩＮＡＰや、
ＢＩＮＡＰのリン原子状のベンゼン環にアルキル基置換
基を１〜５個もつＢＩＮＡＰ誘導体、たとえば、Ｔｏｌ
−ＢＩＮＡＰ：２，２′−ビス−（ジ−ｐ−トリルホス
フィノ）−１，１′−ビナフチル、さらにフッ素置換基
をもつＢＩＮＡＰ誘導体をはじめ、ＢＩＣＨＥＰ：２，
２′−ビス−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−６，
６′−ジメチル−１，１′−ビフェニル、ＢＰＰＦＡ：
１−〔１′，２−ビス−（ジフェニルホスフィノ）フェ
ロセニル〕エチルジアミン、ＣＨＩＲＡＰＨＯＳ：２，
３−ビス−（ジフェニルホスフィノ）ブタン、ＣＹＣＰ
ＨＯＳ：１−シクロヘキシル−１，２−ビス−（ジフェ
ニルホスフィノ）エタン、ＤＥＧＰＨＯＳ：１−置換−
３，４−ビス−（ジフェニルホスフィノ）ピロリジン、
ＤＩＯＰ：２，３−Ｏ−イソプロピリデン−２，３−ジ
ヒドロキシ−１，４−ビス−（ジフェニルホスフィノ）
ブタン、ＤＩＰＡＭＰ：１，２−ビス〔（Ｏ−メトキシ
フェニル）フェニルホスフィノ〕エタン、ＤｕＰＨＯ
Ｓ：（置換−１，２−ビス（ホスホラノ）ベンゼン）、
ＮＯＲＰＨＯＳ：５，６−ビス−（ジフェニルホスフィ
ノ）−２−ノルボルネン、ＰＮＮＰ：Ｎ，Ｎ′−ビス−
（ジフェニルホスフィノ）−Ｎ，Ｎ′−ビス〔１−フェ
ニルエチル〕エチレンジアミン、ＰＲＯＰＨＯＳ：１，
２−ビス−（ジフェニルホスフィノ）プロパン、ＳＫＥ
ＷＰＨＯＳ：２，４−ビス−（ジフェニルホスフィノ）
ペンタンなどが挙げられる。さらに単座の一般式ＰＲ³
Ｒ⁴ Ｒ⁵ で示される光学活性ホスフィン配位子（Ｒ³ Ｒ
⁴ Ｒ⁵ が三種とも異なる置換基からなる光学活性ホスフ
ィン配位子、もしくは少なくとも一つの基が光学活性基
である光学活性ホスフィン配位子）を用いてもよい。二
座ホスフィン配位子の場合ｎは１〜２であり、単座ホス
フィン配位子の場合は３〜４である。もちろんこの発明
に用いることのできる光学活性ホスフィン等の配位子は
これらに何ら限定されるものではなく、金属もルテニウ
ムに何ら限定されるものではない。Further, in the present invention, the above general formula (c)
The metal M ¹ in the transition metal complex exemplified by is a ruthenium, rhodium, iridium, palladium, platinum or the like.
Of the Group VIII transition metals, ruthenium is particularly preferred. X in the formula represents a hydrogen atom, a halogen atom, a carboxyl group, a hydroxy group, an alkoxy group, or the like. L is an optically active ligand such as an optically active phosphine ligand, for example, BINAP: 2,2′-bis- (diphenylphosphino) -1,1′-binaphthyl;
BINAP derivatives having an alkyl or aryl group substituent on the naphthyl ring of INAP, such as H ₈ BINAP,
BINAP derivatives having 1 to 5 alkyl group substituents on the phosphorus-like benzene ring of BINAP, for example, Tolol
-BINAP: 2,2'-bis- (di-p-tolylphosphino) -1,1'-binaphthyl, and BINAP derivatives having a fluorine substituent, BICHEP: 2
2'-bis- (dicyclohexylphosphino) -6,
6'-dimethyl-1,1'-biphenyl, BPPFA:
1- [1 ′, 2-bis- (diphenylphosphino) ferrocenyl] ethyldiamine, CHIRAPHOS: 2,
3-bis- (diphenylphosphino) butane, CYCP
HOS: 1-cyclohexyl-1,2-bis- (diphenylphosphino) ethane, DEGPHOS: 1-substituted-
3,4-bis- (diphenylphosphino) pyrrolidine,
DIOP: 2,3-O-isopropylidene-2,3-dihydroxy-1,4-bis- (diphenylphosphino)
Butane, DIPAMP: 1,2-bis [(O-methoxyphenyl) phenylphosphino] ethane, DuPHO
S: (substituted-1,2-bis (phosphorano) benzene),
NORPHOS: 5,6-bis- (diphenylphosphino) -2-norbornene, PNNP: N, N'-bis-
(Diphenylphosphino) -N, N'-bis [1-phenylethyl] ethylenediamine, PROPHOS: 1,
2-bis- (diphenylphosphino) propane, SKE
WPHOS: 2,4-bis- (diphenylphosphino)
Pentane and the like. In addition, a single-seat general formula PR ³
An optically active phosphine ligand represented by R ⁴ R ⁵ (R ³ R
^An optically active phosphine ligand in which ⁴ R ^{5 comprises} three different substituents, or an optically active phosphine ligand in which at least one group is an optically active group) may be used. In the case of a bidentate phosphine ligand, n is 1-2, and in the case of a monodentate phosphine ligand, it is 3-4. Of course, ligands such as optically active phosphine which can be used in the present invention are not limited to these, and the metal is not limited to ruthenium.

【００１６】この発明における上記第VIII族の遷移金属
錯体の使用量は反応容器や反応の形式あるいは経済性に
よっても異なるが反応基質であるカルボニル化合物に対
してモル比で１／１００〜１／１００，０００用いるこ
とができ、好ましくは１／２００〜１／１０，０００の
範囲とする。また、この発明に用いられる一般式Ｍ² Ｙ
で示される塩基については、Ｍ² はアルカリ金属あるい
はアルカリ土類金属であり、Ｙはヒドロキシル基、アル
コキシ基、メルカプト基、またはナフチル基であってよ
く、具体的にはＫＯＨ、ＫＯＣＨ₃ 、ＫＯＣＨ（Ｃ
Ｈ₃ ）₂ 、ＫＣ₁₀Ｈ₈ 、ＬｉＯＨ、ＬｉＯＣＨ₃ 、Ｌｉ
ＯＣＨ（ＣＨ₃ ）₂ 、等が例示される。さらに４級アン
モニウム塩も利用できる。The amount of the Group VIII transition metal complex used in the present invention varies depending on the reaction vessel, the type of reaction, or the economics, but it is 1/100 to 1/100 in molar ratio to the carbonyl compound as the reaction substrate. And can be used, preferably in the range of 1/200 to 1 / 10,000. The general formula M ² Y used in the present invention
In the base represented by, M ² is an alkali metal or an alkaline earth metal, and Y may be a hydroxyl group, an alkoxy group, a mercapto group, or a naphthyl group, specifically, KOH, KOCH ₃ , KOCH ( C
H ₃ ) ₂ , KC ₁₀ H ₈ , LiOH, LiOCH ₃ , Li
OCH (CH ₃ ) ₂ and the like. Further, quaternary ammonium salts can also be used.

【００１７】上記の塩基の使用量は第VIII族遷移金属錯
体に対して０．５〜１００当量であり好ましくは２〜４
０当量である。そして、この発明では、光学活性アミン
化合物等の光学活性含窒素化合物を用いるが、このもの
は、たとえば、一般式ＮＲ⁶ Ｒ⁷ Ｒ⁸ で示されるアミン
化合物で、置換基のうち少なくとも一つが光学活性基で
あり残りが水素あるいは飽和あるいは不飽和炭化水素
基、アリール基である光学活性モノアミンであるか、あ
るいは一般式（ｅ）The amount of the base used is 0.5 to 100 equivalents, preferably 2 to 4 equivalents, based on the Group VIII transition metal complex.
It is 0 equivalent. In the present invention, an optically active nitrogen-containing compound such as an optically active amine compound is used. This is, for example, an amine compound represented by the general formula NR ⁶ R ⁷ R ^{8 wherein} at least one of the substituents is an optical compound. An optically active monoamine which is an active group and the remainder is hydrogen or a saturated or unsaturated hydrocarbon group or an aryl group;

【００１８】[0018]

【化７】 Embedded image

【００１９】（Ｒ⁹ 、Ｒ¹⁰、Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶は、各々、水素
原子、飽和あるいは不飽和炭化水素基、アリール基、ウ
レタン基、スルフォニル基等であり、Ｒ¹¹、Ｒ¹²、
Ｒ¹³、Ｒ¹⁴はこれら置換基が結合している炭素が不斉中
心となるように、同じかもしくは異なる基であり、水素
原子、アルキル基、芳香族単環および多環式基、飽和あ
るいは不飽和炭化水素基、または環式炭化水素基等を示
す。）で表される光学活性ジアミン化合物であるとする
ことができる。(R ⁹ , R ¹⁰ , R ¹⁵ , and R ¹⁶ are each a hydrogen atom, a saturated or unsaturated hydrocarbon group, an aryl group, a urethane group, a sulfonyl group, etc., and R ¹¹ , R ¹² ,
R ¹³ and R ¹⁴ are the same or different groups so that the carbon to which these substituents are bonded is an asymmetric center, and may be a hydrogen atom, an alkyl group, an aromatic monocyclic or polycyclic group, a saturated or It represents an unsaturated hydrocarbon group or a cyclic hydrocarbon group. )).

【００２０】光学活性ジアミン化合物としては、１，２
−ジフェニルエチレンジアミン、１，２−シクロヘキサ
ンジアミン、１，２−シクロヘプタンジアミン、２，３
−ジメチルブタンジアミン、１−メチル−２，２−ジフ
ェニルエチレンジアミン、１−イソブチル−２，２−ジ
フェニルエチレンジアミン、１−イソプロピル−２，２
−ジフェニルエチレンジアミン、１−メチル−２，２−
ジ（ｐ−メトキシフェニル）エチレンジアミン、１−イ
ソブチル−２，２−ジ（ｐ−メトキシフェニル）エチレ
ンジアミン、１−イソプロピル−２，２−ジ（ｐ−メト
キシフェニル）エチレンジアミン、１−ベンジル−２，
２−ジ（ｐ−メトキシフェニル）エチレンジアミン、１
−メチル−２，２−ジナフチルエチレンジアミン、１−
イソブチル−２，２−ジナフチルエチレンジアミン、１
−イソプロピル−２，２−ジナフチルエチレンジアミ
ン、などの光学活性ジアミン化合物およびＲ⁹ ないしＲ
¹⁵の置換基のうち１つないし２つともスルフォニル基あ
るいはウレタン基である光学活性ジアミン化合物を例示
することができる。さらに用いることのできる光学活性
ジアミンは例示した光学活性エチレンジアミン誘導体に
限るものでなく光学活性なプロパンジアミン、ブタンジ
アミン、フェニレンジアミン誘導体を用いることができ
る。これら光学活性アミン化合物の使用量は遷移金属錯
体に対し、モノアミン化合物の場合は１〜４当量の範囲
であり、好ましくは２〜４当量がのぞましく、ジアミン
化合物の場合は０．５〜２．５当量で好ましくは１〜２
当量の範囲である。As the optically active diamine compound, 1,2
-Diphenylethylenediamine, 1,2-cyclohexanediamine, 1,2-cycloheptanediamine, 2,3
-Dimethylbutanediamine, 1-methyl-2,2-diphenylethylenediamine, 1-isobutyl-2,2-diphenylethylenediamine, 1-isopropyl-2,2
-Diphenylethylenediamine, 1-methyl-2,2-
Di (p-methoxyphenyl) ethylenediamine, 1-isobutyl-2,2-di (p-methoxyphenyl) ethylenediamine, 1-isopropyl-2,2-di (p-methoxyphenyl) ethylenediamine, 1-benzyl-2,
2-di (p-methoxyphenyl) ethylenediamine, 1
-Methyl-2,2-dinaphthylethylenediamine, 1-
Isobutyl-2,2-dinaphthylethylenediamine, 1
- isopropyl-2,2-dinaphthyl ethylene diamine, to optically active diamine compound and R ⁹ no such R
^An optically active diamine compound in which one or two of the ¹⁵ substituents are a sulfonyl group or a urethane group can be exemplified. Further, the optically active diamines that can be used are not limited to the optically active ethylenediamine derivatives exemplified above, and optically active propanediamine, butanediamine, and phenylenediamine derivatives can be used. The amount of the optically active amine compound to be used is in the range of 1 to 4 equivalents in the case of a monoamine compound, preferably 2 to 4 equivalents, and in the case of a diamine compound, 0.5 to 4 equivalents to the transition metal complex. 2.5 equivalents, preferably 1-2
The range of equivalents.

【００２１】この発明においては、触媒成分としての不
斉水素化触媒における光学活性配位子の絶対構造と光学
活性含窒素化合物の絶対配置の組み合わせが高い不斉収
率を得るためには重要であり、たとえば、Ｓ−ホスフィ
ン配位子とＳ，Ｓ−ジアミンの組み合わせが好ましいも
のの一つの態様である。以上の通りのこの発明において
は、触媒として使用する光学活性な遷移金属錯体と塩基
と光学活性含窒素化合物の３成分は不斉水素反応が円滑
に進行し、高い不斉収率を達成するためには必要不可欠
の成分であり、１成分たりとも不足すると充分な反応活
性で高い光学純度のアルコールは得られない。In the present invention, the combination of the absolute structure of the optically active ligand and the absolute configuration of the optically active nitrogen-containing compound in the asymmetric hydrogenation catalyst as a catalyst component is important for obtaining a high asymmetric yield. Yes, for example, a combination of S-phosphine ligand and S, S-diamine is one preferred embodiment. As described above, in the present invention, the three components of the optically active transition metal complex, the base and the optically active nitrogen-containing compound used as the catalyst are used in order for the asymmetric hydrogen reaction to proceed smoothly and to achieve a high asymmetric yield. If one of the components is insufficient, alcohol having sufficient reaction activity and high optical purity cannot be obtained.

【００２２】なお、この発明では、液体溶媒として、反
応原料、触媒系を可溶化する物であれば適宜なものを用
いることができる。例としてはトルエン、キシレンなど
の芳香族炭化水素溶媒、ペンタン、ヘキサンなどの脂肪
族炭化水素溶媒、塩化メチレンなどのハロゲン含有炭化
水素溶媒、エーテル、テトラヒドロフランなどのエーテ
ル系溶媒、メタノール、エタノール、２−プロパノー
ル、ブタノール、ベンジルアルコールなどのアルコー系
溶媒、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＳＯなどヘテロ原
子を含む有機溶媒を用いることができる。生成物がアル
コールであることからアルコール系溶媒が好適である。
さらにより好ましくは２−プロパノールである。反応基
質が溶媒に可溶化しにくい場合は上記溶媒から選択して
混合溶媒として用いることができる。In the present invention, any liquid solvent can be used as long as it can solubilize the reaction raw materials and the catalyst system. Examples include aromatic hydrocarbon solvents such as toluene and xylene; aliphatic hydrocarbon solvents such as pentane and hexane; halogen-containing hydrocarbon solvents such as methylene chloride; ethers; ether solvents such as tetrahydrofuran; Alcohol-based solvents such as propanol, butanol, and benzyl alcohol, and organic solvents containing a hetero atom such as acetonitrile, DMF, and DMSO can be used. Since the product is an alcohol, an alcohol-based solvent is preferred.
Even more preferably, it is 2-propanol. When the reaction substrate is hardly solubilized in a solvent, it can be selected from the above solvents and used as a mixed solvent.

【００２３】溶媒の量は反応基質の溶解度および経済性
により判断される。２−プロパノールの場合基質濃度
は、基質によっては１％以下の低濃度から無溶媒に近い
状態で反応を行うことができるが、好ましくは２０〜５
０重量％で用いることが望ましい。そして、この発明に
おける水素の圧力は、本触媒系が極めて高活性であるこ
とから１気圧で十分であるが、経済性を考慮すると１〜
１００気圧の範囲で、好ましくは３〜５０気圧の範囲が
望ましい。プロセス全体の経済性を考慮して１０気圧以
下とする場合でも高い活性を維持することが可能であ
る。The amount of the solvent is determined by the solubility and economics of the reaction substrate. In the case of 2-propanol, the reaction can be carried out at a substrate concentration of as low as 1% or less depending on the substrate and in a state close to no solvent.
It is desirable to use 0% by weight. The pressure of hydrogen in the present invention is sufficient to be 1 atm because the present catalyst system is extremely active.
A range of 100 atm, preferably a range of 3 to 50 atm is desirable. High activity can be maintained even when the pressure is set to 10 atm or less in consideration of economy of the whole process.

【００２４】反応温度は経済性を考慮して１５〜１００
℃程度とするのが好ましいが、２５〜４０℃の室温付近
で反応を実施することができる。しかしながらこの発明
においては−３０〜０℃の低温でも反応が進行すること
を特徴としている。反応時間は反応基質濃度、温度、圧
力等の反応条件によって異なるが数分から１０時間で反
応は完結する。実施例で具体的に例示する。The reaction temperature is 15 to 100 in consideration of economy.
The reaction is preferably performed at around room temperature of 25 to 40 ° C. However, the present invention is characterized in that the reaction proceeds even at a low temperature of -30 to 0 ° C. Although the reaction time varies depending on the reaction conditions such as the concentration of the reaction substrate, the temperature, and the pressure, the reaction is completed in several minutes to 10 hours. Specific examples will be described in Examples.

【００２５】この発明における反応は反応形式がバッチ
式においても連続式においても実施することができる。The reaction in the present invention can be carried out in either a batch system or a continuous system.

【００２６】[0026]

【実施例】以下実施例を示し、さらに詳しくこの発明方
法について説明する。実施例１ シュレンク反応管にＫＯＨの０．５Ｍ ２−プロパノー
ル溶液（４０μＬ）と（Ｓ，Ｓ）−ジフェニルエチレン
ジアミン（２．１ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）と４−フェ
ニルベンゾフェノン（５１７ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）お
よび１５ｍｌの２−プロパノールをアルゴン気流下で装
入し、脱気−アルゴン置換を行った後この溶液にさらに
ＲｕＣｌ₂ （（Ｓ）−ｂｉｎａｐ）（ｄｍｆ）_n （９．
６ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）加えて反応溶液を調製す
る。この溶液を脱気−アルゴン置換を繰り返し行い、完
全に溶解させた後、１００ｍｌのガラス製オートクレー
ブに移し、水素を４気圧まで圧入することにより反応を
開始させた。２８℃で１２時間攪拌した後、常温にもど
し反応化合物を高速液体クロマトグラフィーと¹Ｈ−Ｎ
ＭＲ分析により生成物の同定と反応収率（９１％）を求
めた。さらに得られた（＋）−４−フェニルベンズヒド
ロールの光学純度は光学活性カラムを用い高速液体クロ
マトグラフィーにより決定し、１３％ｅｅの結果を得
た。実施例２ シュレンク反応管にＫＯＨの０．５Ｍ ２−プロパノー
ル溶液（４０μＬ）と（Ｓ，Ｓ）−ジフェニルエチレン
ジアミン（２．１ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）と２，４′
−ジクロルベンゾフェノン（５０２ｍｇ，２．０ｍｍｏ
ｌ）および１５ｍｌの２−プロパノールをアルゴン気流
下で装入し、脱気−アルゴン置換を行った後この溶液に
さらにＲｕＣｌ₂ （（Ｓ）−ｂｉｎａｐ）（ｄｍｆ）_n
（９．６ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）加えて反応溶液を調
製する。この溶液を脱気−アルゴン置換を繰り返し行
い、完全に溶解させた後、１００ｍｌのガラス製オート
クレーブに移し水素を４気圧まで圧入することにより反
応を開始させた。２８℃で１２時間攪拌した後、常温に
もどし反応化合物を高速液体クロマトグラフィーと¹Ｈ
−ＮＭＲ分析により生成物の同定と反応収率（９７％）
を求めた。さらに得られた（＋）−２，４′−ジクロル
ベンズヒドロールの光学純度は光学活性カラムを用い高
速液体クロマトグラフィーにより決定し、７８％ｅｅの
結果を得た。実施例３ シュレンク反応管にＫＯＨの０．５Ｍ ２−プロパノー
ル溶液（４０μＬ）と（Ｓ，Ｓ）−ジフェニルエチレン
ジアミン（２．１ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）と２−クロ
ルベンゾフェノン（６５０ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）およ
び１５ｍｌの２−プロパノールをアルゴン気流下で装入
し、脱気−アルゴン置換を行った後この溶液にさらにＲ
ｕＣｌ₂ （（Ｓ）−ｂｉｎａｐ）（ｄｍｆ）_n （９．６
ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）加えて反応溶液を調製する。
この溶液を脱気−アルゴン置換を繰り返し行い、完全に
溶解させた後、１００ｍｌのガラス製オートクレーブに
移し水素を４気圧まで圧入することにより反応を開始さ
せた。２８℃で１２時間攪拌した後、常温にもどし反応
化合物を高速液体クロマトグラフィーと¹Ｈ−ＮＭＲ分
析により生成物の同定と反応収率（９９％）を求めた。
さらに得られた（＋）−２−クロルベンズヒドロールの
光学純度は光学活性カラムを用い高速液体クロマトグラ
フィーにより決定し、５８％ｅｅの結果を得た。実施例４ シュレンク反応管にＫＯＨの０．５Ｍ ２−プロパノー
ル溶液（４０μＬ）と（Ｓ，Ｓ）−ジフェニルエチレン
ジアミン（２．１ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）と３−クロ
ルベンゾフェノン（６５０ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）およ
び１５ｍｌの２−プロパノールをアルゴン気流下で装入
し、脱気−アルゴン置換を行った後この溶液にさらにＲ
ｕＣｌ₂ （（Ｓ）−ｂｉｎａｐ）（ｄｍｆ）_n （９．６
ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）加えて反応溶液を調製する。
この溶液を脱気−アルゴン置換を繰り返し行い、完全に
溶解させた後、１００ｍｌのガラス製オートクレーブに
移し水素を４気圧まで圧入することにより反応を開始さ
せた。２８℃で１２時間攪拌した後、常温にもどし反応
化合物を高速液体クロマトグラフィーと¹Ｈ−ＮＭＲ分
析により生成物の同定と反応収率（９３％）を求めた。
さらに得られた（＋）−３−クロルベンズヒドロールの
光学純度は光学活性カラムを用い高速液体クロマトグラ
フィーにより決定し、３５％ｅｅの結果を得た。実施例５ シュレンク反応管にＫＯＨの０．５Ｍ ２−プロパノー
ル溶液（４０μＬ）と（Ｓ，Ｓ）−ジフェニルエチレン
ジアミン（２．１ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）と４−クロ
ルベンゾフェノン（６５０ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）およ
び１５ｍｌの２−プロパノールをアルゴン気流下で装入
し、脱気−アルゴン置換を行った後この溶液にさらにＲ
ｕＣｌ₂ （（Ｓ）−ｂｉｎａｐ）（ｄｍｆ）_n （９．６
ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）加えて反応溶液を調製する。
この溶液を脱気−アルゴン置換を繰り返し行い、完全に
溶解させた後、１００ｍｌのガラス製オートクレーブに
移し水素を４気圧まで圧入することにより反応を開始さ
せた。２８℃で１２時間攪拌した後、常温にもどし反応
化合物を高速液体クロマトグラフィーと¹Ｈ−ＮＭＲ分
析により生成物の同定と反応収率（９８％）を求めた。
さらに得られた（＋）−４−クロルベンズヒドロールの
光学純度は光学活性カラムを用い高速液体クロマトグラ
フィーにより決定し、５３％ｅｅの結果を得た。The present invention will be described in more detail with reference to the following examples. Example 1 In a Schlenk reaction tube, a 0.5 M solution of KOH in 2-propanol (40 μL), (S, S) -diphenylethylenediamine (2.1 mg, 0.01 mmol), 4-phenylbenzophenone (517 mg, 2.0 mmol) and After 15 ml of 2-propanol was charged under a stream of argon and degassed and replaced with argon, RuCl ₂ ((S) -binap) (dmf) _n (9.
6 mg, 0.01 mmol) to prepare a reaction solution. The solution was repeatedly degassed and replaced with argon, completely dissolved, and then transferred to a 100 ml glass autoclave, and the reaction was started by injecting hydrogen to 4 atm. After stirring at 28 ° C. for 12 hours, the temperature was returned to room temperature, and the reaction compound was subjected to high performance liquid chromatography and ¹ H-N
The product was identified and the reaction yield (91%) was determined by MR analysis. Further, the optical purity of the obtained (+)-4-phenylbenzhydrol was determined by high performance liquid chromatography using an optically active column, and a result of 13% ee was obtained. Example 2 A 0.5 M solution of KOH in 2-propanol (40 μL), (S, S) -diphenylethylenediamine (2.1 mg, 0.01 mmol) and 2,4 ′ were placed in a Schlenk reaction tube.
-Dichlorobenzophenone (502 mg, 2.0 mmol
l) and 15 ml of 2-propanol were introduced under a stream of argon, and after degassing and purging with argon, RuCl ₂ ((S) -binap) (dmf) _n was further added to the solution.
(9.6 mg, 0.01 mmol) to prepare a reaction solution. This solution was repeatedly degassed and replaced with argon, and after completely dissolving, the solution was transferred to a 100 ml glass autoclave, and the reaction was started by injecting hydrogen to 4 atm. After stirring at 28 ° C. for 12 hours, the mixture was returned to room temperature and the reaction compound was subjected to high performance liquid chromatography and ¹ H
Of product by NMR analysis and reaction yield (97%)
I asked. Further, the optical purity of the obtained (+)-2,4'-dichlorobenzhydrol was determined by high performance liquid chromatography using an optically active column, and a result of 78% ee was obtained. Example 3 In a Schlenk reaction tube, a 0.5 M solution of KOH in 2-propanol (40 μL), (S, S) -diphenylethylenediamine (2.1 mg, 0.01 mmol), 2-chlorobenzophenone (650 mg, 3.0 mmol) and 15 ml of 2-propanol was charged under an argon stream, and after degassing and purging with argon, the solution was further added with R
uCl ₂ ((S) -binap) (dmf) _n (9.6
mg, 0.01 mmol) to prepare a reaction solution.
This solution was repeatedly degassed and replaced with argon, and after completely dissolving, the solution was transferred to a 100 ml glass autoclave, and the reaction was started by injecting hydrogen to 4 atm. After stirring at 28 ° C. for 12 hours, the temperature was returned to room temperature, and the reaction compound was identified by high performance liquid chromatography and ¹ H-NMR analysis to determine the product and the reaction yield (99%).
Further, the optical purity of the obtained (+)-2-chlorobenzhydrol was determined by high performance liquid chromatography using an optically active column, and a result of 58% ee was obtained. Example 4 In a Schlenk reaction tube, a 0.5 M solution of KOH in 2-propanol (40 μL), (S, S) -diphenylethylenediamine (2.1 mg, 0.01 mmol), 3-chlorobenzophenone (650 mg, 3.0 mmol) and 15 ml of 2-propanol was charged under an argon stream, and after degassing and purging with argon, the solution was further added with R
uCl ₂ ((S) -binap) (dmf) _n (9.6
mg, 0.01 mmol) to prepare a reaction solution.
This solution was repeatedly degassed and replaced with argon, and after completely dissolving, the solution was transferred to a 100 ml glass autoclave, and the reaction was started by injecting hydrogen to 4 atm. After stirring at 28 ° C. for 12 hours, the temperature was returned to room temperature, and the reaction compound was identified by high performance liquid chromatography and ¹ H-NMR analysis to determine the product and the reaction yield (93%).
Further, the optical purity of the obtained (+)-3-chlorobenzhydrol was determined by high performance liquid chromatography using an optically active column, and a result of 35% ee was obtained. Example 5 In a Schlenk reaction tube, a 0.5 M solution of KOH in 2-propanol (40 μL), (S, S) -diphenylethylenediamine (2.1 mg, 0.01 mmol), 4-chlorobenzophenone (650 mg, 3.0 mmol) and 15 ml of 2-propanol was charged under an argon stream, and after degassing and purging with argon, the solution was further added with R
uCl ₂ ((S) -binap) (dmf) _n (9.6
mg, 0.01 mmol) to prepare a reaction solution.
This solution was repeatedly degassed and replaced with argon, and after completely dissolving, the solution was transferred to a 100 ml glass autoclave, and the reaction was started by injecting hydrogen to 4 atm. After stirring at 28 ° C. for 12 hours, the temperature was returned to room temperature, and the reaction compound was identified by high performance liquid chromatography and ¹ H-NMR analysis to determine the product and the reaction yield (98%).
Further, the optical purity of the obtained (+)-4-chlorobenzhydrol was determined by high performance liquid chromatography using an optically active column, and a result of 53% ee was obtained.

【００２７】[0027]

【発明の効果】以上詳しく説明した通り、この発明によ
り、より高純度で高収率の各種光学活性アルコール類の
取得が可能となる。As described in detail above, according to the present invention, it is possible to obtain various optically active alcohols with higher purity and higher yield.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 碇屋 隆雄 愛知県名古屋市千種区汁谷町８−１ 茶屋 ヶ坂コータース907 (72)発明者 大熊 毅 愛知県愛知郡長久手町戸田谷1505 ハビテ ーション３−Ｂ (72)発明者 野依 良治 愛知県日進市梅森町新田135−417 ──────────────────────────────────────────────────続 き Continuing on the front page (72) Inventor Takao Ikariya 81-1 Soya-cho, Chikusa-ku, Nagoya-shi, Aichi 907 Chaya Kasaka Coaters 907 (72) Inventor Takeshi Okuma 1505 Totagaya, Nagakute-cho, Aichi-gun, Aichi Prefecture Habitation 3 −B (72) Inventor Ryoji Noyori 135-417 Nitta, Umemori-cho, Nisshin City, Aichi Prefecture

Claims (6)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項１】 一般式（ａ） 【化１】 （Ｒ¹ およびＲ² は、各々別異に、無置換もしくは、置
換基を有していてもよい芳香族単環または芳香族多環式
基を示す。さらにＲ¹ とＲ² が結合して非対称な環を形
成してもよい。）で表されるカルボニル化合物を遷移金
属の不斉水素化触媒と塩基と光学活性含窒素化合物の存
在下に水素と反応させて不斉水素化し、一般式（ｂ） 【化２】 （Ｒ¹ およびＲ² は上記と同じ有機基を示す。）で表さ
れる光学活性アルコール類を製造することを特徴とする
光学活性アルコール類の製造方法。1. A compound of the general formula (a) (R ¹ and R ² each independently represent an unsubstituted or optionally substituted aromatic monocyclic or aromatic polycyclic group. Further, when R ¹ and R ² are bonded to each other, An asymmetric ring may be formed.) Asymmetric hydrogenation by reacting the carbonyl compound represented by the general formula with an asymmetric hydrogenation catalyst of a transition metal, hydrogen in the presence of a base and an optically active nitrogen-containing compound (B) (R ¹ and R ² represent the same organic groups as described above). A method for producing an optically active alcohol, characterized by producing an optically active alcohol represented by the formula: 【請求項２】 不斉水素化触媒が第VIII族金属の錯体で
ある請求項１の方法。2. The method of claim 1 wherein the asymmetric hydrogenation catalyst is a complex of a Group VIII metal. 【請求項３】 不斉水素化触媒が光学活性配位子をもつ
請求項１または２の方法。3. The method according to claim 1, wherein the asymmetric hydrogenation catalyst has an optically active ligand. 【請求項４】 光学活性配位子がホスフィン配位子であ
る請求項３の方法。4. The method according to claim 3, wherein the optically active ligand is a phosphine ligand. 【請求項５】 塩基がアルカリ金属またはアルカリ土類
金属の水酸化物あるいはその塩、もしくは４級アンモニ
ウム塩である請求項１の方法。5. The process according to claim 1, wherein the base is an alkali metal or alkaline earth metal hydroxide or a salt thereof, or a quaternary ammonium salt. 【請求項６】 光学活性含窒素化合物が光学活性アミン
化合物である請求項１の方法。6. The method according to claim 1, wherein the optically active nitrogen-containing compound is an optically active amine compound.