JPH10265505A - Production of methylated gamma-cyclodextrin - Google Patents

Abstract

PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a method for producing a methylated derivative of γ- cyclodextrin in a high yield. SOLUTION: This method for producing a methylated γ-cyclodextrin comprises protecting hydroxyl group at 2 position of (6-O-tert- butyldimethylsilyl)-γ-cyclodextrin with a protecting group, de-silylating, then methylating the hydroxyl groups at 3 and 6 positions and then removing the protecting group, or protecting the hydroxyl group at the 2 position of (6-O-tert- butyldimethylsily)-γ-cyclodextrin with a protecting group, methylating the hydroxyl group at the 3 position, de-silylating, and then removing the protecting group, or protecting the hydroxyl group at the 2 and 6 positions of cyclodextrin with a protecting group selected from allyl, benzyl and p-methoxybenzyl group, methylating the hydroxyl group at the 3 position, then removing the protecting group a the 2 and 6 positions. Also, as a catalyst for protecting the hydroxyl groups with the protecting group, a mixed base consisting of barium oxide and barium hydroxide octahydrate is used.

Description

【発明の詳細な説明】DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

【０００１】[0001]

【発明の属する技術分野】本発明はγ−シクロデキスト
リンのメチル化誘導体の製造方法に関する。[0001] The present invention relates to a method for producing a methylated derivative of γ-cyclodextrin.

【０００２】[0002]

【従来の技術】シクロデキストリン（以下場合によりＣ
Ｄと略記する）は分子内に疎水性の空洞を有し、外側は
親水性で水中油型ミセルに似た機能を示す化合物であ
る。このようなＣＤはその空洞径に応じて疎水性のゲス
ト分子を取り込み水溶液中で複合体を形成し、調整法に
よっては固体の包接化合物を単離することもできる。こ
の立体選択的な相互作用によりゲスト分子の物理化学的
性質を微妙に変化させることができるため、製剤への有
効利用が期待でき、各方面で種々に利用され、また利用
が図られている化合物である。2. Description of the Related Art Cyclodextrin (hereinafter sometimes referred to as C
D) is a compound that has a hydrophobic cavity in the molecule and is hydrophilic on the outside and has a function similar to an oil-in-water micelle. Such a CD takes in a hydrophobic guest molecule according to the cavity diameter to form a complex in an aqueous solution, and a solid clathrate can be isolated by an adjusting method. This stereoselective interaction allows the physicochemical properties of the guest molecule to be subtly changed, so that it can be expected to be effectively used in pharmaceuticals, and is widely used in various fields. It is.

【０００３】特にシクロデキストリンの２，３又は６位
の水酸基を部分的に残してなるか又は他の置換基に置換
せしめたシクロデキストリン誘導体の場合は、その水酸
基又は他の置換基との相互作用により包接能が大幅に変
化するため、ゲスト分子の種類、その物性を大きく変化
させうることが期待できる。従ってこのような水酸基を
他の置換基に置換せしめたシクロデキストリン誘導体に
ついて種々の研究がなされてきた。そして３位及び３，
６位の水酸基をメチル化したγ−シクロデキストリン誘
導体は、種々の化合物に対して親密な可溶性能を示す化
合物であり、また種々分解しやすい薬物等を安定化させ
る特性を持つものである。In particular, in the case of a cyclodextrin derivative in which a hydroxyl group at the 2-, 3- or 6-position of cyclodextrin is partially left or substituted with another substituent, the interaction with the hydroxyl group or other substituent is given. Therefore, it is expected that the type of the guest molecule and its physical properties can be greatly changed. Accordingly, various studies have been made on cyclodextrin derivatives in which such a hydroxyl group is substituted with another substituent. And 3rd and 3rd
The γ-cyclodextrin derivative in which the hydroxyl group at the 6-position is methylated is a compound showing intimate solubility for various compounds, and has a property of stabilizing various easily decomposable drugs and the like.

【０００４】[0004]

【発明が解決しようとする課題】３位の水酸基をメチル
化した３−モノ−Ｏ−メチル−αおよびβ−シクロデキ
ストリンの合成方法は、Carbohydr.Res., 187 ,203-221
(1989)に、また別法として、３−モノ−Ｏ−メチル−β
−シクロデキストリンの合成方法は、Helv.Chim.Acta,
75,791-812(1992)に報告されている。さらに、３，６−
ジ−Ｏ−メチル−αおよびβ−シクロデキストリンの合
成方法は、Carbohydr.Res., 187 ,203-221(1989)及び特
開平３−１３７１０３号公報に詳細に記載されている。
ところが、γ−シクロデキストリンのメチル化誘導体は
中間体の合成が困難とされ、目的とされる誘導体は合成
されなかった。A method for synthesizing 3-mono-O-methyl-α and β-cyclodextrin in which the hydroxyl group at the 3-position is methylated is disclosed in Carbohydr. Res., 187 , 203-221.
(1989) and, alternatively, 3-mono-O-methyl-β
-A method for synthesizing cyclodextrin is described in Helv. Chim. Acta,
75 , 791-812 (1992). Furthermore, 3,6-
Methods for synthesizing di-O-methyl-α and β-cyclodextrin are described in detail in Carbohydr. Res., 187 , 203-221 (1989) and JP-A-3-137103.
However, the synthesis of an intermediate of a methylated derivative of γ-cyclodextrin was considered difficult, and the desired derivative was not synthesized.

【０００５】本発明は、上記問題点を解決するためにな
されたものであって、γ−シクロデキストリンのメチル
化誘導体を高収率で得ることができる方法を提供するこ
とを目的とする。[0005] The present invention has been made to solve the above problems, and an object of the present invention is to provide a method for obtaining a methylated derivative of γ-cyclodextrin in a high yield.

【０００６】[0006]

【課題を解決するための手段】本発明の第１の発明は、
（６−Ｏ−ｔｅｒｔーブチルジメチルシリル）−γ−シ
クロデキストリンの２位の水酸基を保護基にて保護し、
脱シリル化した後、３位と６位の水酸基をメチル化し、
次いで保護基を脱離することを特徴とするメチル化γ−
シクロデキストリンの製造方法である。Means for Solving the Problems A first invention of the present invention is:
Protecting the 2-position hydroxyl group of (6-O-tert-butyldimethylsilyl) -γ-cyclodextrin with a protecting group;
After desilylation, the hydroxyl groups at the 3- and 6-positions are methylated,
Subsequently, a methylated γ-
This is a method for producing cyclodextrin.

【０００７】本発明の第２の発明は、（６−Ｏ−ｔｅｒ
ｔーブチルジメチルシリル）−γ−シクロデキストリン
の２位の水酸基を保護基にて保護し、次いで３位の水酸
基をメチル化し、脱シリル化した後、保護基を脱離する
ことを特徴とするメチル化γ−シクロデキストリンの製
造方法である。[0007] The second invention of the present invention relates to (6-O-ter
tert-butyldimethylsilyl) -γ-cyclodextrin is protected with a protecting group at the 2-position hydroxyl group, then methylated at the 3-position hydroxyl group, desilylated, and then the protective group is eliminated. This is a method for producing methylated γ-cyclodextrin.

【０００８】本発明の第３の発明は、シクロデキストリ
ンの３位と６位の水酸基をアリル基、ベンジル基及びｐ
ーメトキシベンジル基より選ばれた保護基にて保護し、
次いで３位の水酸基をメチル化した後、２位と６位の保
護基を脱離することを特徴とするメチル化γ−シクロデ
キストリンの製造方法である。In a third aspect of the present invention, the hydroxyl groups at the 3- and 6-positions of cyclodextrin are allyl, benzyl and p-hydroxyl groups.
Protected with a protecting group selected from -methoxybenzyl group,
Next, a method for producing methylated γ-cyclodextrin, comprising methylating the hydroxyl group at the 3-position and then removing the protecting groups at the 2- and 6-positions.

【０００９】本発明の第４の発明は、水酸基を保護基に
て保護するための触媒として、酸化バリウムと水酸化バ
リウム・８水和物の混合塩基を用いることを特徴とする
メチル化γ−シクロデキストリンの製造方法である。A fourth invention of the present invention is characterized in that a mixed base of barium oxide and barium hydroxide octahydrate is used as a catalyst for protecting a hydroxyl group with a protecting group, wherein the methylated γ- This is a method for producing cyclodextrin.

【００１０】[0010]

【発明の実施の形態】以下本発明の実施例を、以下の反
応例に従って説明する。３，６−ジ−Ｏ−メチル−γ−
シクロデキストリンの合成。DESCRIPTION OF THE PREFERRED EMBODIMENTS The embodiments of the present invention will be described below according to the following reaction examples. 3,6-di-O-methyl-γ-
Synthesis of cyclodextrin.

【００１１】[0011]

【化１】 Embedded image

【００１２】反応［１］ γ−シクロデキストリンの６位の水酸基をｔｅｒｔ−ブ
チルジメチルシリル基で置換する。γ−シクロデキスト
リンの６位の水酸基をｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
基で置換するには、γ−シクロデキストリンをピリジン
に溶解するか、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメ
チルアセトアミド（ＤＭＡｃ）、ジメチルスルホキシド
（ＤＭＳＯ）等の溶媒に溶解しイミダゾール、トリエチ
ルアミン、４−ジメチルアミノピリジンなどの塩基を加
えて、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロライドを添
加して反応させることにより、［Ａ］が得られる。Reaction [1] The hydroxyl group at the 6-position of γ-cyclodextrin is replaced with a tert-butyldimethylsilyl group. In order to replace the hydroxyl group at the 6-position of γ-cyclodextrin with a tert-butyldimethylsilyl group, γ-cyclodextrin is dissolved in pyridine or dimethylformamide (DMF), dimethylacetamide (DMAc), dimethylsulfoxide (DMSO) And [A] can be obtained by adding a base such as imidazole, triethylamine or 4-dimethylaminopyridine, and adding tert-butyldimethylsilyl chloride to react.

【００１３】反応［２］ ６位の水酸基をｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基で置
換したγ−ＣＤ［Ａ］の２位の水酸基に保護基を導入す
る。導入することのできる保護基は、アリル基、ベンジ
ル基、ｐ−メトキシベンジル基である。このような保護
基を導入するには、酸化バリウムと水酸化バリウム・８
水和物の混合塩基を用いると良い。この混合塩基を用い
ることにより、ＣＤの持つ水酸基の酸解離定数の小さい
２位の水素が引き抜かれ、各保護基で置換されることに
より、導入することができる。Reaction [2] A protecting group is introduced into the 2-position hydroxyl group of γ-CD [A] in which the 6-position hydroxyl group is substituted with a tert-butyldimethylsilyl group. Protecting groups that can be introduced are allyl, benzyl and p-methoxybenzyl. In order to introduce such a protecting group, barium oxide and barium hydroxide-8
It is preferable to use a mixed base of hydrates. By using this mixed base, hydrogen at the 2-position having a small acid dissociation constant of the hydroxyl group of CD can be extracted and replaced with each protecting group to introduce the hydrogen.

【００１４】２位にアリル基を導入するには、［Ａ］を
ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミ
ド（ＤＭＡｃ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等
の溶媒に溶解し、この系に窒素雰囲気下で酸化バリウ
ム、水酸化バリウム・８水和物の混合塩基と、臭化アリ
ル、塩化アリル、ヨウ化アリル、ｐートルエンスルホン
酸アリル、メタンスルホン酸アリル、ベンゼンスルホン
酸アリル等のアリル化剤を添加して反応させることによ
り、［Ｂ］が得られる。In order to introduce an allyl group at the 2-position, [A] is dissolved in a solvent such as dimethylformamide (DMF), dimethylacetamide (DMAc), dimethylsulfoxide (DMSO) or the like, and the system is oxidized under a nitrogen atmosphere. Add a mixed base of barium and barium hydroxide octahydrate and an allylic agent such as allyl bromide, allyl chloride, allyl iodide, allyl p-toluenesulfonate, allyl methanesulfonate and allyl benzenesulfonate. To give the compound [B].

【００１５】２位にベンジル基を導入するには、［Ａ］
をＤＭＦ、ＤＭＡｃ、ＤＭＳＯ等の溶媒に溶解し、この
系に窒素雰囲気下で酸化バリウム、水酸化バリウム・８
水和物の混合塩基と、臭化ベンジル、塩化ベンジル、ヨ
ウ化ベンジル、ｐートルエンスルホン酸ベンジル、メタ
ンスルホン酸ベンジル、ベンゼンスルホン酸ベンジル等
のベンジル化剤を添加して反応させることにより、
［Ｂ］が得られる。In order to introduce a benzyl group at the 2-position, [A]
Is dissolved in a solvent such as DMF, DMAc, DMSO or the like, and barium oxide, barium hydroxide · 8 is added to this system under a nitrogen atmosphere.
By reacting with a mixed base of hydrate, adding a benzylating agent such as benzyl bromide, benzyl chloride, benzyl iodide, benzyl p-toluenesulfonate, benzyl methanesulfonate, benzyl benzenesulfonate, etc.
[B] is obtained.

【００１６】２位のｐーメトキシベンジル基を導入する
には、［Ａ］をＤＭＦ、ＤＭＡｃ、ＤＭＳＯ等の溶媒に
溶解し、この系に窒素雰囲気下で酸化バリウム、水酸化
バリウム・８水和物の混合塩基と、臭化ｐーメトキシベ
ンジル、塩化ｐーメトキシベンジル、ヨウ化ｐーメトキ
シベンジル、ｐートルエンスルホン酸ｐーメトキシベン
ジル、メタンスルホン酸ｐーメトキシベンジル、ベンゼ
ンスルホン酸ｐーメトキシベンジル等のｐーメトキシベ
ンジル化剤を添加して反応させることにより、［Ｂ］が
得られる。To introduce the p-methoxybenzyl group at the 2-position, [A] is dissolved in a solvent such as DMF, DMAc, DMSO, etc., and barium oxide, barium hydroxide octahydrate is added to this system under a nitrogen atmosphere. P-methoxybenzyl bromide, p-methoxybenzyl chloride, p-methoxybenzyl iodide, p-methoxybenzyl p-toluenesulfonate, p-methoxybenzyl methanesulfonate, p-methoxybenzenesulfonate [B] is obtained by adding and reacting a p-methoxybenzylating agent such as benzyl.

【００１７】反応［３］ ［Ｂ］を脱シリル化する。［Ｂ］を脱シリル化するに
は、［Ｂ］を塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭
素、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、Ｄｉｏｘａｎｅ等の溶
媒に溶解し、三フッ化ホウ素のジエチルエーテル錯体を
添加して反応させるか、または、ＴＨＦに溶解し、フッ
化テトラｎ−ブチルアンモニウムを添加して反応させる
か、あるいは、酢酸中で加熱することにより、［Ｃ］が
得られる。Reaction [3] [B] is desilylated. To desilylate [B], [B] is dissolved in a solvent such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, diethyl ether, THF, or Dioxane, and a boron ether trifluoride-diethyl ether complex is added thereto. Or by dissolving in THF and adding tetra-n-butylammonium fluoride to react, or heating in acetic acid to obtain [C].

【００１８】反応［４］ ２位の水酸基を保護基にて保護したγ−ＣＤ［Ｃ］の３
位と６位の水酸基をメチル化する。３位と６位の水酸基
をメチル化するには、［Ｃ］をＤＭＦ、ＤＭＡｃ、ＤＭ
ＳＯ、ＨＭＰＡ、ＴＨＦ、Ｄｉｏｘａｎｅ等の溶媒に溶
解し、塩基としてＮａＨ、ＬｉＨ、ＫＨ、ＮａＯＨ、Ｋ
ＯＨ等を用いて窒素雰囲気下冷却し遮光状態で、ヨウ化
メチル、臭化メチル、塩化メチル等のメチル化剤と反応
させる。あるいは、ピリジン、エチレンジアミン、ジエ
チレントリアミン、エタノールアミン等に溶解するか、
Ｄｉｏｘａｎｅ、ＴＨＦ等の溶媒に溶解し、４ージメチ
ルアミノピリジン、イミダゾール等を添加した後、メチ
ル化剤としてトリフルオロメタンスルホン酸メチルを添
加して反応させることにより、［Ｄ］が得られる。Reaction [4] 3 of γ-CD [C] in which the hydroxyl group at the 2-position is protected by a protecting group
The hydroxyl groups at the 6th and 6th positions are methylated. To methylate the hydroxyl groups at the 3- and 6-positions, [C] is converted to DMF, DMAc, DMc
Dissolve in a solvent such as SO, HMPA, THF, Dioxane, etc., and use NaH, LiH, KH, NaOH, K
The solution is cooled under a nitrogen atmosphere using OH or the like and reacted with a methylating agent such as methyl iodide, methyl bromide or methyl chloride in a light-shielded state. Alternatively, it is dissolved in pyridine, ethylenediamine, diethylenetriamine, ethanolamine, or the like,
[D] is obtained by dissolving in a solvent such as Dioxane or THF, adding 4-dimethylaminopyridine, imidazole or the like, and then reacting by adding methyl trifluoromethanesulfonate as a methylating agent.

【００１９】反応［５］ ３位と６位の水酸基をメチル化したγ−ＣＤ［Ｄ］の２
位の保護基を脱離する。 ２位の保護基であるアリル基
を脱離するには、［Ｄ］を塩化トリス（トリフェニルホ
スフィン）ロジウム（Ｉ）と１，４ージアザビシクロ
［２，２，２］オクタンでプロペニル基に異性化させた
後、水銀塩で処理することにより、［Ｅ］が得られる。
２位の保護基であるベンジル基を脱離するには、［Ｄ］
をエタノール、メタノール、ジオキサン、ＴＨＦ（時に
は酸触媒を添加してもよい）または酢酸等の溶媒に溶解
してＰｄ／Ｃを用いて水素化分解することにより、
［Ｅ］が得られる。２位の保護基であるｐ−メトキシベ
ンジル基を脱離するには、［Ｄ］をエタノール、エタノ
ール、ジオキサン、ＴＨＦ（時には酸触媒を添加しても
よい）または酢酸等の溶媒に溶解してＰｄ／Ｃを用いて
水素化分解するか、２，３ージクロロー５，６ージイソ
シアノー１，４ーベンゾキノン（ＤＤＱ）あるいは硝酸
セリウム（ＩＶ）アンモニウム（ＣＡＮ）を用いて反応
させることにより、［Ｅ］が得られる。Reaction [5] 2 of γ-CD [D] in which the hydroxyl groups at the 3- and 6-positions are methylated
The protecting group at the position is eliminated. In order to eliminate the allyl group which is a protecting group at the 2-position, [D] is isomerized to a propenyl group with tris (triphenylphosphine) rhodium (I) chloride and 1,4-diazabicyclo [2,2,2] octane. After that, by treating with a mercury salt, [E] is obtained.
To remove the benzyl group which is the protecting group at the 2-position, [D]
Is dissolved in a solvent such as ethanol, methanol, dioxane, THF (sometimes an acid catalyst may be added) or acetic acid, and hydrogenolyzed using Pd / C.
[E] is obtained. To remove the p-methoxybenzyl group which is the 2-position protecting group, [D] is dissolved in a solvent such as ethanol, ethanol, dioxane, THF (sometimes an acid catalyst may be added) or acetic acid. [E] is obtained by hydrogenolysis using Pd / C or by reaction using 2,3-dichloro-5,6-diisocyano 1,4-benzoquinone (DDQ) or cerium (IV) ammonium nitrate (CAN). Can be

【００２０】３−モノ−Ｏ−メチル−γ−シクロデキス
トリンの合成。Synthesis of 3-mono-O-methyl-γ-cyclodextrin.

【００２１】[0021]

【化２】 Embedded image

【００２２】反応［６］ ６位の水酸基をｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル化し、
２位の水酸基を保護基で保護したγ−ＣＤ［Ｂ］の３位
の水酸基をメチル化する。３位の水酸基をメチル化する
には、［Ｂ］をＤＭＦ、ＤＭＡｃ、ＤＭＳＯ、ＨＭＰ
Ａ、ＴＨＦ、Ｄｉｏｘａｎｅ等の溶媒に溶解し、塩基と
してＮａＨ、ＬｉＨ、ＫＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ等を用い
て窒素雰囲気下冷却し遮光状態で、ヨウ化メチル、臭化
メチル、塩化メチル等のメチル化剤と反応させる。ある
いは、ピリジン、エチレンジアミン、ジエチレントリア
ミン、トリエチルアミン等に溶解するか、Ｄｉｏｘａｎ
ｅ、ＴＨＦ等の溶媒に溶解し、４ージメチルアミノピリ
ジン、イミダゾール、２，６ージーｔｅｒｔーブチルー
４ーメチルピリジン等を添加した後、メチル化剤として
トリフルオロメタンスルホン酸メチルを添加して反応さ
せることにより、［Ｆ］が得られる。Reaction [6] The hydroxyl group at the 6-position is tert-butyldimethylsilylated,
The hydroxyl group at position 3 of γ-CD [B] in which the hydroxyl group at position 2 is protected with a protecting group is methylated. To methylate the hydroxyl group at the 3-position, [B] is converted to DMF, DMAc, DMSO, HMP
A, dissolved in a solvent such as THF, Dioxane, etc., and cooled under a nitrogen atmosphere using NaH, LiH, KH, NaOH, KOH, etc. as a base, and methylated such as methyl iodide, methyl bromide, methyl chloride, etc. under light shielding conditions. React with the agent. Alternatively, it can be dissolved in pyridine, ethylenediamine, diethylenetriamine, triethylamine, or the like, or can be dissolved in Dioxan
e, dissolved in a solvent such as THF, and added with 4-dimethylaminopyridine, imidazole, 2,6-ditert-butyl-4-methylpyridine, and the like, and then reacted by adding methyl trifluoromethanesulfonate as a methylating agent. [F] is obtained.

【００２３】反応［７］ ［Ｆ］を脱シリル化する。［Ｆ］を脱シリル化するに
は、［Ｆ］を塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭
素、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、Ｄｉｏｘａｎｅ等の溶
媒に溶解し、三フッ化ホウ素のジエチルエーテル錯体を
添加して反応させるか、または、ＴＨＦに溶解し、フッ
化テトラｎ−ブチルアンモニウムを添加して反応させる
か、あるいは、酢酸中で加熱することにより、［Ｇ］が
得られる。Reaction [7] [F] is desilylated. In order to desilylate [F], [F] is dissolved in a solvent such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, diethyl ether, THF, or Dioxane, and a diethyl ether complex of boron trifluoride is added. Or [G] is obtained by dissolving in THF and reacting by adding tetra-n-butylammonium fluoride, or by heating in acetic acid.

【００２４】反応［８］ ［Ｇ］の２位の保護基を脱離する。２位の保護基である
アリル基を脱離するには、［Ｇ］を塩化トリス（トリフ
ェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）と１，４ージアザビ
シクロ［２，２，２］オクタンでプロペニル基に異性化
させた後、水銀塩で処理することにより、［Ｈ］が得ら
れる。２位の保護基であるベンジル基を脱離するには、
［Ｇ］をエタノール、メタノール、ジオキサン、ＴＨＦ
（時には酸触媒を添加してもよい）または酢酸等の溶媒
に溶解してＰｄ／Ｃを用いて水素化分解することによ
り、［Ｈ］が得られる。２位の保護基であるｐ−メトキ
シベンジル基を脱離するには、［Ｇ］をエタノール、メ
タノール、ジオキサン、ＴＨＦ（時には酸触媒を添加し
てもよい）または酢酸等の溶媒に溶解してＰｄ／Ｃを用
いて水素化分解するか、２，３ージクロロー５，６ージ
イソシアノー１，４ーベンゾキノン（ＤＤＱ）あるいは
硝酸セリウム（ＩＶ）アンモニウム（ＣＡＮ）を用いて
反応させることにより、［Ｈ］が得られる。Reaction [8] The protecting group at the 2-position of [G] is eliminated. To remove the allyl group which is a protecting group at the 2-position, [G] is isomerized to a propenyl group with tris (triphenylphosphine) rhodium (I) chloride and 1,4-diazabicyclo [2,2,2] octane. After that, by treating with a mercury salt, [H] is obtained. In order to remove the benzyl group which is a protecting group at the 2-position,
[G] is ethanol, methanol, dioxane, THF
[H] can be obtained by dissolving in a solvent such as acetic acid or the like (sometimes an acid catalyst may be added) and hydrocracking using Pd / C. To remove the p-methoxybenzyl group, which is the 2-position protecting group, [G] is dissolved in a solvent such as ethanol, methanol, dioxane, THF (sometimes an acid catalyst may be added) or acetic acid. [H] can be obtained by hydrogenolysis using Pd / C or by reaction using 2,3-dichloro-5,6-diisocyano 1,4-benzoquinone (DDQ) or cerium (IV) ammonium nitrate (CAN). Can be

【００２５】３−モノ−Ｏ−メチル−γ−シクロデキス
トリンの合成。Synthesis of 3-mono-O-methyl-γ-cyclodextrin.

【００２６】[0026]

【化３】 Embedded image

【００２７】反応［９］ γ−ＣＤの２位と６位の水酸基に保護基を導入する。導
入することのできる保護基は、アリル基、ベンジル基、
ｐ−メトキシベンジル基である。このような保護基を導
入するには、酸化バリウムと水酸化バリウム・８水和物
の混合塩基を用いると良い。この混合塩基を用いること
により、ＣＤの持つ水酸基の酸解離定数の小さい２位と
６位の水素が引き抜かれ、各保護基で置換されることに
より導入することができる。Reaction [9] A protecting group is introduced into the 2- and 6-position hydroxyl groups of γ-CD. Protecting groups that can be introduced are allyl, benzyl,
p-methoxybenzyl group. In order to introduce such a protecting group, it is preferable to use a mixed base of barium oxide and barium hydroxide octahydrate. By using this mixed base, hydrogen at the 2- and 6-positions having a small acid dissociation constant of the hydroxyl group of CD can be extracted and replaced by each protecting group to introduce the hydrogen.

【００２８】２位にアリル基を導入するには、γ−ＣＤ
をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトア
ミド（ＤＭＡｃ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）
等の溶媒に溶解し、この系に窒素雰囲気下で酸化バリウ
ム、水酸化バリウム・８水和物の混合塩基と、臭化アリ
ル、塩化アリル、ヨウ化アリル、ｐートルエンスルホン
酸アリル、メタンスルホン酸アリル、ベンゼンスルホン
酸アリル等のアリル化剤を添加して反応させることによ
り、［Ｉ］が得られる。To introduce an allyl group at the 2-position, γ-CD
To dimethylformamide (DMF), dimethylacetamide (DMAc), dimethylsulfoxide (DMSO)
And a mixed base of barium oxide, barium hydroxide octahydrate, allyl bromide, allyl chloride, allyl iodide, allyl p-toluenesulfonate, methanesulfone [I] is obtained by adding and reacting an allylating agent such as allyl acid or allyl benzenesulfonate.

【００２９】２位と６位にベンジル基を導入するには、
γ−ＣＤをＤＭＦ、ＤＭＡｃ、ＤＭＳＯ等の溶媒に溶解
し、この系に窒素雰囲気下で酸化バリウム、水酸化バリ
ウム・８水和物の混合塩基と、臭化ベンジル、塩化ベン
ジル、ヨウ化ベンジル、ｐートルエンスルホン酸ベンジ
ル、メタンスルホン酸ベンジル、ベンゼンスルホン酸ベ
ンジル等のベンジル化剤を添加して反応させることによ
り、［Ｉ］が得られる。In order to introduce a benzyl group at the 2- and 6-positions,
γ-CD is dissolved in a solvent such as DMF, DMAc, DMSO, etc., and a mixed base of barium oxide, barium hydroxide octahydrate, benzyl bromide, benzyl chloride, benzyl iodide, Addition of a benzylating agent such as benzyl p-toluenesulfonate, benzyl methanesulfonate, or benzyl benzenesulfonate allows the reaction to yield [I].

【００３０】２位と６位のｐーメトキシベンジル基を導
入するには、γ−ＣＤをＤＭＦ、ＤＭＡｃ、ＤＭＳＯ等
の溶媒に溶解し、この系に窒素雰囲気下で酸化バリウ
ム、水酸化バリウム・８水和物の混合塩基と、臭化ｐー
メトキシベンジル、塩化ｐーメトキシベンジル、ヨウ化
ｐーメトキシベンジル、ｐートルエンスルホン酸ｐーメ
トキシベンジル、メタンスルホン酸ｐーメトキシベンジ
ル、ベンゼンスルホン酸ｐーメトキシベンジル等のｐー
メトキシベンジル化剤を添加して反応させることによ
り、［Ｉ］が得られる。In order to introduce the p-methoxybenzyl group at the 2-position and the 6-position, γ-CD is dissolved in a solvent such as DMF, DMAc or DMSO, and barium oxide, barium hydroxide. Mixed base of octahydrate, p-methoxybenzyl bromide, p-methoxybenzyl chloride, p-methoxybenzyl iodide, p-methoxybenzyl p-toluenesulfonate, p-methoxybenzyl methanesulfonate, benzenesulfonic acid By adding and reacting a p-methoxybenzylating agent such as p-methoxybenzyl, [I] is obtained.

【００３１】反応［１０］ ２位と６位の水酸基を保護基にて保護したγ−ＣＤ
［Ｉ］の３位の水酸基をメチル化する。３位の水酸基を
メチル化するには、［Ｉ］をＤＭＦ、ＤＭＡｃ、ＤＭＳ
Ｏ、ＨＭＰＡ、ＴＨＦ、Ｄｉｏｘａｎｅ等の溶媒に溶解
し、塩基としてＮａＨ、ＬｉＨ、ＫＨ、ＮａＯＨ、ＫＯ
Ｈ等を用いて窒素雰囲気下冷却し遮光状態で、ヨウ化メ
チル、臭化メチル、塩化メチル等のメチル化剤と反応さ
せる。あるいは、ピリジン、トリエチルアミン、エチレ
ンジアミン、ジエチレントリアミン等に溶解するか、Ｄ
ｉｏｘａｎｅ、ＴＨＦ等の溶媒に溶解し、４ージメチル
アミノピリジン、イミダゾール、２，６−ジーｔｅｒｔ
ーブチルー４ーメチルピリジン等を添加した後、メチル
化剤としてトリフルオロメタンスルホン酸メチルを添加
して反応させることにより、［Ｊ］が得られる。Reaction [10] γ-CD wherein the 2- and 6-position hydroxyl groups are protected by a protecting group
The hydroxyl group at the 3-position of [I] is methylated. To methylate the hydroxyl group at the 3-position, [I] is converted to DMF, DMAc, DMS
It is dissolved in a solvent such as O, HMPA, THF, Dioxane or the like, and NaH, LiH, KH, NaOH, KO is used as a base.
The solution is reacted with a methylating agent such as methyl iodide, methyl bromide or methyl chloride in a light-shielded state by cooling under a nitrogen atmosphere using H or the like. Alternatively, dissolving in pyridine, triethylamine, ethylenediamine, diethylenetriamine, or the like;
dissolved in a solvent such as ioxane, THF, etc., and dissolved in 4-dimethylaminopyridine, imidazole, 2,6-di-tert.
After adding -butyl-4-methylpyridine and the like, methyl trifluoromethanesulfonate is added as a methylating agent and reacted to obtain [J].

【００３２】反応［１１］ ３位の水酸基をメチル化したγ−ＣＤ［Ｊ］の２位と６
位の保護基を脱離する。２位と６位の保護基であるアリ
ル基を脱離するには、［Ｊ］を塩化トリス（トリフェニ
ルホスフィン）ロジウム（Ｉ）と１，４ージアザビシク
ロ［２，２，２］オクタンでプロペニル基に異性化させ
た後、水銀塩で処理することにより、［Ｈ］が得られ
る。２位の保護基であるベンジル基を脱離するには、
［Ｊ］をエタノール、メタノール、ジオキサン、ＴＨＦ
（時には酸触媒を添加してもよい）または酢酸等の溶媒
に溶解してＰｄ／Ｃを用いて水素化分解することによ
り、［Ｈ］が得られる。２位の保護基であるｐ−メトキ
シベンジル基を脱離するには、［Ｊ］をエタノール、メ
タノール、ジオキサン、ＴＨＦ（時には酸触媒を添加し
てもよい）または酢酸等の溶媒に溶解してＰｄ／Ｃを用
いて水素化分解するか、２，３ージクロロー５，６ージ
イソシアノー１，４ーベンゾキノン（ＤＤＱ）あるいは
硝酸セリウム（ＩＶ）アンモニウム（ＣＡＮ）を用いて
反応させることにより、［Ｈ］が得られる。Reaction [11] The 2- and 6-positions of γ-CD [J] in which the hydroxyl group at the 3-position is methylated
The protecting group at the position is eliminated. To remove the allyl group which is a protecting group at the 2-position and the 6-position, [J] is converted to a propenyl group with tris (triphenylphosphine) rhodium (I) chloride and 1,4-diazabicyclo [2,2,2] octane. And then treated with a mercury salt to obtain [H]. In order to remove the benzyl group which is a protecting group at the 2-position,
[J] is ethanol, methanol, dioxane, THF
[H] can be obtained by dissolving in a solvent such as acetic acid or the like (sometimes an acid catalyst may be added) and hydrocracking using Pd / C. To remove the p-methoxybenzyl group which is the 2-position protecting group, [J] is dissolved in a solvent such as ethanol, methanol, dioxane, THF (sometimes an acid catalyst may be added) or acetic acid. [H] can be obtained by hydrogenolysis using Pd / C or by reaction using 2,3-dichloro-5,6-diisocyano 1,4-benzoquinone (DDQ) or cerium (IV) ammonium nitrate (CAN). Can be

【００３３】[0033]

【実施例】以下に本発明を更に具体的に説明する。The present invention will be described more specifically below.

【００３４】＜実施例１＞３，６−ジーＯーメチル−γ
−ＣＤの合成を目的として行った、本発明のＣＤ誘導体
の製造方法の具体的反応例を示す。Example 1 3,6-Di-O-methyl-γ
-A specific reaction example of the method for producing a CD derivative of the present invention performed for the purpose of synthesizing CD is shown.

【００３５】[0035]

【化４】 Embedded image

【００３６】上記反応例は具体的には以下のような反応
により行われる。 反応［１］ 乾燥したγ−ＣＤ（２５．９ｇ）を脱水ピリジン（４０
０ｍｌ）に溶解し、窒素雰囲気下０〜５℃に冷却する。
次いで脱水ピリジン（１５０ｍｌ）に溶解したｔｅｒｔ
ーブチルジメチルシリルクロライド（２６．６ｇ）を滴
下し、滴下終了後０〜５℃で１時間、室温で１２時間攪
拌、反応させる。反応終了後５ｌの純水より再沈殿を行
い、沈殿物は濾別、純水、冷メタノールで繰り返し洗浄
し、乾燥させる。次いでシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーにより精製し、さらにエタノールより３回再結晶
を行い、［Ａ］を得る。（収率：約７０％）。The above reaction examples are specifically carried out by the following reactions. Reaction [1] Dried γ-CD (25.9 g) was added to dehydrated pyridine (40
0 ml) and cooled to 0-5 ° C under a nitrogen atmosphere.
Then tert dissolved in dehydrated pyridine (150 ml)
-Butyldimethylsilyl chloride (26.6 g) is added dropwise, and after completion of the addition, the mixture is stirred and reacted at 0 to 5 ° C. for 1 hour and at room temperature for 12 hours. After completion of the reaction, reprecipitation is performed from 5 l of pure water, and the precipitate is separated by filtration, washed repeatedly with pure water and cold methanol, and dried. Next, the product is purified by silica gel column chromatography, and recrystallized three times from ethanol to obtain [A]. (Yield: about 70%).

【００３７】反応［２］ー１（Ｒがベンジル基の場合） ［Ａ］（８．４ｇ）を脱水ＤＭＦ（４５０ｍｌ）溶解
後、窒素雰囲気下室温でＢａＯ（６．０ｇ）、Ｂａ（Ｏ
Ｈ）₂ ・８Ｈ₂ Ｏ（６．４ｇ）を続いて加える。添
加後室温下で２時間攪拌し、次いで系内の温度を５〜１
０℃に下げ、臭化ベンジル（１７．４ｇ）をゆっくりと
滴下する。滴下終了後、５〜１０℃で１時間、室温で７
２時間以上反応させる。反応終了後沈殿物を濾過、塩化
メチレンにて洗浄し、濾液に加える。得られた溶液は、
１ＭーＨ₂ ＳＯ₄ 水溶液、純水、飽和ＮａＨＣＯ₃
水溶液、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄後、乾燥する。有機
層は減圧下濃縮し、残渣はメタノールより再沈殿させ、
次いでエタノールより再結晶を行い精製し、［Ｂ］を得
る（収率：約６５％）。Reaction [2] -1 (when R is a benzyl group) [A] (8.4 g) was dissolved in dehydrated DMF (450 ml), and BaO (6.0 g) and Ba (O
H) is subsequently added _{2 · 8H 2 O (6.4g)} . After the addition, the mixture was stirred at room temperature for 2 hours, and then the temperature in the system was reduced to 5 to 1
Lower to 0 ° C. and slowly add benzyl bromide (17.4 g) dropwise. After completion of the dropwise addition, 5 hours at 5 to 10 ° C and 7 hours at room temperature.
Incubate for at least 2 hours. After completion of the reaction, the precipitate is filtered, washed with methylene chloride, and added to the filtrate. The resulting solution is
1M-H ₂ SO ₄ aqueous solution, pure water, saturated NaHCO ₃
After washing with an aqueous solution and a saturated aqueous solution of NaCl, it is dried. The organic layer was concentrated under reduced pressure, and the residue was reprecipitated from methanol.
Next, the product is purified by recrystallization from ethanol to obtain [B] (yield: about 65%).

【００３８】反応［２］ー２（Ｒがアリル基の場合） 臭化ベンジルに代えて臭化アリル（１２．３ｇ）を用い
る以外は、反応［２］ー１と同じ反応を行い、［Ｂ］を
得る（収率：約７０％）。Reaction [2] -2 (when R is an allyl group) The same reaction as in reaction [2] -1 was carried out except that allyl bromide (12.3 g) was used instead of benzyl bromide. (Yield: about 70%).

【００３９】反応［２］ー３（Ｒがｐーメトキシベンジ
ル基の場合） 臭化ベンジルに代えて臭化ｐーメトキシベンジル（２
０．５ｇ）を用いる以外は、反応［２］ー１と同じ反応
を行い、［Ｂ］を得る（収率：約７０％）。Reaction [2] -3 (when R is p-methoxybenzyl group) Instead of benzyl bromide, p-methoxybenzyl bromide (2
Except that 0.5 g) is used, the same reaction as in the reaction [2] -1 is performed to obtain [B] (yield: about 70%).

【００４０】反応［３］ ［Ｂ］（Ｒはベンジル基である）（８．４ｇ）を脱水塩
化メチレン（２００ｍｌ）に溶解し、窒素雰囲気下０〜
５℃に冷却する。その系に三フッ化ホウ素のジエチルエ
ーテル錯体（１１．０ｍｌ）を滴下し、滴下終了後０〜
５℃で１時間、室温で１時間反応させる。反応終了後、
溶液に塩化メチレンを加え、氷冷水、飽和ＮａＨＣＯ₃
水溶液、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄後、乾燥する。有
機層は減圧下濃縮し、残渣はシリカゲルカラムクロマト
グラフィーにて精製し、［Ｃ］を得る（収率：約８０
％）。尚、Ｒがアリル基（収率：約５５％）、ｐーメト
キシベンジル基（収率：約６０％）の場合も同様の反応
で［Ｃ］を得る。Reaction [3] [B] (R is a benzyl group) (8.4 g) was dissolved in dehydrated methylene chloride (200 ml), and dissolved in a nitrogen atmosphere.
Cool to 5 ° C. A diethyl ether complex of boron trifluoride (11.0 ml) was added dropwise to the system.
The reaction is carried out at 5 ° C. for 1 hour and at room temperature for 1 hour. After the reaction,
Methylene chloride was added to the solution, ice-cold water, saturated NaHCO ₃
After washing with an aqueous solution and a saturated aqueous solution of NaCl, it is dried. The organic layer is concentrated under reduced pressure, and the residue is purified by silica gel column chromatography to obtain [C] (yield: about 80).
%). When R is an allyl group (yield: about 55%) or a p-methoxybenzyl group (yield: about 60%), [C] is obtained by the same reaction.

【００４１】反応［４］ ［Ｃ］（Ｒはベンジル基である）（６．０ｇ）を脱水Ｄ
ＭＦ（３００ｍｌ）に溶解し、窒素雰囲気下０〜５℃に
冷却し、ＮａＨ（３．７ｇ）を添加する、添加後２時間
攪拌し、次いで遮光下においてヨウ化メチル（２２．０
ｇ）をゆっくりと滴下する。滴下終了後０〜５℃で１時
間、室温に戻して１２時間反応させる。反応終了後、過
剰のＮａＨを分解するためメタノールを加え、３０分間
攪拌後沈殿物を濾別して取り除き、濾液を減圧下４０℃
以下で濃縮する。残渣は塩化メチレン／純水で抽出し、
有機層は乾燥後減圧下で濃縮する。残渣はシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーにて精製し、［Ｄ］を得る（収
率：約７５％）。尚、Ｒがアリル基（収率：約６０
％）、ｐーメトキシベンジル基（収率：約６５％）の場
合も同様の反応で［Ｄ］を得る。Reaction [4] [C] (R is a benzyl group) (6.0 g) was dehydrated
Dissolve in MF (300 ml), cool to 0-5 ° C under a nitrogen atmosphere, add NaH (3.7 g), stir for 2 hours after addition, and then, under light protection, methyl iodide (22.0 g).
g) is slowly added dropwise. After completion of the dropwise addition, the mixture is allowed to react at 0 to 5 ° C. for 1 hour, and returned to room temperature for 12 hours. After the completion of the reaction, methanol was added to decompose excess NaH, and after stirring for 30 minutes, the precipitate was removed by filtration and the filtrate was reduced to 40 ° C under reduced pressure.
Concentrate below. The residue is extracted with methylene chloride / pure water,
The organic layer is dried and concentrated under reduced pressure. The residue is purified by silica gel column chromatography to obtain [D] (yield: about 75%). Here, R is an allyl group (yield: about 60
%) And p-methoxybenzyl group (yield: about 65%), [D] is obtained by the same reaction.

【００４２】反応［５］ー１（Ｒがベンジル基の場合） ［Ｄ］（５．０ｇ）を酢酸（１５０ｍｌ）に溶解し、１
０％Ｐｄ／Ｃ（０．６ｇ）を触媒として水素化分解（室
温、３．０ｋｇ／ｃｍ² ）を行う。水素の減少が認め
られなくなったら、Ｐｄ／Ｃを濾別して取り除き、濾液
は減圧下濃縮し、残渣はジエチルエーテルより再沈殿さ
せ、沈殿物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて
精製し、［Ｅ］３，６−ジーＯーメチル−γ−ＣＤを得
る（収率：約８５％）。Reaction [5] -1 (when R is a benzyl group) [D] (5.0 g) was dissolved in acetic acid (150 ml), and
Hydrocracking (room temperature, 3.0 kg / cm ² ) is performed using 0% Pd / C (0.6 g) as a catalyst. When no decrease in hydrogen was observed, Pd / C was removed by filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure, the residue was reprecipitated from diethyl ether, and the precipitate was purified by silica gel column chromatography, [E] 3, 6-Di-O-methyl-γ-CD is obtained (yield: about 85%).

【００４３】反応［５］ー２（Ｒがアリル基の場合） ［Ｄ］（５．０ｇ）をエタノール／トルエン／水混合溶
媒（５００ｍｌ）に溶解し、塩化トリス（トリフェニル
ホスフィン）ロジウム（Ｉ）（０．５ｇ）、１，４ージ
アザビシクロ［２，２，２］オクタン（１．５ｇ）を添
加、還流下で１２時間反応させる。反応終了後減圧下で
濃縮し、残渣は塩化メチレン／純水で抽出、有機層は冷
塩酸水溶液、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗
浄乾燥する。残渣をアセトン／純水（１５０ｍｌ）溶液
とし、酸化水銀（０．５ｇ）、塩化水銀（０．５ｇ）を
続いて加え、室温で１時間反応させる。反応終了後沈殿
物を濾別し、濾液を減圧下で濃縮、残渣は塩化メチレン
に溶解、飽和食塩水、ヨウ化カリウム水溶液、再度飽和
食塩水で洗浄し、乾燥する。再度濃縮後、残渣はシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーにて分離、精製し、
［Ｅ］３，６−ジーＯーメチル−γ−ＣＤを得る（収
率：約８０％）。Reaction [5] -2 (when R is an allyl group) [D] (5.0 g) was dissolved in a mixed solvent of ethanol / toluene / water (500 ml), and tris (triphenylphosphine) rhodium (I) was dissolved. ) (0.5 g) and 1,4-diazabicyclo [2,2,2] octane (1.5 g), and react under reflux for 12 hours. After completion of the reaction, the mixture is concentrated under reduced pressure, the residue is extracted with methylene chloride / pure water, and the organic layer is washed and dried with a cold aqueous hydrochloric acid solution and then with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution. The residue is made into an acetone / pure water (150 ml) solution, and mercury oxide (0.5 g) and mercury chloride (0.5 g) are successively added and reacted at room temperature for 1 hour. After completion of the reaction, the precipitate is separated by filtration, and the filtrate is concentrated under reduced pressure. The residue is dissolved in methylene chloride, washed with a saturated saline solution, an aqueous potassium iodide solution, and again with a saturated saline solution, and dried. After concentration again, the residue was separated and purified by silica gel column chromatography,
[E] 3,6-Di-O-methyl-γ-CD is obtained (yield: about 80%).

【００４４】反応［５］ー３（Ｒがｐーメトキシベンジ
ル基の場合） 反応［５］ー１と同様の反応で、［Ｅ］３，６−ジーＯ
ーメチル−γ−ＣＤを得る（収率：約７０％）。Reaction [5] -3 (when R is p-methoxybenzyl group) [E] 3,6-diO is the same as reaction [5] -1.
-Methyl-γ-CD is obtained (yield: about 70%).

【００４５】＜実施例２＞３−モノーＯーメチル−γ−
ＣＤの合成を目的として行った、本発明のＣＤ誘導体の
製造方法の具体的反応例を示す。Example 2 3-Mono-O-methyl-γ-
A specific reaction example of the method for producing a CD derivative of the present invention, which was performed for the purpose of synthesizing CD, is shown.

【００４６】[0046]

【化５】 Embedded image

【００４７】上記反応例は具体的には以下のような反応
により行われる。 反応［６］ ［Ｂ］（Ｒはベンジル基である）（７．３ｇ）を脱水Ｄ
ＭＦ（４００ｍｌ）に溶解し、窒素雰囲気下０〜５℃に
冷却し、ＮａＨ（１．５ｇ）を添加する。添加後２時間
攪拌し、次いで遮光下においてヨウ化メチル（９．４
ｇ）をゆっくりと滴下する。滴下終了後０〜５℃で１時
間、室温に戻して１２時間反応させる。反応終了後過剰
のＮａＨを分解するためメタノールを加え３０分攪拌
後、沈殿物を濾別して取り除き、濾液を減圧下４０℃以
下で濃縮する。残渣は塩化メチレン／純水にて抽出し、
有機層は乾燥後減圧下濃縮する。残渣はシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーにて精製し、［Ｆ］を得る（収
率：約６０％） 尚、Ｒがアリル基（収率：約６５％）、ｐーメトキシベ
ンジル基（収率：約６０％）の場合も同様の反応で
［Ｄ］を得る。The above reaction examples are specifically carried out by the following reactions. Reaction [6] [B] (R is a benzyl group) (7.3 g)
Dissolve in MF (400 ml), cool to 0-5 ° C. under a nitrogen atmosphere and add NaH (1.5 g). After addition, the mixture was stirred for 2 hours, and then protected from light with methyl iodide (9.4).
g) is slowly added dropwise. After completion of the dropwise addition, the mixture is allowed to react at 0 to 5 ° C. for 1 hour, and returned to room temperature for 12 hours. After the completion of the reaction, methanol was added to decompose excess NaH, and the mixture was stirred for 30 minutes. The precipitate was removed by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure at 40 ° C or lower. The residue was extracted with methylene chloride / pure water,
The organic layer is concentrated under reduced pressure after drying. The residue is purified by silica gel column chromatography to obtain [F] (yield: about 60%) where R is an allyl group (yield: about 65%) and p-methoxybenzyl group (yield: about 60%). %), [D] is obtained by the same reaction.

【００４８】反応［７］ ［Ｆ］（Ｒはベンジル基である）（４．６ｇ）を脱水塩
化メチレン（１５０ｍｌ）に溶解し、窒素雰囲気下０〜
５℃に冷却する。その系に三フッ化ホウ素ジエチルエー
テル錯体（５．８ｇ）を滴下し、滴下終了後０〜５℃で
１時間、室温で１時間反応させる。反応終了後溶液に塩
化メチレンを加え、氷冷水、飽和ＮａＨＣＯ₃ 水溶
液、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄後、乾燥する。有機層は
減圧下濃縮し、残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーにて精製し、［Ｇ］を得る（収率：約７５％）。
尚、Ｒがアリル基（収率：約７０％）、ｐーメトキシベ
ンジル基（収率：約６５％）の場合も同様の反応で
［Ｄ］を得る。Reaction [7] [F] (R is a benzyl group) (4.6 g) was dissolved in dehydrated methylene chloride (150 ml), and dissolved in
Cool to 5 ° C. Boron trifluoride diethyl ether complex (5.8 g) is added dropwise to the system, and after completion of the addition, the mixture is reacted at 0 to 5 ° C. for 1 hour and at room temperature for 1 hour. After completion of the reaction, methylene chloride is added to the solution, which is washed with ice-cooled water, a saturated aqueous solution of NaHCO ₃ and a saturated aqueous solution of NaCl, and then dried. The organic layer is concentrated under reduced pressure, and the residue is purified by silica gel column chromatography to obtain [G] (yield: about 75%).
When R is an allyl group (yield: about 70%) or a p-methoxybenzyl group (yield: about 65%), [D] is obtained by the same reaction.

【００４９】反応［８］ー１（Ｒがアリル基の場合） ［Ｇ］（２．１ｇ）を酢酸（１００ｍｌ）に溶解し、１
０％Ｐｄ／Ｃ（０．４ｇ）を触媒として水素化分解（室
温、３．０ｋｇ／ｃｍ² ）を行う。水素の減少が認め
られなくなったら、Ｐｄ／Ｃを濾別して取り除き、濾液
は減圧下濃縮し、残渣はジエチルエーテルより再沈殿さ
せ、沈殿物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて
精製し、［Ｈ］３−モノーＯーメチル−γ−ＣＤを得る
（収率：約８５％）。Reaction [8] -1 (when R is an allyl group) [G] (2.1 g) was dissolved in acetic acid (100 ml).
Hydrocracking (room temperature, 3.0 kg / cm ² ) is performed using 0% Pd / C (0.4 g) as a catalyst. When no decrease in hydrogen was observed, Pd / C was removed by filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure, the residue was reprecipitated from diethyl ether, and the precipitate was purified by silica gel column chromatography to give [H] 3- Mono-O-methyl-γ-CD is obtained (yield: about 85%).

【００５０】反応［８］ー２（Ｒがアリル基の場合） ［Ｇ］（２．１ｇ）をエタノール／トルエン／水（２０
０ｍｌ）に溶解し、塩化トリス（トリフェニルホスフィ
ン）ロジウム（Ｉ）（０．５ｇ）、１，４ージアザビシ
クロ［２，２，２］オクタン（１．５ｇ）を添加、還流
下で１２時間反応させる。反応終了後減圧下で濃縮し、
残渣は塩化メチレン／純水で抽出、有機層は冷塩酸水溶
液、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄乾燥す
る。残渣をアセトン／純水（１５０ｍｌ）溶液とし、酸
化水銀（０．５ｇ）、塩化水銀（０．５ｇ）を続いて加
え、室温で１時間反応させる。反応終了後沈殿物を濾別
し、濾液を減圧下で濃縮、残渣は塩化メチレンに溶解、
飽和食塩水、ヨウ化カリウム水溶液、再度飽和食塩水で
洗浄し、乾燥する。再度濃縮後、残渣はシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーにて分離、精製し、［Ｈ］３−モ
ノーＯーメチル−γ−ＣＤを得る（収率：約８０％）。Reaction [8] -2 (when R is an allyl group) [G] (2.1 g) was added to ethanol / toluene / water (20
0 ml), tris (triphenylphosphine) rhodium (I) chloride (0.5 g) and 1,4-diazabicyclo [2,2,2] octane (1.5 g) are added and reacted under reflux for 12 hours. . After completion of the reaction, the mixture is concentrated under reduced pressure,
The residue is extracted with methylene chloride / pure water, and the organic layer is washed and dried with a cold aqueous hydrochloric acid solution and then with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution. The residue is made into an acetone / pure water (150 ml) solution, and mercury oxide (0.5 g) and mercury chloride (0.5 g) are successively added and reacted at room temperature for 1 hour. After the completion of the reaction, the precipitate was filtered off, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the residue was dissolved in methylene chloride.
The extract is washed with a saturated saline solution, an aqueous solution of potassium iodide and again with a saturated saline solution and dried. After concentration again, the residue is separated and purified by silica gel column chromatography to obtain [H] 3-mono-O-methyl-γ-CD (yield: about 80%).

【００５１】反応［８］ー３（Ｒがｐーメトキシベンジ
ル基の場合） 反応［８］ー１と同じ反応で、［Ｈ］３−モノーＯーメ
チル−γ−ＣＤを得る（収率：約７０％）。Reaction [8] -3 (when R is p-methoxybenzyl group) [H] 3-Mono-O-methyl-γ-CD is obtained by the same reaction as reaction [8] -1 (yield: about 70%).

【００５２】＜実施例３＞３−モノーＯーメチル−γ−
ＣＤの合成を目的として行った、本発明のＣＤ誘導体の
製造方法の具体的反応例を示す。Example 3 3-Mono-O-methyl-γ-
A specific reaction example of the method for producing a CD derivative of the present invention, which was performed for the purpose of synthesizing CD, is shown.

【００５３】[0053]

【化６】 Embedded image

【００５４】上記反応例は具体的には以下のような反応
により行われる。 反応［９］ー１（Ｒがベンジル基の場合） 乾燥したγ−ＣＤ（７．８ｇ）を脱水ＤＭＦ（８００ｍ
ｌ）に溶解し、窒素雰囲気下室温でＢａＯ（４４．３
ｇ）、Ｂａ（ＯＨ）₂ ・８Ｈ₂ Ｏ（４５．６ｇ）を
続いて加える。添加後２時間攪拌する。次いで系内を５
〜１０℃に保ちながら、臭化ベンジル（４９．４ｇ）を
ゆっくりと滴下する。滴下終了後、５〜１０℃で１時
間、室温にて９６時間以上反応させる。反応終了後沈殿
物を濾別して取り除き、酢酸エチルにて洗浄し、濾液に
加える。得られた溶液は、１ＭーＨ₂ＳＯ₄ 水溶液、純
水、飽和ＮａＨＣＯ₃ 水溶液、飽和ＮａＣｌ水溶液で
洗浄後、乾燥する。有機層は減圧下濃縮し、残渣はメタ
ノールより再沈殿させ、次いでシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーにて精製し、［Ｉ］を得る（収率：約５５
％）。The above reaction examples are specifically carried out by the following reactions. Reaction [9] -1 (when R is a benzyl group) Dried γ-CD (7.8 g) was dried in dehydrated DMF (800 m
l) and dissolved in BaO (44.3) at room temperature under a nitrogen atmosphere.
g), is subsequently added a _{Ba (OH) 2 · 8H 2} O (45.6g). Stir for 2 hours after addition. Next, 5
While maintaining the temperature at 〜１０10 ° C., benzyl bromide (49.4 g) is slowly added dropwise. After completion of the dropwise addition, the reaction is carried out at 5 to 10 ° C. for 1 hour and at room temperature for 96 hours or more. After completion of the reaction, the precipitate was removed by filtration, washed with ethyl acetate, and added to the filtrate. The obtained solution is washed with a 1M aqueous solution of H ₂ SO ₄ , pure water, a saturated aqueous solution of NaHCO ₃ , and a saturated aqueous solution of NaCl, and then dried. The organic layer is concentrated under reduced pressure, the residue is reprecipitated from methanol, and then purified by silica gel column chromatography to obtain [I] (yield: about 55).
%).

【００５５】反応［９］ー２（Ｒがアリル基の場合） 乾燥したγ−ＣＤ（７．８ｇ）を脱水ＤＭＦ（８００ｍ
ｌ）に溶解し、窒素雰囲気下でＢａＯ（４４．３ｇ）、
Ｂａ（ＯＨ）₂ ・８Ｈ₂ Ｏ（４５．６ｇ）を続いて
加え、室温で１時間反応させる。次いで反応系を２０〜
２５℃に保ちながら、臭化アリル（３２．６ｇ）をゆっ
くりと滴下する。滴下終了後２０〜２５℃で２時間、室
温に戻し窒素雰囲気のまま１２０時間以上攪拌する。反
応終了後系を冷却しながらアンモニア水（８５．０ｍ
ｌ）を滴下し、滴下後室温で３０分攪拌し、次いで酢酸
エチル／純水で抽出を行う。有機層は乾燥後減圧下で濃
縮し、残渣はアセトンに溶解し、大量のメタノール／純
水混合系により再沈殿を行う。得られた沈殿物は集めて
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて分離、精製
し、［Ｉ］を得る（収率：約６５％）。Reaction [9] -2 (when R is an allyl group) Dried γ-CD (7.8 g) was mixed with dehydrated DMF (800 m
l), BaO (44.3 g) under a nitrogen atmosphere,
_{Ba (OH) 2 · 8H 2} O (45.6g) followed by addition, are reacted at room temperature for 1 hour. Then, the reaction system
Allyl bromide (32.6 g) is slowly added dropwise while maintaining the temperature at 25 ° C. After completion of the dropping, the mixture is returned to room temperature at 20 to 25 ° C. for 2 hours, and stirred for 120 hours or more in a nitrogen atmosphere. After completion of the reaction, ammonia water (85.0 m
1) was added dropwise, and after the addition, the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes, and then extracted with ethyl acetate / pure water. The organic layer is dried, concentrated under reduced pressure, the residue is dissolved in acetone, and reprecipitated with a large amount of a methanol / pure water mixture. The obtained precipitates are collected, separated and purified by silica gel column chromatography to obtain [I] (yield: about 65%).

【００５６】反応［９］ー３（Ｒがｐーメトキシベンジ
ル基の場合） 乾燥したγ−ＣＤ（７．８ｇ）を脱水ＤＭＦ（８００ｍ
ｌ）に溶解し、窒素雰囲気下室温でＢａＯ（４４．３
ｇ）、Ｂａ（ＯＨ）₂ ・８Ｈ₂ Ｏ（４５．６ｇ）を
続いて加える。添加後２時間攪拌する。次いで系内を５
〜１０℃に保ちながら、塩化ｐーメトキシベンジル（４
５．２ｇ）をゆっくりと滴下する。その後ヨウ化カリウ
ム（７２．０ｇ）を滴下し、滴下後、５〜１０℃で１時
間、室温にて１４４時間以上反応させる。反応終了後沈
殿物を濾別して取り除き、酢酸エチルにて洗浄し、濾液
に加える。得られた溶液は、１ＭーＨ₂ ＳＯ₄ 水溶
液、純水、飽和ＮａＨＣＯ₃ 水溶液、飽和ＮａＣｌ水
溶液で洗浄後、乾燥する。有機層は減圧下濃縮し、残渣
はメタノールより再沈殿させ、次いでシリカゲルカラム
クロマトグラフィーにて精製し、［Ｉ］を得る（収率：
約６０％）。Reaction [9] -3 (when R is p-methoxybenzyl group) Dried γ-CD (7.8 g) was treated with dehydrated DMF (800 m
l) and dissolved in BaO (44.3) at room temperature under a nitrogen atmosphere.
g), is subsequently added a _{Ba (OH) 2 · 8H 2} O (45.6g). Stir for 2 hours after addition. Next, 5
While maintaining the temperature at -10 ° C, p-methoxybenzyl chloride (4
5.2 g) are slowly added dropwise. Thereafter, potassium iodide (72.0 g) is added dropwise, and after the addition, the mixture is reacted at 5 to 10 ° C. for 1 hour and at room temperature for 144 hours or more. After completion of the reaction, the precipitate was removed by filtration, washed with ethyl acetate, and added to the filtrate. The obtained solution is washed with a 1M aqueous solution of H ₂ SO ₄ , pure water, a saturated aqueous solution of NaHCO ₃ , and a saturated aqueous solution of NaCl, and then dried. The organic layer is concentrated under reduced pressure, the residue is reprecipitated from methanol, and then purified by silica gel column chromatography to obtain [I] (yield:
About 60%).

【００５７】反応[ １０] ［Ｉ］（Ｒはベンジル基である）（５．５ｇ）を脱水Ｄ
ＭＦ（４００ｍｌ）に溶解し、窒素雰囲気下０〜５℃に
冷却し、ＮａＨ（１．２ｇ）を添加する。添加後２時間
攪拌し、次いで遮光下においてヨウ化メチル（６．８
ｇ）をゆっくり滴下する。滴下終了後０〜５℃で１時
間、室温に戻して１２時間反応させる。反応終了後過剰
のＮａＨを分解するため、メタノールを加え３０分攪拌
後沈殿物を濾別して取り除き、濾液を減圧下４０℃以下
で濃縮する。残渣は酢酸エチル／純水にて抽出し、有機
層は乾燥後減圧下濃縮する。残渣はシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーにて精製し、［Ｊ］を得る（収率：約
７０％）。尚、Ｒがアリル基（収率：約７０％）、ｐー
メトキシベンジル基（収率：約５５％）の場合も同様の
反応で［Ｄ］を得る。Reaction [10] [I] (R is a benzyl group) (5.5 g) was dehydrated D
Dissolve in MF (400 ml), cool to 0-5 ° C. under a nitrogen atmosphere and add NaH (1.2 g). The mixture was stirred for 2 hours after the addition, and then protected from light with methyl iodide (6.8).
g) is slowly added dropwise. After completion of the dropwise addition, the mixture is allowed to react at 0 to 5 ° C. for 1 hour, and returned to room temperature for 12 hours. After the completion of the reaction, in order to decompose excess NaH, methanol is added, and after stirring for 30 minutes, the precipitate is removed by filtration and the filtrate is concentrated under reduced pressure at 40 ° C or lower. The residue is extracted with ethyl acetate / pure water, and the organic layer is dried and concentrated under reduced pressure. The residue is purified by silica gel column chromatography to obtain [J] (yield: about 70%). When R is an allyl group (yield: about 70%) or a p-methoxybenzyl group (yield: about 55%), [D] is obtained by the same reaction.

【００５８】反応［１１］ー１（Ｒがベンジル基の場
合） ［Ｊ］（２．８ｇ）を酢酸（１００ｍｌ）に溶解し、１
０％Ｐｄ／Ｃ（０．４ｇ）を触媒として水素化分解（室
温、３．０ｋｇ／ｃｍ² ）を行う。水素の減少が認め
られなくなったら、Ｐｄ／Ｃを濾別して取り除き、濾液
は減圧下濃縮し、残渣はジエチルエーテルより再沈殿さ
せ、沈殿物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて
精製し、［Ｈ］３−モノーＯーメチル−γ−ＣＤを得る
（収率：約８０％）。Reaction [11] -1 (when R is a benzyl group) [J] (2.8 g) was dissolved in acetic acid (100 ml).
Hydrocracking (room temperature, 3.0 kg / cm ² ) is performed using 0% Pd / C (0.4 g) as a catalyst. When no decrease in hydrogen was observed, Pd / C was removed by filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure, the residue was reprecipitated from diethyl ether, and the precipitate was purified by silica gel column chromatography to give [H] 3- Mono-O-methyl-γ-CD is obtained (yield: about 80%).

【００５９】反応［１１］ー２（Ｒがアリル基の場合） ［Ｊ］（２．８ｇ）をエタノール／トルエン／水（２０
０ｍｌ）に溶解し、塩化トリス（トリフェニルホスフィ
ン）ロジウム（Ｉ）（０．５ｇ）、１，４ージアザビシ
クロ［２，２，２］オクタン（１．５ｇ）を添加、還流
下で１２時間反応させる。反応終了後減圧下で濃縮し、
残渣は塩化メチレン／純水で抽出、有機層は冷塩酸水溶
液、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄乾燥す
る。残渣をアセトン／純水（１５０ｍｌ）溶液とし、酸
化水銀（０．５ｇ）、塩化水銀（０．５ｇ）を続いて加
え、室温で１時間反応させる。反応終了後沈殿物を濾別
し、濾液を減圧下で濃縮、残渣は塩化メチレンに溶解、
飽和食塩水、ヨウ化カリウム水溶液、再度飽和食塩水で
洗浄し、乾燥する。再度濃縮後、残渣はシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーにて分離、精製し、［Ｈ］３−モ
ノーＯーメチル−γ−ＣＤを得る（収率：約７５％）。Reaction [11] -2 (when R is an allyl group) [J] (2.8 g) was added to ethanol / toluene / water (20
0 ml), tris (triphenylphosphine) rhodium (I) chloride (0.5 g) and 1,4-diazabicyclo [2,2,2] octane (1.5 g) are added and reacted under reflux for 12 hours. . After completion of the reaction, the mixture is concentrated under reduced pressure,
The residue is extracted with methylene chloride / pure water, and the organic layer is washed and dried with a cold aqueous hydrochloric acid solution and then with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution. The residue is made into an acetone / pure water (150 ml) solution, and mercury oxide (0.5 g) and mercury chloride (0.5 g) are successively added and reacted at room temperature for 1 hour. After the completion of the reaction, the precipitate was filtered off, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the residue was dissolved in methylene chloride.
The extract is washed with a saturated saline solution, an aqueous solution of potassium iodide and again with a saturated saline solution and dried. After concentration again, the residue is separated and purified by silica gel column chromatography to obtain [H] 3-mono-O-methyl-γ-CD (yield: about 75%).

【００６０】反応［１１］ー３（Ｒがｐーメトキシベン
ジル基の場合） 反応［１１］ー１と同じ反応で、［Ｈ］３−モノーＯー
メチル−γ−ＣＤを得る（収率：約６０％）。Reaction [11] -3 (when R is a p-methoxybenzyl group) [H] 3-Mono-O-methyl-γ-CD is obtained by the same reaction as reaction [11] -1 (yield: about 60%).

【００６１】[0061]

【発明の効果】以上述べたように、本発明によれば、
（６−Ｏ−ｔｅｒｔーブチルジメチルシリル）−γ−シ
クロデキストリンの２位の水酸基を保護基にて保護し、
脱シリル化した後、３位と６位の水酸基をメチル化し、
次いで保護基を脱離することにより、３，６ージーＯー
メチルーγ−ＣＤを高収率で得ることができた。また、
（６−Ｏ−ｔｅｒｔーブチルジメチルシリル）−γ−シ
クロデキストリンの２位の水酸基を保護基にて保護し、
次いで３位の水酸基をメチル化し、脱シリル化した後、
保護基を脱離することにより、３ーモノ−Ｏーメチルー
γ−ＣＤを高収率で得ることができた。また、シクロデ
キストリンの３位と６位の水酸基をアリル基、ベンジル
基及びｐーメトキシベンジル基より選ばれた保護基にて
保護し、次いで３位の水酸基をメチル化した後、２位と
６位の保護基を脱離することにより、３ーモノ−Ｏーメ
チルーγ−ＣＤを高収率で得ることができた。水酸基を
保護基にて保護するための触媒として、酸化バリウムと
水酸化バリウム・８水和物の混合塩基を用いることによ
り、確実に目的とする位置の水酸基を保護基にて保護す
ることができ、高収率で、しかも高度にメチル化された
置換体を含まないメチル化シクロデキストリンを得るこ
とができる方法を得ることができた。As described above, according to the present invention,
Protecting the 2-position hydroxyl group of (6-O-tert-butyldimethylsilyl) -γ-cyclodextrin with a protecting group;
After desilylation, the hydroxyl groups at the 3- and 6-positions are methylated,
Then, by removing the protecting group, 3,6-di-O-methyl-γ-CD could be obtained in high yield. Also,
Protecting the 2-position hydroxyl group of (6-O-tert-butyldimethylsilyl) -γ-cyclodextrin with a protecting group;
Next, the hydroxyl group at position 3 is methylated and desilylated,
By removing the protecting group, 3-mono-O-methyl-γ-CD could be obtained in high yield. Further, the hydroxyl groups at the 3- and 6-positions of the cyclodextrin are protected with a protecting group selected from an allyl group, a benzyl group and a p-methoxybenzyl group, and then the hydroxyl group at the 3-position is methylated. By removing the protecting group at the 3-position, 3-mono-O-methyl-γ-CD could be obtained in high yield. By using a mixed base of barium oxide and barium hydroxide octahydrate as a catalyst for protecting a hydroxyl group with a protecting group, a hydroxyl group at a target position can be surely protected with a protecting group. Thus, it was possible to obtain a method capable of obtaining a methylated cyclodextrin in a high yield and containing no highly methylated substituent.

Claims (4)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項１】（６−Ｏ−ｔｅｒｔーブチルジメチルシリ
ル）−γ−シクロデキストリンの２位の水酸基を保護基
にて保護し、脱シリル化した後、３位と６位の水酸基を
メチル化し、次いで保護基を脱離することを特徴とする
メチル化γ−シクロデキストリンの製造方法。(1) protecting the hydroxyl group at the 2-position of (6-O-tert-butyldimethylsilyl) -γ-cyclodextrin with a protecting group and subjecting it to desilylation, and then methylating the hydroxyl groups at the 3- and 6-positions; And a method for producing a methylated γ-cyclodextrin, which comprises removing a protecting group. 【請求項２】（６−Ｏ−ｔｅｒｔーブチルジメチルシリ
ル）−γ−シクロデキストリンの２位の水酸基を保護基
にて保護し、次いで３位の水酸基をメチル化し、脱シリ
ル化した後、保護基を脱離することを特徴とするメチル
化γ−シクロデキストリンの製造方法。2. A protecting group for the hydroxyl group at the 2-position of (6-O-tert-butyldimethylsilyl) -γ-cyclodextrin, followed by methylation of the hydroxyl group at the 3-position and desilylation, followed by protection. A method for producing methylated γ-cyclodextrin, which comprises removing a group. 【請求項３】シクロデキストリンの３位と６位の水酸基
をアリル基、ベンジル基及びｐーメトキシベンジル基よ
り選ばれた保護基にて保護し、次いで３位の水酸基をメ
チル化した後、２位と６位の保護基を脱離することを特
徴とするメチル化γ−シクロデキストリンの製造方法。3. Protecting the hydroxyl groups at the 3- and 6-positions of the cyclodextrin with a protecting group selected from allyl, benzyl and p-methoxybenzyl, and then methylating the hydroxyl at the 3-position. A method for producing methylated γ-cyclodextrin, comprising removing the protecting groups at the 6-position and the 6-position. 【請求項４】水酸基を保護基にて保護するための触媒と
して、酸化バリウムと水酸化バリウム・８水和物の混合
塩基を用いることを特徴とする請求項１乃至請求項３記
載のメチル化γ−シクロデキストリンの製造方法。4. The methylation according to claim 1, wherein a mixed base of barium oxide and barium hydroxide octahydrate is used as a catalyst for protecting a hydroxyl group with a protecting group. A method for producing γ-cyclodextrin.