JPH10265495A - フルオロプロゲステロン誘導体包接化合物 - Google Patents
フルオロプロゲステロン誘導体包接化合物Info
- Publication number
- JPH10265495A JPH10265495A JP9088711A JP8871197A JPH10265495A JP H10265495 A JPH10265495 A JP H10265495A JP 9088711 A JP9088711 A JP 9088711A JP 8871197 A JP8871197 A JP 8871197A JP H10265495 A JPH10265495 A JP H10265495A
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- JP
- Japan
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- fmpa
- fluoroprogesterone
- derivative
- cyclodextrin
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 抗腫瘍活性を有するフルオロプロゲステロン
誘導体の経口投与による消化管吸収性の改善。 【解決手段】 フルオロプロゲステロン誘導体をシクロ
デキストリンにより包接することにより、動物に経口投
与した場合の血中濃度を高めることができた。
誘導体の経口投与による消化管吸収性の改善。 【解決手段】 フルオロプロゲステロン誘導体をシクロ
デキストリンにより包接することにより、動物に経口投
与した場合の血中濃度を高めることができた。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、抗腫瘍剤として有
用なフルオロプロゲステロン誘導体包接化合物に関す
る。
用なフルオロプロゲステロン誘導体包接化合物に関す
る。
【０００２】
【従来の技術】ホルモン系抗腫瘍薬の一つで、抗エスト
ロゲン作用を有する酢酸メドロキシプロゲステロン(med
roxyprogesteron acetate; MPA)は、乳癌、子宮体癌
（内膜癌）の治療に臨床応用され、その有効性が明らか
にされている。
ロゲン作用を有する酢酸メドロキシプロゲステロン(med
roxyprogesteron acetate; MPA)は、乳癌、子宮体癌
（内膜癌）の治療に臨床応用され、その有効性が明らか
にされている。
【０００３】最近、このＭＰＡに血管新生阻害作用があ
ることが報告されている。血管新生が病因あるいは病態
の悪化に重要に関与している疾患として、悪性腫瘍、糖
尿病性網膜症、リューマチ、等が知られているが、特に
悪性腫瘍と血管新生との関連が重要視され、血管新生阻
害作用を有する化合物は優れた抗腫瘍薬の候補となりう
ると考えられる。
ることが報告されている。血管新生が病因あるいは病態
の悪化に重要に関与している疾患として、悪性腫瘍、糖
尿病性網膜症、リューマチ、等が知られているが、特に
悪性腫瘍と血管新生との関連が重要視され、血管新生阻
害作用を有する化合物は優れた抗腫瘍薬の候補となりう
ると考えられる。
【０００４】このような背景のもとに、より強力な血管
新生阻害作用を有する化合物として、ＭＰＡのステロイ
ド骨格の９位にフッ素（Ｆ）を導入した新規なプロゲス
テロン誘導体である、９α−フルオロ−６α−メチルプ
ロゲステロン(Fluoromedroxyprogesterone acetate; FM
PA)が合成された。このＦＭＰＡによる血管新生阻害作
用は、ＭＰＡのそれより２０倍以上強力であることが報
告されている(国際公開番号 WO95/26974)。また、ＤＭ
ＢＡ(9,10-Dimethyl-1,2-benzanthracene)誘発ラット乳
癌の腫瘍組織をウサギの角膜に移植し血管新生の状況を
調べたところ、ＦＭＰＡのＥＤ50(Litchfield & Wilcox
on法)は、0.085μg／ペレット、ＭＰＡのＥＤ50は0.60
μg／ペレットで、ＦＭＰＡのＥＤ50はＭＰＡのそれの
７倍であった。
新生阻害作用を有する化合物として、ＭＰＡのステロイ
ド骨格の９位にフッ素（Ｆ）を導入した新規なプロゲス
テロン誘導体である、９α−フルオロ−６α−メチルプ
ロゲステロン(Fluoromedroxyprogesterone acetate; FM
PA)が合成された。このＦＭＰＡによる血管新生阻害作
用は、ＭＰＡのそれより２０倍以上強力であることが報
告されている(国際公開番号 WO95/26974)。また、ＤＭ
ＢＡ(9,10-Dimethyl-1,2-benzanthracene)誘発ラット乳
癌の腫瘍組織をウサギの角膜に移植し血管新生の状況を
調べたところ、ＦＭＰＡのＥＤ50(Litchfield & Wilcox
on法)は、0.085μg／ペレット、ＭＰＡのＥＤ50は0.60
μg／ペレットで、ＦＭＰＡのＥＤ50はＭＰＡのそれの
７倍であった。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】しかしながら、ＦＭＰ
Ａを含めたフルオロプロゲステロン誘導体は、メタノー
ル、エタノール、アセトン等の有機溶媒には可溶である
が、水には極めて溶解しにくいために、抗腫瘍効果を調
べるために動物に経口投与した場合、消化管よりの吸収
が極めて悪く血中濃度が上がらない。消化管よりの吸収
を改善するためには、少なくとも当該フルオロプロゲス
テロン誘導体の水溶性を高めることが必要条件である。
Ａを含めたフルオロプロゲステロン誘導体は、メタノー
ル、エタノール、アセトン等の有機溶媒には可溶である
が、水には極めて溶解しにくいために、抗腫瘍効果を調
べるために動物に経口投与した場合、消化管よりの吸収
が極めて悪く血中濃度が上がらない。消化管よりの吸収
を改善するためには、少なくとも当該フルオロプロゲス
テロン誘導体の水溶性を高めることが必要条件である。
【０００６】したがって本発明は、当該フルオロプロゲ
ステロンの水溶性を高めることにより経口投与した場合
の消化管よりの吸収を改善し、もって、生物学的利用性
(bioavailability)を高め、有効投与量を低減させるこ
とを目的とする。
ステロンの水溶性を高めることにより経口投与した場合
の消化管よりの吸収を改善し、もって、生物学的利用性
(bioavailability)を高め、有効投与量を低減させるこ
とを目的とする。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
を解決するために鋭意検討した結果、当該プロゲステロ
ン誘導体をシクロデキストリンによって包接することに
より、消化管からの吸収を著明に改善することを見出
し、本発明を完成させた。すなわち本発明は、特許請求
の範囲の各請求項に記載の発明からなる。以下本発明を
詳細に説明する。
を解決するために鋭意検討した結果、当該プロゲステロ
ン誘導体をシクロデキストリンによって包接することに
より、消化管からの吸収を著明に改善することを見出
し、本発明を完成させた。すなわち本発明は、特許請求
の範囲の各請求項に記載の発明からなる。以下本発明を
詳細に説明する。
【０００８】
【発明の実施の形態】本発明のプロゲステロン化合物を
示す一般式（１）中、Ｒ1で示される炭化水素基として
は、炭素数１〜２３の直鎖、分岐鎖または環状のアルキ
ルまたはアルケニル基が挙げられるが、このうち炭素数
１〜１７のアルキル基が好ましい。Ｒ1のより好ましい
具体例としてはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、
イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−
ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基、ｎ−ノ
ニル基、ｎ−デシル基、ｎ−ドデシル基、ｎ−トリデシ
ル基、ｎ−テトラデシル基、ｎ−ペンタデシル基等が挙
げられる。このうち、メチル基が特に好ましい。
示す一般式（１）中、Ｒ1で示される炭化水素基として
は、炭素数１〜２３の直鎖、分岐鎖または環状のアルキ
ルまたはアルケニル基が挙げられるが、このうち炭素数
１〜１７のアルキル基が好ましい。Ｒ1のより好ましい
具体例としてはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、
イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−
ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基、ｎ−ノ
ニル基、ｎ−デシル基、ｎ−ドデシル基、ｎ−トリデシ
ル基、ｎ−テトラデシル基、ｎ−ペンタデシル基等が挙
げられる。このうち、メチル基が特に好ましい。
【０００９】ＣＤは、Ｄ-グルコースがα-１,４結合に
より環状化構造を成したものであり、澱粉にシクロデキ
ストリングルコシルトランスフェラーゼを作用させるこ
とによって合成される。グルコース分子としては、６〜
１２個連なったものが知られているが、産業上は６（α
-）,７（β-）,８（γ-）の糖の結合したものがよく用
いられている。ＣＤは有機化合物（特に疎水性）を分子
内に取り込んだり、あるいは包接化合物を形成する性質
があることから、可溶化、安定化、乳化、マスキング等
多方面に応用されている。近年は、さらに水溶性能力や
包接能を高めたＣＤ誘導体として、側鎖にグルコースや
マルトースを結合させた、グルコシル-ＣＤ、マルトシ
ル-ＣＤ、あるいはジメチル基、ヒドロキシプロピル基
が導入されたジメチル-ＣＤ（以下ＤＭ-ＣＤと略す）、
ヒドリキシプロピル-ＣＤ（以下ＨＰ-ＣＤと略す）等、
目的に応じた様々なＣＤ誘導体が合成され用いられてい
る。
より環状化構造を成したものであり、澱粉にシクロデキ
ストリングルコシルトランスフェラーゼを作用させるこ
とによって合成される。グルコース分子としては、６〜
１２個連なったものが知られているが、産業上は６（α
-）,７（β-）,８（γ-）の糖の結合したものがよく用
いられている。ＣＤは有機化合物（特に疎水性）を分子
内に取り込んだり、あるいは包接化合物を形成する性質
があることから、可溶化、安定化、乳化、マスキング等
多方面に応用されている。近年は、さらに水溶性能力や
包接能を高めたＣＤ誘導体として、側鎖にグルコースや
マルトースを結合させた、グルコシル-ＣＤ、マルトシ
ル-ＣＤ、あるいはジメチル基、ヒドロキシプロピル基
が導入されたジメチル-ＣＤ（以下ＤＭ-ＣＤと略す）、
ヒドリキシプロピル-ＣＤ（以下ＨＰ-ＣＤと略す）等、
目的に応じた様々なＣＤ誘導体が合成され用いられてい
る。
【００１０】本発明には、上記したＣＤは全て用いるこ
とができるが、ＤＭ-β-ＣＤ、ＨＰ-α-ＣＤ、γ-ＣＤ
が好ましく、より好ましくは、溶血性の低いγ−ＣＤが
用いられる。本発明におけるフルオロプロゲステロン誘
導体とＣＤとの組み合わせは、ＦＭＰＡとα−ＣＤが特
に好ましい。
とができるが、ＤＭ-β-ＣＤ、ＨＰ-α-ＣＤ、γ-ＣＤ
が好ましく、より好ましくは、溶血性の低いγ−ＣＤが
用いられる。本発明におけるフルオロプロゲステロン誘
導体とＣＤとの組み合わせは、ＦＭＰＡとα−ＣＤが特
に好ましい。
【００１１】本発明のフルオロプロゲステロン包接化合
物は、種々の方法で作製することが可能である。すなわ
ち、飽和水溶液からの沈降法、少量の水又は有機溶媒と
ともに混練する方法、水溶液を凍結乾燥する方法等であ
る。混練法を例にとると、フルオロプロゲステロン誘導
体およびＣＤに対し、１〜１０倍量の水を添加し、スタ
ーラー、乳鉢、ボールミル、ディスパーミル、高速乳化
機等を用いて室温で２〜２４時間混練し、フルオロプロ
ゲステロン包接化合物を作製する。この場合、包接化の
機構の違いによって、２種の異なった包接化合物が得ら
れる。すなわち、ＣＤとしてＤＭ-β-ＣＤあるいはＨＰ
-α-ＣＤを用いる場合は、ＣＤの水酸基を介して、プロ
ゲステロン誘導体と外部錯体を形成し溶解性が増加し、
その上清液を凍結あるいは噴霧乾燥することによって、
ＤＭ-β-ＣＤあるいはＨＰ-α-ＣＤとプロゲステロン誘
導体との包接化合物が得られる。他方、α−ＣＤ、β−
ＣＤあるいはγ−ＣＤの場合は、脱水効果によりフルオ
ロプロゲステロン誘導体と錯体を形成し、溶解度が減少
することによって結晶性沈澱物質が生成される。沈澱物
を濾取し、減圧あるいは温風乾燥してこれらの包接化合
物が得られる。
物は、種々の方法で作製することが可能である。すなわ
ち、飽和水溶液からの沈降法、少量の水又は有機溶媒と
ともに混練する方法、水溶液を凍結乾燥する方法等であ
る。混練法を例にとると、フルオロプロゲステロン誘導
体およびＣＤに対し、１〜１０倍量の水を添加し、スタ
ーラー、乳鉢、ボールミル、ディスパーミル、高速乳化
機等を用いて室温で２〜２４時間混練し、フルオロプロ
ゲステロン包接化合物を作製する。この場合、包接化の
機構の違いによって、２種の異なった包接化合物が得ら
れる。すなわち、ＣＤとしてＤＭ-β-ＣＤあるいはＨＰ
-α-ＣＤを用いる場合は、ＣＤの水酸基を介して、プロ
ゲステロン誘導体と外部錯体を形成し溶解性が増加し、
その上清液を凍結あるいは噴霧乾燥することによって、
ＤＭ-β-ＣＤあるいはＨＰ-α-ＣＤとプロゲステロン誘
導体との包接化合物が得られる。他方、α−ＣＤ、β−
ＣＤあるいはγ−ＣＤの場合は、脱水効果によりフルオ
ロプロゲステロン誘導体と錯体を形成し、溶解度が減少
することによって結晶性沈澱物質が生成される。沈澱物
を濾取し、減圧あるいは温風乾燥してこれらの包接化合
物が得られる。
【００１２】本発明化合物（１）を抗腫瘍剤として使用
する場合、通常用いられる医薬用担体とともに医薬組成
物として使用するのが好ましい。かかる医薬組成物とし
ては錠剤、顆粒剤、カプセル剤等の経口用組成物；注射
用組成物；経直腸用組成物；経皮用組成物等が用いられ
る。これらの組成物を調製するにあたっては、賦形剤、
結合剤、崩壊剤、溶解剤、矯味剤等の医薬用担体が用い
られる。
する場合、通常用いられる医薬用担体とともに医薬組成
物として使用するのが好ましい。かかる医薬組成物とし
ては錠剤、顆粒剤、カプセル剤等の経口用組成物；注射
用組成物；経直腸用組成物；経皮用組成物等が用いられ
る。これらの組成物を調製するにあたっては、賦形剤、
結合剤、崩壊剤、溶解剤、矯味剤等の医薬用担体が用い
られる。
【００１３】本発明フルオロプロゲステロン誘導体の包
接化合物を抗腫瘍剤として使用する場合の投与量は、投
与経路、患者の症状、年齢、体重等によって異なるが、
通常成人１日当たり0.1〜600mgを１〜５回に分けて投与
するのが好ましい。
接化合物を抗腫瘍剤として使用する場合の投与量は、投
与経路、患者の症状、年齢、体重等によって異なるが、
通常成人１日当たり0.1〜600mgを１〜５回に分けて投与
するのが好ましい。
【００１４】以下に本発明を実施例により説明するが、
本発明はこれらの実施例に限定されない。
本発明はこれらの実施例に限定されない。
【００１５】
実施例１ ＦＭＰＡ１.０ｇ、ＤＭ-β-ＣＤ２０ｇ及び水８０mlを
混和し、室温にてスターラーを用い２４時間攪拌、反応
させた後、遠心分離により未溶解物を取り除き、上清を
凍結乾燥して、ＦＭＰＡ/ＤＭ-β-ＣＤ包接化合物を得
た。当該包接化合物は、ＦＭＰＡ：ＤＭ-β-ＣＤ＝１：
７程度の組成比と推定され、水への溶解度は、２５℃で
２０mg／ml以上であった。
混和し、室温にてスターラーを用い２４時間攪拌、反応
させた後、遠心分離により未溶解物を取り除き、上清を
凍結乾燥して、ＦＭＰＡ/ＤＭ-β-ＣＤ包接化合物を得
た。当該包接化合物は、ＦＭＰＡ：ＤＭ-β-ＣＤ＝１：
７程度の組成比と推定され、水への溶解度は、２５℃で
２０mg／ml以上であった。
【００１６】実施例２ ＦＭＰＡ１.０ｇ、ＨＰ-α-ＣＤ３５ｇ及び水７０mlを
混和し、室温にてスターラーを用い２４時間攪拌、反応
させた後、遠心分離により未溶解物を取り除き、上清を
凍結乾燥してＦＭＰＡ/ＨＰ-α-ＣＤ包接化合物を得
た。当該包接化合物は、ＦＭＰＡ：ＨＰ-α-ＣＤ＝１：
１４程度の組成比と推定され、水への溶解度は、２５℃
で１５mg／ml以上であった。
混和し、室温にてスターラーを用い２４時間攪拌、反応
させた後、遠心分離により未溶解物を取り除き、上清を
凍結乾燥してＦＭＰＡ/ＨＰ-α-ＣＤ包接化合物を得
た。当該包接化合物は、ＦＭＰＡ：ＨＰ-α-ＣＤ＝１：
１４程度の組成比と推定され、水への溶解度は、２５℃
で１５mg／ml以上であった。
【００１７】実施例３ ＦＭＰＡ：ＨＰ-α-ＣＤのモル比が１：６となるよう
に、ＦＭＰＡ１.０ｇ、ＨＰ-α-ＣＤ１７.５ｇ及び水３
５mlを混和し、室温で２４時間スターラーにて攪拌し反
応させた。得られた懸濁液を凍結乾燥し、ＦＭＰＡ/Ｈ
Ｐ-α-ＣＤ包接化合物を得た。
に、ＦＭＰＡ１.０ｇ、ＨＰ-α-ＣＤ１７.５ｇ及び水３
５mlを混和し、室温で２４時間スターラーにて攪拌し反
応させた。得られた懸濁液を凍結乾燥し、ＦＭＰＡ/Ｈ
Ｐ-α-ＣＤ包接化合物を得た。
【００１８】実施例４ ＦＭＰＡ：γ-ＣＤのモル比が１：２となるように、Ｆ
ＭＰＡ１.０ｇ、γ-ＣＤ６.５ｇ及び水５０mlを混和
し、室温で２４時間スターラーにて攪拌し反応させた。
ＭＰＡ１.０ｇ、γ-ＣＤ６.５ｇ及び水５０mlを混和
し、室温で２４時間スターラーにて攪拌し反応させた。
【００１９】得られた懸濁液を凍結乾燥し、ＦＭＰＡ/
γ-ＣＤ包接化合物を得た。
γ-ＣＤ包接化合物を得た。
【００２０】実施例５ ＦＭＰＡ１.０ｇ、α-ＣＤ２.６ｇ及び水３mlを混和
し、室温にてスターラーを用い２４時間攪拌反応させた
後、遠心分離により沈渣（反応物）を得た。この反応物
に３０mlのエチルアルコールを添加し、さらに室温で５
時間スターラーで攪拌、沈渣を濾取後６０℃で１時間減
圧乾燥し、ＦＭＰＡ/α-ＣＤ包接化合物を得た。
し、室温にてスターラーを用い２４時間攪拌反応させた
後、遠心分離により沈渣（反応物）を得た。この反応物
に３０mlのエチルアルコールを添加し、さらに室温で５
時間スターラーで攪拌、沈渣を濾取後６０℃で１時間減
圧乾燥し、ＦＭＰＡ/α-ＣＤ包接化合物を得た。
【００２１】実施例６ ＦＭＰＡ１.０ｇ、β-ＣＤ３.０ｇ及び水６mlを用い、
実施例５の方法に基づきＦＭＰＡ/β-ＣＤ包接化合物を
得た。
実施例５の方法に基づきＦＭＰＡ/β-ＣＤ包接化合物を
得た。
【００２２】実施例７ 実施例１〜６で得られたＦＭＰＡ/ＣＤ包接化合物をＦ
ＭＰＡ換算量として１５mg/ml（ＦＭＰＡ/ＨＰ-α-ＣＤ
包接化合物）に調整して、マウス（メス、体重２２〜２
９ｇ）に１２０mg/Kg（ＦＭＰＡ/ＤＭ-β-ＣＤ包接化合
物は１００mg/ml）の用量で経口投与した。対照とし
て、０.３％,ＣＭＣ-Ｎａ溶液にＦＭＰＡを２０mg/mlに
なるよう均一に懸濁したものを経口で同様に投与した。
血漿中ＦＭＰＡ濃度はＨＰＬＣ法で測定した。表１に、
マウス３匹での結果（平均値±ＳＤ）について示す。
ＭＰＡ換算量として１５mg/ml（ＦＭＰＡ/ＨＰ-α-ＣＤ
包接化合物）に調整して、マウス（メス、体重２２〜２
９ｇ）に１２０mg/Kg（ＦＭＰＡ/ＤＭ-β-ＣＤ包接化合
物は１００mg/ml）の用量で経口投与した。対照とし
て、０.３％,ＣＭＣ-Ｎａ溶液にＦＭＰＡを２０mg/mlに
なるよう均一に懸濁したものを経口で同様に投与した。
血漿中ＦＭＰＡ濃度はＨＰＬＣ法で測定した。表１に、
マウス３匹での結果（平均値±ＳＤ）について示す。
【００２３】
【表１】
【００２４】表１から、ＦＭＰＡ/ＤＭ-β-ＣＤ包接化
合物、ＦＭＰＡ/ＨＰ-α-ＣＤ包接化合物及びＦＭＰＡ/
γ-ＣＤ包接化合物の血漿中ＦＭＰＡ濃度は、対照に比
較し顕著に増加していることが確認された。又、ＦＭＰ
Ａ/γ-ＣＤ包接化合物においては、４時間経過後も１時
間値と同等の血漿中濃度を示しており、持続効果が示さ
れた。
合物、ＦＭＰＡ/ＨＰ-α-ＣＤ包接化合物及びＦＭＰＡ/
γ-ＣＤ包接化合物の血漿中ＦＭＰＡ濃度は、対照に比
較し顕著に増加していることが確認された。又、ＦＭＰ
Ａ/γ-ＣＤ包接化合物においては、４時間経過後も１時
間値と同等の血漿中濃度を示しており、持続効果が示さ
れた。
【００２５】実施例８ ＤＭＢＡ誘発ラット乳癌に対するγ−ＣＤ包接ＦＭＰＡ
の抗腫瘍活性を調べた。比較対照として、γ−ＣＤ包接
ＭＰＡ、陰性対照として、注射用蒸留水およびγ−ＣＤ
溶液を用いた。
の抗腫瘍活性を調べた。比較対照として、γ−ＣＤ包接
ＭＰＡ、陰性対照として、注射用蒸留水およびγ−ＣＤ
溶液を用いた。
【００２６】ラット（６週令、メス）にＤＭＢＡ20mgを
単回投与した。投与後８〜９週目に乳癌の発生が確認さ
れたラットを、γ−ＣＤ包接ＦＭＰＡ（実施例４）投与
群あるいはγ−ＣＤ包接ＭＰＡ投与群に分け、γ−ＣＤ
包接ＦＭＰＡあるいはγ−ＣＤ包接ＭＰＡをそれぞれ7.
5mg/kg、30mg/kgあるいは120mg/kgの用量で３週間連日
経口投与した。乳癌の大きさは、検体投与時を100%と
し、長径(mm)x短径(mm)の値で示し、検体投与後週１回
の割合で６週間測定した（図１）。図１からＤＭＢＡ乳
癌に対する抗腫瘍活性はγ−ＣＤ包接ＦＭＰＡの方がＭ
ＰＡより強いことが明らかとなった。
単回投与した。投与後８〜９週目に乳癌の発生が確認さ
れたラットを、γ−ＣＤ包接ＦＭＰＡ（実施例４）投与
群あるいはγ−ＣＤ包接ＭＰＡ投与群に分け、γ−ＣＤ
包接ＦＭＰＡあるいはγ−ＣＤ包接ＭＰＡをそれぞれ7.
5mg/kg、30mg/kgあるいは120mg/kgの用量で３週間連日
経口投与した。乳癌の大きさは、検体投与時を100%と
し、長径(mm)x短径(mm)の値で示し、検体投与後週１回
の割合で６週間測定した（図１）。図１からＤＭＢＡ乳
癌に対する抗腫瘍活性はγ−ＣＤ包接ＦＭＰＡの方がＭ
ＰＡより強いことが明らかとなった。
【００２７】実施例９ 実施例１で得られたＦＭＰＡ/ＤＭ-β-ＣＤ包接化合物
を用い、表２に示した処方にて経口用錠剤を製した。す
なわち、ＦＭＰＡ/ＤＭ-β-ＣＤ包接化合物に賦形剤と
してコーンスターチ、崩壊剤として、例えばクロスカロ
メロースナトリウム、解補助剤としてラウリル硫酸ナト
リウムを添加混合し、結合剤として５％ヒドロキシプロ
ピルセルロース水溶液にて造粒、乾燥した後、滑沢剤と
して例えばステアリン酸マグネシウムを添加混合し、常
法により錠剤とした。
を用い、表２に示した処方にて経口用錠剤を製した。す
なわち、ＦＭＰＡ/ＤＭ-β-ＣＤ包接化合物に賦形剤と
してコーンスターチ、崩壊剤として、例えばクロスカロ
メロースナトリウム、解補助剤としてラウリル硫酸ナト
リウムを添加混合し、結合剤として５％ヒドロキシプロ
ピルセルロース水溶液にて造粒、乾燥した後、滑沢剤と
して例えばステアリン酸マグネシウムを添加混合し、常
法により錠剤とした。
【００２８】実施例１０ 実施例２で得られたＦＭＰＡ/ＨＰ-α-ＣＤ包接化合物
を用い、表２に示した処方にて経口用錠剤を製した。す
なわち、ＦＭＰＡ/ＨＰ-α-ＣＤ包接化合物に賦形剤と
してコーンスターチ、崩壊剤として、例えばクロスカロ
メロースナトリウムを添加混合し、結合剤として５％ヒ
ドロキシプロピルセルロース水溶液にて造粒、乾燥した
後、滑沢剤として例えばステアリン酸マグネシウムを添
加混合し、常法により錠剤とした。
を用い、表２に示した処方にて経口用錠剤を製した。す
なわち、ＦＭＰＡ/ＨＰ-α-ＣＤ包接化合物に賦形剤と
してコーンスターチ、崩壊剤として、例えばクロスカロ
メロースナトリウムを添加混合し、結合剤として５％ヒ
ドロキシプロピルセルロース水溶液にて造粒、乾燥した
後、滑沢剤として例えばステアリン酸マグネシウムを添
加混合し、常法により錠剤とした。
【００２９】実施例１１ 実施例３で得られたＦＭＰＡ/γ-ＣＤ包接化合物を用
い、表２に示した処方にて経口用錠剤を製した。すなわ
ち、ＦＭＰＡ/γ-ＣＤ包接化合物に賦形剤としてコーン
スターチ、崩壊剤として、例えばクロスカロメロースナ
トリウム、解補助剤としてラウリル硫酸ナトリウムを添
加混合し、結合剤として５％ヒドロキシプロピルセルロ
ース水溶液にて造粒、乾燥した後、滑沢剤として例えば
ステアリン酸マグネシウムを添加混合し、常法により錠
剤とした。
い、表２に示した処方にて経口用錠剤を製した。すなわ
ち、ＦＭＰＡ/γ-ＣＤ包接化合物に賦形剤としてコーン
スターチ、崩壊剤として、例えばクロスカロメロースナ
トリウム、解補助剤としてラウリル硫酸ナトリウムを添
加混合し、結合剤として５％ヒドロキシプロピルセルロ
ース水溶液にて造粒、乾燥した後、滑沢剤として例えば
ステアリン酸マグネシウムを添加混合し、常法により錠
剤とした。
【００３０】
【表２】
【００３１】実施例１２ 実施例１で得られたＦＭＰＡ/ＤＭ-β-ＣＤ包接化合物
を用い、表３に示した処方にて経口用カプセル製剤を製
した。すなわち、ＦＭＰＡ/ＤＭ-β-ＣＤ包接化合物に
賦形剤として乳糖を、又、分散促進剤として、例えばラ
ウリル硫酸ナトリウム及び滑沢剤として例えばステアリ
ン酸マグネシウムを添加、均一に混合して主としてゼラ
チンから成る剤皮に充填し常法によりカプセル製剤とし
た。
を用い、表３に示した処方にて経口用カプセル製剤を製
した。すなわち、ＦＭＰＡ/ＤＭ-β-ＣＤ包接化合物に
賦形剤として乳糖を、又、分散促進剤として、例えばラ
ウリル硫酸ナトリウム及び滑沢剤として例えばステアリ
ン酸マグネシウムを添加、均一に混合して主としてゼラ
チンから成る剤皮に充填し常法によりカプセル製剤とし
た。
【００３２】実施例１３ 実施例２で得られたＦＭＰＡ/ＨＰ-α-ＣＤ包接化合物
を用い、表３に示した処方にて経口用カプセル製剤を製
した。すなわち、ＦＭＰＡ/ＨＰ-α-ＣＤ包接化合物に
賦形剤として乳糖を、又、分散促進剤として、例えばラ
ウリル硫酸ナトリウム及び滑沢剤として例えばステアリ
ン酸マグネシウムを添加、均一に混合して主としてゼラ
チンから成る剤皮に充填し常法によりカプセル製剤とし
た。
を用い、表３に示した処方にて経口用カプセル製剤を製
した。すなわち、ＦＭＰＡ/ＨＰ-α-ＣＤ包接化合物に
賦形剤として乳糖を、又、分散促進剤として、例えばラ
ウリル硫酸ナトリウム及び滑沢剤として例えばステアリ
ン酸マグネシウムを添加、均一に混合して主としてゼラ
チンから成る剤皮に充填し常法によりカプセル製剤とし
た。
【００３３】実施例１４ 実施例３で得られたＦＭＰＡ/γ-ＣＤ包接化合物を用
い、表３に示した処方にて経口用カプセル製剤を製し
た。すなわち、ＦＭＰＡ/γ-ＣＤ包接化合物に賦形剤と
して乳糖を、又、分散促進剤として、例えばラウリル硫
酸ナトリウム及び滑沢剤として例えばステアリン酸マグ
ネシウムを添加、均一に混合して主としてゼラチンから
成る剤皮に充填し常法によりカプセル製剤とした。
い、表３に示した処方にて経口用カプセル製剤を製し
た。すなわち、ＦＭＰＡ/γ-ＣＤ包接化合物に賦形剤と
して乳糖を、又、分散促進剤として、例えばラウリル硫
酸ナトリウム及び滑沢剤として例えばステアリン酸マグ
ネシウムを添加、均一に混合して主としてゼラチンから
成る剤皮に充填し常法によりカプセル製剤とした。
【００３４】
【表３】
【００３５】実施例１５ 実施例１で得られたＦＭＰＡ/ＤＭ-β-ＣＤ包接化合物
を用い、表４に示した処方にて用時溶解型凍結乾燥注射
製剤を製した。すなわち、ＦＭＰＡ/ＤＭ-β-ＣＤ包接
化合物に賦形剤として例えばマルトース及びマンニトー
ルのような糖及び糖アルコールを、又、等張化剤として
塩化ナトリウム添加したものに注射用精製水を加え完全
に溶解させた後、膜濾過を行い、濾液の一定量をバイア
ル瓶に充填し、常法により凍結乾燥注射剤とした。
を用い、表４に示した処方にて用時溶解型凍結乾燥注射
製剤を製した。すなわち、ＦＭＰＡ/ＤＭ-β-ＣＤ包接
化合物に賦形剤として例えばマルトース及びマンニトー
ルのような糖及び糖アルコールを、又、等張化剤として
塩化ナトリウム添加したものに注射用精製水を加え完全
に溶解させた後、膜濾過を行い、濾液の一定量をバイア
ル瓶に充填し、常法により凍結乾燥注射剤とした。
【００３６】実施例１６ 実施例２で得られたＦＭＰＡ/ＨＰ-α-ＣＤ包接化合物
を用い、表４に示した処方にて用時溶解型凍結乾燥注射
製剤を製した。すなわち、ＦＭＰＡ/ＨＰ-α-ＣＤ包接
化合物に賦形剤として例えばマルトース及びマンニトー
ルのような糖及び糖アルコールを、又、等張化剤として
塩化ナトリウム添加したものに注射用精製水を加え完全
に溶解させた後、膜濾過を行い、濾液の一定量をバイア
ル瓶に充填し、常法により凍結乾燥注射剤とした。
を用い、表４に示した処方にて用時溶解型凍結乾燥注射
製剤を製した。すなわち、ＦＭＰＡ/ＨＰ-α-ＣＤ包接
化合物に賦形剤として例えばマルトース及びマンニトー
ルのような糖及び糖アルコールを、又、等張化剤として
塩化ナトリウム添加したものに注射用精製水を加え完全
に溶解させた後、膜濾過を行い、濾液の一定量をバイア
ル瓶に充填し、常法により凍結乾燥注射剤とした。
【００３７】
【表４】
【００３８】
【発明の効果】本発明のフルオロプロゲステロン誘導体
包接化合物は、抗腫瘍剤として経口投与した場合に、有
効成分のフルオロプロゲステロンの消化管吸収を改善
し、もってバイオアベイラビリティを高め、その結果有
効投与量を低減させ、重篤な副作用を防止する効果を有
する。
包接化合物は、抗腫瘍剤として経口投与した場合に、有
効成分のフルオロプロゲステロンの消化管吸収を改善
し、もってバイオアベイラビリティを高め、その結果有
効投与量を低減させ、重篤な副作用を防止する効果を有
する。
【００３９】
【図１】 ＦＭＰＡ/γ−ＣＤ包接化合物およびＭＰＡ/
γ−ＣＤ包接化合物のＤＭＢＡ誘発ラット乳癌に対する
抗腫瘍作用を示す図である。
γ−ＣＤ包接化合物のＤＭＢＡ誘発ラット乳癌に対する
抗腫瘍作用を示す図である。
Claims (5)
- 【請求項１】 一般式（１）： 【化１】 〔式中、Ｒ1は炭素数１〜２３の炭化水素基を示す〕で
表されるフルオロプロゲステロン誘導体をシクロデキス
トリンで包接してなるプロゲステロン誘導体包接化合物
の有効量を含有する抗腫瘍剤。 - 【請求項２】 シクロデキストリン(Cyclodextrin; CD)
が、α−ＣＤ、β−ＣＤ、γ−ＣＤ、ジメチル(Dimethy
l; DM)−β−ＣＤ、ヒドロキシプロピル(Hydroxypropy
l; HP)−α−ＣＤ、ＨＰ−β−ＣＤ、ＨＰ−γ−ＣＤ、
グルコシル(Glucosyl; G1)−α−ＣＤ、マルトシル(Mal
tosyl; G2)−α−ＣＤ、Ｇ１−β−ＣＤおよびＧ２−β
−ＣＤからなる群より選ばれたシクロデキストリンであ
る請求項１記載の抗腫瘍剤。 - 【請求項３】 Ｒ1が炭素数１〜１７のアルキル基であ
る請求項１記載の抗腫瘍剤。 - 【請求項４】 Ｒ1がメチル基である請求項１記載の抗
腫瘍剤。 - 【請求項５】 シクロデキストリンがγ−ＣＤである請
求項４記載の抗腫瘍剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9088711A JPH10265495A (ja) | 1997-03-25 | 1997-03-25 | フルオロプロゲステロン誘導体包接化合物 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9088711A JPH10265495A (ja) | 1997-03-25 | 1997-03-25 | フルオロプロゲステロン誘導体包接化合物 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH10265495A true JPH10265495A (ja) | 1998-10-06 |
Family
ID=13950490
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP9088711A Pending JPH10265495A (ja) | 1997-03-25 | 1997-03-25 | フルオロプロゲステロン誘導体包接化合物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH10265495A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2006521403A (ja) * | 2003-03-28 | 2006-09-21 | アイバックス コーポレイション | クラドリビンの経口製剤 |
| JP2006526009A (ja) * | 2003-03-28 | 2006-11-16 | アイバックス コーポレイション | 改良された経口及び経粘膜デリバリーのためのクラドリビン製剤 |
-
1997
- 1997-03-25 JP JP9088711A patent/JPH10265495A/ja active Pending
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2006521403A (ja) * | 2003-03-28 | 2006-09-21 | アイバックス コーポレイション | クラドリビンの経口製剤 |
| JP2006526009A (ja) * | 2003-03-28 | 2006-11-16 | アイバックス コーポレイション | 改良された経口及び経粘膜デリバリーのためのクラドリビン製剤 |
| US8623408B2 (en) | 2003-03-28 | 2014-01-07 | Ares Trading S.A. | Cladribine formulations for improved oral and transmucosal delivery |
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