JPH10251153A - アスピリンおよび抗−Xaオリゴ糖の組合せを含有する組成物ならびにアスピリンと任意的に組み合わせた抗−Xaオリゴ糖の使用 - Google Patents
アスピリンおよび抗−Xaオリゴ糖の組合せを含有する組成物ならびにアスピリンと任意的に組み合わせた抗−Xaオリゴ糖の使用Info
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- JPH10251153A JPH10251153A JP6078697A JP6078697A JPH10251153A JP H10251153 A JPH10251153 A JP H10251153A JP 6078697 A JP6078697 A JP 6078697A JP 6078697 A JP6078697 A JP 6078697A JP H10251153 A JPH10251153 A JP H10251153A
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Abstract
て生じる血栓塞栓症の治療および予防。 【解決手段】 抗トロンビンIIIを介して作用する第X
a因子の選択的阻害薬である少なくとも1つの合成オリ
ゴ糖の有効量およびアスピリンの有効量のアソシエーシ
ョンからなり、所望により1種類以上の医薬的に許容さ
れる賦形剤と混合していてもよい、経皮経管血管形成術
を受けた哺乳動物において生じる血栓塞栓症の治療用ま
たは予防用医薬組成物。
Description
術(PTCA)の間またはその後に生じる血栓塞栓症の
治療における、抗トロンビンIIIを介して作用する第X
a因子の選択的阻害薬である合成オリゴ糖の単独でのま
たはアスピリンと組み合わせた使用に関する。活性成分
であるオリゴ糖およびアスピリンの配合物を含有する医
薬組成物は、本発明の一部でもある。該組合せを構成す
る活性成分は、遊離状態またはそれらの薬理学的に許容
される塩のうち1つの形態で存在する。
10年間に、動脈硬化症に関連する血栓塞栓症(心筋梗
塞、アンギナ、脳血管偶発症候、下肢の動脈疾患など)
の発生において血小板が果たす役割の研究に幅広い関心
が示されてきた。さらにまた、血液凝集プロセスの役割
がよく確立されたことにより、種々の凝集酵素を阻害す
る多くの薬剤が開発されてきた。血栓プロセスにおける
トロンビンおよび第Xa因子の本質的な役割の発見によ
り、動脈血栓症の予防および治療において提案されてい
る抗凝固薬が使用されるようになった。
血栓塞栓症の予防および治療における好ましい薬剤であ
る。ヘパリンは、特に抗トロンビンIII(ATIII)によ
る、血液凝固カスケードに関係する2つの酵素、すなわ
ち、第Xa因子および第IIa因子(またはトロンビン)
の阻害に触媒作用を及ぼす。ヘパリンの全体的な活性に
おけるこれらの2つの活性の相対的な重要性は、依然と
して知られていない。低分子量ヘパリン(LMWH)調
製物は、第Xa因子およびトロンビンに対してヘパリン
と同様に作用するが、トロンビンよりも第Xa因子につ
いての方がより選択的であるという性質を有する4〜3
0単糖類からなる鎖を含有する。この異なる生物活性プ
ロフィルにもかかわらず、低分子量ヘパリンは、血栓塞
栓症に罹っているかまたは血栓形成の危険性を示してい
る動物および患者についての研究(Hirsch J. et al.,
J. Thromb. Hemost., 1987, Leuven, Belgium Leuven U
niversity Press, 325-348)において示されたように抗
血栓効果を有する。
くつかの合成オリゴ糖、特にEP 84999に開示されている
合成オリゴ糖は、抗トロンビンIIIにより第Xa因子を
選択的に阻害するという性質を有するが、トロンビンに
対して少しも活性を有しない。ヘパリンの抗トロンビン
結合ドメイン(ABD)に対応するこれらの合成オリゴ
糖は知られており、静脈血栓症における抗血栓活性を示
す。これらの化合物は、EP 529715およびEP 621282に開
示されている。
じる血栓塞栓症の治療におけるこれらのオリゴ糖の効力
は、PTCAにより生じる血栓症に関係するメカニズム
であるトロンビンの阻害能を有しないためにあまり有望
ではなかった。実際に、トロンビンが動脈血栓症におい
て重要な役割を果たすことは、長い間、文献において知
られおり、これは、最近の実験によって再確認されてい
る(L.A. Harker, Blood, 1991, 77, 1006-1012)。し
たがって、トロンビン阻害薬は、PTCA後のこのタイ
プの血栓症を予防し、該血栓症と戦うための有効な手段
を構成する。
(直接阻害薬は、中間体としてATIIIを必要とせずに
トロンビンを阻害する阻害薬である)の効力と比較する
ことによって、直接トロンビン阻害薬は、動脈血栓症を
予防および治療するために、ヘパリンよりも非常に有効
であることが観察された(Arteriosclerosis and throm
bosis, 1992, 12, 879-885. J. Am. Coll. Cardiol., 1
994, 23, 993-1003)。この効力の欠失についての有望
な理由は、ヘパリン/ATIII複合体が、ステアリン酸
障害に関係する理由のために、血小板血栓のような血小
板に富む血栓においてトロンビンを阻害することができ
ないということである。
パリン活性は、その、ATIIIを使用する必要性に関係
する。したがって、一方では媒介物としてATIIIを介
して自体で作用するが他方ではトロンビンを阻害しない
化合物は、経皮経管血管形成術の後の動脈血栓症の治療
において効果的ではないと予想される。
に、抗トロンビンIIIを介して作用する第Xa因子の選
択的阻害薬である合成オリゴ糖が動脈起源の血栓塞栓症
の治療においてPTCA後に単独でまたはアスピリンと
組み合わせて用いられることが見いだされた。現在、抗
−第Xa因子五糖類およびアスピリンは、2つの異なる
作用機序を介して作用することは知られているが、抗血
栓薬として用いるためのこれらの活性成分の組合せは、
全く研究されていなかった。
形成術を受けた哺乳動物において生じる血栓塞栓症の予
防薬または治療薬の調製のための、ATIIIを介して作
用する第Xa因子の選択的阻害薬である合成オリゴ糖の
単独でのまたはアスピリンと組み合わせた使用を提供す
るものである。
薬は、抗トロンビンIIIを介して第Xa因子を選択的に
阻害する能力を有するが、トロンビンに対して有意な活
性を有しない化合物を意味すると解される。好ましく
は、第Xa因子の選択的阻害薬は、トロンビンに対して
活性を有しない。
84999およびUS 5,378,829に開示されているような五糖
類である。特に好都合な五糖類としては、特に以下のも
のが挙げられる:
s, Supplement to Nature 1991, 350, 30-33に開示され
ているコードネームSR 90107AまたはORG 3
1540によって知られている、アニオンが構造式
(A):
ミノ−6−O−スルホ−α−D−グルコピラノシル)−
(1→4)−O−(β−D−グルコピラノシルウロン酸)−
(1→4)−O−(2−デオキシ−2−スルホアミノ−3,
6−ジ−O−スルホ−α−D−グルコピラノシル)−(1
→4)−O−(2−O−スルホ−α−L−イドピラノシル
ウロン酸)−(1→4)−2−デオキシ−2−スルホアミ
ノ−6−O−スルホ−α−D−グルコピラノシドおよび
その医薬的に許容される塩、特に、その10ナトリウム
塩(以下、PSと記す);
が構造式(B):
6−ジ−O−スルホ−α−D−グルコピラノシル)−(1
→4)−O−(3−O−メチル−2−O−スルホ−β−D
−グルコピラノシルウロン酸)−(1→4)−O−(2,3,
6−トリ−O−スルホ−α−D−グルコピラノシル)−
(1→4)−O−(3−O−メチル−2−O−スルホ−α
−L−イドピラノシルウロン酸)−(1→4)−2,3,6
−トリ−O−スルホ−α−D−グルコピラノシドおよび
その医薬的に許容される塩、特にその12ナトリウム
塩;
が構造式(C):
−6−O−スルホ−α−D−グルコピラノシル)−(1→
4)−O−(2,3−ジ−O−メチル−β−D−グルコピ
ラノシルウロン酸)−(1→4)−O−(2,3,6−トリ−
O−スルホ−α−D−グルコピラノシル)−(1→4)−
O−(2,3−ジ−O−メチル−α−L−イドピラノシル
ウロン酸)−(1→4)−2,3,6−トリ−O−スルホ−
α−D−グルコピラノシドおよびその医薬的に許容され
る塩、特にその9ナトリウム塩。
ナトリウム塩形(PS)の使用は、本発明の好ましい具
体例に相当する。
としての構造式(A)で示される化合物の10ナトリウム
塩(PS)は、冠状動脈の経管血管形成術を受けている
患者におけるパイロットクリニカルスタディの対象であ
る。静脈内経路によるPS12mgおよび静脈内経路によ
るアスピリン500mgの単投与量を患者に投与した。得
られた結果は、経皮経管血管形成術後の急性血栓症の予
防および治療におけるPS/アスピリンの組合せの治療
価値を示す。
ピリンと組み合わせた使用は、経皮経管血管形成術を受
けた患者における病状に関して有益である。
ピリンと組み合わせた使用は、出血の危険性を増加させ
ないことに注目されるであろう。
アスピリンは、各々、処置されるべき哺乳動物の体重1
kg当たり0.1〜100mgのオリゴ糖またはアスピリン
の日用量で、ヒトを含む哺乳動物に投与される。
患者の年齢または処置のタイプ:予防または治療にした
がって、成分の各々について1mg/日から1000mg/
日まで変えてもよい。好ましくは、五糖類は、患者につ
き1日当たり0.30mg〜30mgの投与量で投与され
る。
方法にしたがって、医薬組成物に製剤化される。オリゴ
糖についても同様に適用される。
用の医薬用賦形剤と混合して、経口または非経口経路を
介して、特に皮下経路または静脈内経路を介して使用さ
れる医薬組成物に製剤化される。
ば、各々、投与単位当たり0.1〜50mgのオリゴ糖ま
たはアスピリンのような予め決定された量の活性成分を
含有する投与単位の形態で提供される。
に製剤化する場合、異なる活性物質の適合性を確実にす
ることが必要である。したがって、オリゴ糖は、好まし
くは、付加塩、例えば、ナトリウム塩の形で用いられ
る。一般に、実際に、医薬的に許容される酸との付加塩
の形のオリゴ糖は、アスピリンと化学的に不適合ではな
い。
ると、本発明は、抗トロンビンIIIを介して作用する
第Xa因子の選択的阻害薬である少なくとも1つの合成
オリゴ糖の有効量およびアスピリンの有効量の組合せか
らなり、所望により1種類以上の医薬的に許容される賦
形剤を混合していてもよい、経皮経管血管形成術を受け
た哺乳動物において生じる血栓塞栓症の治療用または予
防用医薬組成物を提供するものである。
口経路を介して投与されるように調製される。
ば、注射用溶液剤もしくは経口溶液剤、糖衣錠、プレー
ン錠剤、またはゼラチンカプセル剤などの種々の剤型で
提供される。注射用溶液は、好ましい医薬剤型である。
与、静脈内投与、皮内投与、粘膜内投与、局所投与また
は直腸投与用の本発明の医薬組成物において、活性成分
は、慣用の医薬用担体と混合して、投与のための単位形
態で動物またはヒトに投与される。投与のための適切な
単位形態は、錠剤、ゼラチンカプセル剤、粉末剤、顆粒
剤、微粒剤および経口溶液剤もしくは懸濁液剤などの経
口剤型、舌下および経口投与用剤型皮下、筋肉内、静脈
内、鼻腔内もしくは眼内投与用剤型、ならびに直腸投与
用剤型からなる。
性成分を、ゼラチン、デンプン、ラクトース、ステアリ
ン酸マグネシウム、タルク、アラビアガムなどの医薬用
ビヒクルと混合する。錠剤は、スクロースまたは他の適
当な物質で塗布されていてもよく、あるいは、錠剤は、
該錠剤が持続活性または遅延活性を有し、予め決定され
た量の活性成分を連続的に放出するように処理されてい
てもよい。
と混合し、得られた混合物をゼラチン硬カプセルまたは
ゼラチン軟カプセル中に注入することによって得られ
る。
しくは湿潤剤、またはポリビニルピロリドンなどの懸濁
化剤、ならびに甘味剤または矯味矯臭剤と混合した活性
成分を含有する。
結合剤、例えば、ココアバターまたはポリエチレングリ
コールを用いて調製される坐剤を用いる。
ためには、薬理学的に許容される分散剤および/または
湿潤剤、例えば、プロピレングリコールまたはブチレン
グリコールを含有する水性懸濁液剤、等張性生理食塩水
溶液剤および無菌注射用溶液剤を用いる。
進剤、ヒドロプロピルセルロース、ヒドロキシプロピル
メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、エチ
ルセルロース、カルボキシメチルセルロース、デキスト
ラン、ポリビニルピロリドン、ペクチン、デンプン、ゼ
ラチン、カゼイン、アクリル酸、アクリル酸エステルお
よびそのコポリマー、ビニルポリマーまたはコポリマ
ー、ビニルアルコール、アルコキシポリマー、ポリエチ
レンオキシドポリマー、ポリエーテルまたはその混合物
などの親水性ポリマーの存在下、活性成分を製剤化す
る。
または添加剤を用いて、マイクロカプセルの剤型で製剤
化されてもよい。
ば、α−、β−もしくはγ−シクロデキストリン、2−
ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンまたはメ
チル−β−シクロデキストリンとの複合体の形態で提供
されてもよい。
は、血管中に導入された、該オリゴ糖を含有するバルー
ンによって、または、血管内ステントによって放出され
てもよい。したがって、該活性成分の薬理効果は、影響
を受けない。
成物は、アスピリンおよび好ましくは10ナトリウム塩
の形の式(A)で示される化合物の組合せからなる。
は皮下経路によって投与される。
a因子の選択的阻害薬であるオリゴ糖5〜30mgおよび
アスピリン200〜800mg、より好ましくは、オリゴ
糖8〜20mgおよびアスピリン400〜600mg、例え
ば、オリゴ糖12mgおよびアスピリン500mgを含有す
る。
傷を有する安定なアンギナの患者(26人)、最近の不
安定なアンギナの患者(11人)または最近の心筋梗塞
の患者(34人)の計71人の患者に、PS(静脈内ボ
ーラス注射)12mgおよびアスピリン(静脈内)500
mgの一回投与を行いつつPTCAを受けさせた。PTC
Aの24時間後、血管造影法を繰り返した。終点は、P
TCA部位での血栓形成および標的血管における心筋梗
塞における血栓崩壊(TIMI)フローである。PTC
Aの24時間前、PTCAの間、およびPTCA後24
時間以内に、ヘパリンを与えなかった。切開したPTC
A部位での急性血栓性閉塞が1人の患者において生じ、
血栓含有プラークの遠位塞栓が1人の患者おいて生じ
た。両方の患者においては、冠状動脈内アルテプラーゼ
(alteplase)により血管開通性が回復した。移植時に
チクロピジン250mgを投与した11人の患者において
は、ステントを必要とした(9人においては、切開のた
めに、2人においては最適以下の結果のために)。平均
最小血管直径は、PTCA前は、0.90±0.50mmで
あり、PTCA後は、2.65±0.40mmであった(参
照直径2.95±0.60mm)。24時間目に、71人の
患者全員においてPTCA部位で血栓を有しないTIM
I3フローが観察された。大きな出血は、全く生じなか
った。抗−Xa活性は、PSボーラスの10分後に最高
点に達し(1.20±0.29U抗−Xa/ml)、PS投
与後2時間、平均0.87±0.14U抗−Xa/mlに維
持した。活性化クローシングタイム(activated clothi
ng time:ACT)は、依然として変化しなかった。P
S注射の2時間後、トロンビン−抗トロンビン複合体レ
ベルは、21.9±18.7から4.8±3.8μg/リッ
トルに低下し、プロトロンビンフラグメント1+2は、
2.08±1.04から1.54±82ng/mlに低下し
た。
ミノ−6−O−スルホ−α−D−グルコピラノシル)−
(1→4)−O−(β−D−グルコピラノシルウロン酸)−
(1→4)−O−(2−デオキシ−2−スルホアミノ−3,
6−ジ−O−スルホ−α−D−グルコピラノシル)−(1
→4)−O−(2−O−スルホ−α−L−イドピラノシル
ウロン酸)−(1→4)−2−デオキシ−2−スルホアミ
ノ−6−O−スルホ−α−D−グルコピラノシドまたは
その医薬的に許容される塩の1つである請求項1記載の
使用。
ミノ−6−O−スルホ−α−D−グルコピラノシル)−
(1→4)−O−(β−D−グルコピラノシルウロン酸)−
(1→4)−O−(2−デオキシ−2−スルホアミノ−3,
6−ジ−O−スルホ−α−D−グルコピラノシル)−(1
→4)−O−(2−O−スルホ−α−L−イドピラノシル
ウロン酸)−(1→4)−2−デオキシ−2−スルホアミ
ノ−6−O−スルホ−α−D−グルコピラノシドまたは
その医薬的に許容される塩の1つである請求項4〜6の
いずれか1項記載の医薬組成物。
Claims (14)
- 【請求項1】 経皮経管血管形成術を受けた哺乳動物に
おいて生じる血栓塞栓症の予防薬または治療薬の調製の
ための、抗トロンビンIIIを介して作用する第Xa因子
の選択的阻害薬である合成オリゴ糖の単独でのまたはア
スピリンと組み合わせた使用。 - 【請求項2】 オリゴ糖が、アニオンが構造式(A): 【化1】 で示されるメチル O−(2−デオキシ−2−スルホア
ミノ−6−O−スルホ−α−D−グルコピラノシル)−
(1→4)−O−(β−D−グルコピラノシルウロン酸)−
(1→4)−O−(2−デオキシ−2−スルホアミノ−3,
6−ジ−O−スルホ−α−D−グルコピラノシル)−(1
→4)−O−(2−O−スルホ−α−L−イドピラノシル
ウロン酸)−(1→4)−2−デオキシ−2−スルホアミ
ノ−6−O−スルホ−α−D−グルコピラノシドまたは
その医薬的に許容される塩の1つである請求項1記載の
使用。 - 【請求項3】 オリゴ糖が10ナトリウム塩である請求
項2記載の使用。 - 【請求項4】 抗トロンビンIIIを介して作用する第X
a因子の選択的阻害薬である少なくとも1つの合成オリ
ゴ糖の有効量およびアスピリンの有効量の組合せからな
り、所望により1種類以上の医薬的に許容される賦形剤
を混合していてもよい、経皮経管血管形成術を受けた哺
乳動物において生じる血栓塞栓症の治療用または予防用
医薬組成物。 - 【請求項5】 オリゴ糖5〜30mgおよびアスピリン2
00〜800mgからなる請求項4記載の医薬組成物。 - 【請求項6】 オリゴ糖8〜20mgおよびアスピリン4
00〜600mgからなる請求項4または5記載の医薬組
成物。 - 【請求項7】 オリゴ糖が、アニオンが構造式(A): 【化2】 で示されるメチル O−(2−デオキシ−2−スルホア
ミノ−6−O−スルホ−α−D−グルコピラノシル)−
(1→4)−O−(β−D−グルコピラノシルウロン酸)−
(1→4)−O−(2−デオキシ−2−スルホアミノ−3,
6−ジ−O−スルホ−α−D−グルコピラノシル)−(1
→4)−O−(2−O−スルホ−α−L−イドピラノシル
ウロン酸)−(1→4)−2−デオキシ−2−スルホアミ
ノ−6−O−スルホ−α−D−グルコピラノシドまたは
その医薬的に許容される塩の1つである請求項4〜6の
いずれか1項記載の医薬組成物。 - 【請求項8】 オリゴ糖が10ナトリウム塩である請求
項7記載の医薬組成物。 - 【請求項9】 経皮経管血管形成術を受けた哺乳動物
に、抗トロンビンIIIを介して作用する第Xa因子の選
択的阻害薬である少なくとも1つの合成オリゴ糖の有効
量を単独でまたはアスピリンと組み合わせて投与するこ
とからなる、経皮経管血管形成術を受けた哺乳動物にお
ける血栓塞栓症の治療方法または予防方法。 - 【請求項10】 オリゴ糖が、アニオンが構造式(A): 【化3】 で示されるメチル O−(2−デオキシ−2−スルホア
ミノ−6−O−スルホ−α−D−グルコピラノシル)−
(1→4)−O−(β−D−グルコピラノシルウロン酸)−
(1→4)−O−(2−デオキシ−2−スルホアミノ−3,
6−ジ−O−スルホ−α−D−グルコピラノシル)−(1
→4)−O−(2−O−スルホ−α−L−イドピラノシル
ウロン酸)−(1→4)−2−デオキシ−2−スルホアミ
ノ−6−O−スルホ−α−D−グルコピラノシドまたは
その医薬的に許容される塩の1つである請求項9記載の
方法。 - 【請求項11】 オリゴ糖が10ナトリウム塩である請
求項10記載の方法。 - 【請求項12】 処置されるべき哺乳動物の体重1kg当
たりオリゴ糖0.1〜100mg/日を投与する請求項9
〜11のいずれか1項記載の方法。 - 【請求項13】 処置されるべき哺乳動物の体重1kg当
たりアスピリン0.1〜100mg/日を投与する請求項
9〜12のいずれか1項記載の方法。 - 【請求項14】 オリゴ糖が静脈内経路または皮下経路
により投与される請求項9〜13のいずれか1項記載の
方法。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP06078697A JP3169343B2 (ja) | 1997-03-14 | 1997-03-14 | アスピリンおよび抗−Xaオリゴ糖の組合せを含有する組成物ならびにアスピリンと任意的に組み合わせた抗−Xaオリゴ糖の使用 |
Applications Claiming Priority (1)
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---|---|---|---|
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Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH10251153A true JPH10251153A (ja) | 1998-09-22 |
JP3169343B2 JP3169343B2 (ja) | 2001-05-21 |
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ID=13152337
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP06078697A Expired - Lifetime JP3169343B2 (ja) | 1997-03-14 | 1997-03-14 | アスピリンおよび抗−Xaオリゴ糖の組合せを含有する組成物ならびにアスピリンと任意的に組み合わせた抗−Xaオリゴ糖の使用 |
Country Status (1)
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---|---|
JP (1) | JP3169343B2 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2016202310A1 (zh) * | 2015-06-19 | 2016-12-22 | 天津红日药业股份有限公司 | 具有抗Xa因子活性的磺酸化五糖化合物 |
-
1997
- 1997-03-14 JP JP06078697A patent/JP3169343B2/ja not_active Expired - Lifetime
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2016202310A1 (zh) * | 2015-06-19 | 2016-12-22 | 天津红日药业股份有限公司 | 具有抗Xa因子活性的磺酸化五糖化合物 |
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Publication number | Publication date |
---|---|
JP3169343B2 (ja) | 2001-05-21 |
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