JPH10203966A - Sustained release microcapsule and its production - Google Patents

Abstract

PROBLEM TO BE SOLVED: To obtain a sustained release microcapsule of an acetylcholine esterase inhibitor suitable for prevention and treatment of dementia, having high content and excellent in release controllability by including the acetylcholine esterase inhibitor with an in vivo degradable polymer. SOLUTION: The preparation includes an acetylcholine esterase inhibitor, an in vivo degradable polymer and an organic solvent, and preferably obtained by microcapsulating the components by dispersing an oil phase containing the components in water phase to form O/W type emulsion and drying the dispersoid in water. The acetylcholine esterase inhibitor is preferably a piperidine derivative having nonpeptide free base, especially 8-[1-oxo-3-[1-(phenylmethyl) piperidin-4-yl]propyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepine. The in vivo degradable polymer is a lactic acid-glycolic acid polymer or a copolymer having about (100/0) to (50/50) of the ratio of lactic acid/glycolic acid.

Description

【発明の詳細な説明】DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

【０００１】[0001]

【発明の属する技術分野】本発明は痴呆症治療剤として
有用なアセチルコリンエステラーゼ阻害剤の徐放性マイ
クロカプセルおよびその製造法に関する。[0001] The present invention relates to a sustained-release microcapsule of an acetylcholinesterase inhibitor useful as a therapeutic agent for dementia and a method for producing the same.

【０００２】[0002]

【従来の技術および発明が解決しようとする課題】コリ
ン系を介するアルツハイマー型痴呆症の予防治療薬は、
ムスカリン受容体アゴニストとアセチルコリンエステラ
ーゼ阻害剤とに大別される。2. Description of the Related Art A prophylactic / therapeutic drug for Alzheimer's dementia mediated by the choline system is
Muscarinic receptor agonists and acetylcholinesterase inhibitors are roughly classified.

【０００３】アルツハイマー型を始めとする痴呆症患者
（主に老人）に、予防治療剤として投与されるアセチル
コリンエステラーゼ阻害剤は、投与を中止すると痴呆症
状が再発するため、数ヶ月間以上年単位の投与が必要と
される。この間、薬物の投与あるいは服用に関連して、
本人あるいは介護者が強いられる努力は多大なものであ
る。このため投薬の利便性および確実性（コンプライア
ンス）の改善を期待して、痴呆症予防治療医薬の徐放性
製剤の開発が望まれている。アセチルコリンエステラー
ゼ阻害剤の徐放性製剤に関しては、ＷＯ９５／０３０５
２号には、胃腸内の浸透圧よりも常に剤皮の内部の浸透
圧が高くなるように調整されたタクリン組成物を放出口
を有する半透性の剤皮に包含させてなるタクリンの経口
用徐放性ペレットが記載されており、該経口製剤では投
与後胃腸内で剤皮を透過した体液により溶解されたタク
リンを、製剤内外の浸透圧の差により徐々に放出口から
放出させることを特徴としている。またＷ０９６／００
０６５号には、タクリン放出制御製剤として、速放性及
び徐放性のタクリン含有コアペレットを含む経口用カプ
レット等が記載されている。イスラエル国特許第７７７
３３号公報には、フィゾスチグミンの経皮適用徐放性製
剤の製造法が記載されている。[0003] Acetylcholinesterase inhibitors administered as prophylactic and / or therapeutic agents to patients with dementia such as Alzheimer's disease (mainly the elderly) have dementia symptoms when administration is stopped. Administration is required. During this time, related to the administration or taking of the drug,
The effort forced on the person or caregiver is enormous. Therefore, with the expectation of improving the convenience and certainty (compliance) of drug administration, it is desired to develop sustained-release preparations for preventive and therapeutic drugs for dementia. For sustained release formulations of acetylcholinesterase inhibitors, see WO 95/0305.
No. 2 discloses oral administration of tacrine comprising a tacrine composition adjusted so that the osmotic pressure inside the skin is always higher than the osmotic pressure in the gastrointestinal tract, in a semi-permeable skin having an outlet. A sustained-release pellet for use is described, and in this oral preparation, after administration, tacrine dissolved by body fluid permeated through the skin in the gastrointestinal tract is gradually released from the release port by a difference in osmotic pressure between the inside and outside of the preparation. Features. W09 / 00
No. 065 describes an oral caplet containing a quick-release and sustained-release tacrine-containing core pellet as a controlled release formulation of tacrine. Israel Patent No. 777
No. 33 discloses a method for producing a sustained-release preparation for transdermal application of physostigmine.

【０００４】しかしながら、アセチルコリンエステラー
ゼ阻害剤に関して報告されている徐放性製剤は、一回投
与後の徐放期間が数日以下の単位であり、また経皮ある
いは経口投与を目指した徐放性製剤に限られており、投
薬の利便性の面でなお十分でない。そこで、投与がより
簡便な治療剤として、投与後２週間ないし数ヶ月間に亙
り薬物を徐放する製剤、特に注射剤が望まれている。一
方、学習障害モデル動物に対する投与試験において、ア
セチルコリンエステラーゼ阻害剤は溶液の連日投与より
も継続注入する方が遥かに有効であることが報告されて
おり［ジャーナル オブ ファーマコロジー アンド エク
スペリメンタル セラポイティック(J. Pharmacol. Exp.
Ther.) 248巻, 825-835頁, 1989年］、長期間徐放性製
剤の開発は非常に重要である。しかし、徐放性注射剤は
薬物貯蔵(デポ)型となるため一回当たりの投与量には限
界があるため、薬効発現に十分な血中濃度を確保するに
は高薬物含量の製剤が望まれる。また、徐放性注射剤で
は投与後初期にバーストと呼ばれる徐放性製剤からの過
剰な薬物放出が生じ易く、末梢における薬物の副作用を
防止する目的から、できるだけバーストを抑制すること
が課題となっているが、アセチルコリンエステラーゼ阻
害剤のなかには、流涎、肝臓毒性などを副作用として示
すものもあることから特に必要である。しかしながら、
これらの条件を満足するアセチルコリンエステラーゼ阻
害剤の徐放性注射剤は知られていない。However, sustained-release preparations reported on acetylcholinesterase inhibitors have a sustained-release period of less than several days after a single administration, and are intended for transdermal or oral administration. And the convenience of medication is still not sufficient. Therefore, as a therapeutic agent which is easier to administer, a preparation for sustained release of the drug for 2 weeks to several months after administration, particularly an injection, is desired. On the other hand, it has been reported that continuous injection of an acetylcholinesterase inhibitor is much more effective than continuous administration of a solution in a study on animal models of learning disability [Journal of Pharmacology and Experimental Therapy. (J. Pharmacol. Exp.
Ther.) 248, 825-835, 1989], and the development of long-term sustained release formulations is very important. However, since a sustained-release injection is a drug storage (depot) type and its dose per dose is limited, a formulation with a high drug content is desirable to ensure a sufficient blood concentration for onset of drug efficacy. It is. In addition, sustained-release injections tend to cause excessive drug release from sustained-release preparations called bursts in the early stage after administration, and in order to prevent peripheral side effects of drugs, it has been an issue to suppress bursts as much as possible. However, some acetylcholinesterase inhibitors are particularly necessary because some of them exhibit salivation, liver toxicity and the like as side effects. However,
A sustained-release injection of an acetylcholinesterase inhibitor satisfying these conditions is not known.

【０００５】[0005]

【課題を解決する手段】このような事情に鑑み、本発明
者らはアセチルコリンエステラーゼ阻害剤の長期間にわ
たる徐放性注射剤を開発する目的で鋭意研究を行った結
果、薬物の解離状態を考慮し、乳酸−グリコール酸共重
合体（ＰＬＧＡ）を用いた水中油型（Ｏ／Ｗ ）エマル
ションからの水中乾燥法によって調製すると、アセチル
コリンエステラーゼ阻害剤について初期放出が少なく、
長期間にわたる良好な徐放性を示す高薬物含量の徐放性
製剤が得られることを明らかにした。この知見に基づい
てさらに鋭意研究した結果、本発明を完成した。すなわ
ち、本発明は（１）アセチルコリンエステラーゼ阻害剤
および生体内分解性ポリマーを含有する徐放性マイクロ
カプセル、（２）アセチルコリンエステラーゼ阻害剤が
遊離塩基である前記（１）記載のマイクロカプセル、
（３）アセチルコリンエステラーゼ阻害剤が非ペプチド
性である前記（１）記載のマイクロカプセル、（４）ア
セチルコリンエステラーゼ阻害剤が、ピペリジン誘導体
である前記（１）記載のマイクロカプセル、（５）アセ
チルコリンエステラーゼ阻害剤が、８-［１-オキソ-３-
［１-(フェニルメチル)ピペリジン-４-イル］プロピ
ル］-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-１-ベンズアゼピ
ンである前記（１）記載のマイクロカプセル、（６）ア
セチルコリンエステラーゼ阻害剤が１-ベンジル-４-
［(５,６-ジメトキシ-１-オキソインダン-２-イル)メチ
ル］ピペリジンである前記（１）記載のマイクロカプセ
ル、（７）生体内分解性ポリマーが、乳酸／グリコール
酸比が約１００/０〜約５０/５０（モル％）の乳酸−グ
リコール酸重合体または共重合体である前記（１）記載
のマイクロカプセル、（８）乳酸−グリコール酸重合体
または共重合体の分子量が５０００〜２００００である
前記（７）記載のマイクロカプセル、In view of such circumstances, the present inventors have conducted intensive studies for the purpose of developing a sustained-release injection of an acetylcholinesterase inhibitor over a long period of time, and considered the dissociation state of the drug. When prepared by an in-water drying method from an oil-in-water (O / W) emulsion using a lactic acid-glycolic acid copolymer (PLGA), the initial release of the acetylcholinesterase inhibitor is low,
It has been clarified that a sustained-release preparation having a high drug content and exhibiting good sustained-release properties over a long period of time can be obtained. As a result of further intensive studies based on this finding, the present invention has been completed. That is, the present invention provides (1) a sustained-release microcapsule containing an acetylcholinesterase inhibitor and a biodegradable polymer, (2) the microcapsule according to (1), wherein the acetylcholinesterase inhibitor is a free base,
(3) the microcapsule according to (1), wherein the acetylcholinesterase inhibitor is non-peptidic; (4) the microcapsule according to (1), wherein the acetylcholinesterase inhibitor is a piperidine derivative; (5) acetylcholinesterase inhibition If the agent is 8- [1-oxo-3-
[1- (phenylmethyl) piperidin-4-yl] propyl] -2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepine, the microcapsule according to the above (1), and (6) an acetylcholinesterase inhibitor. 1-benzyl-4-
[(5,6-dimethoxy-1-oxoindan-2-yl) methyl] piperidine according to (1), wherein the biodegradable polymer has a lactic acid / glycolic acid ratio of about 100/0. A microcapsule according to the above (1), which is a lactic acid-glycolic acid polymer or copolymer of about 50/50 (mol%); (8) a lactic acid-glycolic acid polymer or copolymer having a molecular weight of 5,000 to 20,000 The microcapsule according to the above (7), which is

【０００６】（９）前記（１）記載のマイクロカプセル
を含有する製剤、（１０）注射剤である前記（９）記載
の製剤、（１１）痴呆症治療剤である前記（９）記載の
製剤、（１２）痴呆症がアルツハイマー型痴呆症、非ア
ルツハイマー型変性痴呆症または脳血管性痴呆症である
前記（１１）記載の製剤、（１３）アセチルコリンエス
テラーゼ阻害剤、生体内分解性ポリマーおよび有機溶媒
を含む溶液または分散液から、有機溶媒を除去すること
を特徴とする徐放性マイクロカプセルの製造法、（１
４）アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、生体内分解性
ポリマーおよび有機溶媒を含む油相を水相に分散させて
Ｏ／Ｗ型乳化物を調製し、水中乾燥に付すことを特徴と
する徐放性マイクロカプセルの製造法、（１５）アセチ
ルコリンエステラーゼ阻害剤がpKa４.０以上の弱酸との
塩である前記（１３）または（１４）記載の製造法、
（１６）アセチルコリンエステラーゼ阻害剤が遊離塩基
である前記（１３）または（１４）記載の製造法に関す
る。(9) A preparation containing the microcapsules according to (1), (10) A preparation according to (9), which is an injection, and (11) A preparation according to (9), which is a therapeutic agent for dementia. (12) the preparation according to (11), wherein the dementia is Alzheimer's dementia, non-Alzheimer's degenerative dementia or cerebrovascular dementia, (13) acetylcholinesterase inhibitor, biodegradable polymer and organic solvent A method for producing sustained-release microcapsules, comprising removing an organic solvent from a solution or dispersion containing
4) Sustained-release microcapsules comprising dispersing an oil phase containing an acetylcholinesterase inhibitor, a biodegradable polymer and an organic solvent in an aqueous phase to prepare an O / W emulsion, and subjecting the emulsion to drying in water. (15) The method according to (13) or (14), wherein the acetylcholinesterase inhibitor is a salt with a weak acid having a pKa of 4.0 or more.
(16) The method according to (13) or (14), wherein the acetylcholinesterase inhibitor is a free base.

【０００７】本発明に用いられるアセチルコリンエステ
ラーゼ阻害剤は、アセチルコリンエステラーゼの酵素活
性を阻害するものであれば特に限定されず、ペプチド性
化合物、非ペプチド性化合物のいずれでもよいが、本発
明においては非ペプチド性アセチルコリンエステラーゼ
阻害剤が好ましい。また分子内に一個以上の不斉炭素を
有する化合物の場合、二種以上の光学異性体が存在する
が、このような光学異性体およびこれらの混合物も本発
明に含まれる。非ペプチド性アセチルコリンエステラー
ゼ阻害剤の例としては、スタコフィリン（Stacofyllin
e)、メトリフォネート(Metrifonate)、ジフロシロン(Zi
frosilone)、ガランサミン(Galanthamine)、タクリンお
よびその類縁体（例えば、イピダクリン等)、フィゾス
チグミンおよびその誘導体（例えば、エプタスチグミン
等)、ピペリジン誘導体（例えば、ドネペジル［１-ベン
ジル-４-［(５,６-ジメトキシ-１-オキソインダン-２-
イル)メチル］ピペリジン；ジャーナル オブ メディシ
ナル ケミストリー（J.Med. Chem.) 38巻，4821頁，199
5年］、CP-118954［Annu. Drug Data Per 17(11), 984
頁, 1995年］等、特に１-ベンジルピペリジン構造を有
する誘導体が好ましい）、カルバモイルオキシベンゼン
誘導体（例えば、SDZ-ENA-713［Arch. Int. Pharmacody
n. 323, 85, 1993］、Ro-46-5934［Annu. Drug Pata Re
p. 17(4), 327頁, 1995年］等）アミリジン［特公昭63-
22520］、などが挙げられる。[0007] The acetylcholinesterase inhibitor used in the present invention is not particularly limited as long as it inhibits the enzymatic activity of acetylcholinesterase, and may be either a peptidic compound or a non-peptidic compound. Peptide acetylcholinesterase inhibitors are preferred. In the case of a compound having one or more asymmetric carbon atoms in the molecule, two or more kinds of optical isomers are present, and such optical isomers and a mixture thereof are also included in the present invention. Examples of non-peptide acetylcholinesterase inhibitors include stacofyllin
e), Metrifonate, Diflocillone (Zi
frosilone), galanthamine, tacrine and its analogs (eg, ipidacrine), physostigmine and its derivatives (eg, eptastigmine, etc.), piperidine derivatives (eg, donepezil [1-benzyl-4-[(5,6- Dimethoxy-1-oxoindane-2-
Yl) methyl] piperidine; Journal of Medicinal Chemistry (J. Med. Chem.) 38, 4821, 199
5 years], CP-118954 [Annu. Drug Data Per 17 (11), 984
, 1995], etc., and particularly preferred are derivatives having a 1-benzylpiperidine structure), and carbamoyloxybenzene derivatives (eg, SDZ-ENA-713 [Arch. Int. Pharmacody]
n. 323, 85, 1993], Ro-46-5934 [Annu. Drug Pata Re
p. 17 (4), p. 327, 1995], etc.) Amyridine [JP-B 63-63]
22520].

【０００８】さらに、前記ピペリジン誘導体としては、
例えば特開平５−１４９０１４９号に記載されている化
合物群等が好ましく挙げられ、なかでも８-［１-オキソ
-３-［１-(フェニルメチル)ピペリジン-４-イル］プロ
ピル］-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-１-ベンズアゼ
ピン（以下、化合物１と称することがある）がその薬理
活性から特に好ましい対象である。同化合物又はその塩
（特にそのフマル酸塩）はアセチルコリンエステラーゼ
阻害活性を有するアルツハイマー型老年痴呆の治療剤と
して有用であるが、本発明の徐放性マイクロカプセルに
用いるに当っては、遊離のまま乃至は弱酸の塩の形で用
いるのが好ましい。ちなみに、化合物１は、緑内障、筋
無力症の治療にも用いられているフィゾスチグミン等と
異なり、作用時間が長く、末梢神経への作用を示さない
用量で確実な中枢作用を示すことが知られている。ま
た、ドネペジルまたはその弱酸塩も好ましく用いられ
る。これらの化合物は、自体公知の方法により製造でき
る。このような方法として具体的には、上記ピペリジン
誘導体の場合は、例えば特開平５−１４９０１４９号公
報あるいは前記Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．に記載の方法あ
るいはこれに類する方法が挙げられる。他の非ペプチド
性アセチルコリンエステラーゼ阻害剤は、例えば前記各
文献に記載ないし引用されている文献に記載の方法で製
造することもできる。非ペプチド性のアセチルコリンエ
ステラーゼ阻害剤（以下、単に薬物と称することもあ
る）は酸性、中性あるいは塩基性の何れでもよいが、塩
基性を有していることが好ましい。Further, the piperidine derivative includes:
For example, a group of compounds described in JP-A-5-1490149 is preferably exemplified, and among them, 8- [1-oxo]
-3- [1- (Phenylmethyl) piperidin-4-yl] propyl] -2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepine (hereinafter sometimes referred to as compound 1) is known for its pharmacological activity. It is a particularly preferred object. The compound or a salt thereof (especially a fumarate thereof) is useful as a therapeutic agent for senile dementia of the Alzheimer type having acetylcholinesterase inhibitory activity, but remains free when used in the sustained-release microcapsules of the present invention. Or in the form of a salt of a weak acid. By the way, it is known that Compound 1, unlike physostigmine, which is also used for the treatment of glaucoma and myasthenia, has a long action time and shows a reliable central effect at a dose that does not show an effect on peripheral nerves. I have. Donepezil or a weak acid salt thereof is also preferably used. These compounds can be produced by a method known per se. As such a method, specifically, in the case of the above-mentioned piperidine derivative, for example, Japanese Patent Application Laid-Open No. 5-1490149 or J. Med. Chem. Or a method analogous thereto. Other non-peptidic acetylcholinesterase inhibitors can also be produced, for example, by the methods described or cited in the above documents. The non-peptide acetylcholinesterase inhibitor (hereinafter sometimes simply referred to as a drug) may be acidic, neutral or basic, but preferably has basicity.

【０００９】本発明で使用される生体内分解性ポリマー
は、生体親和性の観点から分子内に酸性基を有するもの
が好ましい。さらに好ましくは末端に遊離のカルボキシ
ル基を有する生体内分解性ポリマーである。本発明で用
いられる末端に遊離のカルボキシル基を有する生体内分
解性ポリマーは、ゲル パーミエーション クロマトグ
ラフィー（Gel Permeation Chromatograph）（以下ＧＰ
Ｃと略することがある）測定による数平均分子量と末端
基定量による数平均分子量とがほぼ一致する生体内分解
性ポリマーである。末端基定量による数平均分子量は以
下のように算出される。約１ないし３ｇの生体内分解性
ポリマーを、アセトン（２５ml）とメタノール（５ml）
の混合溶媒に溶解し、フェノールフタレインを指示薬と
してこの溶液中のカルボキシル基を室温（２０℃）での
撹拌下０.０５Ｎアルコール性水酸化カリウム溶液で速
やかに滴定し、次式より数平均分子量を算出する。 末端基定量による数平均分子量＝２００００×Ａ/Ｂ Ａ：生体内分解性ポリマーの質量（ｇ） Ｂ：滴定終点までに添加したアルコール性水酸化カリウ
ム溶液の量（ml） 例えば、１種類以上のα−ヒドロキシ酸類から無触媒脱
水重縮合法で合成され、末端に遊離のカルボキシル基を
有する重合体では、ＧＰＣ測定による数平均分子量と末
端定量による数平均分子量とがほぼ一致する。これに対
し、環状二量体から触媒を用いて開環重合法で合成さ
れ、末端に遊離のカルボキシル基を実質的には有しない
重合体では、末端基定量による数平均分子量がＧＰＣ測
定による数平均分子量を大きく上回る。この相違によっ
て、末端に遊離のカルボキシル基を有する重合体は、末
端に遊離のカルボキシル基を有しない重合体と明確に区
別することができる。The biodegradable polymer used in the present invention preferably has an acidic group in the molecule from the viewpoint of biocompatibility. More preferably, it is a biodegradable polymer having a free carboxyl group at a terminal. The biodegradable polymer having a free carboxyl group at the terminal used in the present invention is a gel permeation chromatograph (hereinafter referred to as GP).
This is a biodegradable polymer in which the number average molecular weight by measurement and the number average molecular weight by terminal group quantification are almost the same. The number average molecular weight by terminal group quantification is calculated as follows. About 1 to 3 g of the biodegradable polymer is mixed with acetone (25 ml) and methanol (5 ml).
And the carboxyl group in this solution was quickly titrated with a 0.05N alcoholic potassium hydroxide solution with stirring at room temperature (20 ° C.) using phenolphthalein as an indicator. Is calculated. Number average molecular weight by terminal group quantification = 20,000 × A / B A: mass of biodegradable polymer (g) B: amount of alcoholic potassium hydroxide solution added by the end of titration (ml) For example, one or more kinds In a polymer synthesized from α-hydroxy acids by a noncatalytic dehydration polycondensation method and having a free carboxyl group at a terminal, the number average molecular weight by GPC measurement and the number average molecular weight by terminal quantification are almost the same. On the other hand, in a polymer synthesized from a cyclic dimer by a ring-opening polymerization method using a catalyst and having substantially no free carboxyl group at the terminal, the number average molecular weight determined by the terminal group is determined by the GPC measurement. Significantly above average molecular weight. By this difference, a polymer having a free carboxyl group at a terminal can be clearly distinguished from a polymer having no free carboxyl group at a terminal.

【００１０】末端基定量による数平均分子量が絶対値で
あるのに対して、ＧＰＣ測定による数平均分子量は、各
種分析・解析条件（例えば移動相の種類，カラムの種
類，基準物質，スライス幅の選択，ベースラインの選択
等）によって変動する相対値である。そのため、両者の
一義的な数値による関連づけは困難であるが、例えばＧ
ＰＣ測定による数平均分子量と末端基定量による数平均
分子量とがほぼ一致するとは、末端基定量による数平均
分子量がＧＰＣ測定による数平均分子量の約０.４倍か
ら約２倍、好ましくは約０.５倍から約２倍、さらに好
ましくは約０.８倍から約１.５倍の範囲であることをい
う。また、末端基定量による数平均分子量がＧＰＣ測定
による数平均分子量を大きく上回るとは、末端基定量に
よる数平均分子量がＧＰＣ測定による数平均分子量の約
２倍を越えることをいう。[0010] While the number average molecular weight determined by terminal group quantification is an absolute value, the number average molecular weight determined by GPC is determined by various analysis and analysis conditions (for example, the type of mobile phase, the type of column, the reference material, and the slice width). Selection, baseline selection, etc.). For this reason, it is difficult to associate the two with unique numerical values.
The number average molecular weight determined by the PC measurement and the number average molecular weight determined by the terminal group quantification substantially match when the number average molecular weight determined by the terminal group quantification is about 0.4 to about 2 times, preferably about 0 times the number average molecular weight determined by the GPC measurement. The range is from about 0.5 to about 2 times, more preferably from about 0.8 to about 1.5 times. Also, the expression that the number average molecular weight determined by the terminal group determination greatly exceeds the number average molecular weight determined by the GPC measurement means that the number average molecular weight determined by the end group determination exceeds about twice the number average molecular weight determined by the GPC measurement.

【００１１】末端に遊離のカルボキシル基を有する生体
内分解性ポリマーの具体例としては、例えばα−ヒドロ
キシカルボン酸類（例、グリコール酸，乳酸，ヒドロキ
シ酪酸等），ヒドロキシジカルボン酸類（例、リンゴ酸
等），ヒドロキシトリカルボン酸（例、クエン酸等）等
の１種以上から無触媒脱水重縮合で合成された重合体、
共重合体、あるいはこれらの混合物、ポリ−α−シアノ
アクリル酸エステル、ポリアミノ酸（例、ポリ−γ−ベ
ンジル−Ｌ−グルタミン酸等）、無水マレイン酸系共重
合体（例、スチレン−マレイン酸共重合体等）等が挙げ
られる。生体内分解性ポリマーは、好ましくは脂肪族ポ
リエステル、例えばα−ヒドロキシカルボン酸類（例、
グリコール酸、乳酸、ヒドロキシ酪酸等）、ヒドロキシ
ジカルボン酸類（例、リンゴ酸等）、ヒドロキシトリカ
ルボン酸（例、クエン酸等）等の１種以上から無触媒脱
水重縮合で合成された重合体、共重合体、あるいはこれ
らの混合物等が挙げられる。重合の形式は、ランダム、
ブロック、グラフトのいずれでもよい。また、上記した
α−ヒドロキシ酸類，ヒドロキシジカルボン酸類，ヒド
ロキシトリカルボン酸類が分子内に光学活性中心を有す
る場合、Ｄ−，Ｌ−，ＤＬ−体のいずれも用いることが
できる。末端に遊離のカルボキシル基を有する生体内分
解性ポリマーは、好ましくは（１）乳酸−グリコール酸
重合体または共重合体または（２）（Ａ）グリコール酸
と式〔II〕Specific examples of the biodegradable polymer having a free carboxyl group at the terminal include, for example, α-hydroxycarboxylic acids (eg, glycolic acid, lactic acid, hydroxybutyric acid, etc.) and hydroxydicarboxylic acids (eg, malic acid, etc.) ), A polymer synthesized by non-catalytic dehydration polycondensation from at least one kind of hydroxytricarboxylic acid (eg, citric acid, etc.),
Copolymers or mixtures thereof, poly-α-cyanoacrylates, polyamino acids (eg, poly-γ-benzyl-L-glutamic acid), maleic anhydride-based copolymers (eg, styrene-maleic acid copolymers) And the like). The biodegradable polymer is preferably an aliphatic polyester, such as α-hydroxycarboxylic acids (eg,
Polymers synthesized from one or more of glycolic acid, lactic acid, hydroxybutyric acid, etc.), hydroxydicarboxylic acids (eg, malic acid, etc.), hydroxytricarboxylic acids (eg, citric acid, etc.) by non-catalytic dehydration polycondensation, Examples thereof include polymers and mixtures thereof. The form of polymerization is random,
Any of a block and a graft may be used. When the α-hydroxy acids, hydroxydicarboxylic acids, and hydroxytricarboxylic acids have an optically active center in the molecule, any of D-, L-, and DL-forms can be used. The biodegradable polymer having a free carboxyl group at the terminal is preferably (1) lactic acid-glycolic acid polymer or copolymer or (2) (A) glycolic acid and a compound of the formula [II]

【化１】 （式中、Ｒは炭素数２から８のアルキル基を表す）で示
されるヒドロキシカルボン酸との共重合体および（Ｂ）
ポリ乳酸を混合した生体内分解性ポリマーである。末端
に遊離のカルボキシル基を有する生体内分解性ポリマー
は、特に好ましくは乳酸−グリコール酸共重合体であ
る。Embedded image (Wherein, R represents an alkyl group having 2 to 8 carbon atoms) with a hydroxycarboxylic acid represented by the formula (B):
Biodegradable polymer mixed with polylactic acid. The biodegradable polymer having a free carboxyl group at a terminal is particularly preferably a lactic acid-glycolic acid copolymer.

【００１２】生体内分解性ポリマーとして乳酸−グリコ
ール酸重合体または共重合体を用いる場合、その組成比
（乳酸／グリコール酸）（モル％）は徐放期間によって
異なるが、例えば徐放期間が２週間ないし３カ月、好ま
しくは２週間ないし１カ月の場合には、約１００／０な
いし５０／５０である。該乳酸−グリコール酸重合体ま
たは共重合体の重量平均分子量は、一般的には５，００
０ないし２０，０００である。重量平均分子量は、さら
に好ましくは８，０００ないし１９，０００、特に好ま
しくは１０，０００から１８，０００である。また、該
乳酸−グリコール酸重合体または共重合体の分散度（重
量平均分子量／数平均分子量）は、好ましくは約１．２
から約４．０である。分散度は、さらに好ましくは、約
１．５から約３．５である。上記乳酸−グリコール酸重
合体または共重合体は、公知の製造法、例えば特開昭６
１−２８５２１号公報に記載の製造法に従って製造でき
る。When a lactic acid-glycolic acid polymer or copolymer is used as the biodegradable polymer, its composition ratio (lactic acid / glycolic acid) (mol%) varies depending on the sustained release period. In the case of weeks to 3 months, preferably 2 weeks to 1 month, it is about 100/0 to 50/50. The weight average molecular weight of the lactic acid-glycolic acid polymer or copolymer is generally 5,000
0 to 20,000. The weight average molecular weight is more preferably from 8,000 to 19,000, particularly preferably from 10,000 to 18,000. The dispersity (weight average molecular weight / number average molecular weight) of the lactic acid-glycolic acid polymer or copolymer is preferably about 1.2.
From about 4.0. The degree of dispersion is more preferably from about 1.5 to about 3.5. The lactic acid-glycolic acid polymer or copolymer can be produced by a known production method, for example,
It can be produced according to the production method described in JP-A 1-258521.

【００１３】上記した式〔II〕中、Ｒで示される炭素数
２から８の直鎖もしくは分枝状のアルキル基としては、
例えばエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ
ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペ
ンチル、ネオペンチル、tert-ペンチル、1-エチルプロ
ピル、ヘキシル、イソヘキシル、1,1-ジメチルブチル、
2,2-ジメチルブチル、3,3-ジメチルブチル、2-エチルブ
チルなどが挙げられる。好ましくは、炭素数２から５の
直鎖もしくは分枝状のアルキル基が用いられる。具体例
としては、例えばエチル、プロピル、イソプロピル、ブ
チル、イソブチルなどが挙げられる。特に好ましくは、
Ｒはエチルである。前記式（II）で示されるヒドロキシ
カルボン酸としては、例えば2-ヒドロキシ酪酸、2-ヒド
ロキシ吉草酸、2-ヒドロキシ-3-メチル酪酸、2-ヒドロ
キシカプロン酸、2-ヒドロキシイソカプロン酸、2-ヒド
ロキシカプリン酸などが挙げられる。このうち特に、2-
ヒドロキシ酪酸、2-ヒドロキシ吉草酸、2-ヒドロキシ-3
-メチル酪酸、2-ヒドロキシカプロン酸が好ましい。式
（II）で示されるヒドロキシカルボン酸は、特に好まし
くは2-ヒドロキシ酪酸である。これらのヒドロキシカル
ボン酸はＤ-体、Ｌ-体およびＤ,Ｌ-体の何れでもよい
が、Ｄ-体／Ｌ-体（モル％）が約７５／２５ないし約２
５／７５の範囲のものが好ましい。さらに好ましくは、
Ｄ-体／Ｌ-体（モル％）が約６０／４０ないし約４０／
６０の範囲のヒドロキシカルボン酸である。特に好まし
くは、Ｄ-体／Ｌ-体（モル％）が約５５／４５ないし約
４５／５５の範囲のヒドロキシカルボン酸である。In the above formula [II], the linear or branched alkyl group having 2 to 8 carbon atoms represented by R is:
For example, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, tert-pentyl, 1-ethylpropyl, hexyl, isohexyl, 1,1-dimethylbutyl,
Examples thereof include 2,2-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, and 2-ethylbutyl. Preferably, a linear or branched alkyl group having 2 to 5 carbon atoms is used. Specific examples include, for example, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl and the like. Particularly preferably,
R is ethyl. Examples of the hydroxycarboxylic acid represented by the formula (II) include 2-hydroxybutyric acid, 2-hydroxyvaleric acid, 2-hydroxy-3-methylbutyric acid, 2-hydroxycaproic acid, 2-hydroxyisocaproic acid, And hydroxycapric acid. In particular, 2-
Hydroxybutyric acid, 2-hydroxyvaleric acid, 2-hydroxy-3
-Methylbutyric acid and 2-hydroxycaproic acid are preferred. The hydroxycarboxylic acid of the formula (II) is particularly preferably 2-hydroxybutyric acid. These hydroxycarboxylic acids may be any of D-form, L-form and D, L-form, but the D-form / L-form (mol%) is about 75/25 to about 2 / mol.
Those having a range of 5/75 are preferred. More preferably,
D-form / L-form (mol%) is about 60/40 to about 40 /
A range of 60 hydroxycarboxylic acids. Particularly preferred is a hydroxycarboxylic acid having a D-form / L-form (mol%) in the range of about 55/45 to about 45/55.

【００１４】グリコール酸と式（II）で示されるヒドロ
キシカルボン酸との共重合体（以下、グリコール酸共重
合体（Ａ）と略称する）において、共重合の形式は、ラ
ンダム，ブロック，グラフトの何れでもよい。好ましく
は、ランダム共重合体である。式（II）で示されるヒド
ロキシカルボン酸は、１種または２種以上を適宜の割合
で用いてもよい。グリコール酸共重合体（Ａ）における
グリコール酸と式（II）で示されるヒドロキシカルボン
酸との組成比は、グリコール酸が約１０ないし約７５モ
ル％、残りがヒドロキシカルボン酸である場合が好まし
い。さらに好ましくは、グリコール酸が約２０ないし約
７５モル％、残りがヒドロキシカルボン酸である場合で
ある。特に好ましくは、グリコール酸が約４０ないし約
７０モル％、残りがヒドロキシカルボン酸である場合で
ある。これらグリコール酸共重合体は、重量平均分子量
が約２，０００から約５０，０００のものが用いられ
る。重量平均分子量は、好ましくは約３，０００から約
４０，０００である。重量平均分子量は、さらに好まし
くは約８，０００から約３０，０００である。また、こ
れらのグリコール酸共重合体の分散度（重量平均分子量
／数平均分子量）は、好ましくは約１．２〜約４．０で
ある。分散度は、特に好ましくは約１．５〜約３．５で
ある。上記グリコール酸共重合体（Ａ）は、公知の製造
法、例えば特開昭６１−２８５２１号公報に記載の方法
に従って製造できる。In a copolymer of glycolic acid and a hydroxycarboxylic acid represented by the formula (II) (hereinafter abbreviated as glycolic acid copolymer (A)), the copolymerization mode is random, block or graft. Either may be used. Preferably, it is a random copolymer. One or more hydroxycarboxylic acids represented by the formula (II) may be used in an appropriate ratio. The composition ratio of glycolic acid to the hydroxycarboxylic acid represented by the formula (II) in the glycolic acid copolymer (A) is preferably such that glycolic acid is about 10 to about 75 mol% and the remainder is hydroxycarboxylic acid. More preferably, the glycolic acid is from about 20 to about 75 mole%, the balance being hydroxycarboxylic acid. Particularly preferred is when the glycolic acid is about 40 to about 70 mol%, the balance being hydroxycarboxylic acid. These glycolic acid copolymers have a weight average molecular weight of about 2,000 to about 50,000. The weight average molecular weight is preferably from about 3,000 to about 40,000. The weight average molecular weight is more preferably from about 8,000 to about 30,000. The degree of dispersion (weight average molecular weight / number average molecular weight) of these glycolic acid copolymers is preferably about 1.2 to about 4.0. The degree of dispersion is particularly preferably from about 1.5 to about 3.5. The glycolic acid copolymer (A) can be produced according to a known production method, for example, a method described in JP-A-61-28521.

【００１５】ポリ乳酸としては、Ｌ-体、Ｄ-体およびこ
れらの混合物の何れでもよいが、Ｄ-体／Ｌ-体（モル
％）が約７５／２５ないし約２０／８０の範囲のものが
好ましい。さらに好ましくは、Ｄ-体／Ｌ-体（モル％）
が約６０／４０ないし約２５／７５の範囲のポリ乳酸で
ある。特に好ましくは、Ｄ-体／Ｌ-体（モル％）が約５
５／４５ないし約２５／７５の範囲のポリ乳酸である。
該ポリ乳酸の重量平均分子量は、好ましくは約１，５０
０から約３０，０００である。重量平均分子量は、さら
に好ましくは約２，０００から約２０，０００である。
重量平均分子量は、特に好ましくは約３，０００から約
１５，０００である。また、ポリ乳酸の分散度は、好ま
しくは約１．２から約４．０である。分散度は、特に好
ましくは約１．５から約３．５である。ポリ乳酸の製造
法については、乳酸の二量体であるラクチドを開環重合
する方法と乳酸を脱水重縮合する方法が知られている。
本発明で使用する比較的低分子量のポリ乳酸を得るため
には、乳酸を直接脱水重縮合する方法が好ましい。該製
造法は、例えば特開昭６１−２８５２１号公報に記載さ
れている。The polylactic acid may be any of L-form, D-form and a mixture thereof, but those having a D-form / L-form (mol%) in the range of about 75/25 to about 20/80. Is preferred. More preferably, D-form / L-form (mol%)
Is in the range of about 60/40 to about 25/75. Particularly preferably, the D-form / L-form (mol%) is about 5%.
Polylactic acid in the range of 5/45 to about 25/75.
The weight average molecular weight of the polylactic acid is preferably about 1,50.
0 to about 30,000. The weight average molecular weight is more preferably from about 2,000 to about 20,000.
The weight average molecular weight is particularly preferably from about 3,000 to about 15,000. The polylactic acid preferably has a degree of dispersion of about 1.2 to about 4.0. The degree of dispersion is particularly preferably from about 1.5 to about 3.5. As a method for producing polylactic acid, a method of ring-opening polymerization of lactide, which is a dimer of lactic acid, and a method of dehydrating and polycondensing lactic acid are known.
In order to obtain a relatively low molecular weight polylactic acid used in the present invention, a method of directly dehydrating and polycondensing lactic acid is preferred. The production method is described in, for example, JP-A-61-28521.

【００１６】グリコール酸共重合体（Ａ）とポリ乳酸
（Ｂ）は、例えば（Ａ）／（Ｂ）で表わされる混合比
（重量％）が約１０／９０ないし約９０／１０の範囲で
使用される。混合比（重量％）は、好ましくは約２０／
８０ないし約８０／２０である。混合比（重量％）は、
さらに好ましくは約３０／７０ないし約７０／３０であ
る。本明細書での重量平均分子量および分散度とは、ポ
リスチレンを基準物質としてＧＰＣで測定したポリスチ
レン換算の分子量および算出した分散度をいう。測定に
は、ＧＰＣカラムＫＦ８０４Ｌｘ２（昭和電工製)、ＲI
モニター SE-61（Showa Denko K.K.）を使用、移動相
としてクロロホルムを用いた。The glycolic acid copolymer (A) and the polylactic acid (B) are used in a mixing ratio (% by weight) represented by (A) / (B) in the range of about 10/90 to about 90/10. Is done. The mixing ratio (% by weight) is preferably about 20 /
80 to about 80/20. The mixing ratio (% by weight)
More preferably, it is about 30/70 to about 70/30. In the present specification, the weight average molecular weight and the degree of dispersion mean the molecular weight in terms of polystyrene measured by GPC using polystyrene as a reference substance and the degree of dispersion calculated. GPC column KF804Lx2 (manufactured by Showa Denko), RI
Monitor SE-61 (Showa Denko KK) was used, and chloroform was used as a mobile phase.

【００１７】本発明の徐放性マイクロカプセルは、薬
物、生体内分解性ポリマー（以下、ポリマーと称するこ
ともある）および有機溶媒を含む溶液または分散液から
有機溶媒を除去することで製造することができる。本発
明においては、特に塩基性薬物を遊離塩基の状態あるい
は弱酸塩として用いることにより、ポリマーの酸性基と
薬物の塩基性基との間に静電的相互作用を持たせること
によって高薬物含量でかつ初期放出の少ない徐放性製剤
あるいはマイクロカプセルを調製できる。本発明におい
て徐放性マイクロカプセルは、薬物とポリマーとを含有
する微粒子（マイクロスフェア）であればよく、その具
体例としては、例えば１個の粒子中に１個の薬物コアー
を含有するマイクロカプセル、１個の粒子中に多数の薬
物コアーを含有する多核マイクロカプセル、または分子
状で薬物が固溶体としてポリマーに溶解あるいは分散し
ているような微粒子などが挙げられる。ここで用いる弱
酸とは、上記生体内分解性ポリマー、例えば乳酸−グリ
コール酸共重合体(以下、ＰＬＧＡと称することもあ
る）と薬物との相互作用を阻害しない、即ち用いるポリ
マーの末端カルボキシル基のｐＫａより大きいｐＫａを
有する酸であり、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤と
塩を形成しうる酸であればいずれでもよい。具体的に
は、ＰＬＧＡの末端カルボキシル基のｐＫａ(約４.０)
以上の酸を用いることが好ましい。ｐＫａ４.０以上の
酸としては、無機酸及び有機酸のいずれでもよく、例え
ば無機酸としては炭酸、重炭酸、ホウ酸などが挙げら
れ、また有機酸としてはモノカルボン酸、とりわけ低級
（Ｃ_1-3）アルカンモノカルボン酸が好ましく、例えば
酢酸、プロピオン酸などが挙げられる。これらの弱酸
は、ｐＫ約ａ４.５以上の酸がより好ましく、通常ｐＫ
ａ約１３以下、とりわけｐＫａ約９以下のものが好まし
い。さらに好ましくは塩基性薬物を遊離塩基で用いるこ
とである。The sustained-release microcapsules of the present invention can be produced by removing an organic solvent from a solution or dispersion containing a drug, a biodegradable polymer (hereinafter sometimes referred to as a polymer) and an organic solvent. Can be. In the present invention, in particular, by using a basic drug in a free base state or as a weak acid salt, by imparting an electrostatic interaction between an acidic group of the polymer and a basic group of the drug, a high drug content can be obtained. In addition, a sustained-release preparation or a microcapsule having a small initial release can be prepared. In the present invention, the sustained release microcapsules may be fine particles (microspheres) containing a drug and a polymer, and specific examples thereof include, for example, microcapsules containing one drug core in one particle. Examples include polynuclear microcapsules containing a large number of drug cores in one particle, and fine particles in which a drug is dissolved or dispersed in a polymer as a solid solution in molecular form. The weak acid used herein does not inhibit the interaction between the above-mentioned biodegradable polymer, for example, a lactic acid-glycolic acid copolymer (hereinafter sometimes referred to as PLGA) and a drug, that is, the terminal carboxyl group of the polymer used. Any acid that has a pKa greater than pKa and that can form a salt with an acetylcholinesterase inhibitor may be used. Specifically, the pKa of the terminal carboxyl group of PLGA (about 4.0)
It is preferable to use the above acids. The acid having a pKa of 4.0 or more may be any of an inorganic acid and an organic acid. Examples of the inorganic acid include carbonic acid, bicarbonate, and boric acid. As the organic acid, a monocarboxylic acid, especially a lower (C _{1) -3} ) Alkane monocarboxylic acids are preferred, for example, acetic acid, propionic acid and the like. These weak acids are more preferably acids having a pK of about a4.5 or more, and
a about 13 or less, especially those with a pKa of about 9 or less are preferred. More preferably, a basic drug is used as a free base.

【００１８】前記有機溶媒としては、水に対する溶解度
が、常温（２０℃）で３％（Ｗ/Ｗ）以下である有機溶
媒が好ましい。また有機溶媒の沸点は１２０℃以下であ
ることが好ましい。このような有機溶媒としては、例え
ばハロゲン化炭化水素（例、ジクロロメタン，クロロホ
ルム，クロロエタン，トリクロロエタン，四塩化炭素な
ど）、炭素数３以上のアルキルエーテル類（例、イソプ
ロピルエーテルなど）、脂肪酸のアルキル（炭素数４以
上）エステル（例、酢酸エチル、酢酸ブチルなど）、芳
香族炭化水素（例、ベンゼン，トルエン，キシレンな
ど）等、アルコール類（エチルアルコール等）、アセト
ニトリル等が挙げられる。これらは２種以上適宜の割合
で混合して用いてもよい。有機溶媒は、さらに好ましく
はハロゲン化炭化水素（例、ジクロロメタン，クロロホ
ルム，クロロエタン，トリクロロエタン，四塩化炭素な
ど）である。有機溶媒は、特に好ましくはジクロロメタ
ンである。The organic solvent is preferably an organic solvent having a solubility in water of 3% (W / W) or less at room temperature (20 ° C.). Further, the boiling point of the organic solvent is preferably 120 ° C. or lower. Examples of such organic solvents include halogenated hydrocarbons (eg, dichloromethane, chloroform, chloroethane, trichloroethane, carbon tetrachloride, etc.), alkyl ethers having 3 or more carbon atoms (eg, isopropyl ether, etc.), and fatty acid alkyls (eg, isopropyl ether). Examples thereof include esters (eg, having 4 or more carbon atoms) (eg, ethyl acetate, butyl acetate, etc.), aromatic hydrocarbons (eg, benzene, toluene, xylene, etc.), alcohols (eg, ethyl alcohol), and acetonitrile. These may be used as a mixture of two or more kinds at an appropriate ratio. The organic solvent is more preferably a halogenated hydrocarbon (eg, dichloromethane, chloroform, chloroethane, trichloroethane, carbon tetrachloride, etc.). The organic solvent is particularly preferably dichloromethane.

【００１９】本発明の製造法において、(ａ)薬物及び
（ｂ）ポリマーを含有する有機溶媒液を製造する方法と
しては、最終的に（ａ）及び（ｂ）が溶媒系で溶解状態
あるいは均一な分散液となる方法であれば如何なる方法
も用い得る。該方法としては、例えば（ａ）を溶媒で
溶液又は分散液状態としたものと、（ｂ）を溶媒で溶液
又は分散液状態としたものとを混合、（ａ）を溶媒で
溶液又は分散液状態としたものと、（ｂ）とを混合、
（ｂ）を溶媒で溶液又は分散液状態としたものと、
（ａ）とを混合、（ａ），（ｂ）及び溶媒を混合し、
（ａ）及び（ｂ）を溶媒系で溶液状態とする方法が挙げ
られる。上記の溶媒は、各溶媒を混合後、（ａ）及び
（ｂ）を溶解状態とし得る溶媒系となるように適宜選択
される。上記の溶媒は具体的には、例えば上記の有機溶
媒の一種または二種以上を適宜の割合で混合した溶媒
に、所望により（ａ）及び（ｂ）の溶解を阻害しない程
度に上記有機溶媒を加えた溶媒が用いられる。薬物また
はその弱酸塩の使用量は、薬物の種類、所望の持続性付
与期間により異なるが、溶液中の濃度としては、約０．
００１％ないし約２００％（Ｗ/Ｗ）、より好ましくは
０．００１％ないし１００％（Ｗ/Ｗ）、とりわけ好ま
しくは０．０１％ないし５０％（Ｗ/Ｗ）から選ばれ
る。また、薬物の配合量としては、薬物の種類、所望の
薬理効果および効果の持続期間などによって異なるが、
基剤の生体内分解性ポリマーに対して約０．０１から約
６０％（ｗ/ｗ）用いられる。好ましくは、約０．１か
ら約５５％（ｗ/ｗ）用いられる。特に好ましくは、約
１から約５０％（ｗ/ｗ）用いられる。In the production method of the present invention, as a method for producing an organic solvent solution containing (a) a drug and (b) a polymer, (a) and (b) are finally dissolved in a solvent system or homogeneously. Any method can be used as long as it becomes a suitable dispersion. As the method, for example, (a) in a solution or dispersion state with a solvent and (b) in a solution or dispersion state with a solvent are mixed, and (a) is a solution or dispersion in a solvent. Mixing the state and (b),
(B) a solution or dispersion in a solvent;
(A) and (a), (b) and a solvent,
A method in which (a) and (b) are made into a solution state in a solvent system is exemplified. The above-mentioned solvents are appropriately selected so that, after mixing the respective solvents, a solvent system capable of bringing (a) and (b) into a dissolved state. Specifically, the above-mentioned solvent is mixed with, for example, a solvent obtained by mixing one or more of the above-mentioned organic solvents at an appropriate ratio to such an extent that the dissolution of (a) and (b) is not inhibited. The added solvent is used. The amount of the drug or its weak acid salt varies depending on the type of the drug and the desired duration of the duration, but the concentration in the solution is about 0.5.
001% to about 200% (W / W), more preferably 0.001% to 100% (W / W), particularly preferably 0.01% to 50% (W / W). The amount of the drug varies depending on the type of the drug, the desired pharmacological effect and the duration of the effect.
It is used from about 0.01 to about 60% (w / w) based on the base biodegradable polymer. Preferably, about 0.1 to about 55% (w / w) is used. Particularly preferably, about 1 to about 50% (w / w) is used.

【００２０】ポリマーの濃度は、該ポリマーの分子量、
溶媒の種類によって異なるが、好ましくは約０．０１な
いし約８０％（Ｗ／Ｗ）である。さらに好ましくは約
０．１ないし約７０％（Ｗ／Ｗ）である。特に好ましく
は約１ないし約６０％（Ｗ／Ｗ）である。ついで、この
ようにして製造された、薬物とポリマーの溶液あるいは
分散液から有機溶媒を除去することにより、本発明のマ
イクロカプセルを作製する。具体的には、公知のマイク
ロカプセル化方法、例えば水中乾燥法、相分離法、ある
いは噴霧乾燥法などによりマイクロカプセル化する方
法、あるいは前記油相の有機溶媒を除去後の固体をジェ
ットミルなどの方法を用いて微粒子に粉砕する気体粉砕
法、あるいは、これらに準ずる方法が用いられる。The concentration of the polymer depends on the molecular weight of the polymer,
Although it depends on the type of the solvent, it is preferably about 0.01 to about 80% (W / W). More preferably, it is about 0.1 to about 70% (W / W). Particularly preferred is about 1 to about 60% (W / W). Next, the organic solvent is removed from the thus-produced solution or dispersion of the drug and the polymer to produce the microcapsule of the present invention. Specifically, a known microencapsulation method, for example, a method of microencapsulation by an underwater drying method, a phase separation method, or a spray drying method, or a solid obtained by removing the organic solvent of the oil phase by a jet mill or the like A gas pulverization method of pulverization into fine particles using a method or a method equivalent thereto is used.

【００２１】相分離法によりマイクロカプセルを製造す
る場合は、薬物とポリマーとの有機溶媒溶液にコアセル
ベーション剤を一定速度で撹拌下徐々に加え、ポリマー
を析出、固化させる。該コアセルベーション剤は、薬物
とポリマーとの有機溶媒溶液の体積の約０．０１倍ない
し約１，０００倍の体積量が加えられる。さらに好まし
くは、約０．０５倍ないし約５００倍の体積量である。
特に好ましくは、約０．１倍ないし約２００倍の体積量
である。コアセルベーション剤としては、ポリマーの溶
媒に混和する高分子系、鉱物油系または植物油系の化合
物で、ポリマーを溶解しないものであればよい。具体的
には、例えばシリコン油，ゴマ油，大豆油，コーン油，
綿実油，ココナツ油，アマニ油，鉱物油，ｎ-ヘキサ
ン，ｎ-ヘプタンなどが挙げられる。これらは２種以上
混合して用いてもよい。このようにして得られたマイク
ロカプセルは、瀘過して分取した後、ヘプタン等により
繰り返し洗浄し、コアセルベーション剤を除去する。さ
らに、後述の水中乾燥法と同様の方法で遊離薬物および
溶媒の除去を行う。In the case of producing microcapsules by the phase separation method, a coacervating agent is gradually added to an organic solvent solution of a drug and a polymer under stirring at a constant speed to precipitate and solidify the polymer. The coacervation agent is added in a volume of about 0.01 to about 1,000 times the volume of the organic solvent solution of the drug and the polymer. More preferably, the volume is about 0.05 times to about 500 times.
Particularly preferably, the volume is about 0.1 to about 200 times. The coacervation agent may be a polymer-based, mineral oil-based or vegetable oil-based compound that is miscible with the polymer solvent and does not dissolve the polymer. Specifically, for example, silicon oil, sesame oil, soybean oil, corn oil,
Cottonseed oil, coconut oil, linseed oil, mineral oil, n-hexane, n-heptane and the like. These may be used as a mixture of two or more. The microcapsules thus obtained are filtered and collected, and then repeatedly washed with heptane or the like to remove the coacervation agent. Further, the free drug and the solvent are removed by the same method as the below-mentioned in-water drying method.

【００２２】水中乾燥法およびコアセルベーション法で
の製造では、洗浄中の粒子同士の凝集を防ぐために、洗
浄液である蒸留水に凝集防止剤を加えてもよい。該凝集
防止剤としては、例えばマンニトール，ラクトース，ブ
ドウ糖，デンプン類（例、コーンスターチ等）などの水
溶性多糖、グリシン，フィブリン，コラーゲン等のタン
パク質、塩化ナトリウム，リン酸水素ナトリウム等の無
機塩類などが挙げられる。噴霧乾燥法によってマイクロ
カプセルを製造する場合には、薬物とポリマーとの有機
溶媒溶液または分散液を、ノズルを用いてスプレードラ
イヤー（噴霧乾燥器）の乾燥室内へ噴霧し、極めて短時
間に微粒化液滴内の有機溶媒を揮発させ、マイクロカプ
セルを調製する。該ノズルとしては、二流体ノズル型、
圧力ノズル型、回転ディスク型等が挙げられる。このと
き、所望によって薬物とポリマーとの有機溶媒溶液また
は分散液と同時にマイクロカプセルの凝集防止を目的と
して前述の凝集防止剤の水溶液を別ノズルより噴霧する
ことも有効である。このようにして得られたマイクロカ
プセルは、必要であれば加温・減圧下上述の条件でマイ
クロカプセル中の水分および有機溶媒の除去をさらに行
う。In the production by the in-water drying method and the coacervation method, an anti-agglomeration agent may be added to distilled water as a washing liquid in order to prevent agglomeration of particles during washing. Examples of the coagulation inhibitor include water-soluble polysaccharides such as mannitol, lactose, glucose, starches (eg, corn starch), proteins such as glycine, fibrin and collagen, and inorganic salts such as sodium chloride and sodium hydrogen phosphate. No. When manufacturing microcapsules by the spray drying method, an organic solvent solution or dispersion of a drug and a polymer is sprayed into a drying chamber of a spray dryer (spray dryer) using a nozzle, and atomized in a very short time. The organic solvent in the droplet is volatilized to prepare microcapsules. As the nozzle, a two-fluid nozzle type,
A pressure nozzle type, a rotating disk type and the like can be mentioned. At this time, it is also effective to spray an aqueous solution of the above-mentioned anti-agglomeration agent from another nozzle simultaneously with the organic solvent solution or dispersion of the drug and the polymer simultaneously with the purpose of preventing aggregation of the microcapsules. The microcapsules thus obtained are further subjected to removal of water and an organic solvent from the microcapsules under heating and reduced pressure conditions as described above, if necessary.

【００２３】本発明においては水中乾燥が好まれる。該
水中乾燥は、通常、アセチルコリンエステラーゼ阻害
剤、生体内分解性ポリマーおよび有機溶媒を含む油相を
水相中に分散させて、Ｏ／Ｗ型乳化物を形成させた後、
油相中の溶媒を除去することにより行われる。水相の体
積は、一般的には油相体積の約１ないし約１０，０００
倍から選ばれる。好ましくは、約２ないし約５，０００
倍から選ばれる。さらに好ましくは、約５ないし約２，
０００倍から選ばれる。特に好ましくは約５０〜約１０
００倍である。該水相の温度は予め例えば約５℃ないし
約３０℃、好ましくは約１０℃ないし約２５℃、更に好
ましくは約１０℃ないし約２０℃に調整しておいてもよ
い。上記水相中に乳化剤を加えてもよい。該乳化剤は、
一般に安定なＯ／Ｗ型乳化物を形成できるものであれば
いずれでもよい。具体的には、例えばアニオン性界面活
性剤（オレイン酸ナトリウム，ステアリン酸ナトリウ
ム，ラウリル硫酸ナトリウムなど）、非イオン性界面活
性剤（ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル
〔ツイーン（Tween）８０，ツイーン（Tween）６０，ア
トラスパウダー社〕，ポリオキシエチレンヒマシ油誘導
体〔HCO-60，HCO-50，日光ケミカルズ〕など），ポリビ
ニルピロリドン，ポリビニルアルコール，カルボキシメ
チルセルロース，レシチン，ゼラチン，ヒアルロン酸な
どが挙げられる。これら乳化剤の中の１種類か、いくつ
かを組み合わせて使用してもよい。乳化剤としては、好
ましくはポリビニルアルコールが用いられる。使用の際
の乳化剤の濃度は、約０．００１〜約２０％（Ｗ/Ｖ）
の範囲から適宜選択できる。さらに好ましくは約０．０
１〜約１０％（Ｗ/Ｖ）の範囲で用いられる。特に好ま
しくは約０．０５〜約５％（Ｗ/Ｖ）の範囲で用いられ
る。上記水相中にマンニトール、食塩等の糖類、塩類等
の浸透圧調節剤を加えてもよい。この場合の浸透圧は生
理食塩水の浸透圧に対して0.5倍から３倍程度、好まし
くは等張から２倍程度以内に調節される。In the present invention, drying in water is preferred. The drying in water is usually carried out by dispersing an oil phase containing an acetylcholinesterase inhibitor, a biodegradable polymer and an organic solvent in an aqueous phase to form an O / W emulsion,
This is performed by removing the solvent in the oil phase. The volume of the aqueous phase is generally from about 1 to about 10,000 of the oil phase volume.
Selected from double. Preferably, from about 2 to about 5,000
Selected from double. More preferably, from about 5 to about 2,
000 times. Particularly preferably, about 50 to about 10
It is 00 times. The temperature of the aqueous phase may be adjusted in advance to, for example, about 5 ° C to about 30 ° C, preferably about 10 ° C to about 25 ° C, more preferably about 10 ° C to about 20 ° C. An emulsifier may be added to the aqueous phase. The emulsifier,
In general, any material may be used as long as it can form a stable O / W emulsion. Specifically, for example, anionic surfactants (sodium oleate, sodium stearate, sodium lauryl sulfate, etc.), nonionic surfactants (polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester [Tween 80, Tween] 60, Atlas Powder Co., Ltd.], polyoxyethylene castor oil derivatives (HCO-60, HCO-50, Nikko Chemicals, etc.), polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohol, carboxymethylcellulose, lecithin, gelatin, hyaluronic acid and the like. One of these emulsifiers or a combination of some of them may be used. As the emulsifier, polyvinyl alcohol is preferably used. The concentration of the emulsifier when used is about 0.001 to about 20% (W / V)
Can be appropriately selected from the range. More preferably about 0.0
It is used in the range of 1 to about 10% (W / V). Particularly preferably, it is used in the range of about 0.05 to about 5% (W / V). Osmotic pressure regulators such as saccharides such as mannitol and salt and salts may be added to the aqueous phase. In this case, the osmotic pressure is adjusted to about 0.5 to 3 times, preferably about 2 to about 2 times the osmotic pressure of the physiological saline.

【００２４】有機溶媒を除去する方法は、自体公知の方
法に従って行うことができる。例えばプロペラ型撹拌機
あるいはマグネチックスターラーなどで撹拌しながら常
圧もしくは徐々に減圧にして有機溶媒を蒸発させる方
法、ロータリーエバポレーターなどを用いて真空度を調
節しながら有機溶媒を蒸発させる方法などが挙げられ
る。このＯ／Ｗエマルションから水中乾燥する際に、有
機溶媒が揮発し、マイクロカプセルが固化してマイクロ
カプセルの構造が決定される。この際薬物を遊離塩基あ
るいは弱酸の塩として用いて、薬物をポリマーの末端酸
性基と相互作用させることによって高含量の薬物の封入
が可能となる。またこの方法で調製されたマイクロカプ
セルからの薬物初期放出は少ない。このようにして得ら
れた徐放性マイクロカプセルは遠心分離あるいは瀘過し
て分取した後、マイクロカプセルの表面に付着している
遊離の薬物、薬物保持物質、乳化剤などを蒸留水で数回
繰り返し洗浄し、蒸留水などに再分散して凍結乾燥す
る。The method of removing the organic solvent can be performed according to a method known per se. For example, a method of evaporating the organic solvent at normal pressure or gradually reducing the pressure while stirring with a propeller-type stirrer or a magnetic stirrer, a method of evaporating the organic solvent while adjusting the degree of vacuum using a rotary evaporator, and the like. Can be When the O / W emulsion is dried in water, the organic solvent is volatilized and the microcapsules are solidified to determine the structure of the microcapsules. At this time, by using the drug as a free base or a salt of a weak acid and allowing the drug to interact with the terminal acidic group of the polymer, a high content of the drug can be encapsulated. Also, the initial drug release from the microcapsules prepared by this method is low. The sustained-release microcapsules thus obtained are separated by centrifugation or filtration, and the free drug, drug-retaining substance, emulsifier, etc. attached to the surface of the microcapsules are distilled several times with distilled water. Wash repeatedly, re-disperse in distilled water and freeze-dry.

【００２５】凍結乾燥の際に、凝集防止剤を加えてもよ
い。該凝集防止剤としては、例えばマンニトール，澱粉
類（例、コーンスターチなど）などの水溶性多糖、無機
塩類、アミノ酸、タンパク質などが挙げられる。これら
のうち好ましくはマンニトールである。マイクロカプセ
ルと凝集防止剤との混合比（重量比）は、約５０：１な
いし約１：１、好ましくは約２０：１ないし約１：１、
更に好ましくは約１０：１ないし約５：１である。洗浄
中の粒子同士の凝集を防ぐために、洗浄液である蒸留水
に凝集防止剤を加えてもよい。該凝集防止剤としては、
例えばマンニトール，ラクトース，ブドウ糖，デンプン
類（例、コーンスターチ等）などの水溶性多糖、グリシ
ン，フィブリン，コラーゲン等のタンパク質、塩化ナト
リウム，リン酸水素ナトリウム等の無機塩類などが挙げ
られる。凝集防止剤は、好ましくはマンニトールであ
る。また、凍結乾燥の後、さらに減圧下加温することに
より、前記徐放性製剤あるいはマイクロカプセル中の水
分および有機溶媒の除去をさらに行い、徐放性の改善を
行なってもよい。加熱温度が基剤として用いた生体内分
解性ポリマーのガラス転移温度未満では、薬物の過剰量
の初期放出性改善の効果がなく、また高温過ぎるとマイ
クロカプセルの融着，変形，薬物の分解，劣化等の危険
性が増大する。加熱温度は一概にいえないが、基剤とし
て用いた生体内分解性ポリマーの物性（例、分子量，安
定性等）、薬物、マイクロカプセルの平均粒子径、加熱
時間、マイクロカプセルの乾燥程度、加熱方法等を考慮
し適宜決定することができる。有機溶媒は１０００ｐｐ
ｍ未満、好ましくは５００ｐｐｍ未満、より好ましくは
１００ｐｐｍ未満程度まで除くのがよい。At the time of freeze-drying, an anticoagulant may be added. Examples of the coagulation inhibitor include water-soluble polysaccharides such as mannitol and starches (eg, corn starch), inorganic salts, amino acids, proteins and the like. Of these, mannitol is preferred. The mixing ratio (weight ratio) of the microcapsules and the anti-agglomeration agent is about 50: 1 to about 1: 1, preferably about 20: 1 to about 1: 1,
More preferably, it is from about 10: 1 to about 5: 1. In order to prevent aggregation of particles during washing, an aggregation inhibitor may be added to distilled water as a washing liquid. As the anticoagulant,
Examples thereof include water-soluble polysaccharides such as mannitol, lactose, glucose, and starches (eg, corn starch), proteins such as glycine, fibrin and collagen, and inorganic salts such as sodium chloride and sodium hydrogen phosphate. The anti-agglomeration agent is preferably mannitol. Further, after freeze-drying, by further heating under reduced pressure, moisture and an organic solvent in the sustained-release preparation or microcapsules may be further removed to improve sustained-release properties. If the heating temperature is lower than the glass transition temperature of the biodegradable polymer used as the base, there is no effect of improving the initial release of an excessive amount of the drug, and if the temperature is too high, fusion of the microcapsules, deformation, decomposition of the drug, The risk of deterioration etc. increases. The heating temperature can not be generally specified, but the physical properties (eg, molecular weight, stability, etc.) of the biodegradable polymer used as the base, the drug, the average particle size of the microcapsules, the heating time, the degree of drying of the microcapsules, the heating It can be appropriately determined in consideration of the method and the like. Organic solvent is 1000pp
m, preferably less than 500 ppm, more preferably less than about 100 ppm.

【００２６】好ましくは、基剤として用いた生体内分解
性ポリマーのガラス転移温度以上で、該マイクロカプセ
ルの各粒子が互いに付着しない程度の温度で加熱乾燥す
る。より好ましくは、基剤として用いた生体内分解性ポ
リマーのガラス転移温度からガラス転移温度より約３０
℃高い温度範囲内で加熱乾燥する。とりわけ生体内分解
性ポリマーとして乳酸−グリコール酸重合体または共重
合体を用いる場合にはガラス転移温度以上ガラス転移温
度より１０℃高い温度以下の温度、好ましくはガラス転
移温度以上ガラス転移温度より５℃高い温度以下（特に
ガラス転移温度より３ないし４℃高い温度）で加熱乾燥
すると徐放性が改善される。ここにおいて、ガラス転移
温度とは、示差走査熱量計(DSC)を用い、加温速度毎分
１０または２０℃で昇温した際に得られる中間点ガラス
転移温度(Tmg)をいう。加熱乾燥時間も加熱温度，処理
するマイクロカプセル量などによって異なるが、一般的
にはマイクロカプセル自体の温度が所定の温度に達した
後、約２４ないし約１２０時間が好ましい。さらに約４
８ないし約１２０時間が好ましい。特に約４８〜約９６
時間が好ましい。とりわけ、上限に関しては、加熱時間
は残存有機溶媒、水分が許容値以下であれば何時間でも
よいが、ガラス転移温度以上の条件下ではマイクロカプ
セルは軟化しており、マイクロカプセル同志の物理的接
触あるいはマイクロカプセル積層時の荷重により変形す
る。従って、有機溶媒、水分の残存が許容値以下になっ
たら速やかに加熱乾燥を終了することが望ましい。 加熱方法は特に限定されないが、マイクロカプセルが均
一に加熱される方法であればいかなる方法を用いてもよ
い。該加熱乾燥方法の好ましい具体例として、例えば恒
温槽，流動槽，移動槽あるいはキルン中で加熱乾燥する
方法、マイクロ波で加熱乾燥する方法などが用いられ
る。これらの中で、恒温槽中で加熱乾燥する方法が好ま
しい。Preferably, the microcapsules are heated and dried at a temperature not lower than the glass transition temperature of the biodegradable polymer used as the base material and at such a level that the particles of the microcapsules do not adhere to each other. More preferably, the glass transition temperature of the biodegradable polymer used as the base is about 30 ° C. above the glass transition temperature.
Heat and dry within a high temperature range. In particular, when a lactic acid-glycolic acid polymer or copolymer is used as the biodegradable polymer, the temperature is not lower than the glass transition temperature and not higher than 10 ° C. and higher than the glass transition temperature, preferably not lower than the glass transition temperature and not lower than 5 ° C. When dried by heating at a high temperature or lower (especially a temperature 3 to 4 ° C. higher than the glass transition temperature), the sustained release property is improved. Here, the glass transition temperature means a midpoint glass transition temperature (Tmg) obtained when the temperature is raised at a heating rate of 10 or 20 ° C. per minute using a differential scanning calorimeter (DSC). The heating and drying time also varies depending on the heating temperature, the amount of the microcapsules to be treated, and the like, but generally it is preferably about 24 to about 120 hours after the temperature of the microcapsules themselves reaches a predetermined temperature. About 4 more
8 to about 120 hours are preferred. Especially about 48 to about 96
Time is preferred. In particular, regarding the upper limit, the heating time may be any time as long as the remaining organic solvent and moisture are below the allowable value, but under the condition of the glass transition temperature or higher, the microcapsules are softened, and the physical contact between the microcapsules is caused. Or it is deformed by the load at the time of laminating the microcapsules. Therefore, it is desirable that the heating and drying be completed as soon as the remaining amount of the organic solvent and water becomes less than the allowable value. The heating method is not particularly limited, but any method may be used as long as the microcapsules are uniformly heated. As a preferred specific example of the heating and drying method, for example, a method of heating and drying in a constant temperature bath, a fluidized bath, a moving tank or a kiln, a method of heating and drying with a microwave, and the like are used. Among these, the method of drying by heating in a thermostat is preferred.

【００２７】徐放性マイクロカプセルは、そのままある
いはマイクロカプセルを原料物質として種々の剤形に製
剤化し、非経口剤（例、筋肉内，皮下，臓器などへの注
射剤または埋め込み剤、鼻腔，直腸，子宮などへの経粘
膜剤等）、経口剤〔例、カプセル剤（例、硬カプセル
剤，軟カプセル剤等），顆粒剤，散剤等の固形製剤、シ
ロップ剤，乳剤，懸濁剤等の液剤等〕などとして投与す
ることができる。例えば、徐放性マイクロカプセルを注
射剤とするには、マイクロカプセルを分散剤（例、Twee
n 80，HCO-60，カルボキシメチルセルロース（カルボキ
シメチルセルロースナトリウムを含む），アルギン酸ナ
トリウムなど）、保存剤（例、メチルパラベン，プロピ
ルパラベンなど）、等張化剤（例、塩化ナトリウム，マ
ンニトール，ソルビトール，ブドウ糖など）などと共に
水性懸濁剤とするか、ゴマ油，コーン油などの植物油と
共に分散して、油性懸濁剤として実際に使用できる徐放
性注射剤とする。マイクロカプセルの粒子径は、例えば
懸濁注射剤として使用する場合にはその分散度、通針性
を満足する範囲であればよく、例えば、平均粒子径とし
て約０．１ないし約５００μmの範囲が挙げられる。好
ましくは、約１ないし約３００μmの範囲の粒子径であ
る。さらに好ましくは、約２ないし約２００μmの範囲
の平均粒子径である。また、前記のように浸透圧調節剤
を水相中に加えることにより、マイクロカプセルの形状
を通針により適した球状にすることもできる。マイクロ
カプセルを無菌製剤にするには、例えば製造全工程を無
菌にする方法，ガンマ線で滅菌する方法，防腐剤を添加
する方法等が挙げられるが、特に限定されない。Sustained-release microcapsules are formulated into various dosage forms as they are or by using the microcapsules as a raw material, and parenteral preparations (eg, injections or implants for intramuscular, subcutaneous, organ, etc., nasal cavity, rectum) , Uterus, etc.), oral preparations (eg, capsules (eg, hard capsules, soft capsules, etc.), solid preparations such as granules and powders, syrups, emulsions, suspensions, etc.) Liquid etc.]. For example, in order to make sustained-release microcapsules an injection, the microcapsules must be dispersed (eg,
n 80, HCO-60, carboxymethylcellulose (including sodium carboxymethylcellulose), sodium alginate, etc., preservatives (eg, methylparaben, propylparaben, etc.), tonicity agents (eg, sodium chloride, mannitol, sorbitol, glucose, etc.) ), Or dispersed in vegetable oils such as sesame oil and corn oil to give sustained-release injections that can be used as oily suspensions. The particle size of the microcapsules may be, for example, in the case of being used as a suspension injection, in a range that satisfies the degree of dispersion and needle penetration. For example, the average particle size may be in the range of about 0.1 to about 500 μm. No. Preferably, the particle size ranges from about 1 to about 300 μm. More preferably, the average particle size ranges from about 2 to about 200 μm. Further, by adding the osmotic pressure adjusting agent to the aqueous phase as described above, the shape of the microcapsule can be made into a more suitable spherical shape through the needle. Examples of the method for making the microcapsules into a sterile preparation include, but are not particularly limited to, a method of sterilizing the entire production process, a method of sterilizing with gamma rays, and a method of adding a preservative.

【００２８】本発明の製剤は、低毒性で哺乳動物（例、
ヒト，牛，豚，犬，ネコ，マウス，ラット，ウサギ等）
に対して安全に用いることができる。徐放性製剤の投与
量は、薬物の種類と含量、剤形、薬物放出の持続時間、
対象疾病〔例、アルツハイマー型痴呆症、老人性痴呆症
等〕、対象動物などによって種々異なるが、薬物の有効
量であればよい。薬物の１回あたりの投与量としては、
例えば徐放性製剤が１カ月製剤である場合、成人１人当
たり約０．０１mgないし約３０mg／kg体重の範囲から適
宜選ぶことができる。好ましくは約０．０５mgないし約
２０mg／kg体重の範囲から適宜選ぶことができる。さら
に好ましくは約０．５mgないし約１０mg／kg体重の範囲
から適宜選ぶことができる。１回あたりの徐放性製剤の
投与量は成人１人当たり、約０．１mgないし約３００mg
／kg体重の範囲から適宜選ぶことができる。好ましくは
約０．５mgないし約２００mg／kg体重の範囲から適宜選
ぶことができる。投与回数は、数週間に１回、１か月に
１回、あるいは数か月に１回等、薬物の種類と含量、剤
形、薬物放出の持続時間、対象疾病、対象動物などによ
って適宜選ぶことができる。本発明の製剤は、アセチル
コリンエステラーゼ阻害作用を有し、前脳基底部破壊ラ
ットの受動回避学習障害等を改善する作用を有すること
から、脳局所におけるアセチルコリンレベルを上げるこ
とにより、老年期痴呆症、アルツハイマー型痴呆症、非
アルツハイマー型痴呆症、脳血管性痴呆症などの症状改
善、治療に用いられる。本発明の製剤では投与間隔が大
幅に延長されるため、長期間にわたる服用、投与におけ
る患者本人あるいは家族に負担を大幅に軽減することが
でき、コンプライアンスの向上が期待される。また、本
発明の製剤では投与直後の過剰放出が抑制されているた
め、一度に大量のアセチルコリン阻害剤が摂取されるこ
とがなく、末梢での副作用（流涎など）を危惧すること
なく、安全に使用することができる。The preparation of the present invention can be used in mammals (eg,
Human, cow, pig, dog, cat, mouse, rat, rabbit, etc.)
Can be used safely. The dosage of the sustained-release preparation depends on the type and content of the drug, the dosage form, the duration of drug release,
It varies depending on the target disease (eg, Alzheimer's dementia, senile dementia, etc.), the target animal, etc., but may be any effective amount of the drug. The dose per dose of the drug
For example, when the sustained release preparation is a one-month preparation, it can be appropriately selected from the range of about 0.01 mg to about 30 mg / kg body weight per adult. Preferably, it can be appropriately selected from the range of about 0.05 mg to about 20 mg / kg body weight. More preferably, it can be appropriately selected from the range of about 0.5 mg to about 10 mg / kg body weight. The dosage of the sustained-release preparation per dose is about 0.1 mg to about 300 mg per adult.
/ Kg body weight. Preferably, it can be appropriately selected from the range of about 0.5 mg to about 200 mg / kg body weight. The number of administrations is appropriately selected depending on the type and content of the drug, the dosage form, the duration of drug release, the target disease, the target animal, etc., such as once every several weeks, once a month, or once every several months. be able to. The preparation of the present invention has an acetylcholinesterase inhibitory action and has an action of improving passive avoidance learning disorder and the like in basal forebrain-disrupted rats.Therefore, by increasing acetylcholine levels in the local brain, senile dementia, It is used for improving and treating symptoms such as Alzheimer's dementia, non-Alzheimer's dementia, and cerebrovascular dementia. In the preparation of the present invention, the administration interval is greatly extended, so that the burden on the patient or family in taking and administering for a long period can be greatly reduced, and improvement in compliance is expected. In addition, in the preparation of the present invention, excessive release immediately after administration is suppressed, so that a large amount of acetylcholine inhibitor is not ingested at once, and there is no fear of peripheral side effects (salivation, etc.), and it is safe. Can be used.

【００２９】[0029]

【発明の実施の形態】以下に実施例、比較例および実験
例を挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、これら
は本発明を限定するものではない。なお、以下の実施
例、比較例および実験例において、「％」は特記しない
限り重量％を示す。BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION Hereinafter, the present invention will be described more specifically with reference to Examples, Comparative Examples and Experimental Examples, but these are not intended to limit the present invention. In the following Examples, Comparative Examples and Experimental Examples, "%" indicates% by weight unless otherwise specified.

【００３０】[0030]

【実施例】【Example】

実施例１ 8-［1-オキソ-3-［1-(フェニルメチル)ピペリジン-4-イ
ル］プロピル］-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-1-ベンズア
ゼピン（以下、化合物１と称する）２００ｍｇと乳酸−
グリコール酸共重合体（以下ＰＬＧＡと略記する）（和
光純薬製、Lot. No.Ｋ１０３０、乳酸／グリコール酸組
成比（モル％）：７５／２５、ＧＰＣ重量平均分子量：
１３０００）２.０ｇをジクロロメタン２ｍｌに溶解し
た溶液を、１６〜１８℃に冷却した後、あらかじめ１６
〜１８℃に冷却しておいた０.１％ポリビニルアルコー
ル（EG-40、日本合成化学製)水溶液５００ｍｌに注入
し、タービン型ホモミキサー（特殊機化製）を用い、７
０００ｒｐｍでＯ／Ｗ型乳化物とした。得られたＯ／Ｗ
型乳化物を室温で３時間撹拌してジクロロメタンを揮発
させ、油相を固化させた後、１５００ｒｐｍで遠心分離
した。得られた沈殿物を蒸留水に再分散後、分散液をさ
らに遠心分離し、遊離薬物を洗浄除去した。得られたマ
イクロカプセルを少量の蒸留水に再分散後、凍結乾燥
し、粉末としてマイクロカプセルを得た。マイクロカプ
セル中の薬物含量は９.２５％、トラップ率は１０１.７
％であった。なお、薬物含量は２５ｍｇのマイクロカプ
セルを６０％アセトニトリル含有リン酸緩衝液(ｐＨ７)
１０ｍｌに溶解したサンプルをＨＰＬＣ法で定量するこ
とによって測定した。Example 1 8- [1-oxo-3- [1- (phenylmethyl) piperidin-4-yl] propyl] -2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepine (hereinafter referred to as compound 1) ) 200mg and lactic acid-
Glycolic acid copolymer (hereinafter abbreviated as PLGA) (manufactured by Wako Pure Chemical, Lot. No. K1030, lactic acid / glycolic acid composition ratio (mol%): 75/25, GPC weight average molecular weight:
13000) A solution of 2.0 g dissolved in 2 ml of dichloromethane was cooled to 16-18 ° C.
The solution was poured into 500 ml of a 0.1% aqueous solution of polyvinyl alcohol (EG-40, manufactured by Nippon Synthetic Chemical Industry) cooled to １８18 ° C., and stirred using a turbine homomixer (manufactured by Tokushu Kika).
An O / W emulsion was obtained at 000 rpm. O / W obtained
The emulsion was stirred at room temperature for 3 hours to evaporate dichloromethane and solidify the oil phase, and then centrifuged at 1500 rpm. After re-dispersing the obtained precipitate in distilled water, the dispersion was further centrifuged to remove the free drug by washing. The obtained microcapsules were redispersed in a small amount of distilled water and freeze-dried to obtain microcapsules as powder. The drug content in the microcapsules is 9.25%, and the trap rate is 101.7.
%Met. The drug content was 25 mg of microcapsules in 60% acetonitrile-containing phosphate buffer (pH 7).
The measurement was performed by quantifying a sample dissolved in 10 ml by an HPLC method.

【００３１】比較例１ 主薬として8-［1-オキソ-3-［1-(フェニルメチル)ピペ
リジン-4-イル］プロピル］-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-
1-ベンズアゼピン フマレート (化合物１のフマル酸
塩、化合物２と称する) を用いる以外は実施例１と同様
にしてマイクロカプセルを得た。化合物２は油相には完
全に溶解しないためＳ／Ｏ／Ｗ系での調製となった。フ
マル酸（pKa1=2.9）が薬物とポリマー酸性基の相互作用
を阻害して高薬物含量のマイクロカプセルは調製できな
いためマイクロカプセル中の薬物含量は６.４７％、ト
ラップ率は７１.２％であった。 比較例２ 薬物(化合物２)を油相に完全に溶解させるために、油相
にエタノール２ｍｌを添加した以外は比較例１と同様に
してマイクロカプセルを調製した。マイクロカプセル中
の薬物含量は４.７８％、トラップ率は５２.６％であっ
た。比較例１、２とも実施例１と比較して有意なトラッ
プ率の低下が認められた。Comparative Example 1 8- [1-oxo-3- [1- (phenylmethyl) piperidin-4-yl] propyl] -2,3,4,5-tetrahydro-1H-
Microcapsules were obtained in the same manner as in Example 1 except that 1-benzazepine fumarate (a fumarate of compound 1; referred to as compound 2) was used. Since compound 2 did not completely dissolve in the oil phase, it was prepared in an S / O / W system. Since fumaric acid (pKa1 = 2.9) inhibits the interaction between the drug and the acidic group of the polymer to prepare a microcapsule with a high drug content, the drug content in the microcapsule is 6.47%, and the trap rate is 71.2%. there were. Comparative Example 2 Microcapsules were prepared in the same manner as in Comparative Example 1 except that ethanol (2 ml) was added to the oil phase in order to completely dissolve the drug (compound 2) in the oil phase. The drug content in the microcapsules was 4.78%, and the trap rate was 52.6%. In Comparative Examples 1 and 2, a significant decrease in the trapping rate was observed as compared with Example 1.

【００３２】実施例２ 化合物１ ８００ｍｇとＰＬＧＡ（和光純薬製、Lot. N
o.Ｋ１０３０、乳酸／グリコール酸組成比（モル％）：
７５／２５、ＧＰＣ重量平均分子量：１３０００）２.
０ｇをジクロロメタン６ｍｌに溶解した溶液を、を１６
〜１８℃に冷却した後、あらかじめ１６〜１８℃に冷却
しておいた０.１％ポリビニルアルコール水溶液５００
ｍｌに注入し、タービン型ホモミキサー（特殊機化製）
を用い、７０００ｒｐｍでＯ／Ｗ型乳化物とした。以
下、実施例１と同様にしてマイクロカプセルを回収し
た。マイクロカプセル中の薬物含量は２７.５％、トラ
ップ率は９６.２％であり、薬物は高含量でマイクロカ
プセルに取り込まれた。Example 2 800 mg of Compound 1 and PLGA (Lot. N, manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.)
o. K1030, lactic acid / glycolic acid composition ratio (mol%):
75/25, GPC weight average molecular weight: 13000) 2.
A solution of 0 g in 6 ml of dichloromethane was added to 16
After cooling to -18 ° C, a 0.1% aqueous solution of polyvinyl alcohol 500 previously cooled to 16-18 ° C
Injected into a ml, turbine type homomixer (made by special machine)
To obtain an O / W emulsion at 7000 rpm. Thereafter, microcapsules were collected in the same manner as in Example 1. The drug content in the microcapsules was 27.5%, the trap rate was 96.2%, and the drug was incorporated into the microcapsules at a high content.

【００３３】実施例３ 化合物１ １．５ｇとＰＬＧＡ（和光純薬製、Lot. No.
８９０３２４、乳酸／グリコール酸組成比（モル％）：
７５／２５、ＧＰＣ重量平均分子量：１３０００）４.
５ｇをジクロロメタン９ｍｌに溶解した溶液を、を１６
〜１８℃に冷却した後、あらかじめ１６〜１８℃に冷却
しておいた０.１％ポリビニルアルコール水溶液５００
ｍｌに注入し、タービン型ホモミキサー（特殊機化製）
を用い、８０００ｒｐｍでＯ／Ｗ型乳化物とした。得ら
れたＯ／Ｗ型乳化物を室温で３時間撹拌してジクロロメ
タンを揮発させ、油相を固化させた後、遠心分離器を用
いて１５００ｒｐｍで遠心分離した。得られた沈殿物を
蒸留水に再分散後、分散液をさらに遠心分離し、遊離薬
物を洗浄除去した。得られたマイクロカプセルを少量の
蒸留水に再分散後、凍結乾燥し、粉末としてマイクロカ
プセルを得た。マイクロカプセル中の薬物含量は２１.
５％、トラップ率は８６.０％であった。 実施例４ ＰＬＧＡ（和光純薬製、Lot. No.Ｋ１０３０、乳酸−グ
リコール酸組成比（モル％）：７５／２５、ＧＰＣ重量
平均分子量：１３０００）を用いる以外は実施例３と同
様にしてマイクロカプセルを調製した。マイクロカプセ
ル中の薬物含量は２４.２％、トラップ率は９６.８％で
あった。Example 3 1.5 g of Compound 1 and PLGA (Wako Pure Chemical Industries, Lot.
890324, lactic acid / glycolic acid composition ratio (mol%):
75/25, GPC weight average molecular weight: 13000) 4.
A solution of 5 g in 9 ml of dichloromethane was added to 16
After cooling to -18 ° C, a 0.1% aqueous solution of polyvinyl alcohol 500 previously cooled to 16-18 ° C
Injected into a ml, turbine type homomixer (made by special machine)
To obtain an O / W emulsion at 8000 rpm. The obtained O / W emulsion was stirred at room temperature for 3 hours to evaporate dichloromethane and solidify the oil phase, and then centrifuged at 1500 rpm using a centrifuge. After re-dispersing the obtained precipitate in distilled water, the dispersion was further centrifuged to remove the free drug by washing. The obtained microcapsules were redispersed in a small amount of distilled water and freeze-dried to obtain microcapsules as powder. The drug content in the microcapsules is 21.
The trap rate was 56.0% and the trap rate was 86.0%. Example 4 Microscopy was performed in the same manner as in Example 3 except that PLGA (Wako Pure Chemical Industries, Lot. No. K1030, lactic acid-glycolic acid composition ratio (mol%): 75/25, GPC weight average molecular weight: 13000) was used. Capsules were prepared. The drug content in the microcapsules was 24.2%, and the trap rate was 96.8%.

【００３４】実験例１ 実施例３で得られたマイクロカプセル６２.８ｍｇ（薬
物として３０ｍｇ／ｋｇ体重相当）を０.５ｍｌの分散
媒（２.５ｍｇのカルボキシメチルセルロース、１.０ｍ
ｇのポリソルベート８０、２５.０ｍｇのマンニトール
を溶解した蒸留水）に分散して１０週齢雄性ＳＤラット
の背部皮下に２２Ｇ注射針で投与した。投与後、一定時
間毎にラットを屠殺して投与部位に残存するマイクロカ
プセルを取り出し、この取り出したマイクロカプセル中
の薬物量を定量し、投与量に対する残存率を〔表１〕に
示す。Experimental Example 1 62.8 mg (equivalent to 30 mg / kg body weight as a drug) of the microcapsules obtained in Example 3 was added to 0.5 ml of a dispersion medium (2.5 mg of carboxymethylcellulose, 1.0 m).
g of polysorbate 80, 25.0 mg of mannitol in distilled water), and administered subcutaneously to the back of 10-week-old male SD rats with a 22G injection needle. After the administration, the rats are sacrificed at regular time intervals, and the microcapsules remaining at the administration site are taken out. The amount of the drug in the taken out microcapsules is quantified, and the residual ratio to the dose is shown in [Table 1].

【表１】投与後時間 薬物残存率 １週間 ８５.４％ ２週間 ６０.７％ ３週間 ８.４％ ４週間 １.０％ 〔表１〕に示されるように、本発明製造法により得られ
るマイクロカプセルでは薬物の初期放出が少なく、かつ
４週間にわたり徐放されている。Table 1 Time after administration Drug residual rate 1 week 85.4% 2 weeks 60.7% 3 weeks 8.4% 4 weeks 1.0% As shown in [Table 1], obtained by the production method of the present invention. The resulting microcapsules have a low initial drug release and sustained release over 4 weeks.

【００３５】実験例２ 実施例４で得られたマイクロカプセル２７８.９ｍｇ
（薬物用量として１５０ｍｇ／ｋｇ体重相当）を２.８
ｍｌの分散媒に分散させ１０週齢雄性ＳＤラットの背部
皮下に２２Ｇ注射針を用い３箇所にわけて投与した（ｎ
＝５）。以後経時的に血液を採取し、血清中の薬物量を
ＨＰＬＣ法で定量した。結果を〔表２〕に示す。Experimental Example 2 278.9 mg of the microcapsules obtained in Example 4
2.8 (equivalent to 150 mg / kg body weight as drug dose)
The mixture was dispersed in 10 ml of a dispersing medium, and administered subcutaneously to the back of 10-week-old male SD rats using a 22G injection needle in three parts (n
= 5). Thereafter, blood was collected over time and the amount of drug in the serum was quantified by the HPLC method. The results are shown in [Table 2].

【表２】投与後時間 血中濃度（ng／ml） １日 ６７.９ １週間 ４４.２ ２週間 ３８.２ ３週間 ２１.０ ４週間 １０.２ ５週間 ７.９ ６週間 ４.９Table 2 Time after administration Blood concentration (ng / ml) 1 day 67.9 1 week 44.2 2 weeks 38.2 3 weeks 21.0 4 weeks 10.2.5 5 weeks 7.9 6 weeks 4.9

【００３６】実験例３ 薬効実験 イボテン酸注入により前脳基底部を破壊したラットを用
い、実施例４で得られたマイクロカプセル投与１０日後
に受動回避反応試験を行った。前脳基底部破壊ラットは
獲得試行２４時間後に行った保持テストにおいて無処置
対照群と比較して有意に短い潜時を示したが、実施例４
で得られたマイクロカプセルを薬物量として３ｍｇおよ
び３０ｍｇ／ｋｇ体重相当の用量で投与されたラットに
おいてはその潜時が用量依存的に延長され、学習障害に
対する改善効果が確認された。Experimental Example 3 Drug Efficacy Experiment A passive avoidance reaction test was performed 10 days after administration of the microcapsules obtained in Example 4 using rats in which the basal forebrain was destroyed by injecting ibotenic acid. Rats with basal forebrain destruction showed significantly shorter latencies in the retention test performed 24 hours after the acquisition trial than in the untreated control group.
In rats to which the microcapsules obtained in the above were administered at doses equivalent to 3 mg and 30 mg / kg body weight as drug amounts, the latency was extended in a dose-dependent manner, and an improving effect on learning disability was confirmed.

【００３７】[0037]

【発明の効果】本発明の製造法によれば、アセチルコリ
ンエステラーゼ阻害剤を高含量に含有する徐放性マイク
ロカプセルを容易に調製でき、また該マイクロカプセル
を含有する徐放性製剤を提供できる。また、本製造法に
より得られる徐放性製剤は、例えば注射による投与を容
易に行うことができ、アセチルコリンエステラーゼ阻害
剤の長期間にわたる徐放を可能とするものである。According to the production method of the present invention, a sustained-release microcapsule containing a high content of an acetylcholinesterase inhibitor can be easily prepared, and a sustained-release preparation containing the microcapsule can be provided. The sustained-release preparation obtained by the present production method can be easily administered, for example, by injection, and enables sustained release of an acetylcholinesterase inhibitor over a long period of time.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 47/30 Ａ６１Ｋ 47/30 Ｃ ──────────────────────────────────────────────────続 き Continued on the front page (51) Int.Cl. ⁶ Identification code FI A61K 47/30 A61K 47/30 C

Claims (16)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項１】アセチルコリンエステラーゼ阻害剤および
生体内分解性ポリマーを含有する徐放性マイクロカプセ
ル。1. A sustained-release microcapsule containing an acetylcholinesterase inhibitor and a biodegradable polymer. 【請求項２】アセチルコリンエステラーゼ阻害剤が遊離
塩基である請求項１記載のマイクロカプセル。2. The microcapsule according to claim 1, wherein the acetylcholinesterase inhibitor is a free base. 【請求項３】アセチルコリンエステラーゼ阻害剤が非ペ
プチド性である請求項１記載のマイクロカプセル。3. The microcapsule according to claim 1, wherein the acetylcholinesterase inhibitor is non-peptidic. 【請求項４】アセチルコリンエステラーゼ阻害剤が、ピ
ペリジン誘導体である請求項１記載のマイクロカプセ
ル。4. The microcapsule according to claim 1, wherein the acetylcholinesterase inhibitor is a piperidine derivative. 【請求項５】アセチルコリンエステラーゼ阻害剤が、８
-［１-オキソ-３-［１-(フェニルメチル)ピペリジン-４
-イル］プロピル］-２,３,４,５-テトラヒドロ-１Ｈ-１
-ベンズアゼピンである請求項１記載のマイクロカプセ
ル。5. The method of claim 5, wherein the acetylcholinesterase inhibitor is 8
-[1-oxo-3- [1- (phenylmethyl) piperidine-4
-Yl] propyl] -2,3,4,5-tetrahydro-1H-1
The microcapsule according to claim 1, which is benzazepine. 【請求項６】アセチルコリンエステラーゼ阻害剤が１-
ベンジル-４-［(５,６-ジメトキシ-１-オキソインダン-
２-イル)メチル］ピペリジンである請求項１記載のマイ
クロカプセル。6. The method of claim 1, wherein the acetylcholinesterase inhibitor is 1-
Benzyl-4-[(5,6-dimethoxy-1-oxoindane-
2. The microcapsule according to claim 1, which is 2-yl) methyl] piperidine. 【請求項７】 生体内分解性ポリマーが、乳酸／グリコ
ール酸比が約１００/０〜約５０/５０（モル％）の乳酸
−グリコール酸重合体または共重合体である請求項１記
載のマイクロカプセル。7. The microparticle according to claim 1, wherein the biodegradable polymer is a lactic acid-glycolic acid polymer or copolymer having a lactic acid / glycolic acid ratio of about 100/0 to about 50/50 (mol%). capsule. 【請求項８】乳酸−グリコール酸重合体または共重合体
の分子量が５０００〜２００００である請求項７記載の
マイクロカプセル。8. The microcapsule according to claim 7, wherein the lactic acid-glycolic acid polymer or copolymer has a molecular weight of 5,000 to 20,000. 【請求項９】請求項１記載のマイクロカプセルを含有す
る製剤。9. A preparation containing the microcapsule according to claim 1. 【請求項１０】注射剤である請求項９記載の製剤。10. The preparation according to claim 9, which is an injection. 【請求項１１】痴呆症治療剤である請求項９記載の製
剤。11. The preparation according to claim 9, which is a therapeutic agent for dementia. 【請求項１２】痴呆症がアルツハイマー型痴呆症、非ア
ルツハイマー型変性痴呆症または脳血管性痴呆症である
請求項１１記載の製剤。12. The preparation according to claim 11, wherein the dementia is Alzheimer-type dementia, non-Alzheimer-type degenerative dementia or cerebrovascular dementia. 【請求項１３】アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、生
体内分解性ポリマーおよび有機溶媒を含む溶液または分
散液から、有機溶媒を除去することを特徴とする徐放性
マイクロカプセルの製造法。13. A method for producing sustained-release microcapsules, comprising removing an organic solvent from a solution or dispersion containing an acetylcholinesterase inhibitor, a biodegradable polymer and an organic solvent. 【請求項１４】アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、生
体内分解性ポリマーおよび有機溶媒を含む油相を水相に
分散させてＯ／Ｗ型乳化物を調製し、水中乾燥に付すこ
とを特徴とする徐放性マイクロカプセルの製造法。14. An O / W emulsion is prepared by dispersing an oil phase containing an acetylcholinesterase inhibitor, a biodegradable polymer and an organic solvent in an aqueous phase, and subjecting it to drying in water. Method for producing conductive microcapsules. 【請求項１５】アセチルコリンエステラーゼ阻害剤がpK
a４.０以上の弱酸との塩である請求項１３または１４記
載の製造法。15. The method of claim 15, wherein the acetylcholinesterase inhibitor is pK
The process according to claim 13 or 14, wherein the salt is a salt with a weak acid of 4.0 or more. 【請求項１６】アセチルコリンエステラーゼ阻害剤が遊
離塩基である請求項１３または１４記載の製造法。16. The method according to claim 13, wherein the acetylcholinesterase inhibitor is a free base.