JPH10182615A - 新規ピラゾール誘導体及びその医薬用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 平滑筋細胞増殖抑制作用に優れた新規化合
物、並びに該化合物を有効成分とする平滑筋細胞増殖抑
制剤及び平滑筋細胞増殖に起因する疾患の予防又は治療
用途の医薬組成物の提供。 【解決手段】 下記一般式（Ｉ）： 【化１】 又は下記一般式（II）： 【化２】 （式（Ｉ）及び（II）中、Ｒ¹ は、水素、Ｃ_2-6 アルキ
ル、ベンジル又はフェニル、Ｒ² は、水素、Ｃ_1-6 アル
キル又はベンジル、Ｒ³ は、水素、Ｃ_1-6 アルキル又は
ベンジル、Ｒ⁴ とＲ⁵ は、水素、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ
_3-6 アルケニル、Ｃ_3-8 シクロアルキル、ベンジル又は
フェニル、Ｘは、酸素又はイオウを表わす。但し、Ｒ¹
にベンジル、かつＲ² にエチル、かつＲ³ に水素、かつ
Ｒ⁴ に水素を選択する時は、Ｒ⁵ に水素、Ｃ_2-6 のアル
キル、Ｃ_3-6 アルケニル、Ｃ_3-8 シクロアルキル又はベ
ンジルを選択する。）で示されるピラゾ−ル誘導体又は
その塩、及び該化合物を有効成分とする平滑筋細胞増殖
抑制剤及び平滑筋細胞増殖に起因する疾患の予防又は治
療用途の医薬組成物。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、新規ピラゾ−ル誘
導体及びその医薬用途に関し、具体的には、当該ピラゾ
−ル誘導体を有効成分とする平滑筋細胞増殖抑制剤、ま
た、当該ピラゾ−ル誘導体を有効成分とする平滑筋細胞
増殖に起因する疾患、特に、経皮的冠動脈拡張術の施術
後に起こる血管再狭窄、経皮的動脈拡張術の施術後に起
こる血管再狭窄、膜増殖性腎炎、動脈硬化性疾患、高血
圧、糖尿病等の予防又は治療用途の医薬組成物に関す
る。

【０００２】

【従来の技術】心筋梗塞、狭心症等の虚血性心疾患は、
閉塞性の冠動脈疾患であり、コレステロールの沈着等に
よって冠動脈が狭小化した結果発生する。これら閉塞性
の冠動脈疾患に対して、ｔ−ＰＡ等の血栓溶解薬による
処置、あるいは経皮的冠動脈拡張術（Percutaneous Tra
nsluminal Coronary Angioplasty）や経皮的冠動脈拡張
術（Percutaneous Transluminal Angioplasty ）による
再開通術が適用され、特に、後者の物理的な手法による
再開通術は、臨床的な即効性から近年普及している。こ
れらの動脈拡張術は、大腿動脈等からバルーンカテーテ
ルを挿入していき、狭窄部位でバルーンを膨らませて物
理的に狭窄部位の血管を拡張させるものである。しかし
ながら、この方法における重大な問題点は、術後３〜６
ヵ月すると再狭窄がしばしば発生する（Circulation, 8
4, 1426-1436 (1991); Drugs, 46,259-262 (1993)等を
参照）ことである。

【０００３】この慢性期再狭窄は、再開通直後において
は拡張に伴い血管に微視的な傷害が存在し、この内表面
への過度な血小板の粘着・凝集による血栓性の再閉塞、
即ち急性閉塞とは異なり、傷害が血管中膜層に達する
際、平滑筋細胞の異常増殖／遊走、更には平滑筋細胞が
産生する細胞間マトリックスによって構成される血管内
膜肥厚が主要な原因といわれている。血管平滑筋細胞の
増殖、内膜への遊走、マトリックス沈着の結果により生
ずる内膜肥厚は、膜増殖性腎炎、動脈硬化性疾患、糖尿
病、高血圧等の疾患においても、発症の主な要因となっ
ている。平滑筋細胞の増殖を誘起する因子としては、血
小板由来成長因子（ＰＤＧＦ； Platelet-Derived Grow
th Factor ）、表皮増殖因子（ＥＧＦ； Epidermal Gro
wth Factor）、インシュリン様成長因子（ＩＧＦ； Ins
ulin-like Growth Factor ）等が知られており、これら
成長因子に対する拮抗剤等は、平滑筋細胞増殖阻害剤と
なるが、臨床の場において実用化されたものは未だない
現状である。例えば、ＰＤＧＦに対する阻害活性を有す
るトラピジル（Life Sciences,28, 1641-1646 (1981)を
参照）は、動物の再狭窄モデルにおいて有効性を示すこ
とが報告されているが（Circulation,81, 1089-1093 (1
990)を参照）、活性は十分ではなく、実用化には至って
いない。また、抗アレルギー剤として既に臨床で利用さ
れているトラニラストは、近年、平滑筋細胞増殖を阻害
する作用をも有し（Atherosclerosis,107, 179-185 (19
94)を参照）、臨床的にも経皮的動脈拡張術後の血管再
狭窄防止作用があることが報告されている（臨床医薬、
12、65-85 (1996)を参照）。なお、トラニラストは、従
来より肝機能に対する副作用が高率に発現することが知
られており、その薬効は明確ではあるものの、投与には
細心の注意を要するものである。

【０００４】これらの現状から、ＰＤＧＦ等の成長因子
により誘起される平滑筋細胞増殖を阻害・抑制する作用
に優れる新たな薬剤の開発が望まれている。更には、経
皮的冠動脈拡張術の施術後に起こる血管再狭窄、経皮的
動脈拡張術の施術後に起こる血管再狭窄は、そもそも心
筋梗塞、狭心症等の虚血性心疾患に付随するものであ
り、これら心疾患は慢性的なものであるので、かかる平
滑筋細胞増殖に対する阻害・抑制剤は長期又は反復投与
に際して、重い副作用をもたらすことのない、低毒性な
薬剤が望まれている。また、膜増殖性腎炎、動脈硬化性
疾患、糖尿病、高血圧等の疾患においても、同様の要望
があることは勿論である。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】本発明の解決しようと
する課題は、平滑筋細胞増殖抑制作用を有する新規な化
合物、並びに該化合物を有効成分とする平滑筋細胞増殖
抑制剤及び平滑筋細胞増殖に起因する疾患の予防又は治
療用途の医薬組成物の提供である。即ち、本発明の目的
は、平滑筋細胞増殖を阻害する作用に優れる新規な化合
物の提供、及び該化合物を有効成分とする医薬組成物を
提供することにある。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、前記の課
題を解決すべく鋭意研究を進めた結果、特定の構造を有
する新規なピラゾ−ル誘導体が、平滑筋細胞増殖を阻害
する作用に優れることを見出し、本発明を完成するに至
った。本発明の新規ピラゾ−ル誘導体は、下記一般式
（Ｉ）：

【０００７】

【化３】

【０００８】又は下記一般式（II）：

【０００９】

【化４】

【００１０】（式（Ｉ）及び式（II）中、Ｒ¹ は、水素
原子、直鎖あるいは分枝を有する炭素数２〜６のアルキ
ル基、ベンジル基又はフェニル基を表わし、Ｒ² は、水
素原子、直鎖あるいは分枝を有する炭素数１〜６のアル
キル基又はベンジル基を表わし、Ｒ³ は、水素原子、直
鎖あるいは分枝を有する炭素数１〜６のアルキル基又は
ベンジル基を表わし、Ｒ⁴ とＲ⁵ は、水素原子、直鎖あ
るいは分枝を有する炭素数１〜６のアルキル基、直鎖あ
るいは分枝を有する炭素数３〜６のアルケニル基、炭素
数３〜８のシクロアルキル基、ベンジル基又はフェニル
基をそれぞれ表わし、Ｘは、酸素原子又はイオウ原子を
表わす。

【００１１】但し、Ｒ¹ にベンジル基、かつＲ² にエチ
ル基、かつＲ³ に水素原子、かつＲ⁴に水素原子を選択
する時は、Ｒ⁵ に水素原子、直鎖あるいは分枝を有する
炭素数２〜６のアルキル基、直鎖あるいは分枝を有する
炭素数３〜６のアルケニル基、炭素数３〜８のシクロア
ルキル基又はベンジル基を選択する。）で示されるピラ
ゾ−ル誘導体又はその薬理的に許容される塩である。

【００１２】また、本発明の医薬用途の発明は、前記の
ピラゾ−ル誘導体又はその薬理的に許容される塩を有効
成分とする平滑筋細胞増殖抑制剤及び平滑筋細胞増殖に
起因する疾患の予防又は治療用途の医薬組成物である。
なお、本発明の医薬組成物は、平滑筋細胞増殖に起因す
る疾患の予防又は治療用途に用いられるが、この平滑筋
細胞増殖に起因する疾患の代表的なものには、経皮的冠
動脈拡張術の施術後に起こる血管再狭窄、経皮的動脈拡
張術の施術後に起こる血管再狭窄、膜増殖性腎炎、動脈
硬化性疾患、高血圧、糖尿病等の疾患を挙げることがで
きる。即ち、本発明の医薬組成物は、前記する各疾患の
治療又は予防用途の薬剤となる。

【００１３】

【発明の実施の形態】本発明のピラゾ−ル誘導体、即
ち、前記の一般式（Ｉ）又は一般式（II）で示されるピ
ラゾ−ル誘導体における、直鎖あるいは分枝を有する炭
素数１〜６のアルキル基としては、具体的には、直鎖の
アルキル基である、メチル基、エチル基、プロピル基、
ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、並びに、分枝を有
するアルキル基である、イソプロピル基、イソブチル
基、sec-ブチル基、tert−ブチル基、１−メチルブチル
基、２−メチルブチル基、３−メチルブチル基、１，１
−ジメチルプロピル基、２，２−ジメチルプロピル基、
１，２−ジメチルプロピル基、１−エチルプロピル基、
１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３−メ
チルペンチル基、４−メチルペンチル基、１，１−ジメ
チルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、１，３−ジ
メチルブチル基、１−エチルブチル基、２−エチルブチ
ル基、１−エチル−２−メチルプロピル基が挙げられ
る。直鎖あるいは分枝を有する炭素数２〜６のアルキル
基とは、前記の直鎖あるいは分枝を有する炭素数１〜６
のアルキル基のうち、メチル基を除いたものをいう。直
鎖あるいは分枝を有する炭素数３〜６のアルケニル基
は、前記の直鎖あるいは分枝を有する炭素数３〜６のア
ルキル基に対応する炭素骨格を有し、その一つに炭素−
炭素二重結合を有するものを意味し、例えば、アリル基
（２−プロペニル基）、１−プロペニル基、イソプロペ
ニル基、２−ブテニル基、２−ペンテニル基等を挙げる
ことができ、中でも、１位には二重結合が存在しないア
ルケニル基、具体的には、アリル基（２−プロペニル
基）、２−ブテニル基、２−ペンテニル基等は対応する
アルキル基と何らの遜色もなく用いることができる。即
ち、これら１位の炭素原子に二重結合が存在しない不飽
和な炭化水素基を用いると、その置換基効果は、飽和な
アルキル基を用いるのと同等である。炭素数３〜８のシ
クロアルキル基には、単環性のシクロプロピル基、シク
ロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シ
クロヘプチル基、シクロオクチル基、及び、単環性のシ
クロアルキル基に側鎖として直鎖あるいは分枝を有する
アルキル基が存在し、総炭素数が８以下のもの等も含
む。

【００１４】本発明のピラゾ−ル誘導体において一般式
（Ｉ）で示されるものでは、そのピラゾール環上の窒素
原子上に置換するＲ¹ に炭素数２〜６のアルキル基又は
ベンジル基を選択するとより好ましい。一方、一般式
（II）で示されるものでは、そのピラゾール環上の窒素
原子上に置換するＲ¹ に、前記の炭素数２〜６のアルキ
ル基又はベンジル基の他、フェニル基を選択するものも
好ましい態様となる。加えて、一般式（Ｉ）又は一般式
（II）において、ウレア又はチオウレア構造の窒素原子
上に置換するＲ⁴ 及びＲ⁵ の少なくともいずれかには水
素原子以外を選択することが好ましい。

【００１５】なお、本発明の一般式（Ｉ）又は一般式
（II）で示されるピラゾ−ル誘導体と構造的に類似する
化合物幾つかは、既に文献に報告されている（Chem. Ph
arm. Bull., 20(2), 391-397 (1972) 等を参照）。しか
しながら、該報告は、単に合成的興味からなされたもの
であり、これらの既知化合物の生理活性、特に、平滑筋
細胞の増殖を抑制する作用、阻害する作用に関しては、
何ら言及されていない。本発明のピラゾ−ル誘導体を調
製する方法を、以下に簡単に概説する。先ず、下記の一
般式 (III)：

【００１６】

【化５】

【００１７】（式中、Ｒ² は、一般式（Ｉ）及び一般式
（II）のＲ² と同義の基を表わす。）で示される３−エ
トキシ−２−シアノプロペン酸エステル類、例えば、３
−エトキシ−２−シアノプロペン酸エチルエステル等
と、下記一般式（IV）：

【００１８】

【化６】Ｒ¹ −ＮＨ−ＮＨ₂ （IV） （式中、Ｒ¹ は、一般式（II）のＲ¹ と同義の基を表わ
す。）で示されるヒドラジン又はモノ置換ヒドラジンと
を環化反応させ、下記一般式（Ｖ）：

【００１９】

【化７】

【００２０】（式中、Ｒ² は、一般式（Ｉ）のＲ² と同
義の基を表わす。）で示される３−アミノ−４−アルコ
キシカルボニルピラゾール型の中間化合物、例えば、３
−アミノ−４−エトキシカルボニルピラゾール等、又は
下記一般式 (VIb)：

【００２１】

【化８】

【００２２】（式中、Ｒ¹ 、Ｒ² は、それぞれ一般式
（II）のＲ¹ 、Ｒ² と同義の基を表わす。）で示される
１−置換−５−アミノ−４−アルコキシカルボニルピラ
ゾール型の中間化合物を得る。この環化反応は、メタノ
ール、エタノール等の低級アルコール系溶媒を用いて、
反応温度は、室温から還流加熱温度の間で選択し、環化
を進行させる。次いで、一般式（Ｖ）で示される中間化
合物に、塩基存在下にアルキル化剤等を反応させること
により、下記の一般式 (VIa)：

【００２３】

【化９】

【００２４】（式中、Ｒ¹ 、Ｒ² は、それぞれ一般式
（Ｉ）のＲ¹ 、Ｒ² と同義の基を表わす。）で示される
１−置換−３−アミノ−４−アルコキシカルボニルピラ
ゾール型の化合物に誘導する。なお、新たに導入される
置換基Ｒ¹ は、アルキル化剤等に由来する炭化水素基で
あり、アルキルハライド、アルキル硫酸等の汎用のアル
キル化剤の他、ベンジルハライド等の試剤を用いること
ができる。一方、塩基としては、水酸化ナトリウム、ア
ルコキシド（ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキ
シド等）、水素化ナトリウム等を挙げることができ、用
いるアルキル化剤等の試剤の種類に応じて、適宜選択す
ることができる。

【００２５】このＮ−アルキル化等のＮ−置換反応は、
溶媒として、水、アルコール、ジメチルホルムアミド等
から、塩基とアルキル化剤等の試剤の双方に応じて、好
適なものを選択する。また、反応温度は、室温から溶媒
の還流する温度の間で選択することができる。なお、ア
ルキル化剤等の試剤と反応温度の選択によっては、Ｎ−
置換反応で得られる一般式(VIa) の主生成物以外に、前
記の一般式(VIb) 等で示される副生成物が得られること
もある。これらは、再結晶、カラムクロマトグラフ等の
方法で分離・精製することができる。

【００２６】更に、一般式（Ｖ）、(VIa) 又は(VIb) で
示される中間化合物のアミノ基への置換基Ｒ³ の導入
は、塩基存在下にアルキル化剤又はベンジル化剤を反応
させることにより行うことができる。新たに導入される
置換基Ｒ³ は、アルキル化剤又はベンジル化剤に由来す
る炭化水素基であり、アルキルハライド、アルキル硫酸
等のアルキル化剤、ベンジルハライド等のベンジル化剤
を用いることができ、塩基としては、水酸化ナトリウ
ム、アルコキシド（ナトリウムメトキシド、ナトリウム
エトキシド等）、水素化ナトリウム等を挙げることがで
きる。また、溶媒としては、アルコール、ジメチルホル
ムアミド等から、塩基とアルキル化剤、ベンジル化剤と
の双方に応じて、好適なものを選択し、室温から溶媒の
還流する温度の間で行うことができる。一般式(VIa) の
１−置換−３−アミノ−４−アルコキシカルボニルピラ
ゾール型の化合物は、その３位のアミノ基に、塩基存在
下で下記の一般式 (VII)：

【００２７】

【化１０】Ｒ⁴ −Ｎ＝Ｃ＝Ｘ (VII) （式中、Ｒ⁴ は、一般式（Ｉ）のＲ⁴ と同義の基を表わ
し、Ｘは、酸素原子又はイオウ原子を表わす。）で示さ
れるイソシアネート類あるいはチオイソシアネート類を
反応させ、一般式（Ｉ）のウレア構造又はチオウレア構
造（但し、Ｒ⁵ に水素原子を選択するものである。）を
形成することができる。塩基としては、第三級アミン類
である、トリエチルアミン、ジプロピルエチルアミン等
のトリアルキルアミン類を用いることが好ましく、用い
る溶媒としては、トルエン、ベンゼン等の芳香族炭化水
素溶媒、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等の
環状のエ−テル溶媒等、前記の第三級アミン類塩基を溶
解する非プロトン性溶媒を挙げることができる。反応
は、温度を、室温から溶媒の還流する温度までより適宜
選択することができるが、封管等を使用しての高圧下で
加熱しつつ、反応を行うことが望ましい。

【００２８】また、一般式(VIa) の１−置換−３−アミ
ノ−４−アルコキシカルボニルピラゾール型の化合物
は、その３位のアミノ基に、塩基存在下でトリホスゲ
ン；ＣＯ（ＯＣＣｌ₃ ）₂ を反応させて、一旦、下記の
一般式 (VIIIa)又は (VIIIb)：

【００２９】

【化１１】

【００３０】（式中、Ｒ¹ 、Ｒ² は、それぞれ一般式
（Ｉ）のＲ¹ 、Ｒ² と同義の基を表わす。）で示される
化合物に変換する。その後、下記の一般式（IX）：

【００３１】

【化１２】Ｒ⁴ −ＮＨ₂ （IX） （式中、Ｒ⁴ は、一般式（Ｉ）のＲ⁴ と同義の基を表わ
す。）で示される第一級アミン類と更に反応させ、一般
式（Ｉ）のウレア構造（但し、Ｒ⁵ に水素原子を選択す
るものである。）に導くこともできる。また、前記一般
式 (VIIIa)又は (VIIIb)の化合物は、下記の一般式
（Ｘ）：

【００３２】

【化１３】Ｒ⁴ −ＮＨ−Ｒ⁵ （Ｘ） （式中、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ は、それぞれ一般式（Ｉ）のＲ⁴ 、
Ｒ⁵ と同義の基を表わす。）で示される第二級アミン類
と更に反応させ、一般式（Ｉ）のウレア構造に導くこと
もできる。

【００３３】なお、Ｒ² に水素原子を選択する場合、即
ちカルボキシル基となる場合には、ベンジル基により当
該カルボキシル基を予め保護し、前述する一連の工程を
実施した後、当該ベンジルエステルを Pd/C 等の触媒を
用いて接触水素化分解することによりベンジル基を脱保
護すればよい。

【００３４】また、一般式(VIa) の１−置換−３−アミ
ノ−４−アルコキシカルボニルピラゾール型の化合物に
換えて、一般式(VIb) の１−置換−５−アミノ−４−ア
ルコキシカルボニルピラゾール型の化合物を用いること
により、同様の方法で一般式（II）のウレア構造に導く
ことができる。

【００３５】前記の方法で製造される一般式（Ｉ）又は
一般式（II）で示されるピラゾ−ル誘導体においては、
いずれも、その構造を特徴付ける置換基Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ
³ 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ は、各原料化合物に由来するものであ
り、その導入位置も規定されており、目的の化合物であ
ることを、¹Ｈ−ＮＭＲスペクトル等を参照して容易に
確認することができる。一般式（Ｉ）又は一般式（II）
で示されるピラゾ−ル誘導体の具体例を次に示す。

【００３６】一般式（Ｉ）のピラゾ−ル誘導体であり、
ウレア構造を有するものとして、Ｎ−フェニル−Ｎ'-
（４−エトキシカルボニル−１−フェニルピラゾ−ル−
３−イル）ウレア、Ｎ−フェニル−Ｎ'-（１−ブチル−
４−エトキシカルボニルピラゾ−ル−３−イル）ウレ
ア、Ｎ−イソプロピル−Ｎ'-（１−ベンジル−４−エト
キシカルボニルピラゾ−ル−３−イル）ウレア、Ｎ-ter
t-ブチル−Ｎ'-（１−ベンジル−４−エトキシカルボニ
ルピラゾ−ル−３−イル）ウレア、Ｎ−２−プロペニル
−Ｎ'-（１−ベンジル−４−エトキシカルボニルピラゾ
−ル−３−イル）ウレア、Ｎ−ベンジル−Ｎ'-（１−ベ
ンジル−４−エトキシカルボニルピラゾ−ル−３−イ
ル）ウレア、Ｎ−プロピル−Ｎ'-（１−ベンジル−４−
エトキシカルボニルピラゾ−ル−３−イル）ウレア、Ｎ
−ブチル−Ｎ'-（１−ベンジル−４−エトキシカルボニ
ルピラゾ−ル−３−イル）ウレア、Ｎ−ヘキシル−Ｎ'-
（１−ベンジル−４−エトキシカルボニルピラゾ−ル−
３−イル）ウレア、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ'-（１−ベ
ンジル−４−エトキシカルボニルピラゾ−ル−３−イ
ル）ウレア、Ｎ−プロピル−Ｎ'-（１−エチル−４−エ
トキシカルボニルピラゾ−ル−３−イル）ウレア、Ｎ−
ブチル−Ｎ'-（１−エチル−４−エトキシカルボニルピ
ラゾ−ル−３−イル）ウレア、Ｎ−ヘキシル−Ｎ'-（１
−エチル−４−エトキシカルボニルピラゾ−ル−３−イ
ル）ウレア、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ'-（１−エチル−
４−エトキシカルボニルピラゾ−ル−３−イル）ウレ
ア、Ｎ−プロピル−Ｎ'-（４−エトキシカルボニル−１
−プロピルピラゾ−ル−３−イル）ウレア、Ｎ−ブチル
−Ｎ'-（４−エトキシカルボニル−１−プロピルピラゾ
−ル−３−イル）ウレア、Ｎ−ヘキシル−Ｎ'-（４−エ
トキシカルボニル−１−プロピルピラゾ−ル−３−イ
ル）ウレア、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ'-（４−エトキシ
カルボニル−１−プロピルピラゾ−ル−３−イル）ウレ
ア、Ｎ−プロピル−Ｎ'-（１−ブチル−４−エトキシカ
ルボニルピラゾ−ル−３−イル）ウレア、Ｎ−ブチル−
Ｎ'-（１−ブチル−４−エトキシカルボニルピラゾ−ル
−３−イル）ウレア、Ｎ−ヘキシル−Ｎ'-（１−ブチル
−４−エトキシカルボニルピラゾ−ル−３−イル）ウレ
ア、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ'-（１−ブチル−４−エト
キシカルボニルピラゾ−ル−３−イル）ウレア、Ｎ−プ
ロピル−Ｎ'-（１−ベンジル−４−カルボキシピラゾ−
ル−３−イル）ウレア、Ｎ−ブチル−Ｎ'-（１−ベンジ
ル−４−カルボキシピラゾ−ル−３−イル）ウレア、Ｎ
−ヘキシル−Ｎ'-（１−ベンジル−４−カルボキシピラ
ゾ−ル−３−イル）ウレア、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ'-
（１−ベンジル−４−カルボキシピラゾ−ル−３−イ
ル）ウレア、Ｎ−プロピル−Ｎ'-（４−カルボキシ−１
−エチルピラゾ−ル−３−イル）ウレア、Ｎ−ブチル−
Ｎ'-（４−カルボキシ−１−エチルピラゾ−ル−３−イ
ル）ウレア、Ｎ−ヘキシル−Ｎ'-（４−カルボキシ−１
−エチルピラゾ−ル−３−イル）ウレア、Ｎ−シクロヘ
キシル−Ｎ'-（４−カルボキシ−１−エチルピラゾ−ル
−３−イル）ウレア、Ｎ−プロピル−Ｎ'-（４−カルボ
キシ−１−プロピルピラゾ−ル−３−イル）ウレア、Ｎ
−ブチル−Ｎ'-（４−カルボキシ−１−プロピルピラゾ
−ル−３−イル）ウレア、Ｎ−ヘキシル−Ｎ'-（４−カ
ルボキシ−１−プロピルピラゾ−ル−３−イル）ウレ
ア、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ'-（４−カルボキシ−１−
プロピルピラゾ−ル−３−イル）ウレア、Ｎ−プロピル
−Ｎ'-（１−ブチル−４−カルボキシピラゾ−ル−３−
イル）ウレア、Ｎ−ブチル−Ｎ'-（１−ブチル−４−カ
ルボキシピラゾ−ル−３−イル）ウレア、Ｎ−ヘキシル
−Ｎ'-（１−ブチル−４−カルボキシピラゾ−ル−３−
イル）ウレア、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ'-（１−ブチル
−４−カルボキシピラゾ−ル−３−イル）ウレア、Ｎ,
Ｎ−ジメチル−Ｎ'-（１−ベンジル−４−エトキシカル
ボニルピラゾ−ル−３−イル）ウレア、Ｎ, Ｎ−ジプロ
ピル−Ｎ'-（１−ベンジル−４−エトキシカルボニルピ
ラゾ−ル−３−イル）ウレア、Ｎ, Ｎ−ジブチル−Ｎ'-
（１−ベンジル−４−エトキシカルボニルピラゾ−ル−
３−イル）ウレア、Ｎ, Ｎ−ジフェニル−Ｎ'-（１−ベ
ンジル−４−エトキシカルボニルピラゾ−ル−３−イ
ル）ウレア、Ｎ, Ｎ−ジシクロヘキシル−Ｎ'-（１−ベ
ンジル−４−エトキシカルボニルピラゾ−ル−３−イ
ル）ウレア、Ｎ, Ｎ−ジメチル−Ｎ'-（４−エトキシカ
ルボニル−１−プロピルピラゾ−ル−３−イル）ウレ
ア、Ｎ, Ｎ−ジプロピル−Ｎ'-（４−エトキシカルボニ
ル−１−プロピルピラゾ−ル−３−イル）ウレア、Ｎ,
Ｎ−ジブチル−Ｎ'-（４−エトキシカルボニル−１−プ
ロピルピラゾ−ル−３−イル）ウレア、Ｎ, Ｎ−ジフェ
ニル−Ｎ'-（４−エトキシカルボニル−１−プロピルピ
ラゾ−ル−３−イル）ウレア、Ｎ, Ｎ−ジシクロヘキシ
ル−Ｎ'-（４−エトキシカルボニル−１−プロピルピラ
ゾ−ル−３−イル）ウレア、Ｎ, Ｎ−ジメチル−Ｎ'-
（１−ブチル−４−エトキシカルボニルピラゾ−ル−３
−イル）ウレア、Ｎ, Ｎ−ジプロピル−Ｎ'-（１−ブチ
ル−４−エトキシカルボニルピラゾ−ル−３−イル）ウ
レア、Ｎ, Ｎ−ジブチル−Ｎ'-（１−ブチル−４−エト
キシカルボニルピラゾ−ル−３−イル）ウレア、Ｎ, Ｎ
−ジフェニル−Ｎ'-（１−ブチル−４−エトキシカルボ
ニルピラゾ−ル−３−イル）ウレア、Ｎ, Ｎ−ジシクロ
ヘキシル−Ｎ'-（１−ブチル−４−エトキシカルボニル
ピラゾ−ル−３−イル）ウレア、Ｎ−プロピル−Ｎ'-
（１−ベンジル−４−エトキシカルボニルピラゾ−ル−
３−イル）−Ｎ'-メチルウレア、Ｎ−プロピル−Ｎ'-ベ
ンジル−Ｎ'-（１−ベンジル−４−エトキシカルボニル
ピラゾ−ル−３−イル）ウレア等を挙げることができ
る。

【００３７】一般式（Ｉ）のピラゾ−ル誘導体であり、
チオウレア構造を有するものとして、Ｎ−フェニル−
Ｎ'-（１−ブチル−４−エトキシカルボニルピラゾ−ル
−３−イル）チオウレア、Ｎ−プロピル−Ｎ'-（１−ベ
ンジル−４−エトキシカルボニルピラゾ−ル−３−イ
ル）チオウレア、Ｎ−ブチル−Ｎ'-（１−ベンジル−４
−エトキシカルボニルピラゾ−ル−３−イル）チオウレ
ア、Ｎ−ヘキシル−Ｎ'-（１−ベンジル−４−エトキシ
カルボニルピラゾ−ル−３−イル）チオウレア、Ｎ−シ
クロヘキシル−Ｎ'-（１−ベンジル−４−エトキシカル
ボニルピラゾ−ル−３−イル）チオウレア、Ｎ−プロピ
ル−Ｎ'-（１−エチル−４−エトキシカルボニルピラゾ
−ル−３−イル）チオウレア、Ｎ−ブチル−Ｎ'-（１−
エチル−４−エトキシカルボニルピラゾ−ル−３−イ
ル）チオウレア、Ｎ−ヘキシル−Ｎ'-（１−エチル−４
−エトキシカルボニルピラゾ−ル−３−イル）チオウレ
ア、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ'-（１−エチル−４−エト
キシカルボニルピラゾ−ル−３−イル）チオウレア、Ｎ
−プロピル−Ｎ'-（４−エトキシカルボニル−１−プロ
ピルピラゾ−ル−３−イル）チオウレア、Ｎ−ブチル−
Ｎ'-（４−エトキシカルボニル−１−プロピルピラゾ−
ル−３−イル）チオウレア、Ｎ−ヘキシル−Ｎ'-（４−
エトキシカルボニル−１−プロピルピラゾ−ル−３−イ
ル）チオウレア、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ'-（４−エト
キシカルボニル−１−プロピルピラゾ−ル−３−イル）
チオウレア、Ｎ−プロピル−Ｎ'-（１−ブチル−４−エ
トキシカルボニルピラゾ−ル−３−イル）チオウレア、
Ｎ−ブチル−Ｎ'-（１−ブチル−４−エトキシカルボニ
ルピラゾ−ル−３−イル）チオウレア、Ｎ−ヘキシル−
Ｎ'-（１−ブチル−４−エトキシカルボニルピラゾ−ル
−３−イル）チオウレア、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ'-
（１−ブチル−４−エトキシカルボニルピラゾ−ル−３
−イル）チオウレア、Ｎ−プロピル−Ｎ'-（１−ベンジ
ル−４−カルボキシピラゾ−ル−３−イル）チオウレ
ア、Ｎ−ブチル−Ｎ'-（１−ベンジル−４−カルボキシ
ピラゾ−ル−３−イル）チオウレア、Ｎ−ヘキシル−
Ｎ'-（１−ベンジル−４−カルボキシピラゾ−ル−３−
イル）チオウレア、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ'-（１−ベ
ンジル−４−カルボキシピラゾ−ル−３−イル）チオウ
レア、Ｎ−プロピル−Ｎ'-（４−カルボキシ−１−エチ
ルピラゾ−ル−３−イル）チオウレア、Ｎ−ブチル−
Ｎ'-（４−カルボキシ−１−エチルピラゾ−ル−３−イ
ル）チオウレア、Ｎ−ヘキシル−Ｎ'-（４−カルボキシ
−１−エチルピラゾ−ル−３−イル）チオウレア、Ｎ−
シクロヘキシル−Ｎ'-（４−カルボキシ−１−エチルピ
ラゾ−ル−３−イル）チオウレア、Ｎ−プロピル−Ｎ'-
（４−カルボキシ−１−プロピルピラゾ−ル−３−イ
ル）チオウレア、Ｎ−ブチル−Ｎ'-（４−カルボキシ−
１−プロピルピラゾ−ル−３−イル）チオウレア、Ｎ−
ヘキシル−Ｎ'-（４−カルボキシ−１−プロピルピラゾ
−ル−３−イル）チオウレア、Ｎ−シクロヘキシル−
Ｎ'-（４−カルボキシ−１−プロピルピラゾ−ル−３−
イル）チオウレア、Ｎ−プロピル−Ｎ'-（１−ブチル−
４−カルボキシピラゾ−ル−３−イル）チオウレア、Ｎ
−ブチル−Ｎ'-（１−ブチル−４−カルボキシピラゾ−
ル−３−イル）チオウレア、Ｎ−ヘキシル−Ｎ'-（１−
ブチル−４−カルボキシピラゾ−ル−３−イル）チオウ
レア、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ'-（１−ブチル−４−カ
ルボキシピラゾ−ル−３−イル）チオウレア、Ｎ, Ｎ−
ジメチル−Ｎ'-（１−ベンジル−４−エトキシカルボニ
ルピラゾ−ル−３−イル）チオウレア、Ｎ, Ｎ−ジプロ
ピル−Ｎ'-（１−ベンジル−４−エトキシカルボニルピ
ラゾ−ル−３−イル）チオウレア、Ｎ, Ｎ−ジブチル−
Ｎ'-（１−ベンジル−４−エトキシカルボニルピラゾ−
ル−３−イル）チオウレア、Ｎ, Ｎ−ジフェニル−Ｎ'-
（１−ベンジル−４−エトキシカルボニルピラゾ−ル−
３−イル）チオウレア、Ｎ, Ｎ−ジシクロヘキシル−
Ｎ'-（１−ベンジル−４−エトキシカルボニルピラゾ−
ル−３−イル）チオウレア、Ｎ, Ｎ−ジメチル−Ｎ'-
（４−エトキシカルボニル−１−プロピルピラゾ−ル−
３−イル）チオウレア、Ｎ, Ｎ−ジプロピル−Ｎ'-（４
−エトキシカルボニル−１−プロピルピラゾ−ル−３−
イル）チオウレア、Ｎ, Ｎ−ジブチル−Ｎ'-（４−エト
キシカルボニル−１−プロピルピラゾ−ル−３−イル）
チオウレア、Ｎ, Ｎ−ジフェニル−Ｎ'-（４−エトキシ
カルボニル−１−プロピルピラゾ−ル−３−イル）チオ
ウレア、Ｎ, Ｎ−ジシクロヘキシル−Ｎ'-（４−エトキ
シカルボニル−１−プロピルピラゾ−ル−３−イル）チ
オウレア、Ｎ, Ｎ−ジプロピル−Ｎ'-（１−ブチル−４
−エトキシカルボニルピラゾ−ル−３−イル）チオウレ
ア、Ｎ, Ｎ−ジブチル−Ｎ'-（１−ブチル−４−エトキ
シカルボニルピラゾ−ル−３−イル）チオウレア、Ｎ,
Ｎ−ジフェニル−Ｎ'-（１−ブチル−４−エトキシカル
ボニルピラゾ−ル−３−イル）チオウレア、Ｎ, Ｎ−ジ
シクロヘキシル−Ｎ'-（１−ブチル−４−エトキシカル
ボニルピラゾ−ル−３−イル）チオウレア、Ｎ−プロピ
ル−Ｎ'-（１−ベンジル−４−エトキシカルボニルピラ
ゾ−ル−３−イル）−Ｎ'-メチルチオウレア、Ｎ−プロ
ピル−Ｎ'-ベンジル−Ｎ'-（１−ベンジル−４−エトキ
シカルボニルピラゾ−ル−３−イル）チオウレア等を挙
げることができる。

【００３８】更に、一般式（II）のピラゾ−ル誘導体で
あり、ウレア構造を有するものとして、Ｎ−プロピル−
Ｎ'-（１−ベンジル−４−エトキシカルボニルピラゾ−
ル−５−イル）−Ｎ'-メチルウレア、Ｎ−プロピル−
Ｎ'-ベンジル−Ｎ'-（１−ベンジル−４−エトキシカル
ボニルピラゾ−ル−５−イル）ウレア、Ｎ−フェニル−
Ｎ'-（１−ベンジル−４−エトキシカルボニルピラゾ−
ル−５−イル）ウレア、Ｎ−プロピル−Ｎ'-（１−ベン
ジル−４−エトキシカルボニルピラゾ−ル−５−イル）
ウレア、Ｎ−フェニル−Ｎ'-（４−エトキシカルボニル
−１−フェニルピラゾ−ル−５−イル）ウレア、Ｎ−プ
ロピル−Ｎ'-（４−エトキシカルボニル−１−フェニル
ピラゾ−ル−５−イル）ウレア等を挙げることができ
る。

【００３９】一般式（II）のピラゾ−ル誘導体であり、
チオウレア構造を有するものとして、Ｎ−プロピル−
Ｎ'-（１−ベンジル−４−エトキシカルボニルピラゾ−
ル−５−イル）−Ｎ'-メチルチオウレア、Ｎ−プロピル
−Ｎ'-ベンジル−Ｎ'-（１−ベンジル−４−エトキシカ
ルボニルピラゾ−ル−５−イル）チオウレア、Ｎ−フェ
ニル−Ｎ'-（１−ベンジル−４−エトキシカルボニルピ
ラゾ−ル−５−イル）チオウレア、Ｎ−プロピル−Ｎ'-
（１−ベンジル−４−エトキシカルボニルピラゾ−ル−
５−イル）チオウレア、Ｎ−フェニル−Ｎ'-（４−エト
キシカルボニル−１−フェニルピラゾ−ル−５−イル）
チオウレア、Ｎ−プロピル−Ｎ'-（４−エトキシカルボ
ニル−１−フェニルピラゾ−ル−５−イル）チオウレア
等を挙げることができる。

【００４０】なお、これらピラゾ−ル誘導体の薬理的に
許容される塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸
塩、メタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、ナト
リウム塩、カリウム塩、カルシウム塩等を挙げることが
できる。

【００４１】本発明の平滑筋細胞増殖に起因する疾患の
予防又は治療用途の医薬組成物は、前述の平滑筋細胞増
殖に対して抑制作用を示すピラゾ−ル誘導体を有効成分
として、賦形剤、添加剤等とともに、混合され製剤とさ
れる。当該医薬組成物が適用される疾患、即ち経皮的冠
動脈拡張術の施術後に起こる血管再狭窄、経皮的動脈拡
張術の施術後に起こる血管再狭窄、膜増殖性腎炎、動脈
硬化性疾患等は漸進的に症状が顕れるものであるが、本
発明の医薬組成物は、主として、その進行を抑える目的
で投与されるものである。かかる使用法の観点から、経
口投与剤とすることが、最も合目的的である。従って、
経口投与剤において、常用される剤形、担体物質、添加
剤を用いることが好ましい。例えば、乳糖等の賦形剤と
ともに、散剤、錠剤、カプセル剤の剤形とすることがで
きる。なお、有効成分である当該ピラゾ−ル誘導体の用
量は、患者の年齢、性別、体重に応じて、また、投与目
的、疾患の重篤度により適宜選択するものである。一般
には、成人男子において、一日当たり、当該ピラゾ−ル
誘導体用量を 0.1〜 100 mg/kgの範囲から選択すればよ
く、通常、この全用量を単回あるいは複数回に分けて投
与する。

【００４２】

【実施例】以下、実施例により本発明を更に具体的に説
明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものでは
ない。

【００４３】（実施例１） Ｎ−プロピル−Ｎ'-（１−ベンジル−４−エトキシカル
ボニルピラゾ−ル−３−イル）ウレアの合成 ２−エトキシメチレン−２−シアノ酢酸エチルエステル
10 g をエタノール 100 ml に溶解し、ヒドラジン・１
水和物 2.87 mlを加え、１２時間還流加熱した。溶媒エ
タノールを減圧留去し、得られた残渣にエーテル 50 ml
を加えて、析出した３−アミノ−４−エトキシカルボニ
ルピラゾ−ルの淡黄色結晶（7.68 g、収率 84 ％）を濾
別・分取した。

【００４４】金属ナトリウム 1.9 gを無水エタノール 1
00 ml に溶解して、ナトリウムエトキシドを調製した。
この液に、３−アミノ−４−エトキシカルボニルピラゾ
−ル12.4 g 及びベンジルクロリド 10 g を加え、１時
間還流加熱した。熱時濾過し、濾液を 1/4量程度まで濃
縮した。冷却した後、析出した結晶を分取した。この粗
生成物をエ−テル−水の混合液から再結晶して、３−ア
ミノ−１−ベンジル−４−エトキシカルボニルピラゾ−
ル精製物（10.7 g、収率 44 ％）を得た。次いで、この
３−アミノ−１−ベンジル−４−エトキシカルボニルピ
ラゾ−ル 0.2 gをドライ・トルエン 30 mlに溶解し、n-
プロピルイソシアネート 0.307 ml とトリエチルアミン
0.11 mlを加えて、封管中で８時間還流加熱した。溶媒
を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（トルエン：酢酸エチル＝20：1 ）により精製
することにより、標記化合物 0.129 g（収率 48 ％）を
得た。

【００４５】¹H-NMR (CDCl₃)δ ppm : 0.92 (3H,t,J=7H
z, CH₂CH ₂CH ₃ ), 1.32 (3H,t,J=7Hz, COOCH ₂CH ₃ ), 1.57
(2H,6th, CH ₂CH ₂ CH₃), 4.28 (2H,q,J=7Hz, COOCH ₂ CH₃),
5.14(2H,s,CH ₂ -Ph), 7.25 (5H,m, CH₂-Ph), 7.91 (2H,
brs, -NH-), 8.00 (1H,s, C5-H) Mass (m/z) : 330(M⁺) Anal. : Ｃ₁₇Ｈ₂₂Ｎ₄ Ｏ₃ calcd. Ｃ;61.80, Ｈ;6.71, Ｎ;16.96 found. Ｃ;61.66, Ｈ;6.85, Ｎ;16.99 融点：100-101 ℃

【００４６】（実施例２） Ｎ−フェニル−Ｎ'-（１-n−ブチル−４−エトキシカル
ボニルピラゾ−ル-3−イル）ウレアの合成 実施例１の方法に準じて、標記化合物を合成した（収率
18 ％）。

【００４７】¹H-NMR (CDCl₃)δ ppm : 1.00 (3H,t,J=8H
z, CH₂CH₂CH ₂CH ₃ ), 1.25 (6H,t+6th,CH₂CH ₂CH ₂ CH₃+COOC
H ₂CH ₃ ), 1.84 (2H,5th, CH ₂CH ₂ CH₂CH₃), 4.05 (2H,t,J=
7Hz,CH ₂ CH₂CH₂CH₃), 4.30 (2H,q,J=7Hz, COOCH ₂ CH₃),
7.20 (5H,m, Ph), 7.75 (1H,s,C5-H), 8.20(1H,brs, -N
H-), 10.15(1H,brs, -NH-) Mass (m/z) : 330(M⁺) Anal. : Ｃ₁₇Ｈ₂₂Ｎ₄ Ｏ₃ calcd. Ｃ;61.80, Ｈ;6.71, Ｎ;16.96 found. Ｃ;61.89, Ｈ;6.71, Ｎ;16.95 融点：118-120 ℃

【００４８】（実施例３） Ｎ−フェニル−Ｎ'-（１-n−ブチル−４−エトキシカル
ボニルピラゾ−ル−３−イル）チオウレアの合成 実施例１の方法に準じて、標記化合物を合成した（収率
58 ％）。

【００４９】¹H-NMR (CDCl₃)δ ppm : 0.95 (3H,t,J=7H
z, CH₂CH₂CH ₂CH ₃ ), 1.40 (6H,t+6th,J=7Hz, CH₂CH ₂CH ₂ C
H₃+COOCH ₂CH ₃ ), 1.85 (2H,5th, CH ₂CH ₂ CH₂CH₃), 4.05
(2H,t,J=7Hz,CH ₂ CH₂CH₂CH₃), 4.35 (2H,q,J=7Hz, COOCH
₂ CH₃), 7.30 (5H,m, Ph), 7.77(1H,s, C5-H), 9.53 (1
H,brs,-NH-) Mass (m/z) : 346(M⁺) Anal. : Ｃ₁₇Ｈ₂₂Ｎ₄ Ｏ₂ Ｓ calcd. Ｃ;58.93, Ｈ;6.41, Ｎ;16.18 found. Ｃ;58.74, Ｈ;6.36, Ｎ;16.20 融点：93-95 ℃

【００５０】（参考例１） Ｎ−フェニル−Ｎ'-（１−ベンジル−４−エトキシカル
ボニルピラゾ−ル−３−イル）ウレアの合成 トリホスゲン（CO(OCCl₃)₂） 35.7 mgを THF 2 ml に溶
かし、アルゴン気流下においた。この液に、３−アミノ
−１−ベンジル−４−エトキシカルボニルピラゾ−ル 3
0 mg及びジイソプロピルエチルアミン 0.0936 mlを THF
1 ml に溶かした混合液を、シリンジを用いて15分間か
けてゆっくり加え、４０℃で５時間加熱撹拌した。アニ
リン 11.1 μl 及びジイソプロピルエチルアミン 0.093
6 mlを THF 1 ml に加えた液を、先の液に加え、引き続
き撹拌した。反応を終了した後、水を加え、溶媒を減圧
留去した。得られた残渣にエーテルを加えて、析出した
結晶 32 mgを濾別した（収率 71 ％）。この生成物の¹H
-NMRデータは、文献記載の方法にしたがって合成した標
準品（Chem. Pharm. Bull., 20(2), 391-397 (1972) を
参照）と一致し、標記化合物であることが確認された。

【００５１】（実施例４） Ｎ−フェニル−Ｎ'-（１−ベンジル−４−ベンジルオキ
シカルボニルピラゾ−ル−３−イル）ウレアの合成 実施例１の操作に準じて、３−アミノ−４−ベンジルオ
キシカルボニルピラゾ−ルを合成した。次いで、３−ア
ミノ−４−ベンジルオキシカルボニルピラゾ−ルから、
参考例１と同様の操作により、標記化合物を調製した
（収率 80 ％) 。

【００５２】¹H-NMR (CDCl₃)δ ppm : 5.22 (2H,s, COO
CH ₂ Ph), 5.47 (2H,s, N-CH ₂ Ph), 7.50(15H,m, N-CH ₂Ph+
3-NHCONHPh+COOCH ₂Ph), 7.88 (1H,s, C5-H) Mass (m/z) : 426(M⁺) Anal. : Ｃ₂₅Ｈ₂₂Ｎ₄ Ｏ₃ calcd. Ｃ;70.41, Ｈ;5.20, Ｎ;13.14 found. Ｃ;70.20, Ｈ;5.18, Ｎ;13.16

【００５３】（実施例５） Ｎ−フェニル−Ｎ'-（１−ベンジル−４−カルボキシピ
ラゾ−ル−３−イル）ウレアの合成 実施例４の化合物 300 mg (0.7 mmol)を DMF 5mlに溶か
し、メタノール 40 mlを加えた。この液に、5 ％ Pd/C
30 mg を加え、水素雰囲気下に室温で２４時間撹拌し
た。反応液を濾過し、得られた濾液を減圧留去すると標
記化合物 203 mgが得られた（収率 86 ％）。

【００５４】¹H-NMR (DMSO-d₆)δ ppm : 5.37 (2H,s, N
-CH ₂ Ph), 7.90 (10H,m, N-CH ₂Ph+3-NHCONHPh), 7.89 (1
H,s, C5-H), 8.59 (1H,brs, -NH-), 9.92 (1H,brs, -NH
-) Mass (m/z) : 336(M⁺) Anal. : Ｃ₁₈Ｈ₁₆Ｎ₄ Ｏ₃ calcd. Ｃ;64.28, Ｈ;4.79, Ｎ;16.66 found. Ｃ;64.17, Ｈ;4.94, Ｎ;16.61

【００５５】（参考例２） Ｎ−フェニル−Ｎ'-（４−エトキシカルボニル−１−メ
チルピラゾ−ル−５−イル）ウレアの合成 ３−エトキシ−２−シアノプロペン酸エチルエステル
5.14 g をエタノール 50 mlに溶解し、メチルヒドラジ
ン 1.61 mlを加え、１２時間還流加熱した。溶媒を減圧
留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（クロロホルム：メタノール＝50：1 ）により精製
し、中間原料の５−アミノ−４−エトキシカルボニル−
１−メチルピラゾ−ル（4.31 g、収率 84 ％）を得た。

【００５６】次いで、中間原料の５−アミノ−４−エト
キシカルボニル−１−メチルピラゾ−ル 0.845 gをベン
ゼン 50 mlに溶解し、この液にフェニルイソシアネート
0.543 ml とトリエチルアミン 0.70 mlを加えて、封管
中で３時間還流加熱した。溶媒を減圧留去し、得られた
残渣にエーテルを繰り返し加えて、析出した標記化合物
の結晶 0.36 g （収率 25 ％）を得た。

【００５７】¹H-NMR (CDCl₃)δ ppm : 1.31 (3H,t,J=7H
z, COOCH ₂CH ₃ ), 3.82 (3H,s, N-CH₃),4.26 (2H,q,J=7H
z, COOCH₂CH₃), 7.40 (5H,m, Ph), 7.79 (1H,s, C3-H),
8.73(2H,brs, -NH−×2) Mass (m/z) : 288(M⁺) HRMS m/z :Ｃ₁₄Ｈ₁₆Ｎ₄ Ｏ₃ calcd. 288.1222, found 288.1288 融点：151-153 ℃

【００５８】（実施例６） Ｎ−フェニル−Ｎ'-（４−エトキシカルボニル−１−フ
ェニルピラゾ−ル−５−イル）ウレアの合成 参考例２の方法に準じて、標記化合物を合成した（収率
50 ％）。

【００５９】¹H-NMR (CDCl₃)δ ppm : 1.33 (3H,t,J=7H
z, COOCH ₂CH ₃ ), 4.27 (2H,q,J=7Hz, COOCH ₂ CH₃), 7.40
(10H,m, Ph×2) , 7.80 (1H,s, C3-H) Mass (m/z) : 350(M⁺) HRMS m/z :Ｃ₁₉Ｈ₁₈Ｎ₄ Ｏ₃ calcd. 350.1379, found 350.1475 融点：184-185 ℃

【００６０】（実施例７） Ｎ−プロピル−Ｎ'-（４−エトキシカルボニル−１−フ
ェニルピラゾ−ル−５−イル）ウレアの合成 参考例２の方法に準じて、標記化合物を合成した（収率
16 ％）。

【００６１】¹H-NMR (CDCl₃)δ ppm : 0.83 (3H,t,J=7H
z, CH₂CH ₂CH ₃ ), 1.32 (3H,t,J=7Hz, COOCH ₂CH ₃ ), 1.45
(2H,6th, CH ₂CH ₂ CH₃), 3.15 (2H,q,J=5Hz,CH ₂ CH₂CH₃),
4.29 (2H,q,J=7Hz, COOCH ₂ CH₃), 6.79 (2H,brs, -NH−
×2), 7.46 (5H,m, Ph), 8.21 (1H,s, C3-H) Mass (m/z) : 316(M⁺) HRMS m/z :Ｃ₁₆Ｈ₂₀Ｎ₄ Ｏ₃ calcd. 316.1535, found 316.1601 融点：117-118 ℃

【００６２】（実施例８） Ｎ−イソプロピル−Ｎ'-（１−ベンジル−４−エトキシ
カルボニルピラゾ−ル−３−イル）ウレアの合成 参考例１と同様の操作により、標記化合物を合成した
（収率 84 ％) 。

【００６３】¹H-NMR (CDCl₃)δ ppm : 1.19 (6H,d,J=7H
z, -CH(CH ₃) ₂ ), 1.31 (3H,t,J=7Hz, COOCH ₂CH ₃ ), 3.99
(1H,m, -CH(CH₃)₂), 4.27 (2H,q,J=7Hz, COOCH ₂ CH₃),
5.13 (2H,s, N-CH ₂ Ph), 7.39 (5H,m, N-CH ₂Ph), 7.67
(1H,s, C5-H), 7.78 (1H,brs, -NH-), 7.93 (1H,brs, -
NH-) Mass (m/z) : 330(M⁺) Anal. : Ｃ₁₇Ｈ₂₂Ｎ₄ Ｏ₃ calcd. Ｃ;61.80, Ｈ;6.71, Ｎ;16.96 found. Ｃ;61.87, Ｈ;6.73, Ｎ;16.96 融点：111-112 ℃

【００６４】（実施例９） Ｎ-n−ブチル−Ｎ'-（１−ベンジル−４−エトキシカル
ボニルピラゾ−ル−３−イル）ウレアの合成 参考例１と同様の操作により、標記化合物を合成した
（収率 66 ％) 。

【００６５】¹H-NMR (CDCl₃)δ ppm : 0.92 (3H,t,J=7H
z, -CH₂CH₂CH ₂CH ₃ ), 1.42 (7H,m, -CH ₂ CH ₂CH ₂ CH₃ + COO
CH ₂CH ₃ ), 3.32 (2H,m, -CH ₂CH ₂ CH₂CH₃), 5.14 (2H,s, N
-CH ₂ Ph), 7.28 (5H,m, N-CH ₂Ph), 7.67 (1H,s, C5-H),
7.99 (1H,brs, -NH-), 8.03 (1H,brs, -NH-) Mass (m/z) : 344(M⁺) Anal. : Ｃ₁₈Ｈ₂₄Ｎ₄ Ｏ₃ calcd. Ｃ;62.77, Ｈ;7.02, Ｎ;16.27 found. Ｃ;62.63, Ｈ;7.01, Ｎ;16.27 融点：104-105 ℃

【００６６】（実施例１０） Ｎ-tert-ブチル−Ｎ'-（１−ベンジル−４−エトキシカ
ルボニルピラゾ−ル−３−イル）ウレアの合成 参考例１と同様の操作により、標記化合物を合成した
（収率 85 ％) 。

【００６７】¹H-NMR (CDCl₃)δ ppm : 1.31 (3H,t,J=7H
z, COOCH ₂CH ₃ ), 1.37 (9H,s, -C(CH ₃) ₃ ), 4.26 (2H,q,J
=7Hz, COOCH ₂ CH₃), 5.11 (2H,s, N-CH ₂ Ph), 7.38 (5H,
m, N-CH ₂Ph), 7.68 (1H,s, C5-H), 7.82 (1H,brs, -NH
-), 7.88 (1H,brs, -NH-) Mass (m/z) : 344(M⁺) HRMS m/z :Ｃ₁₈Ｈ₂₄Ｎ₄ Ｏ₃ calcd. 344.1848, found 344.1857 融点：130-131 ℃

【００６８】（実施例１１） Ｎ−２−プロペニル−Ｎ'-（１−ベンジル−４−エトキ
シカルボニルピラゾ−ル−３−イル）ウレアの合成 参考例１と同様の操作により、標記化合物を合成した
（収率 82 ％) 。

【００６９】¹H-NMR (CDCl₃)δ ppm : 1.32 (3H,t,J=7H
z, COOCH ₂CH ₃ ), 3.98 (2H,t,J=2Hz, -CH ₂ -CH=CH₂), 4.2
8 (2H,q,J=7Hz, COOCH ₂ CH₃), 5.10 (1H,dd,J=9Hz,1Hz,
-CH₂-CH=CHa(Hb)), 5.15 (2H,s, N-CH ₂ Ph), 5.20 (1H,d
d,J=6Hz,1Hz, -CH₂-CH=CHa(Hb)), 5.92 (1H,m, -CH₂-CH
=CH₂), 7.50 (5H,m, N-CH ₂Ph), 7.66 (1H,s, C5-H), 8.
02 (1H,brs, -NH-), 8.07 (1H,brs, -NH-) Mass (m/z) : 328(M⁺) HRMS m/z :Ｃ₁₇Ｈ₂₀Ｎ₄ Ｏ₃ calcd. 328.1535, found 328.1526 融点：77-78 ℃

【００７０】（実施例１２） Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ'-（１−ベンジル−４−エトキ
シカルボニルピラゾ−ル−３−イル）ウレアの合成 参考例１と同様の操作により、標記化合物を合成した
（収率 76 ％) 。

【００７１】¹H-NMR (CDCl₃)δ ppm : 1.27 (4H,m, c-h
ex), 1.31 (3H,t,J=7Hz, COOCH ₂CH ₃ ),1.57 (4H,m, c-he
x), 1.90 (2H,m, c-hex), 3.80 (1H,m, c-hex), 4.27
(2H,q,J=7Hz, COOCH ₂ CH₃), 5.13 (2H,s, N-CH ₂ Ph), 7.3
9 (5H,m, N-CH ₂Ph), 7.68 (1H,s, C5-H), 7.94 (2H,br
s, each -NH-) Mass (m/z) : 370(M⁺) HRMS m/z :Ｃ₂₀Ｈ₂₆Ｎ₄ Ｏ₃ calcd. 370.2005, found 370.2020 融点：94-95 ℃

【００７２】（実施例１３） Ｎ−ベンジル−Ｎ'-（１−ベンジル−４−エトキシカル
ボニルピラゾ−ル−３−イル）ウレアの合成 参考例１と同様の操作により、標記化合物を合成した
（収率 63 ％) 。

【００７３】¹H-NMR (CDCl₃)δ ppm : 1.32 (3H,t,J=7H
z, COOCH ₂CH ₃ ), 4.29 (2H,q,J=7Hz, COOCH ₂ CH₃), 4.56
(2H,d,J=5Hz, 3-NH-CO-NH-CH ₂ Ph), 5.09 (2H,s, N-CH ₂ P
h), 7.27 (10H,m, N-CH ₂Ph + 3-NH-CO-NH-CH ₂Ph), 7.66
(1H,s, C5-H), 8.11 (1H,s, -NH-), 8.31 (1H,brs, -N
H-) Mass (m/z) : 378(M⁺) Anal. : Ｃ₂₁Ｈ₂₂Ｎ₄ Ｏ₃ Mw=378.434 calcd. Ｃ;66.65, Ｈ;5.86, Ｎ;14.80 found. Ｃ;66.86, Ｈ;5.87, Ｎ;14.80 融点：82-83 ℃

【００７４】（実施例１４） Ｎ, Ｎ−ジメチル−Ｎ'-（１−ベンジル−４−エトキシ
カルボニルピラゾ−ル−３−イル）ウレアの合成 参考例１と同様の操作により、標記化合物を合成した
（収率 63 ％）。

【００７５】¹H-NMR (CDCl₃)δ ppm : 1.30 (3H,t,J=7H
z, COOCH ₂CH ₃ ), 3.05 (6H,s, -N(CH ₃) ₂ ), 4.24 (2H,q,J
=7Hz, COOCH ₂ CH₃), 5.26 (2H,s, N-CH ₂ Ph), 7.42 (5H,
m, N-CH₂Ph), 7.51 (1H,s, C5-H), 8.71 (1H,brs, -NH
-) Mass (m/z) : 316(M⁺) 融点：125-126 ℃

【００７６】（実施例１５） Ｎ, Ｎ−ジプロピル−Ｎ'-（１−ベンジル−４−エトキ
シカルボニルピラゾ−ル−３−イル）ウレアの合成 参考例１と同様の操作により、標記化合物を合成した
（収率 72 ％）。

【００７７】¹H-NMR (CDCl₃)δ ppm : 0.95 (6H,t,J=7H
z, -CH₂CH ₂CH ₃ ×2), 1.29 (3H,t,J=7Hz, COOCH ₂CH ₃ ),
1.70 (4H,m, -CH ₂CH ₂ CH₃×２）， ３．３０ （４Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ， −ＣＨ _２ ＣＨ_２ＣＨ_３×２），
４．２４ （２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ， ＣＯＯＣＨ _２ Ｃ
Ｈ_３）， ５．２６ （２Ｈ，ｓ， Ｎ−ＣＨ _２ Ｐ
ｈ）， ７．３６ （５Ｈ，ｍ， Ｎ−ＣＨ _２Ｐｈ），
７．４８ （１Ｈ，ｓ， Ｃ５−Ｈ）， ８．７２
（１Ｈ，ｂｒｓ， −ＮＨ−） Ｍａｓｓ （ｍ／ｚ） ： ３７２（Ｍ^＋） 融点：114-115 ℃ Anal. : Ｃ₂₀Ｈ₂₈Ｎ₄ Ｏ₃ calcd. Ｃ;64.49, Ｈ;7.58, Ｎ;15.04 found. Ｃ;64.20, Ｈ;7.60, Ｎ;14.82

【００７８】（実施例１６） Ｎ, Ｎ−ジフェニル−Ｎ'-（１−ベンジル−４−エトキ
シカルボニルピラゾ−ル−３−イル）ウレアの合成 参考例１と同様の操作により、標記化合物を合成した
（収率 3.3％）。

【００７９】¹H-NMR (CDCl₃)δ ppm : 1.12 (3H,t,J=7H
z, COOCH ₂CH ₃ ), 4.02 (2H,q,J=7Hz, COOCH ₂ CH₃), 5.25
(2H,s, N-CH ₂ Ph), 7.30 (15H,m, N-CH ₂Ph& N(Ph) ₂ ), 7.
51 (1H,s, C5-H), 8.36 (1H,brs, -NH-) Mass (m/z) : 440(M⁺) 融点：164-165 ℃

【００８０】（実施例１７） Ｎ−フェニル−Ｎ'-（４−エトキシカルボニルピラゾ−
ル−３−イル）ウレアの合成 ３−アミノ−４−エトキシカルボニルピラゾ−ル 1.0 g
を THF 10 mlに溶解し、（Ｂｏｃ）₂ Ｏ 2.2 gを加え、
室温で一夜撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィ−（トルエン／酢酸エチル
＝１５／１）で精製し、中間原料の３−アミノ−１-(te
rt−ブトキシカルボニル）−４−エトキシカルボニルピ
ラゾ−ル 0.59 g を得た。この中間原料を用いて、参考
例１の方法に準じて、Ｎ−フェニル−Ｎ'-（１-(tert−
ブトキシカルボニル）−４−エトキシカルボニルピラゾ
−ル−３−イル）ウレアを得た（収率 75 ％）。次い
で、このＮ−フェニル−Ｎ'-（１-(tert−ブトキシカル
ボニル）−４−エトキシカルボニルピラゾ−ル−３−イ
ル）ウレア 0.5 gを１０％トリフルオロ酢酸・ジクロロ
メタン溶液 7 ml に溶かし、室温で一夜撹拌した。溶媒
を減圧留去し、残渣にエ−テルを加え、標記化合物 0.3
04 gを得た（収率 83 ％）。

【００８１】¹H-NMR (CDCl₃)δ ppm : 1.37 (3H,t,J=7H
z, COOCH ₂CH ₃ ), 4.34 (2H,q,J=7Hz, COOCH ₂ CH₃), 7.14
(1H,t,J=7Hz, p-Ph), 7.40 (2H,t,J=8Hz, m-Ph), 7.56
(2H,d,J=7Hz, o-Ph), 7.86 (1/2H,brs, C5-H, D₂O にて
1H), 10.09 (3/4H,brs, -NH-) Mass (m/z) : 274(M⁺) 融点：257-258 ℃ Anal. : Ｃ₁₃Ｈ₁₄Ｎ₄ Ｏ₃ calcd. Ｃ;56.93, Ｈ;5.14, Ｎ;20.43 found. Ｃ;56.93, Ｈ;5.11, Ｎ;20.42

【００８２】（実施例１８） Ｎ−フェニル−Ｎ'-ベンジル−Ｎ'-（１−ベンジル−４
−エトキシカルボニルピラゾ−ル−３−イル）ウレアの
合成 ３−アミノ−１−ベンジル−４−エトキシカルボニルピ
ラゾ−ル 0.5 gを DMF10 mlに溶かし、60％ NaH 0.082
gを加え、室温で５分間撹拌した。これに臭化ベンジル
0.307 ml を加え、室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧
留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−
（トルエン／酢酸エチル＝５０／１）で精製し、中間原
料の３−ベンジルアミノ−１−ベンジル−４−エトキシ
カルボニルピラゾ−ル 0.3 gを得た。この中間原料を用
いて、参考例１と同様の操作により、標記化合物を合成
した（収率 31 ％）。

【００８３】¹H-NMR (CDCl₃)δ ｐｐｍ ： １．２６
（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ， ＣＯＯＣＨ _２ＣＨ _３ ），
４．２０ （２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ， ＣＯＯＣＨ _２
ＣＨ_３）， ５．０４ （２Ｈ，ｓ， ３−Ｎ−ＣＨ _２
Ｐｈ）， ５．２３ （２Ｈ，ｓ， １−ＣＨ _２ Ｐ
ｈ）， ７．３０ （１５Ｈ，ｍ， Ｎ−Ｐｈ ＋ ３
−Ｎ−ＣＨ _２Ｐｈ ＋ １−ＣＨ _２Ｐｈ）， ７．９０
（１Ｈ，ｓ， Ｃ５−Ｈ） Ｍａｓｓ （ｍ／ｚ） ： ４５４（Ｍ^＋） 融点：１１６−１１７ ℃ Anal. : Ｃ₂₇Ｈ₂₆Ｎ₄ Ｏ₃ calcd. Ｃ;71.35, Ｈ;5.77, Ｎ;12.33 found. Ｃ;71.26, Ｈ;5.83, Ｎ;12.21

【００８４】（実施例１９） Ｎ−フェニル−Ｎ'-（１−ベンジル−４−エトキシカル
ボニルピラゾ−ル−５−イル）ウレアの合成 参考例１と方法に準じて、標記化合物を合成した（収率
60 ％）。

【００８５】¹H-NMR (CDCl₃)δ ppm : 1.28 (3H,t,J=7H
z, 4-COOCH ₂CH ₃ ), 4.20 (2H,q,J=7Hz,4-COOCH ₂ CH₃), 5.
48 (2H,s, N-CH ₂ Ph), 7.23 (10H,m, N-CH ₂Ph+ N-Ph),
7.84 (1H,brs, -NH-), 7.87 (1H,s, C3-H) Mass (m/z) : 364(M⁺) Anal. : Ｃ₂₀Ｈ₂₀Ｎ₄ Ｏ₃ calcd. Ｃ;65.92, Ｈ;5.53, Ｎ;15.37 found. Ｃ;65.82, Ｈ;5.54, Ｎ;15.29 融点：178-179 ℃

【００８６】（実施例２０） Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ'-（１−ベンジル−４−エトキ
シカルボニルピラゾ−ル−５−イル）ウレアの合成 参考例１の方法に準じて、標記化合物を合成した（収率
96 ％) 。

【００８７】¹H-NMR (CDCl₃)δ ｐｐｍ ： ０．８７
−１．１３ （６Ｈ，ｍ， ｃ−ｈｅｘ）， １．３３
（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ， ４−ＣＯＯＣＨ _２Ｃ
Ｈ _３ ）， １．６７ （２Ｈ，ｍ， ｃ−ｈｅｘ），
１．９３ （２Ｈ，ｍ， ｃ−ｈｅｘ）， ３．５７
（１Ｈ，ｍ， ｃ−ｈｅｘ）， ４．２５（２Ｈ，ｑ，
Ｊ＝７Ｈｚ， ４−ＣＯＯＣＨ _２ ＣＨ_３）， ５．４５
（２Ｈ，ｓ， Ｎ−ＣＨ _２ Ｐｈ）， ７．２４ （５
Ｈ，ｍ， Ｎ−ＣＨ _２Ｐｈ），７．５１ （１Ｈ，ｓ，
−ＮＨ−）， ７．８０ （１Ｈ，ｓ， Ｃ３−Ｈ） Ｍａｓｓ （ｍ／ｚ） ： ３７０（Ｍ^＋） 融点：１８２−１８３ ℃

【００８８】（実施例２１） Ｎ−（１−ベンジル−４−エトキシカルボニルピラゾ−
ル−３−イル）ウレアの合成 参考例１と同様の操作により、標記化合物を合成した
（収率 96 ％）。

【００８９】¹H-NMR (CDCl₃)δ ppm : 1.32 (3H,t, 4-C
OOCH ₂CH ₃ ), 4.29 (2H,q, 4-COOCH ₂ CH₃), 5.16 (2H,s, N
-CH ₂ Ph), 7.45 (5H,m, N-CH ₂P h), 7.67 (1H,s, C5-H),
8.15 (1H,brs, -NH-) Mass (m/z) : 288(M⁺) Anal. : Ｃ₁₄Ｈ₁₆Ｎ₄ Ｏ₃ ・1/5 Ｈ₂ Ｏ calcd. Ｃ;57.61, Ｈ;5.66, Ｎ;19.19 found. Ｃ;57.73, Ｈ;5.56, Ｎ;19.19 融点：156-157 ℃

【００９０】（実施例２２） PDGF刺激による細胞増殖に対する抑制作用 本発明のピラゾ−ル誘導体が、PDGF刺激による細胞増殖
を抑制する作用に優れることを検証する目的で、平滑筋
細胞と同じく、PDGF刺激により細胞増殖が誘起される繊
維芽細胞を用いて、PDGF刺激による細胞増殖に対する抑
制・阻害率を下記する方法で評価した。

【００９１】〔試験方法〕予め、96ウェルプレートに B
ALB/c 3T3 細胞を３〜５×１０³ 個／ウェルでまき、培
養培地として、高グルコース添加のダルベッコ変法イー
グル培地（DME 培地）+ 10％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）を
加えて、２〜３日間培養してコンフルエントにした。前
記の培地を取り除いた後、改めて、0.5 ％の乏血小板血
漿（ＰＰＰ）を添加した高グルコース添加 DME培地に置
き換えて、引き続き２４時間培養した。

【００９２】培地を取り除き、PDGF刺激による細胞増殖
を引き起こすため、10 ng/mlの PDGF-AAあるいは PDGF-
BBを添加した高グルコース DME培地に置き換えた。ま
た、予め DMSO に溶解した被験物質を所定量加えて、１
６時間培養した。次いで、³H−チミジン（1 mCi/ml）を
Ca²⁺、Mg²⁺不含有リン酸緩衝生理食塩水で20倍に希釈
したものを20μl/ウェル加えて、引き続き４時間培養し
た。なお、DMSOの最終濃度は 0.25 ％以下となるように
した。

【００９３】その後、培地に残る³H−チミジンを洗い去
った後、プレート上の細胞をトリプシン/EDTA ではが
し、細胞をセルハーベスターでハーベストした。ハーベ
ストされた試料を用いて、細胞中に取り込まれた³H−チ
ミジン総量を液体シンチレーションカウンターでカウン
トした。

【００９４】参照群として、等しい量の DMSO のみを添
加した、即ち、被験物質を添加していない条件で、同様
の培養を行い、細胞中に取り込まれた³H−チミジン総量
を測定した。この被験物質無添加時の³H−チミジン取り
込み総量、これと被験物質添加時の測定値との差をもと
に、増殖抑制率として算定した。

【００９５】本発明のピラゾ−ル誘導体に対する評価結
果の一例を表１に示す。なお、PDGF刺激による平滑筋細
胞の増殖に対して阻害・抑制作用を示すことが報告され
ている、トラピジル（５−メチル−７−ジエチルアミノ
-s−トリアゾ−ル［１，５-a］ピリミジン； Life Scie
nces, 28, 1641-1646 (1981)等を参照）とトラニラスト
（Ｎ−（３，４−ジメトキシシンナモイル）アントラニ
ル酸；臨床医薬、12、65-85 (1996) 等を参照）の二種
の化合物を陽性対照として用い、その結果も併せて表１
に示す。

【００９６】

【表１】

【００９７】なお、本発明のピラゾ−ル誘導体は、PDGF
等の細胞増殖因子による刺激誘起がない場合には、添加
濃度１００μＭ以下では、自然な細胞増殖を抑制する作
用を示さないことも、別途確認された。

【００９８】（実施例２３） 〔製剤例〕本発明の平滑筋細胞増殖抑制剤として、錠剤
を以下のように製造することができる。有効成分とし
て、実施例１の化合物を用いて、次の表２に示す組成
で、乳糖、トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリド
ンとともに均一に混合し、常法に従い、１錠 100 mg の
錠剤に成形した。

【００９９】

【表２】製剤の組成 実施例１の化合物 10 g 乳 糖 100 g トウモロコシデンプン 50 g ポリビニルピロリドン 20 g

【０１００】（実施例２４） PDGF刺激による平滑筋細胞の増殖に対する抑制作用 本発明のピラゾ−ル誘導体の示す、PDGF刺激による細胞
増殖を抑制する作用が、平滑筋細胞に対しても優れてい
ることを検証する目的で、PDGF刺激による冠動脈平滑筋
細胞の増殖に対する抑制・阻害率を下記する方法で評価
した。

【０１０１】〔試験方法〕予め、96ウェルプレートにヒ
ト冠動脈平滑筋細胞(human coronary artery smooth mu
scle cells) を２×１０⁴ 個／ウェルでまき、基礎培地
（SmGM-2：岩城硝子株式会社製）にＦＢＳ（５％）、Ｅ
ＧＦ(0.5 ng/ml) 、インシュリン（５μg/ml) 及び bas
ic-FGF (2 ng/ml)を加えた完全培地を用いて２４時間培
養して細胞をコンフルエントにした。前記の培地を取り
除いた後、改めて、各種添加剤を含まない基礎培地に置
き換えて、引き続き２４時間培養することにより細胞を
静止期に導入した。

【０１０２】培地を取り除き、PDGF刺激による細胞増殖
を引き起こすため、20 ng/mlの PDGF-BBを添加した基礎
培地に置き換えた。また、予め DMSO に溶解した被験物
質を所定量加えて、１６時間培養した。次いで、実施例
２２と同様に³H−チミジンを用いて、細胞増殖に伴う遺
伝子ＤＮＡ合成を指標として、細胞増殖に対する抑制率
を評価した。なお、評価結果からPDGF刺激による細胞増
殖率を被験物質を添加していない参照群の５０％に抑制
する添加濃度ＩＣ₅₀値を算定した。本発明のピラゾ−ル
誘導体に対する評価結果の一例を表３に示す。なお、陽
性対照として、トラニラストに関しても同様の評価をし
た結果も併せて示す。

【０１０３】

【表３】 被験物質 ＩＣ₅₀値（μＭ） 実施例１ ２．３ 実施例２ ３．１ 実施例３ １．５ 実施例８ １．３ 実施例１５ ２．２ 実施例１６ １．１ 実施例１８ ３．０ トラニラスト ５．０

【０１０４】なお、本発明のピラゾ−ル誘導体は、１０
％ＦＢＳ存在下の自然な細胞増殖を抑制する作用は、添
加濃度１０μＭ以下では、ほとんど示さないことも、別
途確認された。

【０１０５】

【発明の効果】本発明のピラゾ−ル誘導体は、ＰＤＧＦ
等の細胞増殖因子により誘起される平滑筋細胞の増殖に
対して、優れた抑制作用に示すので、例えば、経皮的冠
動脈拡張術の施術後に起こる血管再狭窄、経皮的動脈拡
張術の施術後に起こる血管再狭窄、膜増殖性腎炎、動脈
硬化性疾患、糖尿病、高血圧等、細胞増殖因子により誘
起される平滑筋細胞の増殖がその根本的な要因となる疾
患の予防・治療に好適・有用である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/415 ＡＤＰ Ａ６１Ｋ 31/415 ＡＤＰ ＡＥＤ ＡＥＤ (72)発明者 大場 洋一 埼玉県戸田市新曽南３丁目17番35号 株式 会社ジャパンエナジー内 (72)発明者 森田 博之 東京都港区虎ノ門二丁目10番１号 株式会 社ジャパンエナジー内 (72)発明者 高久 春雄 埼玉県戸田市新曽南３丁目17番35号 株式 会社ジャパンエナジー内 (72)発明者 知場 伸介 埼玉県戸田市新曽南３丁目17番35号 株式 会社ジャパンエナジー内

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記一般式（Ｉ）： 【化１】 又は下記一般式（II）： 【化２】 （式（Ｉ）及び式（II）中、Ｒ¹ は、水素原子、直鎖あ
   るいは分枝を有する炭素数２〜６のアルキル基、ベンジ
   ル基又はフェニル基を表わし、Ｒ² は、水素原子、直鎖
   あるいは分枝を有する炭素数１〜６のアルキル基又はベ
   ンジル基を表わし、Ｒ³ は、水素原子、直鎖あるいは分
   枝を有する炭素数１〜６のアルキル基又はベンジル基を
   表わし、Ｒ⁴ とＲ⁵ は、水素原子、直鎖あるいは分枝を
   有する炭素数１〜６のアルキル基、直鎖あるいは分枝を
   有する炭素数３〜６のアルケニル基、炭素数３〜８のシ
   クロアルキル基、ベンジル基又はフェニル基をそれぞれ
   表わし、Ｘは、酸素原子又はイオウ原子を表わす。但
   し、Ｒ¹ にベンジル基、かつＲ² にエチル基、かつＲ³
   に水素原子、かつＲ^４に水素原子を選択する時は、Ｒ
   ^５ に水素原子、直鎖あるいは分枝を有する炭素数２〜
   ６のアルキル基、直鎖あるいは分枝を有する炭素数３〜
   ６のアルケニル基、炭素数３〜８のシクロアルキル基又
   はベンジル基を選択する。）で示されるピラゾ−ル誘導
   体又はその薬理的に許容される塩。
2. 【請求項２】 請求項１記載のピラゾ−ル誘導体又はそ
   の薬理的に許容される塩を有効成分とする平滑筋細胞増
   殖抑制剤。
3. 【請求項３】 請求項１記載のピラゾ−ル誘導体又はそ
   の薬理的に許容される塩を有効成分とする平滑筋細胞増
   殖に起因する疾患の予防又は治療用途の医薬組成物。
4. 【請求項４】 平滑筋細胞増殖に起因する疾患が、経皮
   的冠動脈拡張術の施術後に起こる血管再狭窄、経皮的動
   脈拡張術の施術後に起こる血管再狭窄、膜増殖性腎炎、
   動脈硬化性疾患、高血圧及び糖尿病のいずれかである請
   求項３記載の医薬組成物。