JPH10174711A - Compliant tissue sealant - Google Patents

Abstract

PROBLEM TO BE SOLVED: To improve the adhesiveness of a polymer material to tissue surfaces and other substrates by forming the polymer material by polymerizing an aq. soln. of polymerizable monomers in contact with the tissue surfaces or a suspending liquid and forming the material in such a manner that the standardized compliance ratio of the tissues and the material is confined within a range of specific values. SOLUTION: One or more kinds of initiators or components of an initiation system are directly applied on the surface and the unabsorbed excess components are removed by washing or absorbing. The initiator soln. may further contain one or more kinds of the polymerizable monomers and other useful disposition components including accelerators, coinitiators, sensitizers and comonomers. Next, the liquid contg. the polymerizable monomers together with one or more kinds of the initiators or the components of the initiation system is applied. The standardized compliance ratio of the polymerized material is equiv. in its magnitude to that of the tissues to which the material is applied. The standardized compliance ratio is from about 0.05 to about 3 when the reform of the natural expansion and contraction of the tissues is desired.

Description

【発明の詳細な説明】DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

【０００１】[0001]

【発明の属する技術分野】本出願は、1996年3月22日出
願のＰＣＴ国際特許出願番号PCT/US 96/03834号の一部
継続出願に対応する。該出願の開示は本明細書において
参考として援用されている。[0001] This application corresponds to a continuation-in-part of PCT International Patent Application No. PCT / US 96/03834, filed March 22, 1996. The disclosure of that application is incorporated herein by reference.

【０００２】本発明は、ポリマーゲルの、表面、特に組
織表面への付着性を向上させ、また材料のコンプライア
ンスを向上させる方法および組成物に関する。[0002] The present invention relates to methods and compositions for improving the adhesion of polymer gels to surfaces, especially tissue surfaces, and for improving material compliance.

【０００３】[0003]

【従来の技術】局所的に重合されたゲルが、いくつかの
医学的条件におけるバリアおよび薬剤送達デバイスとし
て用いられている。形成されたゲルの組織への付着は、
特に外科的条件においては問題となり得る。外科的条件
においては、処置される組織表面が代表的には湿ってお
り、さらに血液、粘液、または他の分泌物で覆われ得
る。Hubbellおよび共同研究者らは、組織表面と接触さ
せてゲルを光重合する２つの方法について述べている。
米国特許第5,410,016号には、生分解性のマクロマーを
組織に塗布し、次に光重合を行ってゲルを形成すること
が記載されている。この特許は、本明細書において参考
として援用されている。ゲルを光重合する２つの方法が
記載されている。「バルク」重合では、適切な光開始剤
および付帯的な試薬が、ゲル化マクロマーの溶液に溶解
または分散される。光の照射により、溶液全体が架橋し
て、局所的なバリアまたは薬剤貯蔵部として作用するゲ
ルを形成する。これらのゲルは、単に湿っている組織表
面を含む殆どの表面に実質的に付着性を有する。しか
し、このマクロマー／開始剤溶液を塗布するとき表面に
邪魔な流体層が存在する場合、ゲルは形成後表面から剥
離し得る。[0002] Topically polymerized gels have been used as barriers and drug delivery devices in some medical conditions. The adhesion of the formed gel to the tissue
This can be a problem, especially in surgical conditions. In surgical conditions, the tissue surface to be treated is typically moist and may be covered with blood, mucus, or other secretions. Hubbell and co-workers describe two methods of photopolymerizing gels in contact with tissue surfaces.
U.S. Patent No. 5,410,016 describes applying a biodegradable macromer to tissue and then performing photopolymerization to form a gel. This patent is incorporated herein by reference. Two methods of photopolymerizing gels have been described. In "bulk" polymerization, a suitable photoinitiator and ancillary reagents are dissolved or dispersed in a solution of the gelled macromer. Light irradiation causes the entire solution to crosslink, forming a gel that acts as a local barrier or drug reservoir. These gels are substantially adherent to most surfaces, including simply wet tissue surfaces. However, if an obstructive fluid layer is present on the surface when applying the macromer / initiator solution, the gel may peel off the surface after formation.

【０００４】米国特許出願第08/024,657号に記載されて
いるような、表面にゲル層を形成する別の方法は、「界
面」法と呼ばれる。この出願は、本明細書において参考
として援用されている。この方法では、コートされる表
面は、表面に吸着するかまたは吸収される光開始剤によ
り処理される。過剰な未吸収の光開始剤を洗い落とした
後、表面に重合性マクロマー溶液が塗布される。露光に
より表面で重合が開始され、光開始剤により生成された
ラジカルがその寿命期間にわたって拡散する限界まで、
重合が溶液内部に向かって外向きに進行する。通常は、
約500マイクロメーター（ミクロン）までのコーティン
グ厚が得られる。これらは実際に組織表面から「成長」
しているため、このようなゲル層は、表面に流体の薄い
層が付着している場合を含む困難な条件の下でも、組織
表面に対して優れた付着性を有する。このような界面ゲ
ルの限定された厚みはある状況下では望ましいが、例え
ば薬剤送達で用いるために、または組織表面とその周囲
との間に厚い物理的なバリアを形成するために、実質的
に500ミクロンより厚いゲルが必要とされる場合には大
きな制約となる。Hubbellら（WO 93/17669）およびSawh
neyら（J. Biomed.Mats. Res.、28、831-838、1994）に
よって記載されている光重合性ゲルに加えて、表面に薬
剤送達貯蔵部またはバリアを形成するシステムは、Dunn
らの米国特許第4,938,763号、Cohnらの米国特許第5,10
0,992号および第4, 826,945号、De Lucaらの米国特許第
4,741,872号および第5,160,745号、ならびにNowinskiら
の米国特許第4,511,478号に記載されているポリマーを
含む。Goretex^TM膜（W.L. Gore）のような予め形成され
たバリア材料を用いることが文献に記載されている。Another method of forming a gel layer on a surface, as described in US patent application Ser. No. 08 / 024,657, is referred to as the "interface" method. This application is incorporated herein by reference. In this method, the surface to be coated is treated with a photoinitiator that is adsorbed or absorbed on the surface. After washing off excess unabsorbed photoinitiator, a polymerizable macromer solution is applied to the surface. Exposure initiates polymerization at the surface, up to the limit where radicals generated by the photoinitiator diffuse over their lifetime.
The polymerization proceeds outwardly into the solution. Normally,
Coating thicknesses of up to about 500 micrometers (microns) are obtained. These actually “grow” from the tissue surface
As such, such gel layers have excellent adhesion to tissue surfaces even under difficult conditions, including when a thin layer of fluid adheres to the surface. The limited thickness of such interfacial gels is desirable in some circumstances, but is substantially, for example, for use in drug delivery or to form a thick physical barrier between the tissue surface and its surroundings. If a gel thicker than 500 microns is required, this is a major limitation. Hubbell et al. (WO 93/17669) and Sawh
In addition to the photopolymerizable gels described by J.ney et al. ( J. Biomed. Mats. Res. , 28, 831-838, 1994), a system for forming a drug delivery reservoir or barrier on a surface is described by Dunn.
U.S. Pat.No. 4,938,763; Cohn et al. U.S. Pat.
Nos. 0,992 and 4,826,945; U.S. Pat.
No. 4,741,872 and 5,160,745, and the polymers described in Nowinski et al., US Pat. No. 4,511,478. The use of preformed barrier materials such as Goretex ^™ film (WL Gore) has been described in the literature.

【０００５】これらの材料はすべて、組織および他の基
質への付与に適切ではあるが、多くの場合、付着性が制
約されるか、または、予め形成されたバリア材料の場合
は、本質的に付着性がない。Although all of these materials are suitable for application to tissues and other substrates, they often have limited adhesion or, in the case of preformed barrier materials, inherently No adhesion.

【０００６】多くの状況において、ポリマー材料の付
与、または重合性材料の付与およびその後の重合は、血
液または空気のような流体が組織または器官からまたは
これへ移動するのを防ぐために、組織または器官をシー
ルするのに適した方法または好ましい方法である。[0006] In many situations, the application of a polymeric material, or the application of a polymerizable material and subsequent polymerization, is performed to prevent fluids such as blood or air from moving into or into the tissue or organ. Is a suitable or preferred method for sealing the

【０００７】このような結合を作製ための周知の材料と
しては、シアノアクリレートベースの接着剤およびフィ
ブリングルーがある。シアノアクリレートは、「CrazyG
lue^TM」のようなよく知られた家庭用接着剤と化学的に
関連する。水と接触すると、シアノアクリレートの残基
は自発的に重合する。得られる樹脂は、脆く、生分解性
に乏しく、また生体適合性がないことが多い。[0007] Well known materials for making such bonds include cyanoacrylate-based adhesives and fibrin glue. Cyanoacrylate is available from CrazyG
Chemically associated with well-known household adhesives such as lue ^™ . Upon contact with water, the residues of cyanoacrylate polymerize spontaneously. The resulting resin is often brittle, poorly biodegradable, and not biocompatible.

【０００８】フィブリングルーは、代表的には、血液タ
ンパク質であるフィブリノーゲンの溶液または懸濁液
を、これを架橋し得る酵素または他の試薬と接触させる
ことによって作成される。代表的には、酵素トロンビン
が用いられる。これはフィブリノーゲン分子を切断して
フィブリンモノマーを形成し、このフィブリンモノマー
が自発的に重合する。これは、血餅の形成に伴う自然の
反応である。フィブリングルーは、多くの場合、シアノ
アクリレートより良好な組織への付着性を有し、また急
速に生分解される。しかし、シアノアクリレートと同様
に、析出が完了すると柔軟性または弾性が殆どなくな
る。架橋したフィブリンベースの材料のよく知られた例
としては、かさぶたまたは焼痂がある。[0008] Fibrin glue is typically made by contacting a solution or suspension of the blood protein fibrinogen with an enzyme or other reagent that can crosslink it. Typically, the enzyme thrombin is used. It cleaves fibrinogen molecules to form fibrin monomers, which spontaneously polymerize. This is a natural reaction associated with the formation of a clot. Fibrin glue often has better tissue adhesion than cyanoacrylate and is rapidly biodegraded. However, like cyanoacrylates, once precipitation is complete, there is little flexibility or elasticity. A well-known example of a crosslinked fibrin-based material is a scab or eschar.

【０００９】フィブリングルーもシアノアクリレート
も、重合後は伸縮性がない。このコンプライアンスの欠
如（すなわち、高い弾性率および低い破断時伸び）が、
これらおよび関連する従来の材料により形成されるシー
ルが、特に、連結またはシールされる領域が変形される
とき、早々に破壊しがちである重要な理由の１つであ
る。Both fibrin glue and cyanoacrylate have no stretch after polymerization. This lack of compliance (ie, high modulus and low elongation at break)
Seals formed by these and related conventional materials are one of the important reasons that they tend to break prematurely, especially when the area to be connected or sealed is deformed.

【００１０】ゴム手袋および柔軟な弾性包帯のような弾
力性の高い多くの材料が医療分野で知られており利用さ
れている。このような材料は、組織、特に湿った組織に
緊密に結合しない。しかし、組織をシールする場合に
は、このような緊密な結合が必要である。[0010] Many resilient materials, such as rubber gloves and flexible elastic bandages, are known and utilized in the medical arts. Such materials do not bind tightly to tissue, especially wet tissue. However, such tight connections are necessary when sealing tissue.

【００１１】[0011]

【発明が解決しようとする課題】従って、本発明の目的
は、組織表面および他の基質へのポリマー材料の付着性
を向上させる方法および組成物を提供することである。Accordingly, it is an object of the present invention to provide methods and compositions for improving the adhesion of polymeric materials to tissue surfaces and other substrates.

【００１２】本発明のさらなる目的は、組織表面または
他の基質に「つながれ」得るポリマー材料の厚みを増大
させる方法および組成物を提供することである。It is a further object of the present invention to provide methods and compositions that increase the thickness of a polymeric material that can be "tethered" to a tissue surface or other substrate.

【００１３】本発明のさらなる目的は、組織および他の
表面にゲルを形成する改良された開始剤系を提供するこ
とである。[0013] It is a further object of the present invention to provide an improved initiator system for forming gels on tissues and other surfaces.

【００１４】本発明のさらなる目的は、組織のシールお
よびコーティングのための改良された方法および新しい
医学的表示を提供することである。It is a further object of the present invention to provide improved methods and new medical indicators for tissue sealing and coating.

【００１５】本発明の別の目的は、シーラント材料がそ
の形成後、組織に追従し、また組織に強力に付着する、
改良されたシール材料および方法を提供することであ
る。Another object of the present invention is that the sealant material, after its formation, follows and adheres strongly to tissue,
It is to provide an improved sealing material and method.

【００１６】本発明のさらなる目的は、このようなコン
プライアントなシーラント材料を形成するためのキット
を提供することである。It is a further object of the present invention to provide a kit for forming such a compliant sealant material.

【００１７】[0017]

【課題を解決するための手段】本発明のポリマー材料
は、組織表面上のコンプライアントなポリマー材料であ
って、該材料が、該組織表面に接触している重合性モノ
マーの水溶液または懸濁液を重合することによって形成
され、そして該組織と該材料との規格化コンプライアン
ス比は約0.05から約３の範囲にある、材料である。SUMMARY OF THE INVENTION A polymeric material of the present invention is a compliant polymeric material on a tissue surface, the material comprising an aqueous solution or suspension of a polymerizable monomer in contact with the tissue surface. And the normalized compliance ratio of the tissue to the material is in the range of about 0.05 to about 3.

【００１８】好適な実施態様においては、前記コンプラ
イアントな材料はヒドロゲルであり、 前記モノマー
は、光重合性基を含む、光重合性、生分解性の水溶性ブ
ロックコポリマーであり、そして該モノマーは、フリー
ラジカル重合開始剤の存在下で重合される。In a preferred embodiment, the compliant material is a hydrogel, the monomer is a photopolymerizable, biodegradable, water-soluble block copolymer containing photopolymerizable groups, and the monomer is , In the presence of a free radical polymerization initiator.

【００１９】好適な実施態様においては、前記重合され
た材料が、インビボでの組織の伸びと同等またはそれ以
上の破断時伸びを有している。In a preferred embodiment, the polymerized material has an elongation at break that is equal to or greater than the tissue elongation in vivo.

【００２０】好適な実施態様においては、前記重合され
た材料が、約100%を越える破断時伸びを有している。[0020] In a preferred embodiment, the polymerized material has an elongation at break of greater than about 100%.

【００２１】好適な実施態様においては、前記重合され
た材料が、約150 kPa未満の弾性率を有する。[0021] In a preferred embodiment, the polymerized material has a modulus of less than about 150 kPa.

【００２２】好適な実施態様においては、前記材料が、
前記表面に対して、１cm²当たり少なくとも約20グラム
の付着性を有する。In a preferred embodiment, the material is:
Relative to the surface, with the adhesion of at least about 20 grams per 1 cm ^2.

【００２３】好適な実施態様においては、前記材料が、
生物学的活性材料をさらに含む。In a preferred embodiment, the material is
It further includes a biologically active material.

【００２４】好適な実施態様においては、前記材料が、
生分解性である。In a preferred embodiment, the material is
It is biodegradable.

【００２５】好適な実施態様においては、前記材料が、
前記組織表面にシーラントを形成する。In a preferred embodiment, the material is
A sealant is formed on the tissue surface.

【００２６】好適な実施態様においては、前記材料が、
２つの面を互いに接着し、該２つの面のうち少なくとも
１つは組織表面である。In a preferred embodiment, the material is:
The two surfaces are glued together, at least one of the two surfaces being a tissue surface.

【００２７】本発明のキットは、それぞれが、１種以上
の重合性モノマー、プライミング材料、および重合開始
剤を含む、１つ以上の容器を備えた、請求項１に記載の
コンプライアントな材料を調製するためのキットであ
る。[0027] The kit of the present invention comprises a compliant material according to claim 1, comprising one or more containers, each container containing one or more polymerizable monomers, a priming material, and a polymerization initiator. It is a kit for preparation.

【００２８】組織表面にコンプライアントなポリマー材
料を形成するための本発明の方法は、該表面に、重合性
モノマーの水溶液または懸濁液を塗布する工程と；該表
面上の該材料を重合する工程とを包含し； ここで該組
織および該材料の規格化コンプライアンス比が約0.05か
ら約３の範囲にある、方法である。[0028] The method of the present invention for forming a compliant polymeric material on a tissue surface comprises applying to the surface an aqueous solution or suspension of a polymerizable monomer; and polymerizing the material on the surface. Wherein the normalized compliance ratio of the tissue and the material ranges from about 0.05 to about 3.

【００２９】好適な実施態様においては、本発明の方法
は、前記重合性モノマーおよび前記生物学的活性材料を
生物学的組織の表面に付与する工程と、該組織上の該モ
ノマーを重合して、生物学的活性材料を取り込みながら
コンプライアントなポリマー材料を該表面上に形成する
工程とを包含する方法であって、該材料が、該生物学的
活性材料を制御放出することが可能である。In a preferred embodiment, the method of the present invention comprises the steps of applying said polymerizable monomer and said biologically active material to the surface of a biological tissue, and polymerizing said monomer on said tissue. Forming a compliant polymeric material on the surface while incorporating the biologically active material, wherein the material is capable of controlled release of the biologically active material. .

【００３０】好適な実施態様においては、前記重合性モ
ノマーが、複数の面に塗布され、該複数の面のうち少な
くとも１つが組織表面であり、そして該組織表面上の該
材料の重合によって、該複数の面の接着が生じる。[0030] In a preferred embodiment, the polymerizable monomer is applied to a plurality of surfaces, at least one of the plurality of surfaces is a tissue surface, and the polymerization of the material on the tissue surface causes the polymerizable monomer to be polymerized. Adhesion of multiple surfaces occurs.

【００３１】好適な実施態様においては、前記コンプラ
イアントなポリマー材料が、インビボでの肺の表面に形
成される。In a preferred embodiment, the compliant polymeric material is formed on the surface of the lung in vivo.

【００３２】適用表面への付着性が高い改良されたバリ
ア、コーティングまたは薬剤送達システムが、およびバ
リアを作成する方法と共に開示される。組織の表面上の
重合性材料を重合することによって形成されるバリアお
よびコーティングは、組織に対して付着性であるのみな
らず、組織に追従し（すなわち組織に順応(conform)し
得る）バリアまたはコーティングを形成する。重合され
たコーティングは、好ましくは、生体適合性および生分
解性である。An improved barrier, coating or drug delivery system with high adhesion to the application surface is disclosed, as well as a method of making the barrier. Barriers and coatings formed by polymerizing the polymerizable material on the surface of the tissue are not only adherent to the tissue, but also a barrier or tissue that conforms to (ie, can conform to) the tissue. Form a coating. The polymerized coating is preferably biocompatible and biodegradable.

【００３３】１つの好適な実施態様では、組織に光開始
剤を染み込ませ、次に、規定量の同じかまたは異なる光
開始剤と組み合わせたポリマー溶液またはゲルがこの組
織に付与される。光を照射すると、得られるシステムは
表面で重合し、これにより優れた付着性が与えられ、ま
た、照射された部分全体にゲルが形成される。このよう
にして、任意の厚さのゲルバリアまたはコーティングが
表面に付与される一方で、界面における高い付着性が維
持される。本明細書では、このプロセスを「プライミン
グ」と呼ぶ。重合性バリア材料は、流体の漏洩に対して
組織表面および接合部をシールする場合に非常に役立
つ。後述する実施例では、流体は空気および血液であ
る。しかし、この原理はまた、腸内容物、尿、胆汁、髄
液、硝子体液および眼房水、ならびに生体内での移動を
抑える必要のある他の流体に対しても適用され得る。In one preferred embodiment, the tissue is impregnated with a photoinitiator, and a polymer solution or gel in combination with a defined amount of the same or a different photoinitiator is applied to the tissue. Upon irradiation with light, the resulting system polymerizes on the surface, which provides good adhesion and also forms a gel over the entire irradiated part. In this way, high adhesion at the interface is maintained while a gel barrier or coating of any thickness is applied to the surface. This process is referred to herein as "priming." Polymerizable barrier materials are very useful in sealing tissue surfaces and joints against fluid leakage. In the embodiments described below, the fluid is air and blood. However, this principle can also be applied to intestinal contents, urine, bile, cerebrospinal fluid, vitreous and aqueous humor, and other fluids that need to be inhibited from moving in vivo.

【００３４】別の実施態様では、「プライミング」は、
予め形成されたバリアまたはコーティングを組織または
他の表面に信頼性良く付着させるために、または組織表
面を互いに付着させるために用いられ得る。第１の表面
と、予め形成されたバリアまたはコーティングもしくは
別の表面とに開始剤を予め染み込ませ、これらの間に開
始剤を含有する重合性モノマーの薄層を配置する。モノ
マーの重合により、２つの表面の間に強力な付着が得ら
れる。同様の方法で、傷の修復および吻合の形成におい
て、組織表面を互いに付着させることができる。In another embodiment, “priming” comprises:
It can be used to reliably attach a preformed barrier or coating to tissue or other surfaces, or to attach tissue surfaces to one another. The first surface and the pre-formed barrier or coating or another surface are pre-soaked with the initiator, with a thin layer of polymerizable monomer containing the initiator disposed therebetween. The polymerization of the monomer results in a strong adhesion between the two surfaces. In a similar manner, the tissue surfaces can be attached together in wound repair and formation of an anastomosis.

【００３５】プライミング法は、重合のいかなる態様に
対しても適切である。光重合において特に効果的ではあ
るが、この方法によって化学重合または熱重合も達成さ
れ得る。さらに、系に適切なレドックス開始成分を添加
することによって光開始が向上し得、特に血液が存在す
る場合に効果的な、新しい形態の、光制御の化学的に加
速された重合反応が提供される。The priming method is suitable for any aspect of the polymerization. Although particularly effective in photopolymerization, chemical or thermal polymerization can also be achieved by this method. In addition, photoinitiation can be enhanced by adding appropriate redox initiator components to the system, providing a new form of light-controlled, chemically accelerated polymerization reaction that is particularly effective in the presence of blood. You.

【００３６】[0036]

【発明の実施の形態】コンプライアンスが向上した材料
ならびにこれらを製造および組織に適用する方法が提供
される。１つの実施態様では、材料は、1996年3月22日
出願のPCT/US/96/03834に記載されている材料を用い得
る。この出願の開示は、本明細書において参考として援
用されている。重合されたバリアまたはコーティング
は、例えば、架橋性または硬化性の分子を含み得る重合
性前駆体材料から形成され得る。生体適合性の諸特性お
よび、後に詳述するように、コンプライアンス比のよう
な適切な弾性特性を有する、硬化された材料または架橋
された材料を形成するものである限り、広範囲の前駆体
材料が使用され得る。好ましくは、重合された材料は生
分解性である。このコンプライアントな材料は、シーラ
ントとして用いられ得、生物学的活性材料を含有し得、
そして薬剤送達用途においても用いられ得る。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION Provided are improved compliance materials and methods of applying them to manufacturing and tissue. In one embodiment, the material may use the materials described in PCT / US / 96/03834, filed March 22, 1996. The disclosure of this application is incorporated herein by reference. A polymerized barrier or coating can be formed, for example, from a polymerizable precursor material that can include crosslinkable or curable molecules. A wide range of precursor materials can be used as long as they form cured or cross-linked materials that have biocompatible properties and, as will be described in more detail below, appropriate elastic properties such as compliance ratios. Can be used. Preferably, the polymerized material is biodegradable. This compliant material can be used as a sealant, can contain a biologically active material,
It can also be used in drug delivery applications.

【００３７】適切な重合性材料を選択することによっ
て、組織上にコンプライアントなポリマーコーティング
が形成され得、そしてポリマーの特性を変化させること
によって、組織のコンプライアンスに対するこのような
ポリマーの規格化コンプライアンス比を制御し得る。By selecting an appropriate polymerizable material, a compliant polymer coating can be formed on the tissue, and by changing the properties of the polymer, the normalized compliance ratio of such a polymer to the compliance of the tissue Can be controlled.

【００３８】定義 本明細書において、用語「シーラント」は、組織表面の
ような表面からのまたは表面への流体の移動を減少させ
るかまたは防止する材料を意味する。シーラントは、代
表的には、前駆体分子を組織に塗布し、次に局所重合を
行うことによって形成される。同じ材料はまた、その材
料を互いに付着させる材料の間に塗布して重合化すると
き、または材料を連結するように埋め込むために用いる
ときのいずれにおいても、材料を互いに付着させるため
に用いられ得る。 Definitions As used herein, the term "sealant" refers to a material that reduces or prevents the movement of fluid from or to a surface, such as a tissue surface. Sealants are typically formed by applying precursor molecules to tissue, followed by local polymerization. The same material can also be used to adhere materials together, either when applied and polymerized between the materials that adhere to each other, or when used to embed the materials together to connect them. .

【００３９】本明細書において、生物学的に使用される
場合の用語「生体適合性」は、インプラントまたはコー
ティングへの激しい、長期にわたるまたは次第に増大す
る生物学的応答の刺激がないことを意味し、そして、代
表的には外科手術または異物の生体への移植に伴って生
じる穏やかで一時的な炎症とは区別される。As used herein, the term "biocompatible" when used biologically means that there is no acute, prolonged or increasing biological response to the implant or coating. And is distinguished from mild, temporary inflammation typically associated with surgery or the implantation of a foreign body into a living body.

【００４０】本明細書において、用語「生分解性」は、
生体組織内に通常みられる条件の下での、インプラント
の、代謝または排出される小さな物質への、好ましくは
予測可能な、分解を意味する。As used herein, the term “biodegradable” refers to
It refers to the degradation, preferably predictable, of the implant into small substances that are metabolized or excreted under conditions normally found in living tissue.

【００４１】本明細書にて開示される特定のコーティン
グまたはバリア材料の特性は、「材料特性」と呼ばれ、
以下のものを包含する： （弾性の）「ヤング率」。これは、ゼロ歪みに外挿され
た限定された弾性率である； 「弾性率」。これはヤング率に限定されず、いかなる弾
性率でもよく、「割線モジュラス」および応力−歪み曲
線の非直線領域の他の記述子を含み得る； 「体積」弾性率または「圧縮」弾性率。これは通常の意
味で用いられ、応力の特定の圧縮歪みに対する比であ
る； 「不良時伸び(elongation at failure)」。これは、試
験片に不可逆の変化またはヒステリシスを誘導する変化
が生じるときの、試験片の相対的な応力または伸張であ
る；および 「破壊時伸び」または「破断時伸び」。機械的破断が生
じるときの、試験片の相対的な応力（伸張）である。The properties of a particular coating or barrier material disclosed herein are referred to as “material properties”
Includes: "elastic""Young'smodulus". This is the limited modulus extrapolated to zero strain; "modulus". This is not limited to Young's modulus and can be any modulus and may include "secant modulus" and other descriptors for the non-linear region of the stress-strain curve; "volume" or "compression" modulus. It is used in its ordinary sense and is the ratio of stress to a particular compressive strain; "elongation at failure". This is the relative stress or elongation of the specimen when an irreversible or hysteresis-inducing change occurs in the specimen; and "elongation at break" or "elongation at break". This is the relative stress (elongation) of the specimen when a mechanical break occurs.

【００４２】本明細書において、用語「コンプライアン
ス」は、一般的な意味で用いられ、例えは、インプラン
ト部位における組織の生理学的および機械的特性に密接
に適合する、インプラントの能力を意味する。ただし、
「コンプライアンス」が、モジュラスの逆数のような特
定の技術的な意味で用いられる場合を除く。As used herein, the term “compliance” is used in a general sense, such as the ability of an implant to closely match the physiological and mechanical properties of tissue at the site of the implant. However,
Except where "compliance" is used in a specific technical sense, such as the inverse of modulus.

【００４３】組織またはシーラントの層のような比較的
薄く平坦な材料に適用されるときは、本明細書におい
て、「規格化コンプライアンス」（ＮＣ）とは、歪み
（すなわち、試験片の単位長さ当たりの伸びまたは圧
縮）を単位断面積当たりに加えられた力で割り、さらに
試験片の厚みで割ったものであると定義される。従っ
て、幅ｗ（例えば、試験装置のクランプの幅）および厚
さｔを有する試験片において、加えられた力Ｆによって
歪みＳが生じたとき、コンプライアンスＣはAs applied to a relatively thin, flat material such as a layer of tissue or sealant, "normalized compliance" (NC) is used herein to refer to strain (ie, the unit length of a specimen). Elongation or compression per unit area) divided by the force applied per unit cross-sectional area, and further divided by the thickness of the specimen. Thus, in a test piece having a width w (eg, the width of a clamp of a test apparatus) and a thickness t, when a strain S is caused by an applied force F, the compliance C becomes

【００４４】[0044]

【数１】 (Equation 1)

【００４５】であり、そして規格化コンプライアンスはAnd the standardized compliance is

【００４６】[0046]

【数２】 (Equation 2)

【００４７】である。すなわち、試料の歪みを試料に加
えられる単位幅当たりの力で割ったものである。規格化
コンプライアンスにより、組織上のコーティングに対し
て組織を変形させるのに必要な力とを、これらの材料の
相対的な厚みを考慮せずに、直接比較することができ
る。Is as follows. That is, the strain of the sample is divided by the force per unit width applied to the sample. Normalized compliance allows a direct comparison of the force required to deform the tissue with respect to the coating on the tissue, without regard to the relative thickness of these materials.

【００４８】規格化コンプライアンス比（ＮＣＲと略
す）は、組織または他の基質の規格化コンプライアンス
を、シーラント材料の規格化コンプライアンスで割った
値であると定義される。両方の測定が、同じ幅のストリ
ップに同じ力で行われるとき、ＮＣＲは、単純に、特定
の力における歪みの比である。シーラント材料が組織よ
り容易に変形するとき、低いＮＣＲ（１より小さい）が
得られ、組織がシール材料より容易に変形するとき、高
いＮＣＲ（１より大きい）が得られる。The normalized compliance ratio (abbreviated as NCR) is defined as the normalized compliance of the tissue or other substrate divided by the normalized compliance of the sealant material. When both measurements are made with the same force on a strip of the same width, the NCR is simply the ratio of the strain at a particular force. When the sealant material deforms more easily than the tissue, a lower NCR (less than 1) is obtained, and when the tissue deforms more easily than the seal material, a higher NCR (greater than 1) is obtained.

【００４９】本明細書において、用語「エラストマー」
は、変形力を取り除いた後、室温でサイズおよび形状を
繰り返し回復し得るポリマー材料を意味する。いくつか
の実施態様では、エラストマーは、その本来の長さの２
倍まで繰り返し伸張し得、応力から解放すると本来の長
さに近い長さまで繰り返し戻る材料である。As used herein, the term “elastomer”
Means a polymeric material capable of repeatedly recovering size and shape at room temperature after removal of the deforming force. In some embodiments, the elastomer has two times its original length.
It is a material that can be repeatedly stretched up to two times and returns to a length close to its original length when released from stress.

【００５０】用語「エラストマー材料」は、文献におい
て用いられている用語である。エラストマーおよび他の
変形可能材料の構造−特性関係については多くの刊行物
に記載されている。以下の現象のいずれかが生じると、
弾性率は下がり、多くの場合、破壊または破損に至るま
での可逆的な伸びが増大する： １．ノードまたは接合部もしくは結晶性の高い（「硬
い」）セグメント間の距離が増大する。 ２．架橋密度が減少する。これは、架橋剤の量、架橋剤
の性質、および硬化度によって、ならびに架橋結合され
る種または架橋する種（異なる場合）の、いずれかのセ
グメント長によって制御され得る。 ３．ある連続相と平衡状態にある材料の場合、その連続
相によってエラストマーの可塑化が増大する。連続相が
水、特に生理食塩水である適用においては、親水性が増
大するとコンプライアンスが増大する傾向がある。The term "elastomer material" is a term used in the literature. The structure-property relationships of elastomers and other deformable materials have been described in many publications. If any of the following occur,
The modulus decreases, and often increases the reversible elongation to failure or failure: The distance between nodes or junctions or highly crystalline ("hard") segments is increased. 2. Crosslink density decreases. This can be controlled by the amount of cross-linking agent, the nature of the cross-linking agent, and the degree of cure, and by the segment length of either the cross-linked or cross-linking species, if different. 3. For materials that are in equilibrium with a continuous phase, that continuous phase increases the plasticization of the elastomer. In applications where the continuous phase is water, especially saline, increasing hydrophilicity tends to increase compliance.

【００５１】組織における流体漏洩をシールするために
は、シール材料は、治癒プロセス中、組織に要求される
運動の間、組織に緊密に結合したままでなければならな
い。肺のような固定することができない組織および器官
では、効果的なシール材料は、このような組織の特性に
類似した材料特性を有し、緊密に付着しかつコンプライ
アントな材料である。コンプライアントな付着性材料な
らびにこれらの材料を構築および使用する方法の例を以
下に述べる。In order to seal fluid leaks in the tissue, the sealing material must remain tightly coupled to the tissue during the required movement of the tissue during the healing process. For non-fixable tissues and organs, such as the lung, an effective sealing material is a tightly adherent and compliant material that has material properties similar to those of such tissues. Examples of compliant adhesive materials and methods of making and using these materials are described below.

【００５２】１つの実施態様では、１種またはそれ以上
の開始剤が表面に塗布され、吸収層を形成する。本明細
書において、「吸収」は、「吸収」と「吸着」の両方を
包含するものとして用いられる。次に、本明細書におい
て「モノマー」と呼ばれる重合性分子の溶液が塗布され
る。[0052] In one embodiment, one or more initiators are applied to the surface to form an absorbent layer. In this specification, “absorption” is used to include both “absorption” and “adsorption”. Next, a solution of polymerizable molecules, referred to herein as "monomers", is applied.

【００５３】方法 １つの実施態様では、１種またはそれ以上の開始剤また
は開始系の成分が表面に直接塗布され、未吸収の過剰分
は、必要に応じて、洗浄または吸い取りによって除去さ
れる。開始剤溶液はさらに、１種またはそれ以上の重合
性モノマーおよび、促進剤、共開始剤、増感剤、および
コモノマーを含む他の有用な処方成分を含有し得る。次
に、重合性モノマーを、１種またはそれ以上の開始剤ま
たは開始系の成分（これは第１の工程で吸収させたもの
と同じものでも、またはこれとは異なるものでもよい）
と共に含有する液体を塗布する。この系は、自己重合し
ない場合は、例えば適切な波長の光を照射することによ
って刺激して重合させる。 Method In one embodiment, one or more initiators or components of the initiator system are applied directly to the surface, and any unabsorbed excess is removed, if necessary, by washing or blotting. The initiator solution may further contain one or more polymerizable monomers and other useful ingredients including accelerators, coinitiators, sensitizers, and comonomers. The polymerizable monomer is then combined with one or more initiators or components of the initiation system, which may be the same as or different from the one absorbed in the first step.
And the liquid contained together. If the system does not self-polymerize, it is stimulated to polymerize, for example, by irradiating light of the appropriate wavelength.

【００５４】プライミング工程およびモノマー塗布工程
は組み合わせることができる。例えば、モノマーの添加
前に過剰な開始剤を除去しなければ、引き続いてモノマ
ーを塗布することによって、開始剤がモノマー層に混合
される。同様に、モノマー層が、表面に対して高い親和
性を有する開始剤を含有すれば、開始剤を含有するモノ
マー層を塗布して、適切な時間放置して開始剤が表面に
選択的に吸収されるのを待つことにより同じ効果を達成
することが可能である。The priming step and the monomer application step can be combined. For example, if the excess initiator is not removed before adding the monomer, the initiator is mixed into the monomer layer by subsequent application of the monomer. Similarly, if the monomer layer contains an initiator having a high affinity for the surface, apply the initiator-containing monomer layer and leave it for an appropriate time to allow the initiator to selectively absorb on the surface Waiting for the same effect can be achieved.

【００５５】これらの方法はすべて、集合的に、「開始
−取り込み法」によるモノマーの塗布として説明され
得、これは、開始剤の吸収された層と開始剤を取り込ん
だモノマー層の両方がコートされる表面上に存在する結
果となる、塗布および混合のいかなる手段をも包含す
る。All of these methods can be collectively described as application of the monomer by the "start-uptake method", which means that both the layer with the initiator absorbed and the layer with the initiator uptake are coated. And any means of application and mixing that result on the surface being coated.

【００５６】開始剤は、化学物質、光化学物質、または
これらの組み合わせであり得る。非光化学系であれば、
溶液の２つの部分、すなわち、プライミング層およびコ
ーティング層には還元剤成分および酸化剤成分が存在し
得る。The initiator may be a chemical, a photochemical, or a combination thereof. If it is a non-photochemical system,
A reducing agent component and an oxidizing agent component may be present in two parts of the solution, the priming layer and the coating layer.

【００５７】あるいは、組織上にポリマー、特に生体吸
収性ヒドロゲルを形成するためには、２工程プロセスが
用いられ得る。第１の工程では、組織は、オレフィン性
（例えばアクリル）または他の官能性モノマーを重合す
るための開始剤または開始剤系の一部（必要に応じて、
このプライミング溶液中にモノマーを含む）により処理
される。これにより、活性化された組織表面が提供され
る。第２の工程では、モノマーと、適切であれば開始剤
系の残りの成分とが、活性化された組織と接触する位置
におかれ、この結果、組織上で重合が行われる。このよ
うな系の１つの例としては、ひとつの部分中の過酸素化
化合物と、もうひとつの部分中の遷移金属のような反応
性イオンとの組み合わせがある。Alternatively, a two-step process can be used to form a polymer, particularly a bioabsorbable hydrogel, on tissue. In the first step, the tissue is a part of an initiator or initiator system for polymerizing olefinic (eg, acrylic) or other functional monomers (optionally,
(Including the monomer in the priming solution). This provides an activated tissue surface. In the second step, the monomer and, if appropriate, the remaining components of the initiator system are brought into contact with the activated tissue, so that the polymerization takes place on the tissue. One example of such a system is the combination of a peroxygenated compound in one part with a reactive ion, such as a transition metal, in another part.

【００５８】自発重合のこのプロセスは別のエネルギー
源を用いる必要がない。さらに、重合プロセスは部分１
が部分２に接触するときに開始されるため、重合の開始
に起因する「ポットライフ」の問題が生じることがな
い。所望であれば、部分１または部分２は、ヒドロゲル
のコーティングを視覚化するための染料または他の手段
を含有し得る。This process of spontaneous polymerization does not require the use of a separate energy source. Further, the polymerization process is part 1
Is started when it comes into contact with the part 2, so that the problem of “pot life” caused by the initiation of polymerization does not occur. If desired, part 1 or part 2 may contain a dye or other means for visualizing the coating of the hydrogel.

【００５９】この方法において用いられ得る系の１つの
例は、２つの部分よりなる「アクリル系構造接着剤」に
見い出されるような自発「接触」開始剤システムであ
る。しかし、本明細書で述べるように用いられる材料の
すべての成分は、組織上で自発的に重合する能力のみな
らず生体適合性を示さなければならない。この目的のた
めのトリブチルボランの使用について本明細書中に説明
されている。One example of a system that can be used in this method is a spontaneous "contact" initiator system as found in a two-part "acrylic structural adhesive". However, all components of the materials used as described herein must exhibit biocompatibility as well as the ability to polymerize spontaneously on tissue. The use of tributylborane for this purpose is described herein.

【００６０】これらの系は、特に光化学系が到達しまた
は保持されるのが困難な領域において、ゲルの組織への
送達を著しく簡略化することができる。送達システムを
非常に単純にすることができる。さらに、レドックス系
のような２つの部分よりなる化学システム、特に過酸素
(peroxgen)に基づいた系は、光化学系の硬化を化学的に
高めるために用いられ得、これにより、光化学系の制御
と、血液のような着色不純物を克服する化学系の能力と
を組み合わせ得ることが発見された。These systems can significantly simplify the delivery of the gel to the tissue, especially in areas where the photochemical system is difficult to reach or retain. The delivery system can be very simple. In addition, two-part chemical systems such as redox systems, especially peroxygen
(peroxgen) -based systems can be used to chemically enhance the curing of photosystems, which can combine control of the photosystem with the ability of the chemical system to overcome colored impurities such as blood It was discovered.

【００６１】１つの実施態様では、米国特許第5,410,01
6号に記載されているように、生分解性マクロマーが組
織に塗布され、次に光重合によってゲルが形成される。
Hubbellら（WO 93/17669）およびSawhneyら（J. Biome
d. Mats. Res.、28:831-838、1994）に記載されている
光重合性ゲルに加えて、表面に薬剤送達貯蔵部またはバ
リアを形成するためのシステムは、Dunnらの米国特許第
4,938,763号、Cohnらの米国特許第5,100,992号および第
4,826,945号、De Lucaらの米国特許第4,741,872号およ
び第5,160,745号、Suggsらの米国特許第5,527,864号、
ならびにNowinskiらの米国特許第4,511,478号に記載さ
れているポリマーを含む。これらの材料は、フリーラジ
カルにより開始される重合によって共有結合により架橋
し、好適な材料である。しかし、他のメカニズムにより
架橋結合するか、または低分子量の反応性モノマーを含
む材料もまた、これらが生体適合性を有し、非毒性であ
れば、潜在的に適切である。In one embodiment, US Pat. No. 5,410,01
As described in No. 6, a biodegradable macromer is applied to the tissue and then a gel is formed by photopolymerization.
Hubbell et al. (WO 93/17669) and Sawhney et al. ( J. Biome
d. Mats. Res. , 28 : 831-838, 1994), as well as systems for forming drug delivery reservoirs or barriers on surfaces are described in US Pat.
No. 4,938,763; U.S. Pat.Nos. 5,100,992 and
U.S. Pat.Nos. 4,826,945; De Luca et al., U.S. Pat.Nos. 4,741,872 and 5,160,745; Suggs et al., U.S. Pat.
And polymers described in US Patent No. 4,511,478 to Nowinski et al. These materials crosslink by covalent bonds by free radical initiated polymerization and are suitable materials. However, materials that crosslink by other mechanisms or contain low molecular weight reactive monomers are also potentially suitable if they are biocompatible and non-toxic.

【００６２】組成物 ＜モノマー＞重合されて表面コーティングを形成し得る
いかなるモノマーも使用し得る。モノマーとは、アクリ
ル酸または酢酸ビニルのような小分子であり得る。ある
いは重合性基を含有するもっと大きい分子、例えば、ア
クリレートでキャップされたポリエチレングリコール
（ＰＥＧ−ジアクリレート）、またはDunnらの米国特許
第4,938,763号、Cohnらの米国特許第5,100,992号および
第4,826,945号、De Lucaらの米国特許第4,741,872号お
よび第5,160,745号、またはHubbellらの米国特許第5,41
0,016号に記載されているポリマーのような、エチレン
性不飽和基を含有する他のポリマーであり得る。重合性
以外のモノマーの特性は、当該分野では既知の原理を用
いて、用途に応じて選択され得る。特定の適用に対する
重合性コーティング材料の処方については広範囲の文献
が存在する。これらの処方は、実験は殆ど行わないで、
本明細書にて述べる改良された付着促進重合系の使用に
容易に適応され得る。 Composition <Monomer> Any monomer that can be polymerized to form a surface coating can be used. The monomer can be a small molecule such as acrylic acid or vinyl acetate. Alternatively, larger molecules containing polymerizable groups, such as acrylate-capped polyethylene glycol (PEG-diacrylate), or Dunn et al., U.S. Patent Nos. 4,938,763, Cohn et al., U.S. Patents 5,100,992 and 4,826,945, U.S. Pat.Nos. 4,741,872 and 5,160,745 to De Luca et al. Or U.S. Pat.
It can be other polymers containing ethylenically unsaturated groups, such as the polymers described in U.S. Pat. Properties of the monomer other than polymerizable may be selected according to the application, using principles known in the art. There is an extensive literature on formulating polymerizable coating materials for specific applications. These prescriptions were used with little experimentation,
It can be readily adapted for use with the improved adhesion promoting polymerization systems described herein.

【００６３】組織、細胞、医用デバイス、およびカプセ
ルのコーティング、薬剤送達のための、または機械的な
バリアまたは支持体としてのインプラントの形成、なら
びに他の生物学的な使用の特定の適用領域において、コ
ーティング材料の一般的な要件は、生体適合性を有する
ことおよび毒性がないことである。すべての生物学的な
使用において、外側がコートされた非生存材料にとって
は最終状態において、および内側に付与された材料にと
ってはすべての段階で、毒性は低いかまたは毒性がない
ことが必要である。生物学的な使用においての生体適合
性とは、本質的にすべての異物の生体への移植に伴って
生じる穏やかで一時的な炎症とは区別される、インプラ
ントまたはコーティングに対する激しい、長期にわたる
または次第に増大する生物学的応答の刺激がないことを
意味する。In certain applications of tissue, cell, medical device, and capsule coating, formation of implants for drug delivery or as a mechanical barrier or support, and other biological uses, General requirements for coating materials are biocompatibility and non-toxicity. In all biological uses, low or no toxicity is required in the final state for non-living materials coated on the outside and at all stages for materials applied on the inside . Biocompatibility in biological use is distinguished from mild, temporary inflammation that occurs with the implantation of essentially all foreign matter into a living organism, with severe, prolonged or progressive insult to the implant or coating. It means that there is no stimulation of an increasing biological response.

【００６４】モノマー溶液は有害なまたは有毒な溶媒を
含有すべきではない。好ましくは、モノマーは実質的に
水に可溶であり、緩衝化生理食塩水のような生理学的に
適合性のある溶液に添加され得る。水溶性コーティング
は薄膜を形成し得るが、より好ましくは、制御された厚
さの三次元ゲルを形成する。The monomer solution should not contain harmful or toxic solvents. Preferably, the monomers are substantially soluble in water and can be added to a physiologically compatible solution such as buffered saline. The water-soluble coating can form a thin film, but more preferably forms a three-dimensional gel of controlled thickness.

【００６５】インプラントに関連する場合には、形成さ
れるコーティングは生分解性を有し、そのため体内から
回収する必要がないことが特に好ましい。この場合の生
分解性とは、生体組織内に通常みられる条件の下での、
インプラントの、代謝または排出される小さな分子への
予測可能な分解である。In the context of an implant, it is particularly preferred that the coating formed is biodegradable and therefore does not need to be recovered from the body. In this case, biodegradability means that under conditions normally found in living tissue,
Predictable degradation of implants into small molecules that are metabolized or excreted.

【００６６】共有結合により架橋してヒドロゲルを形成
するマクロモノマー（「マクロマー」）は、好ましく
は、ブロックコポリマーを含む。マクロマーは、水溶液
から迅速に重合され得る。マクロマーは、熱可逆的にゲ
ル化し得るという利点を有し得、そして溶液状態からま
たはゲル状態から重合され得る。The macromonomers that crosslink by covalent bonds to form a hydrogel (“macromers”) preferably include block copolymers. Macromers can be rapidly polymerized from aqueous solutions. Macromers can have the advantage of being able to gel thermoreversibly and can be polymerized from a solution state or from a gel state.

【００６７】好適なモノマーは、 Hubbellらの米国特許
出願第08/022,687号に記載されている、光重合性、生分
解性を有する水溶性マクロマーである。この出願の教示
は本明細書において参考として援用されている。これら
のモノマーは、少なくとも１つの分解性領域によって分
離された少なくとも２つの重合性基を有するという特徴
を持つ。これらは、水中で重合されると、凝集性（cohe
rent)ゲルを形成し、ゲルは自己分解によって除去され
るまで持続する。最も好適な実施態様では、マクロマー
は、ポリアルキレンオキシドポリエチレングリコールの
ような水溶性で生体適合性を有するポリマーをコアと
し、乳酸のようなヒドロキシ酸がこの両側部に配置さ
れ、これにアクリレート基が結合することによって形成
される。好適なモノマーは、生分解性および生体適合性
を有し、かつ非毒性であることに加えて、重合または硬
化後に少なくとも幾分かは弾性を有する。弾性または反
復可能な伸縮性は、多くの場合、弾性率の低いポリマー
によって示される。シアノアクリレートの重合によって
形成されるポリマーを含む脆いポリマーは、一般に、生
体の柔軟な組織との接触において効果的でない。Suitable monomers are the photopolymerizable, biodegradable, water-soluble macromers described in US Patent Application No. 08 / 022,687 to Hubbell et al. The teachings of this application are incorporated herein by reference. These monomers are characterized by having at least two polymerizable groups separated by at least one degradable region. These are cohesive (cohe) when polymerized in water.
rent) to form a gel, which lasts until it is removed by autolysis. In a most preferred embodiment, the macromer is cored on a water-soluble, biocompatible polymer such as polyalkylene oxide polyethylene glycol, with a hydroxy acid such as lactic acid positioned on both sides, to which an acrylate group is attached. It is formed by joining. Suitable monomers are biodegradable and biocompatible and, in addition to being non-toxic, are at least some elastic after polymerization or curing. Elasticity or repeatable stretch is often exhibited by low modulus polymers. Brittle polymers, including those formed by polymerization of cyanoacrylates, are generally not effective in contact with living soft tissue.

【００６８】モノマーは架橋間の距離が長いほど、一般
に柔軟で、よりコンプライアントであり、そしてより弾
性である。従って、Hubbellらのポリマーでは、ポリエ
チレングリコールのような水溶性セグメントの長さが長
いほど、より弾性のゲルが得られ、これらのゲルは、特
に（肺に適用する場合のように）伸張下で、良好に付着
する傾向にある。このような適用に対しては、10,000〜
35,000の範囲の分子量のポリエチレングリコールが好適
であるが、3,000〜100,000の範囲でも有用である。The longer the distance between the crosslinks of the monomers, the generally softer, more compliant, and more elastic. Thus, in the polymer of Hubbell et al., The longer the length of the water-soluble segment, such as polyethylene glycol, the more elastic gels are obtained, and these gels are particularly susceptible to stretching under stretching (as in lung applications). Tend to adhere well. For such applications, 10,000-
Polyethylene glycols with molecular weights in the range of 35,000 are preferred, but ranges from 3,000 to 100,000 are also useful.

【００６９】以下の記述および実施例においては、マク
ロマーとも呼ばれるこの種類のモノマーは、多くの場
合、ｘｘＫＺｎという記号によって示される。「ｘｘ
Ｋ」は、骨格ポリマー（特に指定しない限りポリエチレ
ングリコール）の分子量を千ダルトンの単位で表す。Ｚ
は生分解性結合を示し、ここで、Ｌは乳酸、Ｇはグリコ
ール酸、Ｃはカプロラクトン、およびＴＭＣはトリメチ
レンカーボネートを示す。Ｎはブロック内の分解性基の
平均数である。分子は、特に指定しない限り、アクリル
酸基によって終結する。これは添字Ａ２で示されること
もある。In the following description and examples, this type of monomer, also called macromer, is often designated by the symbol xxKZn. "Xx
"K" represents the molecular weight of the skeletal polymer (polyethylene glycol unless otherwise specified) in thousands of daltons. Z
Indicates a biodegradable bond, where L indicates lactic acid, G indicates glycolic acid, C indicates caprolactone, and TMC indicates trimethylene carbonate. N is the average number of decomposable groups in the block. The molecules are terminated by an acrylate group unless otherwise specified. This may be indicated by the subscript A2.

【００７０】＜架橋性基＞モノマーまたはマクロマー
は、好ましくは、水溶液中で他の化合物と共有結合を形
成し得る架橋性基を含む。これらの架橋性基により、マ
クロマーは架橋し、マクロマーの熱依存的なゲル化の
後、またはこれとは独立して、ゲルを形成し得る。当該
分野では公知の化学的またはイオン的な架橋性基が、マ
クロマーに提供され得る。１つの好適な実施態様におけ
る架橋性基は、最も好ましくは可視光線または長波長の
紫外線の下で、フリーラジカル生成による光開始によっ
て重合され得る。好適な架橋性基は、ビニル基、アリル
基、シンナメート、アクリレート、ジアクリレート、オ
リゴアクリレート、メタクリレート、ジメタクリレー
ト、オリゴメタクリレート、または他の生物学的に受容
可能な光重合性基を含む不飽和基である。<Crosslinkable Group> The monomer or macromer preferably contains a crosslinkable group capable of forming a covalent bond with another compound in an aqueous solution. These crosslinkable groups allow the macromer to crosslink and form a gel after or independently of heat-dependent gelation of the macromer. Chemical or ionic crosslinkable groups known in the art can be provided to the macromer. The crosslinkable groups in one preferred embodiment can be polymerized by photoinitiation by free radical generation, most preferably under visible or long wavelength ultraviolet light. Suitable crosslinkable groups include vinyl, allyl, cinnamate, acrylate, diacrylate, oligoacrylate, methacrylate, dimethacrylate, oligomethacrylate, or other unsaturated groups including biologically acceptable photopolymerizable groups. It is.

【００７１】使用され得る他の重合化学としては、例え
ば、アミンもしくはアルコールとイソシアネートもしく
はイソチオシアネートとの反応、またはアミンもしくは
チオールとアルデヒド、エポキシド、オキシラン、もし
くは環状イミンとの反応が含まれる。このとき、アミン
もしくはチオールのいずれか、または他の反応物、ある
いは両方が、共有結合によりマクロマーに結合され得
る。共有結合による重合系の混合物もまた考えられる。
スルホン酸基またはカルボン酸基も用いられ得る。Other polymerization chemistries that may be used include, for example, the reaction of an amine or alcohol with an isocyanate or isothiocyanate, or the reaction of an amine or thiol with an aldehyde, epoxide, oxirane, or cyclic imine. At this time, either the amine or thiol, or other reactant, or both, can be covalently attached to the macromer. Mixtures of covalent polymerization systems are also conceivable.
Sulfonic or carboxylic acid groups can also be used.

【００７２】好ましくは、マクロマーの少なくとも一部
は、架橋剤である。すなわち、マクロマーの少なくとも
一部は、１つより多い架橋性反応基を有し、これによ
り、重合したマクロマーの架橋を確実にすることによっ
て、 凝集性ヒドロゲルの形成を可能にする。マクロマ
ーの１００％までが１つより多い反応基を有し得る。代
表的には、合成において、このパーセンテージは約５０
〜９５％、例えば、６０〜８０％であり得る。このパー
センテージは、活性基を１つしか含有しないコモノマー
を添加することによって低くし得る。架橋剤の濃度の下
限は、特定のマクロマーの特性およびマクロマーの全体
の濃度に依存するが、反応基の全モル濃度の少なくとも
約３％である。より好ましくは、架橋剤の濃度は少なく
とも１０％であるが、３０％〜９０％のような高い濃度
の方が、多くの薬剤の拡散を最大限に遅延させる場合に
は最適である。必要に応じて、架橋機能の少なくとも一
部は、低分子量の架橋剤によって提供され得る。送達さ
れる薬剤が巨大分子である場合、より高い範囲の多価マ
クロマー（すなわち、１つより多い反応基を有する）が
好適である。ほとんどの適用において好適であるように
ゲルが生分解性である場合、架橋する反応基は、生分解
性連結によって互いから分離されるべきである。分解性
ポリマーブロックのような、インビボの条件下において
生分解性であるとして知られている連結のいずれもが適
切であり得る。化学開始剤および／または光活性開始剤
によりフリーラジカル重合によって架橋結合される、エ
チレン性不飽和基の使用は、架橋性基として好ましい。Preferably, at least a portion of the macromer is a crosslinking agent. That is, at least a portion of the macromer has more than one crosslinkable reactive group, thereby enabling the formation of a coherent hydrogel by ensuring cross-linking of the polymerized macromer. Up to 100% of the macromers can have more than one reactive group. Typically, in synthesis, this percentage is about 50
９５95%, for example 60-80%. This percentage can be reduced by adding a comonomer containing only one active group. The lower limit of crosslinker concentration depends on the properties of the particular macromer and the overall concentration of the macromer, but is at least about 3% of the total molarity of the reactive groups. More preferably, the concentration of the crosslinker is at least 10%, but higher concentrations, such as 30% to 90%, are optimal for maximally delaying the diffusion of many drugs. If desired, at least a portion of the crosslinking function may be provided by a low molecular weight crosslinking agent. If the agent to be delivered is a macromolecule, a higher range of multivalent macromers (ie, having more than one reactive group) is preferred. If the gel is biodegradable, as is preferred in most applications, the cross-linking reactive groups should be separated from each other by a biodegradable linkage. Any linkage known to be biodegradable under in vivo conditions, such as a degradable polymer block, may be suitable. The use of ethylenically unsaturated groups which are cross-linked by free-radical polymerization with chemical and / or photoactive initiators is preferred as crosslinkable groups.

【００７３】マクロマーはまた、共有結合によりマクロ
マーに結合するイオン的な電荷部分を含み得る。これに
より、必要に応じて、マクロマーのゲル化またはイオン
架橋が可能となる。The macromer can also include an ionic charge moiety that is covalently attached to the macromer. This allows the macromer to gel or ionically crosslink as required.

【００７４】＜親水性領域＞当該分野において利用可能
な水溶性の親水性オリゴマーを、生分解性マクロマーに
組み込み得る。この親水性領域は、例えば、ポリ（エチ
レングリコール）、ポリ（エチレンオキシド）、ポリ
（ビニルアルコール）、ポリ（ビニルピロリドン）、ポ
リ（エチルオキサゾリン）、または多糖類のポリマーブ
ロック、もしくは炭水化物（例えば、ヒアルロン酸、デ
キストラン、ヘパラン硫酸、コンドロイチン硫酸、ヘパ
リン、もしくはアルギン酸）、またはタンパク質（例え
ば、ゼラチン、コラーゲン、アルブミン、オボアルブミ
ン）、またはポリアミノ酸であり得る。<Hydrophilic region> Water-soluble hydrophilic oligomers available in the art can be incorporated into biodegradable macromers. The hydrophilic region can be, for example, a polymer block of poly (ethylene glycol), poly (ethylene oxide), poly (vinyl alcohol), poly (vinyl pyrrolidone), poly (ethyl oxazoline), or a polysaccharide, or a carbohydrate (eg, hyaluronic). It can be an acid, dextran, heparan sulfate, chondroitin sulfate, heparin, or alginic acid), or a protein (eg, gelatin, collagen, albumin, ovalbumin), or a polyamino acid.

【００７５】＜生分解性領域＞当該分野で利用可能な生
分解性分子またはそのポリマーを、マクロマーに組み込
み得る。生分解性領域は、好ましくは、インビボの条件
下で加水分解され得る。いくつかの実施態様では、異な
る特性（例えば、生分解性および疎水性または親水性）
が、マクロマーの同じ領域内に存在し得る。<Biodegradable region> Biodegradable molecules or polymers thereof available in the art can be incorporated into macromers. The biodegradable region can preferably be hydrolyzed under in vivo conditions. In some embodiments, different properties (eg, biodegradable and hydrophobic or hydrophilic)
May be in the same region of the macromer.

【００７６】有用な加水分解性基として、グリコリド、
ラクチド、ε−カプロラクトン、他のヒドロキシ酸のポ
リマーおよびオリゴマー、および体内において非毒性で
あるか、または正常な代謝産物として存在する材料を生
成する、他の生分解可能なポリマーが含まれる。好適な
ポリ（α−ヒドロキシ酸）は、ポリ（グリコール酸）、
ポリ（ＤＬ−乳酸）、およびポリ（Ｌ−乳酸）である。
他の有用な材料として、ポリ（アミノ酸）、ポリカーボ
ネート、ポリ（無水物）、ポリ（オルトエステル）、ポ
リ（ホスファジン）、およびポリ（ホスホエステル）が
ある。例えば、ポリ（ε−カプロラクトン）、ポリ（δ
−カプロラクトン）、ポリ（δ−バレロラクトン）、お
よびポリ（γ−ブチロラクトン）のようなポリラクトン
もまた有用である。生分解性領域は、１つから実質的に
非水溶性の生成物を生成し得る値までの範囲の重合度を
有し得る。従って、モノマー、ダイマー、トリマー、オ
リゴマー、およびポリマー領域が用いられ得る。As useful hydrolyzable groups, glycolide,
Included are polymers and oligomers of lactide, ε-caprolactone, other hydroxy acids, and other biodegradable polymers that produce materials that are non-toxic or exist as normal metabolites in the body. Suitable poly (α-hydroxy acids) are poly (glycolic acid),
Poly (DL-lactic acid) and poly (L-lactic acid).
Other useful materials include poly (amino acids), polycarbonates, poly (anhydrides), poly (orthoesters), poly (phosphazines), and poly (phosphoesters). For example, poly (ε-caprolactone), poly (δ
Polylactones such as -caprolactone), poly (δ-valerolactone), and poly (γ-butyrolactone) are also useful. The biodegradable region can have a degree of polymerization ranging from one to a value that can produce a substantially water-insoluble product. Thus, monomer, dimer, trimer, oligomer, and polymer domains can be used.

【００７７】生分解性領域は、生分解され易い結合（例
えば、エステル、ペプチド、無水物、オルトエステル、
ホスファジン、およびホスホエステル結合）を用いるポ
リマーまたはモノマーから構築され得る。ポリマーが分
解するのに必要な時間は、適切なモノマーを選択するこ
とによって調整され得る。結晶性の違いもまた分解速度
を変化させる。比較的結晶性の高いまたは疎水性の高い
ポリマーでは、実際の質量損失は、オリゴマーフラグメ
ントが水溶性であるほどに十分に小さい場合にのみ、開
始され得る。従って、最初のポリマーの分子量および構
造が分解速度に影響を与え得る。The biodegradable region is a bond that is easily biodegradable (eg, an ester, a peptide, an anhydride, an orthoester,
Phosphazine, and phosphoester linkages). The time required for the polymer to degrade can be adjusted by choosing the appropriate monomer. Differences in crystallinity also change the rate of decomposition. For relatively crystalline or highly hydrophobic polymers, the actual mass loss can only be initiated if the oligomer fragments are small enough to be water-soluble. Thus, the molecular weight and structure of the initial polymer can affect the rate of degradation.

【００７８】＜開始剤＞用語「開始剤」は、広義の意味
で、適切な条件下でモノマーの重合を引き起こ組成物で
あることを表すために、本明細書中において用いられ
る。開始用物質は、光開始剤、化学開始剤、熱開始剤、
光増感剤、共触媒、連鎖移動剤、およびラジカル移動剤
であり得る。当該分野で公知の開始剤いずれもが、プラ
イミング技術の実施に適切であり得る。開始剤の重要な
特性は、開始剤が存在しないと重合が有用な速度で進行
しないことである。<Initiator> The term "initiator" is used herein in a broad sense to indicate that the composition is one that causes the polymerization of monomers under appropriate conditions. Initiating substances include photoinitiators, chemical initiators, thermal initiators,
Photosensitizers, cocatalysts, chain transfer agents, and radical transfer agents. Any of the initiators known in the art may be suitable for performing priming techniques. An important property of the initiator is that the polymerization will not proceed at a useful rate without the initiator.

【００７９】「プライミング」開始剤は、付与すべき特
定のモノマーの局部的な反応開始源を提供するために、
コートされるべき表面に十分付着しなければならない。
開始剤はまた、生物学関連用途において、少なくとも適
用される量で用いられる場合、毒性があってはならな
い。開始剤は、好ましくは、光開始剤である。光開始剤
に関して述べる際、光増感剤と光開始剤とを区別すべき
である。前者は効率的に輻射を吸収するが、励起が効果
的な開始剤またはキャリアに移動しない限り重合を十分
に開始しない。本明細書中で示される光開始剤は、特記
しない限り、光増感剤および光開始剤の両方を含む。A "priming" initiator is used to provide a localized source of initiation of the particular monomer to be applied.
It must adhere well to the surface to be coated.
The initiator must also be non-toxic in biologically relevant applications, at least when used in the applied amounts. The initiator is preferably a photoinitiator. In discussing photoinitiators, a distinction should be made between photosensitizers and photoinitiators. The former absorbs radiation efficiently but does not sufficiently initiate polymerization unless the excitation is transferred to an effective initiator or carrier. The photoinitiators set forth herein include both photosensitizers and photoinitiators, unless otherwise specified.

【００８０】光開始剤は、付加重合にとって、特にビニ
ルおよびアクリルベースのモノマーのようなエチレン性
不飽和化合物の硬化にとって重要な硬化メカニズムを提
供する。特定の表面に付着するものであれば、当該分野
で見い出される光開始剤のいずれもが適切であり得る。
重合を開始するために用いられ得る光酸化可能および光
還元可能な色素の例として、アクリブラリン(acriblari
ne)のようなアクリジン色素、チオニン(thionine)のよ
うなチアジン色素、ローズベンガルのようなキサンチン
色素、およびメチレンブルーのようなフェナジン色素が
挙げられる。他の開始剤は、カンファキノンおよびアセ
トフェノン誘導体を含む。光開始は、コーティング剤お
よび接着剤を重合させる好ましい方法である。Photoinitiators provide an important cure mechanism for addition polymerization, especially for the cure of ethylenically unsaturated compounds such as vinyl and acrylic based monomers. Any photoinitiator found in the art that adheres to a particular surface may be suitable.
Examples of photo-oxidizable and photo-reducible dyes that can be used to initiate polymerization include acriblari
acridine dyes such as ne), thiazine dyes such as thionine, xanthine dyes such as rose bengal, and phenazine dyes such as methylene blue. Other initiators include camphorquinone and acetophenone derivatives. Photoinitiation is a preferred method of polymerizing coatings and adhesives.

【００８１】光開始剤の選択は、光重合性領域に大きく
依存する。例えば、マクロマーが少なくとも１つの炭素
−炭素二重結合を含む場合、色素による光吸光は、色素
を三重項状態にし、三重項状態がその後アミンと反応す
ることにより、重合を開始するフリーラジカルを形成す
る。別のメカニズムにおいては、開始剤はラジカル含有
フラグメントに***し、***したラジカル含有フラグメ
ントが反応を開始する。これらの材料と共に用いるに好
ましい色素は、エオシン色素、および2,2-ジメチル-2-
フェニルアセトフェノン、2-メトキシ-2-フェニルアセ
トフェノン、Darocur^TM 2959、Irgacure^TM 651、および
カンファキノンなどの開始剤を含む。このような開始剤
を用いると、長波長紫外光、または例えば約514nmの光
により、コポリマーがインサイチュで重合され得る。The choice of photoinitiator depends greatly on the photopolymerizable region. For example, if the macromer contains at least one carbon-carbon double bond, light absorption by the dye causes the dye to enter a triplet state, which then reacts with the amine to form free radicals that initiate polymerization. I do. In another mechanism, the initiator splits into radical containing fragments, and the split radical containing fragment initiates the reaction. Preferred dyes for use with these materials are eosin dyes, and 2,2-dimethyl-2-
Includes initiators such as phenylacetophenone, 2-methoxy-2-phenylacetophenone, Darocur ^™ 2959, Irgacure ^™ 651, and camphorquinone. With such initiators, the copolymer can be polymerized in situ by long wavelength ultraviolet light, or light at, for example, about 514 nm.

【００８２】生物学的使用にとって好ましい光開始剤は
エオシンＹであり、エオシンＹはほとんどの組織に強力
に吸収され、そして効率的な光開始剤である。A preferred photoinitiator for biological use is eosin Y, which is a strongly absorbed and efficient photoinitiator in most tissues.

【００８３】特定の開始剤の活性化に適した波長の光を
用いることは、光重合の分野において公知である。特定
の波長または帯域の光源は周知である。The use of light of a wavelength suitable for activating a particular initiator is known in the field of photopolymerization. Light sources of particular wavelengths or bands are well known.

【００８４】熱重合開始剤系もまた用いられ得る。37℃
で不安定であり、かつ生理学的温度でフリーラジカル重
合を開始する系は、例えば、テトラメチルエチレンジア
ミンを含むか、または含まない過硫酸カリウム；トリエ
タノールアミンを含むか、または含まない過酸化ベンゾ
イル；および重亜硫酸ナトリウムを含む過硫酸アンモニ
ウムを含む。他の過酸素化合物は、t-ブチルペルオキシ
ド、過酸化水素、およびクメンペルオキシドを含む。以
下に述べるように、溶液中に金属イオン、特に第一鉄イ
オンのような遷移金属イオンを含むことにより、レドッ
クス重合速度を顕著に促進させることが可能である。レ
ドックス触媒作用の重合が非常に遅く、しかし溶液中に
存在する光開始剤で刺激することにより劇的に加速され
得るように、触媒されたレドックス反応を調製し得るこ
とも、さらに以下に示す。[0084] Thermal polymerization initiator systems can also be used. 37 ℃
Systems which are unstable at and which initiate free radical polymerization at physiological temperatures include, for example, potassium persulfate with or without tetramethylethylenediamine; benzoyl peroxide with or without triethanolamine; And ammonium persulfate including sodium bisulfite. Other peroxygen compounds include t-butyl peroxide, hydrogen peroxide, and cumene peroxide. As described below, by including a metal ion, particularly a transition metal ion such as ferrous ion, in the solution, it is possible to remarkably accelerate the redox polymerization rate. It is further shown below that a catalyzed redox reaction can be prepared such that the redox-catalyzed polymerization is very slow, but can be dramatically accelerated by stimulating with a photoinitiator present in solution.

【００８５】さらなるクラスの開始剤は、水に対して感
受性の化合物により提供される。水に対して感受性の化
合物はその存在下においてラジカルを形成する。このよ
うな材料の例は、トリ-n-ブチルボランであり、この使
用を以下に示す。A further class of initiators is provided by compounds that are sensitive to water. Compounds that are sensitive to water form radicals in the presence. An example of such a material is tri-n-butylborane, the use of which is shown below.

【００８６】＜レドックス開始剤＞金属イオンは、レド
ックス開始剤を含む系において、酸化剤または還元剤の
いずれかであり得る。例えば、以下のいくつかの実施例
において、第一鉄イオンは、重合を開始するための過酸
化物と共に、または重合系の一部として使用される。こ
の場合、第一鉄イオンは、還元剤として作用する。金属
イオンが酸化剤として作用する他の系も知られている。
例えば、第二セリウムイオン（セリウムの４＋の原子価
状態）は、カルボン酸およびウレタンを含む様々な有機
基と相互作用し得ることにより、電子を金属イオンに与
え、そして有機基上に開始ラジカルを残す。この場合、
金属イオンは酸化剤として作用する。いずれかの役割に
適切な金属イオンである可能性があるものは、少なくと
も２つの容易に到達可能な酸化状態を有する遷移金属イ
オン、ランタニド、およびアクチニドのうちのいずれか
である。好ましい金属イオンは、電荷が１つだけ異なる
ことにより分けられる少なくとも２つの状態を有する。
これらのうち、最も普通に使用されるのは、第二鉄／第
一鉄、第二銅／第一銅、第二セリウム／第一セリウム、
３価コバルト／２価コバルト、バナジウム酸塩Ｖ対IV、
過マンガン酸塩、および３価マンガン／２価マンガンで
ある。<Redox Initiator> The metal ion may be either an oxidizing agent or a reducing agent in a system containing a redox initiator. For example, in some examples below, ferrous ions are used with a peroxide to initiate polymerization or as part of a polymerization system. In this case, ferrous ions act as a reducing agent. Other systems in which metal ions act as oxidants are also known.
For example, the ceric ion (the 4+ valence state of cerium) can interact with a variety of organic groups, including carboxylic acids and urethanes, to provide electrons to the metal ion and to initiate a radical on the organic group. leave. in this case,
Metal ions act as oxidants. Potentially suitable metal ions for any role are any of the transition metal ions, lanthanides, and actinides having at least two readily accessible oxidation states. Preferred metal ions have at least two states separated by only one difference in charge.
Of these, the most commonly used are ferric / ferrous, cupric / cuprous, ceric / ceric,
Trivalent cobalt / divalent cobalt, vanadate V vs. IV,
Permanganate, and trivalent manganese / divalent manganese.

【００８７】＜共開始剤およびコモノマー＞光開始にお
いてラジカル生成剤または共開始剤として当該分野で代
表的に使用される化合物のいずれもが用いられ得る。こ
れらは、共触媒、またはアミン（例えば、トリエタノー
ルアミン、および他のトリアルキルアミン、ならびにト
リアルキロールアミン）；硫黄化合物；イミダゾールの
ような複素環；エノラート；有機金属；およびN-フェニ
ルグリシンのような他の共開始剤を含む。Coinitiators and Comonomers Any of the compounds typically used in the art as radical generators or coinitiators in photoinitiation can be used. These include cocatalysts, or amines (eg, triethanolamine and other trialkylamines, and trialkylolamines); sulfur compounds; heterocycles such as imidazole; enolates; organometallics; and N-phenylglycine. Such as other coinitiators.

【００８８】コモノマーもまた使用され得る。これら
は、以下の実施例１のようにモノマーが巨大分子である
場合に特に有用である。その場合、より小さいアクリレ
ート、ビニルまたはアリル化合物のいずれもが使用され
得る。コモノマーはまた、そのより大きい移動性、また
はラジカルの安定化により、反応の促進剤として作用し
得る。特に注目されるのは、Ｎ−ビニルピロリドン、Ｎ
−ビニルアセトアミド、Ｎ−ビニルイミダゾール、Ｎ−
ビニルカプロラクタムおよびＮ−ビニルホルムアミドを
含むＮ−ビニル化合物である。Comonomers can also be used. These are particularly useful when the monomer is a macromolecule as in Example 1 below. In that case, any of the smaller acrylate, vinyl or allyl compounds may be used. Comonomers can also act as reaction accelerators due to their greater mobility or radical stabilization. Of particular interest are N-vinylpyrrolidone, N
-Vinylacetamide, N-vinylimidazole, N-
N-vinyl compounds including vinylcaprolactam and N-vinylformamide.

【００８９】＜界面活性剤、安定剤、および可塑剤＞他
の化合物が、開始剤および／またはモノマー溶液に添加
され得る。保存中、または適用のために再構築された形
態のいずれかにおいて任意の材料を安定化させるため
に、界面活性剤が含まれ得る。同様に、早期の重合を防
止する安定剤も含まれ得る。代表的には、これらはキノ
ン、ヒドロキノン、またはヒンダードフェノールであ
る。最終コーティングの機械的特性を制御するために、
可塑剤が含まれ得る。これらもまた当該分野において周
知であり、グリコールおよびグリセロールのような小分
子およびポリエチレングリコールのような巨大分子を含
む。<Surfactants, Stabilizers, and Plasticizers> Other compounds can be added to the initiator and / or monomer solution. Surfactants can be included to stabilize any material, either during storage or in a reconstituted form for application. Similarly, stabilizers that prevent premature polymerization may be included. Typically, these are quinones, hydroquinones, or hindered phenols. To control the mechanical properties of the final coating,
A plasticizer may be included. These are also well known in the art and include small molecules such as glycol and glycerol and macromolecules such as polyethylene glycol.

【００９０】＜処理される表面＞コーティングすべき表
面は、生物学関連の全ての種類の表面を含み、そしてカ
テーテルまたは補綴インプラントのような薬物送達デバ
イスの表面を含む。任意の組織または細胞の表面、なら
びに身体中で、または体液と接して用いられるデバイス
の表面が考えられる。コーティングは、これらのうちの
いずれかの表面に対して、付着の強固さ(tenacity)を向
上させるために効果的な量で付与され得る。さらに、こ
の技術は表面どうしを付着させるために用いられ得る。
例えば、この技術を用いて、生体組織における傷が結合
またはシールされ得、あるいは予め形成された医療器具
が組織に結合され得る。このような適用例は、グラフト
（例えば、血管グラフト）；インプラント（例えば、心
臓弁、ペースメーカー、人工角膜、および骨強化材）；
支持材（例えば、開口部をシールまたは再構築するため
に用いられるメッシュ）；および他の組織−非組織界面
である。特に重要なクラスの組織表面は、砕けやすく従
って縫合を十分に支持しないものである。付着性コーテ
ィング剤は、縫合線をシールし、縫合された領域を機械
的応力に対して支持し、あるいは機械的応力が弱いとき
に完全に縫合の代わりとなり得る。これらの状況の例
は、血管吻合、神経修復、角膜または蝸牛の修復、なら
びに肺、肝臓、腎臓、および脾臓の修復を含む。Surfaces to be Treated Surfaces to be coated include all types of biologically relevant surfaces and include surfaces of drug delivery devices such as catheters or prosthetic implants. Surfaces of any tissue or cell are contemplated, as well as surfaces of devices used in the body or in contact with bodily fluids. The coating may be applied to any of these surfaces in an amount effective to increase the tenacity of the bond. In addition, this technique can be used to attach surfaces.
For example, using this technique, wounds in living tissue can be joined or sealed, or preformed medical devices can be joined to the tissue. Such applications include grafts (eg, vascular grafts); implants (eg, heart valves, pacemakers, corneal prostheses, and bone augments);
A support (eg, a mesh used to seal or reconstruct openings); and other tissue-non-tissue interfaces. A particularly important class of tissue surfaces are those that are brittle and therefore do not adequately support the suture. The adhesive coating seals the suture line, supports the sewn area against mechanical stress, or may completely replace stitching when mechanical stress is weak. Examples of these situations include vascular anastomosis, nerve repair, corneal or cochlear repair, and lung, liver, kidney, and spleen repair.

【００９１】プライミング技術はまた、非組織表面全般
にも用いられ得る。この場合、有用な結合が、類似のま
たは異なる物質間に形成され得、そして固体またはゲル
状のコーティングが物質に強固に付着する。特に、予め
形成されたゲルまたは他の壊れやすい材料が、この方法
によって支持材に強固に付着され得る。The priming technique can also be used on non-tissue surfaces in general. In this case, useful bonds can be formed between similar or different substances, and the solid or gel-like coating adheres firmly to the substance. In particular, preformed gels or other fragile materials can be firmly attached to the support by this method.

【００９２】プライミング法は、これを用いて広範囲の
様々な表面をコートし、および／または広範囲の様々な
表面を互いに結合させるために用いられ得るので、好都
合である。これらの表面は、生体表面および医療デバイ
スの表面、インプラント、創傷用ドレッシング、ならび
に他の身体に接する人工または天然の表面のすべてを含
む。これらは、以下のものから選択された少なくとも１
つの表面を含むが、これらには限定されない：呼吸管の
表面、髄膜、身体の滑液空間、腹膜、心嚢、腱および関
節の滑液、腎臓被膜および他の漿膜、真皮および表皮、
吻合部位、縫合、ステープル、穿刺、切開、裂傷、また
は組織の付着(apposition)、尿管または尿道、腸、食
道、膝蓋骨、腱または靭帯、骨または軟骨、胃、胆汁
管、膀胱、動脈および静脈；ならびに経皮カテーテル
（例えば、中央静脈カテーテル）、経皮カニューレ（例
えば、心室補助デバイス）、尿道カテーテル、経皮電気
ワイヤ、小孔(ostomy)器具、電極（表面またはインプラ
ント）、およびペースメーカー、除細動器、および組織
増強を含むインプラントのようなデバイス。The priming method is advantageous because it can be used to coat a wide variety of surfaces and / or to bond a wide variety of surfaces together. These surfaces include all biological and medical device surfaces, implants, wound dressings, and other artificial or natural surfaces in contact with the body. These are at least one selected from:
Including, but not limited to, the surfaces of the respiratory tract, meninges, synovial space of the body, peritoneum, pericardium, synovial fluid of tendons and joints, kidney capsule and other serosa, dermis and epidermis,
Anastomotic site, suture, staple, puncture, incision, tear, or tissue apposition, ureter or urethra, intestine, esophagus, patella, tendon or ligament, bone or cartilage, stomach, bile duct, bladder, artery and vein And percutaneous catheters (eg, central venous catheters), percutaneous cannulas (eg, ventricular assist devices), urinary catheters, percutaneous electrical wires, ostomy instruments, electrodes (surface or implant), and pacemakers, excluding Devices such as defibrillators and implants that include tissue augmentation.

【００９３】＜生物学的活性因子＞生物学的活性材料
は、医学的処置に対する補助（例えば、抗生物質）とし
て、あるいは処置の主要な目的（例えば、局所送達され
る遺伝子）として、本明細書中のコーティングのいずれ
にも含まれ得る。様々な生物学的活性材料が含まれ得
る。これらは、ヒアルロン酸のような受動的に機能する
物質および成長ホルモンなどの活性因子を含む。そのよ
うな因子の一般的な化学クラスのすべてが含まれる。す
なわち、タンパク質（酵素、成長因子、ホルモンおよび
抗体を含む）、ペプチド、有機合成分子、無機化合物、
天然抽出物、核酸（遺伝子、アンチセンスヌクレオチ
ド、リボザイム、および三重鎖(triplex)形成因子）、
脂質およびステロイド、炭水化物（ヘパリンを含む）、
糖タンパク質、ならびにそれらの組み合わせが含まれ
る。Biologically Active Agents Biologically active materials are used herein as an adjunct to medical treatment (eg, antibiotics) or as the primary purpose of treatment (eg, locally delivered genes). It can be included in any of the coatings therein. A variety of biologically active materials can be included. These include passively functioning substances such as hyaluronic acid and active factors such as growth hormone. All of the common chemical classes of such factors are included. That is, proteins (including enzymes, growth factors, hormones and antibodies), peptides, organically synthesized molecules, inorganic compounds,
Natural extracts, nucleic acids (genes, antisense nucleotides, ribozymes, and triplex formers),
Lipids and steroids, carbohydrates (including heparin),
Glycoproteins, as well as combinations thereof, are included.

【００９４】組み込まれる因子は、様々な生物学的活性
（例えば、血管活性因子、神経活性因子、ホルモン、抗
凝固物質、免疫調節因子、細胞障害因子、抗生物質、抗
ウイルス剤）を有し得るか、あるいは特異的結合特性
（例えば、アンチセンス核酸、抗原、抗体、抗体フラグ
メントまたはレセプター）を有し得る。抗体または抗原
を含むタンパク質も送達され得る。タンパク質は、１０
０またはそれ以上のアミノ酸残基から成るものとして定
義され、ペプチドは１００未満のアミノ酸残基から成
る。特に示さない限り、タンパク質という用語は、タン
パク質およびペプチドの両方を指す。例として、インス
リンおよびその他のホルモンが挙げられる。The factor to be incorporated can have various biological activities, such as vasoactive factors, neuroactive factors, hormones, anticoagulants, immunomodulators, cytotoxic factors, antibiotics, antivirals. Or may have specific binding properties (eg, antisense nucleic acids, antigens, antibodies, antibody fragments or receptors). Proteins, including antibodies or antigens, can also be delivered. The protein is 10
Defined as consisting of zero or more amino acid residues, a peptide consists of less than 100 amino acid residues. Unless otherwise indicated, the term protein refers to both proteins and peptides. Examples include insulin and other hormones.

【００９５】特定の物質は、抗生物質；抗ウイルス剤；
抗炎症剤；ステロイド性および非ステロイド性の抗腫瘍
剤；チャネルブロッカーを含む抗痙攣剤；細胞成長阻害
剤および抗接着分子を含む細胞−細胞外マトリックス相
互作用のモジュレーター、酵素および酵素阻害剤、抗凝
固剤および／または抗血栓剤、成長因子、DNA；RNA、DN
A、RNAまたはタンパク質合成の阻害剤；細胞移動、増殖
および／または増殖を調節する化合物；血管拡張剤；お
よび組織創傷の処置のために一般的に使用されるその他
の薬物を含む。これらの化合物の特定の例は、アンギオ
テンシン転換酵素阻害剤、プロスタサイクリン、ヘパリ
ン、サリチル酸、硝酸塩、カルシウムチャネルブロック
剤、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、組織プラスミ
ノーゲンアクチベータ（TPA）、アニソイル化(anisoyla
ted)プラスミノーゲンストレプトキナーゼアクチベータ
複合体（APSAC）、コルヒチン、およびアルキル化剤、
ならびにアプトマー(aptomer)を含む。細胞相互作用の
調節剤の特定の例は、インターロイキン、血小板由来増
殖因子、酸性および塩基性繊維芽細胞増殖因子（FG
F）、形質転換増殖因子β（TGFβ）、表皮増殖因子（EG
F）、インスリン様増殖因子、およびそれらに対する抗
体を含む。核酸の特定の例は、タンパク質をコードする
遺伝子およびcDNA、発現ベクトル、アンチセンス、なら
びにその他のオリゴヌクレオチド（例えば、遺伝子発現
を調節あるいは防げるために使用される得るリボザイ
ム）を含む。他の生物活性因子の特定の例は、改変され
た細胞外マトリックス成分またはそれらのレセプター、
ならびに脂質およびコレステロール分離剤(sequestran
t)を含む。Specific substances are antibiotics; antivirals;
Anti-inflammatory agents; steroidal and non-steroidal anti-tumor agents; anti-convulsants, including channel blockers; modulators of cell-extracellular matrix interactions, including cell growth inhibitors and anti-adhesion molecules; enzymes and enzyme inhibitors; Coagulants and / or antithrombotic agents, growth factors, DNA; RNA, DN
A, including inhibitors of RNA or protein synthesis; compounds that modulate cell migration, proliferation and / or proliferation; vasodilators; and other drugs commonly used for the treatment of tissue wounds. Specific examples of these compounds include angiotensin converting enzyme inhibitors, prostacyclin, heparin, salicylic acid, nitrates, calcium channel blocking agents, streptokinase, urokinase, tissue plasminogen activator (TPA), anisooyla (anisoyla)
ted) plasminogen streptokinase activator complex (APSAC), colchicine, and alkylating agents,
And aptomers. Specific examples of modulators of cell interactions include interleukins, platelet-derived growth factors, acidic and basic fibroblast growth factors (FG
F), transforming growth factor β (TGFβ), epidermal growth factor (EG
F), insulin-like growth factors, and antibodies thereto. Specific examples of nucleic acids include genes and cDNAs encoding proteins, expression vectors, antisense, and other oligonucleotides (eg, ribozymes that can be used to regulate or prevent gene expression). Specific examples of other bioactive factors include modified extracellular matrix components or their receptors,
And lipid and cholesterol separating agents (sequestran
t).

【００９６】タンパク質の例は、インターフェロンおよ
びインターロイキンのようなサイトカイン、ポエチン
（poetin）、ならびにコロニー刺激因子をさらに含む。
炭水化物は、セレクチンのレセプターに結合して、炎症
を抑制することが示されているSialyl Lewis^xを含む。
「送達可能な増殖因子等価物」（DGFEと略す）、すなわ
ち、細胞または組織の増殖因子が用いられ得る。これ
は、成長因子、サイトカイン、インターフェロン、イン
ターロイキン、タンパク質、コロニー刺激因子、ジベレ
リン、オーキシンおよびビタミンを含むように広く解釈
される。DGFEは、上記のペプチドフラグメントまたは上
記のその他の活性フラグメントをさらに含む；そしてベ
クター（すなわち、形質転換または一時的な発現のいず
れかによって、標的細胞中でこのような因子を合成し得
る核酸構築物）をさらに含む；そして組織中でこのよう
な因子の合成を刺激するか、または低下させるエフェク
ター（天然のシグナル分子、アンチセンスおよび三重鎖
核酸）をさらに含む。例示的なDGFEは、血管内皮増殖因
子（VEGF）、内皮細胞増殖因子（ECGF）、塩基性線維芽
細胞増殖因子（bFGF）、骨形態形成タンパク質（BMP)、
および血小板由来増殖因子（PDGF）、ならびにこれらを
コードするDNAである。血餅溶解剤の例は、組織プラス
ミノーゲンアクチベータ、ストレプトキナーゼ、ウロキ
ナーゼおよびヘパリンである。Examples of proteins further include cytokines such as interferons and interleukins, poetin, and colony stimulating factors.
Carbohydrates include Sialyl Lewis ^x , which has been shown to bind to selectin receptors and suppress inflammation.
"Deliverable growth factor equivalents" (abbreviated DGFE), ie, cell or tissue growth factors, may be used. It is broadly interpreted to include growth factors, cytokines, interferons, interleukins, proteins, colony stimulating factors, gibberellins, auxins and vitamins. DGFEs further include the peptide fragments described above or other active fragments described above; and vectors (ie, nucleic acid constructs capable of synthesizing such factors in target cells, either by transformation or transient expression). And effectors that stimulate or reduce the synthesis of such factors in tissues (natural signal molecules, antisense and triple-stranded nucleic acids). Exemplary DGFEs include vascular endothelial growth factor (VEGF), endothelial cell growth factor (ECGF), basic fibroblast growth factor (bFGF), bone morphogenetic protein (BMP),
And platelet-derived growth factor (PDGF), and the DNA encoding them. Examples of clot lysing agents are tissue plasminogen activator, streptokinase, urokinase and heparin.

【００９７】抗酸化活性を有する（すなわち、活性酸素
の形成を破壊するか、または防げる）薬物が用いられ得
る。これらの薬物は、例えば、付着阻止において有効で
ある。例として、スーパーオキシドジスムターゼが挙げ
られる。または、他のタンパク質薬物として、カタラー
ゼ、ペルオキシダーゼおよび一般的なオキシダーゼ、あ
るいは酸化性酵素（例えば、シトクロムP450、グルタチ
オンペルオキシダーゼ、および他の天然または変性ヘム
タンパク質）が挙げられる。Drugs having antioxidant activity (ie, destroying or preventing the formation of active oxygen) can be used. These drugs are effective, for example, in inhibiting adhesion. An example is superoxide dismutase. Alternatively, other protein drugs include catalase, peroxidase and common oxidases, or oxidizing enzymes (eg, cytochrome P450, glutathione peroxidase, and other natural or denatured heme proteins).

【００９８】哺乳動物のストレス応答タンパク質または
熱ショックタンパク質（例えば、熱ショックタンパク質
70（hsp70）およびhsp90）、あるいは、ストレス応答タ
ンパク質または熱ショックタンパク質発現を阻害または
低減させるように作用するそれらの刺激剤（例えば、フ
ラボノイド）も使用され得る。[0098] Mammalian stress response proteins or heat shock proteins (eg, heat shock proteins)
70 (hsp70) and hsp90) or their stimulators (eg, flavonoids) that act to inhibit or reduce stress response protein or heat shock protein expression.

【００９９】マクロマーは、当業者に公知の薬学的に許
容され得るキャリア（例えば、生理食塩水またはリン酸
緩衝化食塩水）中に提供され得る。例えば、非経口的投
与のために適したキャリアが使用され得る。The macromer can be provided in a pharmaceutically acceptable carrier known to those skilled in the art, for example, saline or phosphate buffered saline. For example, a carrier suitable for parenteral administration can be used.

【０１００】処置方法 一般的に、コーティング層あるいはシール層を必要とす
るいかなる医学的条件も、本明細書中に記載された方法
によって処理され、向上した付着性を有するコーティン
グを生成し得る。例えば、肺組織は、プライミング技術
を用いた手術後の空気漏洩に対してシールされ得る。同
様に、傷も塞がれ得る。血液、血清、尿、脳脊髄液、空
気、粘液、涙、腸含有物、またはその他の体液の漏洩が
停止あるいは最小化され得る。骨盤、腹部、心嚢、脊髄
および硬膜、腱および腱鞘を含む手術後の付着を防止す
るために、バリアが適用され得る。この技術はまた、切
開、擦過、火傷、炎症、および身体の外表面にコーティ
ングの適用を必要とする他の状態の修復または治癒にお
いて、露出された皮膚を処置するために有用であり得
る。この技術はまた、血管を含む、中空の器官の内部ま
たは外部のような、他の身体表面にコーティングを施す
ためにも有用であり得る。特に、血管または他の通路の
再狭窄が処置され得る。これらの技術は、半月または軟
骨のような細胞含有マトリックスまたは細胞を組織に付
着させるために使用され得る。 Method of Treatment In general, any medical condition that requires a coating or sealing layer can be treated by the methods described herein to produce a coating with improved adhesion. For example, lung tissue may be sealed against air leakage after surgery using priming techniques. Similarly, wounds can be closed. Leakage of blood, serum, urine, cerebrospinal fluid, air, mucus, tears, intestinal inclusions, or other bodily fluids may be stopped or minimized. Barriers may be applied to prevent post-surgical adhesions, including the pelvis, abdomen, pericardium, spinal cord and dura, tendons and tendon sheaths. This technique may also be useful for treating exposed skin in repairing or healing incisions, abrasions, burns, inflammation, and other conditions that require the application of a coating to the outer surface of the body. This technique can also be useful for coating other body surfaces, such as inside or outside hollow organs, including blood vessels. In particular, restenosis of a blood vessel or other passage may be treated. These techniques can be used to attach a cell-containing matrix or cells, such as meniscus or cartilage, to tissue.

【０１０１】＜生物学的組織の一般的なシール＞以下の
実施例に示すように、重合のプライミング方法は、漏洩
を防止するために生物学的組織のシールにおいて特に有
効である。しかし、実施例はまた、ある程度のシール
は、光重合開始剤を用いて組織のプライミングを改善す
ることなく、光重合可能な系を用いることによって達成
され得ることを示す。最も顕著ななものとしてシアノア
クリレートおよびフィブリングルーを含む多数の物質を
用いて、確実に組織のシールを行う数多くの試みがあ
る。これらの先行技術のいずれも、完全に満足できるも
のではなかった。湿気に曝されることによって重合化
し、そしてアミンによって重合化が促進され得るシアノ
アクリレートは、一旦重合化すると非常に「剛直」にな
る。生物学的物質の何らかの動きがある場合、それらは
割れたり、自己凝集性(self-cohesion)および／また組
織への付着性を失う傾向がある。フィブリングルーは、
特に現在好ましい自系体(autologous version)におい
て、調製することが困難であり得る。フィブリングルー
は、ゲル化または架橋するために酵素手段または毒性の
化学手段を必要とする。そして、フィブリングルーは、
天然酵素によって急速に分解される。General Sealing of Biological Tissue As shown in the examples below, the priming method of polymerization is particularly effective in sealing biological tissue to prevent leakage. However, the examples also show that some sealing can be achieved by using a photopolymerizable system without using photoinitiators to improve tissue priming. Numerous attempts have been made to reliably seal tissues using a number of materials, most notably cyanoacrylates and fibrin glue. None of these prior arts has been entirely satisfactory. Cyanoacrylates that polymerize by exposure to moisture and can be polymerized by amines become very "rigid" once polymerized. If there is any movement of the biological material, they tend to crack, lose self-cohesion and / or adherence to tissue. Fibrin glue
It can be difficult to prepare, especially in the currently preferred autologous version. Fibrin glue requires enzymatic or toxic chemical means to gel or crosslink. And fibrin glue
Degraded rapidly by natural enzymes.

【０１０２】体内でのシール材料または結合材の使用範
囲は非常に広く、そして年に数百万もの潜在的使用を包
含する。心血管手術において、組織シーラントの用途
は、血管縫合線からの出血；血管グラフト接合の支持；
多孔性血管グラフトの前血餅化の増進；拡散性非特異的
出血の止血；特にバイバス手術における心動脈の吻合；
心臓弁置換の支持；中隔欠陥を直すためのパッチのシー
ル；胸骨切開後の出血；および動脈に栓をすることを含
む。全体的に、これらの手順は、一年に百万〜二百万回
の割合で行われる。The range of use of sealing materials or binders in the body is very wide and encompasses millions of potential uses per year. In cardiovascular surgery, applications of tissue sealants include bleeding from vascular sutures; supporting vascular graft junctions;
Enhanced pre-clot formation of porous vascular grafts; Hemostasis of diffuse nonspecific bleeding; Cardiac artery anastomosis, especially in bypass surgery;
Supporting heart valve replacement; sealing patches to correct septal defects; bleeding after sternotomy; and plugging arteries. Overall, these procedures are performed at a rate of one to two million times a year.

【０１０３】他の胸部手術において、用途は、気管支胸
膜ろう管のシール、縦隔出血の低減、食道吻合のシー
ル、および肺ステープル線または縫合線のシールを含
む。神経外科において、用途は、硬膜修復、微小血管外
科および末梢神経修復を含む。一般手術において、用途
は、腸吻合、肝臓切除、胆管修復、膵臓外科、リンパ節
切除、漿液腫および血腫形成の低減、内視鏡によって誘
発される出血、套管針切開の栓(plugging)またはシー
ル、および、特に応急手順における、一般的な外傷の修
復を含む。In other thoracic surgeries, applications include sealing of bronchial pleural fistulas, reducing mediastinal bleeding, sealing esophageal anastomosis, and sealing pulmonary staple or suture lines. In neurosurgery, applications include dura repair, microvascular surgery and peripheral nerve repair. In general surgery, applications include intestinal anastomosis, liver resection, bile duct repair, pancreatic surgery, lymphadenectomy, reduction of seroma and hematoma formation, endoscopically induced bleeding, trocar incision plugging or Includes sealing and repair of common trauma, especially in first aid procedures.

【０１０４】形成手術では、用途は、皮膚グラフト、火
傷、焼痂の壊死組織切除、および眼瞼形成（瞼修復）を
含む。耳鼻咽喉科（ENT）において、用途は、鼻填栓(no
salpacking)、小骨連鎖再構成、声帯再構成、および鼻
修復を含む。眼科では、角膜切開または潰瘍および網膜
分離を含む。整形外科では、用途は、腱修復、欠損充填
を含む骨修復、および半月修復を含む。婦人科／産科で
は、用途は、筋肉解剖の処置、癒合分解後の修復、およ
び癒着防止を含む。泌尿器科では、損傷管のシールおよ
び修復、ならびに部分的な腎摘出後の処置が、可能性の
ある用途である。シールはまた、特に、血友病患者の処
置を含む様々な状況のいずれでも、拡散性出血の停止に
使用され得る。歯科手術においては、用途は、歯周疾患
の処置および抜歯後の修復を含む。腹腔鏡検査法または
他の内視鏡検査法手順のために行われる切開の修復およ
び手術目的のために行われる他の開口部の修復は、他の
用途である。付加的な用途は、治癒中の凹凸による損傷
を防止するために、組織の分離を含む。同様の用途は、
獣医科手順で行われ得る。各々の場合において、適切な
生物学的活性成分が、シール材料または結合材料に含ま
れ得る。In plastic surgery, applications include skin grafts, burns, eschar debridement, and blepharoplasty (lid repair). In ENT, the application is a nasal plug (no
salpacking), ossicular chain reconstruction, vocal fold reconstruction, and nasal repair. In ophthalmology, this includes keratotomy or ulceration and retinal detachment. In orthopedics, applications include tendon repair, bone repair including defect filling, and meniscal repair. In gynecology / obstetrics, applications include treatment of muscle anatomy, post-union repair, and adhesion prevention. In urology, sealing and repair of injured tracts and partial post-nephrectomy procedures are potential applications. The seal may also be used to stop diffuse bleeding in any of a variety of situations, including, inter alia, treating hemophiliacs. In dental surgery, applications include treatment of periodontal disease and restoration after tooth extraction. Incision repairs made for laparoscopic or other endoscopy procedures and other openings made for surgical purposes are other uses. Additional uses include tissue separation to prevent damage due to irregularities during healing. A similar use is
It can be performed in a veterinary procedure. In each case, a suitable biologically active ingredient may be included in the sealing or binding material.

【０１０５】＜適用技術および装置＞プライミングおよ
びポリマー付加の両者とも、コートされる表面への物質
の簡単な滴下によって達成され得る。これは、規模に依
存して、注射器、ピペット、またはホースなどの一般的
な装置を用いて達成され得る。ブラシ、パッド、スポン
ジ、布地、あるいは指のような延展装置、コーティング
ブレード、バルーンあるいはスキミング(skimming)装置
のようなアプリケータを用いて、より均一な適用が得ら
れ得る。さらに、これらは、プライマーまたはモノマー
の浸透を改善するため、あるいは、表面でプライマーお
よびモノマーをインサイチュで混合するために、表面を
擦るために用いられ得る。大規模な適用において、ロー
ルコーター、カーテンコーター、グラビア印刷装置およ
び逆グラビア印刷装置、ならびに当該技術において公知
の任意のコーティング装置を含む大規模コーティング機
械を用いて、流体層が適用され得る。噴霧器は、特に低
粘度プライマーまたは重合性モノマー層について、任意
の規模において用いられ得る。Application Techniques and Apparatus Both priming and polymer addition can be achieved by simple dripping of a substance onto the surface to be coated. This can be achieved with common equipment, such as a syringe, pipette, or hose, depending on the size. A more uniform application may be obtained using a spreading device such as a brush, pad, sponge, fabric, or finger, or an applicator such as a coating blade, balloon or skimming device. In addition, they can be used to rub the surface to improve the penetration of the primer or monomer, or to mix the primer and monomer in situ at the surface. In large scale applications, the fluid layer can be applied using a large scale coating machine, including roll coaters, curtain coaters, gravure and reverse gravure printing equipment, and any coating equipment known in the art. Sprayers can be used on any scale, especially for low viscosity primers or polymerizable monomer layers.

【０１０６】注射器から流体を適用し、次いで、指先で
その流体を表面にすり込む際のように、適用技術および
適用装置は組み合わせてもよい。そのような操作は次の
ように繰り返してもよい。プライミング開始剤滴を適用
し；ブラシを用いて表面にこれらの滴を擦り込み；この
操作を繰り返し；モノマー溶液を添加し、このモノマー
溶液を擦り込み；最後に、光、熱または過酸化物ラジカ
ルの低速放出のような硬化手段の適用前または適用中
に、モノマーの付加的な層を適用する。The application techniques and devices may be combined, such as applying a fluid from a syringe and then rubbing the fluid with a fingertip onto the surface. Such an operation may be repeated as follows. Apply the priming initiator drops; rub these drops onto the surface using a brush; repeat this operation; add the monomer solution and rub the monomer solution; finally, slow the light, heat or peroxide radicals An additional layer of monomer is applied before or during the application of the curing means, such as release.

【０１０７】本明細書中に記載の多くのコーティング技
術、そして特に、モノマーを硬化するために光開始剤を
用いる好ましいコーティング技術において必要とされる
付加的な適用手段は、光源である。大規模な適用につい
て、投光照明ランプおよび同様の装置が有用である。組
織シールおよびコーティングのような小規模の局所的な
適用においては、処置される部位に適切な波長の放射を
行い、モノマーの重合化を生じさせ得るファイバ光学系
または光導体(light guide)のような局所的光源を用い
ることが好ましくあり得る。また、光放射器は、小型電
球として装置に搭載され得る。例えば、表面が露出され
る場合、遠隔光源からの集光ビームが好ましくあり得
る。露出面において、特に開始剤のレベルが高い場合、
コーティング剤を重合化するために環境光で十分であり
得ることが可能である。An additional means of application required in many of the coating techniques described herein, and in particular, preferred coating techniques that use a photoinitiator to cure the monomer, is a light source. For large scale applications, floodlights and similar devices are useful. In small topical applications such as tissue seals and coatings, fiber optics or light guides, such as fiber optics or light guides, that can emit radiation of the appropriate wavelength to the site to be treated and cause polymerization of the monomer. It may be preferable to use a suitable local light source. Also, the light emitter can be mounted on the device as a miniature light bulb. For example, if the surface is exposed, a focused beam from a remote light source may be preferred. On exposed surfaces, especially at high initiator levels,
It is possible that ambient light may be sufficient to polymerize the coating.

【０１０８】適用手段のそれぞれは別々にされ得る。そ
のため、適用手段のキットは、例えば、１つ以上の容器
またはリザーバー、１つ以上のパッドまたはブラシ、お
よび所望の場合、少なくとも１つの光導体を含み得る。
適用手段はまた、全体であるいはその一部で組み合わせ
られ得る。例えば、チューブなどの滴下装置は、ブラシ
などの展延装置と組み合わせられ得る。これらはさらに
光導体と組み合わされ得る。このような組み合わせ装置
は、手順の簡潔さおよびその手順を正しく行う可能性を
最大にするために、生体、特にヒトの処置において特に
望ましい。Each of the application means may be separate. As such, the kit of application means can include, for example, one or more containers or reservoirs, one or more pads or brushes, and, if desired, at least one light guide.
The application means may also be combined in whole or in part. For example, a dripping device such as a tube may be combined with a spreading device such as a brush. These can be further combined with light guides. Such a combination device is particularly desirable in the treatment of living organisms, especially humans, in order to maximize the simplicity of the procedure and the possibility of performing the procedure correctly.

【０１０９】＜コンプライアンス特性＞本明細書中に記
載の物質のコンプライアンス特性は、この物質が重合さ
れて重合された材料を形成した後の物質のコンプライア
ンス特性である。本明細書中で用いられる「重合された
材料」は、モノマー前駆体分子のイオン反応または共有
結合反応によって形成する物質を含む。好ましくは、重
合された材料は、モノマーの共有結合反応によって形成
される。組織に付着した場合に、物質の弾性特性を測定
することは非常に困難であり得る。従って、機構的特性
は、鋳型中、または重なり剪断試験のように標準化され
た組織との接触のいずれかで、インビトロで生成された
試料で適切に測定されたときのものである。このような
測定は、重合化試薬または組織上の流体の希釈効果を含
む、組織処置に適用可能な条件に修正されなければなら
ない。従って、シール溶液は、30％の濃度で組織に塗布
されるが、コーティング工程において、血液または血漿
による希釈によって、15％の実効濃度に希釈され得る。
同様に、特にフィブリンシーラントの場合、バルク中
で、または噴霧のいずれかによる重合化試薬との混合に
よって、ポリマー濃度は低下され得る。適切な場合に
は、本明細書中の記載でそのような修正は考慮される。
試験の前に、物質は、吸収またはシネレシス(syneresi
s)のいずれかにより、水で平衡化され得る。<Compliance Characteristics> The compliance characteristics of the substance described in this specification are those of a substance after the substance is polymerized to form a polymerized material. “Polymerized material” as used herein includes substances formed by the ionic or covalent reaction of monomer precursor molecules. Preferably, the polymerized material is formed by a covalent reaction of the monomers. Measuring the elastic properties of a substance when attached to tissue can be very difficult. Thus, the mechanistic properties are when properly measured on samples generated in vitro, either in a mold or in contact with a standardized tissue, such as an overlap shear test. Such measurements must be corrected to conditions applicable to tissue treatment, including the effect of diluting the polymerization reagent or fluid on the tissue. Thus, the sealing solution is applied to the tissue at a concentration of 30%, but can be diluted to an effective concentration of 15% by dilution with blood or plasma in the coating step.
Similarly, especially in the case of fibrin sealants, the polymer concentration can be reduced by mixing with the polymerization reagent, either in bulk or by spraying. Where appropriate, such modifications are considered in the description herein.
Prior to testing, the substance should be absorbed or syneresis
Either of s) can equilibrate with water.

【０１１０】これらの観察を考慮すると、コンプライア
ントなコーティングまたはシーラントを形成するための
有効な物質は、好ましくは、これが適用される組織の正
常な使用中に期待される歪みと実質的に同様、または少
なくとも同じ程度の歪みまたは伸びを破断前に有し、そ
して重合された材料の伸びは好ましくは可逆的である。
これは、組織からの分離もしくは破断、または組織の自
然な膨張の制限を回避するためである。好ましくは、有
効なコンプライアントな物質は、組織の期待される歪み
の少なくとも約150％程度、より好ましくは少なくとも
約200％、そしてさらに好ましくは少なくとも約300％の
可逆的伸びを有する。In view of these observations, an effective material for forming a compliant coating or sealant is preferably substantially similar to the strain expected during normal use of the tissue to which it is applied. Or at least have the same degree of strain or elongation before breaking, and the elongation of the polymerized material is preferably reversible.
This is to avoid separation or rupture from the tissue or to limit the natural expansion of the tissue. Preferably, an effective compliant material has a reversible elongation of at least about 150%, more preferably at least about 200%, and even more preferably at least about 300% of the expected strain of the tissue.

【０１１１】従って、重合された材料は、機能している
間は、インビボでの組織の伸びと同様の、またはそれよ
りも大きい破断時伸びを有するように設計され得、そし
て異なる組織への適用のために選択され得る。重合され
た材料の破断時伸びは、例えば、100％もしくは200％、
または必要に応じて300％もしくは400％よりも大きくな
り得る。いくつかの実施態様において、重合された材料
の破断時伸びは、組織の特性に依存して、例えば100％
と700％の間であり得る。いくつかの適用において、700
％を超える破断時伸びは有用である。Thus, the polymerized material can be designed to have a similar or greater elongation at break as the tissue elongates in vivo while functioning, and can be applied to different tissues. Can be selected for The elongation at break of the polymerized material is, for example, 100% or 200%,
Or it can be greater than 300% or 400% as needed. In some embodiments, the elongation at break of the polymerized material depends on the properties of the tissue, for example, 100%
And between 700%. In some applications, 700
% Elongation at break is useful.

【０１１２】さらに、例えば、シーラントの適用におけ
るコンプライアントな材料は、好ましくは、材料が適用
される組織の規格化コンプライアンスと大きさが匹敵す
る規格化コンプライアンスを持つべきである。材料の規
格化コンプライアンスが組織の規格化コンプライアンス
よりも大幅に大きい場合でも、この物質は作用する。Furthermore, for example, a compliant material in the application of a sealant should preferably have a standardized compliance comparable in size to the standardized compliance of the tissue to which the material is applied. The substance works even if the standardization compliance of the material is significantly greater than the standardization compliance of the organization.

【０１１３】組織の自然膨張および収縮の改変が最少で
あることが望まれる場合、規格化コンプライアンス比の
好ましい範囲は、約0.05から約３までであり、そして好
ましくは、約0.1から約2.0まで、そしてより好ましく
は、約0.1から約1.0までである。時には、例えば、組織
が肺組織である場合、約150kPa未満、好ましくは100kP
a、より好ましくは約50kPa、そしてさらに好ましくは約
30kPaである弾性率の値が好ましい。If minimal alteration of the natural expansion and contraction of the tissue is desired, a preferred range of the normalized compliance ratio is from about 0.05 to about 3, and preferably from about 0.1 to about 2.0. And more preferably from about 0.1 to about 1.0. Sometimes, for example, when the tissue is lung tissue, less than about 150 kPa, preferably 100 kP
a, more preferably about 50 kPa, and even more preferably about
An elastic modulus value of 30 kPa is preferred.

【０１１４】組織の規格化コンプライアンスに対する重
合された材料の所望の規格化コンプライアンス比を得る
ために、組織を延ばすために必要な全体の力は固定され
ているので、シーラント層を延伸するために必要な全体
の力が調節される。この調節は、重合された材料層の厚
さの変更、またはポリマー濃度、もしくはポリマー架橋
密度、もしくは材料の他の特性の変化を含む、いくつか
の公知の方法のいずれによって達成され得る。前駆体の
特性および反応条件が調節され、シーラント特性もしく
は付着特性のような重合された材料の所望の他の特性、
または制御された分解および薬物放出特性が与えられ得
る。In order to obtain the desired normalized compliance ratio of the polymerized material to the normalized compliance of the tissue, the total force required to stretch the tissue is fixed and therefore required to stretch the sealant layer. The overall power is adjusted. This adjustment can be achieved by any of several known methods, including changing the thickness of the polymerized material layer, or changing the polymer concentration, or polymer crosslink density, or other properties of the material. The properties of the precursor and the reaction conditions are adjusted, and other desired properties of the polymerized material, such as sealant properties or adhesion properties,
Or, controlled degradation and drug release characteristics may be provided.

【０１１５】例えば、治療期間中、組織変形の防止が所
望である場合、規格化コンプライアンス比が大幅に１を
超過するように、組織コーティングのパラメータが調節
され得る。For example, if it is desired to prevent tissue deformation during the treatment period, the parameters of the tissue coating can be adjusted so that the normalized compliance ratio is significantly greater than one.

【０１１６】組織への重合された材料の付着性は、適切
なコンプライアンス特性の利益を得るために重要であ
る。単純重ねまたは二重重ね剪断試験において少なくと
も約20gm/cm²の付着性が、多くの適用において好まし
い。本願の他の部分に記載されているプライミング技術
の使用は、このような値を得るために有効な方法であ
る。重合された材料を組織シーラントとして用いるよう
ないくつかの適用において、約30gm/cm²の付着性値が好
ましく、そして40gm/cm²以上の値がより好ましい。The adherence of the polymerized material to the tissue is important to gain the proper compliance properties. An adhesion of at least about 20 gm / cm ^{2 in} a simple lap or double lap shear test is preferred for many applications. The use of priming techniques described elsewhere in this application is an effective way to obtain such values. In some applications, such as using the polymerized material as a tissue sealant, an adhesion value of about 30 gm / cm ² is preferred, and a value of 40 gm / cm ² or more is more preferred.

【０１１７】組織シーラントのような多くの適用におい
て、最適なコーティングを得るために、前駆体の粘度を
調整し得る。粘度がより大きければ、適用部位での未硬
化または未重合シーラントの保持を支持し、そして表面
に体液が存在することによるシーラントの移動を最小化
し得る。しかし、粘度が大きいほど、材料の適用がより
困難になる。例えば、シール系におけるシーラント部分
について、粘度の適切な範囲は、約200(cp)センチポイ
ズ〜約40,000センチポイズであり、好ましくは、約500c
p〜約5000cpであり、より好ましくは、約700cp〜約1200
cpである。肺については、粘度の適切な範囲は約900cp
〜約1000cpである。最適粘度は、適用部位および材料の
適用によって緩和されるべきである状態の性質に依存す
る。In many applications, such as tissue sealants, the viscosity of the precursor can be adjusted to obtain an optimal coating. Greater viscosities may support retention of the uncured or unpolymerized sealant at the site of application and may minimize migration of the sealant due to the presence of bodily fluids on the surface. However, the higher the viscosity, the more difficult the application of the material. For example, for a sealant portion in a seal system, a suitable range of viscosity is from about 200 (cp) centipoise to about 40,000 centipoise, preferably about 500 cP.
p to about 5000 cp, more preferably about 700 cp to about 1200 cp
cp. For lungs, a suitable range of viscosity is about 900 cp
~ About 1000cp. The optimum viscosity depends on the application site and the nature of the condition to be mitigated by the application of the material.

【０１１８】＜パッケージング＞コーティングを作製す
る材料は、任意の好都合な方法でパッケージングされ得
る。例えば、単独の個別容器または適用デバイスと組み
合わせられた個別容器を含むキットを形成し得る。反応
性モノマーは、共に凍結乾燥され、そして暗所に保存さ
れない限り、または反応しないように維持されない限
り、好ましくは、開始剤とは別々に保存される。材料を
パッケージする好都合な方法は、３つのバイアル（また
は前もって充填された注射器）中にパッケージすること
である。すなわち、１つのバイアルはプライミングのた
めの濃縮された開始剤を含み、第２のバイアルは再構成
流体を含み、第３のバイアルは乾燥または凍結乾燥モノ
マーを含んでいる。希釈開始剤は、再構成流体中に存在
する；安定化剤はモノマーバイアル中に存在する；そし
て他の成分は、化学的適合性に依存して、どのバイアル
中に存在していてもよい。薬剤がコーティング中に送達
される場合、安定性および保存要件に依存して、薬剤は
いずれのバイアル中にも存在し得、または別の容器に存
在し得る。<Packaging> The material from which the coating is made can be packaged in any convenient way. For example, a kit can be formed that includes a single individual container or an individual container combined with an application device. The reactive monomers are lyophilized together and are preferably stored separately from the initiator, unless they are stored in the dark or unless they are kept from reacting. A convenient way to package the material is to package it in three vials (or pre-filled syringes). That is, one vial contains concentrated initiator for priming, a second vial contains reconstitution fluid, and a third vial contains dried or lyophilized monomer. The dilution initiator is present in the reconstitution fluid; the stabilizer is present in the monomer vial; and other components may be present in any vial, depending on chemical compatibility. When the drug is delivered in a coating, the drug can be in any vial or in a separate container, depending on stability and storage requirements.

【０１１９】より「マニュアル化」されたシステムにつ
いて、迅速に送達するために、加圧噴霧カン中に化学成
分の一部またはすべてをパッケージすることも可能であ
る。モノマーが十分低い粘度を有している場合、この経
路によって送達され得る。次いで、キットは、開始剤の
噴霧カン；モノマー、開始剤およびその他の成分の噴霧
カンあるいは滴下ビン；および必要に応じて展延デバイ
スおよび擦るためのデバイスを含み得る。おそらくは過
酸素化合物のような化学開始剤またはキャリアを補充す
ることによって、自然光または作業室内光の影響下で重
合するように、モノマーおよび開始剤系が設計される場
合、この技術は野戦病院または獣医学の状況に適し得
る。For more "manualized" systems, it is also possible to package some or all of the chemical components in a pressurized spray can for rapid delivery. If the monomer has a sufficiently low viscosity, it can be delivered by this route. The kit may then include a spray can for the initiator; a spray can or drip bottle for the monomer, initiator and other components; and, optionally, a spreading device and a device for rubbing. If the monomer and initiator system is designed to polymerize under the influence of natural light or work room light, possibly by supplementing a chemical initiator or carrier such as a peroxygen compound, this technique may be used in field hospitals or veterinarians. Can be suitable for academic situations.

【０１２０】本発明は、以下の非制限的な実施例を参照
することによって、さらに理解されるであろう。The invention will be better understood by reference to the following non-limiting examples.

【０１２１】[0121]

【実施例】【Example】

＜実施例１．コーティングのプライム表面および非プラ
イム表面への相対的付着＞ある領域においては光開始剤
（通常の生理食塩水中のエオシンＹ、１mg/mL(1000pp
m））の溶液を用いて、別の領域では通常の生理食塩水
（従来技術のコントロール）を用いて、新鮮なブタ肺を
プライムした。過剰な流体を吸い取りによって除去し
た。約0.5mLのモノマー溶液を、各スポットに加えた。
モノマーは、主にHubbellらに記載されているように、
カプロラクトン（ポリエチレングリコール１分子当た
り、平均3.3個のカプロラクトン基）で終止させ、アク
リル酸でキャップしたポリエチレングリコール（35,000
ダルトン）であった。モノマー溶液は、15％モノマー
（w/w）、90mMトリエタノールアミン、20ppm(w/w)エオ
シンＹ、および５マイクロリットル／mLビニルピロリド
ン（v/v）を含有していた。強固な透明ゲルに硬化する
まで、サンプルに緑色光で照射（100mW/cm²で40秒間)を
行った。プライムスポットおよびコントロールスポット
の両方で初期付着が見られたが、プライムスポットの付
着のほうが、全体的によりよい付着性を有していた。Example 1 Relative Attachment of Coating to Primed and Non-Primed Surfaces> In some areas, the photoinitiator (eosin Y in normal saline, 1 mg / mL (1000 pp)
m)), fresh porcine lungs were primed in another area with normal saline (prior art control). Excess fluid was removed by blotting. About 0.5 mL of the monomer solution was added to each spot.
The monomers are mainly as described in Hubbell et al.
Terminate with caprolactone (an average of 3.3 caprolactone groups per polyethylene glycol molecule), and caplate with acrylic acid.
Dalton). The monomer solution contained 15% monomer (w / w), 90 mM triethanolamine, 20 ppm (w / w) eosin Y, and 5 microliter / mL vinylpyrrolidone (v / v). The sample was irradiated with green light (40 mW / cm ² for 40 seconds) until it hardened into a strong transparent gel. Initial attachment was seen in both the prime spot and the control spot, but the attachment of the prime spot had better overall adhesion.

【０１２２】肺を圧力制御膨張装置に連結し、６秒サイ
クルで水深25〜30cmの空気膨張圧で１時間、慢性疲労を
与えた。これは、呼吸の効果をシミュレートするように
設計された。疲労試験後、プライムゲルスポットは依然
として付着性であったが、コントロールゲルは鉗子を用
いて肺表面から容易に剥離し得た。従って、慢性応力下
の付着は、重合前にプライムを行うことによって向上し
た。The lungs were connected to a pressure-controlled inflation device and subjected to chronic fatigue for 1 hour at an air inflation pressure of 25-30 cm water depth in a 6 second cycle. It was designed to simulate the effects of breathing. After the fatigue test, the prime gel spot was still adherent, but the control gel could be easily detached from the lung surface using forceps. Thus, adhesion under chronic stress was improved by priming prior to polymerization.

【０１２３】＜実施例２．肺のウエッジ切除のシール＞
肺の手術において、罹病領域を除去するために「ウエッ
ジ切除」を行うことが一般的である。ステープラ／カッ
ターの組み合わせを用いて、除去すべきウエッジの一方
の側部に添って切断およびステープルを同時に行い、次
いで、残存する肺をステープル(staple)して閉じると同
時に、肺のウエッジ型片を除去するように、これらの組
み合わせを用いて他方の側部をステープルし、切断す
る。高ステープル密度にもかかわらず、ステープルライ
ンから空気が漏洩しがちであり、これによってこのよう
な手術を受ける患者に危険な合併症が生じ得る。<Embodiment 2> Seal for lung wedge resection>
In lung surgery, it is common to perform a “wedge resection” to remove the affected area. A stapler / cutter combination is used to simultaneously cut and staple along one side of the wedge to be removed, then staple and close the remaining lung while simultaneously removing the wedge-shaped piece of lung. The other side is stapled and cut using these combinations for removal. Despite the high staple density, air tends to leak out of the staple line, which can create dangerous complications for patients undergoing such surgery.

【０１２４】凍結解凍されたブタ肺を、ProxiMate^TMTLC
55再ロード可能線形カッター／ステープラ（Ethicon；S
omerville、N.J.）を用いてウエッジ切除した。２番め
のステープル毎にカセット中の外側ステープルラインか
ら外し、確実に漏洩を誘発させた。40cmH₂Oの圧力にま
で空気で肺を膨張させ、水浴の表面真下のステープルさ
れた領域を押すことによって（内側チューブの漏洩試験
と同様に）、漏洩を観察した。次いで、ステープルライ
ンを1000ppmエオシンＹでプライムし、吸い取り、そし
て実施例１のマクロマー混合物で処理し、次いで上記の
ように硬化させた。[0124] The freeze-thawed porcine lung was transferred to ProxiMate ^™ TLC.
55 Reloadable linear cutter / stapler (Ethicon; S
omerville, NJ). Each second staple was removed from the outer staple line in the cassette to reliably induce a leak. 40cmH lungs inflated with air to a pressure of ₂ O, by pressing the stapled area beneath the surface of the water bath (as with leak testing of the inner tube), was observed leakage. The staple line was then primed with 1000 ppm Eosin Y, blotted and treated with the macromer mixture of Example 1 and then cured as described above.

【０１２５】標準的な耐久性試験において、１分間かけ
て10サイクルの間、水圧20cmまで肺を膨張させ、次い
で、水圧40cmで30秒間保持した。プライムおよびシール
された肺切片は漏洩を示さず、公知の漏洩をシールする
ためにプライミングシステムが有効であることを示し
た。In a standard endurance test, the lungs were inflated to a water pressure of 20 cm for 10 cycles over 1 minute and then held at a water pressure of 40 cm for 30 seconds. The primed and sealed lung sections showed no leak, indicating that the priming system was effective for sealing known leaks.

【０１２６】最後に、プライムされた肺中で圧力を上昇
させ、漏洩前の最大圧力を決定した。水圧75cm以上で少
量の漏洩を代表的に観察した。Finally, the pressure was increased in the primed lung to determine the maximum pre-leak pressure. A small leak was typically observed above 75 cm water pressure.

【０１２７】＜実施例３．プライム結合および未プライ
ム結合の重なり／剪断強度＞ゲルの剪断力下でのラット
皮膚への付着性を、標準的方法を用いてInstron^TM装置
において決定した。生物学的表面は、安楽死させた動物
から新鮮に除去された、ラット背部皮膚であった。それ
を、スライドガラスに付着させ、下記の処理を行った。
チャンバーから突出するゲージメッシュも含有するキャ
ストチャンバーを、皮膚の上方に配置した。チャンバー
にモノマー溶液を注入し、重合させた。チャンバーを除
去し、Instron^TMの標準的なロードセルでスライドガラ
スとゲージメッシュとの間の重なりを剪断することによ
って、結合の引っ張り強度を決定した。<Embodiment 3> Overlap / shear strength of primed and unprimed bonds> Adhesion of the gel to rat skin under shear was determined on an Instron ^™ instrument using standard methods. The biological surface was rat back skin, freshly removed from euthanized animals. It was adhered to a slide glass and subjected to the following treatment.
A cast chamber that also contained a gauge mesh protruding from the chamber was positioned above the skin. The monomer solution was injected into the chamber and polymerized. The tensile strength of the bond was determined by removing the chamber and shearing the overlap between the glass slide and the gauge mesh with a standard Instron ^™ load cell.

【０１２８】皮膚処理は、処理無し（コントロール）；
プライム；プライムおよび浸漬によるモノマー溶液での
前コーティング；ならびにプライム、プライムおよび浸
漬によるモノマー溶液での前コーティング、およびブラ
シによる摩擦あるいは混合を含む。モノマー「8KL5」が
より小さいPEG分子（8000Ｄ）を有し、カプロラクトン
基ではなくラクテート基で延長されていることを除いて
実施例１と同様のモノマー溶液を塗布した。プライムさ
れない皮膚では、異なる開始剤であるIrgacure^TM651(Ci
ba Geigy）もゲル化モノマー混合物において用いた。Skin treatment: no treatment (control);
Priming; pre-coating with monomer solution by priming and dipping; and priming, pre-coating with monomer solution by priming and dipping, and rubbing or mixing with a brush. A similar monomer solution as in Example 1 was applied except that the monomer "8KL5" had a smaller PEG molecule (8000D) and was extended with a lactate group instead of a caprolactone group. The skin is not primed, it is different initiators Irgacure ^TM 651 (Ci
ba Geigy) was also used in the gelled monomer mixture.

【０１２９】非プライムIrgacure^TMシステムを用いた６
〜８個試料の破損における平均負荷は、表面にモノマー
の低強度混合を用いた場合の49グラムの力から、摩擦し
た場合の84〜274グラムにわたった。同様の結果が、プ
ライムなしのエオシン触媒化システムを用いて得られた
（平均146ｇ、80〜220gの範囲）。組織をエオシンで前
プライムし、モノマー溶液をブラシを用いて完全に混合
すると、破損力は325ｇまでに上昇した（220〜420ｇの
範囲）。このようなプライムによって、折り曲げ後の付
着性がさらに大幅に改善される上に、初期付着性が定量
的に改善され得る。6 Using Non-Prime Irgacure ^™ System
The average load at failure of .about.8 samples ranged from 49 grams of force using a low intensity mix of monomers on the surface to 84-274 grams when rubbed. Similar results were obtained with an unprimed eosin catalyzed system (average 146 g, range 80-220 g). When the tissue was pre-primed with eosin and the monomer solution was thoroughly mixed using a brush, the breaking force increased to 325 g (range 220-420 g). Such a prime can significantly improve the adhesion after bending and can quantitatively improve the initial adhesion.

【０１３０】＜実施例４．気管のシール＞ウエッジ切除
について記載された技術によって、葉切除の間に気管を
ステープルおよび切断した。ステープルラインを実施例
２に記載されるようにコートし、空気の漏洩を同様に防
止あるいは停止させた。<Embodiment 4> Tracheal Sealing> Trachea was stapled and cut during lobectomy by the technique described for wedge resection. The staple line was coated as described in Example 2 and air leakage was similarly prevented or stopped.

【０１３１】＜実施例５．裂傷のシール＞メスを用い
て、深さ２mm、長さ２cmの裂傷を単離された肺に作っ
た。切断深さを制御するために、メスをテーピングし
た。肺を試験し、漏洩を発見した。裂傷をプライムし、
開始剤を含有するモノマー溶液を充填し、モノマーを光
重合させた。この手順によって漏洩をシールした。<Embodiment 5> Tear seal> Using a scalpel, a 2 mm deep, 2 cm long tear was made in the isolated lung. The scalpel was taped to control the cutting depth. The lungs were tested and found to leak. Prime the laceration,
The monomer solution containing the initiator was charged and the monomer was photopolymerized. This procedure sealed the leak.

【０１３２】＜実施例６．医用デバイスのコーティング
＞カテーテルシャフトに用いられる、ある長さのポリウ
レタン排出チューブを、20ppmエオシンを含有する水溶
液に浸漬した。過剰のエオシンを、水ですすいだ。10％
モノマー（実施例３にあるタイプ8KL5）、90mMトリエタ
ノールアミン、５ppmビニルピロリドン、および20ppmエ
オシンを含有する溶液に、プライムチューブを浸漬し
た。過剰のモノマーをドリップオフ（drip off）した。
次いで、チューブ上のモノマー層を光重合させ、付着性
ゲルコーティングを形成した。付着は、剃刀の刃による
チューブの切除に耐えるほどに十分強いものであった。
光学顕微鏡写真は、チューブへのゲルの完全な付着を示
した。従来技術のコントロールとして、シャフトはプラ
イムしなかった。プライムされないシャフトを同様のモ
ノマー溶液に浸漬した後、シャフト上のコーティングを
光重合させた。ゲルが形成されたが、シャフトへは付着
せず、取り扱いの間に剥がれ落ちた。<Embodiment 6> Medical Device Coating> A length of polyurethane drain tubing used for catheter shafts was immersed in an aqueous solution containing 20 ppm eosin. Excess eosin was rinsed with water. Ten%
The prime tube was immersed in a solution containing monomer (type 8KL5 in Example 3), 90 mM triethanolamine, 5 ppm vinylpyrrolidone, and 20 ppm eosin. Excess monomer was drip off.
The monomer layer on the tube was then photopolymerized to form an adherent gel coating. The adhesion was strong enough to withstand the cutting of the tube by the razor blade.
Light micrographs showed complete adherence of the gel to the tube. As a control of the prior art, the shaft was not primed. After dipping the unprimed shaft in a similar monomer solution, the coating on the shaft was photopolymerized. A gel formed, but did not adhere to the shaft and peeled off during handling.

【０１３３】＜実施例７．表面付着のためのプライム＞
Pebax^TMポリエーテルアミドの２つの表面を1000ppmエオ
シンＹで染色し、すすいだ。重合性モノマー溶液（20pp
mエオシンを含有する水中の10％8KL5）を２つの表面の
間に配置し、サンドイッチ状の構造体を緑色光に曝し
た。界面でゲルが形成され、２つの表面を緊密に保持し
た。表面をプライムしなかったコントロール実験におい
ては、モノマーの重合が生じたが、表面の顕著な付着は
見出されなかった。<Embodiment 7> Prime for surface adhesion>
Two surfaces of Pebax ^™ polyetheramide were stained with 1000 ppm eosin Y and rinsed. Polymerizable monomer solution (20pp
(10% 8KL5 in water containing m eosin) was placed between the two surfaces and the sandwich-like structure was exposed to green light. A gel formed at the interface, holding the two surfaces tight. In control experiments where the surface was not primed, polymerization of the monomer occurred, but no significant adhesion of the surface was found.

【０１３４】＜実施例８．表面のプライム＞1000ppmの
エオシンＹへ曝したところ、テフロン^TMフルオロポリマ
ーおよびポリエチレンの表面が顕著に染色されているの
が観察された。モノマーをそのような表面に添加し、短
時間維持させると、照明でゲルが形成された。付着性
は、ポリウレタンで得られた付着性に劣ると思われた。<Embodiment 8> When exposed to eosin Y with a surface prime> 1000 ppm, it was observed that the surface of Teflon ^™ fluoropolymer and polyethylene was significantly stained. When the monomer was added to such a surface and held for a short time, a gel formed on illumination. Adhesion appeared to be inferior to that obtained with polyurethane.

【０１３５】＜実施例９．子宮角のプライムおよびゲル
層の付着性＞手術後に哺乳動物の子宮上にバリアを配置
するための、モデルシステムを確立した。安楽死させた
ブタから新鮮に切除された子宮角を生理食塩水浴から取
り出し、1000ppmエオシンで処理した。コントロールは
プライムしなかった。実施例７におけるような重合性の
あるモノマー溶液を、プライム領域およびコントロール
領域に塗布した。プライム領域へのゲル層の付着は非常
に強固であったが、コントロール領域上のゲルは除去し
得た。<Embodiment 9> Prime of the uterine horn and adherence of the gel layer> A model system was established for placing a barrier on the mammalian uterus after surgery. Freshly resected uterine horns from euthanized pigs were removed from the saline bath and treated with 1000 ppm eosin. Controls did not prime. A polymerizable monomer solution as in Example 7 was applied to the prime and control areas. The attachment of the gel layer to the prime area was very strong, but the gel on the control area could be removed.

【０１３６】＜実施例１０．水感受性開始＞バルク重合
の水感受性開始剤としてトリブチルボランを用いること
は公知である。本実施例において、TBBが界面重合の開
始剤となり、従って、プライマーとなり得ることが示さ
れている。<Embodiment 10> Water Sensitivity Initiation> It is known to use tributylborane as a water sensitive initiator for bulk polymerization. This example shows that TBB can be an initiator for interfacial polymerization and thus a primer.

【０１３７】THF中の１Ｍトリブチルボラン（TBB）溶液
を、Aldrichから購入した。トリエタノールアミンおよ
びエオシンを含有する凍結乾燥された35KL4A2反応性モ
ノマーを、本研究所で作製した。ポリエチレングリコー
ル400（PEG400）を、Union Carbideから得た。35KL4A2
の凍結乾燥された粉末のうち0.5グラムを、PEG400の9.5
グラム中に溶解した。混合物をヒートガンを用いて40〜
50℃まで暖め、溶解を容易にした。この溶液に、コモノ
マーとして30μLのビニルピロリジノンを添加した。A 1 M solution of tributylborane (TBB) in THF was purchased from Aldrich. Lyophilized 35KL4A2 reactive monomer containing triethanolamine and eosin was made at this laboratory. Polyethylene glycol 400 (PEG400) was obtained from Union Carbide. 35KL4A2
0.5 g of the lyophilized powder of PEG 400 9.5
Dissolved in grams. Mix the mixture with a heat gun for 40-
Warmed to 50 ° C. to facilitate dissolution. To this solution, 30 μL of vinylpyrrolidinone was added as a comonomer.

【０１３８】ガラスシリンジを用いて、薄層クロマトグ
ラフィー板と共に用いられるタイプの噴霧器に2ml TBB
溶液を移した。少量のTBB溶液をカバーガラスに噴霧
し、35KL4A2を含有するPEG400溶液をTBB溶液上に塗布し
た。溶液の瞬時の重合が注目された。重合膜は水中で不
溶であり、架橋を示した。Using a glass syringe, add 2 ml TBB to a nebulizer of the type used with the thin layer chromatography plate.
The solution was transferred. A small amount of the TBB solution was sprayed on a cover glass, and a PEG400 solution containing 35KL4A2 was applied on the TBB solution. The instant polymerization of the solution was noted. The polymer film was insoluble in water and showed crosslinking.

【０１３９】ブタ肺組織上で同様の重合を行った。約3c
m²の肺組織上に少量のTBB溶液を噴霧した。PEG中の35KL
4A2溶液を、TBB溶液の上に塗布した。少量のTBB溶液
も、モノマー溶液上に塗布した。肺組織上に35KL4A2の
付着性のよい膜が形成されていることが注目された。重
合膜は弾性があり、組織への付着性がよかった。A similar polymerization was performed on porcine lung tissue. About 3c
A small amount of TBB solution was sprayed onto m ² lung tissue. 35KL in PEG
The 4A2 solution was applied over the TBB solution. A small amount of TBB solution was also applied over the monomer solution. It was noted that a film with good adhesion of 35KL4A2 was formed on the lung tissue. The polymer film was elastic and had good adhesion to tissue.

【０１４０】別の手順において、組織へのTBB開始剤の
塗布後に、20ppmエオシンなどの光開始剤を含有するモ
ノマー溶液の塗布が行われ得る。次いで、光重合を用い
て、開始されたプライム層上にゲルの厚い層を作製す
る。良好な付着が予測される。In another procedure, application of a TBB initiator to the tissue may be followed by application of a monomer solution containing a photoinitiator such as 20 ppm eosin. A thick layer of gel is then created over the primed prime layer using photopolymerization. Good adhesion is expected.

【０１４１】＜実施例１１．レドックスフリーラジカル
開始システムと光開始との組み合わせおよび／または重
合速度を上昇させるための熱フリーラジカル開始システ
ム＞以前のFocalマクロモノマーの可視光光重合は、水
性エオシンＹ／トリエタノールアミン光開始システムを
用いる。緩衝剤中で溶解した酸素が存在する状態でこの
反応を行うと、この反応が過酸化物を生成するのが観察
されてきた。Fenton-Haber-Weiss型反応を用いる重合の
ためのフリーラジカル開始剤の付加的な供給源として、
これらの生成された過酸化物を利用し得る。これらの形
成された過酸化物を重合開始剤として用いようとする試
みで、硫酸第一鉄の形態での第一鉄イオンをエオシンＹ
／トリエタノールアミン緩衝液に添加し、Focalマクロ
モノマーの光重合において用いた。インデンテーション
（indentation）型硬さ試験を用いて、照光時間の関数
としてのゲルの硬さを、ゲル硬化の測定として用いた。<Embodiment 11> Combining Redox Free Radical Initiation System with Photoinitiation and / or Thermal Free Radical Initiation System to Increase the Polymerization Rate> Previous visible light photopolymerization of Focal macromonomer was based on aqueous eosin Y / triethanolamine photoinitiation system. Used. When the reaction is performed in the presence of oxygen dissolved in a buffer, it has been observed that the reaction produces peroxide. As an additional source of free radical initiator for polymerization using Fenton-Haber-Weiss type reaction,
These generated peroxides may be utilized. In an attempt to use these formed peroxides as polymerization initiators, ferrous ions in the form of ferrous sulfate were converted to eosin Y.
/ Triethanolamine buffer and used in photopolymerization of Focal macromonomer. Using the indentation type hardness test, the hardness of the gel as a function of the illumination time was used as a measure of gel hardening.

【０１４２】Focalマクロモノマー8KL５のゲル化に対す
る50ppm第一鉄イオンの有効性を評価するための実験に
おいて、２つの緩衝液を調製した。第１の緩衝液は、9
0.4mMトリエタノールアミン(TEOA)を用いて脱イオン（D
I）水中で調製し、6N HClによりpH7.4に合わせた。第２
の緩衝液は、約50ppmの第一鉄イオンが得られ得るよう
に硫酸第一鉄を添加したことを除いて、同様に調製し
た。これらの緩衝液を用いて、コモノマーとして添加さ
れたゲル化溶液１ml当たり１マイクロリットルのビニル
ピロリジンで10%（w/v）8KL5ゲル化溶液を調製した。次
いで、これらの溶液をゲル化試料に分割し、それらに20
ppmのエオシンＹを添加した。次いで、100mW／cm²のパ
ワーのオールライン（all lines）Arレーザーを用い
て、これらの試料に照光した。すべての時点での照光は
３回行われ、剛性試験が行われるまで暗く保たれた。10
％(w/v）Focalマクロモノマーゲル化溶液を、50ppmの第
一鉄イオンが添加された場合とされない場合とを比較す
ると、第一鉄イオンが添加されたゲルは、第一鉄イオン
が添加されないゲルよりもより顕著に硬化した。In an experiment to evaluate the effectiveness of 50 ppm ferrous ion on the gelation of Focal macromonomer 8KL5, two buffers were prepared. The first buffer is 9
Deionize using 0.4 mM triethanolamine (TEOA) (D
I) Prepared in water and adjusted to pH 7.4 with 6N HCl. Second
Was prepared in the same manner, except that ferrous sulfate was added so that about 50 ppm of ferrous ion could be obtained. Using these buffers, a 10% (w / v) 8KL5 gelling solution was prepared with 1 microliter of vinylpyrrolidine per ml of gelling solution added as a comonomer. These solutions were then split into gelled samples and
ppm eosin Y was added. These samples were then illuminated using an all lines Ar laser with a power of 100 mW / cm ² . Illumination at all time points was performed three times and kept dark until the stiffness test was performed. Ten
% (W / v) Focal macromonomer gelling solution, with and without 50 ppm ferrous ion added, the gel with ferrous ion added, the ferrous ion added The gel hardened more significantly than the untreated gel.

【０１４３】さらに、溶解性過酸化物を生成し得る任意
のフリーラジカル開始システム、特に水性フリーラジカ
ル開始システムは、形成された過酸化物の分解を誘発し
得る溶解性金属イオンを添加することによって、大幅に
促進され得ると考えられる。In addition, any free radical initiation system that can produce soluble peroxides, especially aqueous free radical initiation systems, can be prepared by adding soluble metal ions that can induce the decomposition of the peroxide formed. It is believed that this can be greatly facilitated.

【０１４４】＜実施例１２．プライムシステムのレドッ
クス促進硬化（「二重硬化」）＞レドックス促進システ
ムと、組織をプライムするために純粋に光開始されたシ
ステムとを比較した。促進システムは血液が存在する状
態で特に有効であり、これによって光重合において用い
られる光を減衰させることが見出された。空気漏洩のシ
ールの急性（acute）ウサギ肺モデルを用いた。麻酔下
でウサギの肋間空間において胸腔切開を行った。ケタミ
ン−アセプロマジンの筋内注射を用いて麻酔を誘発し
た。７番目の肋骨を除去することによって肺への接近を
容易にし、その動物を補助通気で維持した。肺の中葉お
よび下葉に約８mm×２mmの裂傷を各々作った。空気およ
び血液の漏洩が、すぐに明らかになった。ガーゼスポン
ジを用いて出血を栓塞し、次いで、その部位を生理食塩
水ですすいだ。いくぶんかの血液が残り、通気において
部位からのゆっくりとした血液の浸出および空気の漏洩
が、依然として残った。<Embodiment 12> Redox Accelerated Cure of Prime System ("Dual Cure")> A comparison of the redox accelerated system with a purely photoinitiated system for priming tissue. The enhancement system has been found to be particularly effective in the presence of blood, thereby attenuating the light used in photopolymerization. An acute rabbit lung model of an air leak seal was used. Under anesthesia, a thoracotomy was performed in the intercostal space of the rabbit. Anesthesia was induced using an intramuscular injection of ketamine-acepromazine. Removal of the seventh rib facilitated access to the lungs and the animal was maintained on assisted ventilation. Approximately 8 mm x 2 mm tears were made in the middle and lower lobes of the lung, respectively. Air and blood leaks were immediately evident. The bleeding was plugged with a gauze sponge and the area was then rinsed with saline. Some blood remained, and a slow bleeding of blood from the site and air leakage on ventilation remained.

【０１４５】２つの製剤を比較した。第１の製剤におい
て、プライム溶液はWFI（注入用水）中の500ppmエオシ
ンＹおよび90mM TEOA（トリエタノールアミン）を含有
しており、マクロマー溶液はWFI中の15％w/vマクロマー
（タイプ35KL4）、20ppmエオシンＹ、5mg/mlビニルカプ
ロラクタムおよび90mM TEOAを含有していた。The two formulations were compared. In a first formulation, the prime solution contains 500 ppm eosin Y and 90 mM TEOA (triethanolamine) in WFI (water for injection), the macromer solution is a 15% w / v macromer in WFI (type 35KL4), It contained 20 ppm eosin Y, 5 mg / ml vinylcaprolactam and 90 mM TEOA.

【０１４６】第２の製剤は、プライマー中にWFI中の500
ppmエオシンＹ、15％ 35KL4および３mg/mlのグルコン酸
第一鉄を含有し、そして500ppmｔ-ブチルペルオキシド
で補足した、第１の製剤と同一のマクロマー溶液を含有
した。A second formulation contains 500 primers in WFI in the primers.
It contained the same macromer solution as the first formulation, containing ppm eosin Y, 15% 35KL4 and 3 mg / ml ferrous gluconate, and supplemented with 500 ppm t-butyl peroxide.

【０１４７】塗布方法は両製剤について同一であり、穏
やかなブラッシングで1mlのプライマーを塗布し、その
後、ブラッシングによって0.5mlマクロマー溶液を塗布
し、次いで、さらなる0.5mlのマクロマーを滴下しなが
ら100mW／（平方センチメートル）で青緑色光を照射す
ることから構成される。照光時間全体は40秒であった。
両処理によってゲルを組織上に形成させ、空気および血
液の漏洩をシールした。The application method is the same for both formulations: apply 1 ml of primer by gentle brushing, then apply 0.5 ml of macromer solution by brushing, then add another 0.5 ml of macromer dropwise to 100 mW / ( (Square centimeters). The total illumination time was 40 seconds.
Both treatments caused a gel to form on the tissue, sealing off air and blood leaks.

【０１４８】組織へのゲルの急速な付着を、１（劣）〜
４（良好）のスケールで評価した。第１の製剤は1.5で
あり、第２の製剤は3.5であった。生きている肺へのゲ
ルの付着の顕著な向上を、二重硬化システムを用いるこ
とによって観察した。The rapid adhesion of the gel to the tissue was determined to be 1 (poor) to
The evaluation was made on a scale of 4 (good). The first formulation was 1.5 and the second formulation was 3.5. Significant enhancement of gel attachment to living lungs was observed by using a dual cure system.

【０１４９】＜実施例１３．鉄濃度の最適化＞目的は、
マクロマーを即座にゲル化せず、光によって硬化され得
るレドックス系を見出すことである。種々の製剤を調製
し、そしてそれらの重合を研究した。Embodiment 13 FIG. Optimization of iron concentration>
The goal is to find a redox system that does not gel the macromer immediately and can be cured by light. Various formulations were prepared and their polymerization was studied.

【０１５０】ストックモノマー溶液（溶液１）は、TEOA
緩衝液（注入用水中で、HClでpH7.4に中和された、90mM
トリエタノールアミン）中の15％w/w「35KL4」マクロマ
ー、ロット031395AL、および4000ppm VC（ビニルカプロ
ラクタム）および20ppmエオシンＹ（光開始剤）を含有
していた。溶解した鉄と相溶するように、緩衝液を選ん
だ。The stock monomer solution (solution 1) was TEOA
Buffer (90 mM in water for injection, neutralized to pH 7.4 with HCl
15% w / w "35KL4" macromer in triethanolamine), lot 031395AL, and contained 4000 ppm VC (vinyl caprolactam) and 20 ppm eosin Y (photoinitiator). The buffer was chosen to be compatible with the dissolved iron.

【０１５１】鉄−モノマー溶液（溶液２）は、これらに
加えて、20mg/mlのグルコン酸第一鉄、5.8mg/mlのフル
クトース、および18mg/mlのグルコン酸ナトリウムを含
有していた。The iron-monomer solution (solution 2) contained, in addition, 20 mg / ml ferrous gluconate, 5.8 mg / ml fructose, and 18 mg / ml sodium gluconate.

【０１５２】過酸化物プライマー（溶液３）は、TEOA緩
衝液中の500ppmエオシンに加えて、10%t-ブチルペルオ
キシドの５マイクロリットル／mlを含有していた。別の
プライム溶液（３ｂ）は、それに加えて10％35KL4を含
有していた。The peroxide primer (solution 3) contained 5 microliters / ml of 10% t-butyl peroxide in addition to 500 ppm eosin in TEOA buffer. Another prime solution (3b) contained, in addition, 10% 35KL4.

【０１５３】１容積の鉄モノマーの２容積のストックモ
ノマーを用いた連続希釈を行い、高強度光がない状態
で、１容積のプライム溶液（３）を２容積の希釈鉄モノ
マーに付加した際のゲル化時間を決定した。ストック鉄
モノマーおよび１：３希釈は、非常に急速に（１〜２
秒）ゲル化し、１：６希釈は３〜４秒以内にゲル化し
た。１：９希釈のゲル化は非常に遅く、すなわち、急速
なゲル化は行われず、１時間後に一部がゲル化した。さ
らなる希釈（１：27、１：81）は、少なくとも１時間は
ゲル化しなかった。１：９希釈を用いた、約2.2mg/mlの
グルコン酸第一鉄を含有する製剤を、切除組織への付着
能および血液が存在する状態でのゲル化能について試験
した。塩基性過酸化物プライム溶液を用いてプライムし
たときに、１：９鉄モノマー溶液を用いて急速な付着が
得られたが、モノマー含有プライム溶液（３ｂ）を用い
たときによりよい付着が見出された。A serial dilution of one volume of iron monomer with two volumes of stock monomer was performed, and one volume of prime solution (3) was added to two volumes of diluted iron monomer in the absence of high intensity light. The gel time was determined. The stock iron monomer and 1: 3 dilution very rapidly (1-2
S) Gelled, 1: 6 dilution gelled within 3-4 seconds. Gelation at a 1: 9 dilution was very slow, ie, no rapid gelation occurred, and some gelled after 1 hour. Further dilutions (1:27, 1:81) did not gel for at least 1 hour. Formulations containing about 2.2 mg / ml ferrous gluconate, using a 1: 9 dilution, were tested for their ability to adhere to excised tissue and to gel in the presence of blood. When primed with the basic peroxide prime solution, rapid adhesion was obtained with the 1: 9 iron monomer solution, but better adhesion was found with the monomer-containing prime solution (3b). Was done.

【０１５４】溶液中では、高強度のアルゴンレーザー光
に曝されたときに重合する、モノマー溶液（0.3ml）お
よび通常のプライマー（0.13ml；過酸化物を含有せず）
の混合溶液は、血液を２滴（約33mg）添加した後にゲル
化しなかった。しかし、それぞれ同一容量の1:9鉄モノ
マー、プライマー３ｂおよび血液の混合物は、同一光源
に曝すと５秒以内にゲル化した。Naグルコネートおよび
フルクトースを省いても、ゲル化時間は大幅に変化しな
かった。混合製剤（鉄モノマー、過酸化物プライマーお
よび血液）を琥珀色ガラス中で室温で３時間保持した場
合、光に曝すことによってゲル化時間がわずかに短縮し
得ただけであった。In the solution, a monomer solution (0.3 ml) and a normal primer (0.13 ml; containing no peroxide) which polymerize when exposed to high intensity argon laser light
Did not gel after adding two drops (about 33 mg) of blood. However, each mixture of the same volume of 1: 9 iron monomer, primer 3b and blood gelled within 5 seconds when exposed to the same light source. Omission of Na gluconate and fructose did not significantly change the gel time. When the mixed formulation (iron monomer, peroxide primer and blood) was kept in amber glass for 3 hours at room temperature, exposure to light could only slightly reduce the gel time.

【０１５５】従って、室内条件での操作下では、製剤は
十分に安定かつ制御可能であり、その結果、調製は操作
開始時に再構成可能であり得、そして操作全体を通じ
て、この物質は有用かつ組織に適用可能であった。Thus, under operation at room conditions, the formulation is sufficiently stable and controllable so that the preparation can be reconstituted at the start of the operation, and throughout the operation the material is useful and tissue Was applicable to

【０１５６】＜実施例１４．過酸化物濃度および鉄濃度
を変化させたときの、組織への付着性＞切除された新鮮
なあるいは凍結解凍されたブタ肺の領域を光開始剤でプ
ライムすると、光開始剤含有モノマーの滴下によってス
ポット上にゲルが形成された。前記の実施例とは対照的
に、鉄（グルコン酸第一鉄）がプライマー中に存在し、
過酸化物がモノマー溶液中に存在していた。過酸化物濃
度が76〜900ppmであり、鉄濃度が1500〜5000ppmであ
る、照光によって形成されたゲルは、一晩のインキュベ
ーション後に、少なくとも標準的な組織への付着性を有
していた。Embodiment 14 FIG. Adhesion to tissues with varying peroxide and iron concentrations> Primed areas of excised fresh or freeze-thawed porcine lung with photoinitiator, A gel formed on the spot. In contrast to the previous example, iron (ferrous gluconate) was present in the primer,
Peroxide was present in the monomer solution. Illuminated gels with a peroxide concentration of 76-900 ppm and an iron concentration of 1500-5000 ppm had at least standard tissue adherence after overnight incubation.

【０１５７】＜実施例１５．レドックス界面プライムシ
ステム＞非光重合技術が組織に付着するゲルを生成し得
ることが証明された。薄くスライスしたハムを脱イオン
水に浸漬し、１×２インチの片を半分に折り畳み、外側
の両エッジを連結した。まず、0.1mlの溶液Ａを連結部
に塗布した（溶液Ａは、10％のモノマー8KL5、0.3％の
過酸化水素、および0.3％のNVMA（Ｎ−ビニルＮ−メチ
ルアセトアミド）とを含有していた）。次いで、0.2ml
の溶液Ｂを塗布した。溶液Ｂは、30％の8KL5、20mg/ml
の硫酸第一鉄アンモニウム６水和物（Aldrich）、３％
のフルクトース、および0.3％のNVMAを含有していた。
硬化は瞬時であり、ゲルの変色は生じなかった。付着
は、一晩中蒸留水に浸漬しても保持された。Embodiment 15 FIG. Redox Interface Prime System> It has been demonstrated that non-photopolymerization techniques can produce gels that adhere to tissues. The thinly sliced ham was immersed in deionized water, the 1 × 2 inch pieces were folded in half, and the outer edges were joined. First, 0.1 ml of solution A was applied to the junction (solution A contained 10% monomer 8KL5, 0.3% hydrogen peroxide, and 0.3% NVMA (N-vinyl N-methylacetamide). T). Then 0.2ml
Of solution B was applied. Solution B is 30% 8KL5, 20 mg / ml
Ferrous ammonium sulfate hexahydrate (Aldrich), 3%
Fructose, and 0.3% NVMA.
Curing was instantaneous and no discoloration of the gel occurred. The adhesion was retained even when immersed in distilled water overnight.

【０１５８】＜実施例１６．噴霧されたレドックスシス
テム＞上記溶液を用い、かつ、モノマー濃度を溶液Ａに
おいては５％から10％に変化させ、溶液Ｂにおいては10
％から30％に変化させて、プライマー（溶液Ａ）を準垂
直面上に噴霧し、引き続いて溶液Ｂを噴霧した。表面
は、実験者の掌と、ペトリ皿であった。この噴霧手順に
よって、いくらか発泡が生じたが、ゲルはすべての表面
上に形成された。溶液が表面を伝って流れ落ちたので、
ゲルはその底が厚くなったが、全体を通して存在した。
同様の実験において、ポリエチレングリコールとアクリ
レートキャップとの間にトリメチレンカーボネート生分
解性結合を含むモノマー8KTMCは、8KL5よりもいくらか
良好に付着するようであった。Embodiment 16 FIG. Sprayed redox system> Using the above solution, and changing the monomer concentration from 5% to 10% in solution A, and 10% in solution B
The primer (solution A) was sprayed on a quasi-vertical plane, varying from 30% to 30%, followed by solution B. The surfaces were the experimenter's palm and a Petri dish. This spraying procedure resulted in some foaming, but a gel formed on all surfaces. As the solution ran down the surface,
The gel became thicker at the bottom but was present throughout.
In a similar experiment, monomer 8KTMC containing a trimethylene carbonate biodegradable linkage between polyethylene glycol and an acrylate cap appeared to adhere somewhat better than 8KL5.

【０１５９】＜実施例１７．過酸素化合物の比較＞還元
剤溶液は、10％の8KL5モノマーと、８体積パーセントの
乳酸第一鉄溶液とを含有していた。乳酸第一溶液自体
は、水の中に１重量％の乳酸第一鉄と、12重量％のフル
クトースとを含有していた。酸化剤溶液は、10％の8KL5
モノマーと、一定のモル比の酸化剤とを含有していた。
一定のモル比とは、１mlのマクロマー溶液と、10マイク
ロリットルの30％過酸化水素と、8.8マイクロリットル
のtert−ブチルペルオキシドと、15.2マイクロリットル
のクメンペルオキシド、あるいは0.02ｇの過硫酸カリウ
ムとであった。0.5mlの還元剤が、0.25mlの酸化剤と混
合され、そしてゲル化までの時間が注目された。過酸化
水素の場合、ゲル化は殆ど瞬時であったが、その他の場
合には、ゲル化以前に短い遅延−１秒程度−があった。
t-ブチルペルオキシドの濃度を２倍にしても、やはりほ
ぼ瞬時のゲル化が生じた。過酸化水素は、その他のもの
よりも多くの泡をゲル内に生じた。過硫酸塩には、殆ど
泡がなかった。過酸化水素内の泡は、反応物に直接由来
するものであり得る。なぜなら、その他の化合物は、ラ
ジカル形成の詳細なメカニズムが異なっているからであ
る。<Embodiment 17> Comparison of Peroxygen Compounds> The reducing agent solution contained 10% 8KL5 monomer and 8 volume percent ferrous lactate solution. The first lactate solution itself contained 1% by weight ferrous lactate and 12% by weight fructose in water. The oxidizer solution is 10% 8KL5
It contained monomer and a fixed molar ratio of oxidizing agent.
The fixed molar ratio is defined as 1 ml of the macromer solution, 10 microliters of 30% hydrogen peroxide, 8.8 microliters of tert-butyl peroxide and 15.2 microliters of cumene peroxide or 0.02 g of potassium persulfate. there were. 0.5 ml of reducing agent was mixed with 0.25 ml of oxidizing agent and the time to gel was noted. In the case of hydrogen peroxide, the gelation was almost instantaneous, but in other cases there was a short delay before the gelation, of the order of 1 second.
Even if the concentration of t-butyl peroxide was doubled, almost instant gelling still occurred. Hydrogen peroxide produced more bubbles in the gel than others. The persulfate had little foam. Bubbles in hydrogen peroxide can be directly from the reactants. This is because other compounds have different detailed mechanisms of radical formation.

【０１６０】＜実施例１８．糖を還元する効果＞実施例
17の手順を用いて、第一鉄イオンの濃度が50ppmまで低
減され、フルクトースが省かれた。酸化溶液中に100ppm
のHOOHがある時、ゲル時間は、Fe−グルコネートおよび
Fe−ラクテートの両方で３〜４秒増加したが、ゲルは黄
色であった。125ppmのアスコルビン酸の還元溶液への添
加は、黄色の形成を防止した。Embodiment 18 FIG. Effect of reducing sugar> Example
Using 17 procedures, the concentration of ferrous ions was reduced to 50 ppm and fructose was omitted. 100 ppm in oxidizing solution
When HOOH is present, the gel time is Fe-gluconate and
The gel was yellow with an increase of 3-4 seconds with both Fe-lactate. Addition of 125 ppm ascorbic acid to the reducing solution prevented the formation of a yellow color.

【０１６１】＜実施例１９．グルコン酸ナトリウムの付
加＞グルコン酸ナトリウムの付加によって鉄−過酸化物
系のpHを3.7から5.7に上昇させたが、ゲル化時間には何
の影響もないことを見出した。<Embodiment 19> Addition of sodium gluconate> It was found that the addition of sodium gluconate raised the pH of the iron-peroxide system from 3.7 to 5.7, but had no effect on the gelation time.

【０１６２】＜実施例２０．紫外光開始剤との適合性＞
溶液Ａは、1ｇの8KL5、0.4mlの乳酸第一鉄溶液（最終容
積が40mlの蒸留水中に0.4ｇの乳酸第一鉄および4.8ｇの
フルクトースを含有している）、および8.6ｇの蒸留水
を含有していた。溶液Ｂは、１ｇの8KL5、0.1mlの30％
の過酸化水素、および8.9ｇの水を含有していた。Ａを
数滴、Ｂの溶液中に滴下させた結果、溶液の底に徐々に
蓄積した数滴のゲルが得られた。溶液Ｂに、0.2ｇのIrg
acure^TM651光開始剤を（加熱によって）４mlのTween^TM2
0の界面活性剤に溶解させた４体積％の溶液が補充さ
れ、前と同様にビーズ状に滴下させたところ、溶液全体
が、UV光を与えることによってゲル化され得た。このこ
とは、レドックスとUV硬化システムとの間の適合性を証
明している。さらに、連続相ゲルよりも、望み通りに早
くまたは遅く分解し得るモノマーからレドックス硬化さ
れた液滴を作り、それによって、マクロ細孔ゲル化複合
体を潜在的に生成することも可能であろう。<Embodiment 20> Compatibility with ultraviolet light initiator>
Solution A consisted of 1 g of 8KL5, 0.4 ml of ferrous lactate solution (final volume containing 0.4 g of ferrous lactate and 4.8 g of fructose in 40 ml of distilled water), and 8.6 g of distilled water Was contained. Solution B contains 1 g of 8KL5, 0.1 ml of 30%
Of hydrogen peroxide, and 8.9 g of water. As a result of dropping a few drops of A into the solution of B, several drops of gel gradually accumulated at the bottom of the solution were obtained. Add 0.2 g of Irg to solution B
Acure ^™ 651 photoinitiator (by heating) with 4 ml Tween ^™ 2
When a 4% by volume solution in 0 surfactant was replenished and dropped into beads as before, the entire solution could be gelled by applying UV light. This demonstrates the compatibility between redox and UV curing systems. In addition, it would be possible to make redox-cured droplets from monomers that can degrade as fast or slow as desired than continuous phase gels, thereby potentially creating macroporous gelled complexes. .

【０１６３】＜実施例２１．ゲルの相対的付着性＞さま
ざまなゲル処方物が、国内産のハムに対する付着能力
と、手の指全体に対する付着能力とを対比させて比較さ
れた。あるタイプの表面に対するある処方物の付着性
は、せいぜいもう一方の表面に対する付着性をかすかに
予測させるにすぎないことが見出された。別の実験にお
いては、過硫酸塩触媒によるゲルは、比較し得るt-ブチ
ルペルオキシドゲルよりも組織に対する付着性が低い
が、金属に対しては比較的付着性が高いことが見出され
た。したがって、最適な処方は、ゲルによって何がコー
トされるかに、かなり依存し得る。<Embodiment 21> Relative Adhesion of Gels> Various gel formulations were compared for their ability to adhere to domestic hams and to the entire finger of the hand. It has been found that the adhesion of one formulation to one type of surface at best only slightly predicts the adhesion to another surface. In another experiment, it was found that persulfate-catalyzed gels had less adherence to tissue than comparable t-butyl peroxide gels, but were relatively more adherent to metals. Thus, the optimal formulation can depend considerably on what is coated by the gel.

【０１６４】＜実施例２２．胸膜内のシール＞肺におけ
る病的状態の源は、胸膜を肺の柔組織から分離すること
によって形成される嚢である、胞の形成である。胞の可
能な修復用モデルとして、分離された肺の胸膜を繰り返
し傷つけることによって、小さな空気漏れを発生させ
た。そして、15％の35KL18マクロマー、20ppmのエオシ
ン、５ミリグラム/mlのビニルカプロラクタム、および9
0mMのトリエタノールアミンを含有する溶液を、空気漏
れ部位で胸膜と実質との間に注入した。この溶液は、組
織層の間に選択的に広がり、あぶく状の構造を形成し
た。その領域を、胸膜側から青−緑色光で40秒間、透過
照射した。柔軟なゲルが得られ、そして、空気漏れがシ
ールされた。<Embodiment 22> Intrapleural Seal> The source of the pathological condition in the lungs is the formation of alveoli, the sac formed by separating the pleura from the parenchyma of the lungs. As a possible model of repair of the alveoli, a small air leak was created by repeatedly injuring the pleura of the isolated lung. And 15% 35KL18 macromer, 20 ppm eosin, 5 mg / ml vinylcaprolactam, and 9
A solution containing 0 mM triethanolamine was injected between the pleura and parenchyma at the site of the air leak. The solution selectively spread between the tissue layers, forming a globular structure. The area was transilluminated from the pleural side with blue-green light for 40 seconds. A soft gel was obtained and the air leak was sealed.

【０１６５】同様の手順は、漏れおよび浸出を停止させ
るために、その他の層状組織にも適用され得る。ゲルは
組織内に閉じこめられるので、組織に対する付着は主な
関心事ではない。組織を漏れに対してシールするこの方
法に適した層状組織構造を有する解剖学的構造が多く存
在する。このような組織層としては、髄膜（硬膜、軟
膜、およびクモ膜層を含む）、身体の滑膜空間（内臓お
よび体壁(pareital)の胸膜を含む）、腹膜、心膜、腱お
よび関節の滑膜（嚢、腎臓の被膜およびその他の漿膜を
含む）、ならびに真皮および表皮が挙げられる。それぞ
れの場合において、比較的脆弱な構造は、隣接する層の
間に重合性のある流体を注入し、引き続いて重合させる
ことによって、シールされ得る。非貫入プロセスによる
生分解性・生体適合性ゲル層の形成（例えば光重合）が
特に望ましい。なぜなら、それは、組織に対する外傷を
最小にするからである。A similar procedure can be applied to other layered tissues to stop leakage and leaching. Adhesion to tissue is not a primary concern, as the gel is trapped within the tissue. There are many anatomical structures having a layered tissue structure suitable for this method of sealing tissue against leakage. Such tissue layers include meninges (including dura, pia and arachnoid layers), synovial space of the body (including visceral and pleural linings of the body wall), peritoneum, pericardium, tendons and It includes the synovium of the joints (including the capsule, the capsule of the kidney and other serosa), and the dermis and epidermis. In each case, the relatively fragile structure can be sealed by injecting a polymerizable fluid between adjacent layers and subsequently polymerizing. Formation of a biodegradable, biocompatible gel layer by a non-penetrating process (eg, photopolymerization) is particularly desirable. Because it minimizes trauma to the tissue.

【０１６６】＜実施例２３．損傷を受けた動脈のシール
＞麻酔をかけたブタにおいて、頚動脈に1.5cmの縦方向
切開を行った。この切開は断続縫合によって閉鎖され、
その結果、血液の浸透が発生した。損傷を受けた領域は
生理食塩水で濯がれ、そして、血液は処理領域から吸引
された。処理領域には、緩衝液（1/3の正常リン酸緩衝
化生理食塩水におけるTEOA）中の１mg/mlのエオシンで
プライムされた。マクロマー溶液が、青−緑のアルゴン
イオンレーザ光による照射の下、小さな絵筆を用いて処
理領域に塗布された。第１の動脈において、マクロマー
溶液は、15％の35KC3.3、４mg/mlのＮ−ビニルカプロラ
クタム、および20ppmのエオシンを含有していた。第２
の動脈において、マクロマーはタイプ35KL18であり、そ
してマクロマー溶液は、ペースト状のコンシステンシー
を有している。すべての漏れをシールするには、４回の
塗布（それぞれ0.5〜1.0ml）が必要であった。ペースト
状モノマーの場合、厚さを構築するのがより容易であっ
た。ブタを１時間の間、麻酔状態下に保持し、そして損
傷部位を再検査し、依然としてシールされていることが
分かった。<Embodiment 23> Sealing of Damaged Artery> In anesthetized pigs, a 1.5 cm longitudinal incision was made in the carotid artery. This incision is closed by intermittent sutures,
As a result, blood penetration occurred. The damaged area was rinsed with saline and blood was drawn from the treated area. Treated areas were primed with 1 mg / ml eosin in buffer (TEOA in 1/3 normal phosphate buffered saline). The macromer solution was applied to the treatment area using a small paintbrush under irradiation with blue-green argon ion laser light. In the first artery, the macromer solution contained 15% 35KC3.3, 4 mg / ml N-vinylcaprolactam, and 20 ppm eosin. Second
In the arteries, the macromer is of type 35KL18 and the macromer solution has a paste-like consistency. Four applications (0.5-1.0 ml each) were required to seal any leaks. In the case of a pasty monomer, it was easier to build the thickness. The pig was kept under anesthesia for one hour, and the site of the injury was re-examined and found to be still sealed.

【０１６７】＜実施例２４．生体組織表面へのコーティ
ング層の付着性＞20％のマクロマー35KTMC8A2の製剤の
急性付着を評価するために、損傷を受けていない組織に
対するレドックス／エオシンプライマーを用いてインサ
イチュウで実験を行った。未成熟のブタ（見積もり：35
kg）を麻酔のかかった状態に維持し、そしてさまざまな
組織および補てつインプラント（後述）を外科的に曝露
するか、または調製した。組織に対する損傷を防止する
ように注意が払われたが、結合組織を解剖すると、プラ
イマー／ポリマーが塗布された粗くなった表面が、しば
しば生じた。<Embodiment 24> In order to evaluate the acute adherence of a formulation of macromer 35KTMC8A2 with> 20% macromer 35KTMC8A2 adherence of coating layer to living tissue surface, an in situ experiment was performed using a redox / eosin primer on undamaged tissue. Immature pigs (estimate: 35
kg) were maintained under anesthesia and various tissues and prosthetic implants (described below) were surgically exposed or prepared. Care was taken to prevent damage to the tissue, but dissection of the connective tissue often resulted in a roughened surface coated with primer / polymer.

【０１６８】プライマーおよびマクロマーを別々の絵筆
で塗布し、そして裸の直径２mmの光ファイバから光を伝
達した。光源を周期的に点検したところ、光源は、実験
の過程を通して、伝達ファイバの遠位端において、約58
0mWの可視光を一定の割合で出射した。The primer and macromer were applied with separate paintbrushes and transmitted light through bare 2 mm diameter optical fiber. Upon periodic inspection of the light source, it was found that, during the course of the experiment, approximately 58
0 mW visible light was emitted at a constant rate.

【０１６９】急性の付着が、スケール１〜４で等級づけ
された。ここで、３以上が許容可能と見なされ、「４」
は、堆積したゲルが尖っていないピンセットで把持さ
れ、組織の表面に対して垂直および／または平行に引っ
張られる時の小片への凝集破壊である。「３」は、より
大きな断片での凝集破壊である。「２」は、組み合わさ
れた凝集／接着破壊である。「１」は、接着破壊であ
り、ゲルは連続膜として持ち上がる。Acute adhesions were rated on a scale of 1-4. Here, three or more are considered acceptable and "4"
Is a cohesive failure into small pieces when the deposited gel is grasped with blunt forceps and pulled perpendicular and / or parallel to the surface of the tissue. "3" is a cohesive failure with a larger fragment. "2" is a combined cohesion / adhesion failure. "1" is adhesive failure and the gel lifts as a continuous film.

【０１７０】Ａ．組織への付着（組織／付着の等級） １）胃の下部（幽門の近位）−3.5。この胃を１時間の
内在の後、再検査したところ、＜3.5であった。依然と
して付着しているが、時刻＝０よりは低下していた。引
き裂き強さは劣化していた。 ２）共通胆汁管−3.5。 ３）膀胱−3.8。（膀胱上に班点状の出血が認められ
た。その原因は、ブラシおよび操作であったことが確認
された）。 ４）尿管−3.5〜3.8。 ５）大腸（恥骨よりも８cm前の垂れ下がっている結腸）
−4.0。 ６）食道−3.5。 ７）膝蓋骨の腱（臑骨結合の２cm近位）−3.5。 ８）軟骨（膝の滑車溝）−2.5。この組織は、エオシン
に染色せず、重合されたゲルがシート状に剥離した。少
しの血液の滲出が生じるのに十分なほど深く、上部の硝
子様の層を除去したところ、スコアが2.8にまで向上し
た。A. Attachment to tissues (tissue / attachment grade) 1) Lower stomach (proximal to the pylorus)-3.5. The stomach was reexamined after one hour of indwelling and found <3.5. Although it was still attached, it was lower than time = 0. The tear strength was degraded. 2) Common bile duct-3.5. 3) Bladder-3.8. (Punctate bleeding was observed on the bladder. The cause was confirmed to be brush and manipulation.) 4) Ureter-3.5-3.8. 5) Large intestine (hanging colon 8 cm before pubis)
−4.0. 6) Esophagus-3.5. 7) Patella tendon (2 cm proximal to the sciatic junction)-3.5. 8) Cartilage (tread groove of knee)-2.5. This tissue was not stained with eosin, and the polymerized gel was peeled off in the form of a sheet. Removal of the upper glassy layer, deep enough to cause some blood bleeding, increased the score to 2.8.

【０１７１】Ｂ．その他の移植可能材料に対する付着性 ９）コラーゲンでコートされたダクロン（Dacron）パッ
チ−３。これは直径８mmのDatascope woven Dacronグラ
フト材料であった。コラーゲンが含浸された。６〜０の
プロレン(Prolene)縫合。 10）腹部大動脈グラフト−3.5。これは、 Meadox Dacro
n 二重ベロア（内側／外側）、内径６mm、Cat No. 1744
06、Lot No. 245246、のであった。殺菌済み、1986。グ
ラフトは、自己血液内で予め凝固させられた。動物は、
移植前にヘパリン処理された。 11）インビトロ試験でのゴア(gore)FEP（フッ素化エチ
レンプロピレン）−０。材料は染色せず、硬化したポリ
マーがたやすく滑り落ちた。 12）頚動脈ゴアパッチ−2.5〜３。ポリマーは、縫合部
および周辺組織に付着した。 13）ヘルニアメッシュ−2.5（より大きいか、またはそ
れ未満）。ポリマーを、そのメッシュ（U.S. Surgical
による）を外部腹部斜位筋膜へと固定するのに用いた。
このポリマーは、位置決めには適していたが、「構造的
な」固定は提供しなかった。B. Adhesion to other implantable materials 9) Dacron patch-3 coated with collagen. This was an 8 mm diameter Datascope woven Dacron graft material. Collagen was impregnated. 6-0 Prolene suture. 10) Abdominal aortic graft-3.5. This is Meadox Dacro
n Double velor (inside / outside), 6mm inside diameter, Cat No. 1744
06, Lot No. 245246. Sterilized, 1986. The graft was precoagulated in autologous blood. Animals
Heparin treatment was performed before transplantation. 11) Gore FEP (fluorinated ethylene propylene) -0 in in vitro test. The material did not dye and the cured polymer slipped off easily. 12) Carotid artery gore patch-2.5-3. The polymer adhered to the suture and surrounding tissue. 13) Hernia mesh-2.5 (greater or less). Add the polymer to its mesh (US Surgical
Was used to fix to the external abdominal oblique fascia.
This polymer was suitable for positioning, but did not provide "structural" fixation.

【０１７２】＜実施例２５．医用デバイスを身体組織に
対してシールするためのプロセス＞医用デバイスの表面
を組織に対してシールまたは結合する必要性がある。成
功するためには、この塗布は、デバイスおよび組織の両
方に対して強力な結合を形成するためのシーラントまた
は接着剤を必要とする。この塗布の重要な例としては、
経皮カテーテル（例えば、中心静脈カテーテル）、経皮
カニューレ（例えば、心室補助デバイス）、尿管カテー
テル、経皮電気ワイヤ、小孔器具、電極（表面および移
植された）などの持続使用デバイスへの塗布が挙げられ
る。このようなデバイスにおいては、インプラントまた
はデバイスが、周辺組織に関連して移動する傾向があ
る。このような移動によって、微生物の侵入を可能にし
得、またはインプラントに対する組織の反応を強烈にし
得る。さらに、デバイスが経皮的に挿入されるとき、治
癒のプロセスを通して、インプラントと接触している表
皮は、「造袋術」、すなわちインプラントの表面に沿っ
た部分的嚢の形成を受け得る。このことは、デバイスの
除去に続く、経皮開口部の治癒を遅らせ得る。Embodiment 25 FIG. Process for sealing a medical device to body tissue> There is a need to seal or bond the surface of the medical device to tissue. To be successful, this application requires a sealant or adhesive to form a strong bond to both the device and the tissue. Important examples of this application include:
For continuous use devices such as percutaneous catheters (eg, central venous catheters), percutaneous cannulas (eg, ventricular assist devices), ureteral catheters, transcutaneous electrical wires, stoma devices, electrodes (surface and implanted) Coating. In such devices, the implant or device tends to move relative to surrounding tissue. Such movement may allow microbial invasion or may increase the response of the tissue to the implant. Further, when the device is inserted percutaneously, through the process of healing, the epidermis in contact with the implant may undergo "bag-making," ie, the formation of a partial sac along the surface of the implant. This may delay healing of the percutaneous opening following removal of the device.

【０１７３】範囲内では、このプロセスは、組織層（そ
の連続性が感染または体流体の損失（皮膚、粘性膜）に
対する自然防御メカニズムを提供する）と交差したり、
それを破壊させたりするどのような医療用デバイスにつ
いても、デバイス／組織界面をシールすることを包含す
る。この技術はまた、組織の内方成長(ingrowth)／その
上での成長(ongrowth)を許容しない移植デバイスとイン
プラント床との間の潜在的空間を消滅させることにも適
用可能であり、慢性の炎症の原因であるデバイスの動き
を低減する働きをする。これらの組織/デバイスシーラ
ントは、薬剤送達用マトリックス、例えば感染を防止す
る抗菌剤の送達としても用いられ得る。Within the scope, this process may intersect with tissue layers, whose continuity provides a natural defense mechanism against infection or loss of body fluids (skin, viscous membrane),
Any medical device that disrupts it involves sealing the device / tissue interface. This technique is also applicable to eliminating the potential space between the implant device and the implant bed, which does not allow for ingrowth / ongrowth of the tissue, It serves to reduce the movement of the device that causes inflammation. These tissue / device sealants can also be used as drug delivery matrices, for example, delivery of antimicrobial agents to prevent infection.

【０１７４】生体吸収性ヒドロゲルおよび非吸収性アナ
ログは、デバイス周辺のシールする（または漏れを止め
る）場所に形成され得るという点で、このような適用の
助けを求める。ヒドロゲルは、通常、上に掲げた実施例
の大半を含む疎水性器具の表面に対する付着性が良好で
はない。Bioabsorbable hydrogels and non-absorbable analogs seek the help of such applications in that they can be formed around the device at sealing (or stopping) locations. Hydrogels typically do not adhere well to surfaces of hydrophobic devices, including most of the examples listed above.

【０１７５】しかしながら、ヒドロゲル成分のインサイ
チュウ重合の間に、疎水性表面へのヒドロゲルの強力な
付着を生成するプロセスが、本明細書中に提供されてい
る。このプロセスは、適切な濃度の重合開始剤（エオシ
ンＹおよび／またはその他の成分）を含有するプライマ
ーを疎水性表面（以下の実施例では、12ウェルプレート
におけるポリスチレン）へと塗布すること、次に重合性
のあるマクロマー（この実施例では、トリエタノールア
ミン同時開始剤を含む）に基づくシーラント組成物を塗
布し、および重合を実施することを含む。異なる実施態
様25.1〜25.3が以下に記載される。However, provided herein is a process for producing strong adhesion of a hydrogel to a hydrophobic surface during in situ polymerization of the hydrogel component. This process involves applying a primer containing an appropriate concentration of a polymerization initiator (eosin Y and / or other components) to a hydrophobic surface (polystyrene in a 12-well plate in the following examples), and then Applying a sealant composition based on a polymerizable macromer (in this example, including a triethanolamine co-initiator) and performing the polymerization. Different embodiments 25.1-25.3 are described below.

【０１７６】25.1： 12ウェルマイクロタイター皿の１
つのウェル内へ、グルコン酸第一鉄（５mg/ml）、フル
クトース（10mg/ml）、およびマクロマー3.3KL5A2（30
％）と共に500ppmのエオシンを含有する0.1mlのプライ
マー溶液を入れた。そして、12.8％のマクロマーF127T4
A2（すなわち、４ユニットのトリメチレンカーボネート
およびアクリレートエンドキャップを含むポロクサマー
(poloxamer)Pluronic F127）、125ppmのt-ブチルペルオ
キシド、90mMのトリエタノールアミン、および0.4％のV
C（Ｎ−ビニルカプロラクタム）を含有する溶液の0.9ml
を添加した。この混合物は、混合により部分的にゲル化
したが、ゲルは凝集性ではなかった。青色光で２×20秒
間照射した後、凝集性ゲルが形成された。しかしなが
ら、それは、プラスチックの表面に強固に付着しなかっ
た。25.1: One of the 12-well microtiter dishes
Into one well, ferrous gluconate (5 mg / ml), fructose (10 mg / ml), and macromer 3.3KL5A2 (30 mg / ml)
%) Together with 0.1 ml of the primer solution containing 500 ppm of eosin. And 12.8% of Macromer F127T4
A2 (ie poloxamer containing 4 units of trimethylene carbonate and acrylate endcaps
(poloxamer) Pluronic F127), 125 ppm t-butyl peroxide, 90 mM triethanolamine, and 0.4% V
0.9 ml of solution containing C (N-vinylcaprolactam)
Was added. The mixture partially gelled upon mixing, but the gel was not cohesive. After irradiation with blue light for 2 × 20 seconds, a cohesive gel was formed. However, it did not adhere firmly to the surface of the plastic.

【０１７７】25.2： 実験を反復したが、エオシン濃度
は2000ppmにまで上げた。当初、溶液もゲル化しなかっ
たが、照光によりゲルはプラスチックに強力に付着し
た。25.2: The experiment was repeated, but the eosin concentration was increased to 2000 ppm. Initially, the solution did not gel, but the gel adhered strongly to the plastic upon illumination.

【０１７８】25.3： 実験は、2000ppmのエオシン濃度
で、ただし「レドックス」成分（グルコン酸第一鉄、フ
ルクトース、t-ブチルペルオキシド）なしで反復した。
2000ppmのエオシン（のみ）で、付着性は、500ppm(レド
ックス物質を伴っていても)の場合よりも強力であっ
た。ただし、レドックス成分が存在している時ほど強力
ではなかった。25.3: The experiment was repeated at an eosin concentration of 2000 ppm, but without the "redox" components (ferrous gluconate, fructose, t-butyl peroxide).
At 2000 ppm eosin (only), the adhesion was stronger than at 500 ppm (even with redox substances). However, it was not as strong as when the redox component was present.

【０１７９】これらの結果は、実験過程中にエオシンが
プラスチックの表面に吸着したという考えに適合する。
このことを確認するために、12.8％のマクロマー（F127
T4A2）、通常のVCおよび緩衝剤を含有し、レドックス成
分を含有せず、そして2000ppmのエオシンを含有する溶
液が、ウェルに塗布され、約10秒間、放置された。ゲル
は強力な付着性を有していた。100ppmのエオシンでの比
較実験では、ゲルは形成されたが、付着性は弱かった。These results are consistent with the idea that eosin was adsorbed on the plastic surface during the course of the experiment.
To confirm this, 12.8% of macromer (F127
T4A2), a solution containing normal VC and buffer, no redox components and containing 2000 ppm eosin was applied to the wells and left for about 10 seconds. The gel had strong adhesion. In a comparative experiment with 100 ppm eosin, a gel was formed, but the adhesion was weak.

【０１８０】したがって、ここで重要な変数は、プライ
マーにおける光開始剤−ここではエオシン−のレベルで
あるようである。比較的高濃度（2000ppm）では、量が
それよりも少ない場合に比べて、ヒドロゲルのポリスチ
レンに対するより強力な結合が生じた。「レドックス」
共用開始剤の使用は、より強力なゲルを生じさせたが、
高いエオシンレベルでは、「レドックス」共用開始剤を
用いても、用いなくても強力な結合を生じさせた。Thus, the important variable here appears to be the level of photoinitiator in the primer, here eosin. Relatively high concentrations (2000 ppm) resulted in stronger binding of the hydrogel to polystyrene as compared to lower amounts. "Redox"
The use of co-initiators resulted in stronger gels,
High eosin levels produced strong binding with and without "redox" co-initiators.

【０１８１】その他の実験においては、ポリスチレンに
対する最も強力な結合を生じさせたシステムはまた、動
物の組織（ヤギの死体の歯肉）に対しても非常に強力な
結合を生じさせたことが示された。従って、シーラント
のポリスチレンの12ウェルプレートへの強力な結合は、
（組織がなくても）特定のヒドロゲルの組織結合能力を
示すのに用いられ得るので、実験を最小化し得る。（プ
ライマー、シーラントおよび光の適用を介して）組織お
よび疎水性デバイスに同時に適用されるこのシステム
は、したがって、広範囲の適用可能性を有する有効な組
織/デバイスシーラントを生じるようである。In other experiments, it was shown that the system that produced the strongest binding to polystyrene also produced very strong binding to animal tissues (carcasses of goat carcasses). Was. Thus, the strong binding of the sealant to the polystyrene 12-well plate
Experiments can be minimized because they can be used to show the tissue binding capacity of a particular hydrogel (even without tissue). This system, applied simultaneously to tissue and hydrophobic devices (via the application of primers, sealants and light), thus appears to yield an effective tissue / device sealant with a wide range of applicability.

【０１８２】＜実施例２６．損傷を受けた動脈の処置に
おけるレドックスで補助された光開始の使用＞ウサギの
頚動脈の内部に対して、膨張したバルーンカテーテルを
用いて引っかくことによって損傷を与えた。次いで、損
傷を受けた領域を２つのバルーンカテーテルを用いて単
離し、損傷を受けた領域を生理食塩水を用いて洗い流
し、PBS（リン酸緩衝化生理食塩水、pH7.4）中に20ppm
のエオシンＹを含有する開始剤溶液でその表面を染色
し、さらに生理食塩水で洗い、結合していないエオシン
を除去し、そして、90mMのTEOA（トリエタノールアミ
ン）、pH7.4、30重量％の重合性のあるマクロマー、0.2
％〜0.25％のビニルピロリドンあるいはビニルカプロラ
クタム、および50ppmの硫酸第一鉄（随意）を含有する
緩衝化溶液で処理された。そして、処理領域は、アルゴ
ンレーザーからの100mW/sq.cm.の緑色光に20秒間、曝さ
れた。バルーンがしぼみ、血液流が再び流れ始め得るよ
うになった結果、その領域から余分なマクロマーを循環
の残りの部分へと洗い落とし得た。各種試験において、
第一鉄イオンを付加してもしなくても共に、ゲルの薄い
層が動脈の内側に形成されたことが見出された。さら
に、その層は、第一鉄イオンの存在下にはより長い時間
のあいだ持続したことも見出された。<Embodiment 26> Use of Redox-Assisted Light Initiation in the Treatment of Injured Arteries> The interior of the rabbit carotid artery was injured by scratching with an inflated balloon catheter. The damaged area was then isolated using two balloon catheters, the damaged area was rinsed with saline and 20 ppm in PBS (phosphate buffered saline, pH 7.4).
The surface is stained with an initiator solution containing eosin Y, washed further with saline to remove unbound eosin, and 90 mM TEOA (triethanolamine), pH 7.4, 30% by weight Polymerizable macromer, 0.2
% To 0.25% vinylpyrrolidone or vinylcaprolactam, and a buffered solution containing 50 ppm ferrous sulfate (optional). The treated area was then exposed to 100 mW / sq.cm. Green light from an argon laser for 20 seconds. As the balloon deflated and the blood stream could begin to flow again, excess macromer could be washed from that area into the rest of the circulation. In various tests,
It was found that with and without the addition of ferrous ions, a thin layer of gel formed inside the artery. Furthermore, it was found that the layer persisted for a longer time in the presence of ferrous ions.

【０１８３】このシステムをよりよく理解するために、
ゲルが試験セル内に形成され、そして、さまざまな波長
の光照射後のその機械的特性が比較された。鉄の付加に
より、よりよく硬化し、かつ、その他の試薬の正確な濃
度あるいは照射の持続時間に対して比較的感受性の低い
ゲルが結果として得られた。このことは、表１により詳
細に示される。To better understand this system,
A gel was formed in the test cell, and its mechanical properties after irradiation at various wavelengths were compared. The addition of iron resulted in a gel that cured better and was relatively insensitive to the exact concentration of other reagents or the duration of irradiation. This is shown in more detail in Table 1.

【０１８４】[0184]

【表１】 [Table 1]

【０１８５】20秒間の照射におけるゲルモジュラスの、
90秒間の照射におけるゲルモジュラスに対する比は、ゲ
ルの完全な重合の速度の尺度である。より大きな数は、
より早い重合を示している。鉄の添加が硬化を顕著に加
速すること、および基礎となる変動がより大きくなる10
0ppmエオシンではこの効果はより明確になり、それより
も低い光レベルでも同様であることが理解され得る。The gel modulus after 20 seconds of irradiation was:
The ratio to gel modulus at 90 seconds of irradiation is a measure of the rate of complete polymerization of the gel. Larger numbers are
Indicates faster polymerization. Addition of iron significantly accelerates hardening, and the underlying variability is greater10
It can be seen that this effect is more pronounced at 0 ppm eosin, and at lower light levels as well.

【０１８６】＜実施例２７．第二セリウムイオンを用い
るウレタン、酸およびアミドによるレドックスシステム
＞この実験の目的は、ウレタン、カルボキシ酸化物、あ
るいはアミドを還元剤として含むCe-IVベースのレドッ
クスシステムを用いて極性−イオン性マクロマーを作り
得る可能性を決定することであった。特別のマクロマー
が作成され（3.3KL5A1、3.3KのPEG、５ラクチド、１ア
クリレート）、そしてジイソシアネートでエンドキャッ
プされることによって、標準的な手順でウレタンを形成
した。<Embodiment 27> Redox system with urethane, acid and amide using ceric ion> The purpose of this experiment was to produce polar-ionic macromers using a Ce-IV based redox system containing urethane, carboxy oxide, or amide as a reducing agent. It was to determine the possibilities. A special macromer was made (3.3KL5A1, 3.3K PEG, 5 lactide, 1 acrylate) and endcapped with diisocyanate to form urethane by standard procedures.

【０１８７】別の実施態様27.1〜27.4が以下に記載され
る。Another embodiment 27.1-27.4 is described below.

【０１８８】27.1： １mlのメタクリル酸を、水の中の
10mlの2.25重量％の硝酸アンモニウムセリウム（「Ce溶
液」、黄色）に添加した。白色沈殿物が直ちに形成さ
れ、黄色は時間の経過と共に退色した。27.1: 1 ml of methacrylic acid in water
Added to 10 ml of 2.25 wt% cerium ammonium nitrate ("Ce solution", yellow). A white precipitate formed immediately and the yellow color faded over time.

【０１８９】27.2： 10mlのCe溶液を、0.5mlの酢酸お
よび0.5mlのアクリル酸メチルを含有する10mlの溶液に
添加した。白色沈殿物が直ちに形成され、黄色は徐々に
退色した。27.2: 10 ml of the Ce solution was added to a 10 ml solution containing 0.5 ml of acetic acid and 0.5 ml of methyl acrylate. A white precipitate formed immediately, and the yellow gradually faded.

【０１９０】27.3： １ｇのNCO−エンドキャップされ
た開始剤を10mlのCe溶液に添加し、そして10mlの50％w/
vのAMPS溶液（プロパンスルホン酸アクリルアミドメチ
ル）と混合した。溶液は黄色で沈殿しないままであっ
た。しかしながら、室温で一晩中放置した後では、溶液
は無色で高い粘性を有するものになっており、0.2ミク
ロンのフィルタでは濾過できなくなっていた。このこと
は、おそらくいくらかの架橋を伴う高度の重合を示唆し
ている。27.3: Add 1 g of NCO-endcapped initiator to 10 ml of Ce solution and add 10 ml of 50% w /
v was mixed with AMPS solution (acrylamidomethyl propanesulfonate). The solution remained yellow and unprecipitated. However, after standing overnight at room temperature, the solution was colorless and highly viscous, and could not be filtered with a 0.2 micron filter. This suggests a high degree of polymerization, probably with some crosslinking.

【０１９１】27.4： 3.3KL5A1.0をコハク酸無水物で処
理することによって、カルボキシレート末端のマクロマ
ーが作られた。精製され、再度沈殿したポリマーを脱イ
オン水（0.39ｇ／７ml）中に溶解し、そして、2.0ｇのA
MPSを添加した。NaOHによりpHを3.8に調整した。そし
て、55mgのCe（IV）硝酸アンモニウムを（カルボキシル
基の予想される数とほぼ化学量論的に）添加した。容積
を水を用いて10mlに調整した。溶液は急速に濁って粘性
を増し、約１時間以内にゲルに対して架橋されたようで
あった。得られたゲルは、約１時間でpH13のNaOH溶液に
よって溶解され得、架橋が分解可能なエステル部分を含
んでいたことを示した。27.4: Carboxylate-terminated macromers were made by treating 3.3KL5A1.0 with succinic anhydride. The purified, reprecipitated polymer was dissolved in deionized water (0.39 g / 7 ml) and 2.0 g of A
MPS was added. The pH was adjusted to 3.8 with NaOH. Then 55 mg of Ce (IV) ammonium nitrate was added (almost stoichiometric with the expected number of carboxyl groups). The volume was adjusted to 10 ml with water. The solution quickly became cloudy and thickened, and appeared to have crosslinked to the gel within about 1 hour. The resulting gel could be dissolved with a pH 13 NaOH solution in about 1 hour, indicating that the crosslinks contained degradable ester moieties.

【０１９２】不飽和基のレドックス触媒による重合にお
いては、カルボキシル基およびウレタン基の両方が第二
セリウムイオンに対する還元剤として作用し得るようで
あった。このような反応において有効であることが知ら
れているその他の基も、その条件が生理学的に合理的で
ある限りにおいては、用いられ得る。In the polymerization of unsaturated groups with a redox catalyst, it appeared that both carboxyl and urethane groups could act as reducing agents for ceric ions. Other groups known to be effective in such reactions can also be used, so long as the conditions are physiologically reasonable.

【０１９３】＜実施例28 医用デバイス材料の組織への
付着性＞本実施例では、一般的な医療ポリマーの組織へ
の直接の付着について説明する。複合物の破壊(fractur
e)面の位置が、光重合開始剤の濃度及びタイプの選択の
仕方によって制御し得ることについてもさらに示され
る。Example 28 Adhesion of Medical Device Material to Tissue In this example, the direct attachment of a general medical polymer to tissue will be described. Composite fracture
e) It is further shown that the position of the surface can be controlled by the choice of the concentration and type of photoinitiator.

【０１９４】Pellethane(Dow)から押し出されたポリウ
レタンのシートの顕微鏡用スライド大の数片を、不純物
を除去するためにアセトンで洗浄し、真空乾燥機で乾燥
した。次いで、ポリウレタンがピンク色に染色されるの
が観測されるまで、それらの数片をPBS中のエオシンＹ
の2000ppm溶液で、上記のように数分間染色した。シー
トを、水ですすぎ空気中で乾燥した。A few microscopic slides of a sheet of polyurethane extruded from Pellethane (Dow) were washed with acetone to remove impurities and dried in a vacuum dryer. The pieces were then eosin Y in PBS until the polyurethane was observed to be dyed pink.
Was stained for several minutes as described above. The sheet was rinsed with water and dried in air.

【０１９５】安楽死させたネズミから腹壁の数片を切除
し、その腹膜側を「上」にして（組織を上にして）使用
した。組織片を、バインダークリップによってガラスス
ライド上に固定した。薄いテフロンのスペーサーが組織
片の上に置かれた。エオシンで着色された側を組織片に
向けるように、乾燥されたウレタンのシートをその間に
挟んで固定し、ポリウレタンと組織片との間に薄い空洞
を形成した。空洞の一般的な隙間は、実際の医療の現場
で適用されているものである。４種類の組み合わせの溶
液を試験した。Several pieces of abdominal wall were excised from euthanized rats and used with the peritoneal side "up" (tissue up). Tissue pieces were fixed on glass slides with binder clips. A thin Teflon spacer was placed over the piece of tissue. A sheet of dried urethane was sandwiched and fixed with the eosin-colored side toward the tissue piece, forming a thin cavity between the polyurethane and the tissue piece. The general gaps of the cavity are those applied in the actual medical field. Four combinations of solutions were tested.

【０１９６】別の実施形態である28.1〜28.4を以下で説
明する。Another embodiment, 28.1 to 28.4, will be described below.

【０１９７】28.1：PBS中に2000ppmエオシンを含むプラ
イマー溶液約0.2mlを空洞内にしみ込ませ、約１分後に
ウィッキング(wicking)によって除去した。12.8％のF12
7T4A2マクロマー（実施例27と同様）、90mMのTEOA、0.4
％のVC(ビニルカプロラクトン)、および本実施例におい
ては2000ppmのエオシンを含有するマクロマー溶液（約
0.2ml）を添加した。空洞を、ガラススライド及びネズ
ミの組織片を通して、40秒間透過照光した。マクロマー
は完全には重合されず、クランプを解除した際、感知し
得る力なしに組織片はウレタンから分離された。28.1: About 0.2 ml of a primer solution containing 2000 ppm eosin in PBS was infiltrated into the cavity and removed by wicking after about 1 minute. 12.8% F12
7T4A2 macromer (as in Example 27), 90 mM TEOA, 0.4
% Of VC (vinylcaprolactone) and, in this example, a macromer solution containing about 2000 ppm of eosin (approximately
0.2 ml) was added. The cavity was transilluminated for 40 seconds through a glass slide and a piece of murine tissue. The macromer was not completely polymerized and the tissue pieces separated from the urethane without sensible force when unclamped.

【０１９８】28.2：上記実施例を繰り返したが、マクロ
マー溶液中のエオシンの濃度は20ppmに減らした。重合
反応は完了した。組織をウレタンから分離した際、ゲル
は組織片及びウレタンの双方に付着したままだが、破壊
された。28.2 The above example was repeated but the concentration of eosin in the macromer solution was reduced to 20 ppm. The polymerization reaction was completed. When the tissue was separated from the urethane, the gel remained attached to both the tissue pieces and the urethane, but was broken.

【０１９９】28.3：上記実施例28.2を繰り返したが、異
なる点は、マクロマー溶液中にレドックス促進剤である
t-ブチルペルオキシドが125ppm存在し、プライマー溶液
が実施例25.1のようにグルコン酸第一鉄およびフルクト
ースを含有したことである。ゲルは完全に重合した。組
織片をウレタンから剥がそうとした際、組織片の組織片
およびデバイスへの裂け、すなわちゲルとその結合は、
組織片そのものよりも強かった。28.3 Example 28.2 above was repeated, with the difference that the macromer solution contained a redox promoter.
The presence of 125 ppm of t-butyl peroxide and that the primer solution contained ferrous gluconate and fructose as in Example 25.1. The gel polymerized completely. When a piece of tissue is to be peeled from the urethane, the tearing of the piece of tissue into the piece of tissue and the device, i.e., the gel and its bond,
It was stronger than the tissue piece itself.

【０２００】28.4：上記実施例28.2を繰り返したが、プ
ライマー溶液中のエオシン濃度は20ppmに減らした。重
合は完了した。組織片を剥がそうとした際、ゲルと組織
片との間の境界で付着不良が発生した。28.4: The above Example 28.2 was repeated, but the eosin concentration in the primer solution was reduced to 20 ppm. The polymerization was completed. When the tissue piece was to be peeled, poor adhesion occurred at the boundary between the gel and the tissue piece.

【０２０１】本実施例は、重合開始剤のタイプ及び濃度
を選択することによって、ゲルによって組織片へ結合さ
れるデバイスの破壊面を随意に変更することができ、破
壊面の挙動は合理的且つ予測可能に振る舞うことを示
す。本実施例のゲル組成物は分解可能なものであるが、
引き剥がしは短時間の間に行われ、その結果を用いるこ
とによって、分解しないゲルを使用した場合の結果を外
挿法によって直接推定することができる。This example shows that by selecting the type and concentration of the polymerization initiator, the fracture surface of the device bound to the tissue piece by the gel can be optionally changed, and the behavior of the fracture surface is reasonable and Indicates that it behaves in a predictable manner. Although the gel composition of this example is decomposable,
The peeling is performed in a short time, and by using the result, the result in the case of using a gel that does not decompose can be directly estimated by extrapolation.

【０２０２】以下の実施例29及び実施例30では、以下の
方法及びパラメータが使用された。In the following Examples 29 and 30, the following methods and parameters were used.

【０２０３】破壊に至る伸張ならびにヤング率またはそ
の他の弾性率 サンプルを、必要とされるモノマー濃度及びその他の成
分を有するようにモールド内で調製する。架橋された又
はそうでなければ硬化されたサンプルを、適切な機械
（例えば、Instron^TM試験器）内に配置し、単一軸に沿
ってサンプルを引き伸ばすために必要とされる力を、サ
ンプルが引き伸ばされる距離（歪み）の関数として測定
する。サンプルの伸張はサンプルが破壊するまで継続し
て加えられ得、それによって破壊時の伸張値が得られ
る。必要に応じて、軽度の伸張を周期的に加えた後、サ
ンプルの任意の可塑変形の程度が決定され得る。データ
（力対距離）は記録され、図１に示すようにプロットす
るために使用し得る。特定の材料の反応は、特に高伸張
領域では「理想的」であるとは限らないため、モジュラ
スは、その挙動が線形により近い低伸張領域における値
から計算により求め得る。あるいは、力対歪み値を直接
に使用し、外挿法による推定なしに又はサンプル厚さで
割ることなしに、上記の「標準化コンプライアンス」を
求め得る。Elongation to failure and Young's modulus or
Another modulus sample is prepared in the mold to have the required monomer concentration and other components. The crosslinked or otherwise cured sample is placed in a suitable machine (eg, an Instron ^™ tester) and the force required to stretch the sample along a single axis causes the sample to stretch. Measured as a function of distance (distortion). The extension of the sample can be applied continuously until the sample breaks, thereby obtaining the elongation value at break. If necessary, after the periodic application of mild stretching, the degree of any plastic deformation of the sample can be determined. The data (force versus distance) is recorded and can be used to plot as shown in FIG. Since the response of a particular material is not always "ideal", especially in the high-stretch region, the modulus can be calculated from values in the low-stretch region whose behavior is closer to linear. Alternatively, the force versus strain values may be used directly to determine the "standardized compliance" described above without extrapolation or division by sample thickness.

【０２０４】体積圧縮弾性率 ゲルまたは組織片のサンプルを、適切な測定器（例え
ば、Perkin-Elmer DMA 7e）内に配置し、通常の手続き
に従ってモジュラスを測定する。ゲルサンプルは、テス
トのために直接測定器内で重合することも可能である。A sample of the volume compression modulus gel or tissue piece is placed in a suitable instrument (eg, Perkin-Elmer DMA 7e) and the modulus is measured according to the usual procedures. Gel samples can also be polymerized directly in the instrument for testing.

【０２０５】付着強度 付着強度は、重なり剪断テストによってテストされた。
テスト用のシーラント材を使用し、１cm×１cmの面積を
有する２片のテスト基質、一般的にはネズミの腹膜又は
ブタの心膜等の標準組織片を付着させた。テスト材料を
架橋又は硬化した後、適切な測定器（例えば、Instron
^TM試験器）を使用することにより、付着結合を破壊する
ために必要とされる力が決定された。テストの一変形例
では、３片の基質が付着された。タブが一方向に伸びて
いる中央片、及びタブが反対方向へ伸びている一対の外
側片であり、シーラントを使用しこれら３片を全て結合
する。どちらの配置も、小さい変位における種々のサン
プルの相対的な機械的特性（すなわち標準と比較した場
合）を決定するために使用することができ、限定された
量のサンプルしか入手できない場合に有効である。Bond Strength Bond strength was tested by the overlap shear test.
A test sealant material was used to attach two pieces of test substrate having an area of 1 cm x 1 cm, typically a standard piece of tissue such as murine peritoneum or porcine pericardium. After cross-linking or curing the test material, use a suitable instrument (eg, Instron
^{Using a TM} tester), the force required to break the adhesive bond was determined. In one variation of the test, three pieces of substrate were deposited. The tab is a central piece that extends in one direction, and the tab is a pair of outer pieces that extend in the opposite direction, all of which are joined using a sealant. Both arrangements can be used to determine the relative mechanical properties (ie, when compared to a standard) of various samples at small displacements, and are useful when only a limited amount of sample is available. is there.

【０２０６】付着性 インビボでのシーラント製剤の付着性が、プローブによ
るシーラントの配置部位からの変位に対する相対的な抵
抗によって、定性的に決定される。 Adhesion The in vivo adhesion of the sealant formulation is qualitatively determined by the relative resistance of the probe to displacement of the sealant from the site of placement.

【０２０７】粘性 粘性は、通常の方法、一般的にはBrookfield^TM粘性測定
器によって測定された。 Viscosity Viscosity was measured by conventional methods, generally with a Brookfield ^™ viscometer.

【０２０８】シール圧テスト 標準的な組織片（例えば、ブタの心膜）に３mmの円形の
穴を設け、その組織片をテスト固定具に閉じ蓋として装
着することによって、シール圧テストが実施された。シ
ーラントを穴に塗布し、一般的には渦巻き状に硬化し、
穴を塞いだ。次いで、シーラントによる栓が変位するま
で組織片の横断面側の圧力を増加した。 Seal Pressure Test A seal pressure test is performed by making a 3 mm circular hole in a standard piece of tissue (eg, porcine pericardium) and attaching the piece of tissue to a test fixture as a closure lid. Was. Apply the sealant to the holes and generally cure in a spiral,
Closed the hole. The pressure on the cross-section side of the tissue piece was then increased until the sealant plug was displaced.

【０２０９】シーラント重合反応 以下の実施例29及び実施例30では、シールシステムの好
ましい規定が使用された。組織片または付着が要求され
る表面へ塗布する場合に、その表面を、約65％の水、約
30.4％の重合可能マクロマー（3.3KL5A2, 3.5 kDポリエ
チレングリコールバックボーンであって、平均で５つの
ラクテート基を有し、終端をアクリレートでキャップさ
れる）、約３％のNaCl、約１％のフルクトース、約0.5
％のグルコン酸第一鉄、および約0.2％のエオシンＹを
重量比で含有する混合液でプライムした。プライマーは
表面に塗布し、ブラシで伸ばした。その後、約２体積単
位のシーラント溶液を塗布し、ブラシで混合した。シー
ラントは、約77％の水、約20.5％の重合可能マクロマー
である35KTMC8A2（35 kDポリエチレングリコールであっ
て、平均で８つのトリメチレンカーボネート基を有し、
アクリレートでエンドキャップされる）、約1.1％のト
リエタノールアミン、約１％のKH₂PO₄、約0.4％のビニ
ルカプロラクタム、約0.013％のｔ−ブチルヒドロペル
オキシド、および約0.002％のエオシンＹを含有した。
シーラント溶液を単離された状態でテストした場合、ｔ
−ブチルヒドロペルオキシドは省略した。シーラントシ
ステムを、青−緑色光に約40秒間曝すことによって光重
合した。 Sealant Polymerization Reaction In the following Examples 29 and 30, the preferred conventions for the sealing system were used. When applied to a piece of tissue or a surface that requires attachment, the surface should be treated with approximately 65% water,
30.4% polymerizable macromer (3.3KL5A2, 3.5 kD polyethylene glycol backbone with an average of 5 lactate groups and capped with acrylate), about 3% NaCl, about 1% fructose, About 0.5
% Ferrous gluconate, and about 0.2% eosin Y by weight. The primer was applied to the surface and spread with a brush. Thereafter, about 2 volume units of sealant solution was applied and mixed with a brush. The sealant is about 77% water, about 20.5% polymerizable macromer 35KTMC8A2 (35 kD polyethylene glycol having an average of 8 trimethylene carbonate groups,
Are end-capped with acrylate), about 1.1% of triethanolamine, about 1% of KH ₂ PO _4, about 0.4% of vinyl caprolactam, from about 0.013 percent of t- butyl hydroperoxide, and about 0.002% of the Eosin Y Contained.
When the sealant solution was tested in isolation, t
-Butyl hydroperoxide was omitted. The sealant system was photopolymerized by exposing it to blue-green light for about 40 seconds.

【０２１０】＜実施例29：弾性の結果＞上述の材料を使
用し、綿棒でマクロマー溶液をネズミの腹膜組織の３cm
×１cm片の１cm×１cmの領域へ塗布し、その後、同じサ
イズの一方の片をもう一方の片の上にサンドイッチする
ように合わせることによって、重なり剪断テスト用のサ
ンプルを調製した。サンプルをその後、上部から、そし
て底部からそれぞれ約40秒間照光した。重なり剪断テス
トは12.5mmのゲージ長を使用して行った。45mm×10mm×
５mmのサンプルサイズおよび12.5mmのゲージ長を使用し
た引っ張りテストを行った。37℃の生理的食塩水中で２
時間にわたって水和させた後、1.6mmのサンプル高さに
よるDMA（Perkin Elmer）テストを37℃で行った。主観
的なスコアリングシステムが使用され、ヤギの肺モデル
における付着が１から４までのスケールで評価された
（１＝付着不良、４＝付着優良）。<Example 29: Elasticity results> Using the above-mentioned materials, a macromer solution was swabbed with a cotton swab to 3 cm of the mouse peritoneal tissue.
Samples for overlap shear testing were prepared by applying a 1 cm × 1 cm area of a 1 cm × 1 cm piece, and then sandwiching one piece of the same size over the other. The sample was then illuminated from the top and from the bottom for about 40 seconds each. The overlap shear test was performed using a gauge length of 12.5 mm. 45mm × 10mm ×
Tensile tests were performed using a sample size of 5 mm and a gauge length of 12.5 mm. 2 in 37 ° C saline
After hydration over time, a DMA (Perkin Elmer) test with a sample height of 1.6 mm was performed at 37 ° C. A subjective scoring system was used to assess adhesion in a goat lung model on a scale of 1 to 4 (1 = poor adhesion, 4 = adherent excellent).

【０２１１】インビトロテスト この外科手術用合成シーラントは可視光によって急速に
重合され、可撓性を有するヒドロゲルを形成し得る。図
１の引っ張りデータから分かるように、この材料は、破
壊時に700％を越える線形伸張を有する完璧に弾性的な
変形プロファイルを示した。この材料の重合反応プロセ
スならびに肺組織および筋組織の特性の研究は、動的機
械式試験器を使用することにより行った。予想通り、筋
組織はスポンジ状の肺の柔組織よりも大きいモジュラス
を有することが分かった。シーラントは40秒以内に硬化
され、その最終的なモジュラスは肺組織のそれとほとん
ど同等になった。このことにより、コンプライアントで
持続し得る付着結合が保証される。結合力は重なり剪断
テスト装置を使用して決定され、この材料は組織片と強
固で且つ可撓性を有する結合を形成することが分かっ
た。この結合力は、フィブリン付着剤の比較し得るテス
トでの文献値を上回るものである。表１は、インビトロ
の結果の要約を示す。In Vitro Testing This surgical synthetic sealant can be rapidly polymerized by visible light to form a flexible hydrogel. As can be seen from the tensile data in FIG. 1, this material exhibited a perfectly elastic deformation profile with a linear extension of more than 700% at break. A study of the polymerization reaction process of this material and the properties of lung and muscle tissue was performed by using a dynamic mechanical tester. As expected, the muscle tissue was found to have a greater modulus than the spongy lung parenchyma. The sealant was cured within 40 seconds and its final modulus was almost equivalent to that of lung tissue. This ensures a compliant and durable adhesive bond. The bond strength was determined using an overlap shear test apparatus and the material was found to form a strong and flexible bond with the tissue piece. This binding force exceeds literature values in comparable tests of fibrin glue. Table 1 shows a summary of the in vitro results.

【０２１２】インビボテスト 開胸切開術を受けた全てのヤギは、その外科手術を無事
に生存した。ヤギを、14日、１ヶ月、及び３ヶ月の時点
で屠殺した。それら全ての時点で、ヒドロゲルは堅固か
つ透明で、最大4.0である付着度スコアにおいて3.0〜3.
5の付着度スコアを示した。組織壊死は明らかではなか
った。組織片の組織学的断面は、正常な治癒を示してい
た。以下の表２に結果を示す。In Vivo Testing All goats that underwent thoracotomy survived the surgery successfully. Goats were sacrificed at 14 days, 1 month, and 3 months. At all those time points, the hydrogels were firm and transparent, with an adhesion score of up to 4.0 and 3.0 to 3.
An adhesion score of 5 was shown. Tissue necrosis was not evident. Histological sections of the explants showed normal healing. The results are shown in Table 2 below.

【０２１３】[0213]

【表２】 [Table 2]

【０２１４】＜実施例30：比較結果＞Tissucol^TMシーラ
ントは、欧州で使用されている市販のフィブリンシーラ
ントである。このシーラントは、ヒトの血清から作ら
れ、従って感染因子を含み得るとの理由もあり、米国内
ではその使用が未だ承認されていない。Tissucolシーラ
ントを、その製造者の指示に従って使用した。先の実施
例における好ましいシーラントの規定と比較した場合、
表３に示される以下の結果が得られた。Example 30 Comparative Results Tissucol ^™ sealant is a commercially available fibrin sealant used in Europe. This sealant has not yet been approved for use in the United States, partly because it is made from human serum and therefore can contain infectious agents. Tissucol sealant was used according to the manufacturer's instructions. When compared to the definition of the preferred sealant in the previous example,
The following results shown in Table 3 were obtained.

【０２１５】[0215]

【表３】 [Table 3]

【０２１６】イヌの生きた肺組織へ塗布した場合、フィ
ブリンシーラントは付着スコアが１であって、10〜40mm
Hgにおいて全ステープルラインで漏れが認められた。パ
ンチ型の漏れに対してフィブリン材を塗布することは以
下の理由により困難であった。すなわち、漏れから発生
する空気の泡により、重合反応前にフィブリン材が取り
除かれる傾向にあったからである。対照的に、シーラン
トは、プライムされた組織片へは3.5の付着スコアで付
着し、一般的に80mmHg以上の圧力に耐えた。その高粘性
により、泡による貫通が弱められた。When applied to live lung tissue of dogs, the fibrin sealant had an adhesion score of 1 and was 10-40 mm
At Hg, leakage was observed in all staple lines. It was difficult to apply a fibrin material to a punch-type leak for the following reasons. That is, the air bubbles generated from the leak tended to remove the fibrin material before the polymerization reaction. In contrast, the sealant adhered to the primed piece of tissue with an adhesion score of 3.5 and generally withstood pressures of 80 mmHg and above. Due to its high viscosity, penetration by the foam was weakened.

【０２１７】上述の通り、肺組織に対する最適な材料
は、破壊時に700％を越える伸張を有する。その他の材
料は、最適ではなかったにしても適切ではあった。非崩
壊肺組織に対しては破壊時に225％の伸張を有する材料
(20KT8A2)が適切であったが、一方で破壊時に100％の伸
張を有する（且つ弾性モジュラスが47±4 kPa）材料(8K
L5A2)は肺組織においては有効ではなかった。イヌの肺
組織の拡張を測定した。通常の呼吸サイクル間の有効面
積膨張は約200％であり、無気(atalectatic)状態から完
全膨張に至る過程では面積は約300％変化することが判
明した。後者の場合、ひとつの軸に沿って約100％の伸
び（歪み）、そして垂直軸に沿っては約200％の伸びが
観測され、組織構造の非均一性が示唆された。As mentioned above, the best materials for lung tissue have more than 700% elongation at break. Other materials were suitable, if not optimal. Material with 225% elongation at break for non-collapsed lung tissue
(20KT8A2) was suitable, but on the other hand, a material (8K) with 100% elongation at break (and elastic modulus 47 ± 4 kPa)
L5A2) was not effective in lung tissue. The expansion of canine lung tissue was measured. The effective area expansion during the normal respiratory cycle was about 200%, and the area was found to change about 300% during the process from acatalectic to full expansion. In the latter case, about 100% elongation (strain) along one axis, and about 200% elongation along the vertical axis, suggesting non-uniform tissue structure.

【０２１８】従って、この組織片上のシーラントシステ
ムに対する重要な要求事項としては、シーラントの標準
化コンプライアンスが、シーラントの適用対象となる組
織片の標準化コンプライアンスより大きいことが挙げら
れると考えられる。おそらく、肺組織が正常な生理学的
プロセスにおける組織弾性および面積膨張の最も顕著な
例であるが、腸管、膀胱および大動脈等のその他の組織
も、正常な生理学的サイクルの間にその表面積を大きく
変化し得る。鼓動する心臓等の他の組織は、必ずしも局
部面積を変化させることなく、形状の著しい変化（剪
断）を示す。Therefore, it is considered that an important requirement for the sealant system on the tissue piece is that the standardized compliance of the sealant is larger than the standardized compliance of the tissue piece to which the sealant is applied. Probably, lung tissue is the most prominent example of tissue elasticity and area expansion in normal physiological processes, but other tissues such as the gut, bladder and aorta also change their surface area significantly during normal physiological cycles I can do it. Other tissues, such as the beating heart, exhibit significant changes in shape (shear) without necessarily changing the local area.

【０２１９】シーラントのコンプライアンスは、そのシ
ーラントが適用される組織に依存して選択され得る。高
い標準化コンプライアンス値を有する、または低い標準
化コンプライアンス比（組織片／材料）の値を有するシ
ーラントは、ある適用においては有用であり得る。例え
ば、上述の700％の伸張を有する低モジュラス材料は、
比較的非コンプライアント（すなわち引き伸ばし難い）
な組織である脳の硬膜または椎弓切除術(laminectomy)
後の脊髄のシールにも適している。従って、標準化コン
プライアントが高いシーラントは、ほとんどの組織に対
して有用であり、広範囲の応用を有する材料として望ま
しいと考えられる。[0219] Sealant compliance may be selected depending on the tissue to which the sealant is applied. Sealants with high or low normalized compliance ratio (tissue / material) values may be useful in certain applications. For example, the low modulus material with 700% elongation described above
Relatively non-compliant (ie hard to stretch)
Dural or laminectomy of the brain
Also suitable for sealing the spinal cord later. Therefore, a sealant with a high standardized compliant would be useful for most tissues and would be desirable as a material with a wide range of applications.

【０２２０】適用される面に対して付着性の高い、改良
された、バリアまたは薬物送達システムが、該バリアを
作製するための方法とともに、開示されている。好まし
い実施形態において、本システムは、治癒過程における
組織の湾曲および変形に応じて、組織表面の３次元構造
に順応し得る点でコンプライアントである。バリアまた
は薬物送達システムは、組織の面に重合性モノマーを塗
布し、次いでモノマーを重合することによって、組織表
面のポリマーコーティングとして形成される。重合され
たコンプライアントなコーティングは、好ましくは、生
分解性および生体適合性であり、かつ、異なる外科およ
び治療用途のために選択された、コンプライアンシーお
よび弾性の特性を有するように設計し得る。An improved barrier or drug delivery system that is highly adherent to the surface to which it is applied has been disclosed, as well as methods for making the barrier. In a preferred embodiment, the system is compliant in that it can adapt to the three-dimensional structure of the tissue surface in response to tissue curvature and deformation during the healing process. The barrier or drug delivery system is formed as a polymer coating on the tissue surface by applying a polymerizable monomer to the surface of the tissue and then polymerizing the monomer. The polymerized compliant coating is preferably biodegradable and biocompatible, and may be designed to have compliant and elastic properties selected for different surgical and therapeutic applications.

【０２２１】[0221]

【発明の効果】本発明によれば、適用される面に対して
付着性の高い、改良された、バリアまたは薬物送達シス
テムが、該バリアを作製するための方法とともに、提供
される。In accordance with the present invention, there is provided an improved barrier or drug delivery system that is highly adherent to the surface to which it is applied, along with a method for making the barrier.

【図面の簡単な説明】[Brief description of the drawings]

【図１】アクリレートエステルによりエンドキャップさ
れたポリ（エチレングリコール）-オリゴトリメチレン
カーボネートコポリマーの光重合によって形成される、
コンプライアントなシーラントの応力-歪み曲線。FIG. 1. Formed by photopolymerization of a poly (ethylene glycol) -oligotrimethylene carbonate copolymer end-capped with an acrylate ester.
Stress-strain curves for compliant sealants.

フロントページの続き (71)出願人 597011496 ４ Ｍａｇｕｉｒｅ Ｒｏａｄ，Ｌｅｘｉ ｎｇｔｏｎ，Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ 02173 Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａ (72)発明者 ミシェル ディー． ライマン アメリカ合衆国 マサチューセッツ 01824， チェルムスフォード， ナンバ ー65， リトルトン ロード 189 (72)発明者 ピーター ケイ． ジャレット アメリカ合衆国 マサチューセッツ 01776， サッドバリー， ウィリス ロ ード 353 (72)発明者 ロナルド エス． ルドウスキー アメリカ合衆国 マサチューセッツ 01776， サッドバリー， ダッドリー レーン 89Continued on the front page (71) Applicant 597011496 4 Magire Road, Lexington, Massachusetts 02173 United States of America (72) Inventor Michelle D. Lyman USA Mass. 01824, Chelmsford, Number 65, Littleton Road 189 (72) Inventor Peter Kay. Jarrett USA Massachusetts 01776, Sudbury, Willis Lord 353 (72) Inventor Ronald S. Ludowski USA Massachusetts 01776, Sudbury, Dudley Lane 89

Claims (23)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項１】 組織表面上のコンプライアントなポリマ
ー材料であって、該材料が、該組織表面に接触している
重合性モノマーの水溶液または懸濁液を重合することに
よって形成され、そして該組織と該材料との規格化コン
プライアンス比は約0.05から約３の範囲にある、材料。1. A compliant polymeric material on a tissue surface, wherein the material is formed by polymerizing an aqueous solution or suspension of a polymerizable monomer in contact with the tissue surface, and The material has a normalized compliance ratio between about 0.05 and about 3. 【請求項２】 前記コンプライアントな材料がヒドロゲ
ルであり、 前記モノマーが、光重合性基を含む、光重合性、生分解
性の水溶性ブロックコポリマーであり、そして該モノマ
ーが、フリーラジカル重合開始剤の存在下で重合され
る、請求項１に記載の材料。2. The compliant material is a hydrogel; the monomer is a photopolymerizable, biodegradable, water-soluble block copolymer containing photopolymerizable groups; and the monomer is a free-radical polymerization initiator. The material of claim 1, wherein the material is polymerized in the presence of an agent. 【請求項３】 前記重合された材料が、インビボでの組
織の伸びと同等またはそれ以上の破断時伸びを有してい
る、請求項１に記載の材料。3. The material of claim 1, wherein the polymerized material has an elongation at break equal to or greater than the tissue elongation in vivo. 【請求項４】 前記重合された材料が、約100%を越える
破断時伸びを有している、請求項１に記載の材料。4. The material of claim 1, wherein the polymerized material has an elongation at break of greater than about 100%. 【請求項５】 前記重合された材料が、約150 kPa未満
の弾性率を有する、請求項１に記載の材料。5. The material of claim 1, wherein the polymerized material has a modulus of less than about 150 kPa. 【請求項６】 前記材料が、前記表面に対して、１cm²
当たり少なくとも約20グラムの付着性を有する、請求項
１に記載の材料。6. The method according to claim 1, wherein the material is 1 cm ²
The material of claim 1 having an adhesion of at least about 20 grams per gram. 【請求項７】 前記材料が、生物学的活性材料をさらに
含む、請求項１に記載の材料。7. The material of claim 1, wherein said material further comprises a biologically active material. 【請求項８】 前記材料が、生分解性である、請求項１
に記載の材料。8. The material according to claim 1, wherein said material is biodegradable.
The material described in the above. 【請求項９】 前記材料が、前記組織表面にシーラント
を形成する、請求項１に記載の材料。9. The material of claim 1, wherein the material forms a sealant on the tissue surface. 【請求項１０】 前記材料が、２つの面を互いに接着
し、該２つの面のうち少なくとも１つは組織表面であ
る、請求項１に記載の材料。10. The material of claim 1, wherein the material adheres two surfaces to each other, at least one of the two surfaces being a tissue surface. 【請求項１１】 それぞれが、１種以上の重合性モノマ
ー、プライミング材料、および重合開始剤を含む、１つ
以上の容器を備えた、請求項１に記載のコンプライアン
トな材料を調製するためのキット。11. A method for preparing a compliant material according to claim 1, comprising one or more containers, each container containing one or more polymerizable monomers, a priming material, and a polymerization initiator. kit. 【請求項１２】 組織表面にコンプライアントなポリマ
ー材料を形成するための方法であって、 該表面に、重合性モノマーの水溶液または懸濁液を塗布
する工程と；該表面上の該材料を重合する工程とを包含
し；ここで該組織および該材料の規格化コンプライアン
ス比が約0.05から約３の範囲にある、方法。12. A method for forming a compliant polymeric material on a tissue surface, comprising applying an aqueous solution or suspension of a polymerizable monomer to the surface; polymerizing the material on the surface. Wherein the normalized compliance ratio of the tissue and the material ranges from about 0.05 to about 3. 【請求項１３】 前記材料が、さらに前記組織表面にシ
ーラントを形成する、請求項１２に記載の方法。13. The method of claim 12, wherein the material further forms a sealant on the tissue surface. 【請求項１４】 前記モノマーが、光重合性基を含む、
光重合性、生分解性の水溶性ブロックコポリマーであ
り、そして該方法が、フリーラジカル重合開始剤の存在
下で該モノマーを前記組織表面上で光重合する工程を包
含する、請求項１３に記載の方法。14. The monomer comprises a photopolymerizable group,
14. The photopolymerizable, biodegradable, water-soluble block copolymer and the method comprises the step of photopolymerizing the monomer on the tissue surface in the presence of a free radical polymerization initiator. the method of. 【請求項１５】 前記重合された材料が、インビボでの
組織の伸びと同等またはそれ以上の破断時伸びを有して
いる、請求項１２に記載の方法。15. The method of claim 12, wherein the polymerized material has an elongation at break equal to or greater than the in vivo elongation of the tissue. 【請求項１６】 前記重合された材料が、約100%を越え
る破断時伸びを有している、請求項１２に記載の方法。16. The method of claim 12, wherein the polymerized material has an elongation at break of greater than about 100%. 【請求項１７】 前記重合された材料が、約150 kPa未
満の弾性率を有する、請求項１２に記載の方法。17. The method of claim 12, wherein said polymerized material has a modulus of less than about 150 kPa. 【請求項１８】 前記材料が、前記表面に対して１cm²
当たり少なくとも約20グラムの付着性を有する、請求項
１２に記載の方法。18. The method of claim 1 wherein said material is 1 cm ^{2 to} said surface.
13. The method of claim 12, having an adhesion of at least about 20 grams per. 【請求項１９】 前記材料が、生物学的活性材料をさら
に含む、請求項１２に記載の方法。19. The method of claim 12, wherein said material further comprises a biologically active material. 【請求項２０】 前記材料が、生分解性である、請求項
１２に記載の方法。20. The method of claim 12, wherein said material is biodegradable. 【請求項２１】 前記重合性モノマーおよび前記生物学
的活性材料を生物学的組織の表面に付与する工程と、該
組織上の該モノマーを重合して、生物学的活性材料を取
り込みながらコンプライアントなポリマー材料を該表面
上に形成する工程とを包含する方法であって、該材料
が、該生物学的活性材料を制御放出することが可能であ
る、請求項１９に記載の方法。21. The process of applying the polymerizable monomer and the biologically active material to the surface of a biological tissue, and polymerizing the monomer on the tissue to incorporate the biologically active material and Forming a polymeric material on the surface, wherein the material is capable of controlled release of the biologically active material. 【請求項２２】 前記重合性モノマーが、複数の面に塗
布され、該複数の面のうち少なくとも１つが組織表面で
あり、そして該組織表面上の該材料の重合によって、該
複数の面の接着が生じる、請求項１２に記載の方法。22. The polymerizable monomer is applied to a plurality of surfaces, at least one of the plurality of surfaces is a tissue surface, and the plurality of surfaces are adhered by polymerization of the material on the tissue surface. 13. The method of claim 12, wherein: 【請求項２３】 前記コンプライアントなポリマー材料
が、インビボでの肺の表面に形成される、請求項１３に
記載の方法。23. The method of claim 13, wherein said compliant polymeric material is formed on the surface of a lung in vivo.