JPH10168091A - ジアミン白金錯体及びこれを含有する医薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【解決手段】 次の一般式（１） 【化１】 〔式中、Ｒ¹ は置換基を有していてもよいアルキル基、
置換基を有してしてもよいアラルキル基又は置換基を有
していてもよいアシル基を示し、Ｘはハロゲン原子を示
すか、又は２個のＸが一緒になって置換基を有していて
もよいマロン酸残基を形成する。〕で表されるジアミン
白金錯体及びこれを有効成分とする医薬。 【効果】 抗腫瘍効果に優れ、安全性が高く、かつシス
プラチン耐性株に対して有効に作用する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は優れた抗腫瘍効果を
有し、かつ安全性の高い新規白金錯体及びこれを含有す
る医薬に関する。

【０００２】

【従来の技術】近年、悪性腫瘍は死亡原因のトップを占
めるに至っており、これに対し、種々の抗腫瘍物質が開
発されている。このうち抗腫瘍性白金化合物であるシス
プラチンは幅広い抗腫瘍スペクトラムを有し、種々の腫
瘍の化学療法において重要な位置を占めている。

【０００３】しかしながら、シスプラチンは腎毒性、血
液毒性、消化器毒性、神経毒性といった副作用が多いと
いう問題があった。そこで、シスプラチンの腎毒性を軽
減し、水溶性を増加するものとしてカルボプラチン［最
新医学，４１（３），５０９（１９８６）］が開発され
たが、カルボプラチンの抗腫瘍効果は、必ずしも満足の
いくものではなかった。さらに、他の抗癌剤同様、耐性
細胞の出現をまぬがれなかったこともシスプラチンの弱
点として挙げられる。

【０００４】そこで、新しい抗腫瘍性白金錯体の開発に
あたっては、優れた抗腫瘍効果を有すると共に、シスプ
ラチン耐性細胞に対して有効に作用する錯体を創出する
ことが望まれる。そのような試みとして、例えばＬ１２
１０のシスプラチン耐性株が交叉耐性を示さない、１，
２−ジアミノシクロヘキサンを配位子とする白金錯体が
数多く合成された例［キャンサーリサーチ，３７，３４
５５−３４５７（１９７７）］等を挙げることができ
る。

【０００５】また、田代らは、Ｌ１２１０のシスプラチ
ン耐性株（Ｌ１２１０／ＤＤＰ）、Ｐ３８８のシスプラ
チン耐性株（Ｐ３８８／ＤＤＰ）、Ｃｏｌｏｎ２６のシ
スプラチン耐性株（Ｃｏｌｏｎ２６／ＤＤＰ）等のシス
プラチン耐性株を誘導し、これを用いて、種々の白金錯
体について、その交叉耐性パターンを比較〔癌と化学療
法，１７（３），ＰＡＲＴ−（ＩＩ），５０９−５１４
（１９９０）〕している。その論文の中で、田代らは、
トランス−ｌ−１，２−ジアミノシクロヘキサンを配位
子とする白金錯体には、Ｌ１２１０／ＤＤＰは交叉耐性
は示さないが、Ｐ３８８／ＤＤＰは交叉耐性を示すこと
等を報告し、多くのシスプラチン耐性株が交叉耐性を示
さない様なキャリアーリガンドを有する白金錯体を見出
すことが、シスプラチン耐性克服の足掛かりとなると指
摘している。このように、種々の試みがなされている
が、いまだ満足すべき白金錯体は得られていない。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】従って本発明の目的
は、抗腫瘍効果に優れ、安全性が高く、かつシスプラチ
ン耐性株に対して有効に作用する白金錯体及びこれを含
有する医薬を提供することにある。

【０００７】

【課題を解決するための手段】かかる実情に鑑み本発明
者は鋭意研究を行なった結果、下記一般式（１）で表さ
れるジアミン白金錯体が優れた抗腫瘍効果を示し、安全
性も高く、かつシスプラチン耐性株に対して有効である
ことを見出し本発明を完成した。

【０００８】すなわち本発明は、次の一般式（１）

【０００９】

【化３】

【００１０】〔式中、Ｒ¹ は置換基を有していてもよい
アルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基又
は置換基を有していてもよいアシル基を示し、Ｘはハロ
ゲン原子を示すか、又は２個のＸが結合して、置換基を
有していてもよいマロン酸残基を形成する。〕で表され
るジアミン白金錯体を提供するものである。また本発明
は上記一般式（１）で表されるジアミン白金錯体を有効
成分とする医薬を提供するものである。

【００１１】

【発明の実施の形態】本発明のジアミン白金錯体は上記
一般式（１）で表されるものであり、式中Ｒ ¹ で示され
るアルキル基としては、直鎖又は分岐鎖のアルキル基又
はシクロアルキル基が挙げられる。直鎖又は分岐鎖のア
ルキル基としては、炭素数１〜９のアルキル基が好まし
く、炭素数１〜６のアルキル基がより好ましい。具体的
には、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロ
ピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル
基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ネオペンチ
ル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル
基、ｎ−ノニル基等が挙げられる。このうち特に好まし
くは、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロ
ピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル
基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ネオペンチ
ル基、ｎ−ヘキシル基である。また、シクロアルキル基
としては、炭素数３〜７のシクロアルキル基、具体的に
はシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル
基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基等が挙げられ
る。

【００１２】アラルキル基としては、炭素数７〜１９の
アラルキル基が好ましく、具体的にはベンジル基、フェ
ネチル基、ジフェニルメチル基、トリチル基等が挙げら
れるが、就中ベンジル基が特に好ましい。

【００１３】アシル基としては、炭素数１〜９のアルカ
ノイル基、炭素数３〜７のシクロアルカノイル基、ベン
ゾイル基又は５〜６員のヘテロアロイル基等が挙げられ
る。ここで炭素数１〜９のアルカノイル基としては、ホ
ルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブタノイル
基、ペンタノイル基、ヘキサノイル基、ヘプタノイル
基、オクタノイル基等が挙げられる。このうち炭素数２
〜７のアルカノイル基が特に好ましい。また、炭素数３
〜７のシクロアルカノイル基としては、シクロプロピル
カルボニル基、シクロペンチルカルボニル基、シクロヘ
キシルカルボニル基等が挙げられる。さらに、５〜６員
のヘテロアロイル基としては、５〜６員のヘテロ原子と
して窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を有するヘテロア
ロイル基が挙げられ、具体的にはフロイル基、チオフェ
ンカルボニル基、ニコチニル基等が挙げられる。

【００１４】また、これらのアルキル基、アラルキル基
又はアシル基には、ヒドロキシ、炭素数１〜９のアルコ
キシ及びハロゲン原子から選ばれる１〜３個が置換して
いてもよい。置換基含有アルキル基の例としてはヒドロ
キシエチル基、メトキシメチル基、メトキシエチル基、
クロロエチル基等が挙げられる。置換基含有アルカノイ
ル基の例としては、グリコロイル基、ラクトイル基等が
挙げられる。置換基含有ベンゾイル基の例としてはサリ
チロイル基、アニソイル基、ｐ−クロロベンゾイル基、
ｐ−ヒドロキシベンゾイル基、ｐ−フルオロベンゾイル
基等が挙げられる。

【００１５】これらＲ¹ のうち、炭素数１〜６のアルキ
ル基、炭素数７〜１４のアラルキル基、炭素数１〜７の
アルカノイル基、炭素数３〜７のシクロアルカノイル
基、ベンゾイル基又は５〜６員のヘテロ原子として窒素
原子、硫黄原子もしくは酸素原子を１個有するヘテロア
ロイル基（これらの基には、ヒドロキシ基、炭素数１〜
６のアルコキシ基又はハロゲン原子が置換していてもよ
い）がより好ましい。

【００１６】Ｘで示されるハロゲン原子としては、弗素
原子、塩素原子、臭素原子、沃素原子が挙げられる。ま
た、２個のＸで形成されるマロン酸残基としては、次式
（２）で表されるものが挙げられる。

【００１７】

【化４】

【００１８】〔式中、Ｒ² 及びＲ³ は同一又は異なって
いてもよく、水素原子、炭素数１〜９のアルキル基を示
すか、又はＲ² 及びＲ³ が結合して炭素数２〜５の直鎖
アルキレン基を形成してもよい〕

【００１９】式（２）中、Ｒ¹ 及びＲ³ で示されるアル
キル基としては、炭素数１〜４のもの、例えばメチル
基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−
ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ
−ブチル基が挙げられ、炭素数２〜５の直鎖アルキレン
基としては、エチレン基、トリメチレン基、テトラメチ
レン基、ペンタメチレン基が挙げられる。このうち、Ｒ
² 及びＲ³ が炭素数３〜５の直鎖アルキレン基、特にト
リメチレン基を形成する場合が好ましい。

【００２０】本発明のジアミン白金錯体は、例えば次式
に従って製造することができる。

【００２１】

【化５】

【００２２】〔式中、Ｒ¹ 及びＸは前記と同じものを示
す。〕

【００２３】すなわち、塩化第一白金酸カリウムの水溶
液にヨウ化カリウムを加えて得たヨウ化第一白金酸カリ
ウム（Ｋ₂ＰｔＩ₄）水溶液に、このＫ₂ＰｔＩ₄に対して
１〜１０倍モル、好ましくは１．２〜５倍モルのアミン
（３）を加え、０〜６０℃、好ましくは１０〜４０℃で
０．５〜５時間反応させ、化合物（４）を得る。次いで
化合物（４）を水溶液中硝酸銀で処理してジアコ錯体
（５）とし、このジアコ錯体（５）の水溶液に、ジアコ
錯体に対し１〜３倍モルのマロン酸誘導体もしくはその
塩又はハロゲン原子を含む酸もしくはその塩を加え、０
〜６０℃、好ましくは１０〜４０℃で１〜８時間反応せ
しめれば、目的とする本発明化合物（１）を得ることが
できる。化合物（１）は、常法により精製して用いるこ
ともできる。

【００２４】このようにして得られたジアミン白金錯体
（１）は優れた抗腫瘍作用を有し、安全性が高く、かつ
シスプラチン耐性株に対して有効に作用するので、悪性
腫瘍治療用の医薬として有用である。

【００２５】ジアミン白金錯体（１）を悪性腫瘍治療剤
としてヒトを含む哺乳類に投与するには、通常、医薬用
担体と組み合わせて医薬組成物とするのが好ましい。こ
のような医薬組成物としては、静脈注射、筋肉注射、腫
瘍注射等の注射用組成物、経口投与用組成物、直腸投与
用組成物などが挙げられるが、注射用組成物が特に好ま
しい。

【００２６】経口投与用組成物、特に経口用固形製剤を
調製する場合には、本発明のジアミン白金錯体に賦形
剤、必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯
味剤、矯臭剤等を加えた後、常法により錠剤、カプセル
剤、散剤、顆粒剤、細粒剤等とすればよい。賦形剤とし
ては、例えば乳糖、蔗糖、澱粉、タルク、ステアリン酸
マグネシウム、結晶セルロース、メチルセルロース、カ
ルボキシメチルセルロース、グリセリン、アルギン酸ナ
トリウム、アラビアゴム等が、結合剤としてはポリビニ
ルアルコール、ポリビニルエーテル、エチルセルロー
ス、アラビアゴム、シェラック、白糖等が、滑沢剤とし
てはステアリン酸マグネシウム、タルク等が挙げられ
る。その他、着色剤、崩壊剤等は通常公知のものを用い
ることができる。なお、錠剤は周知の方法によりコーテ
ィングしてもよい。

【００２７】注射用組成物を調製する場合には、本発明
のジアミン白金錯体に注射用蒸留水、pH調整剤、緩衝
剤、安定化剤、等張化剤、局所麻酔剤等を添加し、常法
により静脈内、筋肉内、腫瘍内用注射剤とすればよい。
pH調整剤及び緩衝剤としてはクエン酸ナトリウム、酢酸
ナトリウム、リン酸ナトリウム等が、安定化剤としては
ピロ亜硫酸ナトリウム、エチレンジアミン四酢酸、チオ
グリコール酸、チオ乳酸等が使用できる。

【００２８】直腸投与用組成物、例えば坐剤は、本発明
のジアミン白金錯体に基剤、さらに必要に応じて界面活
性剤等を加えた後、常法により製造することができる。
基剤としては、例えばマクロゴール、ラノリン、カカオ
油、脂肪酸トリグリセライド、ウィテップゾール（ダイ
ナマイトノーベルズ社製）等の油性基剤を用いることが
できる。

【００２９】本発明の医薬、特に悪性腫瘍治療剤の投与
量は、用法、患者の状態、年齢、体重等によって異なる
が、注射剤の場合ジアミン白金錯体（１）として、１日
３〜１５０mg／ｍ² を１〜３回に分けて投与するのが好
ましい。

【００３０】

【実施例】以下、実施例を挙げて本発明をさらに詳細に
説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるもの
ではない。

【００３１】実施例１（化合物１） 塩化第一白金酸カリウム６．２３ｇ（１５mmol）及びヨ
ウ化カリウム２４．９ｇ（１５０mmol）を水１００mlに
加え、６０℃で３０分間攪拌し、ヨウ化第一白金酸カリ
ウムの水溶液を得た。この水溶液を室温に戻し、Ｏ−メ
チル−１，３−ジアミノ−２−プロパノール１．５６ｇ
（１５mmol）を加え、室温で３０分間攪拌した。反応
後、生成した結晶を濾取し、水、エタノール、エーテル
で順次洗浄し、乾燥して、シス−ジヨード（Ｏ−メチル
−１，３−ジアミノ−２−プロパノール）白金（II）の
黄色結晶４．７２ｇ（収率５７％）を得た。

【００３２】融点：185-200℃（分解） 元素分析値 計算値：C,8.68；H,2.19；N,5.07 実測値：C,8.73；H,2.00；N,5.15

【００３３】このシス−ジヨード（Ｏ−メチル−１，３
−ジアミノ−２−プロパノール）白金（II）２．７７ｇ
（５mmol）を水３００mlに懸濁し、これに硝酸銀１．７
ｇ（１０mmol）を加え、室温で３時間攪拌し反応させ
た。反応後、生成したヨウ化銀を濾過によって取り除
き、濾液に１，１−シクロブタンジカルボン酸０．７１
ｇ（５mmol）を１規定水酸化ナトリウム溶液１０mlに溶
かした溶液を加え、室温で終夜放置した。反応後、反応
液を約２mlに濃縮し、０℃に放置したところ、無色結晶
が生成した。生成した結晶を濾取し、冷水で洗浄し、乾
燥し、下記式で示す１，１−シクロブタンジカルボキシ
ラト（Ｏ−メチル−１，３−ジアミノ−２−プロパノー
ル）白金（II）（化合物１）１．１２ｇ（収率５２％）
を得た。

【００３４】

【化６】

【００３５】融点：215-230℃（分解） 元素分析値 計算値：C,27.21 ；H,4.11；N,6.35 実測値：C,27.28 ；H,4.02；N,6.42 IR(KBr)ν_maxcm^-1：3450, 3200, 3120, 1620, 1600

【００３６】実施例２（化合物２） 実施例１において、Ｏ−メチル−１，３−ジアミノ−２
−プロパノールの代わりにＯ−エチル−１，３−ジアミ
ノ−２−プロパノールを用い、他は実施例１と同様にし
てシス−ジヨード（Ｏ−エチル−１，３−ジアミノ−２
−プロパノール）白金（II）の黄色結晶（収率５７％）
を得た。

【００３７】融点：210-220℃（分解） 元素分析値 計算値：C,10.59 ；H,2.94；N,4.94 実測値：C,10.51 ；H,3.15；N,4.80

【００３８】このシス−ジヨード（Ｏ−エチル−１，３
−ジアミノ−２−プロパノール）白金（II）を用い、他
は実施例１と同様にして、下記式で示す１，１−シクロ
ブタンジカルボキシラト（Ｏ−エチル−１，３−ジアミ
ノ−２−プロパノール）白金（II）（化合物２）（収率
６７％）を得た。

【００３９】

【化７】

【００４０】融点：235-245℃（分解） 元素分析値 計算値：C,29.01 ；H,4.43；N,6.15 実測値：C,28.81 ；H,4.50；N,6.00 IR(KBr)ν_maxcm^-1：3450, 3250, 3150, 1660, 1370

【００４１】実施例３（化合物３） 実施例１において、Ｏ−メチル−１，３−ジアミノ−２
−プロパノールの代わりにＯ−メトキシメチル−１，３
−ジアミノ−２−プロパノールを用い、他は実施例１と
同様にしてシス−ジヨード（Ｏ−メトキシメチル−１，
３−ジアミノ−２−プロパノール）白金（II）の黄色結
晶（収率５７％）を得た。

【００４２】融点：180-190℃（分解） 元素分析値 計算値：C,10.30 ；H,2.42；N,4.80 実測値：C,10.42 ；H,2.20；N,4.63

【００４３】このシス−ジヨード（Ｏ−メトキシメチル
−１，３−ジアミノ−２−プロパノール）白金（II）を
用い、他は実施例１と同様にして、下記式で示す１，１
−シクロブタンジカルボキシラト（Ｏ−メトキシメチル
−１，３−ジアミノ−２−プロパノール）白金（II）の
結晶（化合物３）（収率４７％）を得た。

【００４４】

【化８】

【００４５】融点：230-250℃（分解） 元素分析値 計算値：C,28.03 ；H,4.28；N,5.94 実測値：C,28.10 ；H,4.50；N,5.75 IR(KBr)ν_maxcm^-1：3450, 3200, 3110, 1630, 1605

【００４６】実施例４（化合物４） 実施例１において、Ｏ−メチル−１，３−ジアミノ−２
−プロパノールの代わりにＯ−メトキシエチル−１，３
−ジアミノ−２−プロパノールを用い、他は実施例１と
同様にして、シス−ジヨード（Ｏ−メトキシエチル−
１，３−ジアミノ−２−プロパノール）白金（II）の結
晶（収率６０％）を得た。

【００４７】融点：185-195℃（分解） 元素分析値 計算値：C,12.09 ；H,2.70；N,4.69 実測値：C,12.00 ；H,2.55；N,4.77

【００４８】このシス−ジヨード（Ｏ−メトキシエチル
−１，３−ジアミノ−２−プロパノール）白金（II）を
用い、他は実施例１と同様にして、下記式で示す１，１
−シクロブタンジカルボキシラト（Ｏ−メトキシメチル
−１，３−ジアミノ−２−プロパノール）白金（II）の
結晶（化合物４）（収率４９％）を得た。

【００４９】

【化９】

【００５０】融点：225-235℃（分解） 元素分析値 計算値：C,29.09 ；H,4.57；N,5.77 実測値：C,29.04 ；H,4.50；N,5.48 IR(KBr)ν_maxcm^-1：3500, 3250, 3100, 1620, 1580

【００５１】実施例５（化合物５） 塩化第一白金酸カリウム４．１５ｇ（１０mmol）及びヨ
ウ化カリウム１６．６ｇ（１００mmol）を水７０mlに溶
解し、室温で１時間攪拌した。反応後、反応液を５０℃
で減圧濃縮乾固した。残渣をエタノール８０mlで抽出
し、不溶物を濾過によって取り除いた。濾液にＯ−ベン
ジル−１，３−ジアミノ−２−プロパノール二塩酸塩
３．５３ｇ（１０mmol）及び水酸化ナトリウム０．８０
ｇ（２０mmol）を加え、室温で６０分攪拌した。反応
後、生成した結晶を濾取し乾燥し、シス−ジヨード（Ｏ
−ベンジル−１，３−ジアミノ−２−プロパノール）白
金（II）の黄色結晶５．７５ｇ（収率９１％）を得た。

【００５２】融点：200-215℃（分解） 元素分析値 計算値：C,19.09 ；H,2.56；N,4.45 実測値：C,19.20 ；H,2.42；N,4.38

【００５３】このシス−ジヨード（Ｏ−ベンジル−１，
３−ジアミノ−２−プロパノール）白金（II）４．４０
ｇ（７mmol）及び硝酸銀２．３８ｇ（１４mmol）に水３
００mlを加え、室温で６時間攪拌した。反応後、生成し
たヨウ化銀を濾過によって取り除き、濾液に１，１−シ
クロブタンカルボン酸０．９９４ｇ（７mmol）を１規定
水酸化ナトリウム１４mlに溶解したものを加え、室温で
終夜放置した。反応後、反応液を３０mlに濃縮し、０℃
で放置して生成した結晶を濾取し、乾燥して、下記式で
示す１，１−シクロブタンジカルボキシラト（Ｏ−ベン
ジル−１，３−ジアミノ−２−プロパノール）白金（I
I）（化合物５）の無色結晶１．０１ｇ（収率２５％）
を得た。

【００５４】

【化１０】

【００５５】融点：230-250℃（分解） 元素分析値 計算値：C,37.14 ；H,4.29；N,5.41 実測値：C,37.11 ；H,4.22；N,5.31 IR(KBr)ν_maxcm^-1：3450, 3210, 3110, 1660, 1630

【００５６】実施例６（化合物６） 実施例５において、Ｏ−ベンジル−１，３−ジアミノ−
２−プロパノール二塩酸塩の代わりにＯ−（ｐ−フルオ
ロベンジル）−１，３−ジアミノ−２−プロパノール二
塩酸塩を用い、他は実施例５と同様にして、シス−ジヨ
ード（Ｏ−（ｐ−フルオロベンジル）−１，３−ジアミ
ノ−２−プロパノール）白金（II）の黄色結晶（収率７
３％）を得た。

【００５７】融点：180-190℃（分解） 元素分析値 計算値：C,18.56 ；H,2.34；N,4.33 実測値：C,18.76 ；H,2.18；N,4.19

【００５８】このシス−ジヨード（Ｏ−（ｐ−フルオロ
ベンジル）−１，３−ジアミノ−２−プロパノール）白
金（II）を用い、他は実施例５と同様にして、下記式で
示す１，１−シクロブタンジカルボキシラト（Ｏ−（ｐ
−フルオロベンジル）−１，３−ジアミノ−２−プロパ
ノール）白金（II）（化合物６）の無色結晶（収率４７
％）を得た。

【００５９】

【化１１】

【００６０】融点：205-220℃（分解） 元素分析値 計算値：C,35.89 ；H,3.95；N,5.23 実測値：C,35.74 ；H,4.25；N,5.10 IR(KBr)ν_maxcm^-1：3450, 3210, 3120, 1660, 1610

【００６１】実施例７（化合物７） 実施例５において、Ｏ−ベンジル−１，３−ジアミノ−
２−プロパノール二塩酸塩の代わりにＯ−（ｐ−クロロ
ベンジル）−１，３−ジアミノ−２−プロパノール二塩
酸塩を用い、他は実施例５と同様にして、シス−ジヨー
ド（Ｏ−（ｐ−クロロベンジル）−１，３−ジアミノ−
２−プロパノール）白金（II）の黄色結晶（収率４０
％）を得た。

【００６２】融点：230-240℃（分解） 元素分析値 計算値：C,18.10 ；H,2.28；N,4.22 実測値：C,18.15 ；H,2.19；N,4.16

【００６３】このシス−ジヨード（Ｏ−（ｐ−クロロベ
ンジル）−１，３−ジアミノ−２−プロパノール）白金
（II）を用い、他は実施例５と同様にして、下記式で示
す１，１−シクロブタンジカルボキシラト（Ｏ−（ｐ−
クロロベンジル）−１，３−ジアミノ−２−プロパノー
ル）白金（II）（化合物７）の無色結晶（収率６７％）
を得た。

【００６４】

【化１２】

【００６５】融点：210-225℃（分解） 元素分析値 計算値：C,34.82 ；H,3.84；N,5.08 実測値：C,34.88 ；H,3.74；N,4.87 IR(KBr)ν_maxcm^-1：3400, 3220, 3120, 1640, 1610

【００６６】実施例８（化合物８） 実施例５において、Ｏ−ベンジル−１，３−ジアミノ−
２−プロパノール二塩酸塩の代わりにＯ−アセチル−
１，３−ジアミノ−２−プロパノール二塩酸塩を用い、
他は実施例５と同様にして、シス−ジヨード（Ｏ−アセ
チル−１，３−ジアミノ−２−プロパノール）白金（I
I）の黄色結晶（収率６５％）を得た。

【００６７】融点：205-220℃（分解） 元素分析値 計算値：C,10.34 ；H,2.08；N,4.82 実測値：C,10.19 ；H,2.12；N,4.71

【００６８】このシス−ジヨード（Ｏ−アセチル−１，
３−ジアミノ−２−プロパノール）白金（II）を用い、
他は実施例５と同様にして、下記式で示す１，１−シク
ロブタンジカルボキシラト（Ｏ−アセチル−１，３−ジ
アミノ−２−プロパノール）白金（II）（化合物８）の
無色結晶（収率５４％）を得た。

【００６９】

【化１３】

【００７０】融点：215-230℃（分解） 元素分析値 計算値：C,28.15 ；H,3.87；N,5.97 実測値：C,28.19 ；H,3.69；N,5.99 IR(KBr)ν_maxcm^-1：3450, 3250, 3110, 1730, 1640, 16
00

【００７１】実施例９（化合物９） 実施例５において、Ｏ−ベンジル−１，３−ジアミノ−
２−プロパノール二塩酸塩の代わりにＯ−（ｎ−バレリ
ル）−１，３−ジアミノ−２−プロパノール二塩酸塩を
用い、他は実施例５と同様にして、シス−ジヨード（Ｏ
−（ｎ−バレリル）−１，３−ジアミノ−２−プロパノ
ール）白金（II）の黄色結晶（収率７０％）を得た。

【００７２】融点：210-220℃（分解） 元素分析値 計算値：C,15.42 ；H,2.91；N,4.50 実測値：C,15.46 ；H,3.05；N,4.35

【００７３】このシス−ジヨード（Ｏ−（ｎ−バレリ
ル）−１，３−ジアミノ−２−プロパノール）白金（I
I）を用い、他は実施例５と同様にして、下記式で示す
１，１−シクロブタンジカルボキシラト（Ｏ−（ｎ−バ
レリル）−１，３−ジアミノ−２−プロパノール）白金
（II）（化合物９）の無色結晶（収率７２％）を得た。

【００７４】

【化１４】

【００７５】融点：220-240℃（分解） 元素分析値 計算値：C,32.88 ；H,4.73；N,5.48 実測値：C,32.73 ；H,4.71；N,5.40 IR(KBr)ν_maxcm^-1：3450, 3280, 3200, 3180, 2950, 17
40, 1710,1640, 1595, 1380

【００７６】実施例１０（化合物１０） 実施例５において、Ｏ−ベンジル−１，３−ジアミノ−
２−プロパノール二塩酸塩の代わりにＯ−グリコリル−
１，３−ジアミノ−２−プロパノール二塩酸塩を用い、
他は実施例５と同様にして、シス−ジヨード（Ｏ−グリ
コリル−１，３−ジアミノ−２−プロパノール）白金
（II）の黄色結晶（収率３６％）を得た。

【００７７】融点：185-195℃（分解） 元素分析値 計算値：C,10.06 ；H,2.03；N,4.69 実測値：C,9.96 ；H,2.00；N,4.81

【００７８】このシス−ジヨード（Ｏ−グリコリル−
１，３−ジアミノ−２−プロパノール）白金（II）を用
い、他は実施例５と同様にして、下記式で示す１，１−
シクロブタンジカルボキシラト（Ｏ−グリコリル−１，
３−ジアミノ−２−プロパノール）白金（II）（化合物
１０）の無色結晶（収率４０％）を得た。

【００７９】

【化１５】

【００８０】融点：220-230℃（分解） 元素分析値 計算値：C,27.22 ；H,3.74；N,5.77 実測値：C,27.18 ；H,3.69；N,5.52 IR(KBr)ν_maxcm^-1：3350, 3260, 3220, 3110, 1750, 16
40, 1590

【００８１】実施例１１（化合物１１） 実施例５において、Ｏ−ベンジル−１，３−ジアミノ−
２−プロパノール二塩酸塩の代わりにＯ−シクロプロパ
ンカルボニル−１，３−ジアミノ−２−プロパノール二
塩酸塩を用い、シス−ジヨード（Ｏ−シクロプロパンカ
ルボニル−１，３−ジアミノ−２−プロパノール）白金
（II）の黄色結晶（収率６８％）を得た。

【００８２】融点：215-225℃（分解） 元素分析値 計算値：C,13.85 ；H,2.32；N,4.61 実測値：C,13.98 ；H,2.11；N,4.31

【００８３】このシス−ジヨード（Ｏ−シクロプロパン
カルボニル−１，３−ジアミノ−２−プロパノール）白
金（II）を用い、他は実施例５と同様にして、１，１−
シクロブタンジカルボキシラト（Ｏ−シクロプロパンカ
ルボニル−１，３−ジアミノ−２−プロパノール）白金
（II）（化合物１１）の無色結晶（収率８８％）を得
た。

【００８４】

【化１６】

【００８５】融点：215-225℃（分解） 元素分析値 計算値：C,31.52 ；H,4.07；N,5.65 実測値：C,31.44 ；H,4.09；N,5.60 IR(KBr)ν_maxcm^-1：3500, 3220, 3150, 1710, 1620, 15
90

【００８６】実施例１２（化合物１２） 実施例５において、Ｏ−ベンジル−１，３−ジアミノ−
２−プロパノール二塩酸塩の代わりにＯ−ピバロイル−
１，３−ジアミノ−２−プロパノール二塩酸塩を用い、
他は実施例５と同様にして、シス−ジヨード（Ｏ−ピバ
ロイル−１，３−ジアミノ−２−プロパノール）白金
（II）の黄色結晶（収率７５％）を得た。

【００８７】融点：220-230℃（分解） 元素分析値 計算値：C,15.42 ；H,2.91；N,4.50 実測値：C,15.40 ；H,3.01；N,4.35

【００８８】このシス−ジヨード（Ｏ−ピバロイル−
１，３−ジアミノ−２−プロパノール）白金（II）を用
い、他は実施例５と同様にして、下記式で示す１，１−
シクロブタンジカルボキシラト（Ｏ−ピバロイル−１，
３−ジアミノ−２−プロパノール）白金（II）（化合物
１２）の無色結晶（収率５３％）を得た。

【００８９】

【化１７】

【００９０】融点：235-250℃（分解） 元素分析値 計算値：C,32.88 ；H,4.73；N,5.48 実測値：C,32.79 ；H,4.77；N,5.31 IR(KBr)ν_maxcm^-1：3500, 3250, 3090, 1710, 1630, 15
80

【００９１】実施例１３（化合物１３） 実施例５において、Ｏ−ベンジル−１，３−ジアミノ−
２−プロパノール二塩酸塩の代わりにＯ−（２−フロイ
ル）−１，３−ジアミノ−２−プロパノール二塩酸塩を
用い、他は実施例５と同様にして、シス−ジヨード（Ｏ
−（２−フロイル）−１，３−ジアミノ−２−プロパノ
ール）白金（II）の黄色結晶（収率６８％）を得た。

【００９２】融点：195-205℃（分解） 元素分析値 計算値：C,15.18 ；H,1.91；N,4.42 実測値：C,15.23 ；H,1.62；N,4.31

【００９３】このシス−ジヨード（Ｏ−（２−フロイ
ル）−１，３−ジアミノ−２−プロパノール）白金（I
I）を用い、他は実施例５と同様にして、下記式で示す
１，１−シクロブタンジカルボキシラト（Ｏ−（２−フ
ロイル）−１，３−ジアミノ−２−プロパノール）白金
（II）（化合物１３）の無色結晶（収率５４％）を得
た。

【００９４】

【化１８】

【００９５】融点：225-240℃（分解） 元素分析値 計算値：C,32.25 ；H,4.48；N,5.37 実測値：C,32.01 ；H,4.49；N,5.47 IR(KBr)ν_maxcm^-1：3450, 3250, 3120, 1710, 1630, 16
00

【００９６】実施例１４（化合物１４） 実施例５において、Ｏ−ベンジル−１，３−ジアミノ−
２−プロパノール二塩酸塩の代わりにＯ−（２−チオフ
ェンカルボニル）−１，３−ジアミノ−２−プロパノー
ル二塩酸塩を用い、他は実施例５と同様にして、シス−
ジヨード（Ｏ−（２−チオフェンカルボニル）−１，３
−ジアミノ−２−プロパノール）白金（II）の黄色結晶
（収率６０％）を得た。

【００９７】融点：190-200℃（分解） 元素分析値 計算値：C,15.57 ；H,1.96；N,4.54 実測値：C,15.39 ；H,1.90；N,4.59

【００９８】このシス−ジヨード（Ｏ−（２−チオフェ
ンカルボニル）−１，３−ジアミノ−２−プロパノー
ル）白金（II）を用い、他は実施例５と同様にして、下
記式で示す１，１−シクロブタンジカルボキシラト（Ｏ
−（２−チオフェンカルボニル）−１，３−ジアミノ−
２−プロパノール）白金（II）（化合物１４）の無色結
晶（収率５９％）を得た。

【００９９】

【化１９】

【０１００】融点：190-200℃（分解） 元素分析値 計算値：C,31.29 ；H,3.38；N,5.21 実測値：C,31.35 ；H,3.29；N,5.11 IR(KBr)ν_maxcm^-1：3450, 3250, 3100, 1695, 1630, 15
80

【０１０１】実施例１５（化合物１５） 実施例５において、Ｏ−ベンジル−１，３−ジアミノ−
２−プロパノール二塩酸塩の代わりにＯ−ベンゾイル−
１，３−ジアミノ−２−プロパノール二塩酸塩を用い、
他は実施例５と同様にして、シス−ジヨード（Ｏ−ベン
ゾイル−１，３−ジアミノ−２−プロパノール）白金
（II）の黄色結晶（収率４６％）を得た。

【０１０２】融点：210-225℃（分解） 元素分析値 計算値：C,18.68 ；H,2.19；N,4.36 実測値：C,18.63 ；H,2.11；N,4.29

【０１０３】このシス−ジヨード（Ｏ−ベンゾイル−
１，３−ジアミノ−２−プロパノール）白金（II）を用
い、他は実施例５と同様にして、下記式で示す１，１−
シクロブタンジカルボキシラト（Ｏ−ベンゾイル−１，
３−ジアミノ−２−プロパノール）白金（II）（化合物
１５）の無色結晶（収率４６％）を得た。

【０１０４】

【化２０】

【０１０５】融点：245-260℃（分解） 元素分析値 計算値：C,36.16 ；H,3.79；N,5.27 実測値：C,36.03 ；H,3.72；N,5.38 IR(KBr)ν_maxcm^-1：3500, 3400, 3250, 3090, 1710, 16
30, 1590

【０１０６】実施例１６（化合物１６） 実施例５において、Ｏ−ベンジル−１，３−ジアミノ−
２−プロパノール二塩酸塩の代わりにＯ−（４−ヒドロ
キシルベンゾイル）−１，３−ジアミノ−２−プロパノ
ール二塩酸塩を用い、他は実施例５と同様にして、シス
−ジヨード（Ｏ−（４−ヒドロキシルベンゾイル）−
１，３−ジアミノ−２−プロパノール）白金（II）の黄
色結晶（収率８１％）を得た。

【０１０７】融点：225-235℃（分解） 元素分析値 計算値：C,18.22 ；H,2.14；N,4.25 実測値：C,18.19 ；H,2.01；N,4.30

【０１０８】このシス−ジヨード（Ｏ−（４−ヒドロキ
シルベンゾイル）−１，３−ジアミノ−２−プロパノー
ル）白金（II）を用い、他は実施例５と同様にして、下
記式で示す１，１−シクロブタンジカルボキシラト（Ｏ
−（４−ヒドロキシルベンゾイル）−１，３−ジアミノ
−２−プロパノール）白金（II）（化合物１６）の無色
結晶（収率６２％）を得た。

【０１０９】

【化２１】

【０１１０】融点：225-240℃（分解） 元素分析値 計算値：C,35.11 ；H,3.68；N,5.12 実測値：C,35.03 ；H,3.94；N,5.01 IR(KBr)ν_maxcm^-1：3350, 3220, 3120, 1700, 1620, 15
90

【０１１１】実施例１７（化合物１７） 実施例５において、Ｏ−ベンジル−１，３−ジアミノ−
２−プロパノール二塩酸塩の代わりにＯ−（２−ヒドロ
キシルベンゾイル）−１，３−ジアミノ−２−プロパノ
ール二塩酸塩を用い、他は実施例５と同様にして、シス
−ジヨード（Ｏ−（２−ヒドロキシルベンゾイル）−
１，３−ジアミノ−２−プロパノール）白金（II）の黄
色結晶（収率７７％）を得た。

【０１１２】融点：240-250℃（分解） 元素分析値 計算値：C,18.22 ；H,2.14；N,4.25 実測値：C,18.18 ；H,2.10；N,4.44

【０１１３】このシス−ジヨード（Ｏ−（２−ヒドロキ
シルベンゾイル）−１，３−ジアミノ−２−プロパノー
ル）白金（II）を用い、他は実施例５と同様にして、下
記式で示す１，１−シクロブタンジカルボキシラト（Ｏ
−（２−ヒドロキシルベンゾイル）−１，３−ジアミノ
−２−プロパノール）白金（II）（化合物１７）の無色
結晶（収率２０％）を得た。

【０１１４】

【化２２】

【０１１５】融点：240-250℃（分解） 元素分析値 計算値：C,35.11 ；H,3.68；N,5.12 実測値：C,35.00 ；H,3.51；N,5.18 IR(KBr)ν_maxcm^-1：3350, 3220, 3100, 1670, 1620, 15
90

【０１１６】試験例１ シスプラチン耐性細胞Ｌ１２１０／ＤＤＰ及びＰ３８８
／ＤＤＰの交叉耐性試験：マウス同系腫瘍４株（L1210
leukemia, L1210/DDP, P388 leukemia, P388/DDP）につ
いて、３日間培養系（薬剤４８時間添加）によるＷＳＴ
−１比色法（ＭＴＴ法の変法、Chem. Pharm. Bull., 4
1, 1118-1122, (1993)参照）により細胞傷害活性を測定
した。各種細胞株を１０％ＦＣＳ（牛胎児血清）を含む
ＲＰＭＩ１６４０培養液（Ｐ３８８／ＤＤＰの培養液は
さらに、２−Mercaptoethanol を１０μＭ含有する）に
て１×１０⁵ cells/mlに調整し、その１００μｌ（１×
１０ ⁴ cells/100μl/ｗell）を９６穴培養プレートに播
種した。３７℃５％ＣＯ₂ インキュベーターにて２４時
間培養後に、各用量の薬剤を１０μｌを添加し、さらに
３７℃５％ＣＯ₂ インキュベーターにて、４８時間培養
した。４８時間培養終了（細胞培養開始後７２時間目）
の４時間前にＷＳＴ−１を各ウエルに１０μｌを添加
し、その４時間後に、プレートリーダにてＯ．Ｄ．４５
０nmにおける吸光度を測定した。無処置対照群のＯ．
Ｄ．値を１００％として、各薬剤の用量毎の細胞増殖抑
制率を算出し、一次回帰直線より各薬剤処置群のＩＣ₅₀
値を算出した。また、以下の式により各錯体のＬ１２１
０／ＤＤＰ及びＰ３８８／ＤＤＰに対する Resistance
Factor（ＲＦ値）を算出した。その結果を表１に示す。

【０１１７】ＲＦ値^a)＝（Ｌ１２１０／ＤＤＰに対する
ＩＣ₅₀値）÷（Ｌ１２１０に対するＩＣ₅₀値） ＲＦ値^b)＝（Ｐ３８８／ＤＤＰに対するＩＣ₅₀値）÷
（Ｐ３８８に対するＩＣ₅₀値）

【０１１８】

【表１】

【０１１９】試験例２ マウス白血病細胞Ｌ１２１０に対する抗腫瘍性試験：マ
ウス白血病細胞Ｌ１２１０ １×１０⁵ 個を６週齢の雄
性ＣＤＦ₁ マウスの腹腔内に移植し、その翌日から１日
１回５日間薬物（本発明化合物）を腹腔内に投与し、３
０日間観察し、薬物処置群及び無処置群の平均生存日数
から、下記式により延命率（LLS:Increase in life spa
n）を求めた。

【０１２０】ＩＬＳ＝（Ｔ／Ｃ−１）×１００（％） Ｔ＝薬物処置群の平均生存日数 Ｃ＝薬物無処置群の平均生存日数

【０１２１】また、各サンプルの各用量毎のＩＬＳ値を
基に一次回帰直線よりＩＬＳ₅₀値（５回投与におけるＩ
ＬＳ値が５０％を示す用量）を、また用量設定時に得ら
れたＬＤ₅₀値（単回腹腔内投与における５０％致死用
量）より、治療係数を算出した。その結果を表２に示
す。なお、表中ＩＬＳ_max は設定用量域におけるＩＬＳ
の最大値（％）及び括弧内にその用量（mg／kg）を示
す。

【０１２２】

【表２】

【０１２３】

【発明の効果】本発明のジアミン白金錯体（１）は抗腫
瘍効果に優れ、安全性が高く、かつシスプラチン耐性株
に対して有効に作用するため、医薬、特に悪性腫瘍治療
剤として有用である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 神谷 英彦 千葉県成田市吾妻２−２−21−404 (72)発明者 大塚 真理 千葉県習志野市谷津４−７−15−704 (72)発明者 水野 博之 千葉県印旛郡富里町日吉台１−24−19 (72)発明者 佐藤 進 千葉県成田市玉造６−15−５

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 次の一般式（１） 【化１】 〔式中、Ｒ¹ は置換基を有していてもよいアルキル基、
   置換基を有してしてもよいアラルキル基又は置換基を有
   していてもよいアシル基を示し、Ｘはハロゲン原子を示
   すか、又は２個のＸが一緒になって置換基を有していて
   もよいマロン酸残基を形成する。〕で表されるジアミン
   白金錯体。
2. 【請求項２】 Ｒ¹ が、炭素数１〜９の直鎖若しくは分
   岐鎖のアルキル基、炭素数３〜７のシクロアルキル基、
   炭素数７〜１９のアラルキル基、炭素数１〜９のアルカ
   ノイル基、炭素数３〜７のシクロアルカノイル基、ベン
   ゾイル基又は５〜６員のヘテロアロイル基（これらの基
   にはヒドロキシ基、炭素数１〜９のアルコキシ基及びハ
   ロゲン原子から選ばれる１〜３個が置換していてもよ
   い）であり；Ｘがハロゲン原子、又は次式（２） 【化２】 （式中、Ｒ² 及びＲ³ は同一又は異なっていてもよく、
   水素原子、炭素数１〜９のアルキル基を示すか、又はＲ
   ² 及びＲ³ が一緒になって炭素数２〜５の直鎖アルキレ
   ン基を形成してもよい。）で表される基である請求項１
   記載のジアミン白金錯体。
3. 【請求項３】 請求項１又は２記載のジアミン白金錯体
   を有効成分とする医薬。
4. 【請求項４】 請求項１又は２記載のジアミン白金錯体
   を有効成分とする悪性腫瘍治療剤。