JPH10158234A - ２−フェニルアズレン誘導体及びその製造方法 - Google Patents
２−フェニルアズレン誘導体及びその製造方法Info
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- JPH10158234A JPH10158234A JP8321894A JP32189496A JPH10158234A JP H10158234 A JPH10158234 A JP H10158234A JP 8321894 A JP8321894 A JP 8321894A JP 32189496 A JP32189496 A JP 32189496A JP H10158234 A JPH10158234 A JP H10158234A
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- C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
- C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C317/46—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
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- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
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- C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
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- C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
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- C07C317/16—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
- C07C317/22—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
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- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
- C07C2602/14—All rings being cycloaliphatic
- C07C2602/26—All rings being cycloaliphatic the ring system containing ten carbon atoms
- C07C2602/30—Azulenes; Hydrogenated azulenes
Abstract
(57)【要約】
【目的】優れた抗炎症、解熱鎮痛、抗関節炎作用を有
し、かつ消化管障害等の副作用が少ない新規なアズレン
誘導体及びこれを含む薬剤を提供する。 【構成】一般式（Ｉ）： 【化１】 （式中、Ｒ1は水素原子、低級アルコキシカルボニル
基、カルボキシル基、ハロゲン原子、低級アルキル基、
ベンゼン環又は低級アルカノイル基、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4
は、水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基又は
ハロゲン原子、Ｘは、低級アルキル基又はアミノ基を示
す。）で表されるアズレン誘導体及びその製造方法。
し、かつ消化管障害等の副作用が少ない新規なアズレン
誘導体及びこれを含む薬剤を提供する。 【構成】一般式（Ｉ）： 【化１】 （式中、Ｒ1は水素原子、低級アルコキシカルボニル
基、カルボキシル基、ハロゲン原子、低級アルキル基、
ベンゼン環又は低級アルカノイル基、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4
は、水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基又は
ハロゲン原子、Ｘは、低級アルキル基又はアミノ基を示
す。）で表されるアズレン誘導体及びその製造方法。
Description
【０００１】
【発明が属する技術分野】本発明は、新規なアズレン誘
導体に関する。更に詳細には、この発明は、抗炎症作
用、鎮痛作用などを有するアズレン誘導体、その製造方
法及びそれを含有する医薬組成物に関する。
導体に関する。更に詳細には、この発明は、抗炎症作
用、鎮痛作用などを有するアズレン誘導体、その製造方
法及びそれを含有する医薬組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】炎症と
は、発赤、発熱、腫脹及び疼痛を特徴とする疾病の過程
である。関節炎は、炎症性疾患の中でも最も頻繁に生起
する慢性で過酷な疾患である。外傷及び感染症もまたそ
れに含まれ、それらの治療には、アスピリン、インドメ
タシン等を代表する多くの非ステロイド性抗炎症薬（Ｎ
ＳＡＩＤ’ｓ）が供されている。これらのＮＳＡＩＤ’
ｓの主な作用機序は、シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）
の阻害作用に基づくプロスタグランジン（ＰＧ）の生合
成阻害作用である。一方、臨床での消化管障害及び腎障
害等の副作用もまたＣＯＸの阻害作用によるものであ
り、抗炎症作用の発現と副作用の発現は、表裏一体の関
係にあると言える。
は、発赤、発熱、腫脹及び疼痛を特徴とする疾病の過程
である。関節炎は、炎症性疾患の中でも最も頻繁に生起
する慢性で過酷な疾患である。外傷及び感染症もまたそ
れに含まれ、それらの治療には、アスピリン、インドメ
タシン等を代表する多くの非ステロイド性抗炎症薬（Ｎ
ＳＡＩＤ’ｓ）が供されている。これらのＮＳＡＩＤ’
ｓの主な作用機序は、シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）
の阻害作用に基づくプロスタグランジン（ＰＧ）の生合
成阻害作用である。一方、臨床での消化管障害及び腎障
害等の副作用もまたＣＯＸの阻害作用によるものであ
り、抗炎症作用の発現と副作用の発現は、表裏一体の関
係にあると言える。
【０００３】近年、このＣＯＸのアイソザイムとしてＣ
ＯＸ−２（従来型は、ＣＯＸ−１とされた）が見出され
た。ＣＯＸ−１は、構成酵素であるのに対し、ＣＯＸ−
２は、誘導型の酵素であり、炎症により特異的に炎症部
位に誘導される酵素である。よって、ＣＯＸ−２を選択
的に阻害する薬剤は、副作用の少ないＮＳＡＩＤとなる
可能性が示唆されている（炎症と免疫，3（1995）、Nat
ure，367，第215頁（1994）、Drug News and Prespecti
ves，8，第501頁（1994））。現在、選択的或いは特異
的なＣＯＸ−２阻害作用を有する化合物として、次の化
合物等が提案されている。 （１）特開昭５８−１５９４８９号公報には、次式の化
合物が提案されている。
ＯＸ−２（従来型は、ＣＯＸ−１とされた）が見出され
た。ＣＯＸ−１は、構成酵素であるのに対し、ＣＯＸ−
２は、誘導型の酵素であり、炎症により特異的に炎症部
位に誘導される酵素である。よって、ＣＯＸ−２を選択
的に阻害する薬剤は、副作用の少ないＮＳＡＩＤとなる
可能性が示唆されている（炎症と免疫，3（1995）、Nat
ure，367，第215頁（1994）、Drug News and Prespecti
ves，8，第501頁（1994））。現在、選択的或いは特異
的なＣＯＸ−２阻害作用を有する化合物として、次の化
合物等が提案されている。 （１）特開昭５８−１５９４８９号公報には、次式の化
合物が提案されている。
【０００４】
【化３０】
【０００５】（２）特開平２−３００１２２号公報に
は、次式の化合物が提案されている。
は、次式の化合物が提案されている。
【０００６】
【化３１】
【０００７】（３）ＷＯ−９５−１５３１８公報には、
次式の化合物が提案されている。
次式の化合物が提案されている。
【０００８】
【化３２】
【０００９】（４）米国特許第５，５１０，３６８号明
細書には、次式の化合物が提案されている。
細書には、次式の化合物が提案されている。
【００１０】
【化３３】
【００１１】従来の上記薬剤は、その治療に必要な使用
量と副作用特に潰瘍誘発副作用を発現する使用量との間
に大きな差がなく、満足できるものではなかった。その
ため、副作用の少ない、安全性の高いＮＳＡＩＤの開発
が望まれていた。本発明は、この事情に鑑みなされたも
ので、ＣＯＸ−２選択的活性を有し、極めて優れた抗炎
症、解熱鎮痛、抗関節炎作用を有し、更に、消化管障害
等の副作用が極めて少ない化合物を提供することを目的
とする。
量と副作用特に潰瘍誘発副作用を発現する使用量との間
に大きな差がなく、満足できるものではなかった。その
ため、副作用の少ない、安全性の高いＮＳＡＩＤの開発
が望まれていた。本発明は、この事情に鑑みなされたも
ので、ＣＯＸ−２選択的活性を有し、極めて優れた抗炎
症、解熱鎮痛、抗関節炎作用を有し、更に、消化管障害
等の副作用が極めて少ない化合物を提供することを目的
とする。
【００１２】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記の課
題を解決すべく鋭意検討を行った結果、次に示す一般式
（Ｉ）の化合物が、ＣＯＸ−２選択的活性を有し、極め
て優れた抗炎症、解熱鎮痛、抗関節炎作用を有し、更
に、消化管障害等の副作用が極めて少ないことを見出
し、本発明を完成させるに至った。すなわち、本発明は
次式の一般式（Ｉ）
題を解決すべく鋭意検討を行った結果、次に示す一般式
（Ｉ）の化合物が、ＣＯＸ−２選択的活性を有し、極め
て優れた抗炎症、解熱鎮痛、抗関節炎作用を有し、更
に、消化管障害等の副作用が極めて少ないことを見出
し、本発明を完成させるに至った。すなわち、本発明は
次式の一般式（Ｉ）
【００１３】
【化３４】
【００１４】（式中、Ｒ1は水素原子、低級アルコキシ
カルボニル基、カルボキシル基、ハロゲン原子、低級ア
ルキル基、ベンゼン環又は低級アルカノイル基、Ｒ2、
Ｒ3及びＲ4は、水素原子、低級アルキル基、低級アルコ
キシ基又はハロゲン原子、Ｘは、低級アルキル基又はア
ミノ基を示す。）で表されるアズレン誘導体である。
カルボニル基、カルボキシル基、ハロゲン原子、低級ア
ルキル基、ベンゼン環又は低級アルカノイル基、Ｒ2、
Ｒ3及びＲ4は、水素原子、低級アルキル基、低級アルコ
キシ基又はハロゲン原子、Ｘは、低級アルキル基又はア
ミノ基を示す。）で表されるアズレン誘導体である。
【００１５】
【発明の実施の形態】一般式（Ｉ）で表される本発明化
合物につき詳述する。なお、本明細書の一般式の定義に
おいて、特に断らない限り、「低級」なる言葉は、分岐
枝を有することのある炭素数１〜５を意味する。一般式
（Ｉ）のＲ1は水素原子、低級アルキル基（メチル基、
エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基）、ベン
ゼン環、ハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子、臭素原
子）、低級アルカノイル基（アセチル基、プロピオニル
基、ブチロイル基）、低級アルコキシカルボニル基（メ
トキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロピル
オキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、ペンチル
オキシカルボニル基）、カルボキシル基等が挙げられ
る。
合物につき詳述する。なお、本明細書の一般式の定義に
おいて、特に断らない限り、「低級」なる言葉は、分岐
枝を有することのある炭素数１〜５を意味する。一般式
（Ｉ）のＲ1は水素原子、低級アルキル基（メチル基、
エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基）、ベン
ゼン環、ハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子、臭素原
子）、低級アルカノイル基（アセチル基、プロピオニル
基、ブチロイル基）、低級アルコキシカルボニル基（メ
トキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロピル
オキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、ペンチル
オキシカルボニル基）、カルボキシル基等が挙げられ
る。
【００１６】またＲ2、Ｒ3及びＲ4は水素原子、低級ア
ルキル基（メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル
基、ペンチル基）、低級アルコキシ基（メトキシ基、エ
トキシ基、プロピルオキシ基、ブトキシ基、ペンチルオ
キシ基）、ハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子）が挙
げられ、これらの置換基を１個或いは２個有している。
２個の場合は、同一或いは相異なってもよい。Ｘは、低
級アルキル基（メチル基、エチル基、プロピル基、ブチ
ル基、ペンチル基）又はアミノ基である。本発明の化合
物の例を具体的に示すと、次式の一般式（II）及び一般
式（III）に示す化合物である。すなわち、
ルキル基（メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル
基、ペンチル基）、低級アルコキシ基（メトキシ基、エ
トキシ基、プロピルオキシ基、ブトキシ基、ペンチルオ
キシ基）、ハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子）が挙
げられ、これらの置換基を１個或いは２個有している。
２個の場合は、同一或いは相異なってもよい。Ｘは、低
級アルキル基（メチル基、エチル基、プロピル基、ブチ
ル基、ペンチル基）又はアミノ基である。本発明の化合
物の例を具体的に示すと、次式の一般式（II）及び一般
式（III）に示す化合物である。すなわち、
【００１７】
【化３５】
【００１８】
【化３６】
【００１９】（式中、Ｒ1は水素原子、メトキシカルボ
ニル基、カルボキシル基、フッ素原子、塩素原子、臭素
原子、メチル基、ベンゼン環又はアセチル基、Ｒ2、Ｒ3
及びＲ4は水素原子、メチル基、メトキシ基、フッ素原
子又は塩素原子を示す。）で表されるアズレン誘導体で
ある。
ニル基、カルボキシル基、フッ素原子、塩素原子、臭素
原子、メチル基、ベンゼン環又はアセチル基、Ｒ2、Ｒ3
及びＲ4は水素原子、メチル基、メトキシ基、フッ素原
子又は塩素原子を示す。）で表されるアズレン誘導体で
ある。
【００２０】次に、上記一般式（Ｉ）で示される化合物
を具体的に以下に例示する。 （１）２−（４−メチルスルホニルフェニル）−１−フ
ェニルアズレン（化合物１） （２）１−（２−クロロフェニル）−２−（４−メチル
スルホニルフェニル）アズレン（化合物２） （３）１−（３−クロロフェニル）−２−（４−メチル
スルホニルフェニル）アズレン（化合物３） （４）１−（４−クロロフェニル）−２−（４−メチル
スルホニルフェニル）アズレン（化合物４） （５）１−（３−フルオロフェニル）−２−（４−メチ
ルスルホニルフェニル）アズレン（化合物５） （６）１−（４−フルオロフェニル）−２−（４−メチ
ルスルホニルフェニル）アズレン（化合物６） （７）１−（３−メチルフェニル）−２−（４−メチル
スルホニルフェニル）アズレン（化合物７）
を具体的に以下に例示する。 （１）２−（４−メチルスルホニルフェニル）−１−フ
ェニルアズレン（化合物１） （２）１−（２−クロロフェニル）−２−（４−メチル
スルホニルフェニル）アズレン（化合物２） （３）１−（３−クロロフェニル）−２−（４−メチル
スルホニルフェニル）アズレン（化合物３） （４）１−（４−クロロフェニル）−２−（４−メチル
スルホニルフェニル）アズレン（化合物４） （５）１−（３−フルオロフェニル）−２−（４−メチ
ルスルホニルフェニル）アズレン（化合物５） （６）１−（４−フルオロフェニル）−２−（４−メチ
ルスルホニルフェニル）アズレン（化合物６） （７）１−（３−メチルフェニル）−２−（４−メチル
スルホニルフェニル）アズレン（化合物７）
【００２１】（８）１−（４−メチルフェニル）−２−
（４−メチルスルホニルフェニル）アズレン（化合物
８） （９）１−（３−メトキシフェニル）−２−（４−メチ
ルスルホニルフェニル）アズレン（化合物９） （１０）１−（４−メトキシフェニル）−２−（４−メ
チルスルホニルフェニル）アズレン（化合物１０） （１１）１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−
２−（４−メチルスルホニルフェニル）アズレン（化合
物１１） （１２）１−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−２
−（４−メチルスルホニルフェニル）アズレン（化合物
１２） （１３）１−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−
２−（４−メチルスルホニルフェニル）アズレン（化合
物１３） （１４）１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）
−２−（４−メチルスルホニルフェニル）アズレン（化
合物１４）
（４−メチルスルホニルフェニル）アズレン（化合物
８） （９）１−（３−メトキシフェニル）−２−（４−メチ
ルスルホニルフェニル）アズレン（化合物９） （１０）１−（４−メトキシフェニル）−２−（４−メ
チルスルホニルフェニル）アズレン（化合物１０） （１１）１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−
２−（４−メチルスルホニルフェニル）アズレン（化合
物１１） （１２）１−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−２
−（４−メチルスルホニルフェニル）アズレン（化合物
１２） （１３）１−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−
２−（４−メチルスルホニルフェニル）アズレン（化合
物１３） （１４）１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）
−２−（４−メチルスルホニルフェニル）アズレン（化
合物１４）
【００２２】（１５）２−（４−メチルスルホニルフェ
ニル）−３−フェニルアズレン−１−カルボン酸メチル
エステル（化合物１５） （１６）２−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−
フェニルアズレン−１−カルボン酸（化合物１６） （１７）３−（３−クロロフェニル）−２−（４−メチ
ルスルホニルフェニル）アズレン−１−カルボン酸（化
合物１７） （１８）３−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−２
−（４−メチルスルホニルフェニル）アズレン−１−カ
ルボン酸（化合物１８） （１９）３−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−
２−（４−メチルスルホニルフェニル）アズレン−１−
カルボン酸（化合物１９） （２０）３−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）
−２−（４−メチルスルホニルフェニル）アズレン−１
−カルボン酸（化合物２０） （２１）１−フルオロ−２−（４−メチルスルホニルフ
ェニル）−３−フェニルアズレン（化合物２１）
ニル）−３−フェニルアズレン−１−カルボン酸メチル
エステル（化合物１５） （１６）２−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−
フェニルアズレン−１−カルボン酸（化合物１６） （１７）３−（３−クロロフェニル）−２−（４−メチ
ルスルホニルフェニル）アズレン−１−カルボン酸（化
合物１７） （１８）３−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−２
−（４−メチルスルホニルフェニル）アズレン−１−カ
ルボン酸（化合物１８） （１９）３−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−
２−（４−メチルスルホニルフェニル）アズレン−１−
カルボン酸（化合物１９） （２０）３−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）
−２−（４−メチルスルホニルフェニル）アズレン−１
−カルボン酸（化合物２０） （２１）１−フルオロ−２−（４−メチルスルホニルフ
ェニル）−３−フェニルアズレン（化合物２１）
【００２３】（２２）１−クロロ−２−（４−メチルス
ルホニルフェニル）−３−フェニルアズレン（化合物２
２） （２３）１−ブロモ−２−（４−メチルスルホニルフェ
ニル）−３−フェニルアズレン（化合物２３） （２４）１−メチル−２−（４−メチルスルホニルフェ
ニル）−３−フェニルアズレン（化合物２４） （２５）１、３−ジフェニル−２−（４−メチルスルホ
ニルフェニル）アズレン（化合物２５） （２６）１−アセチル−２−（４−メチルスルホニルフ
ェニル）−３−フェニルアズレン（化合物２６） （２７）４−（１−フェニルアズレン−２−イル）フェ
ニルスルホンアミド（化合物２７） （２８）４−［１−（３−クロロフェニル）アズレン−
２−イル］フェニルスルホンアミド（化合物２８）
ルホニルフェニル）−３−フェニルアズレン（化合物２
２） （２３）１−ブロモ−２−（４−メチルスルホニルフェ
ニル）−３−フェニルアズレン（化合物２３） （２４）１−メチル−２−（４−メチルスルホニルフェ
ニル）−３−フェニルアズレン（化合物２４） （２５）１、３−ジフェニル−２−（４−メチルスルホ
ニルフェニル）アズレン（化合物２５） （２６）１−アセチル−２−（４−メチルスルホニルフ
ェニル）−３−フェニルアズレン（化合物２６） （２７）４−（１−フェニルアズレン−２−イル）フェ
ニルスルホンアミド（化合物２７） （２８）４−［１−（３−クロロフェニル）アズレン−
２−イル］フェニルスルホンアミド（化合物２８）
【００２４】（２９）４−［１−（３−フルオロフェニ
ル）アズレン−２−イル］フェニルスルホンアミド（化
合物２９） （３０）４−［１−（３−メチルフェニル）アズレン−
２−イル］フェニルスルホンアミド（化合物３０） （３１）４−［１−（３−メトキシフェニル）アズレン
−２−イル］フェニルスルホンアミド（化合物３１） （３２）４−［１−（３−クロロ−４−フルオロフェニ
ル）アズレン−２−イル］フェニルスルホンアミド（化
合物３２） （３３）４−［１−（３−クロロ−４−メチルフェニ
ル）アズレン−２−イル］フェニルスルホンアミド（化
合物３３） （３４）４−［１−（３−クロロ−４−メトキシフェニ
ル）アズレン−２−イル］フェニルスルホンアミド（化
合物３４） （３５）４−［１−（３−フルオロ−４−メトキシフェ
ニル）アズレン−２−イル］フェニルスルホンアミド
（化合物３５）
ル）アズレン−２−イル］フェニルスルホンアミド（化
合物２９） （３０）４−［１−（３−メチルフェニル）アズレン−
２−イル］フェニルスルホンアミド（化合物３０） （３１）４−［１−（３−メトキシフェニル）アズレン
−２−イル］フェニルスルホンアミド（化合物３１） （３２）４−［１−（３−クロロ−４−フルオロフェニ
ル）アズレン−２−イル］フェニルスルホンアミド（化
合物３２） （３３）４−［１−（３−クロロ−４−メチルフェニ
ル）アズレン−２−イル］フェニルスルホンアミド（化
合物３３） （３４）４−［１−（３−クロロ−４−メトキシフェニ
ル）アズレン−２−イル］フェニルスルホンアミド（化
合物３４） （３５）４−［１−（３−フルオロ−４−メトキシフェ
ニル）アズレン−２−イル］フェニルスルホンアミド
（化合物３５）
【００２５】（３６）２−（４−アミノスルホニルフェ
ニル）−３−（３−クロロ−４−メトキシフェニルアズ
レン−１−カルボン酸（化合物３６） （３７）［２−（４−メチルスルホニルフェニル）−３
−フェニルアズレン−１−イル］酢酸（化合物３７） （３８）１−（３、４−ジメトキシフェニル）−２−
（４−メチルスルホニルフェニル）アズレン（化合物３
８） （３９）４−［１−（３、４−ジメトキシフェニル）ア
ズレン−２−イル］フェニルスルホンアミド（化合物３
９） 上記（１）、（２）〜（３９）の化合物は、以下におい
て、それぞれ化合物１、化合物２〜化合物３９として引
用する。
ニル）−３−（３−クロロ−４−メトキシフェニルアズ
レン−１−カルボン酸（化合物３６） （３７）［２−（４−メチルスルホニルフェニル）−３
−フェニルアズレン−１−イル］酢酸（化合物３７） （３８）１−（３、４−ジメトキシフェニル）−２−
（４−メチルスルホニルフェニル）アズレン（化合物３
８） （３９）４−［１−（３、４−ジメトキシフェニル）ア
ズレン−２−イル］フェニルスルホンアミド（化合物３
９） 上記（１）、（２）〜（３９）の化合物は、以下におい
て、それぞれ化合物１、化合物２〜化合物３９として引
用する。
【００２６】本発明の化合物は、種々の合成方法を用い
て製造できる。以下にその代表的製法を示す。 第１製法
て製造できる。以下にその代表的製法を示す。 第１製法
【００２７】
【化３７】
【００２８】（式中、記号は、前記と同意語を示す。） 第１製法を上記の合成工程に基づいて説明する。上記の
合成工程における出発原料である化合物（IV）は、公知
の方法で得ることができる（例えば、Tetrahedron，2
7，第6023頁（1971））。
合成工程における出発原料である化合物（IV）は、公知
の方法で得ることができる（例えば、Tetrahedron，2
7，第6023頁（1971））。
【００２９】第１工程は、日本化学会第５８年春季年会
講演予稿集（第1388頁（1989））記載の方法により一般
式（VI）で示される化合物を得る工程である。具体的に
は、一般式（IV）で示される化合物と一般式（Ｖ）で示
されるシリルエノールエーテルとの反応であり、使用さ
れるシリルエノールエーテルは、公知の方法により得る
ことができ（例えば、Journal of Medicinal Chemistr
y，39，第253頁（1996））、反応は、無溶媒で加温下で
行うのが好ましい。第２工程は、一般式（VI）で示され
る化合物の臭素化により一般式（VII）で示される化合
物を得る工程である。使用する臭素化剤は、Ｎ−ブロモ
こはく酸イミド（ＮＢＳ）、臭素などが挙げられ、反応
に不活性な溶媒、例えば、四塩化炭素、ジオキサンなど
の有機溶媒中、２，２’−アゾビスイソブチロニトリル
や過酸化ベンゾイル等のラジカル開始剤を添加し、加温
下で行うのが好ましい。
講演予稿集（第1388頁（1989））記載の方法により一般
式（VI）で示される化合物を得る工程である。具体的に
は、一般式（IV）で示される化合物と一般式（Ｖ）で示
されるシリルエノールエーテルとの反応であり、使用さ
れるシリルエノールエーテルは、公知の方法により得る
ことができ（例えば、Journal of Medicinal Chemistr
y，39，第253頁（1996））、反応は、無溶媒で加温下で
行うのが好ましい。第２工程は、一般式（VI）で示され
る化合物の臭素化により一般式（VII）で示される化合
物を得る工程である。使用する臭素化剤は、Ｎ−ブロモ
こはく酸イミド（ＮＢＳ）、臭素などが挙げられ、反応
に不活性な溶媒、例えば、四塩化炭素、ジオキサンなど
の有機溶媒中、２，２’−アゾビスイソブチロニトリル
や過酸化ベンゾイル等のラジカル開始剤を添加し、加温
下で行うのが好ましい。
【００３０】第３工程は、一般式（VII）で示される化
合物と一般式（VIII）で示される化合物との反応により
一般式（IX）で示される化合物を得る工程である。Ｙが
Ｂ（ＯＨ）2の場合は、Synthetic Communications（1
1，第513頁（1981））記載の方法に従い、塩基存在下に
パラジウム配位化合物を触媒として使用して行う。この
反応に使用されるパラジウム配位化合物は、例えば、テ
トラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
（０）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムク
ロリド（２）、酢酸パラジウム（２）等が挙げられる。
塩基としては、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、
水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、トリエチル
アミン、ピリジン等が挙げられる。反応溶媒は、反応に
不活性な溶媒、例えば、ベンゼン、トルエン、ジオキサ
ン、テトラヒドロフラン、クロロホルム、メタノール、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、水等があげられ、反応
は、加温下で行うのが好ましい。ＹがＳｎＭｅ3の場合
は、Angewante Chemie，International Edition in Eng
lish （25，第508頁（1986））記載の方法に従い、パラ
ジウム配位化合物を触媒として使用して行う。この反応
に使用されるパラジウム配位化合物は、例えば、テトラ
キス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ビ
ス（トリフェニルホスフィン）パラジウムクロリド
（２）、酢酸パラジウム（２）等が挙げられる。反応溶
媒は、反応に不活性な溶媒、例えば、ベンゼン、トルエ
ン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、クロロホルム、
メタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、水等があ
げられ、反応は、加温下で行うのが好ましい。
合物と一般式（VIII）で示される化合物との反応により
一般式（IX）で示される化合物を得る工程である。Ｙが
Ｂ（ＯＨ）2の場合は、Synthetic Communications（1
1，第513頁（1981））記載の方法に従い、塩基存在下に
パラジウム配位化合物を触媒として使用して行う。この
反応に使用されるパラジウム配位化合物は、例えば、テ
トラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
（０）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムク
ロリド（２）、酢酸パラジウム（２）等が挙げられる。
塩基としては、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、
水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、トリエチル
アミン、ピリジン等が挙げられる。反応溶媒は、反応に
不活性な溶媒、例えば、ベンゼン、トルエン、ジオキサ
ン、テトラヒドロフラン、クロロホルム、メタノール、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、水等があげられ、反応
は、加温下で行うのが好ましい。ＹがＳｎＭｅ3の場合
は、Angewante Chemie，International Edition in Eng
lish （25，第508頁（1986））記載の方法に従い、パラ
ジウム配位化合物を触媒として使用して行う。この反応
に使用されるパラジウム配位化合物は、例えば、テトラ
キス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ビ
ス（トリフェニルホスフィン）パラジウムクロリド
（２）、酢酸パラジウム（２）等が挙げられる。反応溶
媒は、反応に不活性な溶媒、例えば、ベンゼン、トルエ
ン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、クロロホルム、
メタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、水等があ
げられ、反応は、加温下で行うのが好ましい。
【００３１】第４工程は、一般式（IX）で示される化合
物の酸化により一般式（Ｘ）で示される化合物を得る工
程である。反応に使用される酸化剤は、過酸化水素、ｍ
−クロロ過安息香酸、オキソン、メタ過ヨウ素酸ナトリ
ウム等が挙げられる。反応は、反応に不活性な溶媒、例
えば、メタノール、エタノール、ジクロロメタン、テト
ラヒドロフラン、水等の溶媒中、室温から加温下で行う
のが好ましい。第５工程は、一般式（Ｘ）で示される化
合物の脱メトキシカルボニル化により一般式（XI）で示
される化合物を得る工程である。この反応に使用される
酸は、硫酸、トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、
りん酸等が挙げられる。反応溶媒は、反応に不活性なベ
ンゼン、トルエンなどの有機溶媒中、或いは無溶媒で加
温下で行うのが好ましい。 第２製法
物の酸化により一般式（Ｘ）で示される化合物を得る工
程である。反応に使用される酸化剤は、過酸化水素、ｍ
−クロロ過安息香酸、オキソン、メタ過ヨウ素酸ナトリ
ウム等が挙げられる。反応は、反応に不活性な溶媒、例
えば、メタノール、エタノール、ジクロロメタン、テト
ラヒドロフラン、水等の溶媒中、室温から加温下で行う
のが好ましい。第５工程は、一般式（Ｘ）で示される化
合物の脱メトキシカルボニル化により一般式（XI）で示
される化合物を得る工程である。この反応に使用される
酸は、硫酸、トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、
りん酸等が挙げられる。反応溶媒は、反応に不活性なベ
ンゼン、トルエンなどの有機溶媒中、或いは無溶媒で加
温下で行うのが好ましい。 第２製法
【００３２】
【化３８】
【００３３】（式中、記号は、前記と同意語を示す。） 第２製法を上記の合成工程に基づいて説明する。上記の
合成工程における出発原料である化合物（XIII）は、公
知の方法で得ることができる（例えば、Journal of Org
anic Chemistry，40，第1689頁（1975））。
合成工程における出発原料である化合物（XIII）は、公
知の方法で得ることができる（例えば、Journal of Org
anic Chemistry，40，第1689頁（1975））。
【００３４】第１工程は、一般式（XII）で示される化
合物と一般式（XIII）で示される化合物との反応により
一般式（XIV）で示される化合物を得る工程である。Ｙ
がＢ（ＯＨ）2の場合は、Synthetic Communications（1
1，第513頁（1981））記載の方法に従い、塩基存在下に
パラジウム配位化合物を触媒として使用して行う。この
反応に使用されるパラジウム配位化合物は、例えば、テ
トラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
（０）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムク
ロリド（２）、酢酸パラジウム（２）等が挙げられる。
塩基としては、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、
水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、トリエチル
アミン、ピリジン等が挙げられる。反応溶媒は、反応に
不活性な溶媒、例えば、ベンゼン、トルエン、ジオキサ
ン、テトラヒドロフラン、クロロホルム、メタノール、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、水等があげられ、反応
は、加温下で行うのが好ましい。
合物と一般式（XIII）で示される化合物との反応により
一般式（XIV）で示される化合物を得る工程である。Ｙ
がＢ（ＯＨ）2の場合は、Synthetic Communications（1
1，第513頁（1981））記載の方法に従い、塩基存在下に
パラジウム配位化合物を触媒として使用して行う。この
反応に使用されるパラジウム配位化合物は、例えば、テ
トラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
（０）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムク
ロリド（２）、酢酸パラジウム（２）等が挙げられる。
塩基としては、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、
水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、トリエチル
アミン、ピリジン等が挙げられる。反応溶媒は、反応に
不活性な溶媒、例えば、ベンゼン、トルエン、ジオキサ
ン、テトラヒドロフラン、クロロホルム、メタノール、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、水等があげられ、反応
は、加温下で行うのが好ましい。
【００３５】ＹがＳｎＭｅ3の場合は、Angewante Chemi
e，International Edition in English（25，第508頁
（1986））記載の方法に従い、パラジウム配位化合物を
触媒として使用して行う。この反応に使用されるパラジ
ウム配位化合物は、例えば、テトラキス（トリフェニル
ホスフィン）パラジウム（０）、ビス（トリフェニルホ
スフィン）パラジウムクロリド（２）、酢酸パラジウム
（２）等が挙げられる。反応溶媒は、反応に不活性な溶
媒、例えば、ベンゼン、トルエン、ジオキサン、テトラ
ヒドロフラン、クロロホルム、メタノール、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド、水等があげられ、反応は、加温下
で行うのが好ましい。
e，International Edition in English（25，第508頁
（1986））記載の方法に従い、パラジウム配位化合物を
触媒として使用して行う。この反応に使用されるパラジ
ウム配位化合物は、例えば、テトラキス（トリフェニル
ホスフィン）パラジウム（０）、ビス（トリフェニルホ
スフィン）パラジウムクロリド（２）、酢酸パラジウム
（２）等が挙げられる。反応溶媒は、反応に不活性な溶
媒、例えば、ベンゼン、トルエン、ジオキサン、テトラ
ヒドロフラン、クロロホルム、メタノール、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド、水等があげられ、反応は、加温下
で行うのが好ましい。
【００３６】第２工程は、一般式（XIV）で示される化
合物の臭素化により一般式（ＸＶ）で示される化合物を
得る工程である。使用する臭素化剤は、Ｎ−ブロモこは
く酸イミド（ＮＢＳ）、臭素などが挙げられ、反応に不
活性な溶媒、例えば、四塩化炭素、ジオキサンなどの有
機溶媒中、２，２’−アゾビスイソブチロニトリルや過
酸化ベンゾイル等のラジカル開始剤を添加し、加温下で
行うのが好ましい。
合物の臭素化により一般式（ＸＶ）で示される化合物を
得る工程である。使用する臭素化剤は、Ｎ−ブロモこは
く酸イミド（ＮＢＳ）、臭素などが挙げられ、反応に不
活性な溶媒、例えば、四塩化炭素、ジオキサンなどの有
機溶媒中、２，２’−アゾビスイソブチロニトリルや過
酸化ベンゾイル等のラジカル開始剤を添加し、加温下で
行うのが好ましい。
【００３７】第３工程は、一般式（ＸＶ）で示される化
合物と一般式（VIII）で示される化合物との反応により
一般式（ＸVI）で示される化合物を得る工程である。Ｙ
がＢ（ＯＨ）2の場合は、Synthetic Communications（1
1，第513頁（1981））記載の方法に従い、塩基存在下に
パラジウム配位化合物を触媒として使用して行う。この
反応に使用されるパラジウム配位化合物は、例えば、テ
トラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
（０）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムク
ロリド（２）、酢酸パラジウム（２）等が挙げられる。
塩基としては、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、
水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、トリエチル
アミン、ピリジン等が挙げられる。反応溶媒は、反応に
不活性な溶媒、例えば、ベンゼン、トルエン、ジオキサ
ン、テトラヒドロフラン、クロロホルム、メタノール、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、水等があげられ、反応
は、加温下で行うのが好ましい。ＹがＳｎＭｅ3の場合
は、Angewante Chemie，International Edition in Eng
lish（25，第508頁（1986））記載の方法に従い、パラ
ジウム配位化合物を触媒として使用して行う。この反応
に使用されるパラジウム配位化合物は、例えば、テトラ
キス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ビ
ス（トリフェニルホスフィン）パラジウムクロリド
（２）、酢酸パラジウム（２）等が挙げられる。反応溶
媒は、反応に不活性な溶媒、例えば、ベンゼン、トルエ
ン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、クロロホルム、
メタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、水等があ
げられ、反応は、加温下で行うのが好ましい。
合物と一般式（VIII）で示される化合物との反応により
一般式（ＸVI）で示される化合物を得る工程である。Ｙ
がＢ（ＯＨ）2の場合は、Synthetic Communications（1
1，第513頁（1981））記載の方法に従い、塩基存在下に
パラジウム配位化合物を触媒として使用して行う。この
反応に使用されるパラジウム配位化合物は、例えば、テ
トラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
（０）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムク
ロリド（２）、酢酸パラジウム（２）等が挙げられる。
塩基としては、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、
水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、トリエチル
アミン、ピリジン等が挙げられる。反応溶媒は、反応に
不活性な溶媒、例えば、ベンゼン、トルエン、ジオキサ
ン、テトラヒドロフラン、クロロホルム、メタノール、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、水等があげられ、反応
は、加温下で行うのが好ましい。ＹがＳｎＭｅ3の場合
は、Angewante Chemie，International Edition in Eng
lish（25，第508頁（1986））記載の方法に従い、パラ
ジウム配位化合物を触媒として使用して行う。この反応
に使用されるパラジウム配位化合物は、例えば、テトラ
キス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ビ
ス（トリフェニルホスフィン）パラジウムクロリド
（２）、酢酸パラジウム（２）等が挙げられる。反応溶
媒は、反応に不活性な溶媒、例えば、ベンゼン、トルエ
ン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、クロロホルム、
メタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、水等があ
げられ、反応は、加温下で行うのが好ましい。
【００３８】第４工程は、一般式（ＸVI）で示される化
合物の脱メトキシカルボニル化と脱ｔ−ブチル化により
一般式（ＸVII）で示される化合物を得る工程である。
この反応に使用される酸は、硫酸、トルエンスルホン
酸、トリフルオロ酢酸、りん酸等が挙げられる。反応溶
媒は、反応に不活性なベンゼン、トルエンなどの有機溶
媒中、或いは無溶媒で加温下で行うのが好ましい。 第３製法
合物の脱メトキシカルボニル化と脱ｔ−ブチル化により
一般式（ＸVII）で示される化合物を得る工程である。
この反応に使用される酸は、硫酸、トルエンスルホン
酸、トリフルオロ酢酸、りん酸等が挙げられる。反応溶
媒は、反応に不活性なベンゼン、トルエンなどの有機溶
媒中、或いは無溶媒で加温下で行うのが好ましい。 第３製法
【００３９】
【化３９】
【００４０】（式中、記号は、前記と同意語を示す。） 第３製法を説明する。前述の製法１の第４工程で得た一
般式（Ｘ）で示される化合物のアルカリ条件下でのエス
テルの加水分解により一般式（XIX）で示されるカルボ
ン酸を得る。アルカリに水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウム、水酸化リチウムの水溶液を用い、メタノール、エ
タノール、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどの有機
溶媒中、加温下で行うのが好ましい。 第４製法
般式（Ｘ）で示される化合物のアルカリ条件下でのエス
テルの加水分解により一般式（XIX）で示されるカルボ
ン酸を得る。アルカリに水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウム、水酸化リチウムの水溶液を用い、メタノール、エ
タノール、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどの有機
溶媒中、加温下で行うのが好ましい。 第４製法
【００４１】
【化４０】
【００４２】（式中、各記号は、前記と同意語を示
す。） 第４製法を説明する。第４製法は、１−ハロゲン置換ア
ズレン誘導体の製造方法である。第１製法で得た一般式
（XI）で示される化合物のフッ素化により一般式（XX
X）で示される化合物が得られる。使用されるフッ素化
剤は、１−フルオロピリジニウムトリフラートが適して
おり、反応は、反応に不活性な溶媒、例えば、１，２−
ジクロロエタン等の有機溶媒中で加温下で行うのが好ま
しい。また、一般式（XI）で示される化合物の塩素化又
は臭素化により一般式（XXXI）又は（XXI）で示される
化合物が得られる。使用する塩素化剤にはＮ−クロロこ
はく酸イミド等が、一方、臭素化剤にはＮ−ブロモこは
く酸イミド、臭素等が挙げられ、反応に不活性な溶媒、
例えば、四塩化炭素、ジオキサンなどの有機溶媒中、
２，２’−アゾビスイソブチロニトリルや過酸化ベンゾ
イル等のラジカル開始剤を添加し、加温下で行うのが好
ましい。 第５製法
す。） 第４製法を説明する。第４製法は、１−ハロゲン置換ア
ズレン誘導体の製造方法である。第１製法で得た一般式
（XI）で示される化合物のフッ素化により一般式（XX
X）で示される化合物が得られる。使用されるフッ素化
剤は、１−フルオロピリジニウムトリフラートが適して
おり、反応は、反応に不活性な溶媒、例えば、１，２−
ジクロロエタン等の有機溶媒中で加温下で行うのが好ま
しい。また、一般式（XI）で示される化合物の塩素化又
は臭素化により一般式（XXXI）又は（XXI）で示される
化合物が得られる。使用する塩素化剤にはＮ−クロロこ
はく酸イミド等が、一方、臭素化剤にはＮ−ブロモこは
く酸イミド、臭素等が挙げられ、反応に不活性な溶媒、
例えば、四塩化炭素、ジオキサンなどの有機溶媒中、
２，２’−アゾビスイソブチロニトリルや過酸化ベンゾ
イル等のラジカル開始剤を添加し、加温下で行うのが好
ましい。 第５製法
【００４３】
【化４１】
【００４４】（式中、各記号は、前記と同意語を示
す。） 第５製法を説明する。第５製法は、第４製法で得た化合
物（XXI）を用いて１−アルキル或いは１−アリール置
換アズレン誘導体を製造する方法である。反応は、Synt
hetic Communications（11，第513頁（1981））記載の
方法に従い、塩基存在下にパラジウム配位化合物を触媒
として使用して行う。この反応に使用されるパラジウム
配位化合物は、例えばテトラキス（トリフェニルホスフ
ィン）パラジウム（０）、ビス（トリフェニルホスフィ
ン）パラジウムクロリド（２）、酢酸パラジウム（２）
等が挙げられる。塩基としては炭酸水素ナトリウム、炭
酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシ
ド、トリエチルアミン、ピリジン等が挙げられる。反応
溶媒は、反応に不活性な溶媒、例えばベンゼン、トルエ
ン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、クロロホルム、
メタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、水等があ
げられ、反応は加温下で行うのが好ましい。 第６製法
す。） 第５製法を説明する。第５製法は、第４製法で得た化合
物（XXI）を用いて１−アルキル或いは１−アリール置
換アズレン誘導体を製造する方法である。反応は、Synt
hetic Communications（11，第513頁（1981））記載の
方法に従い、塩基存在下にパラジウム配位化合物を触媒
として使用して行う。この反応に使用されるパラジウム
配位化合物は、例えばテトラキス（トリフェニルホスフ
ィン）パラジウム（０）、ビス（トリフェニルホスフィ
ン）パラジウムクロリド（２）、酢酸パラジウム（２）
等が挙げられる。塩基としては炭酸水素ナトリウム、炭
酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシ
ド、トリエチルアミン、ピリジン等が挙げられる。反応
溶媒は、反応に不活性な溶媒、例えばベンゼン、トルエ
ン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、クロロホルム、
メタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、水等があ
げられ、反応は加温下で行うのが好ましい。 第６製法
【００４５】
【化４２】
【００４６】（式中、各記号は、前記と同意語を示
す。） 第６製法を上記の合成工程に基づいて説明する。第１工
程は、第１製法で得た一般式（XI）で示される化合物の
フリーデル・クラフツ反応により一般式（XXIV）で示さ
れる化合物を得る工程である。アシル化剤としてはカル
ボン酸クロライドが適しており、使用するルイス酸は塩
化アルミニウム、四塩化すず、四塩化チタン、三フッ化
ホウ素などが使用出来る。反応は、反応に不活性な溶
媒、例えばジクロロメタン、１，１，２，２−テトラク
ロロエタン、二硫化炭素、ニトロベンゼンなどの有機溶
媒中、室温から加温下で行うのが好ましい。
す。） 第６製法を上記の合成工程に基づいて説明する。第１工
程は、第１製法で得た一般式（XI）で示される化合物の
フリーデル・クラフツ反応により一般式（XXIV）で示さ
れる化合物を得る工程である。アシル化剤としてはカル
ボン酸クロライドが適しており、使用するルイス酸は塩
化アルミニウム、四塩化すず、四塩化チタン、三フッ化
ホウ素などが使用出来る。反応は、反応に不活性な溶
媒、例えばジクロロメタン、１，１，２，２−テトラク
ロロエタン、二硫化炭素、ニトロベンゼンなどの有機溶
媒中、室温から加温下で行うのが好ましい。
【００４７】第２工程は、一般式（XXIV）で示される化
合物のウィルゲロット・キンドラー反応と結果生じたチ
オアミドの加水分解により一般式（XXV）で示されるカ
ルボン酸を得る工程である。ウィルゲロット・キンドラ
ー反応は、硫黄とジメチルアミン、モルホリン、ピペリ
ジン等の２級アミンを無溶媒或いはピリジン、ジオキサ
ン等の反応に不活性な有機溶媒中加温下で行うのが好ま
しい。ウィルゲロット・キンドラー反応により得られる
チオアミドは、酸性或いはアルカリ性の条件下で行うこ
とが出来る。反応に使用する酸は、塩酸、硫酸などが、
またアルカリは、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、
水酸化リチウムの水溶液を用い、メタノール、エタノー
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどの有機溶媒
中、加温下で行うのが好ましい。
合物のウィルゲロット・キンドラー反応と結果生じたチ
オアミドの加水分解により一般式（XXV）で示されるカ
ルボン酸を得る工程である。ウィルゲロット・キンドラ
ー反応は、硫黄とジメチルアミン、モルホリン、ピペリ
ジン等の２級アミンを無溶媒或いはピリジン、ジオキサ
ン等の反応に不活性な有機溶媒中加温下で行うのが好ま
しい。ウィルゲロット・キンドラー反応により得られる
チオアミドは、酸性或いはアルカリ性の条件下で行うこ
とが出来る。反応に使用する酸は、塩酸、硫酸などが、
またアルカリは、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、
水酸化リチウムの水溶液を用い、メタノール、エタノー
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどの有機溶媒
中、加温下で行うのが好ましい。
【００４８】上記合成法により得られた反応生成物は、
遊離のまま或いはアルカリ付加塩として単離され、精製
される。塩は、通常の造塩反応に付すことにより製造で
きる。単離、精製は、抽出、濃縮、留去、結晶化、ろ
過、再結晶、各種クロマトグラフィー等の化学操作を適
用して行われる。
遊離のまま或いはアルカリ付加塩として単離され、精製
される。塩は、通常の造塩反応に付すことにより製造で
きる。単離、精製は、抽出、濃縮、留去、結晶化、ろ
過、再結晶、各種クロマトグラフィー等の化学操作を適
用して行われる。
【００４９】本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物を
上記の医薬品として用いる場合、適宜の薬理学的に許容
され得る担体、賦形剤（例えばデンプン、乳糖、白糖、
炭酸カルシウム、リン酸カルシウム等）、結合剤（例え
ばデンプン、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、
アルギン酸、ゼラチン、ポリビニルピリドン等）、滑沢
剤（例えばステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、
ステアリン酸カルシウムタルク等）、崩壊剤（例えばカ
ルボキシメチルセルロース、タルク等）、希釈剤（例え
ば生理食塩水等）等と混合し、常法により散剤、細粒
剤、錠剤、カプセル剤、外用剤又は注射剤などの形態で
経口的又は非経口的に投与することができる。
上記の医薬品として用いる場合、適宜の薬理学的に許容
され得る担体、賦形剤（例えばデンプン、乳糖、白糖、
炭酸カルシウム、リン酸カルシウム等）、結合剤（例え
ばデンプン、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、
アルギン酸、ゼラチン、ポリビニルピリドン等）、滑沢
剤（例えばステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、
ステアリン酸カルシウムタルク等）、崩壊剤（例えばカ
ルボキシメチルセルロース、タルク等）、希釈剤（例え
ば生理食塩水等）等と混合し、常法により散剤、細粒
剤、錠剤、カプセル剤、外用剤又は注射剤などの形態で
経口的又は非経口的に投与することができる。
【００５０】この発明の前記組成物の投与量は、患者の
体重、条件等によるが、一般的には、１日投与量として
目的化合物（Ｉ）又は医薬として許容されるその塩類５
０ｍｇ〜５ｇ、好ましくは、同じ基準で１００ｍｇ〜５
００ｍｇが１日当たり１〜３回の間隔で経口投与され
る。典型的な投与量としては、１０ｍｇ，５０ｍｇ，１
００ｍｇ，２００ｍｇ，５００ｍｇ，１ｇ等であるが、
これらは、単なる例であってこれらに限定されるもので
はないことは勿論のことである。
体重、条件等によるが、一般的には、１日投与量として
目的化合物（Ｉ）又は医薬として許容されるその塩類５
０ｍｇ〜５ｇ、好ましくは、同じ基準で１００ｍｇ〜５
００ｍｇが１日当たり１〜３回の間隔で経口投与され
る。典型的な投与量としては、１０ｍｇ，５０ｍｇ，１
００ｍｇ，２００ｍｇ，５００ｍｇ，１ｇ等であるが、
これらは、単なる例であってこれらに限定されるもので
はないことは勿論のことである。
【００５１】
【作用】本発明は、炎症や痛みの治療を必要とするほ乳
動物に、治療上有効量の一般式（Ｉ）で示される化合物
又はその薬学的に許容される塩を抗炎症剤として投与す
ることによって炎症と痛みを治療できる。本発明の重要
な特徴は、一般式（Ｉ）で示される化合物は、抗炎症剤
として有用であるが、通常、ＮＳＡＩＤに伴う有害な胃
腸副作用を示さないということである。同様に、これら
の化合物は腎臓副作用を示さないことが期待されてい
る。
動物に、治療上有効量の一般式（Ｉ）で示される化合物
又はその薬学的に許容される塩を抗炎症剤として投与す
ることによって炎症と痛みを治療できる。本発明の重要
な特徴は、一般式（Ｉ）で示される化合物は、抗炎症剤
として有用であるが、通常、ＮＳＡＩＤに伴う有害な胃
腸副作用を示さないということである。同様に、これら
の化合物は腎臓副作用を示さないことが期待されてい
る。
【００５２】ＮＳＡＩＤは、アラキドン酸に２分子の酸
素を添加しＰＧＧ2を生成するシクロオキシゲナーゼ反
応とＰＧＧ2からＰＧＨ2を生成するヒドロペルオキシダ
ーゼ反応の２つの反応を触媒する２機能酵素、ＣＯＸ−
１およびＣＯＸ−２を阻害することにより機能する。Ｃ
ＯＸ−１は胃腸管と腎臓を含む多くの組織に存在する
が、一方、ＣＯＸ−２の発現は炎症細胞および組織で見
出されている。ＣＯＸ−２の特異的で選択的な阻害剤
は、胃腸管や腎臓に有害な副作用を示すことなく、抗炎
症作用やある種の鎮痛特性のようなＮＳＡＩＤの望まし
い治療効果を有することができると考えられる。また、
本発明の化合物は、抗癌剤としての有効性を有すること
が期待できる。特に、プロスタグランジン合成の他の阻
害剤で見られるように、これらの化合物は、良性および
部分的に形質転移した結腸ポリーブの転移を防止するこ
とができると信じられている（Acta Histochemica Supp
ementband，29，第195頁（1990））。更に、ＣＯＸ−２
阻害剤は、結腸、直腸癌のリスクを半減し、アポプトー
シスではＣＯＸ−２が高水準で存在するといわれてお
り、癌或いはアポトーシスへのＣＯＸ−２阻害剤の利用
が期待されている（Cell，83，第345頁（1995））。
素を添加しＰＧＧ2を生成するシクロオキシゲナーゼ反
応とＰＧＧ2からＰＧＨ2を生成するヒドロペルオキシダ
ーゼ反応の２つの反応を触媒する２機能酵素、ＣＯＸ−
１およびＣＯＸ−２を阻害することにより機能する。Ｃ
ＯＸ−１は胃腸管と腎臓を含む多くの組織に存在する
が、一方、ＣＯＸ−２の発現は炎症細胞および組織で見
出されている。ＣＯＸ−２の特異的で選択的な阻害剤
は、胃腸管や腎臓に有害な副作用を示すことなく、抗炎
症作用やある種の鎮痛特性のようなＮＳＡＩＤの望まし
い治療効果を有することができると考えられる。また、
本発明の化合物は、抗癌剤としての有効性を有すること
が期待できる。特に、プロスタグランジン合成の他の阻
害剤で見られるように、これらの化合物は、良性および
部分的に形質転移した結腸ポリーブの転移を防止するこ
とができると信じられている（Acta Histochemica Supp
ementband，29，第195頁（1990））。更に、ＣＯＸ−２
阻害剤は、結腸、直腸癌のリスクを半減し、アポプトー
シスではＣＯＸ−２が高水準で存在するといわれてお
り、癌或いはアポトーシスへのＣＯＸ−２阻害剤の利用
が期待されている（Cell，83，第345頁（1995））。
【００５３】以下に、本発明の一般式（Ｉ）の化合物の
薬理結果について記載する。 ＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２阻害活性 ＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２に対する阻害活性は、Need
lemanらの方法（J．Biol．Chem．，254，第9772頁（197
9））に準じて評価した。ヒツジ精のう由来のＣＯＸ−
１或いはヒツジ胎盤由来のＣＯＸ−２（カイマン・ケミ
カル・カンパニーより購入）１Ｕを５００μＭのヘマチ
ン１μＭを含有する１００ｍＭ TRIs−ＨＣｌ緩衝液
（ｐＨ８．０）中で１ｍＭアラキドン酸と共にある濃度
の化合物と１０分間インキュベートする。２．５ｍＭの
インドメタシンを添加することにより反応を停止し、生
成したＰＧＥ2量をＰＧＥ2 ＥＩＡシステム（アマシャ
ム株式会社より購入）を用いて測定した。被験薬を加え
ない対照との比較によりＰＧＥ2産生の５０％抑制用量
（ＩＣ50値）を求めた。
薬理結果について記載する。 ＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２阻害活性 ＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２に対する阻害活性は、Need
lemanらの方法（J．Biol．Chem．，254，第9772頁（197
9））に準じて評価した。ヒツジ精のう由来のＣＯＸ−
１或いはヒツジ胎盤由来のＣＯＸ−２（カイマン・ケミ
カル・カンパニーより購入）１Ｕを５００μＭのヘマチ
ン１μＭを含有する１００ｍＭ TRIs−ＨＣｌ緩衝液
（ｐＨ８．０）中で１ｍＭアラキドン酸と共にある濃度
の化合物と１０分間インキュベートする。２．５ｍＭの
インドメタシンを添加することにより反応を停止し、生
成したＰＧＥ2量をＰＧＥ2 ＥＩＡシステム（アマシャ
ム株式会社より購入）を用いて測定した。被験薬を加え
ない対照との比較によりＰＧＥ2産生の５０％抑制用量
（ＩＣ50値）を求めた。
【００５４】
【表１】
【００５５】
【実施例】次に実施例を挙げ、本発明化合物の製造方法
を詳細に説明する。 実施例１ ２−（４−メチルスルホニルフェニル）−１−フェニル
アズレン（化合物１）の製造例 ２−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−フェニル
アズレン−１−カルボン酸メチルエステル０．１３ｇに
１００％りん酸５．０ｍｌを加え、１２０℃で１０分攪
拌した。反応液を室温まで冷却し、氷水に注いだ。酢酸
エチルにて抽出し、抽出液を水、飽和食塩水にて洗浄し
た後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾過し、溶媒
を留去した後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（ベンゼン：エーテル＝５０：１）にて
精製し、表題化合物０．１０ｇを青紫色結晶として得
た。融点は１３９−１４０℃であった。 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ3、ＴＭＳ内部基準、
δｐｐｍ）：３．０７（ｓ，３Ｈ）、７．１５（ｔ，１
Ｈ）、７．２１（ｔ，１Ｈ）、７．３１（ｄ，２Ｈ）、
７．３８〜７．４５（ｍ，３Ｈ）、７．５７〜７．６２
（ｓ＋ｍ，４Ｈ）、７．８４（ｄ，２Ｈ）、８．２８
（ｄ，１Ｈ）、９．３９（ｄ，１Ｈ）
を詳細に説明する。 実施例１ ２−（４−メチルスルホニルフェニル）−１−フェニル
アズレン（化合物１）の製造例 ２−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−フェニル
アズレン−１−カルボン酸メチルエステル０．１３ｇに
１００％りん酸５．０ｍｌを加え、１２０℃で１０分攪
拌した。反応液を室温まで冷却し、氷水に注いだ。酢酸
エチルにて抽出し、抽出液を水、飽和食塩水にて洗浄し
た後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾過し、溶媒
を留去した後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（ベンゼン：エーテル＝５０：１）にて
精製し、表題化合物０．１０ｇを青紫色結晶として得
た。融点は１３９−１４０℃であった。 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ3、ＴＭＳ内部基準、
δｐｐｍ）：３．０７（ｓ，３Ｈ）、７．１５（ｔ，１
Ｈ）、７．２１（ｔ，１Ｈ）、７．３１（ｄ，２Ｈ）、
７．３８〜７．４５（ｍ，３Ｈ）、７．５７〜７．６２
（ｓ＋ｍ，４Ｈ）、７．８４（ｄ，２Ｈ）、８．２８
（ｄ，１Ｈ）、９．３９（ｄ，１Ｈ）
【００５６】実施例２〜１５ 実施例１と同様にして、表２に示す化合物２〜１４及び
３８を得た。
３８を得た。
【００５７】実施例１６ ２−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−フェニル
アズレン−１−カルボン酸メチルエステル（化合物１
５）の製造例 （ａ）２−（４−メチルチオフェニル）アズレン−１−
カルボン酸メチルエステルの製造。 ３−メトキシカルボニル−２Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］−
フラン−２−オン２．００ｇと１−（４−メチルチオフ
ェニル）−１−（トリメチルシリルオキシ）エチレン
９．３０ｇの混合物を１９０℃で１８時間攪拌した。反
応液を室温まで冷却し、１０％塩酸水溶液に注いだ。酢
酸エチルにて抽出し、抽出液を水、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムにて乾燥した。溶媒を留去し、得られた残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘ
キサン＝１：１０）にて精製し、表題化合物２．７０ｇ
を紫色結晶として得た。融点は１０１−１０２℃であっ
た。 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ3、ＴＭＳ内部基準、
δｐｐｍ）：２．５５（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３
Ｈ）、７．３１〜７．３４（ｍ，４Ｈ）、７．４２
（ｔ，１Ｈ）、７．５０−７．５５（ｍ，２Ｈ）、７．
５２（ｄ，２Ｈ）、７．７３（ｔ，１Ｈ）、８．３８
（ｄ，１Ｈ）、９．３７（ｄ，１Ｈ）
アズレン−１−カルボン酸メチルエステル（化合物１
５）の製造例 （ａ）２−（４−メチルチオフェニル）アズレン−１−
カルボン酸メチルエステルの製造。 ３−メトキシカルボニル−２Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］−
フラン−２−オン２．００ｇと１−（４−メチルチオフ
ェニル）−１−（トリメチルシリルオキシ）エチレン
９．３０ｇの混合物を１９０℃で１８時間攪拌した。反
応液を室温まで冷却し、１０％塩酸水溶液に注いだ。酢
酸エチルにて抽出し、抽出液を水、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムにて乾燥した。溶媒を留去し、得られた残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘ
キサン＝１：１０）にて精製し、表題化合物２．７０ｇ
を紫色結晶として得た。融点は１０１−１０２℃であっ
た。 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ3、ＴＭＳ内部基準、
δｐｐｍ）：２．５５（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３
Ｈ）、７．３１〜７．３４（ｍ，４Ｈ）、７．４２
（ｔ，１Ｈ）、７．５０−７．５５（ｍ，２Ｈ）、７．
５２（ｄ，２Ｈ）、７．７３（ｔ，１Ｈ）、８．３８
（ｄ，１Ｈ）、９．３７（ｄ，１Ｈ）
【００５８】（ｂ）３−ブロモ−２−（４−メチルチオ
フェニル）アズレン−１−カルボン酸メチルエステルの
製造。 ２−（４−メチルスルホニルフェニル）−１−フェニル
アズレン２．００ｇの四塩化炭素２０．０ｍｌ溶液にＮ
−ブロモコハク酸イミド１．２６ｇ、２，２’−アゾビ
スイソブチロニトリル０．０１ｇを加え、１時間還流し
た。反応液を室温まで冷却し、析出物を濾過にて除去し
た。瀘液を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（ベンゼン：エーテル＝１００：
１）にて精製し、表題化合物２．４０ｇを紫色結晶とし
て得た。融点は９８−１００℃。 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ3、ＴＭＳ内部基準、
δｐｐｍ）：２．５６（ｓ，３Ｈ）、３．７１（ｓ，３
Ｈ）、７．３３〜７．４０（ｍ，４Ｈ）、７．５７
（ｔ，１Ｈ）、７．５９（ｔ，１Ｈ）、７．８３（ｔ，
１Ｈ）、８．６０（ｄ，１Ｈ）、９．４６（ｄ，１Ｈ）
フェニル）アズレン−１−カルボン酸メチルエステルの
製造。 ２−（４−メチルスルホニルフェニル）−１−フェニル
アズレン２．００ｇの四塩化炭素２０．０ｍｌ溶液にＮ
−ブロモコハク酸イミド１．２６ｇ、２，２’−アゾビ
スイソブチロニトリル０．０１ｇを加え、１時間還流し
た。反応液を室温まで冷却し、析出物を濾過にて除去し
た。瀘液を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（ベンゼン：エーテル＝１００：
１）にて精製し、表題化合物２．４０ｇを紫色結晶とし
て得た。融点は９８−１００℃。 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ3、ＴＭＳ内部基準、
δｐｐｍ）：２．５６（ｓ，３Ｈ）、３．７１（ｓ，３
Ｈ）、７．３３〜７．４０（ｍ，４Ｈ）、７．５７
（ｔ，１Ｈ）、７．５９（ｔ，１Ｈ）、７．８３（ｔ，
１Ｈ）、８．６０（ｄ，１Ｈ）、９．４６（ｄ，１Ｈ）
【００５９】（ｃ）２−（４−メチルチオフェニル）−
３−フェニルアズレン−１−カルボン酸メチルエステル
の製造。 ３−ブロモ−２−（４−メチルチオフェニル）アズレン
−１−カルボン酸メチルエステル０．５０ｇのトルエン
２０．０ｍｌ溶液にフェニルボロン酸０．３８ｇ、テト
ラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
０．０８ｇ、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液２．６ｍｌを加
え、２時間還流した。反応液を室温まで冷却し、氷水に
注いだ。酢酸エチルにて抽出し、抽出液を水、飽和食塩
水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾過
し、溶媒を留去した後、得られた残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（ベンゼン：酢酸エチル＝１０
０：１）にて精製し、表題化合物０．４９ｇを青紫色結
晶として得た。融点は１１５−１１６℃であった 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ3、ＴＭＳ内部基準、
δｐｐｍ）：２．４８（ｓ，３Ｈ）、３．６６（ｓ，３
Ｈ）、７．１０〜７．３８（ｍ，７Ｈ）、７．３９
（ｄ，２Ｈ）、７．５８（ｔ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，
２Ｈ）、８．３６（ｄ，１Ｈ）、９．４７（ｄ，１Ｈ）
３−フェニルアズレン−１−カルボン酸メチルエステル
の製造。 ３−ブロモ−２−（４−メチルチオフェニル）アズレン
−１−カルボン酸メチルエステル０．５０ｇのトルエン
２０．０ｍｌ溶液にフェニルボロン酸０．３８ｇ、テト
ラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
０．０８ｇ、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液２．６ｍｌを加
え、２時間還流した。反応液を室温まで冷却し、氷水に
注いだ。酢酸エチルにて抽出し、抽出液を水、飽和食塩
水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾過
し、溶媒を留去した後、得られた残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（ベンゼン：酢酸エチル＝１０
０：１）にて精製し、表題化合物０．４９ｇを青紫色結
晶として得た。融点は１１５−１１６℃であった 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ3、ＴＭＳ内部基準、
δｐｐｍ）：２．４８（ｓ，３Ｈ）、３．６６（ｓ，３
Ｈ）、７．１０〜７．３８（ｍ，７Ｈ）、７．３９
（ｄ，２Ｈ）、７．５８（ｔ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，
２Ｈ）、８．３６（ｄ，１Ｈ）、９．４７（ｄ，１Ｈ）
【００６０】（ｄ）２−（４−メチルスルホニルフェニ
ル）−３−フェニルアズレン−１−カルボン酸メチルエ
ステル（化合物１５）の製造。 ２−（４−メチルチオフェニル）−３−フェニルアズレ
ン−１−カルボン酸メチルエステル０．６０ｇのメタノ
ール１０．０ｍｌ／テトラヒドロフラン１０．０ｍｌ溶
液にオキソン１．９０ｇの水溶液１０．０ｍｌを加え、
室温で１６時間攪拌した。反応液を酢酸エチルにて抽出
し、抽出液を飽和食塩水にて洗浄した後、無水硫酸ナト
リウムにて乾燥した。濾過し、溶媒を留去した後、得ら
れた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ク
ロロホルム：アセトン＝１００：１）にて精製し、表題
化合物０．５４ｇを緑色結晶として得た。融点は６９−
７０℃であった。 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ3、ＴＭＳ内部基準、
δｐｐｍ）：３．０７（ｓ，３Ｈ）、３．７３（ｓ，３
Ｈ）、７．１１〜７．３６（ｍ，７Ｈ）、７．４１
（ｄ，２Ｈ）、７．６０（ｔ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，
２Ｈ）、８．４１（ｄ，１Ｈ）、９．５６（ｄ，１Ｈ）
ル）−３−フェニルアズレン−１−カルボン酸メチルエ
ステル（化合物１５）の製造。 ２−（４−メチルチオフェニル）−３−フェニルアズレ
ン−１−カルボン酸メチルエステル０．６０ｇのメタノ
ール１０．０ｍｌ／テトラヒドロフラン１０．０ｍｌ溶
液にオキソン１．９０ｇの水溶液１０．０ｍｌを加え、
室温で１６時間攪拌した。反応液を酢酸エチルにて抽出
し、抽出液を飽和食塩水にて洗浄した後、無水硫酸ナト
リウムにて乾燥した。濾過し、溶媒を留去した後、得ら
れた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ク
ロロホルム：アセトン＝１００：１）にて精製し、表題
化合物０．５４ｇを緑色結晶として得た。融点は６９−
７０℃であった。 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ3、ＴＭＳ内部基準、
δｐｐｍ）：３．０７（ｓ，３Ｈ）、３．７３（ｓ，３
Ｈ）、７．１１〜７．３６（ｍ，７Ｈ）、７．４１
（ｄ，２Ｈ）、７．６０（ｔ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，
２Ｈ）、８．４１（ｄ，１Ｈ）、９．５６（ｄ，１Ｈ）
【００６１】実施例１７ ２−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−フェニル
アズレン−１−カルボン酸（化合物１６）の製造例。 ２−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−フェニル
アズレン−１−カルボン酸メチルエステル０．２６ｇの
メタノール１０．０ｍｌ溶液に１０％水酸化ナトリウム
水溶液２．０ｍｌを加え、６時間還流した。反応液を室
温まで冷却し、溶媒を留去した。残留水層をエーテルに
て洗浄した後、１０％塩酸水溶液にて酸性にした。酢酸
エチルにて抽出し、抽出液を水、飽和食塩水にて洗浄
し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾過し、溶媒を
留去した後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝３０：１）に
て精製し、表題化合物０．２０ｇを紫色結晶として得
た。融点は１６８−１６９℃であった。 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ3、ＴＭＳ内部基準、
δｐｐｍ）：３．２３（ｓ，３Ｈ）、７．１７（ｄ，２
Ｈ）、７．３０〜７．３７（ｍ，３Ｈ）、７．４５
（ｄ，２Ｈ）、７．５８（ｔ，１Ｈ）、７．７１（ｔ，
１Ｈ）、７．８０（ｄ，２Ｈ）、７．９８（ｔ，１
Ｈ）、８．３３（ｄ，１Ｈ）、９．５５（ｄ，１Ｈ）、
１２．３５（ｂｓ，１Ｈ）
アズレン−１−カルボン酸（化合物１６）の製造例。 ２−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−フェニル
アズレン−１−カルボン酸メチルエステル０．２６ｇの
メタノール１０．０ｍｌ溶液に１０％水酸化ナトリウム
水溶液２．０ｍｌを加え、６時間還流した。反応液を室
温まで冷却し、溶媒を留去した。残留水層をエーテルに
て洗浄した後、１０％塩酸水溶液にて酸性にした。酢酸
エチルにて抽出し、抽出液を水、飽和食塩水にて洗浄
し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾過し、溶媒を
留去した後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝３０：１）に
て精製し、表題化合物０．２０ｇを紫色結晶として得
た。融点は１６８−１６９℃であった。 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ3、ＴＭＳ内部基準、
δｐｐｍ）：３．２３（ｓ，３Ｈ）、７．１７（ｄ，２
Ｈ）、７．３０〜７．３７（ｍ，３Ｈ）、７．４５
（ｄ，２Ｈ）、７．５８（ｔ，１Ｈ）、７．７１（ｔ，
１Ｈ）、７．８０（ｄ，２Ｈ）、７．９８（ｔ，１
Ｈ）、８．３３（ｄ，１Ｈ）、９．５５（ｄ，１Ｈ）、
１２．３５（ｂｓ，１Ｈ）
【００６２】実施例１８〜２２ 実施例１７と同様にして、表２に示す化合物１７〜２０
及び３６を得た。
及び３６を得た。
【００６３】実施例２３ １−フルオロ−２−（４−メチルスルホニルフェニル）
−３−フェニルアズレン（化合物２１）の製造例。 ２−（４−メチルスルホニルフェニル）−１−フェニル
アズレン０．２０ｇのジクロロエタン２０．０ｍｌ溶液
に１−フルオロピリジニウムトリフラート０．２８ｇを
加え、３０分還流した。反応液を室温まで冷却し、氷水
に注いだ。クロロホルムにて抽出し、抽出液を水、飽和
食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。
濾過し、溶媒を留去した後、得られた残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（ベンゼン：酢酸エチル＝
２０：１）にて精製し、表題化合物０．１０ｇを緑色結
晶として得た。融点は１２０−１２２℃であった。 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ3、ＴＭＳ内部基準、
δｐｐｍ）：３．０８（ｓ，３Ｈ）、７．０１（ｔ，２
Ｈ）、７．０６（ｔ，１Ｈ）、７．２５〜７．２８
（ｍ，２Ｈ）、７．３７〜７．４３（ｍ，２Ｈ）、７．
５５（ｔ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，２Ｈ）、７．８７
（ｄ，２Ｈ）、８．２２（ｄ，ｄ，１Ｈ）、８．３５
（ｄ，１Ｈ）
−３−フェニルアズレン（化合物２１）の製造例。 ２−（４−メチルスルホニルフェニル）−１−フェニル
アズレン０．２０ｇのジクロロエタン２０．０ｍｌ溶液
に１−フルオロピリジニウムトリフラート０．２８ｇを
加え、３０分還流した。反応液を室温まで冷却し、氷水
に注いだ。クロロホルムにて抽出し、抽出液を水、飽和
食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。
濾過し、溶媒を留去した後、得られた残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（ベンゼン：酢酸エチル＝
２０：１）にて精製し、表題化合物０．１０ｇを緑色結
晶として得た。融点は１２０−１２２℃であった。 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ3、ＴＭＳ内部基準、
δｐｐｍ）：３．０８（ｓ，３Ｈ）、７．０１（ｔ，２
Ｈ）、７．０６（ｔ，１Ｈ）、７．２５〜７．２８
（ｍ，２Ｈ）、７．３７〜７．４３（ｍ，２Ｈ）、７．
５５（ｔ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，２Ｈ）、７．８７
（ｄ，２Ｈ）、８．２２（ｄ，ｄ，１Ｈ）、８．３５
（ｄ，１Ｈ）
【００６４】実施例２４ １−クロロ−２−（４−メチルスルホニルフェニル）−
３−フェニルアズレン（化合物２２）の製造例。 ２−（４−メチルスルホニルフェニル）−１−フェニル
アズレン０．２０ｇの四塩化炭素１０．０ｍｌ溶液にＮ
−クロロコハク酸イミド０．０８ｇ、２，２’−アゾビ
スイソブチロニトリル０．０１ｇを加え、１時間還流し
た。反応液を室温まで冷却し、析出物を濾過にて除去し
た。瀘液を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（ベンゼン：酢酸エチル＝２０：
１）にて精製し、表題化合物０．１０ｇを緑色結晶とし
て得た。融点は１４０−１４２℃であった。 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ3、ＴＭＳ内部基準、
δｐｐｍ）：３．０９（ｓ，３Ｈ）、７．１４〜７．３
８（ｍ，７Ｈ）、７．５８（ｄ，２Ｈ）、７．６５
（ｔ，１Ｈ）、７．８９（ｄ，２Ｈ）、８．２９（ｄ，
１Ｈ）、８．５２（ｄ，１Ｈ）
３−フェニルアズレン（化合物２２）の製造例。 ２−（４−メチルスルホニルフェニル）−１−フェニル
アズレン０．２０ｇの四塩化炭素１０．０ｍｌ溶液にＮ
−クロロコハク酸イミド０．０８ｇ、２，２’−アゾビ
スイソブチロニトリル０．０１ｇを加え、１時間還流し
た。反応液を室温まで冷却し、析出物を濾過にて除去し
た。瀘液を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（ベンゼン：酢酸エチル＝２０：
１）にて精製し、表題化合物０．１０ｇを緑色結晶とし
て得た。融点は１４０−１４２℃であった。 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ3、ＴＭＳ内部基準、
δｐｐｍ）：３．０９（ｓ，３Ｈ）、７．１４〜７．３
８（ｍ，７Ｈ）、７．５８（ｄ，２Ｈ）、７．６５
（ｔ，１Ｈ）、７．８９（ｄ，２Ｈ）、８．２９（ｄ，
１Ｈ）、８．５２（ｄ，１Ｈ）
【００６５】実施例２５ １−ブロモ−２−（４−メチルスルホニルフェニル）−
３−フェニルアズレン（化合物２３）の製造例。 ２−（４−メチルスルホニルフェニル）−１−フェニル
アズレン０．４３ｇの四塩化炭素２０．０ｍｌ溶液にＮ
−ブロモコハク酸イミド０．２３ｇ、２，２’−アゾビ
スイソブチロニトリル０．０１ｇを加え、１時間還流し
た。反応液を室温まで冷却し、析出物を濾過にて除去し
た。瀘液を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（ベンゼン：酢酸エチル＝２０：
１）にて精製し、表題化合物０．５２ｇを緑色結晶とし
て得た。融点は１７２−１７３℃であった。 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ3、ＴＭＳ内部基準、
δｐｐｍ）：３．１０（ｓ，３Ｈ）、７．１７〜７．３
７（ｍ，７Ｈ）、７．５６（ｄ，２Ｈ）、７．６７
（ｔ，１Ｈ）、７．８９（ｄ，２Ｈ）、８．２９（ｄ，
１Ｈ）、８．５３（ｄ，１Ｈ）
３−フェニルアズレン（化合物２３）の製造例。 ２−（４−メチルスルホニルフェニル）−１−フェニル
アズレン０．４３ｇの四塩化炭素２０．０ｍｌ溶液にＮ
−ブロモコハク酸イミド０．２３ｇ、２，２’−アゾビ
スイソブチロニトリル０．０１ｇを加え、１時間還流し
た。反応液を室温まで冷却し、析出物を濾過にて除去し
た。瀘液を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（ベンゼン：酢酸エチル＝２０：
１）にて精製し、表題化合物０．５２ｇを緑色結晶とし
て得た。融点は１７２−１７３℃であった。 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ3、ＴＭＳ内部基準、
δｐｐｍ）：３．１０（ｓ，３Ｈ）、７．１７〜７．３
７（ｍ，７Ｈ）、７．５６（ｄ，２Ｈ）、７．６７
（ｔ，１Ｈ）、７．８９（ｄ，２Ｈ）、８．２９（ｄ，
１Ｈ）、８．５３（ｄ，１Ｈ）
【００６６】実施例２６ １−メチル−２−（４−メチルスルホニルフェニル）−
３−フェニルアズレン（化合物２４）の製造例。 １−ブロモ−２−（４−メチルスルホニルフェニル）−
３−フェニルアズレン０．２０ｇのトルエン１０．０ｍ
ｌ溶液にメチルボロン酸０．１３ｇ、テトラキス（トリ
フェニルホスフィン）パラジウム（０）０．０５ｇ、２
Ｍ炭酸ナトリウム水溶液０．９ｍｌを加え、２時間還流
した。反応液を室温まで冷却し、氷水に注いだ。酢酸エ
チルにて抽出し、抽出液を水、飽和食塩水にて洗浄し、
無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾過し、溶媒を留去
した後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（ベンゼン：酢酸エチル＝２０：１）にて精製
し、表題化合物０．１５ｇを青紫色結晶として得た。融
点は１６５−１６７℃であった。 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ3、ＴＭＳ内部基準、
δｐｐｍ）：３．０３（ｓ，３Ｈ）、７．１２〜７．３
９（ｍ，１４Ｈ）、７．５９（ｔ，１Ｈ）、７．６６
（ｄ，２Ｈ）、８．３５（ｄ，２Ｈ）
３−フェニルアズレン（化合物２４）の製造例。 １−ブロモ−２−（４−メチルスルホニルフェニル）−
３−フェニルアズレン０．２０ｇのトルエン１０．０ｍ
ｌ溶液にメチルボロン酸０．１３ｇ、テトラキス（トリ
フェニルホスフィン）パラジウム（０）０．０５ｇ、２
Ｍ炭酸ナトリウム水溶液０．９ｍｌを加え、２時間還流
した。反応液を室温まで冷却し、氷水に注いだ。酢酸エ
チルにて抽出し、抽出液を水、飽和食塩水にて洗浄し、
無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾過し、溶媒を留去
した後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（ベンゼン：酢酸エチル＝２０：１）にて精製
し、表題化合物０．１５ｇを青紫色結晶として得た。融
点は１６５−１６７℃であった。 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ3、ＴＭＳ内部基準、
δｐｐｍ）：３．０３（ｓ，３Ｈ）、７．１２〜７．３
９（ｍ，１４Ｈ）、７．５９（ｔ，１Ｈ）、７．６６
（ｄ，２Ｈ）、８．３５（ｄ，２Ｈ）
【００６７】実施例２７ 実施例２６と同様にして、表２に示す化合物２５を得
た。
た。
【００６８】実施例２８ １−アセチル−２−（４−メチルスルホニルメチル）−
３−フェニルアズレン（化合物２６）の製造例。 ２−（４−メチルスルホニルフェニル）−１−フェニル
アズレン０．１３ｇのジクロロメタン１０．０ｍｌ溶液
に氷冷下で塩化アルミニウム０．０７ｇを加え、３０分
攪拌した後、塩化アセチル０．０４ｍｌを加え、８時間
還流した。反応液を室温まで冷却し、氷水中に注いだ。
酢酸エチルにて抽出し、抽出液を水、飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムにて乾燥した。濾過し、瀘液を留去し、得られた残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ベンゼ
ン：酢酸エチル＝１０：１）にて精製し、表題化合物
０．１２ｇを紫色結晶として得た。融点は１３８−１３
９℃であった。 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ3、ＴＭＳ内部基準、
δｐｐｍ）：２．１０（ｓ，３Ｈ）、３．０９（ｓ，３
Ｈ）、７．１４（ｄｄ，２Ｈ）、７．３１〜７．３５
（ｍ，８Ｈ）、７．４２（ｔ，１Ｈ）、７．４７（ｄ，
２Ｈ）、７．５９（ｔ，１Ｈ）、７．８２（ｔ，１
Ｈ）、７．８９（ｄ，２Ｈ）、８．３９（ｄ，１Ｈ）、
９．４２（ｄ，１Ｈ）
３−フェニルアズレン（化合物２６）の製造例。 ２−（４−メチルスルホニルフェニル）−１−フェニル
アズレン０．１３ｇのジクロロメタン１０．０ｍｌ溶液
に氷冷下で塩化アルミニウム０．０７ｇを加え、３０分
攪拌した後、塩化アセチル０．０４ｍｌを加え、８時間
還流した。反応液を室温まで冷却し、氷水中に注いだ。
酢酸エチルにて抽出し、抽出液を水、飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムにて乾燥した。濾過し、瀘液を留去し、得られた残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ベンゼ
ン：酢酸エチル＝１０：１）にて精製し、表題化合物
０．１２ｇを紫色結晶として得た。融点は１３８−１３
９℃であった。 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ3、ＴＭＳ内部基準、
δｐｐｍ）：２．１０（ｓ，３Ｈ）、３．０９（ｓ，３
Ｈ）、７．１４（ｄｄ，２Ｈ）、７．３１〜７．３５
（ｍ，８Ｈ）、７．４２（ｔ，１Ｈ）、７．４７（ｄ，
２Ｈ）、７．５９（ｔ，１Ｈ）、７．８２（ｔ，１
Ｈ）、７．８９（ｄ，２Ｈ）、８．３９（ｄ，１Ｈ）、
９．４２（ｄ，１Ｈ）
【００６９】実施例２９ ４−（１−フェニルアズレン−２−イル）フェニルスル
ホンアミド（化合物２７）の製造例。 （ａ）２−（４−ｔ−ブチルアミノスルホニルフェニ
ル）アズレン−１−カルボン酸メチルエステルの製造。 ２−クロロアズレン−１−カルボン酸メチルエステル
０．５０ｇのトルエン２０．０ｍｌ溶液に４−ｔ−ブチ
ルアミノフェニルボロン酸０．８７ｇ、テトラキス（ト
リフェニルホスフィン）パラジウム（０）０．１２ｇ、
２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液４．５ｍｌを加え、１６時間
還流した。反応液を室温まで冷却し、氷水に注いだ。酢
酸エチルにて抽出し、抽出液を水、飽和食塩水にて洗浄
し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾過し、溶媒を
留去した後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（クロロホルム：酢酸エチル＝１００：
１）にて精製し、表題化合物１．１３ｇを紫色結晶とし
て得た。融点は１６９−１７０℃であった。 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ3、ＴＭＳ内部基準、
δｐｐｍ）：１．２９（ｓ，９Ｈ）、３．７４（ｓ，３
Ｈ）、４．５７（ｂｓ，１Ｈ）、７．３４（ｓ，１
Ｈ）、７．４９（ｔ，１Ｈ）、７．６０（ｔ，１Ｈ）、
７．６５（ｄ，２Ｈ）、７．８２（ｔ，１Ｈ）、７．９
５（ｄ，２Ｈ）、８．４５（ｄ，１Ｈ）、９．５２
（ｄ，１Ｈ）
ホンアミド（化合物２７）の製造例。 （ａ）２−（４−ｔ−ブチルアミノスルホニルフェニ
ル）アズレン−１−カルボン酸メチルエステルの製造。 ２−クロロアズレン−１−カルボン酸メチルエステル
０．５０ｇのトルエン２０．０ｍｌ溶液に４−ｔ−ブチ
ルアミノフェニルボロン酸０．８７ｇ、テトラキス（ト
リフェニルホスフィン）パラジウム（０）０．１２ｇ、
２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液４．５ｍｌを加え、１６時間
還流した。反応液を室温まで冷却し、氷水に注いだ。酢
酸エチルにて抽出し、抽出液を水、飽和食塩水にて洗浄
し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾過し、溶媒を
留去した後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（クロロホルム：酢酸エチル＝１００：
１）にて精製し、表題化合物１．１３ｇを紫色結晶とし
て得た。融点は１６９−１７０℃であった。 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ3、ＴＭＳ内部基準、
δｐｐｍ）：１．２９（ｓ，９Ｈ）、３．７４（ｓ，３
Ｈ）、４．５７（ｂｓ，１Ｈ）、７．３４（ｓ，１
Ｈ）、７．４９（ｔ，１Ｈ）、７．６０（ｔ，１Ｈ）、
７．６５（ｄ，２Ｈ）、７．８２（ｔ，１Ｈ）、７．９
５（ｄ，２Ｈ）、８．４５（ｄ，１Ｈ）、９．５２
（ｄ，１Ｈ）
【００７０】（ｂ）３−ブロモ−２−（４−ｔ−ブチル
アミノスルホニルフェニル）アズレン−１−カルボン酸
メチルエステルの製造例。 ２−（４−ｔ−ブチルアミノスルホニルフェニル）−１
−フェニルアズレン０．５０ｇの四塩化炭素２０．０ｍ
ｌ溶液にＮ−ブロモコハク酸イミド０．２５ｇ、２，
２’−アゾビスイソブチロニトリル０．０１ｇを加え、
１時間還流した。反応液を室温まで冷却し、析出物を濾
過にて除去した。瀘液を留去し、得られた残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（ベンゼン：酢酸エチ
ル＝２０：１）にて精製し、表題化合物０．５６ｇを紫
色結晶として得た。融点は１７１−１７２℃であった。 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ3、ＴＭＳ内部基準、
δｐｐｍ）：１．３０（ｓ，９Ｈ）、３．６２（ｓ，３
Ｈ）、４．５９（ｂｓ，１Ｈ）、７．５３（ｄ，２
Ｈ）、７．６３（ｔ，１Ｈ）、７．６６（ｔ，１Ｈ）、
７．９１（ｔ，１Ｈ）、７．９９（ｄ，２Ｈ）、８．６
４（ｄ，１Ｈ）、９．５２（ｄ，１Ｈ）
アミノスルホニルフェニル）アズレン−１−カルボン酸
メチルエステルの製造例。 ２−（４−ｔ−ブチルアミノスルホニルフェニル）−１
−フェニルアズレン０．５０ｇの四塩化炭素２０．０ｍ
ｌ溶液にＮ−ブロモコハク酸イミド０．２５ｇ、２，
２’−アゾビスイソブチロニトリル０．０１ｇを加え、
１時間還流した。反応液を室温まで冷却し、析出物を濾
過にて除去した。瀘液を留去し、得られた残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（ベンゼン：酢酸エチ
ル＝２０：１）にて精製し、表題化合物０．５６ｇを紫
色結晶として得た。融点は１７１−１７２℃であった。 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ3、ＴＭＳ内部基準、
δｐｐｍ）：１．３０（ｓ，９Ｈ）、３．６２（ｓ，３
Ｈ）、４．５９（ｂｓ，１Ｈ）、７．５３（ｄ，２
Ｈ）、７．６３（ｔ，１Ｈ）、７．６６（ｔ，１Ｈ）、
７．９１（ｔ，１Ｈ）、７．９９（ｄ，２Ｈ）、８．６
４（ｄ，１Ｈ）、９．５２（ｄ，１Ｈ）
【００７１】（ｃ）２−（４−ｔ−ブチルアミノスルホ
ニルフェニル）−３−フェニルアズレン−１−カルボン
酸メチルエステルの製造。 ３−ブロモ−２−（４−ｔ−ブチルアミノスルホニルフ
ェニル）アズレン−１−カルボン酸メチルエステル０．
５６ｇのトルエン１０．０ｍｌ溶液にフェニルボロン酸
０．３４ｇ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パ
ラジウム（０）０．０７ｇ、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液
２．３ｍｌを加え、２時間還流した。反応液を室温まで
冷却し、氷水に注いだ。酢酸エチルにて抽出し、抽出液
を水、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて
乾燥した。濾過し、溶媒を留去した後、得られた残留物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ベンゼン：酢
酸エチル＝２０：１）にて精製し、表題化合物０．４７
ｇを青紫色結晶として得た。融点は７６−７７℃であっ
た。 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ3、ＴＭＳ内部基準、
δｐｐｍ）：１．２１（ｓ，９Ｈ）、３．６６（ｓ，３
Ｈ）、４．４４（ｂｓ，１Ｈ）、７．１１〜７．２８
（ｍ，５Ｈ）、７．３１（ｄ，２Ｈ）、７．４２（ｔ，
１Ｈ）、７．５９（ｔ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，２
Ｈ）、７．８２（ｔ，１Ｈ）、８．４２（ｄ，１Ｈ）、
９．６２（ｄ，１Ｈ）
ニルフェニル）−３−フェニルアズレン−１−カルボン
酸メチルエステルの製造。 ３−ブロモ−２−（４−ｔ−ブチルアミノスルホニルフ
ェニル）アズレン−１−カルボン酸メチルエステル０．
５６ｇのトルエン１０．０ｍｌ溶液にフェニルボロン酸
０．３４ｇ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パ
ラジウム（０）０．０７ｇ、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液
２．３ｍｌを加え、２時間還流した。反応液を室温まで
冷却し、氷水に注いだ。酢酸エチルにて抽出し、抽出液
を水、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて
乾燥した。濾過し、溶媒を留去した後、得られた残留物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ベンゼン：酢
酸エチル＝２０：１）にて精製し、表題化合物０．４７
ｇを青紫色結晶として得た。融点は７６−７７℃であっ
た。 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ3、ＴＭＳ内部基準、
δｐｐｍ）：１．２１（ｓ，９Ｈ）、３．６６（ｓ，３
Ｈ）、４．４４（ｂｓ，１Ｈ）、７．１１〜７．２８
（ｍ，５Ｈ）、７．３１（ｄ，２Ｈ）、７．４２（ｔ，
１Ｈ）、７．５９（ｔ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，２
Ｈ）、７．８２（ｔ，１Ｈ）、８．４２（ｄ，１Ｈ）、
９．６２（ｄ，１Ｈ）
【００７２】（ｄ）４−（１−フェニルアズレン−２−
イル）フェニルスルホンアミド（化合物２７）の製造。 ２−（４−ｔ−ブチルアミノスルホニルフェニル）−３
−フェニルアズレン−１−カルボン酸メチルエステル
０．４６ｇに１００％りん酸１２．０ｍｌを加え、１１
０℃で１０分攪拌した。反応液を室温まで冷却し、氷水
に注いだ。酢酸エチルにて抽出し、抽出液を水、飽和食
塩水にて洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し
た。濾過し、溶媒を留去した後、得られた残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：アセ
トン＝２０：１）にて精製し、表題化合物０．２５ｇを
緑色結晶として得た。融点は１８８−１８９℃であっ
た。 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ3、ＴＭＳ内部基準、
δｐｐｍ）：４．８０（ｂｓ，２Ｈ）、７．１５（ｔ，
１Ｈ）、７．２０（ｔ，１Ｈ）、７．３０〜７．４４
（ｍ，５Ｈ）、７．５４〜７．６２（ｓ＋ｔ，２Ｈ）、
７．５６（ｄ，２Ｈ）、７．８２（ｄ，２Ｈ）、８．２
７（ｄ，１Ｈ）、８．３８（ｄ，１Ｈ）
イル）フェニルスルホンアミド（化合物２７）の製造。 ２−（４−ｔ−ブチルアミノスルホニルフェニル）−３
−フェニルアズレン−１−カルボン酸メチルエステル
０．４６ｇに１００％りん酸１２．０ｍｌを加え、１１
０℃で１０分攪拌した。反応液を室温まで冷却し、氷水
に注いだ。酢酸エチルにて抽出し、抽出液を水、飽和食
塩水にて洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し
た。濾過し、溶媒を留去した後、得られた残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：アセ
トン＝２０：１）にて精製し、表題化合物０．２５ｇを
緑色結晶として得た。融点は１８８−１８９℃であっ
た。 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ3、ＴＭＳ内部基準、
δｐｐｍ）：４．８０（ｂｓ，２Ｈ）、７．１５（ｔ，
１Ｈ）、７．２０（ｔ，１Ｈ）、７．３０〜７．４４
（ｍ，５Ｈ）、７．５４〜７．６２（ｓ＋ｔ，２Ｈ）、
７．５６（ｄ，２Ｈ）、７．８２（ｄ，２Ｈ）、８．２
７（ｄ，１Ｈ）、８．３８（ｄ，１Ｈ）
【００７３】実施例３０〜３８ 実施例２９と同様にして、表２に示す化合物２８〜３５
及び３９を得た。
及び３９を得た。
【００７４】
【表２】
【００７５】
【発明の効果】本発明の一般式（Ｉ）の化合物又はその
塩は、ＣＯＸ−２選択的阻害活性を有し、極めて優れた
抗炎症、解熱鎮痛、抗関節炎作用を有し、しかも消化管
障害等の副作用が極めて少ない。そのため、消炎、鎮
痛、解熱剤として有用である。
塩は、ＣＯＸ−２選択的阻害活性を有し、極めて優れた
抗炎症、解熱鎮痛、抗関節炎作用を有し、しかも消化管
障害等の副作用が極めて少ない。そのため、消炎、鎮
痛、解熱剤として有用である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｃ 315/04 Ｃ０７Ｃ 315/04 317/22 317/22 317/24 317/24 317/44 317/44 323/62 323/62 // Ａ６１Ｋ 31/185 ＡＢＥ Ａ６１Ｋ 31/185 ＡＢＥ 31/19 ＡＡＨ 31/19 ＡＡＨ
Claims (11)
- 【請求項１】一般式（Ｉ）： 【化１】 （式中、Ｒ1は水素原子、低級アルコキシカルボニル
基、カルボキシル基、ハロゲン原子、低級アルキル基、
ベンゼン環又は低級アルカノイル基、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4
は、水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基又は
ハロゲン原子、Ｘは、低級アルキル基又はアミノ基を示
す。）で表されるアズレン誘導体。 - 【請求項２】一般式（II）： 【化２】 （式中、Ｒ1は水素原子、メトキシカルボニル基、カル
ボキシル基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル
基、ベンゼン環又はアセチル基、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は水
素原子、メチル基、メトキシ基、フッ素原子又は塩素原
子を示す。）で表されるアズレン誘導体。 - 【請求項３】一般式（III）： 【化３】 （式中、Ｒ1は水素原子、メトキシカルボニル基、カル
ボキシル基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル
基、ベンゼン環又はアセチル基、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は水
素原子、メチル基、メトキシ基、フッ素原子又は塩素原
子を示す。）で表されるアズレン誘導体。 - 【請求項４】請求項１〜３記載のいずれかに記載の化合
物を含む消炎、鎮痛、解熱剤。 - 【請求項５】次式の一般式：（IV） 【化４】 で表される化合物と一般式（Ｖ）： 【化５】 （式中、−ＯＴＭＳはトリメチルシリルオキシ基を意味
する。）で表される化合物とを反応させることにより一
般式（VI）： 【化６】 で表される化合物となし、その後臭素化して一般式（VI
I）： 【化７】 で表される化合物となし、この化合物と一般式（VII
I）： 【化８】 （式中、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は水素原子、メチル基、メト
キシ基、フッ素原子又は塩素原子、ＹはＢ（ＯＨ）2又
はＳｎＭｅ3を示す。）で表される化合物とを反応さ
せ、一般式（IX）： 【化９】 （式中、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は水素原子、メチル基、メト
キシ基、フッ素原子又は塩素原子を示す。）で表される
化合物となし、その後酸化して一般式（Ｘ）： 【化１０】 （式中、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は水素原子、メチル基、メト
キシ基、フッ素原子又は塩素原子を示す。）で表される
化合物となし、続いて脱メトキシカルボニル化すること
を特徴とする一般式（XI）： 【化１１】 （式中、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は水素原子、メチル基、メト
キシ基、フッ素原子又は塩素原子を示す。）で表される
アズレン誘導体の製造方法。 - 【請求項６】一般式（XII）： 【化１２】 で表される化合物と一般式（XIII）： 【化１３】 （式中、ＹはＢ（ＯＨ）2又はＳｎＭｅ3を示す。）で表
される化合物とを反応させて一般式（XIV）： 【化１４】 で表される化合物となし、その後臭素化して一般式（X
V）： 【化１５】 となし、該化合物を一般式（VIII）： 【化１６】 （式中、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は水素原子、メチル基、メト
キシ基、フッ素原子又は塩素原子、ＹはＢ（ＯＨ）2又
はＳｎＭｅ3を示す。）で表される化合物と反応させて
一般式（XVI）： 【化１７】 （式中、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は水素原子、メチル基、メト
キシ基、フッ素原子又は塩素原子を示す。）で表される
化合物に導いた後、脱メトキシカルボニル化と脱ｔ−ブ
チル化を行うことを特徴とする一般式（XVII）： 【化１８】 （式中、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は水素原子、メチル基、メト
キシ基、フッ素原子又は塩素原子を示す。）で表される
アズレン誘導体の製造方法。 - 【請求項７】一般式（XVIII）： 【化１９】 （式中、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は水素原子、メチル基、メト
キシ基、フッ素原子又は塩素原子、Ｘは低級アルキル基
又はアミノ基を示す。）で表される化合物を加水分解す
ることを特徴とする一般式（XIX）： 【化２０】 （式中、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は水素原子、メチル基、メト
キシ基、フッ素原子又は塩素原子、Ｘは低級アルキル基
又はアミノ基を示す。）で表されるアズレン誘導体の製
造方法。 - 【請求項８】一般式（Ｉ）： 【化２１】 （式中、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は水素原子、メチル基、メト
キシ基、フッ素原子又は塩素原子、Ｘは低級アルキル基
又はアミノ基を示す。）で表される化合物をハロゲン化
することを特徴とする一般式（XX）： 【化２２】 （式中、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は水素原子、メチル基、メト
キシ基、フッ素原子又は塩素原子、Ｘは低級アルキル基
又はアミノ基、Ｒ5はフッ素原子、塩素原子又は臭素原
子を示す。）で表されるアズレン誘導体の製造方法。 - 【請求項９】一般式（XXI）： 【化２３】 （式中、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は水素原子、メチル基、メト
キシ基、フッ素原子又は塩素原子、Ｘは低級アルキル基
又はアミノ基を示す。）で表される化合物と一般式（XX
II）： 【化２４】 （式中、Ｒ6はメチル基又はフェニル基を示す。）で表
わされる化合物とを反応させることを特徴とする一般式
（XXIII）： 【化２５】 （式中、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は水素原素、メチル基、メト
キシ基、フッ素原子又は塩素原子、Ｘは低級アルキル基
又はアミノ基、Ｒ6はメチル基又はフェニル基を示
す。）で表されるアズレン誘導体の製造方法。 - 【請求項１０】一般式（Ｉ）： 【化２６】 （式中、Ｒ1は水素原子、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は水素原子、
メチル基、メトキシ基、フッ素原子又は塩素原子、Ｘは
低級アルキル基又はアミノ基を示す。）で表される化合
物をフリーデル・クラフツ反応により一般式（XXIV）： 【化２７】 （式中、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は水素原子、メチル基、メト
キシ基、フッ素原子又は塩素原子、Ｘは低級アルキル基
又はアミノ基、Ｒ7はメチル基を示す。）で表される化
合物となすことを特徴とするアズレン誘導体の製造方
法。 - 【請求項１１】一般式（XXIV）： 【化２８】 （式中、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は水素原子、メチル基、メト
キシ基、フッ素原子又は塩素原子、Ｘは低級アルキル基
又はアミノ基、Ｒ7はメチル基を示す。）で表される化
合物をウィルゲルロットキンドラー反応により、チオモ
ルホリドに変換した後、加水分解することを特徴とする
一般式（XXV）： 【化２９】 （式中、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は水素原子、メチル基、メト
キシ基、フッ素原子又は塩素原子、Ｘは低級アルキル基
又はアミノ基を示す。）で表されるアズレン誘導体の製
造方法。
Priority Applications (5)
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|---|---|---|---|
| JP8321894A JPH10158234A (ja) | 1996-12-02 | 1996-12-02 | ２−フェニルアズレン誘導体及びその製造方法 |
| IT97MI002622A IT1296569B1 (it) | 1996-12-02 | 1997-11-26 | Derivati del 2-fenilazulene e metodo per la produzione di questi composti |
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| DE19753463A DE19753463A1 (de) | 1996-12-02 | 1997-12-02 | 2-Phenylazulenderivate und Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen |
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|---|---|---|---|
| JP8321894A JPH10158234A (ja) | 1996-12-02 | 1996-12-02 | ２−フェニルアズレン誘導体及びその製造方法 |
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|---|---|
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|---|---|---|---|
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| JP (1) | JPH10158234A (ja) |
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| GB (1) | GB2319772B (ja) |
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