JPH10114684A - Diagnosing auxiliary useful for diagnosis of myocardial failure - Google Patents

Abstract

PROBLEM TO BE SOLVED: To obtain a diagnosing auxiliary useful for a diagnostic method for myocardial function disorder, capable of shortening a washout time and improving diagnostic accuracy, by injecting a fixed amount of adenosine (homolog) to an coronary artery. SOLUTION: A substance selected from adenosine or its uniform substance in an amount of 2-20 mcg is injected into an coronary artery. The injection into an coronary artery is preferably carried out by bolus administration and the amount of adenosine (homolog) into a vein is preferably 50-200mcg/kg/ minute.

Description

【発明の詳細な説明】DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

【０００１】[0001]

【発明の属する技術分野】本発明は血管病に関連した血
管機能の診断に使用される血管診断助剤に関する。TECHNICAL FIELD The present invention relates to a blood vessel diagnostic aid used for diagnosing vascular functions related to vascular diseases.

【０００２】[0002]

【従来の技術】従来侵害的又は非侵害的な診断法が冠状
動脈病を有する又はその疑いのある患者の診断に使用さ
れている。非侵害的な方法には心電診断法、放射性核種
血管影像法（例えばテクネチウム９９ｍ標識赤血球を利
用し、これを先ず注入し次いで平衡を見る）、心筋かん
流（perfusion)閃光係数法（陽電子を放出する放射性薬
剤例えばテクネチウム２０１、ルビジウム８２、窒素１
３を利用した診断）、及び超音波心臓診断法（Ｍモード
及び二次元）などがある。冠状動脈疾患の徴表は心筋酸
素供給量及び供給量のバランスに依存する。これらの非
侵害的な方法は静止被験者に対して行なうことが出来る
が静止者の異常の検出出来るほどには供給量と要求量の
差が充分でない。従って、刺激（緊張）を与える方法が
こうした診断法の再現精度を向上するためにしばしば行
なわれている。最も広く使用されている刺激ないし緊張
法では標準的な運動を利用している。被験者が運動して
いる場合には心筋の酸素要求量は酸素供給量を超える。
この型の刺激法は一般に心電診断法、放射性核種血管診
断法、心筋かん流（perfusion)閃光係数法、超音波心臓
診断法、及び心室造影診断法等と関連して使用される。BACKGROUND OF THE INVENTION Traditionally, invasive or non-invasive diagnostic methods have been used to diagnose patients with or suspected of having coronary artery disease. Non-invasive methods include electrocardiography, radionuclide angiography (eg, using technetium-99m-labeled red blood cells, injecting them first and then checking the equilibrium), myocardial perfusion flash coefficient (positron Radiopharmaceuticals to release, eg technetium 201, rubidium 82, nitrogen 1
3), and an ultrasonic cardiac diagnostic method (M mode and two-dimensional). The indication of coronary artery disease depends on myocardial oxygen supply and the balance of supply. These non-infringing methods can be performed on stationary subjects, but the difference between supply and demand is not enough to detect anomalies in stationary subjects. Therefore, a method of applying a stimulus (strain) is often performed in order to improve the reproducibility of such a diagnostic method. The most widely used stimulation or tonic methods utilize standard exercise. When the subject is exercising, the myocardial oxygen demand exceeds the oxygen supply.
This type of stimulation is commonly used in connection with electrocardiography, radionuclide angiography, myocardial perfusion flash index, ultrasound cardiography, and ventricular angiography.

【０００３】最近になって薬学的な技術を使用して心筋
酸素供給量を増大する方法が開発された。具体的に述べ
ると、冠状血管拡張剤（例えば硝酸塩、パパベリン、ジ
ピリダモール等）をこの目的に用いる。作用機構は明ら
かでないが、これらの薬剤は病変血管に比して大幅に正
常血管を拡張し、短絡又は「心筋スチール」（自然に血
流が通じること）を行なう。薬剤による刺激は特に運動
出来ない患者に有用であり、運動出来る患者とっても刺
激法と同等以上の効果がある。更に運動は酸素要求量を
増大させ、冠状血管拡張剤は酸素供給量を増大させるか
ら、これらを互いに関連させて使用することにより、最
大の診断効果を生じることが出来る。[0003] Recently, methods have been developed to increase myocardial oxygenation using pharmaceutical techniques. Specifically, coronary vasodilators (eg, nitrate, papaverine, dipyridamole, etc.) are used for this purpose. Although the mechanism of action is not clear, these drugs greatly dilate normal vessels compared to diseased vessels, causing shunts or "myocardial steal" (natural blood flow). Stimulation with drugs is particularly useful for patients who cannot exercise, and even for patients who can exercise, it is as effective or more effective than the stimulation method. In addition, exercise can increase oxygen demand, and coronary vasodilators increase oxygen supply, so that their use in conjunction with one another can produce the greatest diagnostic effect.

【０００４】冠状動脈切除法は現在の所冠状動脈疾患の
診断法の標準的な侵害的方法である。しかし、この方法
は疾患の解剖学的な程度を確認するに過ぎず、可視的障
害部の機能的な意義に関しては情報をほとんど与えな
い。更に、微小な血管疾患は現在入手し得る装置の分解
能の限界を超える。最近、冠状動脈障害の機能上の意義
を探究する試みの中で、冠状動脈拡張剤を冠状動脈内又
は静脈内に注入し、次いで冠状動脈血流をいくつかの方
法、例えば、ドップラーカテーテル法、ビデオ濃度計測
法、冠状動脈熱拡張法、不活性ガスの放射性核種クリア
ランスなどの方法により測定することが提案されてい
る。これらの技術は狭窄血管の機能的意義に関する情報
を与える冠状動脈流予備容積（余裕容積）を測定するの
に広く使用されるに至っている。公知の冠状血管拡張剤
（例えば硝酸塩、パパベリン、ジピリダモール等）はこ
の目的に使用されたことはあるが、この目的に公的に承
認されていない。血管拡張剤であるアデノシン、アデノ
シン受容体アゴニスト、アデノシンの代謝前駆物質又は
代謝副生物、及びアデノシンの燐酸化誘導体は上記の診
断法に使用されたことはない。[0004] Coronary artery resection is the current standard invasive method of diagnosing coronary artery disease. However, this method only confirms the anatomical extent of the disease and provides little information about the functional significance of the visible lesion. In addition, microvascular disease exceeds the resolution limit of currently available devices. Recently, in an attempt to explore the functional significance of coronary artery disorders, coronary dilators are infused into the coronary arteries or veins, and then coronary artery blood flow is measured in several ways, such as Doppler catheterization, It has been proposed to measure by methods such as video densitometry, coronary artery thermal dilatation, and radionuclide clearance of inert gases. These techniques have come to be widely used to measure coronary flow reserve volume, which provides information on the functional significance of stenotic vessels. Known coronary vasodilators (eg, nitrate, papaverine, dipyridamole, etc.) have been used for this purpose but have not been publicly approved for this purpose. The vasodilators adenosine, adenosine receptor agonists, metabolic precursors or by-products of adenosine, and phosphorylated derivatives of adenosine have never been used in the above diagnostic methods.

【０００５】[0005]

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、心臓
疾患の程度を診断するために使用する診断助剤を提供す
ることを目的とする。本発明の他の目的は現在使用され
ている刺激ないし運動放射線影像法で得られる放射性ラ
ベル剤ウオッシュアウト時間に比較して無刺激放射線影
像法で使用される放射線ラベル剤のウオッシュアウト時
間を短縮することが出来る診断助剤を提供することであ
る。An object of the present invention is to provide a diagnostic aid used for diagnosing the degree of heart disease. Another object of the present invention is to reduce the washout time of a radiolabel used in unstimulated radiography compared to the radiolabel washout obtained with currently used stimulating or kinetic radiography. To provide a diagnostic aid that can

【０００６】[0006]

【課題を解決するための手段】本発明は血管の拡張に有
効な、アデノシン、及びその均等物、すなわちアデノシ
ン受容体アゴニスト（例えば１−メチル−２−フェニル
エチル−アデノシン、５−エチルカルボキサミドアデノ
シン、５−エチルカルボキサミドアデノシン、シクロペ
ンチルアデノシン、又は２−クロロアデノシン）、アデ
ノシンの代謝前駆物質又は代謝副生物（例えばアデニ
ン、イソシン）、アデノシンの燐酸化合物（例えばアデ
ノシンモノホスフェート、アデノシンジホスフェート、
アデノシントリホスフェート）を特徴とする診断助剤
で、静脈内注入が投与量約２０〜２００ｍｃｇ／ｋｇ／
ｍｉｎ、又は冠状動脈内注入が投与量約２〜２０ｍｃｇ
の、心筋機能障害の診断法に使用される診断助剤であ
り、心筋機能障害の診断法に使用されるときに所定の効
果を発揮する。SUMMARY OF THE INVENTION The present invention provides adenosine and its equivalents, ie, adenosine receptor agonists (eg, 1-methyl-2-phenylethyl-adenosine, 5-ethylcarboxamide adenosine, 5-ethylcarboxamide adenosine, cyclopentyl adenosine, or 2-chloroadenosine), metabolic precursors or by-products of adenosine (eg, adenine, isosine), phosphate compounds of adenosine (eg, adenosine monophosphate, adenosine diphosphate,
Adenosine triphosphate) is a diagnostic aid characterized by intravenous infusion at a dose of about 20-200 mcg / kg /
min or intracoronary infusion is about 2-20 mcg
Is a diagnostic aid used in a method for diagnosing myocardial dysfunction, and exhibits a predetermined effect when used in a method for diagnosing myocardial dysfunction.

【０００７】[0007]

【発明の実施の形態】アデノシンは化学的には、９−β
−Ｄ−リボスラノシル−９Ｈ−プリン−６−アミン、６
−アミノ−９−β−Ｄ−リボフラノシル−９Ｈ−プリ
ン、９−β−Ｄ−リボスラノシドアデニン、又はアデニ
ンリボシドと記述される。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION Adenosine is chemically 9-β
-D-ribosranosyl-9H-purin-6-amine, 6
-Amino-9-β-D-ribofuranosyl-9H-purine, 9-β-D-ribosranosidoadenine, or adenine riboside.

【０００８】アデノシンは自然界に広く分布したヌクレ
オシドであり、人工的にはイースト核酸から製造され
る。アデノシンはアルコール不溶である。水から晶出
し、融点２３４−１３５℃、［α］¹¹＝６１．７度（水
中ｃ＝０．７０６）、［α］⁹ ＝−５８．２度（水中ｃ
＝６５８）、ｕｖ_max ＝２６０ｎｍ（ １５１００）、
Ｃ₁₀Ｈ₁₃Ｎ₅ Ｏ₄ （実験式）、分子量２６７．２４であ
る。構造式は次式の通りである。Adenosine is a nucleoside widely distributed in nature, and is artificially produced from yeast nucleic acid. Adenosine is alcohol insoluble. Crystallized from water, mp 234-135 ° C., [α] ¹¹ = 61.7 degrees (c = 0.706 in water), [α] ⁹ = -58.2 degrees (c in water)
= 658), uv _max = 260 nm (15100),
C ₁₀ H ₁₃ N ₅ O ₄ (empirical formula), molecular weight 267.24. The structural formula is as follows.

【化１】 Embedded image

【０００９】本発明はこのアデノシン及び上記に定義し
たアデノシン類を任意の非侵害的診断法を適用するに当
たり刺激ないし緊張を付与する診断助剤である。例え
ば、心筋障害ないし疾患を診断するためにタリウム２０
１の心筋かん流影像法を行なうに場合は、アデノシンを
静脈注入する。ここにタリウム２０１は他の任意の放射
性薬剤、例えばルビジウム８２、テクネチウム９９ｍ、
テクネチウム誘導体、窒素１３、及びヨウ素１２３の一
つで置換しても良い。同様にアデノシンは心筋障害を診
断するために放射性核種血管法を行なう場合には、薬学
的刺激剤ないし緊張剤として投与しても良い。この場合
には放射性核種血管法は先ず右及び／又は左心室に流通
させ次いで平衡させる。同様にアデノシンは局部壁運動
異常を診断する超音波心臓診断法において刺激剤として
使用しても良い。同様にアデノシンは狭窄冠状動脈血管
の機能的意義を診断するための心臓内カテーテル法、等
のように冠状動脈流の侵害的測定法に関連して薬物刺激
剤として使用出来る。The present invention is a diagnostic aid which imparts irritation or tension to the adenosine and the adenosines defined above when applying any non-invasive diagnostic method. For example, thallium 20 is used to diagnose myocardial disorders or diseases.
To perform one myocardial perfusion imaging, adenosine is injected intravenously. Here, thallium 201 is any other radiopharmaceutical such as rubidium 82, technetium 99m,
It may be substituted with one of technetium derivative, nitrogen 13 and iodine 123. Similarly, adenosine may be administered as a pharmaceutical stimulant or tonic when performing radionuclide angiography to diagnose myocardial damage. In this case, the radionuclide angiography is first flowed to the right and / or left ventricle and then equilibrated. Similarly, adenosine may be used as a stimulant in ultrasound cardiac diagnostics for diagnosing local wall motion abnormalities. Similarly, adenosine can be used as a drug stimulant in connection with invasive measures of coronary artery flow, such as intracardiac catheterization to diagnose the functional significance of stenotic coronary vessels.

【００１０】本発明の診断助剤は冠状動脈の拡張に有効
な量約２０〜２００ｍｃｇ／ｋｇ／ｍｉｎで静脈内投与
し得る。しかし、侵害的診断法と関連した使用では２〜
２０ｍｃｇのボーラスとして冠状動脈内投与し得る。本
発明のアデノシン診断助剤は通常薬学的に適当な担体、
例えば、生理水、デキストローズ、水、その他の担体と
混合される。この混合溶液は広範囲な両例えば約１〜１
２ｍｇ／ｍｌの活性成分を含有する。[0010] The diagnostic aid of the present invention can be administered intravenously in an amount effective to dilate the coronary artery at about 20-200 mcg / kg / min. However, for use in connection with invasive diagnostics,
It may be administered as a 20 mcg bolus intracoronarily. The adenosine diagnostic aid of the present invention is usually a pharmaceutically suitable carrier,
For example, it is mixed with physiological water, dextrose, water, and other carriers. This mixed solution can be used over a wide range, for example, about 1 to 1
Contains 2 mg / ml active ingredient.

【００１１】この量の診断助剤は冠状動脈血流を約４〜
５倍の休止値にする。この量のパパベリンはしばしばＧ
Ｔ期間伝播を生じ、心電的な又は全身的な血流異常を生
じるが、これに対して本発明のアデノシン類はこの目的
に適した優れた血管拡張剤である。本発明の診断助剤は
放射性薬剤による診断法その他上に説明した各種の診断
法に於て使用出来る。[0011] This amount of diagnostic aid can increase coronary blood flow by about 4 to
A 5-fold rest value. This amount of papaverine is often G
Adenosines of the present invention are excellent vasodilators suitable for this purpose, as they cause T-period transmission and cause electrocardiographic or systemic blood flow abnormalities. The diagnostic aid of the present invention can be used in a diagnostic method using a radiopharmaceutical and various other diagnostic methods described above.

【００１２】本発明でアデノシンと均等な診断助剤とし
て意図したものは、同族体、誘導体、代謝前駆物質又は
代謝副生物、血管拡張を媒介するアデノシン受容体のア
ゴニスト（賦活物質）として作用する複合体（conjugat
e)である。これはＡ₂ 受容体サブタイプである。アデノ
シン同族体はＡ₂ 受容体に対する大きい親和性又は特異
性を有するものが開発されている。これらにはＮ₆ 置換
誘導体、１−メチル−２−フェニルエチル−アデノシ
ン、５−エチルカルボキサミドアデノシン、５−エチル
カルボキサミドアデノシン、シクロペンチルアデノシ
ン、２−クロロアデノシン等の２炭素誘導体である。What is intended in the present invention as a diagnostic aid equivalent to adenosine is a homologue, derivative, metabolic precursor or metabolic by-product, complex which acts as an agonist of the adenosine receptor mediating vasodilation. Body (conjugat
e). This is A ₂ receptor subtype. Adenosine analogs are those having a high affinity or specificity for A ₂ receptor have been developed. These N _{6-substituted} derivatives, 1-methyl-2-phenylethyl - adenosine, 5-ethyl carboxamide adenosine, 5-ethyl carboxamide adenosine, cyclopentyl adenosine, a 2 carbon derivatives such as 2-chloro-adenosine.

【００１３】本発明の診断助剤すなわち、アデノシン、
アデノシン受容体アゴニスト、アデノシンの代謝前駆物
質、アデノシンの副生物、及びアデノシンの燐酸化誘導
体より選択される診断助剤が使用されてヒトの冠状動脈
疾患の診断即ち存在又は評価に効果のある診断法は心筋
かん流（perfusion)影像法でありであり、これには放射
性薬剤心筋かん流影像法、平面（慣用）閃光計数法、単
一光子放出計算断層写真法（ＳＰＥＣＴ）、陽電子放出
閃光断層写真法（ＰＥＴ）、核磁気共鳴影像法（ＮＭ
Ｒ）、注入造影超音波診断法、デジタル減算血管Ｘ線撮
影法（ＤＳＡ）、超高速Ｘ線計算断層写真法（ＣＩＮＥ
ＣＴ）等がある。The diagnostic aid of the present invention, ie, adenosine,
A diagnostic method effective in diagnosing, ie, the presence or evaluation of, human coronary artery disease using a diagnostic aid selected from adenosine receptor agonists, metabolic precursors of adenosine, by-products of adenosine, and phosphorylated derivatives of adenosine Is myocardial perfusion imaging, which includes radiopharmaceutical myocardial perfusion imaging, planar (conventional) flash counting, single photon emission computed tomography (SPECT), positron emission flash tomography Method (PET), nuclear magnetic resonance imaging (NM)
R), injection contrast-enhanced ultrasound, digital subtraction angiography (DSA), ultra-fast X-ray computed tomography (CINE)
CT).

【００１４】本発明の診断助剤すなわち、アデノシン、
アデノシン受容体アゴニスト、アデノシンの代謝前駆物
質、アデノシンの副生物、及びアデノシンの燐酸化誘導
体より選択される診断助剤が運動の代わりに使用されて
ヒトの心室の局所貧血障害の診断即ち存在又は評価に効
果のある診断法は超音波心室影像法、心室造影法、放射
線核種血管影像法等がある。The diagnostic aid of the present invention, ie, adenosine,
A diagnostic aid selected from an adenosine receptor agonist, a metabolic precursor of adenosine, a by-product of adenosine, and a phosphorylated derivative of adenosine is used in place of exercise to diagnose or present or assess local anemia of the human ventricle. Examples of effective diagnostic methods include ultrasonic ventricular imaging, ventricular angiography, and radionuclide vascular imaging.

【００１５】本発明の診断助剤すなわち、アデノシン、
アデノシン受容体アゴニスト、アデノシンの代謝前駆物
質、アデノシンの副生物、及びアデノシンの燐酸化誘導
体より選択される診断助剤が冠状動脈充血ないし拡張剤
として使用されてヒトの冠状動脈の血管拡張予備容積
（余裕容積）を測定する方法は冠状動脈の血流速度を測
定する方法である。以下に実施例を説明する。The diagnostic aid of the present invention, ie, adenosine,
Diagnostic aids selected from adenosine receptor agonists, metabolic precursors of adenosine, by-products of adenosine, and phosphorylated derivatives of adenosine are used as coronary artery hyperemia or dilators to expand the vasodilation reserve volume of human coronary arteries ( The method of measuring the extra volume is a method of measuring the blood flow velocity of the coronary artery. Examples will be described below.

【００１６】[0016]

【実施例】実施例１ この例ではタリウム２０１閃光計数法に関連してアデノ
シンを薬理的刺激剤として静脈注入した効果を示す。第
１の実験では、健康者２０人に平面（慣用）タリウム２
０１閃光計数法を使用して交差試験を行ない運動とアデ
ノシンの効果を比較した。第２の試験では、健康者１２
人及び血管検査で冠状動脈疾患を有することが分かって
いる患者１４人に平面（慣用）タリウム２０１閃光計数
法を使用して交差試験を行ないジピリダモールとアデノ
シンの効果を比較した。第３の試験に於て、健康者１８
人及び血管検査で冠状動脈疾患を有することが分かって
いる患者１５人にタリウム２０１単一光子放出珪酸断層
写真法（ＳＰＥＣＴ）を使用して交差試験を行ないアデ
ノシンの効果を比較した。 EXAMPLE 1 This example illustrates the effect of intravenous infusion of adenosine as a pharmacological stimulant in connection with thallium-201 flash counting. In the first experiment, 20 healthy subjects were given plane (conventional) thallium 2
A cross-test was performed using the 01 flash counting method to compare the effects of exercise and adenosine. In the second test, healthy subjects 12
Cross-over studies were performed using human (14) patients with coronary artery disease known to have coronary artery disease using planar (conventional) thallium 201 flash counting to compare the effects of dipyridamole and adenosine. In the third test, 18 healthy subjects
Thallium-201 single-photon emission silicate tomography (SPECT) was used to cross-test humans and 15 patients known to have coronary artery disease to compare the effects of adenosine.

【００１７】第１の実験で、健康者２０人（１９〜３９
才）に平面（慣用）タリウム２０１閃光計数法を２回実
施した。一つの試験では刺激を与える方法として、最大
限の運動（足踏み運動）（ブルース法）を行なわせ、他
方運動の代わりにアデノシンを静脈注入した。アデノシ
ンによる刺激試験は標準的な手法によった。２０ｍｃｇ
／ｋｇ／ｍｉｎの定常注入で開始した。間隔を置いて注
入量を最大１４０ｍｃｇ／ｋｇ／ｍｉｎとなるように順
に増倍した。最大許容投与量は単一のボーラス状タリウ
ム２１０（約２．０ｍｃｉ）の投与に先立って少なくと
も５分間投与した。タリウム２０１の投与後５〜１０分
で初期（刺激）影像法を実施し、投与後３〜４時間後に
遅延（再分配）影像法を実施した。アデノシン注入は初
期影像法の実施期間の最後まで行なった。各前期及び遅
延影像法で各々３組の影像を得た（左動脈斜め、前、及
び左側面投影）。影像は標準の方法に従って得られ、再
構成された。アデノシン注入は全ての被験者で許容され
た。運動刺激影像及びアデノシン刺激影像は正常と解釈
された（すなわち、かん流欠陥は検出されなかった）。
この実験はアデノシンが平面タリウム２０１閃光計数法
による正常性の診断に運動法と比肩し得ることを示して
いる。In the first experiment, 20 healthy subjects (19 to 39)
), The plane (conventional) thallium 201 flash counting method was performed twice. In one test, maximal exercise (stepping exercise) (Bruce method) was performed as a stimulation method, while adenosine was injected intravenously instead of exercise. The stimulation test with adenosine was performed according to a standard procedure. 20mcg
/ Kg / min started with a steady infusion. At intervals, the injection volume was sequentially multiplied to a maximum of 140 mcg / kg / min. The maximum tolerated dose was administered for at least 5 minutes prior to the administration of a single bolus thallium 210 (about 2.0 mci). Initial (stimulated) imaging was performed 5-10 minutes after administration of thallium 201, and delayed (redistribution) imaging was performed 3-4 hours after administration. Adenosine injection was performed until the end of the initial imaging procedure. Three sets of images were obtained for each of the early and delayed imaging methods (left artery oblique, anterior, and left lateral projection). Images were obtained and reconstructed according to standard methods. Adenosine infusion was tolerated in all subjects. Motor and adenosine stimulated images were interpreted as normal (ie, no perfusion defects were detected).
This experiment shows that adenosine can be compared to the kinetic method for diagnosing normality by planar thallium-201 flash counting.

【００１８】第２の実験では、健康者１２人及び血管検
査で冠状動脈疾患を有することが分かっている患者１４
人に刺激及び再分配平面（慣用）タリウム２０１閃光計
数法を使用してランダム交差試験を行ないジピリダモー
ルとアデノシンの効果を比較した。一つの試験では刺激
の方法としてジピリダモール３００ｍｇを経口投与し、
他の試験では刺激を与える方法としてアデノシンを静脈
投与した。ジピリダモール刺激造影法を標準的な方法に
より実施し、アデノシン刺激造影法を上記の方法に従っ
て実施した。この場合にも、アデノシン注入は全ての被
験者に許容された。冠状動脈疾患の検出に対するアデノ
シンとジピリダモール感度、特異性、及び総合的予想精
度はそれぞれ８８．８％、８７．５％及び８８．０％、
並びに７７．７％、８２．６％及び８０．５％であっ
た。アデノシン及びジピリダモール影像のポジテイブな
予想値はそれぞれ８４．２％及び７７．７％であった。
この実験はアデノシン影像が安全であること、血管影像
法による有意な冠状血管疾患の検出精度でジピリダモー
ルよりも優れていることを示す。In a second experiment, 12 healthy subjects and 14 patients known to have coronary artery disease by vascular examination
Random crossover tests were performed on humans using a stimulated and redistributed planar (conventional) thallium 201 flash count to compare the effects of dipyridamole and adenosine. In one study, 300 mg of dipyridamole was orally administered as a method of stimulation,
In other studies, adenosine was administered intravenously as a method of stimulation. Dipyridamole stimulated imaging was performed by standard methods, and adenosine stimulated imaging was performed according to the method described above. Again, adenosine infusion was tolerated by all subjects. Adenosine and dipyridamole sensitivity, specificity, and overall predictive accuracy for the detection of coronary artery disease were 88.8%, 87.5%, and 88.0%, respectively.
And 77.7%, 82.6% and 80.5%. Positive expected values for adenosine and dipyridamole images were 84.2% and 77.7%, respectively.
This experiment demonstrates that adenosine imaging is safe and superior to dipyridamole in detecting significant coronary vascular disease by vascular imaging.

【００１９】第３の試験では、血管検査で冠状動脈疾患
を有しないことが分かっている者（ｎ＝８）及び健康者
（ｎ＝１０）の合計１８人及び血管検査で冠状動脈疾患
を有することが分かっている患者１５人にタリウム２０
１単一光子放出珪酸断層写真法（ＳＰＥＣＴ）を使用し
て交差試験を行ないアデノシンの効果を比較した。全て
の被験者にアデノシンのみを５０ｍｃｇ／ｋｇ／ｍｉｎ
で開始し、１分の間隔で２５ｍｃｇ／ｋｇ／ｍｉｎづつ
増やし最大１４０ｍｃｇ／ｋｇ／ｍｉｎにした。最大許
容量を一個のタリウム２０１（約３．０ｍｃｉ）の投与
の前に少なくとも１分間維持し、後に約３分維持した。
初期（刺激）影像をタリウム投与後５〜１０分で実施
し、ついで遅延（再分配）影像法をタリウム投与後３〜
４時間後に実施した。ＳＰＥＣＴ影像が標準の方法に従
って得られ、再構成された。アデノシン注入は全ての被
験者で許容された。副作用が７６％の被験者に沖田が通
常は弱く、何ら治療を要せず、アデノシン注入を中止す
る短時間の後に副作用はなくなった。５３％の被験者に
腰痛が生じ、頭痛は３４％、及び皮膚の発疹は１５％で
あった。投与量依存性の減少は心臓収縮による血圧であ
り（低血圧）、心搏数の反射的な増加は共通に見られ
た。かん流欠陥は全ての患者１５人に対しアデノシン刺
激影像法の実施中に検出され、又これらの血管は９人で
は可逆的であった（感度＝１００％）。アデノシン刺激
影像は１８人の健康な被験者に対して１６人が正常と解
釈された（感度８９％）。この実験はアデノシンにより
誘起される冠状血管拡張が、ＳＰＥＣＴタリウム閃光計
数法で患者の冠状動脈疾患を診断する際の安全、便利、
且つ見込のある助剤であることを示す。In the third test, a total of 18 persons (n = 8) and healthy persons (n = 10) known to have no coronary artery disease by vascular examination and having coronary artery disease by vascular examination Thallium 20 for 15 known patients
One-photon emission silicate tomography (SPECT) was used to cross-test and compare the effects of adenosine. All subjects received only adenosine at 50 mcg / kg / min.
And increased by 25 mcg / kg / min at 1 minute intervals to a maximum of 140 mcg / kg / min. The maximum tolerated dose was maintained for at least 1 minute before administration of one thallium 201 (about 3.0 mci) and about 3 minutes later.
Initial (stimulation) imaging was performed 5 to 10 minutes after thallium administration, and then delayed (redistribution) imaging was performed 3 to 3 minutes after thallium administration.
Performed after 4 hours. SPECT images were obtained and reconstructed according to standard methods. Adenosine infusion was tolerated in all subjects. Okita was usually weak in 76% of subjects with side effects, did not require any treatment, and had no side effects shortly after discontinuing the adenosine infusion. Back pain occurred in 53% of subjects, headache 34%, and skin rash 15%. The dose-dependent decrease was blood pressure due to cardiac contraction (hypotension), and a reflexive increase in heart rate was common. Perfusion defects were detected during adenosine-stimulated imaging in all 15 patients, and these vessels were reversible in 9 (sensitivity = 100%). Adenosine stimulated images were interpreted as normal by 16 out of 18 healthy subjects (89% sensitivity). This experiment demonstrates that adenosine-induced coronary vasodilation is a safe, convenient, and useful tool for diagnosing coronary artery disease in patients with SPECT thallium flash counting.
In addition, it is a promising assistant.

【００２０】実施例２ この例では静脈投与されるアデノシンが超音波影像法に
於て薬理的刺激剤としての効果が評価される。運動（刺
激）ＳＰＥＣＴタリウム２０１断層影像法の実験を行な
うために１５人の患者を選択した。断層影像上のかん流
欠陥は６人の患者では固定（非可逆）であり、９人では
可逆であった。続いてこれらの患者に休止状態で（基準
線）且つ前記のようにアデノシンの静脈注入しながら実
施した（実施例１の、第３実験参照）。超音波影像法を
アデノシンの注入の前に１分間（基準線）、最大アデノ
シン注入期間（１４０ｍｃｇ／ｋｇ／ｍｉｎ）、及びア
デノシン注入を中止してから３分後に行なった。全ての
実験に胸骨に沿った像（僧帽弁、乳頭筋、及び頂部の高
さの長軸及び単軸）及び頂部像（４室、２室、及び頂部
長軸）を含めた。全ての超音波心臓影像は標準の定量及
び定性技術により解釈した。休止状態で得られた超音波
心臓影像は全ての被験者で正常と解釈された。しかし、
左心室壁運動異常がアデノシン（刺激）を使用した診断
期間に固定タリウムかん流欠陥を有する６人の患者全員
に得られた。しかし左心室壁運動はアデノシン（刺激）
を使用した診断期間に可逆かん流欠陥を有する全ての患
者にあっては正常と判断された。この実験はアデノシン
が局部貧血心室障害の超音波心臓影像法に於て薬理的刺
激剤として有用なことを示す。 Example 2 In this example, the effect of adenosine administered intravenously as a pharmacological stimulant in ultrasound imaging is evaluated. Motor (stimulation) SPECT thallium 201 Fifteen patients were selected for tomographic experiments. Perfusion defects on tomographic images were fixed (irreversible) in 6 patients and reversible in 9 patients. These patients were subsequently performed at rest (baseline) and with intravenous infusion of adenosine as described above (see Example 3, third experiment). Ultrasound imaging was performed 1 minute (baseline) prior to adenosine infusion, maximum adenosine infusion period (140 mcg / kg / min), and 3 minutes after discontinuation of adenosine infusion. All experiments included images along the sternum (mitral valve, papillary muscle, and long axis and single axis at apical height) and apical views (4 chambers, 2 chambers, and apical long axis). All ultrasound cardiac images were interpreted by standard quantitative and qualitative techniques. Ultrasound cardiac images obtained at rest were interpreted as normal in all subjects. But,
Left ventricular wall movement abnormalities were obtained in all six patients with fixed thallium perfusion defects during the period of diagnosis using adenosine (stimulation). However, left ventricular wall movement is adenosine (stimulation)
Was judged normal in all patients with reversible perfusion defect during the period of diagnosis using. This experiment indicates that adenosine is useful as a pharmacological stimulant in echocardiography of localized anemia ventricular injury.

【００２１】実施例３ この例は静脈内及び動脈内投与されるアデノシンが冠状
動脈血流予備容量（余裕容量）の測定（ＣＢＦＲ）、特
にドップラー流カテーテルを使用する動脈影像法と関連
して使用された時の薬理的刺激剤としての効果を示す。
血管影像的に正常な左冠状動脈を有する患者を冠状血管
影像診断により検査した。３Ｆドップラーカテーテルを
左冠状動脈内に位置づけ、動脈流の速さ（ＣＢＦＶ）を
測定し、そして平均動脈圧力、搏出量、及びＥＣＧを同
時記録した。基準線ＣＢＦＶの反復測定に続いて、交差
法で冠状動脈内パパベリン（８〜１２ｍｇボーラス）の
増分投与、冠状動脈内アデノシン投与（４〜１４ｍｃ
ｇ，ボーラス）、及びアデノシンの静脈内投与（７０〜
１４０ｍｃｇ／ｋｇ／ｍｉｎ）を行った。各薬剤を最大
の冠状動脈充血反応が生じるまで投与した。ＥＣＧ間隔
はアデノシンの投与の間不変であったがパパベリンは定
常的にＱＴ間隔を延長した（平均９６±１８ｍ秒）。パ
パベリンに対比すると、１４ｍｃｇの動脈内アデノシン
ボーラス投与、及び１４０ｍｃｇ／ｋｇ／ｍｉｎの静脈
内アデノシン投与で、最大の冠状動脈充血反応（ＣＢＦ
Ｖの４〜５倍の増大）が得られた。パパベリンに対比す
ると冠状動脈の充血反応はアデノシンの方が速く（１０
秒対２０秒）起き、又アデノシンの方が速く分解し（３
７秒対１１８秒）その非常に短い半減期と一致した。こ
の実験によると最大の冠状動脈冠状動脈充血が静脈内投
与又は動脈内投与によるアデノシンにより達成出来るこ
と、又狭窄冠状血管の血管拡張予備容量（余裕容量）の
測定にアデノシンが有用であることが分かる。 Example 3 This example illustrates the use of adenosine administered intravenously and intraarterially in connection with coronary artery blood flow reserve measurement (CBFR), particularly in connection with arterial imaging using a Doppler flow catheter. The effect as a pharmacological stimulant when performed.
Patients with angiographically normal left coronary arteries were examined by coronary angiography. A 3F Doppler catheter was positioned in the left coronary artery, arterial flow velocity (CBFV) was measured, and mean arterial pressure, output, and ECG were recorded simultaneously. Repeated measurements of baseline CBFV were followed by a cross-over, incremental administration of intra-coronary papaverine (8-12 mg bolus), intra-coronary adenosine administration (4-14 mc).
g, bolus) and intravenous adenosine (70-
140 mcg / kg / min). Each drug was administered until a maximal coronary hyperemia response occurred. The ECG interval remained unchanged during administration of adenosine, but papaverine steadily prolonged the QT interval (mean 96 ± 18 ms). Compared to papaverine, maximal coronary hyperemia response (CBF) with 14 mcg intra-arterial adenosine bolus and 140 mcg / kg / min intravenous adenosine was administered.
(A 4-5 fold increase in V). Compared to papaverine, adenosine responds faster to coronary hyperemia (10%).
Seconds vs. 20 seconds) and adenosine degrades faster (3
(7 seconds versus 118 seconds), consistent with its very short half-life. This experiment shows that maximal coronary coronary hyperemia can be achieved by intravenous or intraarterial adenosine, and that adenosine is useful for measuring the vasodilation reserve volume (margin volume) of stenotic coronary vessels. .

【００２２】[0022]

【発明の効果】本発明の薬理的刺激剤としてのアデノシ
ン又は上記の類似物質は、患者の冠状動脈疾患の非侵害
的な診断に適した負荷量の運動が出来ない患者又は運動
を望まない患者において、運動を刺激剤とする方法より
も優れている。本発明のアデノシン又は前記の類似物質
は硝酸塩、パパベリン、シピリダモール等の従来品より
も優れている。アデノシンは非常に短い半減期を有して
いる（２０秒以下）。その結果、作用の開始及び人体か
らの喪失は急速であり、診断法を実施するための時間は
短くなる。しかも、副作用が生じても注入速度を減じる
ことにより速やかに抑制でき、注入の中断又はテオフィ
リンによる利尿処置を必要としない。又更に、アデノシ
ンは体内で自家生成する物質であることからアレルギー
反応を生じない。EFFECTS OF THE INVENTION Adenosine or the above-mentioned analogs as the pharmacological stimulant of the present invention can be used in patients who cannot exercise or do not want exercise at a load suitable for non-invasive diagnosis of coronary artery disease in patients. Is superior to the method using exercise as a stimulant. The adenosine of the present invention or the above-mentioned similar substance is superior to conventional products such as nitrate, papaverine, and cypyridamole. Adenosine has a very short half-life (less than 20 seconds). As a result, the onset of action and loss from the human body is rapid, and the time to perform the diagnostic method is reduced. Moreover, even if side effects occur, they can be suppressed promptly by reducing the infusion rate, and there is no need to interrupt the infusion or perform diuretic treatment with theophylline. Furthermore, since adenosine is a substance that is self-generated in the body, it does not cause an allergic reaction.

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【手続補正書】[Procedure amendment]

【提出日】平成９年１０月８日[Submission date] October 8, 1997

【手続補正１】[Procedure amendment 1]

【補正対象書類名】明細書[Document name to be amended] Statement

【補正対象項目名】特許請求の範囲[Correction target item name] Claims

【補正方法】変更[Correction method] Change

【補正内容】[Correction contents]

【特許請求の範囲】[Claims]

【請求項８】 心筋機能障害は狭窄冠状動脈血管であ
り、血管診断法は血流速度を測定することによるドップ
ラー流カテーテル法、減算血管影像法（ＤＳＡ）及び放
射性薬剤心筋かん流影像法の一つを使用する請求項１、
２、３または４に記載の診断助剤。 8. The myocardial dysfunction is a stenotic coronary artery blood vessel.
Blood vessel diagnostics are based on measuring blood flow velocity.
Flow catheterization, subtracted angiography (DSA) and release
Claim 1 wherein one of the radiopharmaceutical myocardium perfusion images is used.
The diagnostic aid according to 2, 3 or 4.

【請求項９】 アデノシン及びその均等物より選択さ
れ、静脈内注入が投与量約５０〜２００ｍｃｇ／ｋｇ／
ｍｉｎで、診断法は単一光子放出計算断層写真法（ＳＰ
ＥＣＴ）を使用する、心筋かん流影像法に使用される診
断助剤。 9. adenosine and select than their equivalents
Intravenous infusion is administered at a dose of about 50-200 mcg / kg /
min, the diagnostic method is single photon emission computed tomography (SP
Diagnosis used for myocardial perfusion imaging using ECT)
Auxiliary agent.

【請求項１０】 アデノシン及びその均等物より選択さ
れたものがアデノシンである、請求項９に記載の診断助
剤。 10. those selected from adenosine and equivalents thereof are adenosine, diagnostic aid according to claim 9
Agent.

Claims (7)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項１】 アデノシン及びその均等物より選択さ
れ、冠状動脈内注入が投与量約２〜２０ｍｃｇで、心筋
機能障害の診断法に使用される診断助剤。1. A diagnostic aid selected from adenosine and its equivalents, wherein the intracoronary infusion is at a dose of about 2-20 mcg and is used in a method of diagnosing myocardial dysfunction. 【請求項２】 冠状動脈内注入がボーラス投与によるも
のである請求項１の診断助剤。2. The diagnostic aid according to claim 1, wherein the intracoronary infusion is by bolus administration. 【請求項３】 心筋機能障害が冠状動脈疾患である請求
項１または２の診断助剤。3. The diagnostic aid according to claim 1, wherein the myocardial dysfunction is coronary artery disease. 【請求項４】 診断法は、放射性薬剤心筋かん流影像
法、閃光計数法、単一光子放出計算断層写真法（ＳＰＥ
ＣＴ）、陽電子放出断層写真法（ＰＥＴ）、核磁気共鳴
影像法（ＮＭＲ）、注入造影超音波診断法、デジタル減
算血管Ｘ線影像法（ＤＳＡ）、及び超高速Ｘ線計算断層
写真法（ＣＩＮＥＣＴ）の一つを使用する、心筋かん流
影像法である請求項１または２の診断助剤。4. Diagnostic methods include radiopharmaceutical myocardial perfusion imaging, flash counting, single photon emission computed tomography (SPE).
CT), positron emission tomography (PET), nuclear magnetic resonance imaging (NMR), injection-enhanced ultrasound, digital subtraction angiography (DSA), and ultra-fast x-ray computed tomography (CINECT) 3. The diagnostic aid according to claim 1 or 2, wherein the diagnostic aid is a myocardial perfusion image method. 【請求項５】 放射性薬剤心筋かん流法はタリウム２０
１、テクネチウム９９ｍ、テクネチウム９９ｍ誘導体、
窒素１３、ルビジウム８２、及びヨウ素１２３の一つを
使用する請求項４の診断助剤。5. The radiopharmaceutical myocardial perfusion method uses thallium-20.
1, technetium 99m, technetium 99m derivative,
The diagnostic aid according to claim 4, wherein one of nitrogen 13, rubidium 82 and iodine 123 is used. 【請求項６】 心筋機能障害は血管機能障害であり、診
断法は超音波診断法、心室造影法、放射性核種血管影像
法の一つを使用する請求項１または２の診断助剤。6. The diagnostic aid according to claim 1, wherein the myocardial dysfunction is a vascular dysfunction, and the diagnostic method uses one of an ultrasonic diagnostic method, a ventricular angiography method, and a radionuclide vascular imaging method. 【請求項７】 心筋機能障害は狭窄冠状動脈血管であ
り、血管診断法は血流速度を測定することによるドップ
ラー流カテーテル法、減算血管影像法（ＤＳＡ）及び放
射性薬剤心筋造影法の一つを使用する請求項１または２
の診断助剤。7. Myocardial dysfunction is a stenotic coronary artery blood vessel, and the vascular diagnostic method is one of Doppler flow catheterization, subtraction angiography (DSA) and radiopharmaceutical myocardiography by measuring blood flow velocity. Claim 1 or 2 to use
Diagnostic aid.