JPH0977726A - Production of tranexamic acid - Google Patents
Production of tranexamic acidInfo
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- JPH0977726A JPH0977726A JP23297495A JP23297495A JPH0977726A JP H0977726 A JPH0977726 A JP H0977726A JP 23297495 A JP23297495 A JP 23297495A JP 23297495 A JP23297495 A JP 23297495A JP H0977726 A JPH0977726 A JP H0977726A
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Abstract
Description
【０００１】[0001]
【発明の属する技術分野】本発明は、トラネキサム酸の
製造方法に関し、詳しくは、トランス−１，４−シクロ
ヘキサンジメタノールの一方の水酸基をアミノ化し、他
方のヒドロキシメチル基を酸化することを特徴とするト
ラネキサム酸の製造方法に関するものである。BACKGROUND OF THE INVENTION 1. Field of the Invention The present invention relates to a method for producing tranexamic acid, which is characterized in that one hydroxyl group of trans-1,4-cyclohexanedimethanol is aminated and the other hydroxymethyl group is oxidized. The present invention relates to a method for producing tranexamic acid.
【０００２】[0002]
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】トラネ
キサム酸〔トランス−４−アミノメチルシクロヘキサン
カルボン酸〕は、強い抗プラスミン活性を有する臨床学
的に重要な化合物である。しかし、そのジアステレオマ
ー異性体であるシス−４−アミノメチルシクロヘキサン
カルボン酸は抗プラスミン試薬としての活性を示さない
ので、このシス異性体を含まないトラネキサム酸が要求
されている。BACKGROUND OF THE INVENTION Tranexamic acid [trans-4-aminomethylcyclohexanecarboxylic acid] is a clinically important compound having a strong antiplasmin activity. However, since its diastereomeric cis-4-aminomethylcyclohexanecarboxylic acid does not exhibit activity as an antiplasmin reagent, tranexamic acid free of this cis isomer is required.
【０００３】これまでのトラネキサム酸は、例えば、
(1) ｐ−アセチルアミノメチル安息香酸をラネーニッケ
ルを用い高圧還元しシクロヘキサン誘導体を得て、これ
を加水分解して脱アセチル体とし、このシス−トランス
混合物を銅塩またはトシル塩として結晶性の差を利用し
て分離しイオン交換樹脂で処理する方法、(2) ｐ−トリ
ニトリルをクロム酸を用い酸化し、ｐ−シアノ安息香酸
を得て、これをラネ−コバルトを用いて中圧還元しｐ−
アミノメチル安息香酸を得、さらに氷酢酸中酸化白金を
用い常圧還元しさらに上記と同様にシス−トランスを分
離して得る方法などが提案されているが、いずれの場合
にもシクロヘキサン部分をベンゼン還の還元により構築
しているため、トランス−シスの混合物として得られ、
分離操作が必要な上、そのシス異性体の再利用は困難で
あった。Conventional tranexamic acid is, for example,
(1) p-Acetylaminomethylbenzoic acid was reduced under high pressure using Raney nickel to obtain a cyclohexane derivative, which was hydrolyzed to a deacetylated product, and the cis-trans mixture was used as a copper salt or a tosyl salt to obtain a difference in crystallinity. (2) p-trinitrile is oxidized with chromic acid to obtain p-cyanobenzoic acid, which is reduced under moderate pressure with Raney-cobalt to give p-tribenzoic acid. −
A method has been proposed in which aminomethylbenzoic acid is obtained, and further, reduction is carried out under atmospheric pressure using platinum oxide in glacial acetic acid and further cis-trans is separated in the same manner as described above. It is obtained as a trans-cis mixture because it is constructed by the reduction of redox.
It was difficult to reuse the cis isomer in addition to the separation operation required.
【０００４】従って、本発明の目的は、シス体とトラン
ス体との分離操作を要せずに、トラネキサム酸を高収率
且つ高純度で得ることができるトラネキサム酸の製造方
法を提供することにある。Therefore, an object of the present invention is to provide a method for producing tranexamic acid, which makes it possible to obtain tranexamic acid in a high yield and a high purity without requiring a separation operation of a cis form and a trans form. is there.
【０００５】[0005]
【課題を解決するための手段】本発明者等は、ジアステ
レオマー的に純粋なトラネキサム酸を製造する方法を見
出すべく鋭意検討を重ねた結果、工業的に高純度のもの
が容易に得られるトランス−１，４−シクロヘキサンジ
メタノールを出発原料として用い、このトランス−１，
４−シクロヘキサンジメタノールの一方の水酸基をアミ
ノ化し、他方のヒドロキシメチル基を酸化してカルボキ
シル基を導入することで、上記目的を達成し得ることを
見出し、本発明に到達した。Means for Solving the Problems The inventors of the present invention have conducted extensive studies to find a method for producing diastereomerically pure tranexamic acid, and as a result, industrially high purity products can be easily obtained. Using trans-1,4-cyclohexanedimethanol as a starting material,
The inventors have found that the above object can be achieved by aminating one hydroxyl group of 4-cyclohexanedimethanol and oxidizing the other hydroxymethyl group to introduce a carboxyl group, and arrived at the present invention.
【０００６】即ち、本発明は、トランス−１，４−シク
ロヘキサンジメタノールの一方の水酸基をアミノ化し、
他方のヒドロキシメチル基を酸化してカルボキシル基を
導入することを特徴とするトラネキサム酸の製造方法を
提供するものである。That is, according to the present invention, one hydroxyl group of trans-1,4-cyclohexanedimethanol is aminated,
The present invention provides a method for producing tranexamic acid, which comprises oxidizing a hydroxymethyl group on the other side to introduce a carboxyl group.
【０００７】[0007]
【発明の実施の形態】以下、本発明のトラネキサム酸の
製造方法について詳細に説明する。BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION The method for producing tranexamic acid of the present invention will be described in detail below.
【０００８】本発明に使用されるトランス−１，４−シ
クロヘキサンジメタノールは、ジアステレオマー的に純
度が好ましくは９０％以上、更に好ましくは９５％以上
のものが使用される。ここで、上記トランス−１，４−
シクロヘキサンジメタノールの純度は最終製品のトラネ
キサム酸純度に大きく影響を与えるものであるため十分
純度の高いものであることが要求される。The trans-1,4-cyclohexanedimethanol used in the present invention has a diastereomer purity of preferably 90% or more, more preferably 95% or more. Here, the transformer-1,4-
The purity of cyclohexanedimethanol has a great influence on the purity of tranexamic acid in the final product, and therefore it is required that the purity is sufficiently high.
【０００９】また、１，４−シクロヘキサンジメタノー
ルの工業的な製法としては、例えば、１，４−シクロヘ
キサンジカルボン酸ジメチルエステルを銅クロム触媒の
存在下水素化した後蒸留して得る方法などがあるが、こ
の場合には約７０％のトランス体と約３０％のシス体と
の混合物として得られる。As an industrial method for producing 1,4-cyclohexanedimethanol, for example, there is a method in which 1,4-cyclohexanedicarboxylic acid dimethyl ester is hydrogenated in the presence of a copper chromium catalyst and then distilled. However, in this case, it is obtained as a mixture of about 70% trans form and about 30% cis form.
【００１０】この混合物から純粋なトランス体を得る方
法としては、(1) シス−トランス混合物をトリメチルシ
リル化してジグリセロールカラムでクロマト分離する方
法、(2) シス−トランス混合物をシクロデキストリン結
合型シリカゲルカラムを使用してクロマト分離する方
法、(3) シス−トランス混合物をジベンゾエートにして
結晶性の差を利用して選択的に結晶化してから再度加水
分解して得る方法、(4)シス−トランス混合物をアルカ
リ存在下で蒸留して得る方法、(5) リパーゼを用いてト
ランスエステル化したり、逆にそのエステル化合物をメ
タリノシス化することで分離精製する方法などが提案さ
れている。これらの方法により、高純度のトランス体を
得ることができる。また、ここで分離されたシス体であ
るシス−１，４−シクロヘキサンジメタノールは、アル
カリの存在下に加熱処理することで異性化して再利用す
ることが可能である。As a method for obtaining a pure trans form from this mixture, (1) a cis-trans mixture is subjected to trimethylsilylation and chromatographed on a diglycerol column, (2) the cis-trans mixture is subjected to a cyclodextrin-bonded silica gel column. , (3) a cis-trans mixture is converted to dibenzoate, selectively crystallized by utilizing the difference in crystallinity and then hydrolyzed again, (4) cis-trans There have been proposed methods such as a method of obtaining a mixture by distillation in the presence of an alkali, (5) a method of transesterification using lipase, and a method of separating and purifying the ester compound by conversely converting it to metallinosis. A highly pure trans form can be obtained by these methods. Further, the cis-isomer, cis-1,4-cyclohexanedimethanol separated here, can be isomerized and reused by heat treatment in the presence of an alkali.
【００１１】上記トランス１, ４−シクロヘキサンジメ
タノールの水酸基をアミノ化する方法は特に限定される
ものではないが、好ましくは、アジド化した後還元する
方法が操作も簡単であり好ましい。The method for aminating the hydroxyl group of the above-mentioned trans 1,4-cyclohexanedimethanol is not particularly limited, but a method of azidation followed by reduction is preferable because the operation is simple.
【００１２】上記トランス−１，４−シクロヘキサンジ
メタノールの一方の水酸基をアジド化する方法として
は、例えば、ジクロルメタンなどの溶媒中でトリエチル
アミンなどの塩基の存在下、メタンスルホン酸クロライ
ド、ベンゼンスルホン酸クロライド、ｐ−トルエンスル
ホン酸クロライド（トシルクロライド）などのスルホン
酸クロライドと反応させてモノスルホン酸エステルと
し、次いでアジ化ナトリウム、アジ化リチウムなどと反
応させる方法があげられる。As a method for azidating one hydroxyl group of the above trans-1,4-cyclohexanedimethanol, for example, methanesulfonic acid chloride, benzenesulfonic acid chloride in the presence of a base such as triethylamine in a solvent such as dichloromethane. , P-toluenesulfonic acid chloride (tosyl chloride) or the like to give a monosulfonic acid ester, which is then reacted with sodium azide, lithium azide or the like.
【００１３】ここで、上記アジド化する方法に用いられ
る上記溶媒としては、例えば、ジクロルメタン、クロロ
ホルム、アセトニトリルなどの比較的低極性の溶媒を使
用することが好ましく、ジメチルホルムアミド、ジメチ
ルスルホキシドなどの高い極性の溶媒を使用した場合に
は脱水反応が優先し反応が進行し難い。As the solvent used in the azidation method, it is preferable to use a solvent having a relatively low polarity such as dichloromethane, chloroform and acetonitrile, and a solvent having a high polarity such as dimethylformamide and dimethylsulfoxide. When the above solvent is used, the dehydration reaction has priority and the reaction is difficult to proceed.
【００１４】また、上記スルホン酸クロライドをトラン
ス−１，４−シクロヘキサンジメタノールの反応させる
べき水酸基に対し過剰当量を使用した場合には、トラン
ス−１，４−シクロヘキサンジメタノールのモノスルホ
ン酸エステルの収率を向上させることができるが、副生
物であるトランス−１，４−シクロヘキサンジメタノー
ルジエステルも多く生成し、過少当量の使用ではトラン
ス−１，４−シクロヘキサンジメタノールモノエステル
の収率は低いが、副生物のトランス−１，４−シクロヘ
キサンジメタノールジエステルの生成も小さい。ここ
で、未反応のトランス−１，４−シクロヘキサンジメタ
ノールは再利用が可能である。このため、工業的に応用
を図るためには、上記スルホン酸クロライドは、上記ト
ランス−１，４−シクロヘキサンジメタノールに対し
て、好ましくは０．３〜１．７当量、更に好ましくは
０．５〜１．５当量で使用することにより、副生物が少
なく、収率も大きいので望ましい。When the above sulfonic acid chloride is used in an excess equivalent amount with respect to the hydroxyl group to be reacted with trans-1,4-cyclohexanedimethanol, the monosulfonic acid ester of trans-1,4-cyclohexanedimethanol is used. Although the yield can be improved, a large amount of by-product trans-1,4-cyclohexanedimethanol diester is also generated, and the yield of trans-1,4-cyclohexanedimethanol monoester is low when an excessively small amount is used. However, the production of by-product trans-1,4-cyclohexanedimethanol diester is small. Here, unreacted trans-1,4-cyclohexanedimethanol can be reused. Therefore, for industrial application, the sulfonic acid chloride is preferably 0.3 to 1.7 equivalents, more preferably 0.5 equivalent to the trans-1,4-cyclohexanedimethanol. It is desirable to use it in an amount of up to 1.5 equivalents because it produces less by-products and a higher yield.
【００１５】また、未反応のトランス−１，４−シクロ
ヘキサンジメタノール、モノトシル−トランス−１，４
−シクロヘキサンジメタノール等の上記モノエステルお
よび副生物ジトシル−トランス−１，４−シクロヘキサ
ンジメタノール等の上記ジエステルはカラムにより容易
に分離できるが、場合によってはこの状態で分離するこ
となく最終製品までの任意の段階で分離することも可能
である。Unreacted trans-1,4-cyclohexanedimethanol, monotosyl-trans-1,4
The above monoester such as cyclohexanedimethanol and the above diester such as by-product ditosyl-trans-1,4-cyclohexanedimethanol can be easily separated by a column, but in some cases, the final product can be separated without separation in this state. It is also possible to separate at any stage.
【００１６】次に、上記のアジド基をアミノ基に還元す
る方法は、任意の還元方法が用いられるが、白金炭素、
パラジウム炭素などの還元触媒を用いた接触水素還元法
が好ましい。Next, as a method for reducing the azido group to an amino group, any reducing method can be used.
A catalytic hydrogen reduction method using a reduction catalyst such as palladium carbon is preferable.
【００１７】また、上記トランス−１，４−シクロヘキ
サンジメタノールのヒドロキシメチル基を酸化してカル
ボキシル基を導入する方法としては、任意の酸化方法が
用いられるが、酸化クロム（IV）、過マンガン酸カリウ
ムなどの酸化剤を用いる方法が好ましい。As a method of oxidizing the hydroxymethyl group of trans-1,4-cyclohexanedimethanol to introduce a carboxyl group, any oxidation method can be used, but chromium (IV) oxide, permanganate A method using an oxidizing agent such as potassium is preferable.
【００１８】また、上記のアジド基をアミノ基に還元す
る工程は、上記カルボキシル基を形成させる前または形
成させた後の何れに行ってもよいが、形成させた後に行
う方が好ましい。即ち、一方の水酸基をアジド化して新
規中間体であるトランス−ｐ−アジドメチルシクロヘキ
サンメタノールを製造した後、他方の水酸基を酸化して
カルボキシル基を導入し、次いで上記アジド基を還元し
てアミノ基を導入するという順に反応を行うのが好まし
い。The step of reducing the azido group to an amino group may be carried out either before or after the formation of the carboxyl group, but is preferably carried out after the formation. That is, one hydroxyl group is azidated to produce a novel intermediate, trans-p-azidomethylcyclohexanemethanol, and then the other hydroxyl group is oxidized to introduce a carboxyl group, and then the azido group is reduced to give an amino group. It is preferable to carry out the reactions in the order of introducing.
【００１９】[0019]
【実施例】次に、実施例によって本発明を説明するが、
本発明は下記の実施例によって制限を受けるものではな
い。Next, the present invention will be described with reference to examples.
The invention is not limited by the examples below.
【００２０】実施例１ モノトシル−トランス−１，４−シクロヘキサンジメタ
ノールの製造 トランス−１，４−シクロヘキサンジメタノール（純度
９９％以上）２１６ｍｇを塩化メチレン１５ｍｌ溶解
し、ｐ−トルエンスルホニルクロライド２００ｍｇ、ト
リエチルアミン０．２９ｍｌおよび４−ジメチルアミノ
ピリジン９ｍｇを加え、室温で２４時間攪拌後、飽和食
塩水１０ｍｌを加えジエチルエーテル３０ｍｌで３回抽
出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧
下に溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクラマト
グラフィー３０ｇに付し、酢酸エチル−ヘキサン（容量
比１：３）の流分よりジトシル−トランス−１，４−シ
クロヘキサンジメタノール６４ｍｇ（９％）、酢酸エチ
ル−ヘキサン（容量比１：１）の流分よりモノトシル−
トランス−１，４−シクロヘキサンジメタノール２０９
ｍｇ（４７％）、酢酸エチル−ヘキサン（４：１）流分
よりトランス−１，４−シクロヘキサンジメタノール９
４ｍｇ（４４％）を得た。ここで、未反応の上記トラン
ス−１，４−シクロヘキサンジメタノールは、再利用し
て更に反応を繰り返した。従って、最終的に得られた上
記モノトシル−トランス−１，４−シクロヘキサンジメ
タノールの収率（原料のトランス−１，４−シクロヘキ
サンジメタノールに対する収率）は、８４％であった。Example 1 Preparation of monotosyl-trans-1,4-cyclohexanedimethanol 216 mg of trans-1,4-cyclohexanedimethanol (purity 99% or more) was dissolved in 15 ml of methylene chloride, and 200 mg of p-toluenesulfonyl chloride, triethylamine. 0.29 ml and 4-dimethylaminopyridine 9 mg were added, the mixture was stirred at room temperature for 24 hours, saturated saline 10 ml was added, and the mixture was extracted 3 times with diethyl ether 30 ml. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was applied to silica gel column chromatography 30 g, and from the fraction of ethyl acetate-hexane (volume ratio 1: 3), ditosyl-trans-1,4-cyclohexanedimethanol 64 mg (9%), ethyl acetate-hexane (volume ratio). 1: 1) stream monotosyl-
Trans-1,4-cyclohexanedimethanol 209
mg (47%), ethyl acetate-hexane (4: 1) stream-1,4-cyclohexanedimethanol 9
Obtained 4 mg (44%). Here, the unreacted trans-1,4-cyclohexanedimethanol was reused and the reaction was repeated. Therefore, the yield of the finally obtained monotosyl-trans-1,4-cyclohexanedimethanol (yield with respect to the raw material trans-1,4-cyclohexanedimethanol) was 84%.
【００２１】次に、得られたジトシル−トランス−１，
４−シクロヘキサンジメタノール、モノトシル−トラン
ス−１，４−シクロヘキサンジメタノールおよび原料の
トランス−１，４−シクロヘキサンジメタノールの赤外
分光分析（ＩＲ）、 1Ｈ−ＮＭＲ分析、13Ｃ−ＮＭＲ分
析、低分解能質量スペクトル（ＭＳ）および高分解能質
量スペクトル（ＨＲＭＳ）などの測定値を示す。Next, the obtained ditosyl-trans-1,
Infrared spectroscopic analysis (IR), 1 H-NMR analysis, 13 C-NMR analysis of 4-cyclohexanedimethanol, monotosyl-trans-1,4-cyclohexanedimethanol and raw material trans-1,4-cyclohexanedimethanol, Measurements such as low resolution mass spectrum (MS) and high resolution mass spectrum (HRMS) are shown.
【００２２】（モノトシル−トランス−１，４−シクロ
ヘキサンジメタノール） ＩＲ（ｎｅａｔ）ν：３３８０，１３６０，１１７４ｃ
ｍ-1； 1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣ１3 ）δ：
０．８２−１．０２（ｍ，４Ｈ），１．４０（br s, １
Ｈ），１．６１（br s, １Ｈ），１．６７−１．８８
（ｍ，４Ｈ），２．００（br s, １Ｈ），２．４５
（ｓ，３Ｈ），３．４１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈ
ｚ），３．８２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），７．３
５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．７７（ｄ，２
Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）；13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，Ｃ
ＤＣ１3 ）δ：２１．６０（ｑ），２８．３９（ｔ），
２８．４２（ｔ），３７．３０（ｄ），４０．０６
（ｄ），６８．０９（ｔ），７５．２４（ｔ），１２
７．７５（ｄ），１２９．７６（ｄ），１３２．８６
（ｓ），１４４．６６（ｓ）；ＭＳ ｍ／ｚ：２９８
（Ｍ+ ），９５（１００％）；ＨＲＭＳ Ｃａｌｃｄ
Ｃ15Ｈ22Ｏ4 Ｓ：２９８．１２３９（Ｍ+ ），Ｆｏｕｎ
ｄ：２９８．１２２９；Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ Ｃ15Ｈ
22Ｏ4 Ｓ：Ｃ，６０．３８；Ｈ，７．４３；Ｓ，１０．
７４．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６０．２３；Ｈ，７，３６；Ｓ
１０．８０(Monotosyl-trans-1,4-cyclohexanedimethanol) IR (neat) ν: 3380, 1360, 1174c
m -1; 1 H-NMR ( 300MHz, CDC1 3) δ:
0.82-1.02 (m, 4H), 1.40 (br s, 1
H), 1.61 (br s, 1H), 1.67-1.88
(M, 4H), 2.00 (br s, 1H), 2.45
(S, 3H), 3.41 (d, 2H, J = 5.9H
z), 3.82 (d, 2H, J = 6.6 Hz), 7.3
5 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.77 (d, 2
H, J = 8.1 Hz); 13 C-NMR (75 MHz, C
DC1 3 ) δ: 21.60 (q), 28.39 (t),
28.42 (t), 37.30 (d), 40.06
(D), 68.09 (t), 75.24 (t), 12
7.75 (d), 129.76 (d), 132.86
(S), 144.66 (s); MS m / z: 298.
(M + ), 95 (100%); HRMS Calcd
C 15 H 22 O 4 S: 298.1239 (M + ), Foun
d: 298.1229; Anal. Calcd C 15 H
22 O 4 S: C, 60.38; H, 7.43; S, 10.
74. Found: C, 60.23; H, 7, 36; S
10.80
【００２３】（ジトシル−トランス−１，４−シクロヘ
キサンジメタノール） ｍｐ１６２−１６３℃；ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ν：１３６
０，１１６３ｃｍ-1； 1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｃ
ＤＣｌ3 ）δ：０．８０−１．００（ｍ，４Ｈ），１．
４５−１．８０（ｍ，６Ｈ），２．４５（ｓ，６Ｈ），
３．７９（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），７．３４
（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．７６（ｄ，４Ｈ，
Ｊ＝８．４Ｈｚ）；13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ3 ）δ：２１．７０，２８．０９，３７．０１，７
４．８６，１２７．８４，１２９．８４，１３３．０
１，１４４．７２；ＭＳ ｍ／ｚ：４５２（Ｍ+ ），１
０９（１００％）；ＨＲＭＳ Ｃａｌｃｄ Ｃ22Ｈ28Ｏ
6 Ｓ2 ：４５２．１３２８（Ｍ+ ），Ｆｏｕｎｄ：４５
２．１３２４(Ditosyl-trans-1,4-cyclohexyl
Xanthimethanol) mp 162-163 ° C; IR (Nujol) ν: 136
0.1163 cm-1; 1H-NMR (300 MHz, C
DClThree) Δ: 0.80-1.00 (m, 4H), 1.
45-1.80 (m, 6H), 2.45 (s, 6H),
3.79 (d, 4H, J = 6.6Hz), 7.34
(D, 4H, J = 8.1 Hz), 7.76 (d, 4H,
J = 8.4 Hz);13C-NMR (75 MHz, CDC
lThree) Δ: 21.70, 28.09, 37.01, 7
4.86, 127.84, 129.84, 133.0
1, 144.72; MS m / z: 452 (M+), 1
09 (100%); HRMS Calcd Ctwenty twoH28O
6S2: 452.1328 (M+), Found: 45
2.1324
【００２４】（トランス−１，４−シクロヘキサンジメ
タノール） ｍｐ６２−６４℃；ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ν：３３８８ｃ
ｍ-1； 1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ：
０．８９−１．０７（ｍ，４Ｈ），１．３５−１．５５
（ｍ，２Ｈ），１．６２（br s，２Ｈ），１．７４−
１．９６（ｍ，４Ｈ），３．４６（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝６．
２Ｈｚ）；13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）
δ：２８．９６（ｔ），４０．６６（ｄ），６８．６２
（ｔ）；ＭＳｍ／ｚ：１２６（Ｍ+ −１８），９５（１
００％）；ＨＲＭＳ ＣａｌｃｄＣ8 Ｈ14Ｏ：１２６．
１０４５（Ｍ+ −１８），Ｆｏｕｎｄ：１２６．１００
７；Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ Ｃ8 Ｈ16Ｏ2 ：Ｃ，６６．
６３；Ｈ，１１．１８．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６６．４６；
Ｈ，１１．１３．(Trans-1,4-cyclohexanedimethanol) mp 62-64 ° C .; IR (Nujol) ν: 3388c
m −1 ; 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ:
0.89-1.07 (m, 4H), 1.35-1.55
(M, 2H), 1.62 (br s, 2H), 1.74-
1.96 (m, 4H), 3.46 (d, 4H, J = 6.
2 Hz); 13 C-NMR (75 MHz, CDCl 3 ).
δ: 28.96 (t), 40.66 (d), 68.62
(T); MS m / z: 126 (M + -18), 95 (1
00%); HRMS CalcdC 8 H 14 O: 126.
1045 (M + -18), Found: 126.100.
7; Anal. Calcd C 8 H 16 O 2: C, 66.
63; H, 11.18. Found: C, 66.46;
H, 11.13.
【００２５】トランス−４−アジドメチルシクロヘキサ
ンメタノールの製造 モノトシル−トランス−１，４−シクロヘキサンジメタ
ノール３２０ｍｇを５ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミドに溶解し、アジ化ナトリウム１４０ｍｇを加え６０
℃で７時間攪拌後、水１０ｍｌを加えジエチルエーテル
１０ｍｌで３回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し減圧下に溶媒を留去した。残渣をシリカゲル
カラムクロマトラフィー３０ｇに付し、酢酸エチル−ヘ
キサン（容量比１：１）の流分より目的物１６８ｍｇ
（９８％）を得た。Preparation of trans-4-azidomethylcyclohexanemethanol 320 mg of monotosyl-trans-1,4-cyclohexanedimethanol was dissolved in 5 ml of N, N-dimethylformamide, and 140 mg of sodium azide was added to the mixture.
After stirring at C for 7 hours, 10 ml of water was added, and the mixture was extracted 3 times with 10 ml of diethyl ether. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was applied to 30 g of silica gel column chromatography, and 168 mg of the desired product was obtained from the fraction of ethyl acetate-hexane (volume ratio 1: 1).
(98%) was obtained.
【００２６】次に、得られたトランス−４−アジドメチ
ルシクロヘキサンメタノールの赤外分光分析（ＩＲ）、
1Ｈ−ＮＭＲ分析、13Ｃ−ＮＭＲ分析、低分解能質量ス
ペクトル（ＭＳ）および高分解能質量スペクトル（ＨＲ
ＭＳ）などの測定値を示す。Next, infrared spectroscopic analysis (IR) of the obtained trans-4-azidomethylcyclohexanemethanol,
1 H-NMR analysis, 13 C-NMR analysis, low resolution mass spectrum (MS) and high resolution mass spectrum (HR
MS) etc. are shown.
【００２７】（トランス−４−アジドメチルシクロヘキ
サンメタノール） ＩＲ（ｎｅａｔ）ν：３３４４，２０９２ｃｍ-1； 1Ｈ
−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣ１3 ）δ：０．８８−
１．１０（ｍ，４Ｈ），１．３６−１．６５（ｍ，３
Ｈ），１．７４−１．９５（ｍ，４Ｈ），３．１４
（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．４６（ｄ，２Ｈ，
Ｊ＝６．２Ｈｚ）；13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣ
１3 ）δ：２８．７０（ｔ），２９．８３（ｔ），３
８．０６（ｄ），４０．０９（ｄ），５７．７３
（ｔ），６７．９５（ｔ）；ＭＳ ｍ／ｚ：１６９（Ｍ
+ ），９５（１００％）；ＨＲＭＳ Ｃａｌｃｄ Ｃ8
Ｈ15Ｎ3 Ｏ：１６９．１２１５（Ｍ+ ），Ｆｏｕｎｄ：
１６９．１１９２；Ａｎａｌ．ＣａｌｃｄＣ8 Ｈ15Ｎ3
Ｏ：Ｃ，５６．７８；Ｈ，８．９３；Ｎ，２４．８３．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５６．６８；Ｈ，９．０４；Ｎ，２
４．６３．(Trans-4-azidomethylcyclohexanemethanol) IR (neat) v: 3344,2092 cm -1 ; 1 H
-NMR (300 MHz, CDC1 3 ) δ: 0.88-
1.10 (m, 4H), 1.36-1.65 (m, 3
H), 1.74-1.95 (m, 4H), 3.14.
(D, 2H, J = 7.0 Hz), 3.46 (d, 2H,
J = 6.2 Hz); 13 C-NMR (75 MHz, CDC
1 3 ) δ: 28.70 (t), 29.83 (t), 3
8.06 (d), 40.09 (d), 57.73
(T), 67.95 (t); MS m / z: 169 (M
+ ), 95 (100%); HRMS Calcd C 8
H 15 N 3 O: 169.1215 (M + ), Found:
169.1192; Anal. CalcdC 8 H 15 N 3
O: C, 56.78; H, 8.93; N, 24.83.
Found: C, 56.68; H, 9.04; N, 2
4.63.
【００２８】トランス−４−アジドメチルシクロヘキサ
ンカルボン酸の製造 酸化クロム（VI) ２．７５ｇを水５ｍｌに溶解し、これ
に氷冷下で５０％硫酸７．０ｍｌを滴下した。これを氷
冷下でトランス−４−アジドメチルシクロヘキサンメタ
ノール１．１６ｇをアセトン１０ｍｌに溶解してなる溶
液に滴下し、室温で３時間攪拌後、イソプロパノール１
０ｍｌを加えた。次いで、減圧下に溶媒を留去し、残渣
に水１０ｍｌを加えクロロホルム３０ｍｌで３回抽出し
た。更に、減圧下に溶媒を留去し、残渣にジエチルエー
テル３０ｍｌを加え、１０％水酸化ナトリウム水溶液３
０ｍｌで３回抽出した。水層を硫酸で酸性とした後、ク
ロロホルム５０ｍｌで３回抽出した。有機層を無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去し、無色固
体の目的物１０９ｇ（８７％）を得た。ヘキサンより再
結晶し無色鱗状結晶を得た。Production of trans-4-azidomethylcyclohexanecarboxylic acid 2.75 g of chromium (VI) oxide was dissolved in 5 ml of water, and 7.0 ml of 50% sulfuric acid was added dropwise thereto under ice cooling. This was added dropwise under ice cooling to a solution of 1.16 g of trans-4-azidomethylcyclohexanemethanol dissolved in 10 ml of acetone, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours, and then isopropanol 1 was added.
0 ml was added. Then, the solvent was distilled off under reduced pressure, 10 ml of water was added to the residue, and the mixture was extracted 3 times with 30 ml of chloroform. Further, the solvent was distilled off under reduced pressure, 30 ml of diethyl ether was added to the residue, and a 10% aqueous sodium hydroxide solution 3
Extract 3 times with 0 ml. The aqueous layer was acidified with sulfuric acid and then extracted three times with 50 ml of chloroform. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 109 g (87%) of the target compound as a colorless solid. Recrystallization from hexane gave colorless scale crystals.
【００２９】次に、得られたトランス−４−アジドメチ
ルシクロヘキサンカルボン酸の融点、赤外分光分析（Ｉ
Ｒ）、 1Ｈ−ＮＭＲ分析、13Ｃ−ＮＭＲ分析、低分解能
質量スペクトル（ＭＳ）および高分解能質量スペクトル
（ＨＲＭＳ）の測定値を示す。Next, the melting point and infrared spectroscopic analysis of the obtained trans-4-azidomethylcyclohexanecarboxylic acid (I
R), 1 H-NMR analysis, 13 C-NMR analysis, low resolution mass spectrum (MS) and high resolution mass spectrum (HRMS) are shown.
【００３０】（トランス−４−アジドメチルシクロヘキ
サンカルボン酸） ｍｐ６９−７０℃；ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ν：２０９６，
１６９０ｃｍ-1； 1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ3 ）δ：０．８７−１．０６（ｍ，２Ｈ），１．２９
−１．６２（ｍ，３Ｈ），１．７４−１．８８（ｍ，２
Ｈ），１．９４−２．０７（ｍ，２Ｈ），２．２１（t
t，１Ｈ，Ｊ＝３．５，１２．１Ｈｚ），３．０９
（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），１１．３７（br s, １
Ｈ）；13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）δ：２
８．１５（ｔ），２９．５１（ｔ），３７．３５
（ｄ），４２．９１（ｄ），５７．６１（ｔ），１８
２．３１（ｓ）；ＭＳ ｍ／ｚ：１８３（Ｍ+ ），８１
（１００％）；ＨＲＭＳ Ｃａｌｃｄ Ｃ 8 Ｈ13Ｎ3 Ｏ
2 ：１８３．１００８（Ｍ+ ），Ｆｏｕｎｄ：１８３．
０９８６；Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ Ｃ8 Ｈ13Ｎ3 Ｏ2 ：
Ｃ，５２．４５；Ｈ，７．１５；Ｎ，２２．９４、Ｆｏ
ｕｎｄ：Ｃ，５２．５１；Ｈ，７．１０；Ｎ，２２．７
３．(Trans-4-azidomethylcyclohexyl
Sancarboxylic acid) mp69-70 ° C; IR (Nujol) ν: 2096,
1690cm-1;1H-NMR (300 MHz, CDC
lThree) Δ: 0.87-1.06 (m, 2H), 1.29
-1.62 (m, 3H), 1.74-1.88 (m, 2)
H), 1.94-2.07 (m, 2H), 2.21 (t
t, 1H, J = 3.5, 12.1Hz), 3.09
(D, 2H, J = 6.2 Hz), 11.37 (br s, 1
H);13C-NMR (75 MHz, CDClThree) Δ: 2
8.15 (t), 29.51 (t), 37.35
(D), 42.91 (d), 57.61 (t), 18
2.31 (s); MS m / z: 183 (M+), 81
(100%); HRMS Calcd C 8H13NThreeO
2183.1008 (M+), Found: 183.
0986; Anal. Calcd C8H13NThreeO2:
C, 52.45; H, 7.15; N, 22.94, Fo
und: C, 52.51; H, 7.10; N, 22.7.
3.
【００３１】トラネキサム酸・塩酸塩の製造 トランス−４−アジドメチルシクロヘキサンカルボン酸
１９０ｍｇを１％塩酸３０ｍｌに溶解し、１０％のパラ
ジウム炭素１０ｍｇを加え、水素気流下に室温で１０時
間攪拌した。反応混合物をセライトを通してろ過し、溶
液を減圧下に留去し、無色固体としてトラネキサム酸の
塩酸塩１７８ｍｇ（８９％）を得た。これを水−アセト
ン系より再結晶し無色針状結晶として純粋なトラネキサ
ム酸の塩酸塩１４１ｍｇ（７０％）を得た。Preparation of tranexamic acid / hydrochloric acid Trans-4-azidomethylcyclohexanecarboxylic acid (190 mg) was dissolved in 1% hydrochloric acid (30 ml), 10% palladium carbon (10 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 10 hours under a hydrogen stream. The reaction mixture was filtered through Celite, and the solution was evaporated under reduced pressure to obtain 178 mg (89%) of hydrochloride of tranexamic acid as a colorless solid. This was recrystallized from a water-acetone system to obtain 141 mg (70%) of pure tranexamic acid hydrochloride as colorless needle crystals.
【００３２】次に、得られたトラネキサム酸・塩酸塩の
赤外分光分析（ＩＲ）、融点、 1Ｈ−ＮＭＲ分析、13Ｃ
−ＮＭＲ分析、低分解能質量スペクトル（ＭＳ）および
高分解能質量スペクトル（ＨＲＭＳ）の測定値を示す。
分析値から極めて高純度なトラネキサム酸（塩酸塩）を
得ることができた。Next, infrared spectroscopic analysis (IR) of the obtained tranexamic acid / hydrochloride, melting point, 1 H-NMR analysis, 13 C
-NMR measurements, low resolution mass spectra (MS) and high resolution mass spectra (HRMS) measurements are shown.
From the analytical values, it was possible to obtain extremely high-purity tranexamic acid (hydrochloride).
【００３３】（トラネキサム酸・塩酸塩） ｍｐ２３６−２３９℃；ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）ν：２９２
６，１７０７ｃｍ-1； 1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ
2 Ｏ）δ：０．９９−１．１９（ｍ，２Ｈ），１．３１
−１．５２（ｍ，２Ｈ），１．５９−１．７６（ｍ，１
Ｈ），１．７９−１．９４（ｍ，２Ｈ），１．９５−
２．１１（ｍ，２Ｈ），２．２７−２．４４（ｍ，１
Ｈ），２．８８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）；13Ｃ−
ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，Ｄ2 Ｏ）δ：２７．９２，２８．
６７，３４．８８，４２．７２，４５．０２，１８１．
０３；ＭＳ ｍ／ｚ：１５７（Ｍ+ −３６），３６（１
００％）；ＨＲＭＳ Ｃａｌｃｄ Ｃ8 Ｈ15ＮＯ2 ：１
５７．１１０３（Ｍ+ −３６），Ｆｏｕｎｄ：１５７．
１１３１．(Tranexamic acid / hydrochloride) mp 236-239 ° C .; IR (Nujol) ν: 292
6,1707 cm-1; 1H-NMR (300 MHz, D
2O) δ: 0.99-1.19 (m, 2H), 1.31
-1.52 (m, 2H), 1.59-1.76 (m, 1
H), 1.79-1.94 (m, 2H), 1.95-
2.11 (m, 2H), 2.27-2.44 (m, 1
H), 2.88 (d, 2H, J = 7.3 Hz);13C-
NMR (75 MHz, D2O) δ: 27.92, 28.
67, 34.88, 42.72, 45.02, 181.
03; MS m / z: 157 (M+-36), 36 (1
00%); HRMS Calcd C8HFifteenNO2: 1
57.1103 (M+-36), Found: 157.
1131.
【００３４】実施例より、トランス−１，４−シクロヘ
キサンジメタノールの一方の水酸基をアミノ化し、他方
の水酸基を酸化してカルボン酸基を導入することにより
極めて純粋なトラネキサム酸（塩酸塩）が得られること
が明らかである。From the examples, extremely pure tranexamic acid (hydrochloride) was obtained by aminating one hydroxyl group of trans-1,4-cyclohexanedimethanol and oxidizing the other hydroxyl group to introduce a carboxylic acid group. It is clear that
【００３５】[0035]
【発明の効果】本発明の製造方法によれば、シス体とト
ランス体との分離操作を要せずに、トラネキサム酸を高
収率且つ高純度で得ることができる。EFFECTS OF THE INVENTION According to the production method of the present invention, tranexamic acid can be obtained in a high yield and a high purity without the need to separate the cis form and the trans form.
Claims (3)
タノールの一方の水酸基をアミノ化し、他方のヒドロキ
シメチル基を酸化してカルボキシル基を導入することを
特徴とするトラネキサム酸の製造方法。1. A method for producing tranexamic acid, which comprises aminating one hydroxyl group of trans-1,4-cyclohexanedimethanol and oxidizing the other hydroxymethyl group to introduce a carboxyl group.
ジド化して還元してなることを特徴とする請求項１記載
のトラネキサム酸の製造方法。2. The method for producing tranexamic acid according to claim 1, wherein the amination method comprises azidating and reducing the hydroxyl group.
ジメタノールの一方の水酸基をアジド化してアジド基を
導入した後、他方のヒドロキシメチル基を酸化してカル
ボキシル基を導入し、さらに上記アジド基を還元してア
ミノ基とする請求項１又は２記載のトラネキサム酸の製
造方法。3. The azido group is introduced by aziding one hydroxyl group of the trans-1,4-cyclohexanedimethanol, and then the other hydroxymethyl group is oxidized to introduce a carboxyl group. The method for producing tranexamic acid according to claim 1 or 2, wherein the amino group is reduced.
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1995
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