JPH0971568A - Quinoline compounds, their production, intermediate and agent - Google Patents
Quinoline compounds, their production, intermediate and agentInfo
- Publication number
- JPH0971568A JPH0971568A JP16501596A JP16501596A JPH0971568A JP H0971568 A JPH0971568 A JP H0971568A JP 16501596 A JP16501596 A JP 16501596A JP 16501596 A JP16501596 A JP 16501596A JP H0971568 A JPH0971568 A JP H0971568A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- mono
- compound
- alkoxy
- alkyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Landscapes
- Quinoline Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
【０００１】[0001]
【発明の属する技術分野】本発明は、優れたメラトニン
受容体作動作用を有する新規キノリン類、その製造法、
中間体および剤に関する。TECHNICAL FIELD The present invention relates to a novel quinoline having excellent melatonin receptor agonism, a process for producing the same,
It relates to intermediates and agents.
【０００２】[0002]
【従来の技術】メラトニン（（Ｎ−アセチル−５−メト
キシトリプタミン）は主に脳の松果体で合成、分泌され
るホルモンで、暗環境で増加し、明環境で減少する。メ
ラトニンは色素細胞や女性生殖線に抑制的に働き、また
光周期情報伝達に関与して生物時計の同調因子として作
用している。それゆえメラトニンは、生殖及び内分泌障
害、睡眠−覚醒リズム障害、時差ボケ、老化に伴う各種
障害等のメラトニン活性と関連した疾患の治療に用いる
ことが可能と考えられる。また、最近ではメラトニンの
生成量が老化とともに減少することが明らかになってお
り、 メラトニンの生成量を維持することにより、 老化そ
のものを防止できるとの報告〔アンナールズ オブ ザ
アカデミー オブ ザ サイエンスイズ（Ann．N．
Y．Acad．Sci．），719巻，456-460頁（1994）〕もあ
る。 しかしながら、中枢神経系の作用を期待する場合、
メラトニン自体は脳内移行性が良くないため、末梢投与
では有効に作用が発現しないこと〔バイオオーガニック
アンドメディシナル ケミストリー レターズ （Bi
oorg. Med. Chem. Lett.），4巻，1485頁（1994
年）〕、また、生体内の代謝酵素により容易に代謝され
ること〔臨床検査 38巻，no.11，1994年〕がそれぞれ
報告されている。したがってメラトニンと構造を異に
し、 さらに強い活性を有するかあるいは脳内移行性や代
謝安定性などを含め薬物動態に優れたメラトニンアゴニ
ストは、 治療上メラトニンよりも優れた効果を期待する
ことができる。メラトニン作用物質またはその拮抗物質
として、１位にアシルアミノエチル基を有するナフタレ
ン誘導体である Ｎ−〔２−（７−メトキシナフト−１
−イル）エチル〕アセトアミドなどが報告されている
〔特開平７−４８３３１号公報（EP-A-447285)〕。ま
た、メラトニン作用を有する化合物として、インドール
骨格を有するメラトニン誘導体〔特開平６−７２８７４
号公報（EP-A-578620）等〕、２位がアシルアミノ基で
置換されたテトラヒドロナフタレン誘導体〔特開平３−
１６９８４０号公報（EP-A-420064）等〕等が報告され
ているものの、キノリン骨格を有する化合物は知られて
いない。2. Description of the Related Art Melatonin ((N-acetyl-5-methoxytryptamine) is a hormone synthesized and secreted mainly in the pineal gland of the brain, which increases in the dark environment and decreases in the light environment. It also acts as an inhibitor of the female reproductive line and as a circulatory factor of the biological clock by being involved in light cycle signal transduction. It can be used for the treatment of diseases associated with melatonin activity such as various disorders associated with A. Also, it has recently been revealed that the amount of melatonin produced decreases with age, and the amount of melatonin produced is maintained. By doing so, it is possible to prevent aging itself [Annals of the Academy of the Sciences (Ann.
Y. Acad. Sci. ), 719, 456-460 (1994)]. However, when expecting the action of the central nervous system,
Since melatonin itself does not transfer well into the brain, it does not have an effective effect when administered peripherally [Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters (Bi
Med. Chem. Lett.), vol. 4, p. 1485 (1994
)] And that it is easily metabolized by metabolic enzymes in the body [Clinical test 38, no. 11, 1994]. Therefore, a melatonin agonist having a structure different from that of melatonin and having a stronger activity or excellent pharmacokinetics including brain transferability and metabolic stability can be expected to be therapeutically superior to melatonin. N- [2- (7-methoxynaphtho-1) which is a naphthalene derivative having an acylaminoethyl group at the 1-position as a melatonin agonist or its antagonist
-Yl) ethyl] acetamide and the like have been reported [JP-A-7-48331 (EP-A-447285)]. Further, as a compound having a melatonin action, a melatonin derivative having an indole skeleton [JP-A-6-72874]
(EP-A-578620), etc.] Tetrahydronaphthalene derivative in which the 2-position is substituted with an acylamino group [JP-A-3-
No. 169840 (EP-A-420064)] and the like are reported, but a compound having a quinoline skeleton is not known.
【０００３】一方、キノリン骨格を有する化合物とし
て、 １）インターナショナル・ジャーナル・オブ・ペプチド
・アンド・プロテイン・リサーチ（Int. J. Peptide Pr
otein Res.）38巻, 218〜228頁（1991年）には、グラミ
シジン・チャンネル作用を有する下式化合物が、On the other hand, as a compound having a quinoline skeleton, 1) International Journal of Peptide and Protein Research (Int. J. Peptide Pr)
otein Res.) 38, 218-228 (1991), the following compound having a gramicidin channel action is described.
【化５】 ２）ＵＳＰ ４,５７８,３８１には、抗潰瘍作用を有す
る下式化合物が、Embedded image 2) USP 4,578,381 contains the following compound having an anti-ulcer action,
【化６】 （式中、Ｒ0はＨ等、Ｒ1はＨ等、Ｒ2はＨ、ハロゲン
等、Ｒ3は水酸基、低級アルコキシ基等、Ｒ4はＨ、−Ｃ
ＯＲ5等、Ｒ5は低級アルキル等、Ａは低級アルキレン、
ｎは０または１を示す。） ３）アルヒーフ・デア・ファルマツィー・ウント・ベリ
ヒテ・デア・ドイツェン・ファルマツーティッシェン・
ゲゼルシャフト（Arch. Pharm. Ber. Deut. Pharm. Ge
s.）305(4)巻, 244〜248頁（1972年）には、β−ブロッ
カー作用を有する下式化合物[Chemical 6] (In the formula, R 0 is H, etc., R 1 is H, etc., R 2 is H, halogen, etc., R 3 is a hydroxyl group, a lower alkoxy group, etc., R 4 is H, —C
OR 5, etc., R 5 is lower alkyl, etc., A is lower alkylene,
n represents 0 or 1. ) 3) Archief der Pharmazi und Berichte der Deutschen Pharmatu Tischen
Gezel Shaft (Arch. Pharm. Ber. Deut. Pharm. Ge
s.) 305 (4), pp. 244-248 (1972), the following formula compound having a β-blocker action is disclosed.
【化７】 がそれぞれ記載されている。しかしながら、これらの化
合物とメラトニン受容体との関係については全く報告さ
れていない。[Chemical 7] Are listed respectively. However, there is no report on the relationship between these compounds and the melatonin receptor.
【０００４】[0004]
【発明が解決しようとする課題】メラトニンと構造を異
にし、メラトニンレセプターに対する親和性に優れ、脳
内移行性、代謝安定性にも優れたメラトニンアゴニスト
は、治療上、メラトニンよりも優れた効果を期待するこ
とができる。現状では、メラトニン受容体活性、代謝安
定性、および脳内移行性等の点で十分満足できるものが
見いだされていない。そこで、上記の公知化合物とは化
学構造が異なり、優れたメラトニン受容体作動活性また
は拮抗活性を有し、医薬品として十分満足できる化合物
の開発が切望されている。The melatonin agonist, which has a structure different from that of melatonin, has excellent affinity for melatonin receptor, and has excellent transferability into the brain and metabolic stability, has a therapeutically superior effect to melatonin. Can be expected. At present, no one has been found that is sufficiently satisfactory in terms of melatonin receptor activity, metabolic stability, transferability into the brain, and the like. Therefore, development of compounds that differ in chemical structure from the above-mentioned known compounds, have excellent melatonin receptor agonistic activity or antagonistic activity, and are sufficiently satisfactory as pharmaceuticals has been desired.
【０００５】[0005]
【課題を解決するための手段】本発明者らは、キノリン
骨格の４位にアシルアミノ（ハロゲノ）低級アルキル基
を有することに化学構造上の特徴を有する、式DISCLOSURE OF THE INVENTION The inventors of the present invention have a chemical structure characterized by having an acylamino (halogeno) lower alkyl group at the 4-position of the quinoline skeleton.
【化８】 〔式中、Ｒ1は水素原子または置換基を有していてもよ
い炭化水素基、Ｒ2は置換基を有していてもよい炭化水
素基、置換基を有していてもよいアミノ基または置換基
を有する水酸基、Ｘはハロゲン化されていてもよい低級
アルキレン基、Ｙは置換基、ｎは０ないし６の整数、ｍ
は０または１を示す〕で表される化合物またはその塩
〔以下、化合物（I）と略記することもある〕の創製に
初めて成功し、さらにこの化合物（I）がメラトニン受
容体に対する親和性、安定性などメラトニンアゴニスト
としての性質が優れており、医薬として十分満足できる
ものであることを見出し、これらの知見に基づいて、本
発明を完成した。Embedded image [In the formula, R 1 is a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may have a substituent, R 2 is a hydrocarbon group which may have a substituent, or an amino group which may have a substituent. Alternatively, a hydroxyl group having a substituent, X is an optionally halogenated lower alkylene group, Y is a substituent, n is an integer of 0 to 6, and m is
For the first time succeeded in creating a compound represented by the formula [0 or 1] or a salt thereof [hereinafter, sometimes abbreviated as compound (I)]. The inventors have found that they have excellent properties as a melatonin agonist, such as stability, and are sufficiently satisfactory as a medicine, and have completed the present invention based on these findings.
【０００６】すなわち、本発明は、 （１）化合物（I）、 （２）Ｒ1が（i）水素原子または（ii）ハロゲン原子、
ニトロ基、シアノ基、水酸基、Ｃ1-6アルコキシ基、ア
ミノ基、モノ−Ｃ1-6アルキルアミノ基、ジ−Ｃ1-6アル
キルアミノ基、カルボキシル基、Ｃ1-6アルキル−カル
ボニル基、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基、カルバモ
イル基、モノ−Ｃ1-6アルキルカルバモイル基、ジ−Ｃ
1-6アルキルカルバモイル基、モノ−Ｃ6-10アリールカ
ルバモイル基、ジ−Ｃ6-10アリールカルバモイル基、Ｃ
6-10アリール基またはＣ6-10アリールオキシ基で１ない
し５個置換されていてもよい（a）Ｃ1-6アルキル基、
（b）Ｃ2-6アルケニル基、（c）Ｃ2-6アルキニル基、
（d）Ｃ3-6シクロアルキル基または（e）Ｃ6-14アリー
ル基、Ｒ2が（i）ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、
水酸基、Ｃ1-6アルコキシ基、アミノ基、モノ−Ｃ1-6ア
ルキルアミノ基、ジ−Ｃ1-6アルキルアミノ基、カルボ
キシル基、Ｃ1-6アルキル−カルボニル基、Ｃ1-6アルコ
キシ−カルボニル基、カルバモイル基、モノ−Ｃ1-6ア
ルキルカルバモイル基、ジ−Ｃ1-6アルキルカルバモイ
ル基、モノ−Ｃ6-10アリールカルバモイル基、ジ−Ｃ
6-10アリールカルバモイル基、Ｃ6-10アリール基または
Ｃ6-10アリールオキシ基で１ないし５個置換されていて
もよい（a）Ｃ1-6アルキル基、（b）Ｃ2-6アルケニル
基、（c）Ｃ2-6アルキニル基、（d）Ｃ3-6シクロアルキ
ル基または（e）Ｃ6-14アリール基、（ii）ハロゲン原
子、ニトロ基、シアノ基、水酸基、Ｃ1-6アルコキシ
基、アミノ基、モノ−Ｃ1-6アルキルアミノ基、ジ−Ｃ
1-6アルキルアミノ基、カルボキシル基、Ｃ1-6アルキル
−カルボニル基、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基、カ
ルバモイル基、モノ−Ｃ1-6アルキルカルバモイル基、
ジ−Ｃ1-6アルキルカルバモイル基、モノ−Ｃ6-10アリ
ールカルバモイル基、ジ−Ｃ6-10アリールカルバモイル
基、Ｃ6-10アリール基またはＣ6-10アリールオキシ基で
１ないし５個置換されていてもよい（a）Ｃ1-6アルキル
基、（b）Ｃ2-6アルケニル基、（c）Ｃ2-6アルキニル
基、（d）Ｃ3-6シクロアルキル基または（e）Ｃ6-14ア
リール基で１ないし２個置換されていてもよいアミノ
基、または（iii）ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ
基、水酸基、Ｃ1-6アルコキシ基、アミノ基、モノ−Ｃ
1-6アルキルアミノ基、ジ−Ｃ1-6アルキルアミノ基、カ
ルボキシル基、Ｃ1-6アルキル−カルボニル基、Ｃ1-6ア
ルコキシ−カルボニル基、カルバモイル基、モノ−Ｃ
1-6アルキルカルバモイル基、ジ−Ｃ1-6アルキルカルバ
モイル基、モノ−Ｃ6-10アリールカルバモイル基、ジ−
Ｃ6-10アリールカルバモイル基、Ｃ6-10アリール基また
はＣ6-10アリールオキシ基で１ないし５個置換されてい
てもよい（a）Ｃ1-6アルキル基、（b）Ｃ2-6アルケニル
基、（c）Ｃ2-6アルキニル基、（d）Ｃ3-6シクロアルキ
ル基または（e）Ｃ6-14アリール基で置換された水酸
基、Ｘが１ないし５個のハロゲン原子で置換されていて
もよい直鎖または分枝状Ｃ1-6アルキレン基、Ｙが（i）
ハロゲン原子、（ii）ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ
基、水酸基、Ｃ1-6アルコキシ基、アミノ基、モノ−Ｃ
1-6アルキルアミノ基、ジ−Ｃ1-6アルキルアミノ基、カ
ルボキシル基、Ｃ1-6アルキル−カルボニル基、Ｃ1-6ア
ルコキシ−カルボニル基、カルバモイル基、モノ−Ｃ
1-6アルキルカルバモイル基、ジ−Ｃ1-6アルキルカルバ
モイル基、モノ−Ｃ6-10アリールカルバモイル基、ジ−
Ｃ6-10アリールカルバモイル基、Ｃ6-10アリール基また
はＣ6-10アリールオキシ基で１ないし５個置換されてい
てもよい（a）Ｃ1-6アルキル基、（b）Ｃ2-6アルケニル
基、（c）Ｃ2-6アルキニル基、（d）Ｃ3-6シクロアルキ
ル基または（e）Ｃ6-14アリール基，（iii）ハロゲン原
子、ニトロ基、シアノ基、水酸基、Ｃ1-6アルコキシ
基、アミノ基、モノ−Ｃ1-6アルキルアミノ基、ジ−Ｃ
1-6アルキルアミノ基、カルボキシル基、Ｃ1-6アルキル
−カルボニル基、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基、カ
ルバモイル基、モノ−Ｃ1-6アルキルカルバモイル基、
ジ−Ｃ1-6アルキルカルバモイル基、モノ−Ｃ6-10アリ
ールカルバモイル基、ジ−Ｃ6-10アリールカルバモイル
基、Ｃ6-10アリール基またはＣ6-10アリールオキシ基で
１ないし５個置換されていてもよい（a）Ｃ1-6アルキル
基、（b）Ｃ2-6アルケニル基、（c）Ｃ2-6アルキニル
基、（d）Ｃ3-6シクロアルキル基または（e）Ｃ6-14ア
リール基で１ないし２個置換されていてもよいアミノ
基、（iv）ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、水酸
基、Ｃ1-6アルコキシ基、アミノ基、モノ−Ｃ1-6アルキ
ルアミノ基、ジ−Ｃ1-6アルキルアミノ基、カルボキシ
ル基、Ｃ1-6アルキル−カルボニル基、Ｃ1-6アルコキシ
−カルボニル基、カルバモイル基、モノ−Ｃ1-6アルキ
ルカルバモイル基、ジ−Ｃ1-6アルキルカルバモイル
基、モノ−Ｃ6-10アリールカルバモイル基、ジ−Ｃ6-10
アリールカルバモイル基、Ｃ6-10アリール基またはＣ
6-10アリールオキシ基で１ないし５個置換されていても
よい（a）Ｃ1-6アルキル基、（b）Ｃ2-6アルケニル基、
（c）Ｃ2-6アルキニル基、（d）Ｃ3-6シクロアルキル基
または（e）Ｃ6-14アリール基で置換されていてもよい
メルカプト基、（v）水酸基、（vi）Ｃ1-6アルコキシ
基、（vii）Ｃ1-6アシルアミノ基または（viii）Ｃ1-3
アルキレンジオキシ基である前記（１）記載の化合物、 （３）Ｘがエチレン基である前記（２）記載の化合物、 （４）Ｒ2が１ないし５個のハロゲン原子で置換されて
いてもよい（i）Ｃ1-6アルキル基または（ii）Ｃ3-6シ
クロアルキル基である前記（２）記載の化合物、 （５）キノリン環の６位がＣ1-6アルコキシ基で置換さ
れた前記（１）記載の化合物、 （６）Ｒ1が水素原子またはＣ1-6アルキル基、Ｒ2が１
ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよい
（i）Ｃ1-6アルキル基または（ii）Ｃ3-6シクロアルキ
ル基、Ｘがエチレン基、Ｙが（i）ハロゲン原子、（i
i）ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、水酸基、Ｃ1-6
アルコキシ基、アミノ基、モノ−Ｃ1-6アルキルアミノ
基、ジ−Ｃ1-6アルキルアミノ基、カルボキシル基、Ｃ
1-6アルキル−カルボニル基、Ｃ1-6アルコキシ−カルボ
ニル基、カルバモイル基、モノ−Ｃ1-6アルキルカルバ
モイル基、ジ−Ｃ1-6アルキルカルバモイル基、モノ−
Ｃ6-10アリールカルバモイル基、ジ−Ｃ6-10アリールカ
ルバモイル基、Ｃ6-10アリール基またはＣ6-10アリール
オキシ基で１ないし５個置換されていてもよいＣ6-14ア
リール基、（iii）Ｃ1-6アルコキシ基または（iv）Ｃ
1-6アルキル基、ｎが１ないし３の整数およびｍが０で
ある前記（２）記載の化合物、 （７）式That is, the present invention provides (1) compound (I), (2) R 1 is (i) hydrogen atom or (ii) halogen atom,
Nitro group, cyano group, hydroxyl group, C 1-6 alkoxy group, amino group, mono-C 1-6 alkylamino group, di-C 1-6 alkylamino group, carboxyl group, C 1-6 alkyl-carbonyl group, C 1-6 alkoxy-carbonyl group, carbamoyl group, mono-C 1-6 alkylcarbamoyl group, di-C
1-6 alkylcarbamoyl group, mono-C 6-10 arylcarbamoyl group, di-C 6-10 arylcarbamoyl group, C
1 to 5 optionally substituted 6-10 aryl group or C 6-10 aryloxy group (a) C 1-6 alkyl group,
(B) C 2-6 alkenyl group, (c) C 2-6 alkynyl group,
(D) C 3-6 cycloalkyl group or (e) C 6-14 aryl group, R 2 is (i) halogen atom, nitro group, cyano group,
Hydroxyl group, C 1-6 alkoxy group, amino group, mono-C 1-6 alkylamino group, di-C 1-6 alkylamino group, carboxyl group, C 1-6 alkyl-carbonyl group, C 1-6 alkoxy- Carbonyl group, carbamoyl group, mono-C 1-6 alkylcarbamoyl group, di-C 1-6 alkylcarbamoyl group, mono-C 6-10 arylcarbamoyl group, di-C
6-10 arylcarbamoyl group, C 6-10 to 1 by an aryl group or a C 6-10 aryloxy group which may be five substituents (a) C 1-6 alkyl group, (b) C 2-6 alkenyl Group, (c) C 2-6 alkynyl group, (d) C 3-6 cycloalkyl group or (e) C 6-14 aryl group, (ii) halogen atom, nitro group, cyano group, hydroxyl group, C 1- 6 alkoxy group, amino group, mono-C 1-6 alkylamino group, di-C
1-6 alkylamino group, carboxyl group, C 1-6 alkyl-carbonyl group, C 1-6 alkoxy-carbonyl group, carbamoyl group, mono-C 1-6 alkylcarbamoyl group,
Substituted by 1 to 5 di-C 1-6 alkylcarbamoyl group, mono-C 6-10 arylcarbamoyl group, di-C 6-10 arylcarbamoyl group, C 6-10 aryl group or C 6-10 aryloxy group. Optionally (a) C 1-6 alkyl group, (b) C 2-6 alkenyl group, (c) C 2-6 alkynyl group, (d) C 3-6 cycloalkyl group or (e) C 6-14 Amino group which may be substituted by 1 or 2 aryl groups, or (iii) halogen atom, nitro group, cyano group, hydroxyl group, C 1-6 alkoxy group, amino group, mono-C
1-6 alkylamino group, di-C 1-6 alkylamino group, carboxyl group, C 1-6 alkyl-carbonyl group, C 1-6 alkoxy-carbonyl group, carbamoyl group, mono-C
1-6 alkylcarbamoyl group, di-C 1-6 alkylcarbamoyl group, mono-C 6-10 arylcarbamoyl group, di-
C 6-10 arylcarbamoyl group, C 6-10 aryl group or C 6-10 to 1 by an aryloxy group which may be five substituents (a) C 1-6 alkyl group, (b) C 2-6 Alkenyl group, (c) C 2-6 alkynyl group, (d) C 3-6 cycloalkyl group or (e) C 6-14 aryl group-substituted hydroxyl group, X is substituted with 1 to 5 halogen atoms Optionally linear or branched C 1-6 alkylene group, Y being (i)
Halogen atom, (ii) halogen atom, nitro group, cyano group, hydroxyl group, C 1-6 alkoxy group, amino group, mono-C
1-6 alkylamino group, di-C 1-6 alkylamino group, carboxyl group, C 1-6 alkyl-carbonyl group, C 1-6 alkoxy-carbonyl group, carbamoyl group, mono-C
1-6 alkylcarbamoyl group, di-C 1-6 alkylcarbamoyl group, mono-C 6-10 arylcarbamoyl group, di-
C 6-10 arylcarbamoyl group, C 6-10 aryl group or C 6-10 to 1 by an aryloxy group which may be five substituents (a) C 1-6 alkyl group, (b) C 2-6 Alkenyl group, (c) C 2-6 alkynyl group, (d) C 3-6 cycloalkyl group or (e) C 6-14 aryl group, (iii) halogen atom, nitro group, cyano group, hydroxyl group, C 1 -6 alkoxy group, amino group, mono-C 1-6 alkylamino group, di-C
1-6 alkylamino group, carboxyl group, C 1-6 alkyl-carbonyl group, C 1-6 alkoxy-carbonyl group, carbamoyl group, mono-C 1-6 alkylcarbamoyl group,
Substituted by 1 to 5 di-C 1-6 alkylcarbamoyl group, mono-C 6-10 arylcarbamoyl group, di-C 6-10 arylcarbamoyl group, C 6-10 aryl group or C 6-10 aryloxy group. Optionally (a) C 1-6 alkyl group, (b) C 2-6 alkenyl group, (c) C 2-6 alkynyl group, (d) C 3-6 cycloalkyl group or (e) C 6-14 Amino group optionally substituted by 1 or 2 aryl groups, (iv) halogen atom, nitro group, cyano group, hydroxyl group, C 1-6 alkoxy group, amino group, mono-C 1-6 alkyl Amino group, di-C 1-6 alkylamino group, carboxyl group, C 1-6 alkyl-carbonyl group, C 1-6 alkoxy-carbonyl group, carbamoyl group, mono-C 1-6 alkylcarbamoyl group, di-C 1-6 alkylcarbamoyl group, mono-C 6-10 arylcarbamoyl group, The-C 6-10
Arylcarbamoyl group, C 6-10 aryl group or C
6-10 aryloxy groups optionally substituted by 1 to 5 (a) C 1-6 alkyl group, (b) C 2-6 alkenyl group,
(C) C 2-6 alkynyl group, (d) C 3-6 cycloalkyl group or (e) C 6-14 aryl group, optionally substituted mercapto group, (v) hydroxyl group, (vi) C 1 -6 alkoxy group, (vii) C 1-6 acylamino group or (viii) C 1-3
The compound described in (1) above, which is an alkylenedioxy group, (3) the compound described in (2) above, wherein X is an ethylene group, (4) even if R 2 is substituted with 1 to 5 halogen atoms. A compound according to the above (2), which is (i) a C 1-6 alkyl group or (ii) a C 3-6 cycloalkyl group, (5) the 6-position of the quinoline ring is substituted with a C 1-6 alkoxy group (6) The compound described in (1) above, (6) R 1 is a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group, and R 2 is 1.
To (i) C 1-6 alkyl group or (ii) C 3-6 cycloalkyl group which may be substituted with 3 to 3 halogen atoms, X is ethylene group, Y is (i) halogen atom, (i
i) Halogen atom, nitro group, cyano group, hydroxyl group, C 1-6
Alkoxy group, amino group, mono-C 1-6 alkylamino group, di-C 1-6 alkylamino group, carboxyl group, C
1-6 alkyl-carbonyl group, C 1-6 alkoxy-carbonyl group, carbamoyl group, mono-C 1-6 alkylcarbamoyl group, di-C 1-6 alkylcarbamoyl group, mono-
C 6-10 arylcarbamoyl group, a di -C 6-10 arylcarbamoyl, C 6-10 aryl group or C 6-10 aryloxy 1 to 5 substituents which may be C 6-14 aryl group with a group, (Iii) C 1-6 alkoxy group or (iv) C
A compound of the above (2), wherein the 1-6 alkyl group, n is an integer of 1 to 3 and m is 0;
【化９】 〔式中、Ｒ2は１ないし３個のハロゲン原子で置換され
ていてもよい（i）Ｃ1-6アルキル基または（ii）Ｃ3-6
シクロアルキル基、Ｑは水素原子、ハロゲン原子、Ｃ
6-14アリール基またはＣ1-6アルコキシ基、Ｑ’はＣ1-6
アルコキシ基を示す〕で表される化合物またはその塩で
ある前記（１）記載の化合物、 （８）Ｎ−〔２−（２−クロロ−６−メトキシキノリン
−４−イル）エチル〕アセトアミド、Ｎ−〔２−（６−
メトキシキノリン−４−イル）エチル〕アセトアミド、
Ｎ−〔２−（２−クロロ−６−メトキシキノリン−４−
イル）エチル〕−２,２,２−トリフルオロアセトアミ
ド、Ｎ−〔２−（６−メトキシキノリン−４−イル）エ
チル〕−２,２,２−トリフルオロアセトアミド、Ｎ−
〔２−（２−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イ
ル）エチル〕プロピオンアミド、Ｎ−〔２−（６−メト
キシキノリン−４−イル）エチル〕プロピオンアミドで
ある前記（１）記載の化合物またはその塩、 （９）式Embedded image [In the formula, R 2 is (i) a C 1-6 alkyl group or (ii) C 3-6 which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms.
Cycloalkyl group, Q is hydrogen atom, halogen atom, C
6-14 aryl group or C 1-6 alkoxy group, Q ′ represents C 1-6
The compound of the above (1), which is a compound represented by the formula: or a salt thereof, (8) N- [2- (2-chloro-6-methoxyquinolin-4-yl) ethyl] acetamide, N -[2- (6-
Methoxyquinolin-4-yl) ethyl] acetamide,
N- [2- (2-chloro-6-methoxyquinoline-4-
Il) ethyl] -2,2,2-trifluoroacetamide, N- [2- (6-methoxyquinolin-4-yl) ethyl] -2,2,2-trifluoroacetamide, N-
[2- (2-chloro-6-methoxyquinolin-4-yl) ethyl] propionamide, N- [2- (6-methoxyquinolin-4-yl) ethyl] propionamide, the compound according to (1) above. Or its salt, formula (9)
【化１０】 〔式中、各記号は前記と同意義を示す〕で表される化合
物またはその塩をアシル化反応に付すか、またはイソシ
アナート類と反応させ、所望により、得られる化合物ま
たはその塩を酸化反応および置換反応の単独あるいはそ
の組み合わせた反応に付すことを特徴とする前記（１）
記載の化合物の製造法、 （１０）式Embedded image [Wherein each symbol has the same meaning as described above] or a salt thereof is subjected to an acylation reaction or is reacted with an isocyanate, and if desired, the resulting compound or salt thereof is subjected to an oxidation reaction. And (1) characterized in that they are subjected to a single reaction or a combination of substitution reactions.
Process for producing the described compound, formula (10)
【化１１】 〔式中、各記号は前記記載と同意義を示す〕で表される
化合物またはその塩、 （１１）前記（１）記載の化合物を含有してなる医薬組
成物、 （１２）メラトニン受容体作動組成物である前記（１
１）記載の組成物、 （１３）生体リズム調節剤である前記（１２）記載の組
成物、 （１４）睡眠覚醒リズム調節剤である前記（１２）記載
の組成物、 （１５）時差ボケ調節剤である前記（１２）記載の組成
物、および （１６）睡眠障害治療剤である前記（１１）記載の組成
物などに関する。Embedded image [Wherein each symbol has the same meaning as described above] or a salt thereof, (11) a pharmaceutical composition comprising the compound described in (1) above, (12) melatonin receptor activation The composition (1)
1) The composition, (13) the composition according to (12), which is a biological rhythm regulator, (14) the composition according to (12), which is a sleep / wake rhythm regulator, (15) jet lag regulation The composition according to (12), which is an agent, and (16) the composition according to (11), which is a therapeutic agent for sleep disorders.
【０００７】上記式中、Ｒ1またはＲ2で示される「置換
基を有していてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」と
しては、例えば脂肪族炭化水素基、単環式飽和炭化水素
基および芳香族炭化水素基などがあげられる。このう
ち、炭素数１ないし１６個のものが好ましい。具体的に
は、例えばアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、
シクロアルキル基およびアリール基などが用いられる。
該「アルキル基」としては、例えば低級アルキル基など
が好ましく、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブ
チルなどのＣ1-6アルキル基などが用いられる。該「ア
ルケニル基」としては、例えば低級アルケニル基などが
好ましく、例えばビニル、アリル、イソプロペニル、ブ
テニル、イソブテニルなどのＣ2-6アルケニル基などが
用いられる。該「アルキニル基」としては、例えば低級
アルキニル基などが好ましく、例えばエチニル、プロパ
ルギル、１−プロピニルなどのＣ2-6アルキニル基など
が用いられる。該「シクロアルキル基」としては、例え
ば低級シクロアルキル基などが好ましく、例えばシクロ
プロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキ
シルなどのＣ3-6シクロアルキル基などが用いられる。
該「アリール基」としては、例えばフェニル、１−ナフ
チル、２−ナフチル、ビフェニリル、２−インデニル、
２−アンスリルなどのＣ6-14アリール基などが用いられ
る。好ましくはフェニル基などである。In the above formula, the "hydrocarbon group" of the "hydrocarbon group which may have a substituent" represented by R 1 or R 2 is, for example, an aliphatic hydrocarbon group or a monocyclic saturated carbon group. Examples thereof include a hydrogen group and an aromatic hydrocarbon group. Of these, those having 1 to 16 carbon atoms are preferable. Specifically, for example, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group,
Cycloalkyl groups and aryl groups are used.
The "alkyl group" is preferably, for example, a lower alkyl group, and examples thereof include C 1-6 alkyl groups such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl and the like. The "alkenyl group" is preferably, for example, a lower alkenyl group, and examples thereof include C 2-6 alkenyl groups such as vinyl, allyl, isopropenyl, butenyl and isobutenyl. The "alkynyl group" is preferably, for example, a lower alkynyl group, and for example, a C 2-6 alkynyl group such as ethynyl, propargyl, 1-propynyl and the like can be used. As the "cycloalkyl group", for example, a lower cycloalkyl group and the like are preferable, and for example, C 3-6 cycloalkyl group such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and the like can be used.
Examples of the "aryl group" include phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, biphenylyl, 2-indenyl,
A C 6-14 aryl group such as 2-anthryl is used. Preferred is a phenyl group and the like.
【０００８】Ｒ1またはＲ2で示される「置換基を有して
いてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」が有していて
もよい置換基としては、例えばハロゲン原子（例えば、
フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、ニトロ基、シアノ
基、ヒドロキシル基、低級アルコキシ基（例えば、メト
キシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキ
シ、イソブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシな
どのＣ1-6アルコキシ基など）、アミノ基、モノ−低級
アルキルアミノ基（例えば、メチルアミノ、エチルアミ
ノなどのモノ−Ｃ1-6アルキルアミノ基など）、ジ−低
級アルキルアミノ基（例えば、ジメチルアミノ、ジエチ
ルアミノなどのジ−Ｃ1-6アルキルアミノ基など）、カ
ルボキシル基、低級アルキルカルボニル基（例えば、ア
セチル、プロピオニルなどのＣ1-6アルキル−カルボニ
ル基など）、低級アルコキシカルボニル基（例えば、メ
トキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカ
ルボニル、ブトキシカルボニルなどのＣ1-6アルコキシ
−カルボニル基など）、カルバモイル基、モノ−低級ア
ルキルカルバモイル基（例えば、メチルカルバモイル、
エチルカルバモイルなどのモノ−Ｃ1-6アルキルカルバ
モイル基など）、ジ−低級アルキルカルバモイル基（例
えば、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイルな
どのジ−Ｃ1-6アルキルカルバモイル基など）、モノ−
アリールカルバモイル基（例えば、フェニルカルバモイ
ル、ナフチルカルバモイルなどのモノ−Ｃ6-10アリール
カルバモイル基）、ジ−アリールカルバモイル基（例え
ば、ジフェニルカルバモイルなどのジ−Ｃ6-10アリール
カルバモイル基）、アリール基（例えば、フェニル、ナ
フチルなどのＣ6-10アリール基）、アリールオキシ基
（例えば、フェニルオキシ、ナフチルオキシなどのＣ
6-10アリールオキシ基）などが用いられる。該「置換基
を有していてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」は、
前記の置換基を、炭化水素基の置換可能な位置に１ない
し５個、好ましくは１ないし３個有していてもよく、置
換基数が２個以上の場合は各置換基は同一または異なっ
ていてもよい。The substituent which the “hydrocarbon group” of the “hydrocarbon group which may have a substituent” represented by R 1 or R 2 may be, for example, a halogen atom (eg,
Fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), nitro group, cyano group, hydroxyl group, lower alkoxy group (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, pentyloxy, hexyloxy and other C 1-6 alkoxy) Groups), amino groups, mono-lower alkylamino groups (eg, mono-C 1-6 alkylamino groups such as methylamino, ethylamino, etc.), di-lower alkylamino groups (eg, dimethylamino, diethylamino, etc. Di-C 1-6 alkylamino group etc.), carboxyl group, lower alkylcarbonyl group (eg C 1-6 alkyl-carbonyl group such as acetyl, propionyl etc.), lower alkoxycarbonyl group (eg methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl) , Propoxycarbonyl, butoxycal C 1-6 alkoxy-carbonyl group such as bonyl), carbamoyl group, mono-lower alkylcarbamoyl group (eg, methylcarbamoyl,
Mono-C 1-6 alkylcarbamoyl groups such as ethylcarbamoyl), di-lower alkylcarbamoyl groups (eg, di-C 1-6 alkylcarbamoyl groups such as dimethylcarbamoyl, diethylcarbamoyl, etc.), mono-
Arylcarbamoyl group (for example, mono-C 6-10 arylcarbamoyl group such as phenylcarbamoyl, naphthylcarbamoyl), di-arylcarbamoyl group (for example, di-C 6-10 arylcarbamoyl group such as diphenylcarbamoyl), aryl group ( For example, C 6-10 aryl group such as phenyl and naphthyl), aryloxy group (for example, C such as phenyloxy and naphthyloxy)
6-10 aryloxy group) and the like are used. The “hydrocarbon group” of the “hydrocarbon group optionally having substituent (s)” is
The above-mentioned substituents may be present at 1 to 5, preferably 1 to 3, at substitutable positions of the hydrocarbon group, and when the number of substituents is 2 or more, the respective substituents are the same or different. May be.
【０００９】Ｒ2で示される「置換基を有していてもよ
いアミノ基」としては、例えば前記「置換基を有してい
てもよい炭化水素基」などを置換基として１または２個
有していてもよいアミノ基などがあげられる。該「アミ
ノ基」が有していてもよい置換基の好ましい例として
は、例えば低級アルキル基（例、メチル、エチル、プロ
ピルなどのＣ1-6アルキル基等）、低級アルケニル基
（例、２−プロペニル、２−ブテニルなどのＣ2-6アル
ケニル基等）、低級アルキニル基（例、プロパルギル、
２−ブチニルなどのＣ2-6アルキニル基等）、低級シク
ロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シ
クロペンチル、シクロヘキシルなどのＣ3-6シクロアル
キル基等）などがあげられる。該低級アルキル基、低級
アルケニル基、低級アルキニル基は前記「炭化水素基」
が有していてもよい置換基と同様のもので１ないし５個
置換されていてもよい。The "optionally substituted amino group" represented by R 2 includes, for example, 1 or 2 substituents such as the above-mentioned "optionally substituted hydrocarbon group" and the like. Examples thereof include amino groups which may be present. Preferred examples of the substituent that the “amino group” may have include, for example, a lower alkyl group (eg, C 1-6 alkyl group such as methyl, ethyl, propyl, etc.) and a lower alkenyl group (eg, 2 C 2-6 alkenyl groups such as -propenyl and 2-butenyl), lower alkynyl groups (eg, propargyl,
And C 2-6 alkynyl groups such as 2-butynyl) and lower cycloalkyl groups (eg C 3-6 cycloalkyl groups such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl etc.) and the like. The lower alkyl group, lower alkenyl group and lower alkynyl group are the above-mentioned "hydrocarbon group"
The same as the substituent which may have, 1 to 5 may be substituted.
【００１０】Ｒ2で示される「置換基を有する水酸基」
としては、水酸基の水素原子の代わりに例えば前記「置
換基を有していてもよい炭化水素基」などを１個有する
水酸基があげられる。このうち、例えば置換基を有して
いてもよい低級アルキル基などを１個有する水酸基など
が好ましい。該「低級アルキル基」としては、例えばメ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ
ブチルなどのＣ1-6アルキル基などが用いられ、「低級
アルキル基」が有していてもよい置換基としては、例え
ば前記「炭化水素基」が有していてもよい置換基と同様
のものが同様の個数用いられる。"Hydroxyl group having a substituent" represented by R 2
Examples thereof include a hydroxyl group having one of the above-mentioned “hydrocarbon group optionally having substituent (s)” instead of the hydrogen atom of the hydroxyl group. Of these, for example, a hydroxyl group having one lower alkyl group which may have a substituent and the like are preferable. As the "lower alkyl group", for example, a C 1-6 alkyl group such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl and the like are used, and as the substituent which the "lower alkyl group" may have, For example, the same number as the substituent which the above-mentioned “hydrocarbon group” may have is used.
【００１１】Ｘで示される「ハロゲン化されていてもよ
い低級アルキレン基」の「低級アルキレン基」とは、炭
素数１ないし６のアルカンから水素原子を２個除いた２
価の基を示す。該「低級アルキレン基」としては、例え
ばメチレン、エチレン、プロピレン、トリメチレン、テ
トラメチレン、ペンタメチレン、ブチレン、イソブチレ
ン、ペンチレンなどの直鎖または分枝状Ｃ1-6アルキレ
ン基などがあげられる。好ましくはＣ2-3アルキレン基
（例えばエチレン、トリメチレン、プロピレン）、さら
に好ましくは、エチレン基、プロピレン基である。特に
好ましくはエチレン基である。該「ハロゲン化されてい
てもよい低級アルキレン基」の「低級アルキレン基」は
低級アルキレン基の置換可能な位置に１ないし５個、好
ましくは１ないし２個のハロゲン原子（例えば、フッ
素、塩素、臭素、ヨウ素など）有していてよい。The "lower alkylene group" of the "halogenated lower alkylene group" represented by X is 2 which is obtained by removing two hydrogen atoms from an alkane having 1 to 6 carbon atoms.
Shows a valence group. Examples of the "lower alkylene group" include linear or branched C 1-6 alkylene groups such as methylene, ethylene, propylene, trimethylene, tetramethylene, pentamethylene, butylene, isobutylene and pentylene. A C 2-3 alkylene group (eg, ethylene, trimethylene, propylene) is preferable, and an ethylene group and a propylene group are more preferable. Particularly preferred is an ethylene group. The "lower alkylene group" of the "optionally halogenated lower alkylene group" is 1 to 5, preferably 1 to 2 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, Bromine, iodine, etc.).
【００１２】Ｙで示される「置換基」としては、例えば
ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素な
ど）、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を
有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよい
メルカプト基、ヒドロキシル基、低級アルコキシ基（例
えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキ
シ、ブトキシ、イソブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシ
ルオキシなどのＣ1-6アルコキシ基など）、アミド基
（例えば、アセトアミドなどのＣ1-6アシルアミノ基、
好ましくはＣ2-6アルカノイルアミノ基など）、低級ア
ルキレンジオキシ基（例えば、メチレンジオキシ、エチ
レンジオキシなどのＣ1-3アルキレンジオキシ基など）
などがあげられる。該「置換基を有していてもよい炭化
水素基」としては、前記のＲ1またはＲ2で示される「置
換基を有していてもよい炭化水素基」と同様のものなど
が用いられる。該「置換基を有していてもよいアミノ
基」としては、前記のＲ2で示される「置換基を有して
いてもよいアミノ基」と同様のものなどが用いられる。
該「置換基を有していてもよいメルカプト基」として
は、メルカプト基の水素原子の代わりに例えば前記のＲ
1またはＲ2で示される「置換基を有していてもよい炭化
水素基」などを１個有していてもよいメルカプト基が用
いられる。Ｙで示される「置換基」は、キノリン骨格の
ベンゼン環およびピリジン環の置換可能な位置に１ない
し６個、好ましくは１ないし３個置換されていてもよ
く、置換基数が２個以上の場合は各置換基は同一または
異なっていてもよい。また、Ｙが低級アルキレンジオキ
シ基である場合は、隣接する２個の炭素原子とともに環
を形成することが望ましい。The "substituent" represented by Y is, for example, a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), a hydrocarbon group which may have a substituent, or a substituent which has a substituent. Optionally amino group, optionally substituted mercapto group, hydroxyl group, lower alkoxy group (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, pentyloxy, hexyloxy and the like C 1-6 An alkoxy group), an amide group (for example, a C 1-6 acylamino group such as acetamide,
Preferably a C 2-6 alkanoylamino group), a lower alkylenedioxy group (for example, a C 1-3 alkylenedioxy group such as methylenedioxy, ethylenedioxy, etc.)
And so on. As the "hydrocarbon group which may have a substituent (s)", those similar to the "hydrocarbon group which may have a substituent (s)" for R 1 or R 2 are used. . As the "optionally substituted amino group", those similar to the above-mentioned "optionally substituted amino group" for R 2 and the like can be used.
The "mercapto group which may have a substituent (s)" is, for example, the above R in place of the hydrogen atom of the mercapto group.
A mercapto group optionally having one “hydrocarbon group optionally having substituent (s)” represented by 1 or R 2 is used. The “substituent” represented by Y may be substituted by 1 to 6, preferably 1 to 3 at substitutable positions of the benzene ring and the pyridine ring of the quinoline skeleton, and when the number of substituents is 2 or more. The respective substituents may be the same or different. Further, when Y is a lower alkylenedioxy group, it is desirable to form a ring with two adjacent carbon atoms.
【００１３】前記の式中、Ｒ1は水素原子または置換基
を有していてもよい低級アルキル基（例えば、メチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチ
ル、sec−ブチル、tert−ブチルなどのＣ1-6アルキル基
など）などが好ましい。該「低級アルキル基」は、例え
ば前記「炭化水素基」が有していてもよい置換基（好ま
しくはハロゲン原子など）などを１ないし５個、好まし
くは１ないし３個有していてもよい。Ｒ1は、さらに好
ましくは、水素原子またはＣ1-4アルキル基（例えば、
メチルなど）などであり、特に水素原子が好ましい。In the above formula, R 1 is a hydrogen atom or an optionally substituted lower alkyl group (eg, methyl,
Ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec- butyl, C 1-6 alkyl group such as tert- butyl) and the like are preferable. The "lower alkyl group" may have, for example, 1 to 5, preferably 1 to 3 substituents (preferably halogen atom etc.) which the above "hydrocarbon group" may have. . R 1 is more preferably a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group (eg,
(E.g. methyl) and the like, and particularly preferably a hydrogen atom.
【００１４】Ｒ2で示される「置換基を有していてもよ
い炭化水素基」の「炭化水素基」の好ましいものとして
は、例えばアルキル基（例えば、メチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピルなどのＣ1-6アルキル基など）、ア
ルケニル基（例えば、ビニル、アリルなどのＣ2-6アル
ケニル基など）、アルキニル基（例えば、エチニル、プ
ロパルギルなどのＣ2-6アルキニル基など）、シクロア
ルキル基（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シ
クロペンチル、シクロヘキシルなどのＣ3-6シクロアル
キル基など）などである。このうち、低級アルキル基
（例えば、メチルなどのＣ1-6アルキル基など）、低級
シクロアルキル基（例えば、シクロプロピルなどのＣ
3-6シクロプロピルなど）などがさらに好ましい。該
「アルキル基」、「アルケニル基」、「アルキニル
基」、「シクロアルキル基」は、例えば前記「炭化水素
基」が有していてもよい置換基（好ましくは、ハロゲン
原子など）などを１ないし５個、好ましくは１ないし３
個有していてもよい。Ｒ2で示される「置換基を有して
いてもよいアミノ基」の置換基の好ましいものとして
は、例えば i）置換基を有していてもよい低級アルキル
基および ii）置換基を有していてもよいアリール基な
どが１または２個用いられる。該「低級アルキル基」
は、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチル、イソブチル、sec−ブチルおよびtert−ブチル
などのＣ1-6アルキル基などが用いられる。該「低級ア
ルキル基」は、例えば前記「炭化水素基」が有していて
もよい置換基などを１ないし３個有していてもよい。該
「アリール基」は、例えばフェニル基などのＣ6-10アリ
ール基などが用いられる。該「アリール基」は、例えば
前記「炭化水素基」が有していてもよい置換基（好まし
くは、フッ素、塩素などのハロゲン原子、メトキシ、エ
トキシなどのＣ1-6アルコキシ基など）を１ないし５
個、好ましくは１ないし３個有していてもよい。Ｒ2で
示される「置換基を有していてもよいアミノ基」として
は、例えばＣ1-6アルキルアミノ基などが汎用される。Preferred examples of the "hydrocarbon group" of the "hydrocarbon group which may have a substituent" represented by R 2 include, for example, alkyl groups (for example, C such as methyl, ethyl, propyl and isopropyl). 1-6 alkyl group), alkenyl group (for example, C 2-6 alkenyl group such as vinyl and allyl), alkynyl group (for example, C 2-6 alkynyl group such as ethynyl and propargyl), cycloalkyl group ( For example, C 3-6 cycloalkyl groups such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, etc.) and the like. Of these, lower alkyl groups (eg, C 1-6 alkyl groups such as methyl) and lower cycloalkyl groups (eg, C such as cyclopropyl)
3-6 cyclopropyl etc.) are more preferable. The “alkyl group”, “alkenyl group”, “alkynyl group” and “cycloalkyl group” include, for example, a substituent (preferably a halogen atom etc.) which the aforementioned “hydrocarbon group” may have, and the like. To 5, preferably 1 to 3
You may have one. Preferred examples of the substituent of the “optionally substituted amino group” represented by R 2 include, for example, i) an optionally substituted lower alkyl group and ii) an optionally substituted lower alkyl group. One or two aryl groups which may be present are used. The "lower alkyl group"
Is, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl,
C 1-6 alkyl groups such as butyl, isobutyl, sec-butyl and tert-butyl are used. The “lower alkyl group” may have 1 to 3 substituents which the “hydrocarbon group” may have, for example. As the “aryl group”, for example, a C 6-10 aryl group such as a phenyl group is used. The "aryl group" is, for example, a substituent which the above-mentioned "hydrocarbon group" may have (preferably a halogen atom such as fluorine and chlorine, a C 1-6 alkoxy group such as methoxy and ethoxy). Through 5
It may have one, preferably 1 to 3. As the "optionally substituted amino group" represented by R 2 , for example, a C 1-6 alkylamino group is generally used.
【００１５】Ｒ2で示される「置換基を有する水酸基」
の置換基の好ましいものとしては、例えば置換基を有し
ていてもよい低級アルキル基（例えばメチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−
ブチルおよびtert−ブチルなどのＣ1-6アルキル基な
ど）などが用いられる。該「低級アルキル基」は、例え
ば前記「炭化水素基」が有していてもよい置換基などを
１ないし３個有していてもよい。Ｒ2で示される「置換
基を有する水酸基」の好ましいものとしては、例えば１
ないし３個の置換基を有していてもよい低級アルコキシ
基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプ
ロポキシ、ブトキシなどのＣ1-6アルコキシ基など）な
どが汎用される。該「低級アルコキシ基」の置換基とし
ては、例えば前記「炭化水素基」が有していてもよい置
換基などが用いられる。"Hydroxyl group having a substituent" represented by R 2
Preferred examples of the substituent of are, for example, a lower alkyl group which may have a substituent (for example, methyl, ethyl,
Propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-
Butyl and C 1-6 alkyl groups such as tert-butyl) and the like are used. The “lower alkyl group” may have 1 to 3 substituents which the “hydrocarbon group” may have, for example. Preferred examples of the “hydroxyl group having a substituent” represented by R 2 include, for example, 1
Or, a lower alkoxy group optionally having 3 substituents (for example, a C 1-6 alkoxy group such as methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, etc.) is generally used. As the substituent of the "lower alkoxy group", for example, the substituent which the above-mentioned "hydrocarbon group" may have and the like are used.
【００１６】Ｒ2は置換基を有していてもよい炭化水素
基が好ましい。このうち、i）置換基を有していてもよ
い低級アルキル基および ii）置換基を有していてもよ
い低級シクロアルキル基などがさらに好ましい。「低級
アルキル基」は、例えばメチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピルなどのＣ1-6アルキル基などが好ましい。
「低級シクロアルキル基」は、例えばシクロプロピル、
シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどの
Ｃ3-6シクロアルキル基などが好ましい。該「低級アル
キル基」および「低級シクロアルキル基」は、例えば前
記「炭化水素基」が有していてもよい置換基などを１な
いし３個有していてもよい。Ｒ2の好ましい例として
は、それぞれハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキ
ル基またはＣ3-6シクロアルキル基など、さらに好まし
くは、１ないし３個のハロゲン原子を有していてもよい
Ｃ1-6アルキル基（例えば、メチル、クロロメチル、ジ
フルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチ
ル、エチル、２−ブロモエチル、２,２,２−トリフルオ
ロエチル、ペンタフルオロエチル、プロピル、３,３,３
−トリフルオロプロピル、イソプロピル、ブチル、４,
４,４−トリフルオロブチル、イソブチル、sec−ブチ
ル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペン
チル、５,５,５−トリフルオロペンチル、ヘキシル、
６,６,６−トリフルオロヘキシルなど）またはＣ3-6シ
クロアルキル基（例えば、シクロプロピル、シクロブチ
ル、シクロペンチル、シクロヘキシルなど）などがあげ
られる。R 2 is preferably a hydrocarbon group which may have a substituent. Among these, i) a lower alkyl group which may have a substituent and ii) a lower cycloalkyl group which may have a substituent are more preferable. The "lower alkyl group" is preferably a C 1-6 alkyl group such as methyl, ethyl, propyl and isopropyl.
"Lower cycloalkyl group" means, for example, cyclopropyl,
C 3-6 cycloalkyl groups such as cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and the like are preferable. The “lower alkyl group” and the “lower cycloalkyl group” may have 1 to 3 substituents which the “hydrocarbon group” may have, for example. Preferable examples of R 2 include an optionally halogenated C 1-6 alkyl group or a C 3-6 cycloalkyl group, and more preferably 1 to 3 halogen atoms. C 1-6 alkyl group (eg, methyl, chloromethyl, difluoromethyl, trichloromethyl, trifluoromethyl, ethyl, 2-bromoethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, pentafluoroethyl, propyl, 3,3, Three
-Trifluoropropyl, isopropyl, butyl, 4,
4,4-trifluorobutyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, 5,5,5-trifluoropentyl, hexyl,
6,6,6-trifluorohexyl etc.) or a C 3-6 cycloalkyl group (eg cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl etc.) and the like.
【００１７】Ｙは、例えばハロゲン原子（例えば、フッ
素、塩素、臭素、ヨウ素など）、低級アルキル基（例え
ば、メチル、エチル、プロピル、ブチルなどのＣ1-6ア
ルキル基など）、置換基を有していてもよいアリール
基、低級アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、
プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキ
シ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどのＣ1-6アル
コキシ基など）などが好ましい。「置換基を有していて
もよいアリール基」のアリール基としては、例えばフェ
ニル、１−ナフチル、２−ナフチル、ビフェニリル、２
−インデニル、２−アンスリルなどのＣ6-14アリール基
などが用いられる。該「置換基を有していてもよいアリ
ール基」が有していてもよい置換基としては、例えば前
記「炭化水素基」が有していてもよい置換基などがあげ
られる。該「置換基を有していてもよいアリール基」の
アリール基は、前記の置換基をアリール基の置換可能な
位置に１ないし５個有していてもよい。Ｙの置換位置と
して、好ましくは、キノリン環の２位、３位および（ま
たは）６位である。Ｙの置換位置がキノリン環の２位で
ある場合、好ましくはハロゲン原子（例えば、フッ素、
塩素、臭素、ヨウ素など）などが用いられる。Ｙの置換
位置がキノリン環の３位である場合、好ましくは低級ア
ルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル
などのＣ1-6アルキル基など）、１ないし５個の置換基
を有していてもよいアリール基（例えばフェニル、４−
フルオロフェニル、キシリル、１−ナフチル、２−ナフ
チル、ビフェニリル、２−インデニル、２−アンスリル
などのＣ6-14アリール基）などが用いられる。さらに好
ましくはフェニル基などである。Ｙの置換位置がキノリ
ン環の６位である場合、好ましくはハロゲン原子（例え
ば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、低級アルコキ
シ基（例えば、メトキシ、エトキシなどのＣ1-6アルコ
キシ基など）が用いられる。このうち、さらに好ましく
は低級（Ｃ1-6）アルコキシ基、特に好ましくはメトキ
シ基である。ｎは１ないし３が好ましい。ｍは０のとき
が好ましい。Y has, for example, a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine etc.), a lower alkyl group (eg C 1-6 alkyl group such as methyl, ethyl, propyl, butyl etc.) and a substituent. Optionally substituted aryl group, lower alkoxy group (eg, methoxy, ethoxy,
Propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, pentyloxy, a C 1-6 alkoxy group such as hexyloxy) and the like are preferable. Examples of the aryl group of the “aryl group which may have a substituent (s)” include phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, biphenylyl, 2
A C 6-14 aryl group such as -indenyl and 2-anthryl is used. Examples of the substituent that the “aryl group that may have a substituent” may have include the substituent that the “hydrocarbon group” may have, and the like. The aryl group of the "aryl group which may have a substituent (s)" may have 1 to 5 of the above-mentioned substituents at substitutable positions of the aryl group. The substitution position of Y is preferably the 2-position, 3-position and / or 6-position of the quinoline ring. When the substitution position of Y is the 2-position of the quinoline ring, preferably a halogen atom (eg, fluorine,
Chlorine, bromine, iodine, etc.) are used. When the substitution position of Y is at the 3-position of the quinoline ring, it preferably has a lower alkyl group (for example, a C 1-6 alkyl group such as methyl, ethyl, propyl and butyl) and 1 to 5 substituents. Optionally an aryl group (eg phenyl, 4-
C 6-14 aryl groups such as fluorophenyl, xylyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, biphenylyl, 2-indenyl, 2-anthryl and the like are used. More preferably, it is a phenyl group. When the substitution position of Y is the 6-position of the quinoline ring, it is preferably a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine etc.), a lower alkoxy group (eg C 1-6 alkoxy group such as methoxy, ethoxy etc.) Is used. Of these, a lower (C 1-6 ) alkoxy group is more preferable, and a methoxy group is particularly preferable. n is preferably 1 to 3. It is preferable that m is 0.
【００１８】本発明の化合物（Ｉ）として、例えばＲ1
が水素、Ｒ2がハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキ
ル基（例えば、メチル、クロロメチル、ジフルオロメチ
ル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、
２−ブロモエチル、２,２,２−トリフルオロエチル、ペ
ンタフルオロエチル、プロピル、３,３,３−トリフルオ
ロプロピル、イソプロピル、ブチル、４,４,４−トリフ
ルオロブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチ
ル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、５,５,５
−トリフルオロペンチル、ヘキシル、６,6,６−トリフ
ルオロヘキシルなど）またはＣ3-6シクロアルキル基
（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペン
チル、シクロヘキシルなど）、Ｘが直鎖または分枝状Ｃ
2-3アルキレン基（例えば、エチレン、トリメチレン、
プロピレンなど）、キノリン環の２位が水素またはハロ
ゲン原子（例えば塩素など）、キノリン環の６位が低級
アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシなどのＣ
1-6アルコキシ基など）、ｎが２、およびｍが０である
化合物が好ましい。Examples of the compound (I) of the present invention include R 1
Is hydrogen, and R 2 is an optionally halogenated C 1-6 alkyl group (for example, methyl, chloromethyl, difluoromethyl, trichloromethyl, trifluoromethyl, ethyl,
2-bromoethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, pentafluoroethyl, propyl, 3,3,3-trifluoropropyl, isopropyl, butyl, 4,4,4-trifluorobutyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, 5,5,5
-Trifluoropentyl, hexyl, 6,6,6-trifluorohexyl etc.) or a C 3-6 cycloalkyl group (eg cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl etc.), X is a straight chain or branched C
2-3 alkylene groups (eg ethylene, trimethylene,
Propylene, etc.), the 2-position of the quinoline ring is hydrogen or a halogen atom (eg chlorine), and the 6-position of the quinoline ring is a lower alkoxy group (eg C such as methoxy or ethoxy).
1-6 alkoxy group), n is 2, and m is 0.
【００１９】また、式Also, the formula
【化１２】 〔式中、Ｒ2は１ないし３個のハロゲン原子で置換され
ていてもよい（i）Ｃ1-6アルキル基または（ii）Ｃ3-6
シクロアルキル基、Ｑは水素原子、ハロゲン原子、Ｃ
6-14アリール基またはＣ1-6アルコキシ基、およびＱ’
はＣ1-6アルコキシ基を示す〕で表される化合物も好ま
しい。さらに好ましくは、例えばＲ1が水素、Ｒ2がハロ
ゲン化されていてもよいＣ1-3アルキル基（例えば、メ
チル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメ
チル、トリフルオロメチル、エチル、２−ブロモエチ
ル、２,２,２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエ
チル、プロピル、３,３,３−トリフルオロプロピル、イ
ソプロピルなど）、Ｘがエチレン基、キノリン環の２位
が水素またはハロゲン原子（例えば塩素など）、キノリ
ン環の６位がメトキシ基、ｎが２、およびｍが０である
化合物である。[Chemical 12] [In the formula, R 2 is (i) a C 1-6 alkyl group or (ii) C 3-6 which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms.
Cycloalkyl group, Q is hydrogen atom, halogen atom, C
6-14 aryl group or C 1-6 alkoxy group, and Q '
Represents a C 1-6 alkoxy group] are also preferable. More preferably, for example, R 1 is hydrogen and R 2 is an optionally halogenated C 1-3 alkyl group (eg, methyl, chloromethyl, difluoromethyl, trichloromethyl, trifluoromethyl, ethyl, 2-bromoethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, pentafluoroethyl, propyl, 3,3,3-trifluoropropyl, isopropyl, etc.), X is an ethylene group, and the 2-position of the quinoline ring is hydrogen or a halogen atom (eg, chlorine). , A methoxy group at the 6-position of the quinoline ring, n is 2, and m is 0.
【００２０】本発明の化合物（Ｉ）の具体例として、例
えばＮ−〔２−（２−クロロ−６−メトキシキノリン−
４−イル）エチル〕アセトアミド、Ｎ−〔２−（６−メ
トキシキノリン−４−イル）エチル〕アセトアミド、Ｎ
−〔２−（２−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イ
ル）エチル〕−２,２,２−トリフルオロアセトアミド、
Ｎ−〔２−（６−メトキシキノリン−４−イル）エチ
ル〕−２,２,２−トリフルオロアセトアミド、Ｎ−〔２
−（２−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）エ
チル〕プロピオンアミド、Ｎ−〔２−（６−メトキシキ
ノリン−４−イル）エチル〕プロピオンアミド、Ｎ−
〔２−（２−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イ
ル）エチル〕シクロプロパンカルボキサミド、Ｎ−〔２
−（６−メトキシキノリン−４−イル）エチル〕シクロ
プロパンカルボキサミド、Ｎ−〔３−（２−クロロ−６
−メトキシキノリン−４−イル）プロピル〕アセトアミ
ド、Ｎ−〔３−（６−メトキシキノリン−４−イル）プ
ロピル〕アセトアミド、Ｎ−〔２−（２−クロロ−６−
メトキシキノリン−４−イル）プロピル〕アセトアミ
ド、Ｎ−〔２−（６−メトキシキノリン−４−イル）プ
ロピル〕アセトアミドまたはこれらの塩などがあげられ
る。さらに好ましくは、Ｎ−〔２−（２−クロロ−６−
メトキシキノリン−４−イル）エチル〕アセトアミド、
Ｎ−〔２−（６−メトキシキノリン−４−イル）エチ
ル〕アセトアミド、Ｎ−〔２−（２−クロロ−６−メト
キシキノリン−４−イル）エチル〕−２,２,２−トリフ
ルオロアセトアミド、Ｎ−〔２−（６−メトキシキノリ
ン−４−イル）エチル〕−２,２,２−トリフルオロアセ
トアミド、Ｎ−〔２−（２−クロロ−６−メトキシキノ
リン−４−イル）エチル〕プロピオンアミド、Ｎ−〔２
−（６−メトキシキノリン−４−イル）エチル〕プロピ
オンアミドまたはこれらの塩などである。Specific examples of the compound (I) of the present invention include, for example, N- [2- (2-chloro-6-methoxyquinoline-
4-yl) ethyl] acetamide, N- [2- (6-methoxyquinolin-4-yl) ethyl] acetamide, N
-[2- (2-chloro-6-methoxyquinolin-4-yl) ethyl] -2,2,2-trifluoroacetamide,
N- [2- (6-methoxyquinolin-4-yl) ethyl] -2,2,2-trifluoroacetamide, N- [2
-(2-chloro-6-methoxyquinolin-4-yl) ethyl] propionamide, N- [2- (6-methoxyquinolin-4-yl) ethyl] propionamide, N-
[2- (2-chloro-6-methoxyquinolin-4-yl) ethyl] cyclopropanecarboxamide, N- [2
-(6-Methoxyquinolin-4-yl) ethyl] cyclopropanecarboxamide, N- [3- (2-chloro-6)
-Methoxyquinolin-4-yl) propyl] acetamide, N- [3- (6-methoxyquinolin-4-yl) propyl] acetamide, N- [2- (2-chloro-6-
Examples thereof include methoxyquinolin-4-yl) propyl] acetamide, N- [2- (6-methoxyquinolin-4-yl) propyl] acetamide and salts thereof. More preferably, N- [2- (2-chloro-6-
Methoxyquinolin-4-yl) ethyl] acetamide,
N- [2- (6-methoxyquinolin-4-yl) ethyl] acetamide, N- [2- (2-chloro-6-methoxyquinolin-4-yl) ethyl] -2,2,2-trifluoroacetamide , N- [2- (6-methoxyquinolin-4-yl) ethyl] -2,2,2-trifluoroacetamide, N- [2- (2-chloro-6-methoxyquinolin-4-yl) ethyl] Propionamide, N- [2
-(6-methoxyquinolin-4-yl) ethyl] propionamide or salts thereof.
【００２１】本発明の化合物（Ｉ）の塩としては、合成
中間体として用いられる塩の他、薬学的に許容可能な塩
などが用いられる。例えば、無機塩基との塩、有機塩基
との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸
性アミノ酸との塩などがあげられる。無機塩基との塩の
好適な例としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩な
どのアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩な
どのアルカリ土類金属塩、ならびにアルミニウム塩、ア
ンモニウム塩などが挙げられる。有機塩基との塩の好適
な例としては、例えばトリメチルアミン、トリエチルア
ミン、ピリジン、ピコリン、２,６−ルチジン、エタノ
ールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミ
ン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、
Ｎ,Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩があげ
られる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば塩
酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙げ
られる。有機酸との塩の好適な例としては、例えばギ
酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シ
ュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リ
ンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−
トルエンスルホン酸などとの塩があげられる。塩基性ア
ミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアルギニン、
リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられ、酸性アミノ
酸との塩の好適な例としては、例えばアスパラギン酸、
グルタミン酸などとの塩があげられる。中でも薬学的に
許容可能な塩が好ましく、その例としては、化合物
（Ｉ）内に塩基性官能基を有する場合には、例えば塩
酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸など無機酸との
塩、例えば酢酸、フタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイ
ン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ｐ−ト
ルエンスルホン酸などの有機酸との塩があげられ、酸性
官能基を有する場合には、例えばナトリウム塩、カリウ
ム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウ
ム塩などのアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩などが
あげられる。As the salt of the compound (I) of the present invention, in addition to the salts used as synthetic intermediates, pharmaceutically acceptable salts and the like are used. Examples include salts with inorganic bases, salts with organic bases, salts with inorganic acids, salts with organic acids, salts with basic or acidic amino acids, and the like. Preferable examples of the salt with an inorganic base include, for example, alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt, alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt, and aluminum salt and ammonium salt. Preferable examples of the salt with an organic base include, for example, trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, 2,6-lutidine, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, cyclohexylamine, dicyclohexylamine,
Examples thereof include salts with N, N'-dibenzylethylenediamine and the like. Preferred examples of the salt with an inorganic acid include, for example, salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, and the like. Preferable examples of salts with organic acids include formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, phthalic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, malic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfone. Acid, p-
Examples thereof include salts with toluenesulfonic acid. Suitable examples of salts with basic amino acids include, for example, arginine,
Examples thereof include salts with lysine and ornithine, and preferred examples of salts with acidic amino acids include, for example, aspartic acid,
Examples include salts with glutamic acid. Among them, pharmaceutically acceptable salts are preferred, and examples thereof include inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid and phosphoric acid when the compound (I) has a basic functional group. Examples thereof include salts with organic acids such as acetic acid, phthalic acid, fumaric acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, methanesulfonic acid, and p-toluenesulfonic acid. Examples thereof include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt, alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt, ammonium salt and the like.
【００２２】本発明の化合物（I）またはその塩（以
下、単に化合物（I）と略称する）の製造法について以
下に述べる。本発明の化合物（I）は、例えば以下の反
応式で示される方法またはこれに準じた方法等により得
られる。以下にその反応式の略図を示すが、略図中の化
合物の各記号は前記と同意義を示す。また、後述の化合
物（Ia)、(Ib)、(Ic）および（Id）は、いずれも本発明
の化合物（I）に含まれる化合物である。A method for producing the compound (I) of the present invention or a salt thereof (hereinafter simply referred to as compound (I)) will be described below. The compound (I) of the present invention can be obtained, for example, by a method represented by the following reaction formula or a method analogous thereto. The schematic diagram of the reaction formula is shown below, and each symbol of the compound in the schematic diagram has the same meaning as described above. The compounds (Ia), (Ib), (Ic) and (Id) described below are all compounds included in the compound (I) of the present invention.
【化１３】 式中の化合物（II）〜（Id）は、塩を形成している場合
も含み、この様な塩としては、例えば化合物（I）の塩
と同様のものなどが用いられる。化合物（II）〔式中、
hal はハロゲン原子を示す〕は、自体公知の方法、例え
ばジャーナル オブ メディシナル ケミストリー（J.
Med. Chem.）, 16巻, 337頁 (1973)、ジャーナル オ
ブ ヘテロサイクリック ケミストリー（J. Heterocyc
lic Chem.)，17巻, 1213頁 (1980)、クロアチカ ケミ
カ アクタ（Croat.Chem. Acta), 49巻, 517頁（197
7）、 アーキブス デス サイエンスイズ（Arch. Sc
i.), 34巻, 89頁（1981）、 ジャーナル オブ メディ
シナル ケミストリー（J. Med. Chem.), 30巻, 2252頁
（1987）、 ＥＰ−Ａ−９３５２１、特開昭５８−２１３
７６１号公報などに記載の方法またはこれらに準じた方
法に従って製造することができる。halで示されるハロ
ゲン原子としては、例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素
などが用いられる。化合物（III）は、化合物（II）と
ブレデレック試薬〔Bredereck's reagent；tert-ブトキ
シビス（ジメチルアミノ）メタン〕とを反応させること
により製造される。化合物（II）１モルに対してブレデ
レック試薬を約０．５〜５．０モル、好ましくは約１.
０〜２.０モル用いる。本反応は無溶媒で行うか、反応
に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このよう
な溶媒としては反応が進行する限り特に限定されない
が、例えばベンゼン、トルエンなどの炭化水素類、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタ
ンなどのエーテル類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、
Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類の溶媒が
用いられる。これらは単独でまたはこれらの混合溶媒な
どとして用いられる。反応時間は通常１時間〜３０時
間、好ましくは１時間〜３時間である。反応温度は通常
０〜２００℃、好ましくは４０〜１５０℃である。生成
物（III）は常法に従って反応混合物から単離すること
ができ、再結晶などの分離手段により容易に精製するこ
とができる。Embedded image The compounds (II) to (Id) in the formula include the case where they form salts, and as such salts, for example, the same salts as the salts of compound (I) and the like can be used. Compound (II) [in the formula,
hal represents a halogen atom] by a method known per se, for example, Journal of Medicinal Chemistry (J.
Med. Chem.) 16: 337 (1973), Journal of Heterocyclic Chemistry (J. Heterocyc
lic Chem.), 17, 1213 (1980), Croat. Chem. Acta, 49, 517 (197).
7), Archibus Death Science is (Arch. Sc
i.), 34, 89 (1981), Journal of Medicinal Chemistry (J. Med. Chem.), 30: 2252 (1987), EP-A-93521, JP-A-58-213.
It can be produced according to the method described in Japanese Patent Publication No. 761 or the like or a method similar thereto. Examples of the halogen atom represented by hal include fluorine, chlorine, bromine and iodine. The compound (III) is produced by reacting the compound (II) with Bredereck's reagent; tert-butoxybis (dimethylamino) methane. About 0.5 to 5.0 mol, preferably about 1. 5 mol of the Bredereck reagent is used per mol of the compound (II).
0 to 2.0 mol is used. This reaction is advantageously carried out without a solvent or using a solvent inert to the reaction. The solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds, but includes, for example, hydrocarbons such as benzene and toluene, tetrahydrofuran, dioxane, ethers such as 1,2-dimethoxyethane, N, N-dimethylformamide,
Solvents of amides such as N, N-dimethylacetamide are used. These are used alone or as a mixed solvent thereof. The reaction time is usually 1 hour to 30 hours, preferably 1 hour to 3 hours. The reaction temperature is generally 0 to 200 ° C, preferably 40 to 150 ° C. The product (III) can be isolated from the reaction mixture according to a conventional method, and can be easily purified by a separation means such as recrystallization.
【００２３】化合物（IV）は、化合物（III）とヒドロ
キシルアミン−Ｏ−スルホン酸とを反応させることによ
り製造される。化合物（III）１モルに対しヒドロキシ
ルアミン−Ｏ−スルホン酸を約１.０〜１０モル、好ま
しくは約１.５〜４.０モル用いるのが好ましい。本反応
は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。こ
のような溶媒としては反応が進行する限り特に限定され
ないが、例えばメタノール、エタノール、プロパノー
ル、などのアルコール類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類、水
などの溶媒もしくはそれらの混合溶媒などが好ましい。
反応時間は通常１時間〜１００時間、好ましくは１０時
間〜７０時間である。反応温度は通常０〜２００℃、好
ましくは１０〜４０℃である。生成物（IV）は常法に従
って反応混合物から単離することができ、再結晶、蒸
留、クロマトグラフィーなどの分離手段により容易に精
製することができる。化合物（IV）の側鎖の炭素鎖を延
長する場合、公知の炭素鎖延長反応に準じて行えばよ
く、例えばシアノ基をアルカリ性または酸性で加水分解
し、カルボキシル基とした後、あるいは該カルボキシル
基をエステル体に導いた後、還元反応に付してアルコー
ル体とし、次いでハロゲン化、シアノ化を経る反応など
が採用される。Compound (IV) is produced by reacting compound (III) with hydroxylamine-O-sulfonic acid. It is preferred to use about 1.0 to 10 mol, preferably about 1.5 to 4.0 mol of hydroxylamine-O-sulfonic acid per 1 mol of compound (III). This reaction is advantageously performed using a solvent inert to the reaction. Such a solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds, but examples thereof include alcohols such as methanol, ethanol and propanol, amides such as N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide, and solvents such as water. Alternatively, a mixed solvent thereof or the like is preferable.
The reaction time is generally 1 hour to 100 hours, preferably 10 hours to 70 hours. The reaction temperature is generally 0 to 200 ° C, preferably 10 to 40 ° C. The product (IV) can be isolated from the reaction mixture according to a conventional method, and can be easily purified by a separation means such as recrystallization, distillation and chromatography. When the side chain carbon chain of the compound (IV) is extended, it may be carried out according to a known carbon chain extension reaction, for example, after alkaline or acidic hydrolysis of a cyano group to give a carboxyl group, or the carboxyl group Is introduced into an ester form, followed by reduction reaction to give an alcohol form, and then halogenation and cyanation.
【００２４】化合物（V）は、化合物（IV）を還元反応
に付して製造される。使用される還元剤としては、例え
ば金属水素化物（例えば水素化アルミニウム、水素化ジ
イソブチルアルミニウムなど）、金属水素錯化合物（例
えば水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素ナトリ
ウム）あるいはラネーニッケル、ラネーコバルト触媒等
が用いられる。還元剤の使用量は、例えば金属水素化物
の場合、化合物（IV）１モルに対して約１〜１０モル、
好ましくは約１〜３モル、例えば金属水素錯化合物の場
合、化合物（IV）１モルに対して約１〜１０モル、好ま
しくは約１〜３モル、例えばラネーニッケル、ラネーコ
バルト触媒の場合、化合物（IV）に対して約１０〜１０
００重量％、好ましくは約１００〜３００重量％であ
る。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利
である。このような溶媒として反応が進行する限り特に
限定されないが、例えばメタノール、エタノール、プロ
パノールなどのアルコール類、ジエチルエーテル、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタ
ンなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキ
サンなどの炭化水素類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類、ギ
酸、酢酸などの有機酸類などが好ましい。ラネーニッケ
ルやラネーコバルト触媒を用いる際には副反応を抑える
ために、さらにアンモニアを添加してもよい。反応時間
は用いる還元剤の活性および量によって異なるが、通常
１時間〜２４時間、好ましくは１時間〜６時間である。
反応温度は通常０〜１２０℃、好ましくは２０〜７０℃
である。圧力は通常１〜１００ kgf/cm2である。生成物
（V）は常法に従って反応混合物から単離することがで
き、再結晶、蒸留、クロマトグラフィーなどの分離手段
により容易に精製することができる。The compound (V) is produced by subjecting the compound (IV) to a reduction reaction. Examples of the reducing agent used include metal hydrides (eg, aluminum hydride, diisobutylaluminum hydride, etc.), metal hydride complex compounds (eg, lithium aluminum hydride, sodium borohydride), Raney nickel, Raney cobalt catalysts, etc. To be The amount of the reducing agent used is, for example, in the case of a metal hydride, about 1 to 10 mol per 1 mol of the compound (IV),
Preferably, about 1 to 3 mol, for example, in the case of a metal hydrogen complex compound, about 1 to 10 mol, preferably about 1 to 3 mol, relative to 1 mol of compound (IV), for example, in the case of Raney nickel, Raney cobalt catalyst, compound ( IV) about 10-10
It is 100% by weight, preferably about 100 to 300% by weight. This reaction is advantageously performed using a solvent inert to the reaction. The solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds, but examples thereof include alcohols such as methanol, ethanol and propanol, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane and 1,2-dimethoxyethane, benzene, toluene and cyclohexane. The hydrocarbons, amides such as N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide, and organic acids such as formic acid and acetic acid are preferable. When using a Raney nickel or Raney cobalt catalyst, ammonia may be further added to suppress side reactions. While the reaction time varies depending on the activity and amount of the reducing agent used, it is generally 1 hr-24 hr, preferably 1 hr-6 hr.
The reaction temperature is usually 0 to 120 ° C, preferably 20 to 70 ° C.
It is. The pressure is usually 1 to 100 kgf / cm 2 . The product (V) can be isolated from the reaction mixture according to a conventional method, and can be easily purified by a separation means such as recrystallization, distillation and chromatography.
【００２５】化合物（Ia）は化合物（V）またはその塩
をアシル化反応に付すことにより得られる。アシル化反
応は、例えば、化合物（V）またはその塩を、式 Ｒ2−
ＣＯＯＨ（式中、Ｒ2は前記と同意義を示す）で表され
るカルボン酸またはその反応性誘導体と共に処理するこ
とにより行われる。該カルボン酸の反応性誘導体として
は、例えば酸ハロゲン化物（例、酸塩化物、酸臭化物な
ど）、酸アミド（例、ピラゾール、イミダゾール、ベン
ゾトリアゾールなどとの酸アミドなど）、混合酸無水物
（例、モノＣ1-4アルキル−炭酸混合酸無水物：モノメ
チル炭酸、モノエチル炭酸、モノイソプロピル炭酸、モ
ノtert−ブチル炭酸、モノＣ7-10アラルキル−炭酸混合
酸無水物：モノベンジル炭酸、モノ（ｐ−ニトロベンジ
ル）炭酸、モノアリル炭酸、Ｃ1-6脂肪族カルボン酸混
合酸無水物：酢酸、シアノ酢酸、プロピオン酸、酪酸、
イソ酪酸、吉草酸、イソ吉草酸、ピバル酸、トリフルオ
ロ酢酸、トリクロロ酢酸、アセト酢酸、Ｃ7-11芳香族カ
ルボン酸混合酸無水物：安息香酸、ｐ−トルイル酸、ｐ
−クロロ安息香酸、有機スルホン酸混合酸無水物：メタ
ンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン
酸、ｐ−トルエンスルホン酸など）、酸アジド、活性エ
ステル（例、ジエトキシリン酸エステル、ジフェノキシ
リン酸エステル、ｐ−ニトロフェニルエステル、２,４
−ジニトロフェニルエステル、シアノメチルエステル、
ペンタクロロフェニルエステル、Ｎ−ヒドロキシサクシ
ンイミドとのエステル、Ｎ−ヒドロキシフタルイミドと
のエステル、１−ヒドロキシベンゾトリアゾリルとのエ
ステル、６−クロロ−１−ヒドロキシベンゾトリアゾリ
ルとのエステル、１−ヒドロキシ−１Ｈ−２−ピリドン
とのエステルなど）、活性チオエステル（例、２−ピリ
ジルチオエステル、２−ベンゾチアゾリルチオエステル
など）などが用いられる。また反応性誘導体を用いる代
わりに、該カルボン酸またはその塩を適当な縮合剤の存
在下、直接化合物（V）と反応させても良い。縮合剤と
しては、例えばＮ,Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミ
ドなどのＮ,Ｎ'−ジ置換カルボジイミド類、Ｎ,Ｎ'−カ
ルボニルジイミダゾールなどのアゾライド類、Ｎ−エト
キシカルボニル−２−エトキシ−１,２−ジヒドロキノ
リン、オキシ塩化リン、アルコキシアセチレンなどの脱
水剤、２−クロロピリジニウムメチルアイオダイド、２
−フルオロピリジニウムメチルアイオダイドなどの２−
ハロゲノピリジニウム塩などが用いられる。これらの縮
合剤を用いた場合、反応はカルボン酸の反応性誘導体を
経て進行すると考えられる。式 Ｒ2−ＣＯＯＨ（Ｒ2は
前記と同意義）で表されるカルボン酸またはその反応性
誘導体は、化合物（V）１モルに対し通常約１〜５モ
ル、好ましくは約１〜２．０モル用いる。本反応は反応
に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このよう
な溶媒として反応が進行する限り特に限定されないが、
例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキ
サン、１,２−ジメトキシエタンなどのエーテル類、ベ
ンゼン、トルエン、シクロヘキサンなどの炭化水素類、
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセト
アミドなどのアミド類、ジクロロメタン、クロロホル
ム、四塩化炭素、１,２−ジクロロエタンなどのハロゲ
ン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリルな
どのニトリル類などの溶媒もしくは混合溶媒などが好ま
しい。カルボン酸の反応性誘導体として酸ハロゲン化物
を用いる場合は、放出されるハロゲン化水素を反応系内
から除去する目的で、脱酸剤の存在下に反応を行うこと
ができる。このような脱酸剤としては、例えば炭酸ナト
リウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムなどの無機
塩基、例えばピリジン、ルチジンなどの芳香族アミン
類、例えばトリエチルアミン、トリプロピルアミン、ト
リブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−
ジメチルアミノピリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、
Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メ
チルモルホリンなどの第３級アミン類などを加えておく
のが望ましい。反応時間は用いる試薬や溶媒により異な
るが通常３０分〜２４時間、好ましくは３０分〜４時間
である。反応温度は通常０〜１００℃、好ましくは０〜
７０℃である。生成物（Ia）は常法に従って反応混合物
から単離することができ、再結晶、蒸留、クロマトグラ
フィーなどの分離手段により容易に精製することができ
る。Compound (Ia) can be obtained by subjecting compound (V) or a salt thereof to an acylation reaction. The acylation reaction can be carried out, for example, by reacting compound (V) or a salt thereof with a compound of formula R 2 —
It is carried out by treating with a carboxylic acid represented by COOH (wherein R 2 has the same meaning as described above) or a reactive derivative thereof. Examples of the reactive derivative of the carboxylic acid include acid halides (eg, acid chlorides, acid bromides, etc.), acid amides (eg, pyramides, imidazoles, acid amides with benzotriazole, etc.), mixed acid anhydrides ( Examples: Mono C 1-4 alkyl-carbonic acid mixed anhydride: monomethyl carbonic acid, monoethyl carbonic acid, monoisopropyl carbonic acid, mono tert-butyl carbonic acid, mono C 7-10 aralkyl-carbonic acid mixed acid anhydride: monobenzyl carbonic acid, mono ( p-nitrobenzyl) carbonic acid, monoallyl carbonic acid, C 1-6 aliphatic carboxylic acid mixed acid anhydride: acetic acid, cyanoacetic acid, propionic acid, butyric acid,
Isobutyric acid, valeric acid, isovaleric acid, pivalic acid, trifluoroacetic acid, trichloroacetic acid, acetoacetic acid, C 7-11 aromatic carboxylic acid mixed acid anhydride: benzoic acid, p-toluic acid, p
-Chlorobenzoic acid, organic sulfonic acid mixed acid anhydride: methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, etc.), acid azide, active ester (eg, diethoxyphosphoric acid ester, diphenoxyphosphoric acid ester) , P-nitrophenyl ester, 2,4
-Dinitrophenyl ester, cyanomethyl ester,
Pentachlorophenyl ester, ester with N-hydroxysuccinimide, ester with N-hydroxyphthalimide, ester with 1-hydroxybenzotriazolyl, ester with 6-chloro-1-hydroxybenzotriazolyl, 1-hydroxy -1H-2-pyridone) and active thioesters (eg, 2-pyridylthioester, 2-benzothiazolylthioester, etc.) and the like. Further, instead of using the reactive derivative, the carboxylic acid or a salt thereof may be directly reacted with the compound (V) in the presence of a suitable condensing agent. Examples of the condensing agent include N, N′-disubstituted carbodiimides such as N, N′-dicyclohexylcarbodiimide, azolides such as N, N′-carbonyldiimidazole, and N-ethoxycarbonyl-2-ethoxy-1,2. -Dehydrating agents such as dihydroquinoline, phosphorus oxychloride, alkoxyacetylene, 2-chloropyridinium methyl iodide, 2
-2- such as fluoropyridinium methyl iodide
A halogenopyridinium salt or the like is used. When these condensing agents are used, the reaction is thought to proceed via a reactive derivative of the carboxylic acid. The carboxylic acid represented by the formula R 2 —COOH (R 2 has the same meaning as described above) or its reactive derivative is usually about 1 to 5 mol, preferably about 1 to 2.0 mol, relative to 1 mol of the compound (V). Use mol. This reaction is advantageously performed using a solvent inert to the reaction. The solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds,
For example, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, and 1,2-dimethoxyethane, hydrocarbons such as benzene, toluene, and cyclohexane,
Amides such as N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride and 1,2-dichloroethane, nitriles such as acetonitrile and propionitrile A solvent or a mixed solvent is preferable. When an acid halide is used as the reactive derivative of the carboxylic acid, the reaction can be performed in the presence of a deoxidizing agent for the purpose of removing released hydrogen halide from the reaction system. Examples of such a deoxidizing agent include inorganic bases such as sodium carbonate, potassium carbonate and sodium hydrogen carbonate, aromatic amines such as pyridine and lutidine, such as triethylamine, tripropylamine, tributylamine, cyclohexyldimethylamine and 4 −
Dimethylaminopyridine, N, N-dimethylaniline,
It is desirable to add tertiary amines such as N-methylpiperidine, N-methylpyrrolidine, and N-methylmorpholine. The reaction time varies depending on the reagent and solvent used, but is usually 30 minutes to 24 hours, preferably 30 minutes to 4 hours. The reaction temperature is generally 0 to 100 ° C, preferably 0 to 100 ° C.
It is 70 ° C. The product (Ia) can be isolated from the reaction mixture according to a conventional method, and can be easily purified by a separation means such as recrystallization, distillation and chromatography.
【００２６】化合物（Ia）が尿素類である場合、 化合物
（V）とイソシアナート類とを反応させることにより製
造される。該イソシアナート類としては、例えば式
Ｒ2'Ｎ＝Ｃ＝Ｏ〔式中、Ｒ2'は前記のＲ2からＮＨを除
いた基を示す〕で表わされる化合物またはその塩が用い
られる。化合物（V）１モルに対して該イソシアナート
類を約１.０〜５.０モル、好ましくは約１.０〜２.０モ
ル用いる。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うの
が有利である。このような溶媒として反応が進行する限
り特に限定されないが、例えばベンゼン、トルエン、キ
シレン、シクロヘキサン、ヘキサンなどの炭化水素類、
ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１,２−
ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、ジエチル
エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１,２−
ジメトキシエタン、ジイソプロピルエーテルなどのエー
テル類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチ
ルアセトアミド、ヘキサメチルフォスフォラミドなどの
アミド類、アセトン、メチルエチルケトンなどのケトン
類などの溶媒もしくはそれらの混合溶媒などが好まし
い。反応時間は用いる反応試薬、溶媒により異なるが通
常１０分〜２４時間、好ましくは１０分〜４時間であ
る。反応温度は通常０〜１００℃、好ましくは０〜７０
℃である。When the compound (Ia) is a urea compound, it is produced by reacting the compound (V) with an isocyanate. Examples of the isocyanates include compounds of the formula
A compound represented by R 2 'N = C = O [in the formula, R 2 ' is a group obtained by removing NH from the above R 2 ] or a salt thereof is used. The isocyanates are used in an amount of about 1.0-5.0 mol, preferably about 1.0-2.0 mol, per 1 mol of compound (V). This reaction is advantageously performed using a solvent inert to the reaction. The solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds, but for example, hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, cyclohexane and hexane,
Dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-
Halogenated hydrocarbons such as dichloroethane, diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, 1,2-
Dimethoxyethane, ethers such as diisopropyl ether, amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide and hexamethylphosphoramide, solvents such as ketones such as acetone and methyl ethyl ketone, or a mixed solvent thereof. Is preferred. While the reaction time varies depending on the reaction reagent and solvent used, it is generally 10 min-24 hr, preferably 10 min-4 hr. The reaction temperature is usually 0 to 100 ° C., preferably 0 to 70
° C.
【００２７】また、化合物（Ia）のうちＲ1がアルキル
基の場合には、上記アシル化またはイソシアナート類と
の反応の後、対応するアルキル化剤（例えば、アルキル
ハライド、アルコールのスルホン酸エステルなど）を用
いて、塩基の存在下アルキル化反応を行う。塩基として
は、例えば水素化ナトリウム、水素化カリウムなどのア
ルカリ金属の水素化物、例えばナトリウムメチラート、
ナトリウムエチラート、カリウム第三ブトキシドなどの
アルカリ金属アルコラート類、例えばナトリウムアミ
ド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメ
チルジシラジドなどの金属アミド類などが用いられる。
アルキル化剤の使用量は化合物（V）のアシル体１モル
に対しアルキル化剤を約１〜３モル、好ましくは約１〜
１.５モルである。塩基の使用量は、化合物（V）のアシ
ル体１モルに対し約１〜３モル、好ましくは約１〜１.
５モルである。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行
うのが有利である。このような溶媒として反応が進行す
る限り特に限定されないが、例えば芳香族炭化水素類
（例、ベンゼン、トルエン等）、アミド類（例、Ｎ,Ｎ
−ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルホスホリックト
リアミド等）、 エーテル類（例、ジエチルエーテル、テ
トラヒドロフラン、１,２−ジメトキシエタン等）、ス
ルホキシド類（例、ジメチルスルホキシド等）などが用
いられる。反応時間は通常１時間〜２４時間、好ましく
は１時間〜６時間である。反応温度は通常０〜１５０
℃、好ましくは０〜１００℃である。When R 1 in the compound (Ia) is an alkyl group, the corresponding alkylating agent (eg, alkyl halide, sulfonic acid ester of alcohol) is reacted after the acylation or the reaction with isocyanates. Etc.) is used to carry out the alkylation reaction in the presence of a base. Examples of the base include hydrides of alkali metals such as sodium hydride and potassium hydride, such as sodium methylate,
Alkali metal alcoholates such as sodium ethylate and potassium tert-butoxide, for example, metal amides such as sodium amide, lithium diisopropylamide and lithium hexamethyldisilazide are used.
The amount of the alkylating agent used is about 1 to 3 mol, preferably about 1 to 1 mol of the acyl compound of compound (V).
1.5 moles. The amount of the base used is about 1 to 3 mol, preferably about 1 to 1. 1 mol, relative to 1 mol of the acyl compound of compound (V).
It is 5 mol. This reaction is advantageously performed using a solvent inert to the reaction. The solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds, but for example, aromatic hydrocarbons (eg, benzene, toluene, etc.), amides (eg, N, N
-Dimethylformamide, hexamethylphosphoric triamide, etc.), ethers (eg, diethyl ether, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, etc.), sulfoxides (eg, dimethyl sulfoxide, etc.) and the like are used. The reaction time is usually 1 hour to 24 hours, preferably 1 hour to 6 hours. The reaction temperature is usually 0 to 150.
C, preferably 0 to 100C.
【００２８】化合物（Ib）のうち２位が水素原子である
化合物は、化合物（Ia）を還元反応に付すことにより得
られる。該還元反応は接触還元剤および水素存在下、無
溶媒または適切な溶媒中で行われる。化合物（Ia）１モ
ルに対し接触還元剤を通常約０.０１〜５００重量％、
好ましくは約０.０１〜２５０重量％用いるのが好まし
い。接触還元剤としては、パラジウム−黒、パラジウム
−炭素、酸化白金、白金黒、ラネーニッケル、ラネーコ
バルトなどが挙げられる。本反応は反応に不活性な溶媒
を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては
反応が進行する限り特に限定されないが、例えば水、メ
タノール、エタノール、プロパノールなどのアルコール
類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、１,２−ジメトキシエタンなどのエーテル類、ベン
ゼン、トルエン、シクロヘキサンなどの炭化水素類、
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセト
アミドなどのアミド類、アセトニトリル、プロピオニト
リルなどのニトリル類、酢酸エチルなどのエステル類、
ギ酸、酢酸などの有機酸類などが用いられ、これらは単
独でまたは二種以上の混合溶媒として用いられる。用い
る還元剤の活性および量によって異なるが、反応時間は
通常０.５時間〜２４時間、好ましくは０.５時間〜５時
間である。反応温度は通常０〜１２０℃、好ましくは１
０〜７０℃である。生成物（Ib）は常法に従って反応混
合物から単離することができ、再結晶、蒸留、クロマト
グラフィーなどの分離手段により容易に精製することが
できる。本反応に於いて放出されるハロゲン化水素を反
応系内から除去する目的で、脱酸剤の存在下に反応を行
うこともできる。このような脱酸剤としては、例えば炭
酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムなど
の無機塩基、例えばピリジン、ルチジンなどの芳香族ア
ミン類、例えばトリエチルアミン、トリプロピルアミ
ン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミ
ン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルア
ニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジ
ン、Ｎ−メチルモルホリンなどの第３級アミン類などを
加えておくのが望ましい。The compound (Ib) in which the 2-position is a hydrogen atom can be obtained by subjecting the compound (Ia) to a reduction reaction. The reduction reaction is carried out in the presence of a catalytic reducing agent and hydrogen without a solvent or in a suitable solvent. The catalytic reducing agent is usually used in an amount of about 0.01 to 500% by weight based on 1 mol of the compound (Ia),
It is preferable to use about 0.01 to 250% by weight. Examples of the catalytic reducing agent include palladium-black, palladium-carbon, platinum oxide, platinum black, Raney nickel, Raney cobalt and the like. This reaction is advantageously performed using a solvent inert to the reaction. Such a solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds, for example, water, alcohols such as methanol, ethanol, and propanol, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, and 1,2-dimethoxyethane, benzene, and toluene. , Hydrocarbons such as cyclohexane,
N, N-dimethylformamide, amides such as N, N-dimethylacetamide, acetonitrile, nitriles such as propionitrile, esters such as ethyl acetate,
Organic acids such as formic acid and acetic acid are used, and these are used alone or as a mixed solvent of two or more kinds. Although it depends on the activity and amount of the reducing agent used, the reaction time is usually 0.5 hours to 24 hours, preferably 0.5 hours to 5 hours. The reaction temperature is usually 0 to 120 ° C., preferably 1
0-70 ° C. The product (Ib) can be isolated from the reaction mixture according to a conventional method, and can be easily purified by a separation means such as recrystallization, distillation and chromatography. The reaction may be carried out in the presence of a deoxidizing agent for the purpose of removing the hydrogen halide released in this reaction from the reaction system. Examples of such a deoxidizing agent include inorganic bases such as sodium carbonate, potassium carbonate and sodium hydrogen carbonate, aromatic amines such as pyridine and lutidine, such as triethylamine, tripropylamine, tributylamine, cyclohexyldimethylamine and 4 It is desirable to add tertiary amines such as -dimethylaminopyridine, N, N-dimethylaniline, N-methylpiperidine, N-methylpyrrolidine and N-methylmorpholine.
【００２９】化合物（Ib）のうち２位がモノ−またはジ
−低級アルキルアミノ基である化合物は、化合物（Ia）
またはその塩を、塩基の存在下対応するアミン類を反応
させることにより製造される。化合物（Ia）１モルに対
しアミン類を約１.０〜１０モル、好ましくは約１.０〜
５.０モルが好ましい。塩基としては例えば炭酸ナトリ
ウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属の炭酸塩などの
無機塩基、例えばピリジン、ルチジンなどの芳香族アミ
ン類、例えばトリエチルアミン、トリプロピルアミン、
トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４
−ジメチルアミノピリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリ
ン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ
−メチルモルホリンなどの第３級アミン類、例えば水素
化ナトリウム、水素化カリウムなどのアルカリ金属の水
素化物、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルア
ミド、リチウムヘキサメチルジシラジドなどの金属アミ
ド類などが挙げらる。塩基の使用量は化合物（Ia）１モ
ルに対し約１.０〜１０モル、好ましくは約１.０〜５.
０モルが好ましい。本反応は反応に不活性な溶媒を用い
て行うのが有利である。このような溶媒としては反応が
進行する限り特に限定されないが、例えばメタノール、
エタノール、プロパノールなどのアルコール類、ジエチ
ルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１,２
−ジメトキシエタンなどのエーテル類、ベンゼン、トル
エン、シクロヘキサンなどの炭化水素類、Ｎ,Ｎ−ジメ
チルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドなど
のアミド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭
素、１,２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素
類、アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル
類などが用いられ、これらの単独もしくは混合溶媒など
が用いられ。反応時間は通常１時間〜２４時間、好まし
くは１時間〜１０時間である。反応温度は通常−２０〜
２００℃、好ましくは−１０〜１００℃である。生成物
（Ib）は常法に従って反応混合物から単離することがで
き、再結晶、蒸留、クロマトグラフィーなどの分離手段
により容易に精製することができる。The compound (Ib) in which the 2-position is a mono- or di-lower alkylamino group is the compound (Ia)
Alternatively, its salt is prepared by reacting the corresponding amines in the presence of a base. About 1.0 to 10 mol of amines, preferably about 1.0 to 1 mol of compound (Ia).
5.0 mol is preferred. Examples of the base include inorganic bases such as carbonates of alkali metals such as sodium carbonate and potassium carbonate, aromatic amines such as pyridine and lutidine, such as triethylamine and tripropylamine,
Tributylamine, cyclohexyldimethylamine, 4
-Dimethylaminopyridine, N, N-dimethylaniline, N-methylpiperidine, N-methylpyrrolidine, N
And tertiary amines such as methylmorpholine, alkali metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride, metal amides such as sodium amide, lithium diisopropylamide and lithium hexamethyldisilazide. . The amount of the base used is about 1.0-10 mol, preferably about 1.0-5, relative to 1 mol of compound (Ia).
0 mol is preferred. This reaction is advantageously performed using a solvent inert to the reaction. Such a solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds, for example, methanol,
Alcohols such as ethanol and propanol, diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, 1,2
-Ethers such as dimethoxyethane, hydrocarbons such as benzene, toluene and cyclohexane, amides such as N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide, dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane Halogenated hydrocarbons such as, nitriles such as acetonitrile and propionitrile, etc. are used, and these are used alone or as a mixed solvent. The reaction time is generally 1 hour to 24 hours, preferably 1 hour to 10 hours. The reaction temperature is usually -20 to
The temperature is 200 ° C, preferably -10 to 100 ° C. The product (Ib) can be isolated from the reaction mixture according to a conventional method, and can be easily purified by a separation means such as recrystallization, distillation and chromatography.
【００３０】化合物（Ib）のうち２位がアルキルチオ、
アルケニルチオまたはアルキニルチオ基である化合物
は、化合物（Ia）またはその塩を、塩基の存在下対応す
るチオール類を反応させることにより製造される。化合
物（Ia）１モルに対しチオール類を約１.０〜１０モ
ル、好ましくは約１.０〜５.０モルが好ましい。塩基と
しては例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素
ナトリウムなどの無機塩基、例えばピリジン、ルチジン
などの芳香族アミン類、例えばトリエチルアミン、トリ
プロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジ
メチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ,Ｎ−
ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチル
ピロリジン、Ｎ−メチルモルホリンなどの第３級アミン
類、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどのアルカリ
金属水素化物、ナトリウムメチラート、ナトリウムエチ
ラート、カリウム第三ブトキシド等のアルカリ金属アル
コラート類、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピ
ルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジドなどの金属
アミド類などが挙げられる。塩基の使用量は化合物（I
a）１モルに対し約１.０〜１０モル、好ましくは約１.
０〜５.０モルが好ましい。本反応は反応に不活性な溶
媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒として
は反応が進行する限り特に限定されないが、例えばメタ
ノール、エタノール、プロパノールなどのアルコール
類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、１,２−ジメトキシエタンなどのエーテル類、ベン
ゼン、トルエン、シクロヘキサンなどの炭化水素類、
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセト
アミドなどのアミド類、ジクロロメタン、クロロホル
ム、四塩化炭素、１,２−ジクロロエタンなどのハロゲ
ン化炭化水素類などが用いられ、これらの単独もしくは
混合溶媒などが好ましい。反応時間は通常１時間〜２４
時間、好ましくは１時間〜１０時間である。反応温度は
通常−２０〜２００℃、好ましくは−１０〜１００℃で
ある。生成物（Ib）は常法に従って反応混合物から単離
することができ、再結晶、蒸留、クロマトグラフィーな
どの分離手段により容易に精製することができる。In the compound (Ib), the 2-position is alkylthio,
The compound which is an alkenylthio or alkynylthio group is produced by reacting the compound (Ia) or a salt thereof with a corresponding thiol in the presence of a base. The amount of thiols used is about 1.0 to 10 mol, preferably about 1.0 to 5.0 mol, per 1 mol of compound (Ia). Examples of the base include inorganic bases such as sodium carbonate, potassium carbonate and sodium hydrogen carbonate, aromatic amines such as pyridine and lutidine, such as triethylamine, tripropylamine, tributylamine, cyclohexyldimethylamine, 4-dimethylaminopyridine and N. , N-
Tertiary amines such as dimethylaniline, N-methylpiperidine, N-methylpyrrolidine, and N-methylmorpholine, alkali metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride, sodium methylate, sodium ethylate, potassium tertiary Examples thereof include alkali metal alcoholates such as butoxide, metal amides such as sodium amide, lithium diisopropylamide, lithium hexamethyldisilazide, and the like. The amount of the base used is the compound (I
a) About 1.0 to 10 mol, preferably about 1.
0 to 5.0 moles are preferred. This reaction is advantageously performed using a solvent inert to the reaction. The solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds, but examples thereof include alcohols such as methanol, ethanol and propanol, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, and 1,2-dimethoxyethane, benzene, toluene, cyclohexane. Hydrocarbons, such as
Amides such as N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride and 1,2-dichloroethane are used, and these are used alone or as a mixed solvent. Is preferred. Reaction time is usually 1 to 24
The time is preferably 1 hour to 10 hours. The reaction temperature is generally -20 to 200 ° C, preferably -10 to 100 ° C. The product (Ib) can be isolated from the reaction mixture according to a conventional method, and can be easily purified by a separation means such as recrystallization, distillation and chromatography.
【００３１】化合物（Ib）のうち２位がアリール基であ
る化合物は、２位にハロゲンを有する化合物（Ia）また
はその塩を、アリールボロン化合物とパラジウム錯体の
存在下反応させることにより製造される。アリールボロ
ン化合物としては、フェニルほう酸等の対応するアリー
ルほう酸類が用いられ、これらの使用量は化合物（Ib）
１モルに対し約１〜１０モル、好ましくは１〜５モルで
ある。触媒としてのパラジウム錯体としては、例えばテ
トラキス（トリフェニルフォスフィン）パラジウムが汎
用され、その量は化合物（Ib）１モルに対し約０.００
１〜１モル、好ましくは０.０１〜０.１モルである。塩
基としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、リ
ン酸ナトリウム、リン酸カリウム、水酸化バリウム等の
無機塩基が汎用され、使用量は化合物（Ib）１モルに対
し約１〜１０モル、好ましくは１〜５モルである。本反
応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。
このような溶媒として反応が進行する限り特に限定され
ないが、例えばベンゼン、トルエン、シクロヘキサン等
の炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１,
２−ジメトキシエタン、ジエチルエーテル等のエーテル
類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメトキシ
アセトアミド等のアミド類等の溶媒もしくはこれらの混
合溶媒が好ましい。反応時間は通常０.５〜１００時
間、好ましくは１〜７０時間である。反応温度は通常０
〜１５０℃、好ましくは１０〜１２０℃である。生成物
（Ic）は常法に従って反応混合物から単離することがで
き、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の分離手段に
より容易に精製することができる。The compound (Ib) in which the 2-position is an aryl group is produced by reacting the compound (Ia) having a halogen at the 2-position or a salt thereof with an arylboron compound in the presence of a palladium complex. . Corresponding arylboronic acids such as phenylboric acid are used as the arylboron compound.
It is about 1 to 10 mol, preferably 1 to 5 mol per mol. As a palladium complex as a catalyst, for example, tetrakis (triphenylphosphine) palladium is generally used, and the amount thereof is about 0.00 per mol of the compound (Ib).
It is 1 to 1 mol, preferably 0.01 to 0.1 mol. As the base, for example, an inorganic base such as sodium carbonate, potassium carbonate, sodium phosphate, potassium phosphate, barium hydroxide is generally used, and the amount used is about 1-10 mol, preferably 1 mol, per 1 mol of compound (Ib). ~ 5 moles. This reaction is advantageously performed using a solvent inert to the reaction.
The solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds, but for example, hydrocarbons such as benzene, toluene, cyclohexane, tetrahydrofuran, dioxane, 1,
Preferred are solvents such as 2-dimethoxyethane and ethers such as diethyl ether, amides such as N, N-dimethylformamide and N, N-dimethoxyacetamide, and mixed solvents thereof. The reaction time is usually 0.5 to 100 hours, preferably 1 to 70 hours. The reaction temperature is usually 0
˜150 ° C., preferably 10˜120 ° C. The product (Ic) can be isolated from the reaction mixture by a conventional method, and can be easily purified by a separation means such as recrystallization, distillation and chromatography.
【００３２】化合物（Ib）のうち２位がアルコキシ基で
ある化合物は、化合物（Ia）またはその塩を、塩基の存
在下、対応するアルコール誘導体を反応させることによ
り製造される。化合物（Ia）１モルに対しアルコール誘
導体を約１.０〜１０モル、好ましくは約１.０〜５.０
モルである。塩基としては、例えば炭酸ナトリウム、炭
酸カリウム、炭酸水素ナトリウムなどの無機塩基、例え
ばピリジン、ルチジンなどの芳香族アミン類、例えばト
リエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミ
ン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミ
ノピリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピ
ペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリ
ンなどの第３級アミン類、水素化ナトリウム、水素化カ
リウムなどのアルカリ金属水素化物、ナトリウムアミ
ド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメ
チルジシラジドなどの金属アミド類、ナトリウムメチラ
ート、ナトリウムメチラート、カリウム第三ブトキシド
などの金属アルコラート類などが挙げられ、これらの使
用量は化合物（Ia）１モルに対し塩基を約１.０〜１０
モル、好ましくは約１.０〜５.０モルが好ましい。本反
応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。
このような溶媒として反応が進行する限り特に限定され
ないが、例えばメタノール、エタノール、プロパノール
などのアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタンなどの
エーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサンなど
の炭化水素類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−
ジメチルアセトアミドなどのアミド類、ジクロロメタ
ン、クロロホルム、四塩化炭素、１,２−ジクロロエタ
ンなどのハロゲン化炭化水素類などの溶媒もしくは混合
溶媒などが好ましい。反応時間は通常１時間〜２４時
間、好ましくは１時間〜１０時間である。反応温度は通
常−２０〜２００℃、好ましくは−１０〜１００℃であ
る。生成物（Ib）は常法に従って反応混合物から単離す
ることができ、再結晶、蒸留、クロマトグラフィーなど
の分離手段により容易に精製することができる。The compound (Ib) in which the 2-position is an alkoxy group is produced by reacting the compound (Ia) or a salt thereof with a corresponding alcohol derivative in the presence of a base. The amount of the alcohol derivative is about 1.0 to 10 mol, preferably about 1.0 to 5.0, relative to 1 mol of the compound (Ia).
Is a mole. Examples of the base include inorganic bases such as sodium carbonate, potassium carbonate, and sodium hydrogen carbonate, aromatic amines such as pyridine and lutidine, such as triethylamine, tripropylamine, tributylamine, cyclohexyldimethylamine, and 4-dimethylaminopyridine. Tertiary amines such as N, N-dimethylaniline, N-methylpiperidine, N-methylpyrrolidine and N-methylmorpholine, alkali metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride, sodium amide, lithium diisopropylamide, Examples thereof include metal amides such as lithium hexamethyldisilazide, metal methylates such as sodium methylate, sodium methylate, and potassium tert-butoxide, and the amount of these used is a salt based on 1 mol of the compound (Ia). About 1.0 to 10
Molar, preferably about 1.0 to 5.0 mol is preferred. This reaction is advantageously performed using a solvent inert to the reaction.
The solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds, but examples thereof include alcohols such as methanol, ethanol and propanol, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane and 1,2-dimethoxyethane, benzene, toluene and cyclohexane. Hydrocarbons, N, N-dimethylformamide, N, N-
Preferred are amides such as dimethylacetamide, solvents such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, halogenated hydrocarbons such as 1,2-dichloroethane, or mixed solvents. The reaction time is generally 1 hour to 24 hours, preferably 1 hour to 10 hours. The reaction temperature is generally -20 to 200 ° C, preferably -10 to 100 ° C. The product (Ib) can be isolated from the reaction mixture according to a conventional method, and can be easily purified by a separation means such as recrystallization, distillation and chromatography.
【００３３】化合物（Ic）は化合物（Ia）を酸化反応に
付すことにより製造される。酸化剤としては、例えば、
メタクロロ過安息香酸、過酸化水素、過酢酸、メタ過ヨ
ウ素酸塩、硝酸アシル、四酸化二窒素等が用いられる。
酸化剤は化合物（Ia）１モルに対し通常約１〜５モル、
好ましくは約１〜２.０モル用いる。本反応は反応に不
活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶
媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例
えばメタノール、エタノール、プロパノールなどのアル
コール類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサンなどの
炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭
素、１,２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素
類などが用いられ、これらは単独でもしくは混合溶媒と
して用いられる。用いる酸化剤の活性および量によって
異なるが、反応時間は通常０.５時間〜２４時間、好ま
しくは０.５時間〜５時間である。反応温度は通常０〜
１２０℃、好ましくは１０〜１００℃である。生成物
（Ic）は常法に従って反応混合物から単離することがで
き、再結晶、蒸留、クロマトグラフィーなどの分離手段
により容易に精製することができる。The compound (Ic) is produced by subjecting the compound (Ia) to an oxidation reaction. As the oxidant, for example,
Metachloroperbenzoic acid, hydrogen peroxide, peracetic acid, metaperiodate, acyl nitrate, nitrous oxide, etc. are used.
The oxidizing agent is usually about 1 to 5 mol per 1 mol of the compound (Ia),
Preferably about 1 to 2.0 mol is used. This reaction is advantageously performed using a solvent inert to the reaction. Such a solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds, but for example, alcohols such as methanol, ethanol and propanol, hydrocarbons such as benzene, toluene and cyclohexane, dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2- Halogenated hydrocarbons such as dichloroethane are used, and these are used alone or as a mixed solvent. The reaction time is usually 0.5 hours to 24 hours, preferably 0.5 hours to 5 hours, although it varies depending on the activity and amount of the oxidizing agent used. The reaction temperature is usually 0 to
120 degreeC, Preferably it is 10-100 degreeC. The product (Ic) can be isolated from the reaction mixture by a conventional method, and can be easily purified by a separation means such as recrystallization, distillation and chromatography.
【００３４】化合物（Id）のうち２位が水素原子、アル
コキシ基、モノ−またはジ−低級アルキルアミノ基、ハ
ロゲン原子（例、塩素原子等）である化合物は、化合物
（Ic）を製造する時と同様の酸化条件下で、化合物（I
b）から製造される。化合物（Id）のうち２位がアルキ
ルチオ、アルケニルチオまたはアルキニルチオ基である
化合物は、化合物（Ib）を製造する時と同様の置換反応
条件下で、化合物（Ic）から製造される。When the compound (Id) has a hydrogen atom, an alkoxy group, a mono- or di-lower alkylamino group, a halogen atom (eg, chlorine atom, etc.) at the 2-position, a compound (Ic) can be produced. Under the same oxidizing conditions as for compound (I
Manufactured from b). The compound in which the 2-position of the compound (Id) is an alkylthio, alkenylthio or alkynylthio group is produced from the compound (Ic) under the same substitution reaction conditions as in the production of the compound (Ib).
【００３５】前記の各化合物の配置異性体（Ｅ，Ｚ体）
については異性化が生じた時点で、例えば抽出、再結
晶、蒸留、クロマトグラフィーなどの通常の分離手段に
より単離、精製することができ、純粋な化合物を製造す
ることができる。また新実験化学講座１４（日本化学会
編）ｐ２５１〜２５３、第４版実験化学講座１９（日本
化学会編）ｐ２７３〜２７４記載の方法およびそれに準
じる方法に従って、加熱、酸触媒、遷移金属錯体、金属
触媒、ラジカル種触媒、光照射あるいは強塩基触媒など
により二重結合の異性化を進行させ、対応する純粋な異
性体を得ることもできる。なお化合物（I）は置換基の
種類如何によっては立体異性体が生ずるが、この異性体
単独のみならず、それらの混合物も本発明に含まれる。
上記の反応工程において、さらに所望により、公知の脱
保護反応、アシル化反応、アルキル化反応、水素添加反
応、酸化反応、還元反応、炭素鎖延長反応、置換基交換
反応を各々、単独あるいはその二以上を組み合わせて行
うことによっても化合物（I）を合成することができ
る。これらの反応は、例えば「新実験化学講座 第１
４,１５巻 日本化学編 昭和５２，５３年発行」等に
記載された方法に準じて行えばよい。Configurational isomers of each of the above compounds (E, Z isomers)
When isomerization occurs, the compound can be isolated and purified by a usual separation means such as extraction, recrystallization, distillation and chromatography, and a pure compound can be produced. Further, according to the method described in New Experimental Chemistry Course 14 (edited by the Chemical Society of Japan) p251 to 253 and the Fourth Edition Experimental Chemistry Course 19 (edited by the Chemical Society of Japan) p273 to 274 and methods according thereto, a heating, an acid catalyst, a transition metal complex, The corresponding pure isomer can also be obtained by promoting the isomerization of the double bond with a metal catalyst, a radical species catalyst, light irradiation, or a strong base catalyst. The compound (I) produces stereoisomers depending on the kind of the substituents, and the present invention includes not only these isomers but also a mixture thereof.
In the above reaction step, if desired, a known deprotection reaction, acylation reaction, alkylation reaction, hydrogenation reaction, oxidation reaction, reduction reaction, carbon chain extension reaction, and substituent exchange reaction may be used alone or in combination with each other. Compound (I) can also be synthesized by combining the above. These reactions are described, for example, in "New Experimental Chemistry Course No. 1".
4-15, “Nippon Kagaku ed., Published in 1972, 1978” ”and the like.
【００３６】前記本発明の各反応および原料化合物合成
の各反応において、原料化合物が置換基としてアミノ
基、カルボキシル基、ヒドロキシル基を有する場合、こ
れらの基にペプチド化学などで一般的に用いられるよう
な保護基が導入されていてもよく、反応後に必要に応じ
て保護基を除去することにより目的化合物を得ることが
できる。アミノ基の保護基としては、例えばホルミル
基、Ｃ1-6アルキルカルボニル基（例、アセチル、エチ
ルカルボニルなど）、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル
基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルな
ど）、ベンゾイル基、Ｃ7-10アラルキル−カルボニル基
（例、ベンジルカルボニルなど）、トリチル基、フタロ
イル基、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノメチレン基などが用い
られる。これらの基は、１ないし３個のハロゲン原子
（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、ニトロ基な
どで置換されていてもよい。In the reactions of the present invention and the reactions of synthesizing the starting compounds, when the starting compounds have an amino group, a carboxyl group or a hydroxyl group as a substituent, these groups are generally used in peptide chemistry and the like. A protective group may be introduced, and the desired compound can be obtained by removing the protective group after the reaction, if necessary. Examples of the amino-protecting group include formyl group, C 1-6 alkylcarbonyl group (eg, acetyl, ethylcarbonyl, etc.), C 1-6 alkyloxycarbonyl group (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, etc.), benzoyl group. , C 7-10 aralkyl-carbonyl group (eg, benzylcarbonyl etc.), trityl group, phthaloyl group, N, N-dimethylaminomethylene group and the like are used. These groups may be substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine etc.), nitro groups and the like.
【００３７】カルボキシル基の保護基としては、例えば
Ｃ1-6アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチル、tert−ブチルなど）、フェニル
基、トリチル基、シリル基などが用いられる。これらの
基は、１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩
素、臭素、ヨウ素など）、ホルミル基、Ｃ1-6アルキル
カルボニル基（例、アセチル、プロピオニル、ブチルカ
ルボニルなど）、ニトロ基などで置換されていてもよ
い。ヒドロキシル基の保護基としては、例えばＣ1-6ア
ルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、tert−ブチルなど）、フェニル基、Ｃ7-10
アラルキル基（例、ベンジルなど）、Ｃ1-6アルキルカ
ルボニル基（例、アセチル、プロピオニルなど）、ベン
ゾイル基、Ｃ7-10アラルキルカルボニル基（例、ベンジ
ルカルボニルなど）、テトラヒドロピラニル基、テトラ
ヒドロフラニル基、シリル基などが用いられる。これら
の基は、１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩
素、臭素、ヨウ素など）、Ｃ1-6アルキル基（例、メチ
ル、エチル、プロピルなど）、フェニル基、Ｃ7-10アラ
ルキル基（例、ベンジルなど）、ニトロ基などで置換さ
れていてもよい。As the protecting group for the carboxyl group, for example, C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert-butyl etc.), phenyl group, trityl group, silyl group and the like can be used. These groups include 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), formyl group, C 1-6 alkylcarbonyl group (eg, acetyl, propionyl, butylcarbonyl, etc.), nitro group, etc. May be replaced with. Examples of the protecting group for the hydroxyl group include C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert-butyl, etc.), phenyl group, C 7-10
Aralkyl group (eg, benzyl), C 1-6 alkylcarbonyl group (eg, acetyl, propionyl etc.), benzoyl group, C 7-10 aralkylcarbonyl group (eg, benzylcarbonyl), tetrahydropyranyl group, tetrahydrofuranyl Groups, silyl groups and the like are used. These groups include 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), C 1-6 alkyl groups (eg, methyl, ethyl, propyl, etc.), phenyl groups, C 7-10 aralkyl. It may be substituted with a group (eg, benzyl etc.), a nitro group and the like.
【００３８】また、これらの保護基の除去方法として
は、自体公知またはそれに準じる方法が用いられるが、
例えば酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラ
ジン、Ｎ−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テト
ラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウムなど
を使用する方法、還元などが用いられる。本発明の化合
物（I）は、公知の手段、例えば溶媒抽出、液性変換、
転溶、晶出、再結晶、クロマトグラフィーなどによって
単離精製することができる。また、本発明の化合物
（I）の原料化合物またはその塩は、前記と同様の公知
の手段などによって単離精製することができるが、単離
することなくそのまま反応混合物として次の工程の原料
として供されてもよい。As a method of removing these protecting groups, a method known per se or a method analogous thereto can be used.
For example, a method using an acid, a base, ultraviolet light, hydrazine, phenylhydrazine, sodium N-methyldithiocarbamate, tetrabutylammonium fluoride, palladium acetate, reduction, or the like can be used. The compound (I) of the present invention can be produced by known means, for example, solvent extraction, liquid conversion,
It can be isolated and purified by phase transfer, crystallization, recrystallization, chromatography and the like. The raw material compound of the compound (I) of the present invention or a salt thereof can be isolated and purified by the same known means as described above, but can be used as a raw material in the next step as a reaction mixture without isolation. May be provided.
【００３９】上記反応によって、目的物が遊離の状態で
得られる場合には、常法に従って塩に変換してもよく、
また塩として得られる場合には、常法に従って遊離体ま
たは他の塩に変換することもできる。かくして得られる
化合物（I）は、公知の手段、例えば転溶、濃縮、溶媒
抽出、分溜、結晶化、再結晶、クロマトグラフィー等に
より反応溶液から単離、精製することができる。なお、
化合物（I）が、コンフィギュレーショナル アイソマ
ー（配置異性体）、ジアステレオマー、コンフォーマー
等として存在する場合には、所望により、前記分離、精
製手段によりそれぞれを単離することができる。また、
化合物（I）が光学活性体である場合には、通常の光学
分割手段によりｄ体、ｌ体に分離することができる。When the desired product is obtained in a free state by the above reaction, it may be converted into a salt according to a conventional method,
When it is obtained as a salt, it can be converted into a free form or another salt according to a conventional method. The compound (I) thus obtained can be isolated and purified from the reaction solution by known means such as phase transfer, concentration, solvent extraction, fractional distillation, crystallization, recrystallization, chromatography and the like. In addition,
When the compound (I) exists as a configurational isomer (configurational isomer), a diastereomer, a conformer, etc., each can be isolated by the above-mentioned separation and purification means, if desired. Also,
When compound (I) is an optically active substance, it can be separated into d-form and l-form by a conventional optical resolution means.
【００４０】前記の化合物（I）を得る反応工程で得ら
れる式The formula obtained in the reaction step for obtaining the above compound (I)
【化１４】 〔式中、各記号は前記と同意義を示す〕で表される化合
物またはその塩は新規化合物であり、本発明の化合物の
原料として使用され得る。Embedded image The compound represented by the formula [wherein each symbol has the same meaning as defined above] or a salt thereof is a novel compound and can be used as a starting material for the compound of the present invention.
【００４１】[0041]
【作用】本発明の化合物（I）は、メラトニン受容体に
対し高い親和性を示し、また毒性が低く、かつ、副作用
も少ないため、医薬品として有用である。本発明の化合
物（I）は、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ハム
スター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒ
トなど）に対して、メラトニンアゴニストとして作用
し、メラトニン受容体作動組成物として有用であり、メ
ラトニンにより影響される可能性のある疾患、例えば睡
眠覚醒リズム障害、時差ボケ（例えば、jet lag）、三
交替勤務等による体調の変調、季節的憂鬱病、生殖およ
び神経内分泌疾患、老人性痴呆、アルツハイマー病、老
化に伴う各種障害（例えば、老化防止など）、脳循環障
害、ストレス、てんかん、痙攣、不安、うつ病、パーキ
ンソン病、高血圧、緑内症、癌、不眠症、糖尿病などの
予防・治療に使用でき、さらに、免疫調節、向知能、精
神安定または***調整（例、避妊）に対しても有効であ
る。本発明の化合物（I）は、好ましくは睡眠障害治療
剤（例えば、睡眠導入剤など）、睡眠覚醒リズム調節剤
（睡眠覚醒リズム調整作用も含む）、時間帯域変化（時
差）症候群治療剤等として用いられる。The compound (I) of the present invention has a high affinity for the melatonin receptor, has low toxicity, and has few side effects, and is therefore useful as a drug. The compound (I) of the present invention acts as a melatonin agonist on mammals (eg, mouse, rat, hamster, rabbit, cat, dog, cow, sheep, monkey, human, etc.), and has a melatonin receptor agonist composition. Useful as a product and may be affected by melatonin, such as sleep / wake rhythm disorder, jet lag (eg jet lag), physical condition changes due to three shift work, seasonal depression, reproduction and neuroendocrine Disease, senile dementia, Alzheimer's disease, various disorders associated with aging (eg, aging prevention), cerebral circulation disorder, stress, epilepsy, convulsions, anxiety, depression, Parkinson's disease, hypertension, glaucoma, cancer, insomnia It can be used for prevention and treatment of diabetes mellitus and the like, and is also effective for immune regulation, intelligence, mental stability or ovulation regulation (eg, contraception). The compound (I) of the present invention is preferably used as a therapeutic agent for sleep disorders (for example, a sleep-inducing agent), a sleep / wake rhythm regulator (including a sleep / wake rhythm regulator), a time zone change (time difference) syndrome therapeutic agent, etc. Used.
【００４２】本発明の化合物（I）またはその塩は、毒
性が低く、そのままあるいは自体公知の方法に従って、
薬理学的に許容される担体を混合した医薬組成物、例え
ば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、散
剤、顆粒剤、カプセル剤、（ソフトカプセルを含む）、
液剤、注射剤、坐剤、徐放剤など、さらにはチューイン
ガム等として、経口的または非経口的（例、局所、直
腸、静脈投与等）に安全に投与することができる。化合
物（I）またはその塩の本発明製剤中の含有量は、製剤
全体の約０.０１ないし１００重量％である。該投与量
は、投与対象、投与ルート、疾患などによっても異なる
が、例えば睡眠障害治療剤として、成人に対し、経口剤
として投与する場合、有効成分化合物（I）またはその
塩として約０.１ないし２０mg／kg体重、好ましくは約
０.２ないし１０mg／kg体重、さらに好ましくは約０.５
ないし１０mg／kg体重であって、１日１ないし数回に分
けて投与することができる。さらに他の活性成分（例え
ばベンゾジアゼピン系化合物であるトリアゾラム、ジア
ゼパム、アルプラゾラム、エスタゾラムなどのベンゾジ
アゼピン系薬剤、例えば脂肪酸誘導体であるブトクタミ
ドまたはその塩などの睡眠リズム調整剤、シス−９,１
０−オクタデセノアミドなどの睡眠物質など）と併用し
てもよい。該その他の活性成分と化合物（I）とを自体
公知の方法にしたがって混合し、医薬組成物（例えば錠
剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤（ソフトカプセルを含
む）、液剤、注射剤、坐剤、徐放剤など）として併用す
ればよい。The compound (I) of the present invention or a salt thereof has low toxicity and can be used as it is or according to a method known per se.
Pharmaceutical compositions mixed with a pharmacologically acceptable carrier, such as tablets (including sugar-coated tablets and film-coated tablets), powders, granules, capsules, (including soft capsules),
It can be safely administered orally or parenterally (eg, topical, rectal, intravenous administration, etc.) as solutions, injections, suppositories, sustained-release agents, etc., and also as chewing gum and the like. The content of the compound (I) or a salt thereof in the preparation of the present invention is about 0.01 to 100% by weight based on the whole preparation. Although the dose varies depending on the administration subject, administration route, disease and the like, when administered as an oral preparation to a adult as a therapeutic agent for sleep disorders, for example, the active ingredient compound (I) or a salt thereof is about 0.1. To 20 mg / kg body weight, preferably about 0.2 to 10 mg / kg body weight, more preferably about 0.5.
It can be administered in 1 to several times a day in divided doses. Still other active ingredients (for example, benzodiazepine compounds such as triazolam, diazepam, alprazolam, estazolam, and other benzodiazepine drugs, for example, sleep rhythm regulators such as buttocamide or a salt thereof which is a fatty acid derivative, cis-9,1
Sleeping substances such as 0-octadecenoamide). The other active ingredient and compound (I) are mixed according to a method known per se, and a pharmaceutical composition (for example, tablet, powder, granule, capsule (including soft capsule), solution, injection, suppository, sustained release) It may be used in combination as a release agent).
【００４３】本発明製剤の製造に用いられてもよい薬理
学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の
各種有機あるいは無機担体物質があげられ、例えば固形
製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤；液状製
剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩
衝剤、無痛化剤などがあげられる。また、必要に応じ
て、通常の防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着
剤、湿潤剤などの添加物を用いることもできる。賦形剤
としては、例えば乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、デン
プン、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケイ
酸などが挙げられる。滑沢剤としては、例えばステアリ
ン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、
コロイドシリカなどが挙げられる。結合剤としては、例
えば結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、デキス
トリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、デン
プン、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキ
シメチルセルロースナトリウムなどが挙げられる。崩壊
剤としては、例えばデンプン、カルボキシメチルセルロ
ース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロス
カルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナ
トリウム、Ｌ−ヒドロキシプロピルセルロースなどが挙
げられる。溶剤としては、例えば注射用水、アルコー
ル、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、ト
ウモロコシ油、オリーブ油などが挙げられる。溶解補助
剤としては、例えばポリエチレングリコール、プロピレ
ングリコール、Ｄ−マンニトール、安息香酸ベンジル、
エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、ト
リエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリ
ウムなどが挙げられる。懸濁化剤としては、例えばステ
アリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウ
ム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベン
ザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸
グリセリン、などの界面活性剤；例えばポリビニルアル
コール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセル
ロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチ
ルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキ
シプロピルセルロースなどの親水性高分子などが挙げら
れる。等張化剤としては、例えばブドウ糖、 Ｄ−ソル
ビトール、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニト
ールなどが挙げられる。緩衝剤としては、例えばリン酸
塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩などの緩衝液などが挙
げられる。無痛化剤としては、例えばベンジルアルコー
ルなどが挙げられる。防腐剤としては、例えばパラオキ
シ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルア
ルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソル
ビン酸などが挙げられる。抗酸化剤としては、例えば亜
硫酸塩、アスコルビン酸、α−トコフェロールなどが挙
げられる。Examples of the pharmacologically acceptable carrier that may be used in the production of the preparation of the present invention include various organic or inorganic carrier substances that are commonly used as preparation materials. Examples include agents, binders, disintegrants; solvents for liquid preparations, solubilizers, suspending agents, isotonic agents, buffering agents, soothing agents and the like. Further, if necessary, conventional additives such as antiseptics, antioxidants, colorants, sweeteners, adsorbents, and wetting agents can be used. Examples of the excipient include lactose, sucrose, D-mannitol, starch, corn starch, crystalline cellulose, light anhydrous silicic acid, and the like. As the lubricant, for example, magnesium stearate, calcium stearate, talc,
Examples thereof include colloidal silica. Examples of the binder include crystalline cellulose, sucrose, D-mannitol, dextrin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, starch, sucrose, gelatin, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose and the like. Examples of the disintegrant include starch, carboxymethyl cellulose, carboxymethyl cellulose calcium, croscarmellose sodium, sodium carboxymethyl starch, L-hydroxypropyl cellulose and the like. Examples of the solvent include water for injection, alcohol, propylene glycol, macrogol, sesame oil, corn oil, olive oil and the like. Examples of the solubilizing agent include polyethylene glycol, propylene glycol, D-mannitol, benzyl benzoate,
Examples include ethanol, trisaminomethane, cholesterol, triethanolamine, sodium carbonate, sodium citrate and the like. As the suspending agent, for example, stearyl triethanolamine, sodium lauryl sulfate, lauryl aminopropionic acid, lecithin, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, glycerin monostearate, surfactants such as; polyvinyl alcohol, polyvinyl pyrrolidone, Hydrophilic polymers such as sodium carboxymethyl cellulose, methyl cellulose, hydroxymethyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose and the like can be mentioned. Examples of the tonicity agent include glucose, D-sorbitol, sodium chloride, glycerin, D-mannitol and the like. Examples of the buffer include buffers such as phosphate, acetate, carbonate, and citrate. Examples of the soothing agent include benzyl alcohol and the like. Examples of the preservative include paraoxybenzoic acid esters, chlorobutanol, benzyl alcohol, phenethyl alcohol, dehydroacetic acid, sorbic acid and the like. Examples of the antioxidant include sulfite, ascorbic acid, α-tocopherol and the like.
【００４４】[0044]
【発明の実施の形態】本発明は、さらに以下の参考例、
実施例、実験例によって詳しく説明されるが、これらの
例は単なる実施であって、本発明を限定するものではな
く、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させても
よい。以下の参考例、実施例中の「室温」は通常約１０
℃から３５℃を示す。％は特記しない限り重量パーセン
トを示す。その他の本文中で用いられている略号は下記
の意味を示す。 s ： シングレット（singlet） d ： ダブレット（doublet） t ： トリプレット（triplet） q ： クァルテット（quartet） m ： マルチプレット（multiplet） br ： ブロード（broad） J ： カップリング定数（coupling constant） Hz ： ヘルツ（Herz） ＣＤＣｌ3 ： 重クロロホルム ｄ6−ＤＭＳＯ ： 重ジメチルスルホキシド ＮＭＲ ： プロトン核磁気共鳴The present invention further includes the following reference examples,
Although detailed description will be given with reference to examples and experimental examples, these examples are merely implementations, do not limit the present invention, and may be changed without departing from the scope of the present invention. "Room temperature" in the following Reference Examples and Examples is usually about 10
Indicates from 35 ° C to 35 ° C. Unless otherwise specified,% means weight percent. Abbreviations used in other texts have the following meanings. s: singlet d: doublet t: triplet q: quartet m: multiplet br: broad J: coupling constant Hz: hertz (hertz) herz) CDCl 3: deuterated chloroform d 6-DMSO: deuterated dimethyl sulfoxide NMR: proton nuclear magnetic resonance
【００４５】[0045]
参考例１ 〔２−（２−クロロ−６−メトキシキノリン
−４−イル）エテニル〕ジメチルアミン ２−クロロ−６−メトキシ−４−メチルキノリン（２５
ｇ，０.１２mol）および tert−ブトキシビス（ジメチ
ルアミノ）メタン（Bredereck's reagent）（３０ｇ，
０.１７mol）を１２０℃で１.５時間加熱撹拌した。反
応液を冷却後析出した結晶を、ジイソプロピルエーテル
で洗浄して表題化合物を得た（収量２９.２ｇ，収率９
２％）。 融点 １６２−１６４℃。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：3.01(6H,s),3.94(3H,s),5.48
(1H,d,J=13.2Hz),7.15(1H,s),7.16(1H,d,J=13.2Hz),7.2
9(1H,s),7.30(1H,dd,J=2.8Hz,11.7Hz),7.83(1H,d,J=11.
7Hz)。 元素分析値：Ｃ14Ｈ15ＣｌＮ2Ｏとして 計算値：Ｃ，64.00；Ｈ，5.75；Ｎ，10.66；Ｃｌ，13.4
9。 実測値：Ｃ，63.84；Ｈ，5.64；Ｎ，10.44；Ｃｌ，13.5
7。Reference Example 1 [2- (2-chloro-6-methoxyquinolin-4-yl) ethenyl] dimethylamine 2-chloro-6-methoxy-4-methylquinoline (25
g, 0.12 mol) and tert-butoxybis (dimethylamino) methane (Bredereck's reagent) (30 g,
0.17 mol) was heated and stirred at 120 ° C. for 1.5 hours. The reaction mixture was cooled and the precipitated crystals were washed with diisopropyl ether to give the title compound (yield 29.2 g, yield 9
2%). Melting point 162-164 [deg.] C. NMR (CDCl 3 ) δ: 3.01 (6H, s), 3.94 (3H, s), 5.48
(1H, d, J = 13.2Hz), 7.15 (1H, s), 7.16 (1H, d, J = 13.2Hz), 7.2
9 (1H, s), 7.30 (1H, dd, J = 2.8Hz, 11.7Hz), 7.83 (1H, d, J = 11.
7Hz). Elemental analysis value: calculated as C 14 H 15 ClN 2 O: C, 64.00; H, 5.75; N, 10.66; Cl, 13.4
9. Found: C, 63.84; H, 5.64; N, 10.44; Cl, 13.5.
7.
【００４６】参考例２ （２−クロロ−６−メトキシキ
ノリン−４−イル）アセトニトリル 〔２−（２−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イ
ル）エテニル〕ジメチルアミン（２８.３ｇ，０.１１mo
l）およびヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸（４０.
２ｇ，０.３６mol）を水（１.２Ｌ）に懸濁させ、室温
で７０時間撹拌した。水酸化ナトリウム水溶液で反応液
を中和した後、５％メタノール／酢酸エチル混合溶媒で
有機物を抽出した。抽出液を飽和食塩水および水で洗浄
した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒
を留去した。得られた残渣を酢酸エチルから再結晶して
表題化合物を得た（収量１９.９ｇ，収率７９％)。 融点 １８２−１８４℃（酢酸エチルから再結晶）。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：3.97(3H,s),4.09(2H,s),7.00
(1H,d,J=2.6Hz),7.45(1H,dd,J=2.6Hz,9.2Hz),7.52(1H,
s),7.99(1H,d,J=9.2Hz)。 元素分析値：Ｃ12Ｈ9ＣｌＮ2Ｏとして 計算値：Ｃ，61.95；Ｈ，3.90；Ｎ，12.04；Ｃｌ，15.2
4。 実測値：Ｃ，61.80；Ｈ，4.00；Ｎ，11.75；Ｃｌ，15.0
1。Reference Example 2 (2-chloro-6-methoxyquinolin-4-yl) acetonitrile [2- (2-chloro-6-methoxyquinolin-4-yl) ethenyl] dimethylamine (28.3 g, 0.11 mo
l) and hydroxylamine-O-sulfonic acid (40.
2 g, 0.36 mol) was suspended in water (1.2 L) and stirred at room temperature for 70 hours. After neutralizing the reaction solution with an aqueous sodium hydroxide solution, the organic matter was extracted with a 5% methanol / ethyl acetate mixed solvent. The extract was washed with brine and water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was recrystallized from ethyl acetate to give the title compound (yield 19.9 g, yield 79%). Melting point 182-184 [deg.] C (recrystallized from ethyl acetate). NMR (CDCl 3 ) δ: 3.97 (3H, s), 4.09 (2H, s), 7.00
(1H, d, J = 2.6Hz), 7.45 (1H, dd, J = 2.6Hz, 9.2Hz), 7.52 (1H,
s), 7.99 (1H, d, J = 9.2Hz). Elemental analysis value: calculated as C 12 H 9 ClN 2 O: C, 61.95; H, 3.90; N, 12.04; Cl, 15.2
Four. Found: C, 61.80; H, 4.00; N, 11.75; Cl, 15.0.
1.
【００４７】参考例３ ２−（２−クロロ−６−メトキ
シキノリン−４−イル）エチルアミン （２−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）アセ
トニトリル（１.０ｇ，４.３mmol）のエタノール（１５
０ml）溶液に、飽和アンモニア／エタノール溶液（４０
ml）およびラネーコバルト（４ｇ）を加え、反応混合物
を水素雰囲気下（５kgf/cm2）、室温で３時間攪拌し
た。ラネーコバルトをろ去した後、減圧下で溶媒を留去
した。残渣をジエチルエーテルで洗浄して表題化合物を
得た（収量８５５mg，収率８４％）。 融点 ２４４−２４７℃（エタノールから再結晶）。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：2.72(2H,br s),3.14-3.37(4H,
m),3.96(3H,s),7.26(1H,s),7.30(1H,d,J=2.6Hz),7.38(1
H,dd,J=2.6Hz,9.2Hz),7.89(1H,d,J=9.2Hz)。 元素分析値：Ｃ12Ｈ13ＣｌＮ2Ｏとして 計算値：Ｃ，60.89；Ｈ，5.54；Ｎ，11.83；Ｃｌ，14.9
8。 実測値：Ｃ，60.80；Ｈ，5.50；Ｎ，11.96；Ｃｌ，14.6
8。 以下に、参考例１〜３で得られた化合物の構造式を示
す。Reference Example 3 2- (2-chloro-6-methoxyquinolin-4-yl) ethylamine (2-chloro-6-methoxyquinolin-4-yl) acetonitrile (1.0 g, 4.3 mmol) in ethanol ( 15
0 ml) solution, saturated ammonia / ethanol solution (40
ml) and Raney cobalt (4 g) were added, and the reaction mixture was stirred under a hydrogen atmosphere (5 kgf / cm 2 ) at room temperature for 3 hours. After the Raney cobalt was filtered off, the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was washed with diethyl ether to give the title compound (yield 855 mg, yield 84%). Melting point 244-247 [deg.] C (recrystallized from ethanol). NMR (CDCl 3 ) δ: 2.72 (2H, br s), 3.14-3.37 (4H,
m), 3.96 (3H, s), 7.26 (1H, s), 7.30 (1H, d, J = 2.6Hz), 7.38 (1
H, dd, J = 2.6Hz, 9.2Hz), 7.89 (1H, d, J = 9.2Hz). Elemental analysis value: Calculated as C 12 H 13 ClN 2 O: C, 60.89; H, 5.54; N, 11.83; Cl, 14.9
8. Found: C, 60.80; H, 5.50; N, 11.96; Cl, 14.6.
8. The structural formulas of the compounds obtained in Reference Examples 1 to 3 are shown below.
【化１５】 [Chemical 15]
【００４８】実施例１ Ｎ−〔２−（２−クロロ−６−
メトキシキノリン−４−イル）エチル〕アセトアミド ２−（２−クロロ−６−メトキシキノリン−４−イル）
エチルアミン（１.０ｇ，４.２mmol）およびトリエチル
アミン（０.８７ｇ，８.６mmol）のテトラヒドロフラン
（５０ml）溶液に、アセチルクロリド（０.３７ｇ，４.
７mmol）を氷冷下で徐々に滴下した。室温で１時間攪拌
した後、反応液を水に注いで、有機物を５％メタノール
／酢酸エチル混合溶媒で有機物を抽出した。抽出液を飽
和食塩水および水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウム
で乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精
製し、さらに酢酸エチルから再結晶して表題化合物を得
た（収量０.９６ｇ，収率８０％)。 融点 １６２−１６４℃（酢酸エチルから再結晶）。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：2.00(3H,s),3.24(2H,t,J=7.3H
z),3.60(2H,q,J=7.3Hz),4.00(3H,s),5.78(1H,br s),7.1
8(1H,s),7.37(1H,dd,J=2.6Hz,9.2Hz),7.49(1H,d,J=2.6H
z),7.90(1H,d,J=9.2Hz)。 元素分析値：Ｃ14Ｈ15ＣｌＮ2Ｏ2として 計算値：Ｃ，60.33；Ｈ，5.42；Ｎ，10.05；Ｃｌ，12.7
2。 実測値：Ｃ，60.12；Ｈ，5.40；Ｎ， 9.94；Ｃｌ，12.6
7。Example 1 N- [2- (2-chloro-6-
Methoxyquinolin-4-yl) ethyl] acetamide 2- (2-chloro-6-methoxyquinolin-4-yl)
A solution of ethylamine (1.0 g, 4.2 mmol) and triethylamine (0.87 g, 8.6 mmol) in tetrahydrofuran (50 ml) was added with acetyl chloride (0.37 g, 4.3 g).
(7 mmol) was gradually added dropwise under ice cooling. After stirring at room temperature for 1 hour, the reaction solution was poured into water, and the organic matter was extracted with a 5% methanol / ethyl acetate mixed solvent. The extract was washed with brine and water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate), and recrystallized from ethyl acetate to give the title compound (yield 0.96 g, yield 80%). Melting point 162-164 [deg.] C (recrystallized from ethyl acetate). NMR (CDCl 3 ) δ: 2.00 (3H, s), 3.24 (2H, t, J = 7.3H
z), 3.60 (2H, q, J = 7.3Hz), 4.00 (3H, s), 5.78 (1H, br s), 7.1
8 (1H, s), 7.37 (1H, dd, J = 2.6Hz, 9.2Hz), 7.49 (1H, d, J = 2.6H
z), 7.90 (1H, d, J = 9.2Hz). Elemental analysis: C 14 H 15 ClN 2 O 2 Calculated: C, 60.33; H, 5.42 ; N, 10.05; Cl, 12.7
2. Found: C, 60.12; H, 5.40; N, 9.94; Cl, 12.6.
7.
【００４９】実施例２ Ｎ−〔２−（６−メトキシキノ
リン−４−イル）エチル〕アセトアミド Ｎ−〔２−（２−クロロ−６−メトキシキノリン−４−
イル）エチル〕アセトアミド（３.６５ｇ，１３.１mmo
l）のエタノール（１００ml）溶液に、５％パラジウム
カーボン（５０％含水，９.０ｇ）を加え、反応混合物
を水素雰囲気下、常圧で接触還元した。計算量の水素添
加後、パラジウムカーボンをろ去して、減圧下で溶媒を
留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（酢酸エチル：メタノール＝９５：５）で精製
して表題化合物を得た（収量２.２ｇ，収率６９％)。 融点 １１３−１１５℃（酢酸エチルから再結晶）。 ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ：1.82(3H,s),3.17(2H,t,J=
7.1Hz),3.39(2H,q,7.1Hz),3.97(3H,s),7.32(1H,d,J=4.4
Hz),7.39(1H,dd,J=2.6Hz,9.2Hz),7.78(1H,d,J=2.6Hz),
7.92(1H,d,J=9.2Hz),8.11(1H,br t,J=5.2Hz),8.64(1H,
d,J=4.4Hz)。 元素分析値：Ｃ14Ｈ16Ｎ2Ｏ2として 計算値：Ｃ，68.83；Ｈ，6.60；Ｎ，11.47。 実測値：Ｃ，68.62；Ｈ，6.69；Ｎ，11.56。Example 2 N- [2- (6-methoxyquinolin-4-yl) ethyl] acetamide N- [2- (2-chloro-6-methoxyquinoline-4-]
(Il) ethyl] acetamide (3.65 g, 13.1 mmo
5% Palladium carbon (50% water content, 9.0 g) was added to a solution of l) in ethanol (100 ml), and the reaction mixture was catalytically reduced under a hydrogen atmosphere at atmospheric pressure. After the calculated amount of hydrogen was added, the palladium carbon was filtered off, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate: methanol = 95: 5) to give the title compound (yield 2.2 g, yield 69%). Melting point 113-115 [deg.] C (recrystallized from ethyl acetate). NMR (d 6 -DMSO) δ: 1.82 (3H, s), 3.17 (2H, t, J =
7.1Hz), 3.39 (2H, q, 7.1Hz), 3.97 (3H, s), 7.32 (1H, d, J = 4.4
Hz), 7.39 (1H, dd, J = 2.6Hz, 9.2Hz), 7.78 (1H, d, J = 2.6Hz),
7.92 (1H, d, J = 9.2Hz), 8.11 (1H, brt, J = 5.2Hz), 8.64 (1H,
d, J = 4.4 Hz). Elemental analysis: C 14 H 16 N 2 O 2 Calculated: C, 68.83; H, 6.60 ; N, 11.47. Found: C, 68.62; H5 6.69; N5 11.56.
【００５０】実施例３ Ｎ−〔２−（２−クロロ−６−
メトキシキノリン−４−イル）エチル〕−２，２，２−
トリフルオロアセトアミド 実施例１と同様の方法により、２−（２−クロロ−６−
メトキシキノリン−４−イル）エチルアミンおよびトリ
フルオロ酢酸無水物から表題化合物を得た（収率７５
％）。 融点 １４５−１４７℃（酢酸エチル／ヘキサンから再
結晶）。 ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ：3.29(2H,t,J=7.1Hz),3.58
(2H,q,J=7.1Hz),3.96(3H,s),7.40(1H,s),7.46(1H,dd,J=
2.7Hz,9.2Hz),7.51(1H,d,J=2.7Hz),7.87(1H,d,J=9.2H
z),9.61(1H,br t,J=5.1Hz)。 元素分析値：Ｃ14Ｈ12Ｆ3ＣｌＮ2Ｏ2として 計算値：Ｃ，50.54；Ｈ，3.64；Ｎ，8.42；Ｃｌ，10.6
6；Ｆ，17.13。 実測値：Ｃ，50.66；Ｈ，3.75；Ｎ，8.18；Ｃｌ，10.4
0；Ｆ，17.22。Example 3 N- [2- (2-chloro-6-
Methoxyquinolin-4-yl) ethyl] -2,2,2-
Trifluoroacetamide By the same method as in Example 1, 2- (2-chloro-6-
The title compound was obtained from methoxyquinolin-4-yl) ethylamine and trifluoroacetic anhydride (yield 75
%). Melting point 145-147 [deg.] C (recrystallized from ethyl acetate / hexane). NMR (d 6 -DMSO) δ: 3.29 (2H, t, J = 7.1Hz), 3.58
(2H, q, J = 7.1Hz), 3.96 (3H, s), 7.40 (1H, s), 7.46 (1H, dd, J =
2.7Hz, 9.2Hz), 7.51 (1H, d, J = 2.7Hz), 7.87 (1H, d, J = 9.2H
z), 9.61 (1H, brt, J = 5.1Hz). Elemental analysis: C 14 H 12 F 3 ClN 2 O 2 Calculated: C, 50.54; H, 3.64 ; N, 8.42; Cl, 10.6
6; F, 17.13. Found: C, 50.66; H, 3.75; N, 8.18; Cl, 10.4.
0; F, 17.22.
【００５１】実施例４ Ｎ−〔２−（６−メトキシキノ
リン−４−イル）エチル〕−２，２，２−トリフルオロ
アセトアミド 実施例２と同様の方法により、Ｎ−〔２−（２−クロロ
−６−メトキシキノリン−４−イル）エチル〕−２，
２，２−トリフルオロアセトアミドから表題化合物を得
た（収率７９％）。 融点 １７２−１７４℃（酢酸エチルから再結晶）。 ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ：3.27(2H,t,J=7.0Hz),3.57
(2H,q,J=7.0Hz),3.96(3H,s),7.32(1H,d,J=4.4Hz),7.40
(1H,dd,J=2.9Hz,8.8Hz),7.50(1H,d,J=2.9Hz),7.93(1H,
d,J=8.8Hz),8.64(1H,d,J=4.4Hz),9.62(1H,br s)。 元素分析値：Ｃ14Ｈ13Ｆ3Ｎ2Ｏ2として 計算値：Ｃ，56.38；Ｈ，4.39；Ｎ，9.39；Ｆ，19.11。 実測値：Ｃ，56.13；Ｈ，4.41；Ｎ，9.33；Ｆ，19.21。Example 4 N- [2- (6-methoxyquinolin-4-yl) ethyl] -2,2,2-trifluoroacetamide By the same method as in Example 2, N- [2- (2- Chloro-6-methoxyquinolin-4-yl) ethyl] -2,
The title compound was obtained from 2,2-trifluoroacetamide (yield 79%). Melting point 172-174 [deg.] C. (recrystallized from ethyl acetate). NMR (d 6 -DMSO) δ: 3.27 (2H, t, J = 7.0Hz), 3.57
(2H, q, J = 7.0Hz), 3.96 (3H, s), 7.32 (1H, d, J = 4.4Hz), 7.40
(1H, dd, J = 2.9Hz, 8.8Hz), 7.50 (1H, d, J = 2.9Hz), 7.93 (1H,
d, J = 8.8Hz), 8.64 (1H, d, J = 4.4Hz), 9.62 (1H, br s). Elemental analysis: C 14 H 13 F 3 N 2 O 2 Calculated: C, 56.38; H, 4.39 ; N, 9.39; F, 19.11. Found: C, 56.13; H, 4.41; N, 9.33; F, 19.21.
【００５２】実施例５ Ｎ−〔２−（２−クロロ−６−
メトキシキノリン−４−イル）エチル〕プロピオンアミ
ド 実施例１と同様の方法により、２−（２−クロロ−６−
メトキシキノリン−４−イル）エチルアミンおよびプロ
ピオニルクロリドから表題化合物を得た（収率８３
％）。 融点 １７３−１７５℃（酢酸エチルから再結晶）。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ1.15(3H,t,J=7.7Hz),2.21(2H,q,
J=7.7Hz),3.24(2H,t,J=7.3Hz),3.61(2H,q,J=7.3Hz),3.9
9(3H,s),5.72(1H,br),7.18(1H,s),7.37(1H,dd,J=2.9Hz,
9.2Hz),7.46(1H,d,J=2.9Hz),7.91(1H,d,J=9.2Hz)。 元素分析値：Ｃ15Ｈ17ＣｌＮ2Ｏ2として 計算値：Ｃ，61.54；Ｈ，5.85；Ｎ，9.57；Ｃｌ，12.1
1。 実測値：Ｃ，61.37；Ｈ，5.97；Ｎ，9.43；Ｃｌ，12.0
0。Example 5 N- [2- (2-chloro-6-
Methoxyquinolin-4-yl) ethyl] propionamide By the same method as in Example 1, 2- (2-chloro-6-
The title compound was obtained from methoxyquinolin-4-yl) ethylamine and propionyl chloride (yield 83
%). Melting point 173-175 [deg.] C (recrystallized from ethyl acetate). NMR (CDCl 3 ) δ1.15 (3H, t, J = 7.7Hz), 2.21 (2H, q,
J = 7.7Hz), 3.24 (2H, t, J = 7.3Hz), 3.61 (2H, q, J = 7.3Hz), 3.9
9 (3H, s), 5.72 (1H, br), 7.18 (1H, s), 7.37 (1H, dd, J = 2.9Hz,
9.2Hz), 7.46 (1H, d, J = 2.9Hz), 7.91 (1H, d, J = 9.2Hz). Elemental analysis: C 15 H 17 ClN 2 O 2 Calculated: C, 61.54; H, 5.85 ; N, 9.57; Cl, 12.1
1. Found: C, 61.37; H, 5.97; N, 9.43; Cl, 12.0.
0.
【００５３】実施例６ Ｎ−〔２−（６−メトキシキノ
リン−４−イル）エチル〕プロピオンアミド 実施例２と同様の方法により、Ｎ−〔２−（２−クロロ
−６−メトキシキノリン−４−イル）エチル〕プロピオ
ンアミドから表題化合物を得た（収率７８％）。 融点 ８５−８８℃（酢酸エチル／ヘキサンから再結
晶）。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：1.14(3H,t,J=7.7Hz),2.19(2H,
q,J=7.7Hz),3.26(2H,t,J=7.3Hz),3.64(2H,q,J=7.3Hz),
3.99(3H,s),5.73(1H,br),7.18(1H,d,J=4.4Hz),7.37(1H,
dd,J=2.9Hz,9.2Hz),7.43(1H,d,J=2.9Hz),8.00(1H,d,J=
9.2Hz),8.64(1H,d,J=4.4Hz)。 元素分析値：Ｃ15Ｈ18Ｎ2Ｏ2として 計算値：Ｃ，69.74；Ｈ，7.02；Ｎ，10.84。 実測値：Ｃ，69.62；Ｈ，7.13；Ｎ，10.53。Example 6 N- [2- (6-methoxyquinolin-4-yl) ethyl] propionamide By the same method as in Example 2, N- [2- (2-chloro-6-methoxyquinoline-4] was obtained. The title compound was obtained from (-yl) ethyl] propionamide (yield 78%). Melting point 85-88 [deg.] C (recrystallized from ethyl acetate / hexane). NMR (CDCl 3 ) δ: 1.14 (3H, t, J = 7.7Hz), 2.19 (2H,
q, J = 7.7Hz), 3.26 (2H, t, J = 7.3Hz), 3.64 (2H, q, J = 7.3Hz),
3.99 (3H, s), 5.73 (1H, br), 7.18 (1H, d, J = 4.4Hz), 7.37 (1H,
dd, J = 2.9Hz, 9.2Hz), 7.43 (1H, d, J = 2.9Hz), 8.00 (1H, d, J =
9.2Hz), 8.64 (1H, d, J = 4.4Hz). Elemental analysis: C 15 H 18 N 2 O 2 Calculated: C, 69.74; H, 7.02; N, 10.84. Found: C, 69.62; H, 7.13; N, 10.53.
【００５４】実施例７ Ｎ−〔２−（２−クロロ−６−
メトキシキノリン−４−イル）エチル〕シクロプロパン
カルボキサミド 実施例１と同様の方法により、２−（２−クロロ−６−
メトキシキノリン−４−イル）エチルアミンおよびシク
ロプロパンカルボニルクロリドから表題化合物を得た
（収率８５％）。 融点 １６５−１６７℃（酢酸エチルから再結晶）。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：0.70-0.80(2H,m),0.94-1.02(2
H,m),1.20-1.40(1H,m),3.24(2H,t,J=7.1Hz),3.64(2H,q,
J=7.1Hz),3.97(3H,s),5.88(1H,br s),7.20(1H,s),7.33-
7.44(2H,m),7.91(1H,d,J=9.2Hz)。 元素分析値：Ｃ16Ｈ17ＣｌＮ2Ｏ2として 計算値：Ｃ，63.05；Ｈ，5.62；Ｎ，9.19；Ｃｌ，11.6
3。 実測値：Ｃ，62.98；Ｈ，5.50；Ｎ，9.14；Ｃｌ，11.4
1。Example 7 N- [2- (2-chloro-6-
Methoxyquinolin-4-yl) ethyl] cyclopropanecarboxamide By the same method as in Example 1, 2- (2-chloro-6-
The title compound was obtained from methoxyquinolin-4-yl) ethylamine and cyclopropanecarbonyl chloride (yield 85%). Melting point 165-167 [deg.] C (recrystallized from ethyl acetate). NMR (CDCl 3 ) δ: 0.70-0.80 (2H, m), 0.94-1.02 (2
H, m), 1.20-1.40 (1H, m), 3.24 (2H, t, J = 7.1Hz), 3.64 (2H, q,
J = 7.1Hz), 3.97 (3H, s), 5.88 (1H, br s), 7.20 (1H, s), 7.33-
7.44 (2H, m), 7.91 (1H, d, J = 9.2Hz). Elemental analysis value: Calculated value as C 16 H 17 ClN 2 O 2 : C, 63.05; H, 5.62; N, 9.19; Cl, 11.6
3. Found: C, 62.98; H, 5.50; N, 9.14; Cl, 11.4.
1.
【００５５】実施例８ Ｎ−〔２−（６−メトキシキノ
リン−４−イル）エチル〕シクロプロパンカルボキサミ
ド 実施例２と同様の方法により、Ｎ−〔２−（２−クロロ
−６−メトキシキノリン−４−イル）エチル〕シクロプ
ロパンカルボキサミドから表題化合物を得た（収率６０
％）。 融点 １１２−１１４℃（酢酸エチル／ヘキサンから再
結晶）。 ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ：0.57-0.72(4H,m),1.45-1.
60(1H,m),3.18(2H,t,J=7.2Hz),3.43(2H,q,J=7.2Hz),3.9
5(3H,s),7.32(1H,d,J=4.4Hz),7.40(1H,dd,J=2.7Hz,9.2H
z),7.56(1H,d,J=2.7Hz),7.93(1H,d,J=9.2Hz),8.28(1H,
t,J=5.8Hz),8.64(1H,d,J=4.4Hz)。 元素分析値：Ｃ16Ｈ18Ｎ2Ｏ2として 計算値：Ｃ，71.09；Ｈ，6.71；Ｎ，10.36。 実測値：Ｃ，71.02；Ｈ，6.65；Ｎ，10.22。Example 8 N- [2- (6-methoxyquinolin-4-yl) ethyl] cyclopropanecarboxamide By the same method as in Example 2, N- [2- (2-chloro-6-methoxyquinoline- The title compound was obtained from 4-yl) ethyl] cyclopropanecarboxamide (yield 60
%). Melting point 112-114 [deg.] C (recrystallized from ethyl acetate / hexane). NMR (d 6 -DMSO) δ: 0.57-0.72 (4H, m), 1.45-1.
60 (1H, m), 3.18 (2H, t, J = 7.2Hz), 3.43 (2H, q, J = 7.2Hz), 3.9
5 (3H, s), 7.32 (1H, d, J = 4.4Hz), 7.40 (1H, dd, J = 2.7Hz, 9.2H
z), 7.56 (1H, d, J = 2.7Hz), 7.93 (1H, d, J = 9.2Hz), 8.28 (1H,
t, J = 5.8Hz), 8.64 (1H, d, J = 4.4Hz). Elemental analysis: C 16 H 18 N 2 O 2 Calculated: C, 71.09; H, 6.71 ; N, 10.36. Found: C, 71.02; H, 6.65; N, 10.22.
【００５６】実施例９ Ｎ−〔２−（６−メトキシ−２
−フェニルキノリン−４−イル）エチル〕−２,２,２−
トリフルオロアセトアミド Ｎ−〔２−（２−クロロ−６−メトキシキノリン−４−
イル）エチル〕−２,２,２−トリフルオロアセトアミド
（０.５ｇ，１.５mmol）、テトラキス（トリフェニルホ
スフィン）パラジウム（５８mg，０.０５mmol）および
フェニルほう酸（０.２g，１.６５mmol）のベンゼン
（４.２ml）溶液と２モルの炭酸ナトリウム水溶液（１.
９ml）溶液を混合し、この反応液をアルゴン雰囲気下で
６４時間加熱還流した。反応液を水に注いで、有機物を
酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水および水で
洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で
溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝４：６）で精
製して表題化合物を得た（収量５１５ｇ，収率９１
％)。 融点 １２２−１２４℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：3.37(2H,t,J=7.0Hz),3.77(2H,
q,J=7.0Hz),4.00(3H,s),6.62(1H,br s),7.36-7.58(5H,
m),7.65(1H,s),8.05-8.15(3H,m)。 元素分析値：Ｃ20Ｈ17Ｆ3Ｎ2Ｏ2として 計算値：Ｃ，64.17；Ｈ，4.58；Ｎ，7.48；Ｆ，15.22。 実測値：Ｃ，64.07；Ｈ，4.68；Ｎ，7.31；Ｆ，14.92。Example 9 N- [2- (6-methoxy-2)
-Phenylquinolin-4-yl) ethyl] -2,2,2-
Trifluoroacetamide N- [2- (2-chloro-6-methoxyquinoline-4-
Iyl) ethyl] -2,2,2-trifluoroacetamide (0.5 g, 1.5 mmol), tetrakis (triphenylphosphine) palladium (58 mg, 0.05 mmol) and phenylboric acid (0.2 g, 1.65 mmol). Benzene solution (4.2 ml) and a 2 molar sodium carbonate aqueous solution (1.2 ml).
9 ml) solution was mixed, and the reaction solution was heated under reflux for 64 hours under an argon atmosphere. The reaction solution was poured into water, and the organic matter was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine and water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate: hexane = 4: 6) to give the title compound (amount 515 g, yield 91).
%). Melting point 122-124 ° C NMR (CDCl 3 ) δ: 3.37 (2H, t, J = 7.0Hz), 3.77 (2H,
q, J = 7.0Hz), 4.00 (3H, s), 6.62 (1H, br s), 7.36-7.58 (5H,
m), 7.65 (1H, s), 8.05-8.15 (3H, m). Elemental analysis: C 20 H 17 F 3 N 2 O 2 Calculated: C, 64.17; H, 4.58 ; N, 7.48; F, 15.22. Found: C, 64.07; H, 4.68; N, 7.31; F, 14.92.
【００５７】実施例１０ Ｎ−〔２−（６−メトキシ−
２−フェニルキノリン−４−イル）エチル〕プロピオン
アミド 実施例９と同様の方法により、Ｎ−〔２−（２−クロロ
−６−メトキシキノリン−４−イル）エチル〕プロピオ
ンアミドから表題化合物を得た（収率９１％）。 融点 １１５−１１７℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：1.12(3H,t,J=7.5Hz),2.17(2H,
q,J=7.5Hz),3.31(2H,t,J=6.8Hz),3.67(2H,q,J=6.8Hz),
4.00(3H,s),5.60(1H,br s),7.33-7.57(5H,m),7.66(1H,
s),8.03-8.16(3H,m)。 元素分析値：Ｃ21Ｈ22Ｎ2Ｏ2として 計算値：Ｃ，75.42；Ｈ，6.63；Ｎ，8.38。 実測値：Ｃ，75.20；Ｈ，6.58；Ｎ，8.18。Example 10 N- [2- (6-methoxy-
2-Phenylquinolin-4-yl) ethyl] propionamide By a method similar to that in Example 9, the title compound was obtained from N- [2- (2-chloro-6-methoxyquinolin-4-yl) ethyl] propionamide. (Yield 91%). Melting point 115-117 ° C NMR (CDCl 3 ) δ: 1.12 (3H, t, J = 7.5Hz), 2.17 (2H,
q, J = 7.5Hz), 3.31 (2H, t, J = 6.8Hz), 3.67 (2H, q, J = 6.8Hz),
4.00 (3H, s), 5.60 (1H, br s), 7.33-7.57 (5H, m), 7.66 (1H,
s), 8.03-8.16 (3H, m). Elemental analysis: C 21 H 22 N 2 O 2 Calculated: C, 75.42; H, 6.63 ; N, 8.38. Found: C, 75.20; H, 6.58; N, 8.18.
【００５８】実施例１１ Ｎ−〔２−（６−メトキシ−
２−フェニルキノリン−４−イル）エチル〕シクロプロ
パンカルボキサミド 実施例９と同様の方法により、Ｎ−〔２−（２−クロロ
−６−メトキシキノリン−４−イル）エチル〕シクロプ
ロパンカルボキサミドから表題化合物を得た（収率９３
％）。 融点 １５１−１５３℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：0.65-0.76(2H,m),0.91-1.01(2
H,m),3.33(2H,t,J=6.6Hz),3.68(2H,q,J=6.6Hz),3.99(3
H,s),6.62(1H,br s),7.31-7.56(5H,m),7.70(1H,s),8.08
-8.16(3H,m)。 元素分析値：Ｃ22Ｈ22Ｎ2Ｏ2として 計算値：Ｃ，76.28；Ｈ，6.40；Ｎ，8.09。 実測値：Ｃ，76.15；Ｈ，6.38；Ｎ，7.89。Example 11 N- [2- (6-methoxy-
2-Phenylquinolin-4-yl) ethyl] cyclopropanecarboxamide By a method similar to that in Example 9, the title compound was obtained from N- [2- (2-chloro-6-methoxyquinolin-4-yl) ethyl] cyclopropanecarboxamide. Was obtained (yield 93
%). Melting point 151-153 ° C NMR (CDCl 3 ) δ: 0.65-0.76 (2H, m), 0.91-1.01 (2
H, m), 3.33 (2H, t, J = 6.6Hz), 3.68 (2H, q, J = 6.6Hz), 3.99 (3
H, s), 6.62 (1H, br s), 7.31-7.56 (5H, m), 7.70 (1H, s), 8.08
-8.16 (3H, m). Elemental analysis: C 22 H 22 N 2 O 2 Calculated: C, 76.28; H, 6.40 ; N, 8.09. Found: C, 76.15; H5 6.38; N5 7.89.
【００５９】実施例１２ Ｎ−〔２−（２,６−ジメト
キシキノリン−４−イル）エチル〕アセトアミド Ｎ−〔２−（２−クロロ−６−メトキシキノリン−４−
イル）エチル〕アセトアミド（０.９ｇ，３.２mmol）お
よびナトリウムメトキシド（３０ｇ，２８％メタノール
溶液）をメタノール（２０ml）中、６０℃で一晩攪拌し
た。反応液を水に注いで、有機物を酢酸エチルで抽出し
た。抽出液を飽和食塩水および水で洗浄した後、無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得
られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢
酸エチル）で精製し、さらに酢酸エチルおよびヘキサン
の混合溶媒から再結晶して表題化合物を得た（収量０.
４６ｇ，収率５２％)。 融点 １１９−１２１℃（酢酸エチル／ヘキサンから再
結晶）。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：1.97(3H,s),3.17(2H,t,J=7.1H
z),3.61(2H,q,J=7.1Hz),3.95(3H,s),4.03(3H,s),5.64(1
H,br s),6.73(1H,s),7.29(1H,dd,J=2.9Hz,9.2Hz),7.38
(1H,d,J=2.9Hz),7.78(1H,d,J=9.2Hz)。 元素分析値：Ｃ15Ｈ18Ｎ2Ｏ3として 計算値：Ｃ，65.68；Ｈ，6.61；Ｎ，10.21。 実測値：Ｃ，65.67；Ｈ，6.37；Ｎ，10.24。 〔表１〕に、実施例１〜１２で得られた化合物の構造式
を示す。Example 12 N- [2- (2,6-dimethoxyquinolin-4-yl) ethyl] acetamide N- [2- (2-chloro-6-methoxyquinoline-4-]
Il) ethyl] acetamide (0.9 g, 3.2 mmol) and sodium methoxide (30 g, 28% methanol solution) were stirred in methanol (20 ml) at 60 ° C. overnight. The reaction solution was poured into water, and the organic matter was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine and water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate), and recrystallized from a mixed solvent of ethyl acetate and hexane to give the title compound (yield: 0.
46 g, yield 52%). Melting point 119-121 [deg.] C (recrystallized from ethyl acetate / hexane). NMR (CDCl 3 ) δ: 1.97 (3H, s), 3.17 (2H, t, J = 7.1H
z), 3.61 (2H, q, J = 7.1Hz), 3.95 (3H, s), 4.03 (3H, s), 5.64 (1
H, br s), 6.73 (1H, s), 7.29 (1H, dd, J = 2.9Hz, 9.2Hz), 7.38
(1H, d, J = 2.9Hz), 7.78 (1H, d, J = 9.2Hz). Elemental analysis: Calculated as C 15 H 18 N 2 O 3 : C, 65.68; H, 6.61; N, 10.21. Found: C, 65.67; H5 6.37; N5 10.24. [Table 1] shows the structural formulas of the compounds obtained in Examples 1 to 12.
【表１】 [Table 1]
【００６０】製剤例１ (１)実施例１で得られた化合物 １０.０g (２)乳糖 ６０.０g (３)コーンスターチ ３５.０g (４)ゼラチン ３.０g (５)ステアリン酸マグネシウム ２.０g 実施例１で得られた化合物１０.０gと乳糖６０.０gおよ
びコーンスターチ３５.０gの混合物を１０重量％ゼラチ
ン水溶液３０ml（ゼラチンとして３.０g）を用い、１mm
メッシュの篩を通して顆粒化した後、４０℃で乾燥し再
び篩過した。得られた顆粒をステアリン酸マグネシウム
２.０gと混合し、圧縮した。得られた中心錠を、蔗糖、
二酸化チタン、タルクおよびアラビアゴムの水懸濁液に
よる糖衣でコーティングした。コーティングが施された
錠剤をミツロウで艶出して１０００錠のコート錠を得
た。Formulation Example 1 (1) Compound obtained in Example 1 10.0 g (2) Lactose 60.0 g (3) Corn starch 35.0 g (4) Gelatin 3.0 g (5) Magnesium stearate 2.0 g A mixture of 10.0 g of the compound obtained in Example 1, 60.0 g of lactose and 35.0 g of cornstarch was used in an amount of 30 ml of a 10% by weight aqueous gelatin solution (3.0 g as gelatin), and 1 mm.
After granulation through a mesh sieve, it was dried at 40 ° C. and sieved again. The granules obtained were mixed with 2.0 g of magnesium stearate and compressed. Sucrose,
Coated with sugar coating with an aqueous suspension of titanium dioxide, talc and acacia. The coated tablets were polished with beeswax to obtain 1000 coated tablets.
【００６１】製剤例２ (１)実施例１で得られた化合物 １０.０g (２)乳糖 ７０.０g (３)コーンスターチ ５０.０g (４)可溶性デンプン ７.０g (５)ステアリン酸マグネシウム ３.０g 実施例１で得られた化合物１０.０gとステアリン酸マグ
ネシウム３.０gを可溶性デンプンの水溶液７０ml（可溶
性デンプンとして７.０g）で顆粒化した後、乾燥し、乳
糖７０.０gおよびコーンスターチ５０.０gと混合した。
混合物を圧縮して１０００錠の錠剤を得た。Formulation Example 2 (1) Compound obtained in Example 1 10.0 g (2) Lactose 70.0 g (3) Corn starch 50.0 g (4) Soluble starch 7.0 g (5) Magnesium stearate 3. 0 g 10.0 g of the compound obtained in Example 1 and 3.0 g of magnesium stearate were granulated with 70 ml of an aqueous solution of soluble starch (7.0 g as soluble starch), dried and then lactose 70.0 g and corn starch 50. Mixed with 0 g.
The mixture was compressed to give 1000 tablets.
【００６２】実験例１ ２−〔125Ｉ〕ヨードメラトニ
ン結合の阻害作用 生後７日のヒヨコ（白色レグホン）より前脳を摘出し、
氷冷したアッセイ緩衝液（５０mＭ トリス−ＨＣl，p
Ｈ７.７，２５℃）でホモジネートを調製し、４４,００
０× g、１０分間の遠心により沈渣を得た。これを同緩
衝液で１回洗浄した後に０.３−０.４mg タンパク／mL
となるようにアッセイ緩衝液でホモジナイズして膜サン
プルとした。試験管に薬液、膜サンプル、リガンド（８
０pＭ２−〔125Ｉ〕ヨードメラトニン、約１００,００
０dpm）を全量０.５mlで混合し、２５℃、９０分間イン
キュベートした。氷冷したアッセイ緩衝液３mLを加えて
直ちにワットマン（Whatman）ＧＦ／Ｂ上に吸引濾過
し、フィルターはさらに氷冷したアッセイ緩衝液３mLで
２回洗った後にγ−カウンターで放射活性を測定した。
１０μＭメラトニン存在下の結合をノンスペシフィック
バインディングとして差し引いた値をスペシフィックバ
インディングとした。５０％阻害濃度（ＩＣ50）をログ
プロビット（log−probit）法により算出し、その結果
を〔表２〕に示す。Experimental Example 1 2- [ 125 I] Inhibitory action of iodomelatonin binding The forebrain was removed from a chick (white leghorn) 7 days old,
Ice-cold assay buffer (50 mM Tris-HCl, p
H7.7, 25 ° C.) to prepare a homogenate
A precipitate was obtained by centrifugation at 0 × g for 10 minutes. This was washed once with the same buffer, and then 0.3-0.4 mg protein / mL.
Was homogenized with an assay buffer so as to obtain a membrane sample. Fill the test tube with the drug solution, membrane sample, and ligand (8
0 pM2- [ 125 I] iodomelatonin, about 100,00
0dpm) in a total volume of 0.5 ml and incubated at 25 ° C for 90 minutes. 3 mL of ice-cold assay buffer was added, and the mixture was immediately suction-filtered over Whatman GF / B. The filter was further washed twice with 3 mL of ice-cold assay buffer, and then radioactivity was measured with a γ-counter.
The value obtained by subtracting the binding in the presence of 10 μM melatonin as a non-specific binding was defined as a specific binding. The 50% inhibitory concentration (IC 50 ) was calculated by the log-probit method, and the results are shown in [Table 2].
【表２】 〔表２〕の結果から、本発明の化合物（I）は、優れた
メラトニン受容体作動活性を有することがわかる。[Table 2] From the results in [Table 2], it is understood that the compound (I) of the present invention has an excellent melatonin receptor agonistic activity.
【００６３】[0063]
【発明の効果】本発明の化合物（I）またはその塩は、
メラトニン受容体に対する優れた親和性を示すので、生
体内におけるメラトニンの作用と関連した疾患の臨床上
有用な予防・治療剤を提供することができる。また、本
発明の化合物（I）またはその塩は体内動態にも優れ、
さらに水溶性も優れている。The compound (I) of the present invention or a salt thereof comprises
Since it exhibits excellent affinity for melatonin receptors, it can provide a clinically useful preventive / therapeutic agent for diseases related to the action of melatonin in vivo. Further, the compound (I) of the present invention or a salt thereof has excellent pharmacokinetics,
Furthermore, the water solubility is excellent.
Claims (16)
い炭化水素基、Ｒ2は置換基を有していてもよい炭化水
素基、置換基を有していてもよいアミノ基または置換基
を有する水酸基、Ｘはハロゲン化されていてもよい低級
アルキレン基、Ｙは置換基、ｎは０ないし６の整数、ｍ
は０または１を示す〕で表される化合物またはその塩。(1) Formula (1) [In the formula, R 1 is a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may have a substituent, R 2 is a hydrocarbon group which may have a substituent, or an amino group which may have a substituent. Alternatively, a hydroxyl group having a substituent, X is an optionally halogenated lower alkylene group, Y is a substituent, n is an integer of 0 to 6, and m is
Represents 0 or 1] or a salt thereof.
原子、ニトロ基、シアノ基、水酸基、Ｃ1-6アルコキシ
基、アミノ基、モノ−Ｃ1-6アルキルアミノ基、ジ−Ｃ
1-6アルキルアミノ基、カルボキシル基、Ｃ1-6アルキル
−カルボニル基、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基、カ
ルバモイル基、モノ−Ｃ1-6アルキルカルバモイル基、
ジ−Ｃ1-6アルキルカルバモイル基、モノ−Ｃ6-10アリ
ールカルバモイル基、ジ−Ｃ6-10アリールカルバモイル
基、Ｃ6-10アリール基またはＣ6-10アリールオキシ基で
１ないし５個置換されていてもよい（a）Ｃ1-6アルキル
基、（b）Ｃ2-6アルケニル基、（c）Ｃ2-6アルキニル
基、（d）Ｃ3-6シクロアルキル基または（e）Ｃ6-14ア
リール基、Ｒ2が（i）ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ
基、水酸基、Ｃ1-6アルコキシ基、アミノ基、モノ−Ｃ
1-6アルキルアミノ基、ジ−Ｃ1-6アルキルアミノ基、カ
ルボキシル基、Ｃ1-6アルキル−カルボニル基、Ｃ1-6ア
ルコキシ−カルボニル基、カルバモイル基、モノ−Ｃ
1-6アルキルカルバモイル基、ジ−Ｃ1-6アルキルカルバ
モイル基、モノ−Ｃ6-10アリールカルバモイル基、ジ−
Ｃ6-10アリールカルバモイル基、Ｃ6-10アリール基また
はＣ6-10アリールオキシ基で１ないし５個置換されてい
てもよい（a）Ｃ1-6アルキル基、（b）Ｃ2-6アルケニル
基、（c）Ｃ2-6アルキニル基、（d）Ｃ3-6シクロアルキ
ル基または（e）Ｃ6-14アリール基、（ii）ハロゲン原
子、ニトロ基、シアノ基、水酸基、Ｃ1-6アルコキシ
基、アミノ基、モノ−Ｃ1-6アルキルアミノ基、ジ−Ｃ
1-6アルキルアミノ基、カルボキシル基、Ｃ1-6アルキル
−カルボニル基、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基、カ
ルバモイル基、モノ−Ｃ1-6アルキルカルバモイル基、
ジ−Ｃ1-6アルキルカルバモイル基、モノ−Ｃ6-10アリ
ールカルバモイル基、ジ−Ｃ6-10アリールカルバモイル
基、Ｃ6-10アリール基またはＣ6-10アリールオキシ基で
１ないし５個置換されていてもよい（a）Ｃ1-6アルキル
基、（b）Ｃ2-6アルケニル基、（c）Ｃ2-6アルキニル
基、（d）Ｃ3-6シクロアルキル基または（e）Ｃ6-14ア
リール基で１ないし２個置換されていてもよいアミノ
基、または（iii）ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ
基、水酸基、Ｃ1-6アルコキシ基、アミノ基、モノ−Ｃ
1-6アルキルアミノ基、ジ−Ｃ1-6アルキルアミノ基、カ
ルボキシル基、Ｃ1-6アルキル−カルボニル基、Ｃ1-6ア
ルコキシ−カルボニル基、カルバモイル基、モノ−Ｃ
1-6アルキルカルバモイル基、ジ−Ｃ1-6アルキルカルバ
モイル基、モノ−Ｃ6-10アリールカルバモイル基、ジ−
Ｃ6-10アリールカルバモイル基、Ｃ6-10アリール基また
はＣ6-10アリールオキシ基で１ないし５個置換されてい
てもよい（a）Ｃ1-6アルキル基、（b）Ｃ2-6アルケニル
基、（c）Ｃ2-6アルキニル基、（d）Ｃ3-6シクロアルキ
ル基または（e）Ｃ6-14アリール基で置換された水酸
基、Ｘが１ないし５個のハロゲン原子で置換されていて
もよい直鎖または分枝状Ｃ1-6アルキレン基、Ｙが（i）
ハロゲン原子、（ii）ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ
基、水酸基、Ｃ1-6アルコキシ基、アミノ基、モノ−Ｃ
1-6アルキルアミノ基、ジ−Ｃ1-6アルキルアミノ基、カ
ルボキシル基、Ｃ1-6アルキル−カルボニル基、Ｃ1-6ア
ルコキシ−カルボニル基、カルバモイル基、モノ−Ｃ
1-6アルキルカルバモイル基、ジ−Ｃ1-6アルキルカルバ
モイル基、モノ−Ｃ6-10アリールカルバモイル基、ジ−
Ｃ6-10アリールカルバモイル基、Ｃ6-10アリール基また
はＣ6-10アリールオキシ基で１ないし５個置換されてい
てもよい（a）Ｃ1-6アルキル基、（b）Ｃ2-6アルケニル
基、（c）Ｃ2-6アルキニル基、（d）Ｃ3-6シクロアルキ
ル基または（e）Ｃ6-14アリール基、（iii）ハロゲン原
子、ニトロ基、シアノ基、水酸基、Ｃ1-6アルコキシ
基、アミノ基、モノ−Ｃ1-6アルキルアミノ基、ジ−Ｃ
1-6アルキルアミノ基、カルボキシル基、Ｃ1-6アルキル
−カルボニル基、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基、カ
ルバモイル基、モノ−Ｃ1-6アルキルカルバモイル基、
ジ−Ｃ1-6アルキルカルバモイル基、モノ−Ｃ6-10アリ
ールカルバモイル基、ジ−Ｃ6-10アリールカルバモイル
基、Ｃ6-10アリール基またはＣ6-10アリールオキシ基で
１ないし５個置換されていてもよい（a）Ｃ1-6アルキル
基、（b）Ｃ2-6アルケニル基、（c）Ｃ2-6アルキニル
基、（d）Ｃ3-6シクロアルキル基または（e）Ｃ6-14ア
リール基で１ないし２個置換されていてもよいアミノ
基、（iv）ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、水酸
基、Ｃ1-6アルコキシ基、アミノ基、モノ−Ｃ1-6アルキ
ルアミノ基、ジ−Ｃ1-6アルキルアミノ基、カルボキシ
ル基、Ｃ1-6アルキル−カルボニル基、Ｃ1-6アルコキシ
−カルボニル基、カルバモイル基、モノ−Ｃ1-6アルキ
ルカルバモイル基、ジ−Ｃ1-6アルキルカルバモイル
基、モノ−Ｃ6-10アリールカルバモイル基、ジ−Ｃ6-10
アリールカルバモイル基、Ｃ6-10アリール基またはＣ
6-10アリールオキシ基で１ないし５個置換されていても
よい（a）Ｃ1-6アルキル基、（b）Ｃ2-6アルケニル基、
（c）Ｃ2-6アルキニル基、（d）Ｃ3-6シクロアルキル基
または（e）Ｃ6-14アリール基で置換されていてもよい
メルカプト基、（v）水酸基、（vi）Ｃ1-6アルコキシ
基、（vii）Ｃ1-6アシルアミノ基または（viii）Ｃ1-3
アルキレンジオキシ基である請求項１記載の化合物。2. R 1 is (i) hydrogen atom or (ii) halogen atom, nitro group, cyano group, hydroxyl group, C 1-6 alkoxy group, amino group, mono-C 1-6 alkylamino group, di- C
1-6 alkylamino group, carboxyl group, C 1-6 alkyl-carbonyl group, C 1-6 alkoxy-carbonyl group, carbamoyl group, mono-C 1-6 alkylcarbamoyl group,
Substituted by 1 to 5 di-C 1-6 alkylcarbamoyl group, mono-C 6-10 arylcarbamoyl group, di-C 6-10 arylcarbamoyl group, C 6-10 aryl group or C 6-10 aryloxy group. Optionally (a) C 1-6 alkyl group, (b) C 2-6 alkenyl group, (c) C 2-6 alkynyl group, (d) C 3-6 cycloalkyl group or (e) C 6-14 aryl group, R 2 is (i) halogen atom, nitro group, cyano group, hydroxyl group, C 1-6 alkoxy group, amino group, mono-C
1-6 alkylamino group, di-C 1-6 alkylamino group, carboxyl group, C 1-6 alkyl-carbonyl group, C 1-6 alkoxy-carbonyl group, carbamoyl group, mono-C
1-6 alkylcarbamoyl group, di-C 1-6 alkylcarbamoyl group, mono-C 6-10 arylcarbamoyl group, di-
C 6-10 arylcarbamoyl group, C 6-10 aryl group or C 6-10 to 1 by an aryloxy group which may be five substituents (a) C 1-6 alkyl group, (b) C 2-6 Alkenyl group, (c) C 2-6 alkynyl group, (d) C 3-6 cycloalkyl group or (e) C 6-14 aryl group, (ii) halogen atom, nitro group, cyano group, hydroxyl group, C 1 -6 alkoxy group, amino group, mono-C 1-6 alkylamino group, di-C
1-6 alkylamino group, carboxyl group, C 1-6 alkyl-carbonyl group, C 1-6 alkoxy-carbonyl group, carbamoyl group, mono-C 1-6 alkylcarbamoyl group,
Substituted by 1 to 5 di-C 1-6 alkylcarbamoyl group, mono-C 6-10 arylcarbamoyl group, di-C 6-10 arylcarbamoyl group, C 6-10 aryl group or C 6-10 aryloxy group. Optionally (a) C 1-6 alkyl group, (b) C 2-6 alkenyl group, (c) C 2-6 alkynyl group, (d) C 3-6 cycloalkyl group or (e) C 6-14 Amino group which may be substituted by 1 or 2 aryl groups, or (iii) halogen atom, nitro group, cyano group, hydroxyl group, C 1-6 alkoxy group, amino group, mono-C
1-6 alkylamino group, di-C 1-6 alkylamino group, carboxyl group, C 1-6 alkyl-carbonyl group, C 1-6 alkoxy-carbonyl group, carbamoyl group, mono-C
1-6 alkylcarbamoyl group, di-C 1-6 alkylcarbamoyl group, mono-C 6-10 arylcarbamoyl group, di-
C 6-10 arylcarbamoyl group, C 6-10 aryl group or C 6-10 to 1 by an aryloxy group which may be five substituents (a) C 1-6 alkyl group, (b) C 2-6 Alkenyl group, (c) C 2-6 alkynyl group, (d) C 3-6 cycloalkyl group or (e) C 6-14 aryl group-substituted hydroxyl group, X is substituted with 1 to 5 halogen atoms Optionally linear or branched C 1-6 alkylene group, Y being (i)
Halogen atom, (ii) halogen atom, nitro group, cyano group, hydroxyl group, C 1-6 alkoxy group, amino group, mono-C
1-6 alkylamino group, di-C 1-6 alkylamino group, carboxyl group, C 1-6 alkyl-carbonyl group, C 1-6 alkoxy-carbonyl group, carbamoyl group, mono-C
1-6 alkylcarbamoyl group, di-C 1-6 alkylcarbamoyl group, mono-C 6-10 arylcarbamoyl group, di-
C 6-10 arylcarbamoyl group, C 6-10 aryl group or C 6-10 to 1 by an aryloxy group which may be five substituents (a) C 1-6 alkyl group, (b) C 2-6 Alkenyl group, (c) C 2-6 alkynyl group, (d) C 3-6 cycloalkyl group or (e) C 6-14 aryl group, (iii) halogen atom, nitro group, cyano group, hydroxyl group, C 1 -6 alkoxy group, amino group, mono-C 1-6 alkylamino group, di-C
1-6 alkylamino group, carboxyl group, C 1-6 alkyl-carbonyl group, C 1-6 alkoxy-carbonyl group, carbamoyl group, mono-C 1-6 alkylcarbamoyl group,
Substituted by 1 to 5 di-C 1-6 alkylcarbamoyl group, mono-C 6-10 arylcarbamoyl group, di-C 6-10 arylcarbamoyl group, C 6-10 aryl group or C 6-10 aryloxy group. Optionally (a) C 1-6 alkyl group, (b) C 2-6 alkenyl group, (c) C 2-6 alkynyl group, (d) C 3-6 cycloalkyl group or (e) C 6-14 Amino group optionally substituted by 1 or 2 aryl groups, (iv) halogen atom, nitro group, cyano group, hydroxyl group, C 1-6 alkoxy group, amino group, mono-C 1-6 alkyl Amino group, di-C 1-6 alkylamino group, carboxyl group, C 1-6 alkyl-carbonyl group, C 1-6 alkoxy-carbonyl group, carbamoyl group, mono-C 1-6 alkylcarbamoyl group, di-C 1-6 alkylcarbamoyl group, mono-C 6-10 arylcarbamoyl group, The-C 6-10
Arylcarbamoyl group, C 6-10 aryl group or C
6-10 aryloxy groups optionally substituted by 1 to 5 (a) C 1-6 alkyl group, (b) C 2-6 alkenyl group,
(C) C 2-6 alkynyl group, (d) C 3-6 cycloalkyl group or (e) C 6-14 aryl group, optionally substituted mercapto group, (v) hydroxyl group, (vi) C 1 -6 alkoxy group, (vii) C 1-6 acylamino group or (viii) C 1-3
The compound according to claim 1, which is an alkylenedioxy group.
物。3. The compound according to claim 2, wherein X is an ethylene group.
されていてもよい（i）Ｃ1-6アルキル基または（ii）Ｃ
3-6シクロアルキル基である請求項２記載の化合物。4. (i) C 1-6 alkyl group or (ii) C, wherein R 2 may be substituted with 1 to 5 halogen atoms.
The compound according to claim 2, which is a 3-6 cycloalkyl group.
置換された請求項１記載の化合物。5. The compound according to claim 1, wherein the 6-position of the quinoline ring is substituted with a C 1-6 alkoxy group.
2が１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよ
い（i）Ｃ1-6アルキル基または（ii）Ｃ3-6シクロアル
キル基、Ｘがエチレン基、Ｙが（i）ハロゲン原子、（i
i）ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、水酸基、Ｃ1-6
アルコキシ基、アミノ基、モノ−Ｃ1-6アルキルアミノ
基、ジ−Ｃ1-6アルキルアミノ基、カルボキシル基、Ｃ
1-6アルキル−カルボニル基、Ｃ1-6アルコキシ−カルボ
ニル基、カルバモイル基、モノ−Ｃ1-6アルキルカルバ
モイル基、ジ−Ｃ1-6アルキルカルバモイル基、モノ−
Ｃ6-10アリールカルバモイル基、ジ−Ｃ6-10アリールカ
ルバモイル基、Ｃ6-10アリール基またはＣ6-10アリール
オキシ基で１ないし５個置換されていてもよいＣ6-14ア
リール基、（iii）Ｃ1-6アルコキシ基または（iv）Ｃ
1-6アルキル基、ｎが１ないし３の整数およびｍが０で
ある請求項２記載の化合物。6. R 1 is a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group, R 1
2 is optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms (i) C 1-6 alkyl group or (ii) C 3-6 cycloalkyl group, X is ethylene group, Y is (i) halogen atom, (I
i) Halogen atom, nitro group, cyano group, hydroxyl group, C 1-6
Alkoxy group, amino group, mono-C 1-6 alkylamino group, di-C 1-6 alkylamino group, carboxyl group, C
1-6 alkyl-carbonyl group, C 1-6 alkoxy-carbonyl group, carbamoyl group, mono-C 1-6 alkylcarbamoyl group, di-C 1-6 alkylcarbamoyl group, mono-
C 6-10 arylcarbamoyl group, a di -C 6-10 arylcarbamoyl, C 6-10 aryl group or C 6-10 aryloxy 1 to 5 substituents which may be C 6-14 aryl group with a group, (Iii) C 1-6 alkoxy group or (iv) C
The compound according to claim 2, wherein 1-6 alkyl group, n is an integer of 1 to 3 and m is 0.
ていてもよい（i）Ｃ1-6アルキル基または（ii）Ｃ3-6
シクロアルキル基、Ｑは水素原子、ハロゲン原子、Ｃ
6-14アリール基またはＣ1-6アルコキシ基、Ｑ’はＣ1-6
アルコキシ基を示す〕で表される化合物またはその塩で
ある請求項１記載の化合物。7. The formula: [In the formula, R 2 is (i) a C 1-6 alkyl group or (ii) C 3-6 which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms.
Cycloalkyl group, Q is hydrogen atom, halogen atom, C
6-14 aryl group or C 1-6 alkoxy group, Q ′ represents C 1-6
The compound according to claim 1, which is an alkoxy group or a salt thereof.
ノリン−４−イル）エチル〕アセトアミド、Ｎ−〔２−
（６−メトキシキノリン−４−イル）エチル〕アセトア
ミド、Ｎ−〔２−（２−クロロ−６−メトキシキノリン
−４−イル）エチル〕−２,２,２−トリフルオロアセト
アミド、Ｎ−〔２−（６−メトキシキノリン−４−イ
ル）エチル〕−２,２,２−トリフルオロアセトアミド、
Ｎ−〔２−（２−クロロ−６−メトキシキノリン−４−
イル）エチル〕プロピオンアミド、Ｎ−〔２−（６−メ
トキシキノリン−４−イル）エチル〕プロピオンアミド
である請求項１記載の化合物またはその塩。8. N- [2- (2-chloro-6-methoxyquinolin-4-yl) ethyl] acetamide, N- [2-
(6-Methoxyquinolin-4-yl) ethyl] acetamide, N- [2- (2-chloro-6-methoxyquinolin-4-yl) ethyl] -2,2,2-trifluoroacetamide, N- [2 -(6-methoxyquinolin-4-yl) ethyl] -2,2,2-trifluoroacetamide,
N- [2- (2-chloro-6-methoxyquinoline-4-
2. A compound or a salt thereof according to claim 1, which is (yl) ethyl] propionamide or N- [2- (6-methoxyquinolin-4-yl) ethyl] propionamide.
れる化合物またはその塩をアシル化反応に付すか、また
はイソシアナート類と反応させ、所望により、得られる
化合物またはその塩を酸化反応および置換反応の単独あ
るいはその組み合わせた反応に付すことを特徴とする請
求項１記載の化合物の製造法。9. A compound of the formula [Wherein each symbol has the same meaning as in claim 1] or a salt thereof is subjected to an acylation reaction or is reacted with an isocyanate, and the compound or salt thereof is obtained, if desired. The method for producing a compound according to claim 1, wherein the compound is subjected to an oxidation reaction and a substitution reaction alone or in combination thereof.
れる化合物またはその塩。10. The formula: [Wherein each symbol has the same meaning as in claim 1] or a salt thereof.
薬組成物。11. A pharmaceutical composition comprising the compound according to claim 1.
項１１記載の組成物。12. The composition according to claim 11, which is a melatonin receptor agonist composition.
の組成物。13. The composition according to claim 12, which is a biological rhythm regulator.
記載の組成物。14. A sleep / wakefulness rhythm regulator.
A composition as described.
組成物。15. The composition according to claim 12, which is a jet lag modifier.
組成物。16. The composition according to claim 11, which is a therapeutic agent for sleep disorders.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP16501596A JP3987136B2 (en) | 1995-06-27 | 1996-06-26 | Quinolines, their production, intermediates and agents |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP16111495 | 1995-06-27 | ||
| JP7-161114 | 1995-06-27 | ||
| JP16501596A JP3987136B2 (en) | 1995-06-27 | 1996-06-26 | Quinolines, their production, intermediates and agents |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0971568A true JPH0971568A (en) | 1997-03-18 |
| JP3987136B2 JP3987136B2 (en) | 2007-10-03 |
Family
ID=26487363
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP16501596A Expired - Lifetime JP3987136B2 (en) | 1995-06-27 | 1996-06-26 | Quinolines, their production, intermediates and agents |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3987136B2 (en) |
-
1996
- 1996-06-26 JP JP16501596A patent/JP3987136B2/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP3987136B2 (en) | 2007-10-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4358917B2 (en) | Tricyclic compounds, their production and agents | |
| WO1999016766A1 (en) | Benzodioxole derivatives | |
| JPH08508974A (en) | Anilide derivative | |
| JP4571863B2 (en) | Quinazolinone derivatives useful as antihyperalgesic agents | |
| EP3144303B1 (en) | 6-substituted phenoxychroman carboxylic acid derivatives | |
| WO2006077901A1 (en) | Ctgf expression inhibitor | |
| JP2007015928A (en) | New olefin derivative | |
| JPH10182583A (en) | New hydroxamic acid derivative | |
| JPH05271214A (en) | Benzofluranyl-and thiophenylmethylthio-alkane carboxylic acid derivative | |
| US5708005A (en) | Quinolines, their production and use | |
| JP2002516859A (en) | Heterocyclic ciscyclopropane derivatives as melatoninergic drugs | |
| JPH0536436B2 (en) | ||
| EP0848699B1 (en) | Benzocycloalkene compounds with melatonine receptor binding affinity, their production and use | |
| JPH07108904B2 (en) | Novel acylbenzoxazolinones and process for producing the same | |
| JPH0518828B2 (en) | ||
| JP3987136B2 (en) | Quinolines, their production, intermediates and agents | |
| WO1992019611A1 (en) | Novel benzopyran derivative | |
| US7504519B2 (en) | Derivatives of pyrazoline, procedure for obtaining them and use thereof as therapeutic agents | |
| JP3908798B2 (en) | Benzocycloalkenes, production methods and agents thereof | |
| JP4008059B2 (en) | Pineal hormone agonist | |
| JP3868034B2 (en) | Benzocycloalkenes, production methods and agents thereof | |
| US7163944B2 (en) | Cyclic diamine compound and pharmaceutical containing the same | |
| JPH0925278A (en) | 2-thioflavone derivative and its production | |
| JP2006117699A (en) | Benzocycloalkenes, their preparation method and agent | |
| JPH07238066A (en) | Benzenesulfonic acid derivative, its production and use |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20061225 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20070227 |
|
| A521 | Written amendment |
Effective date: 20070425 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Effective date: 20070703 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20070712 |
|
| R150 | Certificate of patent (=grant) or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (prs date is renewal date of database) |
Year of fee payment: 3 Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100720 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (prs date is renewal date of database) |
Year of fee payment: 3 Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100720 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (prs date is renewal date of database) |
Year of fee payment: 3 Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100720 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (prs date is renewal date of database) |
Year of fee payment: 3 Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100720 |