JPH0959272A - Azolylamine derivative - Google Patents
Azolylamine derivativeInfo
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- JPH0959272A JPH0959272A JP34120195A JP34120195A JPH0959272A JP H0959272 A JPH0959272 A JP H0959272A JP 34120195 A JP34120195 A JP 34120195A JP 34120195 A JP34120195 A JP 34120195A JP H0959272 A JPH0959272 A JP H0959272A
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- addition salt
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- butan
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Abstract
Description
【0001】[0001]
【発明の属する技術分野】本発明は、人および動物の真
菌疾患にたいして有効であり、さらに農園芸用または工
業用防カビ剤としても有効であるアゾリルアミン誘導体
に関する。TECHNICAL FIELD The present invention relates to an azolylamine derivative which is effective against fungal diseases of humans and animals and also as an antifungal agent for agricultural and horticultural or industrial purposes.
【0002】[0002]
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】分子
中にトリアゾリル基あるいはイミダゾリル基などのアゾ
リル基とピペリジノ基、ピロリジノ基あるいはモルホリ
ノ基などのアミン環をともに有するアゾリルアミン誘導
体については特開昭57−140768号公報および英
国特許GB2159148A号公報に記載されている
が、いずれも抗真菌作用などの面から医薬品として充分
な効果を有しているとはいいがたい。またアミン環上に
メチレン基あるいは置換メチレン基を有する化合物につ
いての開示はない。BACKGROUND OF THE INVENTION An azolylamine derivative having both an azolyl group such as a triazolyl group or an imidazolyl group and an amine ring such as a piperidino group, a pyrrolidino group or a morpholino group in a molecule is disclosed in JP-A-57- Although described in 140768 and British Patent GB2159148A, it cannot be said that each of them has a sufficient effect as a drug in terms of antifungal action and the like. Further, there is no disclosure about a compound having a methylene group or a substituted methylene group on the amine ring.
【0003】本発明はアミン環上にメチレン基あるいは
置換メチレン基を有することを特徴とする、強い抗真菌
活性を示す新規アゾリルアミン誘導体を提供することに
ある。The present invention is to provide a novel azolylamine derivative having a strong antifungal activity, which is characterized by having a methylene group or a substituted methylene group on the amine ring.
【0004】[0004]
【課題を解決するための手段】本発明は一般式(I):The present invention provides a compound of the general formula (I):
【0005】[0005]
【化2】 Embedded image
【0006】(式中、Arは無置換またはハロゲン原子
およびトリフルオロメチルから選ばれた置換基1〜3個
で置換されたフェニル基を示し、R1 およびR2 は、同
一または異なって水素原子、低級アルキル基、無置換ま
たはハロゲン原子および低級アルキル基から選ばれた置
換基1〜3個で置換されたアリール基、アルケニル基、
アルキニル基、またはアラルキル基を示し、mは2また
は3を示し、nは1または2を示し、Xは窒素原子また
はCHを示し、*1、*2は不斉炭素を示す)で表される
化合物またはその酸付加塩を提供するものである。(In the formula, Ar represents a phenyl group which is unsubstituted or substituted with 1 to 3 substituents selected from a halogen atom and trifluoromethyl, and R 1 and R 2 are the same or different and each is a hydrogen atom. , A lower alkyl group, an aryl group, an alkenyl group, which is unsubstituted or substituted with 1 to 3 substituents selected from a halogen atom and a lower alkyl group,
Represents an alkynyl group or an aralkyl group, m represents 2 or 3, n represents 1 or 2, X represents a nitrogen atom or CH, * 1, * 2 represent an asymmetric carbon) The present invention provides a compound or an acid addition salt thereof.
【0007】前記一般式(I)で示される化合物として
は、とりわけ*1、*2の不斉炭素の絶対配置が(R,
R)であるもの、*1、*2の不斉炭素の絶対配置が
(R,R)である一般式(I)で表される化合物または
その酸付加塩を含み、他の光学異性体を含んでいる混合
体であるものが好ましい。As the compound represented by the general formula (I), particularly, the absolute configurations of the asymmetric carbons of * 1, * 2 are (R,
R), a compound represented by the general formula (I) in which the absolute configuration of the asymmetric carbons of * 1, * 2 is (R, R) or an acid addition salt thereof, and other optical isomers are included. Those that are mixtures containing are preferred.
【0008】また、本発明は前記一般式(I)で示され
る化合物またはその酸付加塩を有効成分として含有する
抗真菌剤、さらに、前記化合物を用いた真菌感染症の治
療方法を提供するものである。The present invention also provides an antifungal agent containing the compound represented by the general formula (I) or an acid addition salt thereof as an active ingredient, and a method for treating a fungal infection using the compound. Is.
【0009】[0009]
【発明の実施の形態】前記一般式(I)において、置換
されたフェニル基としてはハロゲン原子およびトリフル
オロメチルから選ばれた1〜3個の置換基を有するフェ
ニル基であり、たとえば2,4−ジフルオロフェニル、
2,4−ジクロロフェニル、4−フルオロフェニル、4
−クロロフェニル、2−クロロフェニル、4−トリフル
オロメチルフェニル、2−クロロ−4−フルオロフェニ
ルまたは4−ブロモフェニルなどがあげられ、低級アル
キル基としてはたとえばメチル、エチル、n−プロピ
ル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−
ブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、イソペンチ
ル、ネオペンチル、tert−ペンチルなどの炭素数1
〜6の直鎖、分岐鎖または環状アルキル基があげられ、
無置換アリール基としては、たとえばフェニル、ナフチ
ルまたはビフェニルなどがあげられ、置換アリール基と
しては、たとえば2,4−ジフルオロフェニル、2,4
−ジクロロフェニル、4−フルオロフェニル、4−クロ
ロフェニル、2−クロロフェニル、4−トリフルオロメ
チルフェニル、2−クロロ−4−フルオロフェニル、4
−ブロモフェニル、4−tert−ブチルフェニルまた
は4−ニトロフェニルなどがあげられ、アルケニル基と
しては、たとえばビニル、1−プロペニルまたはスチリ
ルなどがあげられ、アルキニル基としては、たとえばエ
チニルなどがあげられ、アラルキル基としては、たとえ
ばベンジル、ナフチルメチルまたは4−ニトロベンジル
などがあげられる。BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION In the above general formula (I), the substituted phenyl group is a phenyl group having 1 to 3 substituents selected from a halogen atom and trifluoromethyl, for example, 2,4 -Difluorophenyl,
2,4-dichlorophenyl, 4-fluorophenyl, 4
-Chlorophenyl, 2-chlorophenyl, 4-trifluoromethylphenyl, 2-chloro-4-fluorophenyl, 4-bromophenyl and the like are mentioned, and examples of the lower alkyl group include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl and n-. Butyl, isobutyl, sec-
C1 such as butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, tert-pentyl
6 straight-chain, branched-chain or cyclic alkyl groups,
Examples of the unsubstituted aryl group include phenyl, naphthyl and biphenyl, and examples of the substituted aryl group include 2,4-difluorophenyl and 2,4.
-Dichlorophenyl, 4-fluorophenyl, 4-chlorophenyl, 2-chlorophenyl, 4-trifluoromethylphenyl, 2-chloro-4-fluorophenyl, 4
-Bromophenyl, 4-tert-butylphenyl, 4-nitrophenyl and the like, alkenyl groups such as vinyl, 1-propenyl or styryl and the like, alkynyl groups such as ethynyl and the like, Examples of the aralkyl group include benzyl, naphthylmethyl, 4-nitrobenzyl and the like.
【0010】一般式(I)で表される本発明化合物は分
子内に不斉炭素を2個以上有しており光学異性体および
ジアステレオマーが存在する。光学異性体は一般的な光
学分割の手法により、あるいは不斉合成の手法により両
対掌体をえることができる。またジアステレオマーの分
離は分別再結晶やクロマトグラフィーなどの通常の分離
法を用いてそれぞれの異性体をえることができる。一般
式(I)はこれらの異性体の一つまたは混合物を包含す
る。The compound of the present invention represented by the general formula (I) has two or more asymmetric carbon atoms in the molecule and has optical isomers and diastereomers. Optical enantiomers can be obtained as both antipodes by a general optical resolution method or an asymmetric synthesis method. For separation of diastereomers, respective isomers can be obtained by using an ordinary separation method such as fractional recrystallization or chromatography. The general formula (I) includes one or a mixture of these isomers.
【0011】これらの中でも、不斉炭素の絶対配置が
(R,R)であるものがとくに強力な抗真菌作用を有し
ており、とりわけ好ましく用いられる。Among these, those having an absolute configuration of an asymmetric carbon of (R, R) have a particularly strong antifungal action and are particularly preferably used.
【0012】一般式(I)で示される本発明の化合物の
代表例としては、たとえば(2R,3R)−2−(2,
4−ジフルオロフェニル)−3−(4−メチレンピペリ
ジン−1−イル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾ
ール−1−イル)ブタン−2−オール、(2S,3S)
−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(4−メ
チレンピペリジン−1−イル)−1−(1H−1,2,
4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール、
(2RS,3RS)−2−(2,4−ジフルオロフェニ
ル)−3−(4−メチレンピペリジン−1−イル)−1
−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタ
ン−2−オール、(2R,3R)−2−(2,4−ジフ
ルオロフェニル)−3−(4−メチレンピペリジン−1
−イル)−1−(1H−イミダゾール−1−イル)ブタ
ン−2−オール、(2S,3S)−2−(2,4−ジフ
ルオロフェニル)−3−(4−メチレンピペリジン−1
−イル)−1−(1H−イミダゾール−1−イル)ブタ
ン−2−オール、(2RS,3RS)−2−(2,4−
ジフルオロフェニル)−3−(4−メチレンピペリジン
−1−イル)−1−(1H−イミダゾール−1−イル)
ブタン−2−オール、(2R,3R)−2−(4−クロ
ロフェニル)−3−(4−メチレンピペリジン−1−イ
ル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イ
ル)ブタン−2−オール、(2S,3S)−2−(4−
クロロフェニル)−3−(4−メチレンピペリジン−1
−イル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1
−イル)ブタン−2−オール、(2RS,3RS)−2
−(4−クロロフェニル)−3−(4−メチレンピペリ
ジン−1−イル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾ
ール−1−イル)ブタン−2−オール、(2R,3R)
−2−(4−クロロフェニル)−3−(4−メチレンピ
ペリジン−1−イル)−1−(1H−イミダゾール−1
−イル)ブタン−2−オール、(2S,3S)−2−
(4−クロロフェニル)−3−(4−メチレンピペリジ
ン−1−イル)−1−(1H−イミダゾール−1−イ
ル)ブタン−2−オール、(2RS,3RS)−2−
(4−クロロフェニル)−3−(4−メチレンピペリジ
ン−1−イル)−1−(1H−イミダゾール−1−イ
ル)ブタン−2−オール、(2R,3R)−2−(4−
トリフルオロメチルフェニル)−3−(4−メチレンピ
ペリジン−1−イル)−1−(1H−1,2,4−トリ
アゾール−1−イル)ブタン−2−オール、(2S,3
S)−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)−3−
(4−メチレンピペリジン−1−イル)−1−(1H−
1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オ
ール、(2RS,3RS)−2−(4−トリフルオロメ
チルフェニル)−3−(4−メチレンピペリジン−1−
イル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−
イル)ブタン−2−オール、(2R,3R)−2−(4
−トリフルオロメチルフェニル)−3−(4−メチレン
ピペリジン−1−イル)−1−(1H−イミダゾール−
1−イル)ブタン−2−オール、(2S,3S)−2−
(4−トリフルオロメチルフェニル)−3−(4−メチ
レンピペリジン−1−イル)−1−(1H−イミダゾー
ル−1−イル)ブタン−2−オール、(2RS,3R
S)−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)−3−
(4−メチレンピペリジン−1−イル)−1−(1H−
イミダゾール−1−イル)ブタン−2−オール、(2
R,3R)−2−(2,4−ジクロロフェニル)−3−
(4−メチレンピペリジン−1−イル)−1−(1H−
1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オ
ール、(2S,3S)−2−(2,4−ジクロロフェニ
ル)−3−(4−メチレンピペリジン−1−イル)−1
−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタ
ン−2−オール、(2RS,3RS)−2−(2,4−
ジクロロフェニル)−3−(4−メチレンピペリジン−
1−イル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−
1−イル)ブタン−2−オール、(2R,3R)−2−
(2,4−ジクロロフェニル)−3−(4−メチレンピ
ペリジン−1−イル)−1−(1H−イミダゾール−1
−イル)ブタン−2−オール、(2S,3S)−2−
(2,4−ジクロロフェニル)−3−(4−メチレンピ
ペリジン−1−イル)−1−(1H−イミダゾール−1
−イル)ブタン−2−オール、(2RS,3RS)−2
−(2,4−ジクロロフェニル)−3−(4−メチレン
ピペリジン−1−イル)−1−(1H−イミダゾール−
1−イル)ブタン−2−オール、(2R,3R)−2−
(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(4−エチリデ
ンピペリジン−1−イル)−1−(1H−1,2,4−
トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール、(2
S,3S)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3
−(4−エチリデンピペリジン−1−イル)−1−(1
H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2
−オール、(2RS,3RS)−2−(2,4−ジフル
オロフェニル)−3−(4−エチリデンピペリジン−1
−イル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1
−イル)ブタン−2−オール、(2R,3R)−2−
(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(4−プロピリ
デンピペリジン−1−イル)−1−(1H−1,2,4
−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール、(2
S,3S)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3
−(4−プロピリデンピペリジン−1−イル)−1−
(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン
−2−オール、(2RS,3RS)−2−(2,4−ジ
フルオロフェニル)−3−(4−プロピリデンピペリジ
ン−1−イル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾー
ル−1−イル)ブタン−2−オール、(2R,3R)−
2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(4−n−
ブチリデンピペリジン−1−イル)−1−(1H−1,
2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オー
ル、(2S,3S)−2−(2,4−ジフルオロフェニ
ル)−3−(4−n−ブチリデンピペリジン−1−イ
ル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イ
ル)ブタン−2−オール、(2RS,3RS)−2−
(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(4−n−ブチ
リデンピペリジン−1−イル)−1−(1H−1,2,
4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール、
(2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)
−3−(4−n−ペンチリデンピペリジン−1−イル)
−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)
ブタン−2−オール、(2S,3S)−2−(2,4−
ジフルオロフェニル)−3−(4−n−ペンチリデンピ
ペリジン−1−イル)−1−(1H−1,2,4−トリ
アゾール−1−イル)ブタン−2−オール、(2RS,
3RS)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−
(4−n−ペンチリデンピペリジン−1−イル)−1−
(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン
−2−オール、(2R,3R)−2−(2,4−ジフル
オロフェニル)−3−(4−n−ヘキシリデンピペリジ
ン−1−イル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾー
ル−1−イル)ブタン−2−オール、(2S,3S)−
2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(4−n−
ヘキシリデンピペリジン−1−イル)−1−(1H−
1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オ
ール、(2RS,3RS)−2−(2,4−ジフルオロ
フェニル)−3−(4−n−ヘキシリデンピペリジン−
1−イル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−
1−イル)ブタン−2−オール、(2R,3R)−2−
(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(4−シクロプ
ロピルメチレンピペリジン−1−イル)−1−(1H−
1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オ
ール、(2S,3S)−2−(2,4−ジフルオロフェ
ニル)−3−(4−シクロプロピルメチレンピペリジン
−1−イル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール
−1−イル)ブタン−2−オール、(2RS,3RS)
−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(4−シ
クロプロピルメチレンピペリジン−1−イル)−1−
(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン
−2−オール、(2R,3R)−2−(2,4−ジフル
オロフェニル)−3−(4−シクロヘキシルメチレンピ
ペリジン−1−イル)−1−(1H−1,2,4−トリ
アゾール−1−イル)ブタン−2−オール、(2S,3
S)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(4
−シクロヘキシルメチレンピペリジン−1−イル)−1
−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタ
ン−2−オール、(2RS,3RS)−2−(2,4−
ジフルオロフェニル)−3−(4−シクロヘキシルメチ
レンピペリジン−1−イル)−1−(1H−1,2,4
−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール、(2
R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3
−(4−ベンジリデンピペリジン−1−イル)−1−
(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン
−2−オール、(2S,3S)−2−(2,4−ジフル
オロフェニル)−3−(4−ベンジリデンピペリジン−
1−イル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−
1−イル)ブタン−2−オール、(2RS,3RS)−
2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(4−ベン
ジリデンピペリジン−1−イル)−1−(1H−1,
2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オー
ル、(2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェニ
ル)−3−(4−イソプロピリデンピペリジン−1−イ
ル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イ
ル)ブタン−2−オール、(2S,3S)−2−(2,
4−ジフルオロフェニル)−3−(4−イソプロピリデ
ンピペリジン−1−イル)−1−(1H−1,2,4−
トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール、(2R
S,3RS)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−
3−(4−イソプロピリデンピペリジン−1−イル)−
1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブ
タン−2−オール、(2R,3R)−2−(2,4−ジ
フルオロフェニル)−3−(4−ジフェニルメチレンピ
ペリジン−1−イル)−1−(1H−1,2,4−トリ
アゾール−1−イル)ブタン−2−オール、(2S,3
S)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(4
−ジフェニルメチレンピペリジン−1−イル)−1−
(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン
−2−オール、(2RS,3RS)−2−(2,4−ジ
フルオロフェニル)−3−(4−ジフェニルメチレンピ
ペリジン−1−イル)−1−(1H−1,2,4−トリ
アゾール−1−イル)ブタン−2−オール、(2R,3
R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(4
−プロペニリデンピペリジン−1−イル)−1−(1H
−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−
オール、(2S,3S)−2−(2,4−ジフルオロフ
ェニル)−3−(4−プロペニリデンピペリジン−1−
イル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−
イル)ブタン−2−オール、(2RS,3RS)−2−
(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(4−プロペニ
リデンピペリジン−1−イル)−1−(1H−1,2,
4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール、
(2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)
−3−(4−プロピニリデンピペリジン−1−イル)−
1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブ
タン−2−オール、(2S,3S)−2−(2,4−ジ
フルオロフェニル)−3−(4−プロピニリデンピペリ
ジン−1−イル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾ
ール−1−イル)ブタン−2−オール、(2RS,3R
S)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(4
−プロピニリデンピペリジン−1−イル)−1−(1H
−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−
オール、(2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフ
ェニル)−3−(3−メチレンピペリジン−1−イル)
−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)
ブタン−2−オール、(2S,3S)−2−(2,4−
ジフルオロフェニル)−3−(3−メチレンピペリジン
−1−イル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール
−1−イル)ブタン−2−オール、(2RS,3RS)
−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(3−メ
チレンピペリジン−1−イル)−1−(1H−1,2,
4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール、
(2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)
−3−(3−メチレンピロリジン−1−イル)−1−
(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン
−2−オール、(2S,3S)−2−(2,4−ジフル
オロフェニル)−3−(3−メチレンピロリジン−1−
イル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−
イル)ブタン−2−オール、および(2RS,3RS)
−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(3−メ
チレンピロリジン−1−イル)−1−(1H−1,2,
4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール、な
どがあげられる。Typical examples of the compound of the present invention represented by the general formula (I) are, for example, (2R, 3R) -2- (2,2
4-difluorophenyl) -3- (4-methylenepiperidin-1-yl) -1- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) butan-2-ol, (2S, 3S)
-2- (2,4-difluorophenyl) -3- (4-methylenepiperidin-1-yl) -1- (1H-1,2,
4-triazol-1-yl) butan-2-ol,
(2RS, 3RS) -2- (2,4-Difluorophenyl) -3- (4-methylenepiperidin-1-yl) -1
-(1H-1,2,4-triazol-1-yl) butan-2-ol, (2R, 3R) -2- (2,4-difluorophenyl) -3- (4-methylenepiperidine-1)
-Yl) -1- (1H-imidazol-1-yl) butan-2-ol, (2S, 3S) -2- (2,4-difluorophenyl) -3- (4-methylenepiperidine-1)
-Yl) -1- (1H-imidazol-1-yl) butan-2-ol, (2RS, 3RS) -2- (2,4-
Difluorophenyl) -3- (4-methylenepiperidin-1-yl) -1- (1H-imidazol-1-yl)
Butan-2-ol, (2R, 3R) -2- (4-chlorophenyl) -3- (4-methylenepiperidin-1-yl) -1- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) Butan-2-ol, (2S, 3S) -2- (4-
Chlorophenyl) -3- (4-methylenepiperidine-1
-Yl) -1- (1H-1,2,4-triazole-1
-Yl) butan-2-ol, (2RS, 3RS) -2
-(4-chlorophenyl) -3- (4-methylenepiperidin-1-yl) -1- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) butan-2-ol, (2R, 3R)
-2- (4-chlorophenyl) -3- (4-methylenepiperidin-1-yl) -1- (1H-imidazol-1
-Yl) butan-2-ol, (2S, 3S) -2-
(4-chlorophenyl) -3- (4-methylenepiperidin-1-yl) -1- (1H-imidazol-1-yl) butan-2-ol, (2RS, 3RS) -2-
(4-Chlorophenyl) -3- (4-methylenepiperidin-1-yl) -1- (1H-imidazol-1-yl) butan-2-ol, (2R, 3R) -2- (4-
Trifluoromethylphenyl) -3- (4-methylenepiperidin-1-yl) -1- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) butan-2-ol, (2S, 3
S) -2- (4-trifluoromethylphenyl) -3-
(4-Methylenepiperidin-1-yl) -1- (1H-
1,2,4-triazol-1-yl) butan-2-ol, (2RS, 3RS) -2- (4-trifluoromethylphenyl) -3- (4-methylenepiperidine-1-
Yl) -1- (1H-1,2,4-triazole-1-
(Il) butan-2-ol, (2R, 3R) -2- (4
-Trifluoromethylphenyl) -3- (4-methylenepiperidin-1-yl) -1- (1H-imidazole-
1-yl) butan-2-ol, (2S, 3S) -2-
(4-trifluoromethylphenyl) -3- (4-methylenepiperidin-1-yl) -1- (1H-imidazol-1-yl) butan-2-ol, (2RS, 3R
S) -2- (4-trifluoromethylphenyl) -3-
(4-Methylenepiperidin-1-yl) -1- (1H-
Imidazol-1-yl) butan-2-ol, (2
R, 3R) -2- (2,4-dichlorophenyl) -3-
(4-Methylenepiperidin-1-yl) -1- (1H-
1,2,4-triazol-1-yl) butan-2-ol, (2S, 3S) -2- (2,4-dichlorophenyl) -3- (4-methylenepiperidin-1-yl) -1
-(1H-1,2,4-triazol-1-yl) butan-2-ol, (2RS, 3RS) -2- (2,4-
Dichlorophenyl) -3- (4-methylenepiperidine-
1-yl) -1- (1H-1,2,4-triazole-
1-yl) butan-2-ol, (2R, 3R) -2-
(2,4-Dichlorophenyl) -3- (4-methylenepiperidin-1-yl) -1- (1H-imidazole-1
-Yl) butan-2-ol, (2S, 3S) -2-
(2,4-Dichlorophenyl) -3- (4-methylenepiperidin-1-yl) -1- (1H-imidazole-1
-Yl) butan-2-ol, (2RS, 3RS) -2
-(2,4-Dichlorophenyl) -3- (4-methylenepiperidin-1-yl) -1- (1H-imidazole-
1-yl) butan-2-ol, (2R, 3R) -2-
(2,4-Difluorophenyl) -3- (4-ethylidenepiperidin-1-yl) -1- (1H-1,2,4-
Triazol-1-yl) butan-2-ol, (2
S, 3S) -2- (2,4-Difluorophenyl) -3
-(4-Ethylidenepiperidin-1-yl) -1- (1
H-1,2,4-triazol-1-yl) butane-2
-Ol, (2RS, 3RS) -2- (2,4-difluorophenyl) -3- (4-ethylidenepiperidine-1)
-Yl) -1- (1H-1,2,4-triazole-1
-Yl) butan-2-ol, (2R, 3R) -2-
(2,4-Difluorophenyl) -3- (4-propylidenepiperidin-1-yl) -1- (1H-1,2,4
-Triazol-1-yl) butan-2-ol, (2
S, 3S) -2- (2,4-Difluorophenyl) -3
-(4-Propyridenepiperidin-1-yl) -1-
(1H-1,2,4-triazol-1-yl) butan-2-ol, (2RS, 3RS) -2- (2,4-difluorophenyl) -3- (4-propylidenepiperidin-1-yl) ) -1- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) butan-2-ol, (2R, 3R)-
2- (2,4-difluorophenyl) -3- (4-n-
Butylidene piperidin-1-yl) -1- (1H-1,
2,4-triazol-1-yl) butan-2-ol, (2S, 3S) -2- (2,4-difluorophenyl) -3- (4-n-butylidenepiperidin-1-yl) -1 -(1H-1,2,4-triazol-1-yl) butan-2-ol, (2RS, 3RS) -2-
(2,4-Difluorophenyl) -3- (4-n-butylidenepiperidin-1-yl) -1- (1H-1,2,
4-triazol-1-yl) butan-2-ol,
(2R, 3R) -2- (2,4-difluorophenyl)
-3- (4-n-pentylidenepiperidin-1-yl)
-1- (1H-1,2,4-triazol-1-yl)
Butan-2-ol, (2S, 3S) -2- (2,4-
Difluorophenyl) -3- (4-n-pentylidenepiperidin-1-yl) -1- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) butan-2-ol, (2RS,
3RS) -2- (2,4-difluorophenyl) -3-
(4-n-Pentylidenepiperidin-1-yl) -1-
(1H-1,2,4-triazol-1-yl) butan-2-ol, (2R, 3R) -2- (2,4-difluorophenyl) -3- (4-n-hexylidenepiperidine- 1-yl) -1- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) butan-2-ol, (2S, 3S)-
2- (2,4-difluorophenyl) -3- (4-n-
Hexylidene piperidin-1-yl) -1- (1H-
1,2,4-triazol-1-yl) butan-2-ol, (2RS, 3RS) -2- (2,4-difluorophenyl) -3- (4-n-hexylidenepiperidine-
1-yl) -1- (1H-1,2,4-triazole-
1-yl) butan-2-ol, (2R, 3R) -2-
(2,4-Difluorophenyl) -3- (4-cyclopropylmethylenepiperidin-1-yl) -1- (1H-
1,2,4-triazol-1-yl) butan-2-ol, (2S, 3S) -2- (2,4-difluorophenyl) -3- (4-cyclopropylmethylenepiperidin-1-yl)- 1- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) butan-2-ol, (2RS, 3RS)
-2- (2,4-Difluorophenyl) -3- (4-cyclopropylmethylenepiperidin-1-yl) -1-
(1H-1,2,4-triazol-1-yl) butan-2-ol, (2R, 3R) -2- (2,4-difluorophenyl) -3- (4-cyclohexylmethylenepiperidin-1-yl) ) -1- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) butan-2-ol, (2S, 3
S) -2- (2,4-Difluorophenyl) -3- (4
-Cyclohexylmethylene piperidin-1-yl) -1
-(1H-1,2,4-triazol-1-yl) butan-2-ol, (2RS, 3RS) -2- (2,4-
Difluorophenyl) -3- (4-cyclohexylmethylenepiperidin-1-yl) -1- (1H-1,2,4
-Triazol-1-yl) butan-2-ol, (2
R, 3R) -2- (2,4-difluorophenyl) -3
-(4-Benzylidenepiperidin-1-yl) -1-
(1H-1,2,4-triazol-1-yl) butan-2-ol, (2S, 3S) -2- (2,4-difluorophenyl) -3- (4-benzylidenepiperidine-
1-yl) -1- (1H-1,2,4-triazole-
1-yl) butan-2-ol, (2RS, 3RS)-
2- (2,4-difluorophenyl) -3- (4-benzylidenepiperidin-1-yl) -1- (1H-1,
2,4-triazol-1-yl) butan-2-ol, (2R, 3R) -2- (2,4-difluorophenyl) -3- (4-isopropylidenepiperidin-1-yl) -1- ( 1H-1,2,4-triazol-1-yl) butan-2-ol, (2S, 3S) -2- (2,2
4-difluorophenyl) -3- (4-isopropylidenepiperidin-1-yl) -1- (1H-1,2,4-
Triazol-1-yl) butan-2-ol, (2R
S, 3RS) -2- (2,4-difluorophenyl)-
3- (4-isopropylidenepiperidin-1-yl)-
1- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) butan-2-ol, (2R, 3R) -2- (2,4-difluorophenyl) -3- (4-diphenylmethylenepiperidine-1) -Yl) -1- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) butan-2-ol, (2S, 3
S) -2- (2,4-Difluorophenyl) -3- (4
-Diphenylmethylene piperidin-1-yl) -1-
(1H-1,2,4-triazol-1-yl) butan-2-ol, (2RS, 3RS) -2- (2,4-difluorophenyl) -3- (4-diphenylmethylenepiperidin-1-yl) ) -1- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) butan-2-ol, (2R, 3
R) -2- (2,4-difluorophenyl) -3- (4
-Propenylidenepiperidin-1-yl) -1- (1H
-1,2,4-triazol-1-yl) butane-2-
All, (2S, 3S) -2- (2,4-difluorophenyl) -3- (4-propenylidenepiperidine-1-
Yl) -1- (1H-1,2,4-triazole-1-
Ill) butan-2-ol, (2RS, 3RS) -2-
(2,4-Difluorophenyl) -3- (4-propenylidenepiperidin-1-yl) -1- (1H-1,2,
4-triazol-1-yl) butan-2-ol,
(2R, 3R) -2- (2,4-difluorophenyl)
-3- (4-propynylidenepiperidin-1-yl)-
1- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) butan-2-ol, (2S, 3S) -2- (2,4-difluorophenyl) -3- (4-propynylidenepiperidine- 1-yl) -1- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) butan-2-ol, (2RS, 3R
S) -2- (2,4-Difluorophenyl) -3- (4
-Propynylidenepiperidin-1-yl) -1- (1H
-1,2,4-triazol-1-yl) butane-2-
All, (2R, 3R) -2- (2,4-difluorophenyl) -3- (3-methylenepiperidin-1-yl)
-1- (1H-1,2,4-triazol-1-yl)
Butan-2-ol, (2S, 3S) -2- (2,4-
Difluorophenyl) -3- (3-methylenepiperidin-1-yl) -1- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) butan-2-ol, (2RS, 3RS)
-2- (2,4-Difluorophenyl) -3- (3-methylenepiperidin-1-yl) -1- (1H-1,2,
4-triazol-1-yl) butan-2-ol,
(2R, 3R) -2- (2,4-difluorophenyl)
-3- (3-methylenepyrrolidin-1-yl) -1-
(1H-1,2,4-triazol-1-yl) butan-2-ol, (2S, 3S) -2- (2,4-difluorophenyl) -3- (3-methylenepyrrolidine-1-
Yl) -1- (1H-1,2,4-triazole-1-
Ill) butan-2-ol, and (2RS, 3RS)
-2- (2,4-difluorophenyl) -3- (3-methylenepyrrolidin-1-yl) -1- (1H-1,2,
4-triazol-1-yl) butan-2-ol, and the like.
【0013】一般式(I)で表される本発明化合物は以
下に示す方法によって製造することができる。The compound of the present invention represented by the general formula (I) can be produced by the following method.
【0014】[0014]
【化3】 Embedded image
【0015】(上記式中、Ar、R1 、R2 、X、mお
よびnは前述したものと同意義を示す。) すなわち、一般式(II)で表されるエポキシ化合物と
一般式(III)で表されるアミン誘導体を反応させる
ことにより一般式(I)で表される化合物に導くことが
できる。一般式(II)で表されるエポキシ化合物は特
開平2−191262号公報などに記載されているごと
き、たとえば一般式(IV):(In the above formula, Ar, R 1 , R 2 , X, m and n have the same meanings as described above.) That is, the epoxy compound represented by the general formula (II) and the general formula (III) The compound represented by the general formula (I) can be obtained by reacting the amine derivative represented by the formula (1). The epoxy compound represented by the general formula (II) is described in, for example, JP-A-2-191262, and for example, the general formula (IV):
【0016】[0016]
【化4】 Embedded image
【0017】(式中、ArおよびXは前述したものと同
意義を示す)で表される化合物を塩基存在下に式R3 S
O2 −O−SO2 R3 またはR3 SO2 −Z(式中、R
3 は低級アルキル基、ハロゲン化低級アルキル基または
置換されていてもよいフェニル基を示し、Zはハロゲン
原子などの脱離基を示す。)を有する化合物と反応させ
ることにより、化合物(V):(Wherein Ar and X have the same meanings as defined above), the compound represented by the formula R 3 S in the presence of a base is used.
O 2 —O—SO 2 R 3 or R 3 SO 2 —Z (in the formula, R
3 represents a lower alkyl group, a halogenated lower alkyl group or an optionally substituted phenyl group, and Z represents a leaving group such as a halogen atom. By reacting with a compound having a compound (V):
【0018】[0018]
【化5】 Embedded image
【0019】をえ、これに塩基を反応させる方法などに
よりえられる。It can be obtained by a method of reacting this with a base.
【0020】一般式(III)で表されるアミン誘導体
は公知の合成法(たとえばChem.Pharm.Bull.41(11)19
71−1986(1993))により、あるいは本発明の参考例に
記載されている方法などによりえることができる。The amine derivative represented by the general formula (III) can be prepared by a known synthetic method (for example, Chem. Pharm. Bull. 41 (11) 19).
71-1986 (1993)) or by the method described in Reference Examples of the present invention.
【0021】なお、アミン誘導体が塩基などの酸との塩
のばあいは水酸化ナトリウムなどの無機塩基あるいはト
リエチルアミンなどの有機塩基であらかじめ、あるいは
反応液中で中和し遊離のアミンとして使用される。When the amine derivative is a salt with an acid such as a base, it is used as a free amine in advance with an inorganic base such as sodium hydroxide or an organic base such as triethylamine, or by neutralizing it in the reaction solution. .
【0022】反応は通常、水または有機溶媒あるいは水
と有機溶媒の混合溶液を用いて、あるいは無溶媒で行わ
れる。有機溶媒としては出発化合物と反応しないもので
あればよく、たとえばメタノール、エタノール、n−プ
ロパノール、イソプロパノール、n−ブタノール、te
rt−ブタノール、エチレングリコール、プロピレング
リコール、グリセリンまたはメチルセルソルブなどのア
ルコール類、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたはジ
メトキシエタンなどのエーテル類、N,N−ジメチルホ
ルムアミドまたはN,N−ジメチルアセトアミドなどの
アミド類、ジメチルスルホキシドなどが単独であるいは
混合液として使用される。The reaction is usually carried out using water or an organic solvent or a mixed solution of water and an organic solvent, or without a solvent. Any organic solvent may be used as long as it does not react with the starting compound, for example, methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, te.
Alcohols such as rt-butanol, ethylene glycol, propylene glycol, glycerin or methylcellosolve, ethers such as tetrahydrofuran, dioxane or dimethoxyethane, amides such as N, N-dimethylformamide or N, N-dimethylacetamide, dimethyl Sulfoxide or the like is used alone or as a mixed solution.
【0023】上記反応系においては、有機溶媒のみより
も、反応系に1〜80v/v%の水を添加すると反応が
円滑に進行する。In the above reaction system, the reaction proceeds smoothly when 1 to 80 v / v% of water is added to the reaction system rather than the organic solvent alone.
【0024】反応溶液中の各原料の使用量は、化合物
(II)に対して1〜20倍モルの化合物(III)を
使用する。The amount of each raw material used in the reaction solution is 1 to 20 moles of compound (III) relative to compound (II).
【0025】反応温度は室温〜200℃、好ましくは5
0〜150℃である。反応時間は1時間〜72時間であ
る。The reaction temperature is room temperature to 200 ° C., preferably 5
0-150 ° C. The reaction time is 1 hour to 72 hours.
【0026】反応終了後、溶媒を留去し再結晶またはク
ロマトグラフィーなどの手段により精製することにより
一般式(I)で表される本発明化合物が単離される。After completion of the reaction, the solvent of the present invention is removed and the compound of the present invention represented by the general formula (I) is isolated by purification by means such as recrystallization or chromatography.
【0027】一般式(I)で表される本発明化合物は必
要に応じて、医薬として許容される塩、たとえば塩酸、
硫酸、硝酸、燐酸または臭化水素酸などとの無機酸塩、
フマル酸、マレイン酸、酢酸、リンゴ酸、酒石酸、クエ
ン酸、メタンスルホン酸またはトルエンスルホン酸など
との有機酸塩とすることができる。The compound of the present invention represented by the general formula (I) is, if necessary, a pharmaceutically acceptable salt such as hydrochloric acid,
Inorganic acid salts with sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid or hydrobromic acid,
It can be an organic acid salt such as fumaric acid, maleic acid, acetic acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, methanesulfonic acid or toluenesulfonic acid.
【0028】つぎに、上記一般式(I)で表される本発
明化合物の抗真菌活性について述べる。なお、以下の試
験に使用する被験化合物番号は後に記載する実施例番号
を引用した。Next, the antifungal activity of the compound of the present invention represented by the above general formula (I) will be described. As the test compound numbers used in the following tests, the example numbers described later were cited.
【0029】1.最小発育阻止濃度(MIC)の測定 カンジダ・アルビカンス(Candida albicans ATCC-1025
9) については合成アミノ酸培地(SAAMF培地)を
用いた液体培地希釈法により被験化合物のMICを測定
した。すなわち2倍段階希釈系列の薬液3μlに、最終
菌濃度1×103cells/mlになるように接種し
たSAAMF培地300μlを加え、35℃で2日間培
養後、菌の発育を阻止する被験化合物の最小濃度をもっ
てMICとした。カンジダ・アルビカンス以外の菌につ
いてはサブロー寒天培地を用いた寒天平板希釈法により
MICを測定した。すなわちジメチルスルホキシドに溶
解して10mg/mlの濃度になるように調製した被験
薬剤溶液を、ジメチルスルホキシドでさらに2倍段階希
釈した液0.1mlを滅菌シャーレにとり、サブロー寒
天培地9.9mlを加え充分に混和し薬剤添加平板を作
成し、106 cells/mlに調製した菌浮遊液5μ
lをミクロプランター(株式会社佐久間製作所製)を用
い接種した。アスペルギルス・フミガタス(Aspergillus
fumigatus NI-5561) とクリプトコッカス・ネオホルマ
ンス(Cryptococcus neoformans NI-7496)は30℃で4
8時間、トリコフィトン・メンタグロフィテス(Trichop
hyton mentagrophytes KD-01) は30℃で7日間培養
後、菌の発育を阻止する被験化合物の最小濃度をもって
MICとした。それらの結果を表1に示す。比較対照化
合物としてクロトリマゾールおよびフルコナゾールを用
いた。1. Measurement of minimum inhibitory concentration (MIC) Candida albicans ATCC-1025
Regarding 9), the MIC of the test compound was measured by a liquid medium dilution method using a synthetic amino acid medium (SAAMF medium). That is, 300 μl of SAAMF medium inoculated to a final concentration of 1 × 10 3 cells / ml was added to 3 μl of a 2-fold serial dilution series, and the mixture was incubated at 35 ° C. for 2 days, and then a test compound for inhibiting the growth of the bacteria was added. The minimum concentration was defined as MIC. For the bacteria other than Candida albicans, the MIC was measured by the agar plate dilution method using Sabouraud agar medium. That is, a test drug solution prepared by dissolving in dimethyl sulfoxide to a concentration of 10 mg / ml was further diluted 2-fold with dimethyl sulfoxide, and 0.1 ml of the solution was placed in a sterile petri dish, and 9.9 ml of Sabouraud agar medium was added to it. 5 μl of the bacterial suspension prepared by mixing the above with the above to prepare a drug-added plate and adjusting it to 10 6 cells / ml
1 was inoculated using a micro planter (manufactured by Sakuma Manufacturing Co., Ltd.). Aspergillus
fumigatus NI-5561) and Cryptococcus neoformans NI-7496 at 30 ° C
8 hours, Trichophyton Mentaglofithes (Trichop
hyton mentagrophytes KD-01) was cultured at 30 ° C. for 7 days, and the MIC was defined as the minimum concentration of the test compound that inhibited the growth of the bacterium. Table 1 shows the results. Clotrimazole and fluconazole were used as comparative control compounds.
【0030】供試菌名略号は下記の通りである。The abbreviations of the test bacteria are as follows.
【0031】 表1に本発明の実施例の化合物の各種真菌に対しての抗
真菌力(最小発育阻止濃度MIC)を示す。[0031] Table 1 shows the antifungal activity (minimum inhibitory concentration MIC) of the compounds of Examples of the present invention against various fungi.
【0032】[0032]
【表1】 [Table 1]
【0033】以上の結果から、一般式(I)で示される
本発明の化合物、とりわけ絶対配置が(R,R)である
ものが、従来の抗真菌剤に比べてきわめて高い活性を有
することがわかる。From the above results, it can be seen that the compounds of the present invention represented by the general formula (I), especially those having an absolute configuration of (R, R), have extremely high activity as compared with conventional antifungal agents. Recognize.
【0034】また、クロトリマゾールおよびフルコナゾ
ールとの比較から、本発明化合物のごとき、メチレン基
を有するアミン環が結合した化合物が、驚くべき高い活
性を示すことがわかる。From comparison with clotrimazole and fluconazole, it can be seen that compounds such as the compound of the present invention to which an amine ring having a methylene group is bonded exhibit a surprisingly high activity.
【0035】2.感染治療実験 (1)モルモット白癬感染モデルに対する効果 Hartley 系雄性モルモット(体重400−500g)の
背部の皮膚の毛を抜き軽くサンドペーパーで皮膚を摩擦
した。トリコフィトン・メンタグロフィテス(Trichophy
ton mentagrophytes KD-04)の小分生子浮遊液(107
cells/ml)の0.1mlを皮膚面に滴下し、ガ
ラス棒で擦り込み感染させた。被験化合物はポリエチレ
ングリコール400−エタノール(75:25)に1%
溶液となるように溶解し、感染3日目から1日1回、1
0日間、0.2mlを塗布治療した。最終治療2日後に
動物をエーテル麻酔で屠殺し、感染部位から10個の皮
膚組織片を切り出し、サブロー寒天培地上で7日間培養
した。抑制率は次式より算出した。2. Infection treatment experiment (1) Effect on guinea pig ringworm infection model The hair on the back of the Hartley male guinea pig (body weight 400-500 g) was removed and lightly rubbed with sandpaper. Trichophyton Mentagrophytes
ton mentagrophytes KD-04) conidia suspension (10 7
0.1 ml of cells / ml) was dropped on the skin surface and rubbed with a glass rod to infect. Test compound is 1% in polyethylene glycol 400-ethanol (75:25)
Dissolve into a solution, once a day from the 3rd day of infection, 1
0.2 ml was applied and treated for 0 days. Two days after the final treatment, the animals were sacrificed under ether anesthesia, 10 skin tissue pieces were cut out from the infected site, and cultured on Sabouraud agar medium for 7 days. The inhibition rate was calculated by the following formula.
【0036】抑制率(%)=(1−菌陽性組織片数/全
組織片数)×100 その結果を表2に示す。対照化合物としてクロトリマゾ
ールを用いた。Inhibition rate (%) = (1-number of bacteria-positive tissue pieces / total number of tissue pieces) × 100 The results are shown in Table 2. Clotrimazole was used as a control compound.
【0037】[0037]
【表2】 [Table 2]
【0038】(2)モルモット皮膚カンジダ感染モデル
に対する治療効果 Hartley 系雄性モルモット(体重400−500g)の
背部の皮膚の毛を抜きカンジダ・アルビカンス(Candida
albicans KC-36 )胞子浮遊液(5×107 cells
/ml)の0.1mlを皮膚面に滴下し、ガラス棒で擦
り込み感染させた。感染を容易にするためプレドニソロ
ン30mg/kgを感染1日前、感染当日および感染4
日後に皮下投与した。被験化合物はポリエチレングリコ
ール400−エタノール(75:25)に1%溶液とな
るように溶解し、感染2日目から1日1回、3日間、
0.2mlを塗布治療した。最終治療2日後に動物をエ
ーテル麻酔で屠殺し、感染部位から10個の皮膚組織片
を切り出し、カンジダGS培地栄研(栄研化学株式会社
製)上で7日間培養した。抑制率は前記と同様の式より
算出した。その結果を表3に示す。対照化合物としてク
ロトリマゾールを用いた。(2) Therapeutic effect on Candida infection model of guinea pig skin Candida albicans (Candida albicans) was obtained by removing the hair from the back of Hartley male guinea pig (body weight 400-500 g).
albicans KC-36) Spore suspension (5 × 10 7 cells)
0.1 ml of (/ ml) was dropped on the skin surface and rubbed with a glass rod to infect. Prednisolone 30 mg / kg to facilitate infection 1 day before infection, on the day of infection and infection 4
Subcutaneous administration was performed after the day. The test compound was dissolved in polyethylene glycol 400-ethanol (75:25) so as to be a 1% solution, and once a day for 3 days from the second day of infection,
0.2 ml was applied and treated. Two days after the final treatment, the animals were sacrificed under ether anesthesia, 10 skin tissue pieces were cut out from the infected site, and cultured on Candida GS medium Eiken (Eiken Chemical Co., Ltd.) for 7 days. The inhibition rate was calculated from the same formula as above. Table 3 shows the results. Clotrimazole was used as a control compound.
【0039】[0039]
【表3】 [Table 3]
【0040】以上1、2の試験から本発明化合物は広範
囲でかつ強力な抗真菌作用を有することが認められた。From the above tests 1 and 2, it was confirmed that the compound of the present invention has a wide range and strong antifungal activity.
【0041】3.マウス急性毒性試験 5週令のICR雄性マウスを使用し、実施例1の化合物
をポリエチレングリコール200に溶解し皮下および経
口投与した。結果を表4に示す。3. Mouse Acute Toxicity Test Using 5-week-old ICR male mice, the compound of Example 1 was dissolved in polyethylene glycol 200 and subcutaneously or orally administered. The results are shown in Table 4.
【0042】[0042]
【表4】 [Table 4]
【0043】上表に示されるように本発明の化合物の毒
性は低いと考えられる。As shown in the table above, the compounds of the present invention are considered to have low toxicity.
【0044】本発明化合物は強い抗真菌活性を有してい
るうえ、毒性も低いものである。一般式(I)で表され
る本発明化合物を有効成分とする抗真菌剤は、ヒトを含
む哺乳動物において、とくにカンジダ属、トリコフィト
ン属、ミクロスポラム属、エピデルモフィトン属、マラ
セジア属、クリプトコッカス・ネオフォルマンス、アス
ペルギルス属、コクシジオイデス属、パラコクシジオイ
デス属、ヒストプラズマ属またはブラストミセス属の菌
種による局所および全身性の真菌感染症の治療に用いる
ことができる。本発明の化合物を有効成分とする抗真菌
剤は、ヒトおよび動物の真菌感染症に有用であるばかり
でなく、農園芸用防カビ剤または工業用防カビ剤などと
しても有用である。The compound of the present invention has a strong antifungal activity and low toxicity. An antifungal agent containing the compound of the present invention represented by the general formula (I) as an active ingredient is particularly useful in mammals including humans, particularly Candida, Trichophyton, Microsporum, Epidermophyton, Malassezia, Cryptococcus It can be used for the treatment of local and systemic fungal infections by Neoformans, Aspergillus, Coccidioides, Paracoccidioides, Histoplasma or Blastomyces spp. The antifungal agent containing the compound of the present invention as an active ingredient is not only useful for fungal infections of humans and animals, but also useful as an antifungal agent for agriculture and horticulture, an antifungal agent for industry, and the like.
【0045】一般式(I)で表される本発明の化合物を
有効成分とする抗真菌剤は化合物単独またはこれと液体
または固体の製剤上の補助成分、たとえば賦形剤、結合
剤、希釈剤と混合してなるもので、外用塗布、経口また
は非経口的に投与することができる。また、必要に応じ
て他の薬剤を調合させてもよい。The antifungal agent containing the compound of the present invention represented by the general formula (I) as an active ingredient is a compound alone or a liquid or solid pharmaceutical auxiliary ingredient such as an excipient, a binder or a diluent. It is mixed with and can be applied externally, or orally or parenterally. Moreover, you may mix | blend another chemical | medical agent as needed.
【0046】外用剤として投与するばあい、クリーム
剤、液剤、軟膏剤、眼軟膏剤、座剤、膣剤、パウダー、
乳剤などの剤形が調製可能である。調製するにあたって
は、油性基剤または乳剤性基剤などを用いて調製するこ
とができ、有効成分の好ましい含量は0.1〜10重量
%である。投与量は患部の広さおよび症状によって適宜
調節すればよい。When administered as an external preparation, a cream, liquid, ointment, eye ointment, suppository, vaginal preparation, powder,
Dosage forms such as emulsions can be prepared. Upon preparation, it can be prepared using an oily base or an emulsion base, and the preferred content of the active ingredient is 0.1 to 10% by weight. The dose may be appropriately adjusted depending on the size and symptoms of the affected area.
【0047】経口投与のばあい、粉末、錠剤、顆粒剤、
カプセル剤またはシロップとして使用され、さらには皮
下、筋肉内または静脈内注射剤などの注射剤としても使
用される。For oral administration, powders, tablets, granules,
It is used as a capsule or syrup, and is also used as an injection such as a subcutaneous, intramuscular or intravenous injection.
【0048】投与量は患者の年齢、体重および個々の条
件により異なるが、成人1日あたり有効成分として10
mg〜10g、好ましくは50mg〜5g程度であり、
投与方法としては上記1日あたりの投与量を1回ないし
数回にわけて投与する。The dose varies depending on the age, weight and individual conditions of the patient, but as an adult, the daily dose is 10
mg to 10 g, preferably about 50 mg to 5 g,
The administration method is to administer the above-mentioned daily dose in one to several times.
【0049】[0049]
【実施例】以下に実施例および参考例をあげて本発明に
ついてさらに詳しく説明するが、本発明はかかる実施例
にのみ限定されるものではない。The present invention will be described in more detail with reference to the following examples and reference examples, but the present invention is not limited to these examples.
【0050】なお、 1H−NMRスペクトルは重クロロ
ホルム(CDCl3 )溶液中、内部標準としてテトラメ
チルシランを使用し、JNM−EX270型スペクトル
メーター(日本電子株式会社製)により測定し、ケミカ
ルシフト(δ)値はppmで示した。また、高速液体ク
ロマトグラフィー(以下、HPLCと略す)は光学活性
カラム、キラルセル(CHIRALCEL)OJ(4.
6mm×25cm、ダイセル化学工業(株)製)を用
い、LC−6A(HPLC装置、(株)島津製作所製)
にて測定した。The 1 H-NMR spectrum was measured with a JNM-EX270 type spectrometer (manufactured by JEOL Ltd.) in a deuterated chloroform (CDCl 3 ) solution using tetramethylsilane as an internal standard, and the chemical shift ( δ) Values are shown in ppm. In addition, high performance liquid chromatography (hereinafter, abbreviated as HPLC) is an optically active column, CHIRALCEL OJ (4.
LC-6A (HPLC device, manufactured by Shimadzu Corporation) using 6 mm × 25 cm, manufactured by Daicel Chemical Industries, Ltd.
It was measured at.
【0051】実施例1 (2R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)
−3−(4−メチレンピペリジン−1−イル)−1−
(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン
−2−オール 4−メチレンピペリジン塩酸塩1.336gに50%水
酸化カリウム水溶液11.2mlを加え、撹拌溶解後エ
チルエーテル20mlで抽出し、水層をさらにエチルエ
ーテル10mlで抽出し、有機層を合わせエチルエーテ
ルを留去した。残留物にエタノール3ml、(2R,3
S)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−メチ
ル−2−[(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イ
ル)メチル]オキシラン251mg、蒸留水3mlを順
次加え、85℃油浴上で24時間加熱還流した。反応後
反応液を室温まで冷却し、酢酸エチル20mlおよび蒸
留水20mlを加え有機層を分離した。水層をさらに酢
酸エチル10mlで抽出し先の有機層と合わせ飽和食塩
水で洗浄、無水硫酸マグネシウム上で乾燥後溶媒を留去
した。残留物をシリカゲル8gを用いたHPLCに付
し、酢酸エチル/ヘキサン(4:1〜3:1)の混合溶
媒で溶出し表題の化合物188mgをえた。収率54.
0%。エーテル/ヘキサン混合溶媒から再結晶を行い、
融点86−87℃を有する純品をえた。Example 1 (2R, 3R) -2- (2,4-difluorophenyl)
-3- (4-methylenepiperidin-1-yl) -1-
(1H-1,2,4-triazol-1-yl) butan-2-ol 4-methylenepiperidine hydrochloride 1.336 g was added with 50% aqueous potassium hydroxide solution 11.2 ml, dissolved with stirring and extracted with ethyl ether 20 ml. The aqueous layer was further extracted with 10 ml of ethyl ether, the organic layers were combined and the ethyl ether was evaporated. 3 ml of ethanol, (2R, 3
S) -2- (2,4-Difluorophenyl) -3-methyl-2-[(1H-1,2,4-triazol-1-yl) methyl] oxirane (251 mg) and distilled water (3 ml) were sequentially added, and the temperature was 85 ° C. The mixture was heated under reflux on an oil bath for 24 hours. After the reaction, the reaction solution was cooled to room temperature, 20 ml of ethyl acetate and 20 ml of distilled water were added, and the organic layer was separated. The aqueous layer was further extracted with 10 ml of ethyl acetate, combined with the above organic layer, washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated. The residue was subjected to HPLC using 8 g of silica gel and eluted with a mixed solvent of ethyl acetate / hexane (4: 1 to 3: 1) to give 188 mg of the title compound. Yield 54.
0%. Recrystallize from a mixed solvent of ether / hexane,
A pure product having a melting point of 86-87 ° C. was obtained.
【0052】HPLC:移動層にヘキサン/イソプロピ
ルアルコール=9/1を用い、流速1.0ml/分、室
温、UV(254nm)で検出する条件で分析したとこ
ろ、保持時間6.6分に単一のピークを示した。HPLC: Hexane / isopropyl alcohol = 9/1 was used for the mobile phase, flow rate was 1.0 ml / min, room temperature was analyzed under conditions of detection by UV (254 nm), and a single retention time of 6.6 min was obtained. Showed a peak of.
【0053】比施光度:[α]D 28−93°(C=1.
00、CHCl3 ) 元素分析:C18H22F2 N4 Oとして 計算値:C、62.15;H、6.36;N、16.0
2 実測値:C、62.05;H、6.37;N、16.0
81 H−NMRスペクトル(CDCl3 )δppm: 0.96(3H,dd) 、 2.1−2.5(6H,m) 、2.6 −2.8(2H,m) 、
2.91(1H,q)、4.64(2H,s)、4.80(1H,d)、4.89(1H,d)、5.
48(1H,brs)、6.7 −6.8(2H,m) 、7.47−7.63(1H,m)、7.
79(1H,s)、8.03(1H,s) 実施例2 (2RS,3RS)−2−(2,4−ジフルオロフェニ
ル)−3−(4−メチレンピペリジン−1−イル)−1
−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタ
ン−2−オール (2R,3S)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)
−3−メチル−2−[(1H−1,2,4−トリアゾー
ル−1−イル)メチル]オキシランの代わりにそのラセ
ミ体である(2RS,3SR)−2−(2,4−ジフル
オロフェニル)−3−メチル−2−[(1H−1,2,
4−トリアゾール−1−イル)メチル]オキシランを使
って実施例1と同様にして表題の化合物をえた。Specific luminous intensity: [α] D 28 −93 ° (C = 1.
00, CHCl 3 ) Elemental analysis: C 18 H 22 F 2 N 4 O Calculated value: C, 62.15; H, 6.36; N, 16.0
2 Found: C, 62.05; H, 6.37; N, 16.0.
8 1 H-NMR spectrum (CDCl 3 ) δppm: 0.96 (3H, dd), 2.1-2.5 (6H, m), 2.6-2.8 (2H, m),
2.91 (1H, q), 4.64 (2H, s), 4.80 (1H, d), 4.89 (1H, d), 5.
48 (1H, brs), 6.7 −6.8 (2H, m), 7.47−7.63 (1H, m), 7.
79 (1H, s), 8.03 (1H, s) Example 2 (2RS, 3RS) -2- (2,4-difluorophenyl) -3- (4-methylenepiperidin-1-yl) -1
-(1H-1,2,4-triazol-1-yl) butan-2-ol (2R, 3S) -2- (2,4-difluorophenyl)
-3-Methyl-2-[(1H-1,2,4-triazol-1-yl) methyl] oxirane is its racemic form (2RS, 3SR) -2- (2,4-difluorophenyl). -3-Methyl-2-[(1H-1,2,
The title compound was obtained in the same manner as in Example 1 using 4-triazol-1-yl) methyl] oxirane.
【0054】HPLC:移動層にヘキサン/イソプロピ
ルアルコール=9/1を用い、流速1.0ml/分、室
温、UV(254nm)で検出する条件で分析したとこ
ろ、保持時間6.6分と5.8分に面積比1:1の2本
のピークを示した。HPLC: Hexane / isopropyl alcohol = 9/1 was used for the mobile phase, flow rate was 1.0 ml / min, room temperature was analyzed under UV (254 nm) for detection, and retention time was 6.6 minutes and 5. Two peaks with an area ratio of 1: 1 were shown at 8 minutes.
【0055】1H−NMRスペクトル(CDCl3 )δ
ppm:0.96(3H,dd,J=3Hz,7Hz)、2.1−2.5(6H,m)、2.6
−2.8(2H,m)、2.91(1H,q,J=7Hz)、4.64(2H,s)、4.80(1
H,d,J=15Hz) 、4.89(1H,d,J=15Hz) 、5.47(1H,brs)、6.
7-6.8(2H,m) 、7.5 −7.6(1H,m) 、7.79(1H,s)、8.02(1
H,s) 実施例3 (2S,3S)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)
−3−(4−メチレンピペリジン−1−イル)−1−
(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン
−2−オール (2R,3S)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)
−3−メチル−2−[(1H−1,2,4−トリアゾー
ル−1−イル)メチル]オキシランの代わりにそのエナ
ンチオマーである(2S,3R)−2−(2,4−ジフ
ルオロフェニル)−3−メチル−2−[(1H−1,
2,4−トリアゾール−1−イル)メチル]オキシラン
を使って実施例1と同様にして表題の化合物をえた。 1 H-NMR spectrum (CDCl 3 ) δ
ppm: 0.96 (3H, dd, J = 3Hz, 7Hz), 2.1-2.5 (6H, m), 2.6
-2.8 (2H, m), 2.91 (1H, q, J = 7Hz), 4.64 (2H, s), 4.80 (1
H, d, J = 15Hz), 4.89 (1H, d, J = 15Hz), 5.47 (1H, brs), 6.
7-6.8 (2H, m), 7.5-7.6 (1H, m), 7.79 (1H, s), 8.02 (1
H, s) Example 3 (2S, 3S) -2- (2,4-difluorophenyl)
-3- (4-methylenepiperidin-1-yl) -1-
(1H-1,2,4-triazol-1-yl) butan-2-ol (2R, 3S) -2- (2,4-difluorophenyl)
-3-Methyl-2-[(1H-1,2,4-triazol-1-yl) methyl] oxirane is its enantiomer, (2S, 3R) -2- (2,4-difluorophenyl)- 3-methyl-2-[(1H-1,
The title compound was obtained in the same manner as in Example 1 using 2,4-triazol-1-yl) methyl] oxirane.
【0056】HPLC:移動層にヘキサン/イソプロピ
ルアルコール=9/1を用い、流速1.0ml/分、室
温、UV(254nm)で検出する条件で分析したとこ
ろ、保持時間5.8分に単一のピークを示した。HPLC: Hexane / isopropyl alcohol = 9/1 was used for the mobile phase, flow rate was 1.0 ml / min, room temperature was analyzed under UV (254 nm) detection conditions, and a single retention time was 5.8 min. Showed a peak of.
【0057】1H−NMRスペクトル(CDCl3 )δ
ppm:0.96(3H,dd,J=3Hz,7Hz) 、2.1 −2.5(6H,m) 、
2.6-2.8(2H,m) 、2.91(1H,q,J=7Hz)、4.64(2H,s)、4.80
(1H,d,J=15Hz) 、4.89(1H,d,J=15Hz) 、5.48(1H,brs)、
6.7 −6.8(2H,m) 、7.5 −7.6(1H,m) 、7.78(1H,s)、8.
03(1H,s) 実施例4〜14 実施例1と同様にして、表5に示される原料を使用して
表6に示される実施例4から14の化合物を合成した。 1 H-NMR spectrum (CDCl 3 ) δ
ppm: 0.96 (3H, dd, J = 3Hz, 7Hz), 2.1-2.5 (6H, m),
2.6-2.8 (2H, m), 2.91 (1H, q, J = 7Hz), 4.64 (2H, s), 4.80
(1H, d, J = 15Hz), 4.89 (1H, d, J = 15Hz), 5.48 (1H, brs),
6.7 −6.8 (2H, m), 7.5 −7.6 (1H, m), 7.78 (1H, s), 8.
03 (1H, s) Examples 4 to 14 In the same manner as in Example 1, the raw materials shown in Table 5 were used to synthesize the compounds of Examples 4 to 14 shown in Table 6.
【0058】[0058]
【表5】 [Table 5]
【0059】[0059]
【表6】 [Table 6]
【0060】[0060]
【表7】 [Table 7]
【0061】[0061]
【表8】 [Table 8]
【0062】[0062]
【表9】 [Table 9]
【0063】実施例15(実施例1の化合物の別途合成
法) (2R,3S)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)
−3−メチル−2−[(1H−1,2,4−トリアゾー
ル−1−イル)メチル]オキシラン17.59g(70
mmol)を4−メチレンピペリジン水溶液(含有量6
1%)113gに溶かし、90℃で21時間加熱還流し
た。反応後、過剰の4−メチレンピペリジンを減圧下留
去し、残留物をイソプロピルアルコール140mlに溶
かし、イソプロピルアルコール50mlに溶かしたp−
トルエンスルホン酸一水和物13.32g(70mmo
l)を加えた。室温で1時間、冷蔵庫で一晩放置後、析
出した結晶を濾取しイソプロピルアルコール50mlで
洗浄後、乾燥すると(2R,3R)−2−(2,4−ジ
フルオロフェニル)−3−(4−メチレンピペリジン−
1−イル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾール−
1−イル)ブタン−2−オールのp−トルエンスルホン
酸塩の結晶32.20gがえられた。Example 15 (Separate Method for Synthesis of Compound of Example 1) (2R, 3S) -2- (2,4-difluorophenyl)
17.59 g (70%) of 3--3-methyl-2-[(1H-1,2,4-triazol-1-yl) methyl] oxirane
mmol) in 4-methylenepiperidine aqueous solution (content 6
1%) 113 g, and heated under reflux at 90 ° C. for 21 hours. After the reaction, excess 4-methylenepiperidine was distilled off under reduced pressure, the residue was dissolved in 140 ml of isopropyl alcohol, and p- was dissolved in 50 ml of isopropyl alcohol.
Toluenesulfonic acid monohydrate 13.32 g (70 mmo
l) was added. After standing at room temperature for 1 hour and in the refrigerator overnight, the precipitated crystals were collected by filtration, washed with 50 ml of isopropyl alcohol, and dried (2R, 3R) -2- (2,4-difluorophenyl) -3- (4- Methylene piperidine-
1-yl) -1- (1H-1,2,4-triazole-
32.20 g of crystals of p-toluenesulfonate of 1-yl) butan-2-ol were obtained.
【0064】上記でえられたp−トルエンスルホン酸塩
18.3gにエチルエーテル40mlおよび1N−水酸
化ナトリウム水溶液35mlを加え有機層を分取し、無
水硫酸マグネシウム5gで乾燥後溶媒を留去した。残留
液にn−ヘキサン40mlを加え、析出した結晶を濾取
し、乾燥すると目的とする(2R,3R)−2−(2,
4−ジフルオロフェニル)−3−(4−メチレンピペリ
ジン−1−イル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾ
ール−1−イル)ブタン−2−オールが9.43gえら
れた。このものは実施例1の化合物と 1H−NMRが一
致した。To 18.3 g of the p-toluenesulfonate obtained above, 40 ml of ethyl ether and 35 ml of a 1N sodium hydroxide aqueous solution were added, the organic layer was separated, dried over 5 g of anhydrous magnesium sulfate and the solvent was distilled off. . 40 ml of n-hexane was added to the residual liquid, and the precipitated crystals were collected by filtration and dried to obtain the desired (2R, 3R) -2- (2,2).
9.43 g of 4-difluorophenyl) -3- (4-methylenepiperidin-1-yl) -1- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) butan-2-ol was obtained. This compound was identical with the compound of Example 1 in 1 H-NMR.
【0065】参考例1 4−ベンジリデンピペリジン塩酸塩の合成 (1)アルゴン気流下、塩化ベンジルトリフェニルホス
ホニウム49.0g(126mmol)を無水テトラヒ
ドロフラン100mlに懸濁し、氷冷下、ブチルリチウ
ム86mlを滴下した。室温で1時間撹拌後、1−ベン
ジル−4−ピペリドンの無水テトラヒドロフラン溶液を
氷冷下滴下し、15時間加熱還流した。反応溶液を濾過
し、濾液にジエチルエーテル、水を加え有機層を分取し
た。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去してえられた油状
物をシリカゲル1kgを用いたカラムクロマトグラフィ
ーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:100−3:1
00)で溶出して1−ベンジル−4−ベンジリデンピペ
リジン22.6gをえた。Reference Example 1 Synthesis of 4-benzylidenepiperidine hydrochloride (1) Under an argon stream, 49.0 g (126 mmol) of benzyltriphenylphosphonium chloride was suspended in 100 ml of anhydrous tetrahydrofuran, and 86 ml of butyllithium was added dropwise under ice cooling. . After stirring at room temperature for 1 hour, a solution of 1-benzyl-4-piperidone in anhydrous tetrahydrofuran was added dropwise under ice cooling, and the mixture was heated under reflux for 15 hours. The reaction solution was filtered, diethyl ether and water were added to the filtrate, and the organic layer was separated. The organic layer was washed with water and saturated saline and dried over anhydrous magnesium sulfate. The oily substance obtained by distilling off the solvent under reduced pressure was subjected to column chromatography using 1 kg of silica gel, and ethyl acetate-hexane (1: 100-3: 1) was used.
(00) to give 1-benzyl-4-benzylidenepiperidine (22.6 g).
【0066】1H−NMRスペクトル(CDCl3 )δ
ppm:2.4 −2.5(4H,m) 、2.5 −2.6(4H,m) 、3.52(2
H,s)、6.27(1H,s)、7.1 −7.4(10H,m) (2)1−ベンジル−4−ベンジリデンピペリジン2
4.6g(96mmol)をジクロロエタン200ml
に溶かし、氷冷下、クロロギ酸1−クロロエチル11.
1ml(102mmol)を滴下した。反応液を30分
加熱還流し、その後室温で1.5時間撹拌した。減圧下
溶媒を留去して反応液を80mlに濃縮し、メタノール
200mlを加え12時間加熱還流した。溶媒を減圧下
留去してえられた残留物にイソプロピルエーテル100
mlを加え沈澱物を濾取し、表題化合物8.6gをえ
た。 1 H-NMR spectrum (CDCl 3 ) δ
ppm: 2.4-2.5 (4H, m), 2.5-2.6 (4H, m), 3.52 (2
H, s), 6.27 (1H, s), 7.1-7.4 (10H, m) (2) 1-benzyl-4-benzylidenepiperidine 2
4.6 g (96 mmol) of dichloroethane 200 ml
1-chloroethyl chloroformate under ice cooling.
1 ml (102 mmol) was added dropwise. The reaction solution was heated under reflux for 30 minutes and then stirred at room temperature for 1.5 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, the reaction solution was concentrated to 80 ml, 200 ml of methanol was added, and the mixture was heated under reflux for 12 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, and isopropyl ether 100 was added to the resulting residue.
ml was added and the precipitate was collected by filtration to obtain 8.6 g of the title compound.
【0067】1H−NMRスペクトル(CDCl3 )δ
ppm:2.74(2H,t,J=6Hz)、2.84(2H,t,J=6Hz)、3.18(2
H,brs)、3.31(2H,brs)、6.47(1H,s)、7.1 −7.4(5H,m)
、9.8(2H,brs) 参考例2 4−ジフェニルメチレンピペリジンの合成 (1)イソニペコチン酸エチルエステル102g(65
0mmol)をジオキサン100mlに懸濁し、氷冷下
t−ブトキシジカルバメート213g(974mmo
l)を加え15時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、1
−t−ブトキシカルボニル−4−エトキシカルボニルピ
ペリジン234gをえた。 1 H-NMR spectrum (CDCl 3 ) δ
ppm: 2.74 (2H, t, J = 6Hz), 2.84 (2H, t, J = 6Hz), 3.18 (2
H, brs), 3.31 (2H, brs), 6.47 (1H, s), 7.1 −7.4 (5H, m)
, 9.8 (2H, brs) Reference Example 2 Synthesis of 4-diphenylmethylenepiperidine (1) 102 g (65) ethyl isonipecotic acid ester
0 mmol) was suspended in 100 ml of dioxane, and 213 g (974 mmo) of t-butoxydicarbamate under ice cooling.
1) was added and stirred for 15 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, 1
234 g of -t-butoxycarbonyl-4-ethoxycarbonylpiperidine were obtained.
【0068】1H−NMRスペクトル(CDCl3 )δ
ppm:1.27(3H,t,J=7Hz)、1.46(9H,s)、1.6 −1.7(2
H,m) 、1.8 −1.9(2H,m) 、2.3 −2.5(1H,m) 、2.8 −
2.9(2H,m) 、3.7 −4.0(2H,m) 、4.14(2H,q,J=7Hz) (2)アルゴン気流下、1−t−ブトキシカルボニル−
4−エトキシカルボニルピペリジン26.4g(72m
mol)を乾燥テトラヒドロフラン100mlに溶か
し、氷冷下2mol/mlフェニルマグネシウムブロマ
イド108mlを滴下して2日間撹拌した。反応溶液を
飽和塩化アンモニウム溶液200ml、酢酸エチル20
0ml中に注ぎ、有機層を分取した。有機層を水、飽和
食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶
媒を減圧下留去し、1−t−ブトキシカルボニル−4−
(ヒドロキシジフェニル)メチルピペリジン34.7g
をえた。 1 H-NMR spectrum (CDCl 3 ) δ
ppm: 1.27 (3H, t, J = 7Hz), 1.46 (9H, s), 1.6-1.7 (2
H, m), 1.8 −1.9 (2H, m), 2.3 −2.5 (1H, m), 2.8 −
2.9 (2H, m), 3.7-4.0 (2H, m), 4.14 (2H, q, J = 7Hz) (2) 1-t-butoxycarbonyl-under argon flow
2-ethoxycarbonylpiperidine 26.4 g (72 m
(mol) was dissolved in 100 ml of dry tetrahydrofuran, 108 ml of 2 mol / ml phenylmagnesium bromide was added dropwise under ice cooling, and the mixture was stirred for 2 days. 200 ml of saturated ammonium chloride solution and 20 ml of ethyl acetate were added to the reaction solution.
It was poured into 0 ml and the organic layer was separated. The organic layer was washed with water and saturated saline and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and 1-t-butoxycarbonyl-4-
(Hydroxydiphenyl) methylpiperidine 34.7 g
I got
【0069】1H−NMRスペクトル(CDCl3 )δ
ppm:1.2(4H,m) 、1.42(9H,s)、2.5 −2.7(3H,m) 、
4.1 −4.2(2H,m) 、7.2 −7.5(10H,m) (3)1−t−ブトキシカルボニル−4−(ヒドロキシ
ジフェニル)メチルピペリジン20g(54mmol)
をフェノール12.8g、48%臭化水素水210ml
に溶かし、140℃で5時間、室温で15時間撹拌し
た。有機層を分取し、ジエチルエーテルを加え析出した
沈澱を濾取した。沈澱にジエチルエーテル、水酸化カリ
ウム溶液を加え有機層を分取し、水酸化カリウムで乾燥
した。溶媒を減圧下留去し、表題化合物6.1gをえ
た。 1 H-NMR spectrum (CDCl 3 ) δ
ppm: 1.2 (4H, m), 1.42 (9H, s), 2.5-2.7 (3H, m),
4.1-4.2 (2H, m), 7.2-7.5 (10H, m) (3) 1-t-butoxycarbonyl-4- (hydroxydiphenyl) methylpiperidine 20 g (54 mmol)
12.8 g of phenol and 210 ml of 48% hydrogen bromide water
And was stirred at 140 ° C. for 5 hours and at room temperature for 15 hours. The organic layer was separated, diethyl ether was added, and the deposited precipitate was collected by filtration. Diethyl ether and potassium hydroxide solution were added to the precipitate, and the organic layer was separated and dried over potassium hydroxide. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 6.1 g of the title compound.
【0070】1H−NMRスペクトル(CDCl3 )δ
ppm:2.0(1H,brs) 、2.32(4H,t,J=6Hz)、2.91(4H,t,
J=6Hz)、7.1 −7.3(10H,m) 参考例3 4−プロペニリデンピペリジン塩酸塩の合成 (1)アルゴン気流下、臭化アリルトリフェニルホスホ
ニウム2.9g(7.5mmol)を無水テトラヒドロ
フラン10mlに懸濁し、氷冷下、ブチルリチウム4.
3mlを滴下した。室温で30分撹拌後、1−ベンジル
−4−ピペリドン1g(5.3mmol)の無水テトラ
ヒドロフラン溶液を氷冷下滴下し、室温で15時間撹拌
した。反応溶液を濾過し、濾液に酢酸エチル、水を加え
有機層を分取した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し
てえられた油状物をシリカゲル40gを用いたカラムク
ロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン(1:
1−1:3)で溶出して1−ベンジル−4−プロピリデ
ンピペリジン200mgをえた。 1 H-NMR spectrum (CDCl 3 ) δ
ppm: 2.0 (1H, brs), 2.32 (4H, t, J = 6Hz), 2.91 (4H, t,
J = 6Hz), 7.1-7.3 (10H, m) Reference Example 3 Synthesis of 4-propenylidenepiperidine hydrochloride (1) Allyltriphenylphosphonium bromide 2.9 g (7.5 mmol) was added to anhydrous tetrahydrofuran. Suspended in 10 ml, butyllithium under ice cooling 4.
3 ml was added dropwise. After stirring at room temperature for 30 minutes, a solution of 1 g (5.3 mmol) of 1-benzyl-4-piperidone in anhydrous tetrahydrofuran was added dropwise under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 15 hours. The reaction solution was filtered, ethyl acetate and water were added to the filtrate, and the organic layer was separated. The organic layer was washed with water and saturated saline,
It was dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was evaporated under reduced pressure and the obtained oily substance was subjected to column chromatography using 40 g of silica gel, and ethyl acetate-hexane (1:
Elution with 1-1: 3) gave 200 mg of 1-benzyl-4-propylidenepiperidine.
【0071】1H−NMRスペクトル(CDCl3 )δ
ppm:2.2 −2.3(2H,m) 、2.4 −2.5(6H,m) 、3.50(2
H,s)、4.98(1H,d,J=10Hz)、5.11(1H,d,J=17Hz)、5.82(1
H,d,J=11Hz)、6.5 −6.6(1H,m) 、7.2 −7.3(5H,m) (2)1−ベンジル−4−プロピリデンピペリジン4.
5g(21mmol)をジクロロエタン20mlに溶か
し、氷冷下、クロロギ酸1−クロロエチル2.8ml
(25mmol)を滴下した。反応液を室温で30分間
撹拌し、その後30分間加熱還流した。減圧下溶媒を留
去して反応液を10mlに濃縮し、メタノール60ml
を加え12時間加熱還流した。溶媒を減圧下留去して表
題化合物3.7gをえた。 1 H-NMR spectrum (CDCl 3 ) δ
ppm: 2.2-2.3 (2H, m), 2.4-2.5 (6H, m), 3.50 (2
H, s), 4.98 (1H, d, J = 10Hz), 5.11 (1H, d, J = 17Hz), 5.82 (1
H, d, J = 11Hz), 6.5-6.6 (1H, m), 7.2-7.3 (5H, m) (2) 1-benzyl-4-propylidenepiperidine 4.
Dissolve 5 g (21 mmol) in 20 ml of dichloroethane, and under ice cooling, 1-chloroethyl chloroformate 2.8 ml
(25 mmol) was added dropwise. The reaction was stirred at room temperature for 30 minutes and then heated to reflux for 30 minutes. The solvent was distilled off under reduced pressure, the reaction solution was concentrated to 10 ml, and methanol 60 ml
Was added and the mixture was heated under reflux for 12 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 3.7 g of the title compound.
【0072】1H−NMRスペクトル(CDCl3 )δ
ppm:2.3 −3.0(4H,m) 、3.0 −3.6(4H,m) 、4.7 −
6.3(4H,m) 製剤例1 液剤 200mlのマクロゴール400をエタノール750m
lに溶かし、これに実施例1の化合物、(2R,3R)
−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−(4−メ
チレンピペリジン−1−イル)−1−(1H−1,2,
4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−オール5g
を加えて溶かした。さらにエタノールにて全量を100
0mlとし、液剤として供した。 1 H-NMR spectrum (CDCl 3 ) δ
ppm: 2.3-3.0 (4H, m), 3.0-3.6 (4H, m), 4.7-
6.3 (4H, m) Formulation example 1 Liquid formulation 200 ml of Macrogol 400 was added to ethanol 750 m
1 l, and the compound of Example 1 (2R, 3R)
-2- (2,4-difluorophenyl) -3- (4-methylenepiperidin-1-yl) -1- (1H-1,2,
4-triazol-1-yl) butan-2-ol 5 g
Was added and melted. Furthermore, the total amount is 100 with ethanol.
It was made 0 ml and used as a liquid preparation.
【0073】製剤例2 軟膏剤 白色ワセリン400g、セタノール180g、パラオキ
シ安息香酸プロピル1gおよびセスキオレイン酸ソルビ
タン50gを水浴上にて80℃に保ちながら溶かし、つ
いで実施例1の化合物、(2R,3R)−2−(2,4
−ジフルオロフェニル)−3−(4−メチレンピペリジ
ン−1−イル)−1−(1H−1,2,4−トリアゾー
ル−1−イル)ブタン−2−オール5gを加えて溶かし
た。一方、パラオキシ安息香酸メチル1gに水を加え8
0℃に加温して溶かした液を前述の液に徐々に加え混合
した。冷却後軟膏剤として供した。Formulation Example 2 Ointment 400 g of white petrolatum, 180 g of cetanol, 1 g of propyl paraoxybenzoate and 50 g of sorbitan sesquioleate were dissolved in a water bath while maintaining the temperature at 80 ° C., and then the compound of Example 1, (2R, 3R) -2- (2,4
5 g of -difluorophenyl) -3- (4-methylenepiperidin-1-yl) -1- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) butan-2-ol was added and dissolved. Meanwhile, add water to 1 g of methyl paraoxybenzoate and add 8
The solution which was heated to 0 ° C. and dissolved was gradually added to and mixed with the above solution. After cooling, it was used as an ointment.
【0074】製剤例3 クリーム剤 白色ワセリン15g、流動パラフィン200g、ステア
リルアルコール50g、モノステアリン酸グリセリン4
0g、プロピレングリコール145gおよびパラオキシ
安息香酸プロピル1gよりなる混合物を水浴上で80℃
に保ちながら溶解し、ついで実施例1の化合物、(2
R,3R)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−3
−(4−メチレンピペリジン−1−イル)−1−(1H
−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ブタン−2−
オール10gを加えて溶かし、さらに40gのステアリ
ン酸ポリオキシ40および1gのパラオキシ安息香酸メ
チルに精製水498gを加え、80℃に加温して溶解し
た液を加えたのち充分撹拌した。撹拌後、冷却水を用い
て冷却しながら固まるまでさらに充分撹拌し、クリーム
剤として供した。Formulation Example 3 Cream agent White petrolatum 15 g, liquid paraffin 200 g, stearyl alcohol 50 g, glycerin monostearate 4
A mixture of 0 g, 145 g of propylene glycol and 1 g of propyl paraoxybenzoate at 80 ° C. on a water bath.
It is dissolved while maintaining
R, 3R) -2- (2,4-difluorophenyl) -3
-(4-methylenepiperidin-1-yl) -1- (1H
-1,2,4-triazol-1-yl) butane-2-
All 10 g was added and dissolved, and 498 g of purified water was added to 40 g of polyoxy stearate 40 and 1 g of methyl paraoxybenzoate, and the solution was heated to 80 ° C. and the solution was added, followed by thorough stirring. After stirring, the mixture was further sufficiently stirred while cooling with cooling water until it solidified, and used as a cream.
【0075】[0075]
【発明の効果】本発明化合物は強い抗真菌活性を有して
いる。したがって、一般式(I)で表される本発明化合
物を有効成分とする抗真菌剤は、ヒトおよび動物の真菌
疾患に対し、その予防および治療に有効であり、また、
農園芸用防カビ剤および工業用防カビ剤などとしても有
用である。The compound of the present invention has a strong antifungal activity. Therefore, the antifungal agent containing the compound of the present invention represented by the general formula (I) as an active ingredient is effective for the prevention and treatment of fungal diseases of humans and animals, and
It is also useful as an antifungal agent for agriculture and horticulture, an antifungal agent for industry, and the like.
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 FI 技術表示箇所 A61K 31/415 A61K 31/415 31/445 31/445 31/55 ADZ 31/55 ADZ C07D 403/06 207 C07D 403/06 207 249 249 //(C07D 401/06 249:08 211:70) (C07D 401/06 233:60 211:70) (C07D 403/06 249:08 207:20) (C07D 403/06 233:60 207:20) C07M 7:00 (72)発明者 永井 基美 京都市山科区四ノ宮南河原町14番地 科研 製薬株式会社中央研究所内 (72)発明者 西田 時子 京都市山科区四ノ宮南河原町14番地 科研 製薬株式会社中央研究所内 (72)発明者 有可 正 京都市山科区四ノ宮南河原町14番地 科研 製薬株式会社中央研究所内 (72)発明者 横尾 守 京都市山科区四ノ宮南河原町14番地 科研 製薬株式会社中央研究所内 (72)発明者 出世 聡子 京都市山科区四ノ宮南河原町14番地 科研 製薬株式会社中央研究所内─────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of the front page (51) Int.Cl. 6 Identification number Internal reference number FI Technical display location A61K 31/415 A61K 31/415 31/445 31/445 31/55 ADZ 31/55 ADZ C07D 403 / 06 207 C07D 403/06 207 249 249 // (C07D 401/06 249: 08 211: 70) (C07D 401/06 233: 60 211: 70) (C07D 403/06 249: 08 207: 20) (C07D 403 / 06 233: 60 207: 20) C07M 7:00 (72) Inventor Motomi Nagai 14 Shinomiya Minamikawaramachi, Yamashina-ku, Kyoto City Central Research Institute of Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. (72) Tokiko Nishida Shinomiya, Yamashina-ku, Kyoto 14 Minamikawaramachi, Central Research Laboratory, Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. (72) Inventor Masamasa, Shinomiya Minamikawaramachi, Yamashina-ku, Kyoto 14 Central Research Laboratory, Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. (72) Mamoru Yokoo Yamashina Ward, Kyoto City 14 Shinomiya Minamikawaramachi Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. Central Research Laboratory (72) Inventor Satoko 14 Shinomiya Minamikawaracho, Yamashina-ku Kyoto City Central Research Institute of Kaken Pharmaceutical Co., Ltd.
Claims (15)
ルオロメチルから選ばれた置換基1〜3個で置換された
フェニル基を示し、R1 およびR2 は、同一または異な
って水素原子、低級アルキル基、無置換またはハロゲン
原子および低級アルキル基から選ばれた置換基1〜3個
で置換されたアリール基、アルケニル基、アルキニル
基、またはアラルキル基を示し、mは2または3を示
し、nは1または2を示し、Xは窒素原子またはCHを
示し、*1、*2は不斉炭素を示す)で表される化合物ま
たはその酸付加塩。1. A compound of the general formula (I): (In the formula, Ar represents a phenyl group which is unsubstituted or substituted by 1 to 3 substituents selected from a halogen atom and trifluoromethyl, and R 1 and R 2 are the same or different and each is a hydrogen atom or a lower alkyl. Group, an aryl group, an alkenyl group, an alkynyl group, or an aralkyl group which is substituted with 1 to 3 substituents selected from a halogen atom and a lower alkyl group, m represents 2 or 3, and n represents 1 or 2, X is a nitrogen atom or CH, and * 1, * 2 are asymmetric carbons) or an acid addition salt thereof.
R)である請求項1記載の化合物またはその酸付加塩。2. The absolute configuration of the asymmetric carbons of * 1, * 2 is (R,
R) is a compound according to claim 1 or an acid addition salt thereof.
R)である一般式(I)で表される化合物またはその酸
付加塩を含み、他の光学異性体を含んでいる混合体であ
る請求項1記載の化合物またはその酸付加塩。3. The absolute configuration of the asymmetric carbons of * 1, * 2 is (R,
The compound or its acid addition salt according to claim 1, which is a mixture containing the compound represented by formula (I) or its acid addition salt which is R), and containing other optical isomers.
3記載の化合物またはその酸付加塩。4. The compound according to claim 1, 2 or 3 wherein X is a nitrogen atom, or an acid addition salt thereof.
載の化合物またはその酸付加塩。5. The compound according to claim 1, 2 or 3 wherein X is CH, or an acid addition salt thereof.
塩を有効成分として含有する抗真菌剤。6. An antifungal agent containing the compound according to claim 1 or an acid addition salt thereof as an active ingredient.
塩を有効成分として含有する抗真菌剤。7. An antifungal agent containing the compound according to claim 2 or an acid addition salt thereof as an active ingredient.
塩を有効成分として含有する抗真菌剤。8. An antifungal agent containing the compound according to claim 3 or an acid addition salt thereof as an active ingredient.
塩を有効成分として含有する抗真菌剤。9. An antifungal agent containing the compound according to claim 4 or an acid addition salt thereof as an active ingredient.
加塩を有効成分として含有する抗真菌剤。10. An antifungal agent containing the compound according to claim 5 or an acid addition salt thereof as an active ingredient.
加塩を用いた真菌感染症の治療方法。11. A method for treating a fungal infection using the compound according to claim 1 or an acid addition salt thereof.
加塩を用いた真菌感染症の治療方法。12. A method for treating a fungal infection using the compound according to claim 2 or an acid addition salt thereof.
加塩を用いた真菌感染症の治療方法。13. A method for treating a fungal infection using the compound according to claim 3 or an acid addition salt thereof.
加塩を用いた真菌感染症の治療方法。14. A method for treating a fungal infection using the compound according to claim 4 or an acid addition salt thereof.
加塩を用いた真菌感染症の治療方法。15. A method for treating a fungal infection using the compound according to claim 5 or an acid addition salt thereof.
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---|---|---|---|---|
JP2018502165A (en) * | 2015-01-20 | 2018-01-25 | ペリゴ・エーピーアイ・リミテッド | Crystalline form of efinaconazole |
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1995
- 1995-12-27 JP JP34120195A patent/JP3437695B2/en not_active Expired - Lifetime
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