JPH0959272A - Azolylamine derivative - Google Patents

Abstract

PROBLEM TO BE SOLVED: To obtain the subject new compound which is a specific azolylamine derivative containing an azolyl group and an amine ring in the molecule, has strongly antimicrobial activity, low toxicity and is effective for preventing and treating human and animal fungal diseases. SOLUTION: This azolylamine derivative is shown by formula I [Ar is a (substituted) phenyl; R<1> and R<2> are each H, a lower alkyl, a (substituted) aryl, an alkenyl, an alkynyl or an aralkyl; (m) is 2 or 3; (n) is 1 or 2; X is N or CN; * is an asymmetric carbon atom]. The azolylamine derivative has strongly antifungal activity, low toxicity and is effective for preventing and treating human and animal fungal diseases. The compound is obtained by reacting an azolyl group-containing epoxy compound of formula II e.g. (2R,3S)-2-(2,4- difluorophenyl)-3-methyl-2-[(1H-1,2,4-triazol-1-yl)methylloxirane, etc.} with a cyclic amine of formula III (e.g. 4-methylpiperidine, etc.).

Description

【発明の詳細な説明】Detailed Description of the Invention

【０００１】[0001]

【発明の属する技術分野】本発明は、人および動物の真
菌疾患にたいして有効であり、さらに農園芸用または工
業用防カビ剤としても有効であるアゾリルアミン誘導体
に関する。TECHNICAL FIELD The present invention relates to an azolylamine derivative which is effective against fungal diseases of humans and animals and also as an antifungal agent for agricultural and horticultural or industrial purposes.

【０００２】[0002]

【従来の技術および発明が解決しようとする課題】分子
中にトリアゾリル基あるいはイミダゾリル基などのアゾ
リル基とピペリジノ基、ピロリジノ基あるいはモルホリ
ノ基などのアミン環をともに有するアゾリルアミン誘導
体については特開昭５７−１４０７６８号公報および英
国特許ＧＢ２１５９１４８Ａ号公報に記載されている
が、いずれも抗真菌作用などの面から医薬品として充分
な効果を有しているとはいいがたい。またアミン環上に
メチレン基あるいは置換メチレン基を有する化合物につ
いての開示はない。BACKGROUND OF THE INVENTION An azolylamine derivative having both an azolyl group such as a triazolyl group or an imidazolyl group and an amine ring such as a piperidino group, a pyrrolidino group or a morpholino group in a molecule is disclosed in JP-A-57- Although described in 140768 and British Patent GB2159148A, it cannot be said that each of them has a sufficient effect as a drug in terms of antifungal action and the like. Further, there is no disclosure about a compound having a methylene group or a substituted methylene group on the amine ring.

【０００３】本発明はアミン環上にメチレン基あるいは
置換メチレン基を有することを特徴とする、強い抗真菌
活性を示す新規アゾリルアミン誘導体を提供することに
ある。The present invention is to provide a novel azolylamine derivative having a strong antifungal activity, which is characterized by having a methylene group or a substituted methylene group on the amine ring.

【０００４】[0004]

【課題を解決するための手段】本発明は一般式（Ｉ）：The present invention provides a compound of the general formula (I):

【０００５】[0005]

【化２】 Embedded image

【０００６】（式中、Ａｒは無置換またはハロゲン原子
およびトリフルオロメチルから選ばれた置換基１〜３個
で置換されたフェニル基を示し、Ｒ¹ およびＲ² は、同
一または異なって水素原子、低級アルキル基、無置換ま
たはハロゲン原子および低級アルキル基から選ばれた置
換基１〜３個で置換されたアリール基、アルケニル基、
アルキニル基、またはアラルキル基を示し、ｍは２また
は３を示し、ｎは１または２を示し、Ｘは窒素原子また
はＣＨを示し、^*１、^*２は不斉炭素を示す）で表される
化合物またはその酸付加塩を提供するものである。(In the formula, Ar represents a phenyl group which is unsubstituted or substituted with 1 to 3 substituents selected from a halogen atom and trifluoromethyl, and R ¹ and R ² are the same or different and each is a hydrogen atom. , A lower alkyl group, an aryl group, an alkenyl group, which is unsubstituted or substituted with 1 to 3 substituents selected from a halogen atom and a lower alkyl group,
Represents an alkynyl group or an aralkyl group, m represents 2 or 3, n represents 1 or 2, X represents a nitrogen atom or CH, ^* 1, ^* 2 represent an asymmetric carbon) The present invention provides a compound or an acid addition salt thereof.

【０００７】前記一般式（Ｉ）で示される化合物として
は、とりわけ^*１、^*２の不斉炭素の絶対配置が（Ｒ，
Ｒ）であるもの、^*１、^*２の不斉炭素の絶対配置が
（Ｒ，Ｒ）である一般式（Ｉ）で表される化合物または
その酸付加塩を含み、他の光学異性体を含んでいる混合
体であるものが好ましい。As the compound represented by the general formula (I), particularly, the absolute configurations of the asymmetric carbons of ^* 1, ^* 2 are (R,
R), a compound represented by the general formula (I) in which the absolute configuration of the asymmetric carbons of ^* 1, ^* 2 is (R, R) or an acid addition salt thereof, and other optical isomers are included. Those that are mixtures containing are preferred.

【０００８】また、本発明は前記一般式（Ｉ）で示され
る化合物またはその酸付加塩を有効成分として含有する
抗真菌剤、さらに、前記化合物を用いた真菌感染症の治
療方法を提供するものである。The present invention also provides an antifungal agent containing the compound represented by the general formula (I) or an acid addition salt thereof as an active ingredient, and a method for treating a fungal infection using the compound. Is.

【０００９】[0009]

【発明の実施の形態】前記一般式（Ｉ）において、置換
されたフェニル基としてはハロゲン原子およびトリフル
オロメチルから選ばれた１〜３個の置換基を有するフェ
ニル基であり、たとえば２，４−ジフルオロフェニル、
２，４−ジクロロフェニル、４−フルオロフェニル、４
−クロロフェニル、２−クロロフェニル、４−トリフル
オロメチルフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニ
ルまたは４−ブロモフェニルなどがあげられ、低級アル
キル基としてはたとえばメチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−
ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチ
ル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチルなどの炭素数１
〜６の直鎖、分岐鎖または環状アルキル基があげられ、
無置換アリール基としては、たとえばフェニル、ナフチ
ルまたはビフェニルなどがあげられ、置換アリール基と
しては、たとえば２，４−ジフルオロフェニル、２，４
−ジクロロフェニル、４−フルオロフェニル、４−クロ
ロフェニル、２−クロロフェニル、４−トリフルオロメ
チルフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、４
−ブロモフェニル、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルまた
は４−ニトロフェニルなどがあげられ、アルケニル基と
しては、たとえばビニル、１−プロペニルまたはスチリ
ルなどがあげられ、アルキニル基としては、たとえばエ
チニルなどがあげられ、アラルキル基としては、たとえ
ばベンジル、ナフチルメチルまたは４−ニトロベンジル
などがあげられる。BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION In the above general formula (I), the substituted phenyl group is a phenyl group having 1 to 3 substituents selected from a halogen atom and trifluoromethyl, for example, 2,4 -Difluorophenyl,
2,4-dichlorophenyl, 4-fluorophenyl, 4
-Chlorophenyl, 2-chlorophenyl, 4-trifluoromethylphenyl, 2-chloro-4-fluorophenyl, 4-bromophenyl and the like are mentioned, and examples of the lower alkyl group include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl and n-. Butyl, isobutyl, sec-
C1 such as butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, tert-pentyl
6 straight-chain, branched-chain or cyclic alkyl groups,
Examples of the unsubstituted aryl group include phenyl, naphthyl and biphenyl, and examples of the substituted aryl group include 2,4-difluorophenyl and 2,4.
-Dichlorophenyl, 4-fluorophenyl, 4-chlorophenyl, 2-chlorophenyl, 4-trifluoromethylphenyl, 2-chloro-4-fluorophenyl, 4
-Bromophenyl, 4-tert-butylphenyl, 4-nitrophenyl and the like, alkenyl groups such as vinyl, 1-propenyl or styryl and the like, alkynyl groups such as ethynyl and the like, Examples of the aralkyl group include benzyl, naphthylmethyl, 4-nitrobenzyl and the like.

【００１０】一般式（Ｉ）で表される本発明化合物は分
子内に不斉炭素を２個以上有しており光学異性体および
ジアステレオマーが存在する。光学異性体は一般的な光
学分割の手法により、あるいは不斉合成の手法により両
対掌体をえることができる。またジアステレオマーの分
離は分別再結晶やクロマトグラフィーなどの通常の分離
法を用いてそれぞれの異性体をえることができる。一般
式（Ｉ）はこれらの異性体の一つまたは混合物を包含す
る。The compound of the present invention represented by the general formula (I) has two or more asymmetric carbon atoms in the molecule and has optical isomers and diastereomers. Optical enantiomers can be obtained as both antipodes by a general optical resolution method or an asymmetric synthesis method. For separation of diastereomers, respective isomers can be obtained by using an ordinary separation method such as fractional recrystallization or chromatography. The general formula (I) includes one or a mixture of these isomers.

【００１１】これらの中でも、不斉炭素の絶対配置が
（Ｒ，Ｒ）であるものがとくに強力な抗真菌作用を有し
ており、とりわけ好ましく用いられる。Among these, those having an absolute configuration of an asymmetric carbon of (R, R) have a particularly strong antifungal action and are particularly preferably used.

【００１２】一般式（Ｉ）で示される本発明の化合物の
代表例としては、たとえば（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，
４−ジフルオロフェニル）−３−（４−メチレンピペリ
ジン−１−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾ
ール−１−イル）ブタン−２−オール、（２Ｓ，３Ｓ）
−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（４−メ
チレンピペリジン−１−イル）−１−（１Ｈ−１，２，
４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール、
（２ＲＳ，３ＲＳ）−２−（２，４−ジフルオロフェニ
ル）−３−（４−メチレンピペリジン−１−イル）−１
−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタ
ン−２−オール、（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフ
ルオロフェニル）−３−（４−メチレンピペリジン−１
−イル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ブタ
ン−２−オール、（２Ｓ，３Ｓ）−２−（２，４−ジフ
ルオロフェニル）−３−（４−メチレンピペリジン−１
−イル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ブタ
ン−２−オール、（２ＲＳ，３ＲＳ）−２−（２，４−
ジフルオロフェニル）−３−（４−メチレンピペリジン
−１−イル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）
ブタン−２−オール、（２Ｒ，３Ｒ）−２−（４−クロ
ロフェニル）−３−（４−メチレンピペリジン−１−イ
ル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イ
ル）ブタン−２−オール、（２Ｓ，３Ｓ）−２−（４−
クロロフェニル）−３−（４−メチレンピペリジン−１
−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１
−イル）ブタン−２−オール、（２ＲＳ，３ＲＳ）−２
−（４−クロロフェニル）−３−（４−メチレンピペリ
ジン−１−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾ
ール−１−イル）ブタン−２−オール、（２Ｒ，３Ｒ）
−２−（４−クロロフェニル）−３−（４−メチレンピ
ペリジン−１−イル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１
−イル）ブタン−２−オール、（２Ｓ，３Ｓ）−２−
（４−クロロフェニル）−３−（４−メチレンピペリジ
ン−１−イル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イ
ル）ブタン−２−オール、（２ＲＳ，３ＲＳ）−２−
（４−クロロフェニル）−３−（４−メチレンピペリジ
ン−１−イル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イ
ル）ブタン−２−オール、（２Ｒ，３Ｒ）−２−（４−
トリフルオロメチルフェニル）−３−（４−メチレンピ
ペリジン−１−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリ
アゾール−１−イル）ブタン−２−オール、（２Ｓ，３
Ｓ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３−
（４−メチレンピペリジン−１−イル）−１−（１Ｈ−
１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オ
ール、（２ＲＳ，３ＲＳ）−２−（４−トリフルオロメ
チルフェニル）−３−（４−メチレンピペリジン−１−
イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−
イル）ブタン−２−オール、（２Ｒ，３Ｒ）−２−（４
−トリフルオロメチルフェニル）−３−（４−メチレン
ピペリジン−１−イル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−
１−イル）ブタン−２−オール、（２Ｓ，３Ｓ）−２−
（４−トリフルオロメチルフェニル）−３−（４−メチ
レンピペリジン−１−イル）−１−（１Ｈ−イミダゾー
ル−１−イル）ブタン−２−オール、（２ＲＳ，３Ｒ
Ｓ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３−
（４−メチレンピペリジン−１−イル）−１−（１Ｈ−
イミダゾール−１−イル）ブタン−２−オール、（２
Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−３−
（４−メチレンピペリジン−１−イル）−１−（１Ｈ−
１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オ
ール、（２Ｓ，３Ｓ）−２−（２，４−ジクロロフェニ
ル）−３−（４−メチレンピペリジン−１−イル）−１
−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタ
ン−２−オール、（２ＲＳ，３ＲＳ）−２−（２，４−
ジクロロフェニル）−３−（４−メチレンピペリジン−
１−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−
１−イル）ブタン−２−オール、（２Ｒ，３Ｒ）−２−
（２，４−ジクロロフェニル）−３−（４−メチレンピ
ペリジン−１−イル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１
−イル）ブタン−２−オール、（２Ｓ，３Ｓ）−２−
（２，４−ジクロロフェニル）−３−（４−メチレンピ
ペリジン−１−イル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１
−イル）ブタン−２−オール、（２ＲＳ，３ＲＳ）−２
−（２，４−ジクロロフェニル）−３−（４−メチレン
ピペリジン−１−イル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−
１−イル）ブタン−２−オール、（２Ｒ，３Ｒ）−２−
（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（４−エチリデ
ンピペリジン−１−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−
トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール、（２
Ｓ，３Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３
−（４−エチリデンピペリジン−１−イル）−１−（１
Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２
−オール、（２ＲＳ，３ＲＳ）−２−（２，４−ジフル
オロフェニル）−３−（４−エチリデンピペリジン−１
−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１
−イル）ブタン−２−オール、（２Ｒ，３Ｒ）−２−
（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（４−プロピリ
デンピペリジン−１−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４
−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール、（２
Ｓ，３Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３
−（４−プロピリデンピペリジン−１−イル）−１−
（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン
−２−オール、（２ＲＳ，３ＲＳ）−２−（２，４−ジ
フルオロフェニル）−３−（４−プロピリデンピペリジ
ン−１−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾー
ル−１−イル）ブタン−２−オール、（２Ｒ，３Ｒ）−
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（４−ｎ−
ブチリデンピペリジン−１−イル）−１−（１Ｈ−１，
２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オー
ル、（２Ｓ，３Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニ
ル）−３−（４−ｎ−ブチリデンピペリジン−１−イ
ル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イ
ル）ブタン−２−オール、（２ＲＳ，３ＲＳ）−２−
（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（４−ｎ−ブチ
リデンピペリジン−１−イル）−１−（１Ｈ−１，２，
４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール、
（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）
−３−（４−ｎ−ペンチリデンピペリジン−１−イル）
−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）
ブタン−２−オール、（２Ｓ，３Ｓ）−２−（２，４−
ジフルオロフェニル）−３−（４−ｎ−ペンチリデンピ
ペリジン−１−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリ
アゾール−１−イル）ブタン−２−オール、（２ＲＳ，
３ＲＳ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−
（４−ｎ−ペンチリデンピペリジン−１−イル）−１−
（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン
−２−オール、（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフル
オロフェニル）−３−（４−ｎ−ヘキシリデンピペリジ
ン−１−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾー
ル−１−イル）ブタン−２−オール、（２Ｓ，３Ｓ）−
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（４−ｎ−
ヘキシリデンピペリジン−１−イル）−１−（１Ｈ−
１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オ
ール、（２ＲＳ，３ＲＳ）−２−（２，４−ジフルオロ
フェニル）−３−（４−ｎ−ヘキシリデンピペリジン−
１−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−
１−イル）ブタン−２−オール、（２Ｒ，３Ｒ）−２−
（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（４−シクロプ
ロピルメチレンピペリジン−１−イル）−１−（１Ｈ−
１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オ
ール、（２Ｓ，３Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェ
ニル）−３−（４−シクロプロピルメチレンピペリジン
−１−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
−１−イル）ブタン−２−オール、（２ＲＳ，３ＲＳ）
−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（４−シ
クロプロピルメチレンピペリジン−１−イル）−１−
（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン
−２−オール、（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフル
オロフェニル）−３−（４−シクロヘキシルメチレンピ
ペリジン−１−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリ
アゾール−１−イル）ブタン−２−オール、（２Ｓ，３
Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（４
−シクロヘキシルメチレンピペリジン−１−イル）−１
−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタ
ン−２−オール、（２ＲＳ，３ＲＳ）−２−（２，４−
ジフルオロフェニル）−３−（４−シクロヘキシルメチ
レンピペリジン−１−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４
−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール、（２
Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３
−（４−ベンジリデンピペリジン−１−イル）−１−
（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン
−２−オール、（２Ｓ，３Ｓ）−２−（２，４−ジフル
オロフェニル）−３−（４−ベンジリデンピペリジン−
１−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−
１−イル）ブタン−２−オール、（２ＲＳ，３ＲＳ）−
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（４−ベン
ジリデンピペリジン−１−イル）−１−（１Ｈ−１，
２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オー
ル、（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニ
ル）−３−（４−イソプロピリデンピペリジン−１−イ
ル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イ
ル）ブタン−２−オール、（２Ｓ，３Ｓ）−２−（２，
４−ジフルオロフェニル）−３−（４−イソプロピリデ
ンピペリジン−１−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−
トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール、（２Ｒ
Ｓ，３ＲＳ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−
３−（４−イソプロピリデンピペリジン−１−イル）−
１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブ
タン−２−オール、（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジ
フルオロフェニル）−３−（４−ジフェニルメチレンピ
ペリジン−１−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリ
アゾール−１−イル）ブタン−２−オール、（２Ｓ，３
Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（４
−ジフェニルメチレンピペリジン−１−イル）−１−
（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン
−２−オール、（２ＲＳ，３ＲＳ）−２−（２，４−ジ
フルオロフェニル）−３−（４−ジフェニルメチレンピ
ペリジン−１−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリ
アゾール−１−イル）ブタン−２−オール、（２Ｒ，３
Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（４
−プロペニリデンピペリジン−１−イル）−１−（１Ｈ
−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−
オール、（２Ｓ，３Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフ
ェニル）−３−（４−プロペニリデンピペリジン−１−
イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−
イル）ブタン−２−オール、（２ＲＳ，３ＲＳ）−２−
（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（４−プロペニ
リデンピペリジン−１−イル）−１−（１Ｈ−１，２，
４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール、
（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）
−３−（４−プロピニリデンピペリジン−１−イル）−
１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブ
タン−２−オール、（２Ｓ，３Ｓ）−２−（２，４−ジ
フルオロフェニル）−３−（４−プロピニリデンピペリ
ジン−１−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾ
ール−１−イル）ブタン−２−オール、（２ＲＳ，３Ｒ
Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（４
−プロピニリデンピペリジン−１−イル）−１−（１Ｈ
−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−
オール、（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフ
ェニル）−３−（３−メチレンピペリジン−１−イル）
−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）
ブタン−２−オール、（２Ｓ，３Ｓ）−２−（２，４−
ジフルオロフェニル）−３−（３−メチレンピペリジン
−１−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
−１−イル）ブタン−２−オール、（２ＲＳ，３ＲＳ）
−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（３−メ
チレンピペリジン−１−イル）−１−（１Ｈ−１，２，
４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール、
（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）
−３−（３−メチレンピロリジン−１−イル）−１−
（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン
−２−オール、（２Ｓ，３Ｓ）−２−（２，４−ジフル
オロフェニル）−３−（３−メチレンピロリジン−１−
イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−
イル）ブタン−２−オール、および（２ＲＳ，３ＲＳ）
−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（３−メ
チレンピロリジン−１−イル）−１−（１Ｈ−１，２，
４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール、な
どがあげられる。Typical examples of the compound of the present invention represented by the general formula (I) are, for example, (2R, 3R) -2- (2,2
4-difluorophenyl) -3- (4-methylenepiperidin-1-yl) -1- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) butan-2-ol, (2S, 3S)
-2- (2,4-difluorophenyl) -3- (4-methylenepiperidin-1-yl) -1- (1H-1,2,
4-triazol-1-yl) butan-2-ol,
(2RS, 3RS) -2- (2,4-Difluorophenyl) -3- (4-methylenepiperidin-1-yl) -1
-(1H-1,2,4-triazol-1-yl) butan-2-ol, (2R, 3R) -2- (2,4-difluorophenyl) -3- (4-methylenepiperidine-1)
-Yl) -1- (1H-imidazol-1-yl) butan-2-ol, (2S, 3S) -2- (2,4-difluorophenyl) -3- (4-methylenepiperidine-1)
-Yl) -1- (1H-imidazol-1-yl) butan-2-ol, (2RS, 3RS) -2- (2,4-
Difluorophenyl) -3- (4-methylenepiperidin-1-yl) -1- (1H-imidazol-1-yl)
Butan-2-ol, (2R, 3R) -2- (4-chlorophenyl) -3- (4-methylenepiperidin-1-yl) -1- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) Butan-2-ol, (2S, 3S) -2- (4-
Chlorophenyl) -3- (4-methylenepiperidine-1
-Yl) -1- (1H-1,2,4-triazole-1
-Yl) butan-2-ol, (2RS, 3RS) -2
-(4-chlorophenyl) -3- (4-methylenepiperidin-1-yl) -1- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) butan-2-ol, (2R, 3R)
-2- (4-chlorophenyl) -3- (4-methylenepiperidin-1-yl) -1- (1H-imidazol-1
-Yl) butan-2-ol, (2S, 3S) -2-
(4-chlorophenyl) -3- (4-methylenepiperidin-1-yl) -1- (1H-imidazol-1-yl) butan-2-ol, (2RS, 3RS) -2-
(4-Chlorophenyl) -3- (4-methylenepiperidin-1-yl) -1- (1H-imidazol-1-yl) butan-2-ol, (2R, 3R) -2- (4-
Trifluoromethylphenyl) -3- (4-methylenepiperidin-1-yl) -1- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) butan-2-ol, (2S, 3
S) -2- (4-trifluoromethylphenyl) -3-
(4-Methylenepiperidin-1-yl) -1- (1H-
1,2,4-triazol-1-yl) butan-2-ol, (2RS, 3RS) -2- (4-trifluoromethylphenyl) -3- (4-methylenepiperidine-1-
Yl) -1- (1H-1,2,4-triazole-1-
(Il) butan-2-ol, (2R, 3R) -2- (4
-Trifluoromethylphenyl) -3- (4-methylenepiperidin-1-yl) -1- (1H-imidazole-
1-yl) butan-2-ol, (2S, 3S) -2-
(4-trifluoromethylphenyl) -3- (4-methylenepiperidin-1-yl) -1- (1H-imidazol-1-yl) butan-2-ol, (2RS, 3R
S) -2- (4-trifluoromethylphenyl) -3-
(4-Methylenepiperidin-1-yl) -1- (1H-
Imidazol-1-yl) butan-2-ol, (2
R, 3R) -2- (2,4-dichlorophenyl) -3-
(4-Methylenepiperidin-1-yl) -1- (1H-
1,2,4-triazol-1-yl) butan-2-ol, (2S, 3S) -2- (2,4-dichlorophenyl) -3- (4-methylenepiperidin-1-yl) -1
-(1H-1,2,4-triazol-1-yl) butan-2-ol, (2RS, 3RS) -2- (2,4-
Dichlorophenyl) -3- (4-methylenepiperidine-
1-yl) -1- (1H-1,2,4-triazole-
1-yl) butan-2-ol, (2R, 3R) -2-
(2,4-Dichlorophenyl) -3- (4-methylenepiperidin-1-yl) -1- (1H-imidazole-1
-Yl) butan-2-ol, (2S, 3S) -2-
(2,4-Dichlorophenyl) -3- (4-methylenepiperidin-1-yl) -1- (1H-imidazole-1
-Yl) butan-2-ol, (2RS, 3RS) -2
-(2,4-Dichlorophenyl) -3- (4-methylenepiperidin-1-yl) -1- (1H-imidazole-
1-yl) butan-2-ol, (2R, 3R) -2-
(2,4-Difluorophenyl) -3- (4-ethylidenepiperidin-1-yl) -1- (1H-1,2,4-
Triazol-1-yl) butan-2-ol, (2
S, 3S) -2- (2,4-Difluorophenyl) -3
-(4-Ethylidenepiperidin-1-yl) -1- (1
H-1,2,4-triazol-1-yl) butane-2
-Ol, (2RS, 3RS) -2- (2,4-difluorophenyl) -3- (4-ethylidenepiperidine-1)
-Yl) -1- (1H-1,2,4-triazole-1
-Yl) butan-2-ol, (2R, 3R) -2-
(2,4-Difluorophenyl) -3- (4-propylidenepiperidin-1-yl) -1- (1H-1,2,4
-Triazol-1-yl) butan-2-ol, (2
S, 3S) -2- (2,4-Difluorophenyl) -3
-(4-Propyridenepiperidin-1-yl) -1-
(1H-1,2,4-triazol-1-yl) butan-2-ol, (2RS, 3RS) -2- (2,4-difluorophenyl) -3- (4-propylidenepiperidin-1-yl) ) -1- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) butan-2-ol, (2R, 3R)-
2- (2,4-difluorophenyl) -3- (4-n-
Butylidene piperidin-1-yl) -1- (1H-1,
2,4-triazol-1-yl) butan-2-ol, (2S, 3S) -2- (2,4-difluorophenyl) -3- (4-n-butylidenepiperidin-1-yl) -1 -(1H-1,2,4-triazol-1-yl) butan-2-ol, (2RS, 3RS) -2-
(2,4-Difluorophenyl) -3- (4-n-butylidenepiperidin-1-yl) -1- (1H-1,2,
4-triazol-1-yl) butan-2-ol,
(2R, 3R) -2- (2,4-difluorophenyl)
-3- (4-n-pentylidenepiperidin-1-yl)
-1- (1H-1,2,4-triazol-1-yl)
Butan-2-ol, (2S, 3S) -2- (2,4-
Difluorophenyl) -3- (4-n-pentylidenepiperidin-1-yl) -1- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) butan-2-ol, (2RS,
3RS) -2- (2,4-difluorophenyl) -3-
(4-n-Pentylidenepiperidin-1-yl) -1-
(1H-1,2,4-triazol-1-yl) butan-2-ol, (2R, 3R) -2- (2,4-difluorophenyl) -3- (4-n-hexylidenepiperidine- 1-yl) -1- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) butan-2-ol, (2S, 3S)-
2- (2,4-difluorophenyl) -3- (4-n-
Hexylidene piperidin-1-yl) -1- (1H-
1,2,4-triazol-1-yl) butan-2-ol, (2RS, 3RS) -2- (2,4-difluorophenyl) -3- (4-n-hexylidenepiperidine-
1-yl) -1- (1H-1,2,4-triazole-
1-yl) butan-2-ol, (2R, 3R) -2-
(2,4-Difluorophenyl) -3- (4-cyclopropylmethylenepiperidin-1-yl) -1- (1H-
1,2,4-triazol-1-yl) butan-2-ol, (2S, 3S) -2- (2,4-difluorophenyl) -3- (4-cyclopropylmethylenepiperidin-1-yl)- 1- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) butan-2-ol, (2RS, 3RS)
-2- (2,4-Difluorophenyl) -3- (4-cyclopropylmethylenepiperidin-1-yl) -1-
(1H-1,2,4-triazol-1-yl) butan-2-ol, (2R, 3R) -2- (2,4-difluorophenyl) -3- (4-cyclohexylmethylenepiperidin-1-yl) ) -1- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) butan-2-ol, (2S, 3
S) -2- (2,4-Difluorophenyl) -3- (4
-Cyclohexylmethylene piperidin-1-yl) -1
-(1H-1,2,4-triazol-1-yl) butan-2-ol, (2RS, 3RS) -2- (2,4-
Difluorophenyl) -3- (4-cyclohexylmethylenepiperidin-1-yl) -1- (1H-1,2,4
-Triazol-1-yl) butan-2-ol, (2
R, 3R) -2- (2,4-difluorophenyl) -3
-(4-Benzylidenepiperidin-1-yl) -1-
(1H-1,2,4-triazol-1-yl) butan-2-ol, (2S, 3S) -2- (2,4-difluorophenyl) -3- (4-benzylidenepiperidine-
1-yl) -1- (1H-1,2,4-triazole-
1-yl) butan-2-ol, (2RS, 3RS)-
2- (2,4-difluorophenyl) -3- (4-benzylidenepiperidin-1-yl) -1- (1H-1,
2,4-triazol-1-yl) butan-2-ol, (2R, 3R) -2- (2,4-difluorophenyl) -3- (4-isopropylidenepiperidin-1-yl) -1- ( 1H-1,2,4-triazol-1-yl) butan-2-ol, (2S, 3S) -2- (2,2
4-difluorophenyl) -3- (4-isopropylidenepiperidin-1-yl) -1- (1H-1,2,4-
Triazol-1-yl) butan-2-ol, (2R
S, 3RS) -2- (2,4-difluorophenyl)-
3- (4-isopropylidenepiperidin-1-yl)-
1- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) butan-2-ol, (2R, 3R) -2- (2,4-difluorophenyl) -3- (4-diphenylmethylenepiperidine-1) -Yl) -1- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) butan-2-ol, (2S, 3
S) -2- (2,4-Difluorophenyl) -3- (4
-Diphenylmethylene piperidin-1-yl) -1-
(1H-1,2,4-triazol-1-yl) butan-2-ol, (2RS, 3RS) -2- (2,4-difluorophenyl) -3- (4-diphenylmethylenepiperidin-1-yl) ) -1- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) butan-2-ol, (2R, 3
R) -2- (2,4-difluorophenyl) -3- (4
-Propenylidenepiperidin-1-yl) -1- (1H
-1,2,4-triazol-1-yl) butane-2-
All, (2S, 3S) -2- (2,4-difluorophenyl) -3- (4-propenylidenepiperidine-1-
Yl) -1- (1H-1,2,4-triazole-1-
Ill) butan-2-ol, (2RS, 3RS) -2-
(2,4-Difluorophenyl) -3- (4-propenylidenepiperidin-1-yl) -1- (1H-1,2,
4-triazol-1-yl) butan-2-ol,
(2R, 3R) -2- (2,4-difluorophenyl)
-3- (4-propynylidenepiperidin-1-yl)-
1- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) butan-2-ol, (2S, 3S) -2- (2,4-difluorophenyl) -3- (4-propynylidenepiperidine- 1-yl) -1- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) butan-2-ol, (2RS, 3R
S) -2- (2,4-Difluorophenyl) -3- (4
-Propynylidenepiperidin-1-yl) -1- (1H
-1,2,4-triazol-1-yl) butane-2-
All, (2R, 3R) -2- (2,4-difluorophenyl) -3- (3-methylenepiperidin-1-yl)
-1- (1H-1,2,4-triazol-1-yl)
Butan-2-ol, (2S, 3S) -2- (2,4-
Difluorophenyl) -3- (3-methylenepiperidin-1-yl) -1- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) butan-2-ol, (2RS, 3RS)
-2- (2,4-Difluorophenyl) -3- (3-methylenepiperidin-1-yl) -1- (1H-1,2,
4-triazol-1-yl) butan-2-ol,
(2R, 3R) -2- (2,4-difluorophenyl)
-3- (3-methylenepyrrolidin-1-yl) -1-
(1H-1,2,4-triazol-1-yl) butan-2-ol, (2S, 3S) -2- (2,4-difluorophenyl) -3- (3-methylenepyrrolidine-1-
Yl) -1- (1H-1,2,4-triazole-1-
Ill) butan-2-ol, and (2RS, 3RS)
-2- (2,4-difluorophenyl) -3- (3-methylenepyrrolidin-1-yl) -1- (1H-1,2,
4-triazol-1-yl) butan-2-ol, and the like.

【００１３】一般式（Ｉ）で表される本発明化合物は以
下に示す方法によって製造することができる。The compound of the present invention represented by the general formula (I) can be produced by the following method.

【００１４】[0014]

【化３】 Embedded image

【００１５】（上記式中、Ａｒ、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｘ、ｍお
よびｎは前述したものと同意義を示す。） すなわち、一般式（ＩＩ）で表されるエポキシ化合物と
一般式（ＩＩＩ）で表されるアミン誘導体を反応させる
ことにより一般式（Ｉ）で表される化合物に導くことが
できる。一般式（ＩＩ）で表されるエポキシ化合物は特
開平２−１９１２６２号公報などに記載されているごと
き、たとえば一般式（ＩＶ）：(In the above formula, Ar, R ¹ , R ² , X, m and n have the same meanings as described above.) That is, the epoxy compound represented by the general formula (II) and the general formula (III) The compound represented by the general formula (I) can be obtained by reacting the amine derivative represented by the formula (1). The epoxy compound represented by the general formula (II) is described in, for example, JP-A-2-191262, and for example, the general formula (IV):

【００１６】[0016]

【化４】 Embedded image

【００１７】（式中、ＡｒおよびＸは前述したものと同
意義を示す）で表される化合物を塩基存在下に式Ｒ³ Ｓ
Ｏ₂ −Ｏ−ＳＯ₂ Ｒ³ またはＲ³ ＳＯ₂ −Ｚ（式中、Ｒ
³ は低級アルキル基、ハロゲン化低級アルキル基または
置換されていてもよいフェニル基を示し、Ｚはハロゲン
原子などの脱離基を示す。）を有する化合物と反応させ
ることにより、化合物（Ｖ）：(Wherein Ar and X have the same meanings as defined above), the compound represented by the formula R ³ S in the presence of a base is used.
O ₂ —O—SO ₂ R ³ or R ³ SO ₂ —Z (in the formula, R
³ represents a lower alkyl group, a halogenated lower alkyl group or an optionally substituted phenyl group, and Z represents a leaving group such as a halogen atom. By reacting with a compound having a compound (V):

【００１８】[0018]

【化５】 Embedded image

【００１９】をえ、これに塩基を反応させる方法などに
よりえられる。It can be obtained by a method of reacting this with a base.

【００２０】一般式（ＩＩＩ）で表されるアミン誘導体
は公知の合成法（たとえばChem.Pharm.Bull.41（11）19
71−1986（1993））により、あるいは本発明の参考例に
記載されている方法などによりえることができる。The amine derivative represented by the general formula (III) can be prepared by a known synthetic method (for example, Chem. Pharm. Bull. 41 (11) 19).
71-1986 (1993)) or by the method described in Reference Examples of the present invention.

【００２１】なお、アミン誘導体が塩基などの酸との塩
のばあいは水酸化ナトリウムなどの無機塩基あるいはト
リエチルアミンなどの有機塩基であらかじめ、あるいは
反応液中で中和し遊離のアミンとして使用される。When the amine derivative is a salt with an acid such as a base, it is used as a free amine in advance with an inorganic base such as sodium hydroxide or an organic base such as triethylamine, or by neutralizing it in the reaction solution. .

【００２２】反応は通常、水または有機溶媒あるいは水
と有機溶媒の混合溶液を用いて、あるいは無溶媒で行わ
れる。有機溶媒としては出発化合物と反応しないもので
あればよく、たとえばメタノール、エタノール、ｎ−プ
ロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｔｅ
ｒｔ−ブタノール、エチレングリコール、プロピレング
リコール、グリセリンまたはメチルセルソルブなどのア
ルコール類、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたはジ
メトキシエタンなどのエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミドまたはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどの
アミド類、ジメチルスルホキシドなどが単独であるいは
混合液として使用される。The reaction is usually carried out using water or an organic solvent or a mixed solution of water and an organic solvent, or without a solvent. Any organic solvent may be used as long as it does not react with the starting compound, for example, methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, te.
Alcohols such as rt-butanol, ethylene glycol, propylene glycol, glycerin or methylcellosolve, ethers such as tetrahydrofuran, dioxane or dimethoxyethane, amides such as N, N-dimethylformamide or N, N-dimethylacetamide, dimethyl Sulfoxide or the like is used alone or as a mixed solution.

【００２３】上記反応系においては、有機溶媒のみより
も、反応系に１〜８０ｖ／ｖ％の水を添加すると反応が
円滑に進行する。In the above reaction system, the reaction proceeds smoothly when 1 to 80 v / v% of water is added to the reaction system rather than the organic solvent alone.

【００２４】反応溶液中の各原料の使用量は、化合物
（ＩＩ）に対して１〜２０倍モルの化合物（ＩＩＩ）を
使用する。The amount of each raw material used in the reaction solution is 1 to 20 moles of compound (III) relative to compound (II).

【００２５】反応温度は室温〜２００℃、好ましくは５
０〜１５０℃である。反応時間は１時間〜７２時間であ
る。The reaction temperature is room temperature to 200 ° C., preferably 5
0-150 ° C. The reaction time is 1 hour to 72 hours.

【００２６】反応終了後、溶媒を留去し再結晶またはク
ロマトグラフィーなどの手段により精製することにより
一般式（Ｉ）で表される本発明化合物が単離される。After completion of the reaction, the solvent of the present invention is removed and the compound of the present invention represented by the general formula (I) is isolated by purification by means such as recrystallization or chromatography.

【００２７】一般式（Ｉ）で表される本発明化合物は必
要に応じて、医薬として許容される塩、たとえば塩酸、
硫酸、硝酸、燐酸または臭化水素酸などとの無機酸塩、
フマル酸、マレイン酸、酢酸、リンゴ酸、酒石酸、クエ
ン酸、メタンスルホン酸またはトルエンスルホン酸など
との有機酸塩とすることができる。The compound of the present invention represented by the general formula (I) is, if necessary, a pharmaceutically acceptable salt such as hydrochloric acid,
Inorganic acid salts with sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid or hydrobromic acid,
It can be an organic acid salt such as fumaric acid, maleic acid, acetic acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, methanesulfonic acid or toluenesulfonic acid.

【００２８】つぎに、上記一般式（Ｉ）で表される本発
明化合物の抗真菌活性について述べる。なお、以下の試
験に使用する被験化合物番号は後に記載する実施例番号
を引用した。Next, the antifungal activity of the compound of the present invention represented by the above general formula (I) will be described. As the test compound numbers used in the following tests, the example numbers described later were cited.

【００２９】１．最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）の測定 カンジダ・アルビカンス(Candida albicans ATCC-1025
9) については合成アミノ酸培地（ＳＡＡＭＦ培地）を
用いた液体培地希釈法により被験化合物のＭＩＣを測定
した。すなわち２倍段階希釈系列の薬液３μｌに、最終
菌濃度１×１０³ｃｅｌｌｓ／ｍｌになるように接種し
たＳＡＡＭＦ培地３００μｌを加え、３５℃で２日間培
養後、菌の発育を阻止する被験化合物の最小濃度をもっ
てＭＩＣとした。カンジダ・アルビカンス以外の菌につ
いてはサブロー寒天培地を用いた寒天平板希釈法により
ＭＩＣを測定した。すなわちジメチルスルホキシドに溶
解して１０ｍｇ／ｍｌの濃度になるように調製した被験
薬剤溶液を、ジメチルスルホキシドでさらに２倍段階希
釈した液０．１ｍｌを滅菌シャーレにとり、サブロー寒
天培地９．９ｍｌを加え充分に混和し薬剤添加平板を作
成し、１０⁶ ｃｅｌｌｓ／ｍｌに調製した菌浮遊液５μ
ｌをミクロプランター（株式会社佐久間製作所製）を用
い接種した。アスペルギルス・フミガタス(Aspergillus
fumigatus NI-5561) とクリプトコッカス・ネオホルマ
ンス(Cryptococcus neoformans NI-7496)は３０℃で４
８時間、トリコフィトン・メンタグロフィテス(Trichop
hyton mentagrophytes KD-01) は３０℃で７日間培養
後、菌の発育を阻止する被験化合物の最小濃度をもって
ＭＩＣとした。それらの結果を表１に示す。比較対照化
合物としてクロトリマゾールおよびフルコナゾールを用
いた。1. Measurement of minimum inhibitory concentration (MIC) Candida albicans ATCC-1025
Regarding 9), the MIC of the test compound was measured by a liquid medium dilution method using a synthetic amino acid medium (SAAMF medium). That is, 300 μl of SAAMF medium inoculated to a final concentration of 1 × 10 ³ cells / ml was added to 3 μl of a 2-fold serial dilution series, and the mixture was incubated at 35 ° C. for 2 days, and then a test compound for inhibiting the growth of the bacteria was added. The minimum concentration was defined as MIC. For the bacteria other than Candida albicans, the MIC was measured by the agar plate dilution method using Sabouraud agar medium. That is, a test drug solution prepared by dissolving in dimethyl sulfoxide to a concentration of 10 mg / ml was further diluted 2-fold with dimethyl sulfoxide, and 0.1 ml of the solution was placed in a sterile petri dish, and 9.9 ml of Sabouraud agar medium was added to it. 5 μl of the bacterial suspension prepared by mixing the above with the above to prepare a drug-added plate and adjusting it to 10 ⁶ cells / ml
1 was inoculated using a micro planter (manufactured by Sakuma Manufacturing Co., Ltd.). Aspergillus
fumigatus NI-5561) and Cryptococcus neoformans NI-7496 at 30 ° C
8 hours, Trichophyton Mentaglofithes (Trichop
hyton mentagrophytes KD-01) was cultured at 30 ° C. for 7 days, and the MIC was defined as the minimum concentration of the test compound that inhibited the growth of the bacterium. Table 1 shows the results. Clotrimazole and fluconazole were used as comparative control compounds.

【００３０】供試菌名略号は下記の通りである。The abbreviations of the test bacteria are as follows.

【００３１】 表１に本発明の実施例の化合物の各種真菌に対しての抗
真菌力（最小発育阻止濃度ＭＩＣ）を示す。[0031] Table 1 shows the antifungal activity (minimum inhibitory concentration MIC) of the compounds of Examples of the present invention against various fungi.

【００３２】[0032]

【表１】 [Table 1]

【００３３】以上の結果から、一般式（Ｉ）で示される
本発明の化合物、とりわけ絶対配置が（Ｒ，Ｒ）である
ものが、従来の抗真菌剤に比べてきわめて高い活性を有
することがわかる。From the above results, it can be seen that the compounds of the present invention represented by the general formula (I), especially those having an absolute configuration of (R, R), have extremely high activity as compared with conventional antifungal agents. Recognize.

【００３４】また、クロトリマゾールおよびフルコナゾ
ールとの比較から、本発明化合物のごとき、メチレン基
を有するアミン環が結合した化合物が、驚くべき高い活
性を示すことがわかる。From comparison with clotrimazole and fluconazole, it can be seen that compounds such as the compound of the present invention to which an amine ring having a methylene group is bonded exhibit a surprisingly high activity.

【００３５】２．感染治療実験 （１）モルモット白癬感染モデルに対する効果 Hartley 系雄性モルモット（体重４００−５００ｇ）の
背部の皮膚の毛を抜き軽くサンドペーパーで皮膚を摩擦
した。トリコフィトン・メンタグロフィテス(Trichophy
ton mentagrophytes KD-04）の小分生子浮遊液（１０⁷
ｃｅｌｌｓ／ｍｌ）の０．１ｍｌを皮膚面に滴下し、ガ
ラス棒で擦り込み感染させた。被験化合物はポリエチレ
ングリコール４００−エタノール（７５：２５）に１％
溶液となるように溶解し、感染３日目から１日１回、１
０日間、０．２ｍｌを塗布治療した。最終治療２日後に
動物をエーテル麻酔で屠殺し、感染部位から１０個の皮
膚組織片を切り出し、サブロー寒天培地上で７日間培養
した。抑制率は次式より算出した。2. Infection treatment experiment (1) Effect on guinea pig ringworm infection model The hair on the back of the Hartley male guinea pig (body weight 400-500 g) was removed and lightly rubbed with sandpaper. Trichophyton Mentagrophytes
ton mentagrophytes KD-04) conidia suspension (10 ⁷
0.1 ml of cells / ml) was dropped on the skin surface and rubbed with a glass rod to infect. Test compound is 1% in polyethylene glycol 400-ethanol (75:25)
Dissolve into a solution, once a day from the 3rd day of infection, 1
0.2 ml was applied and treated for 0 days. Two days after the final treatment, the animals were sacrificed under ether anesthesia, 10 skin tissue pieces were cut out from the infected site, and cultured on Sabouraud agar medium for 7 days. The inhibition rate was calculated by the following formula.

【００３６】抑制率（％）＝（１−菌陽性組織片数／全
組織片数）×１００ その結果を表２に示す。対照化合物としてクロトリマゾ
ールを用いた。Inhibition rate (%) = (1-number of bacteria-positive tissue pieces / total number of tissue pieces) × 100 The results are shown in Table 2. Clotrimazole was used as a control compound.

【００３７】[0037]

【表２】 [Table 2]

【００３８】（２）モルモット皮膚カンジダ感染モデル
に対する治療効果 Hartley 系雄性モルモット（体重４００−５００ｇ）の
背部の皮膚の毛を抜きカンジダ・アルビカンス(Candida
albicans KC-36 ）胞子浮遊液（５×１０⁷ ｃｅｌｌｓ
／ｍｌ）の０．１ｍｌを皮膚面に滴下し、ガラス棒で擦
り込み感染させた。感染を容易にするためプレドニソロ
ン３０ｍｇ／ｋｇを感染１日前、感染当日および感染４
日後に皮下投与した。被験化合物はポリエチレングリコ
ール４００−エタノール（７５：２５）に１％溶液とな
るように溶解し、感染２日目から１日１回、３日間、
０．２ｍｌを塗布治療した。最終治療２日後に動物をエ
ーテル麻酔で屠殺し、感染部位から１０個の皮膚組織片
を切り出し、カンジダＧＳ培地栄研（栄研化学株式会社
製）上で７日間培養した。抑制率は前記と同様の式より
算出した。その結果を表３に示す。対照化合物としてク
ロトリマゾールを用いた。(2) Therapeutic effect on Candida infection model of guinea pig skin Candida albicans (Candida albicans) was obtained by removing the hair from the back of Hartley male guinea pig (body weight 400-500 g).
albicans KC-36) Spore suspension (5 × 10 ⁷ cells)
0.1 ml of (/ ml) was dropped on the skin surface and rubbed with a glass rod to infect. Prednisolone 30 mg / kg to facilitate infection 1 day before infection, on the day of infection and infection 4
Subcutaneous administration was performed after the day. The test compound was dissolved in polyethylene glycol 400-ethanol (75:25) so as to be a 1% solution, and once a day for 3 days from the second day of infection,
0.2 ml was applied and treated. Two days after the final treatment, the animals were sacrificed under ether anesthesia, 10 skin tissue pieces were cut out from the infected site, and cultured on Candida GS medium Eiken (Eiken Chemical Co., Ltd.) for 7 days. The inhibition rate was calculated from the same formula as above. Table 3 shows the results. Clotrimazole was used as a control compound.

【００３９】[0039]

【表３】 [Table 3]

【００４０】以上１、２の試験から本発明化合物は広範
囲でかつ強力な抗真菌作用を有することが認められた。From the above tests 1 and 2, it was confirmed that the compound of the present invention has a wide range and strong antifungal activity.

【００４１】３．マウス急性毒性試験 ５週令のＩＣＲ雄性マウスを使用し、実施例１の化合物
をポリエチレングリコール２００に溶解し皮下および経
口投与した。結果を表４に示す。3. Mouse Acute Toxicity Test Using 5-week-old ICR male mice, the compound of Example 1 was dissolved in polyethylene glycol 200 and subcutaneously or orally administered. The results are shown in Table 4.

【００４２】[0042]

【表４】 [Table 4]

【００４３】上表に示されるように本発明の化合物の毒
性は低いと考えられる。As shown in the table above, the compounds of the present invention are considered to have low toxicity.

【００４４】本発明化合物は強い抗真菌活性を有してい
るうえ、毒性も低いものである。一般式（Ｉ）で表され
る本発明化合物を有効成分とする抗真菌剤は、ヒトを含
む哺乳動物において、とくにカンジダ属、トリコフィト
ン属、ミクロスポラム属、エピデルモフィトン属、マラ
セジア属、クリプトコッカス・ネオフォルマンス、アス
ペルギルス属、コクシジオイデス属、パラコクシジオイ
デス属、ヒストプラズマ属またはブラストミセス属の菌
種による局所および全身性の真菌感染症の治療に用いる
ことができる。本発明の化合物を有効成分とする抗真菌
剤は、ヒトおよび動物の真菌感染症に有用であるばかり
でなく、農園芸用防カビ剤または工業用防カビ剤などと
しても有用である。The compound of the present invention has a strong antifungal activity and low toxicity. An antifungal agent containing the compound of the present invention represented by the general formula (I) as an active ingredient is particularly useful in mammals including humans, particularly Candida, Trichophyton, Microsporum, Epidermophyton, Malassezia, Cryptococcus It can be used for the treatment of local and systemic fungal infections by Neoformans, Aspergillus, Coccidioides, Paracoccidioides, Histoplasma or Blastomyces spp. The antifungal agent containing the compound of the present invention as an active ingredient is not only useful for fungal infections of humans and animals, but also useful as an antifungal agent for agriculture and horticulture, an antifungal agent for industry, and the like.

【００４５】一般式（Ｉ）で表される本発明の化合物を
有効成分とする抗真菌剤は化合物単独またはこれと液体
または固体の製剤上の補助成分、たとえば賦形剤、結合
剤、希釈剤と混合してなるもので、外用塗布、経口また
は非経口的に投与することができる。また、必要に応じ
て他の薬剤を調合させてもよい。The antifungal agent containing the compound of the present invention represented by the general formula (I) as an active ingredient is a compound alone or a liquid or solid pharmaceutical auxiliary ingredient such as an excipient, a binder or a diluent. It is mixed with and can be applied externally, or orally or parenterally. Moreover, you may mix | blend another chemical | medical agent as needed.

【００４６】外用剤として投与するばあい、クリーム
剤、液剤、軟膏剤、眼軟膏剤、座剤、膣剤、パウダー、
乳剤などの剤形が調製可能である。調製するにあたって
は、油性基剤または乳剤性基剤などを用いて調製するこ
とができ、有効成分の好ましい含量は０．１〜１０重量
％である。投与量は患部の広さおよび症状によって適宜
調節すればよい。When administered as an external preparation, a cream, liquid, ointment, eye ointment, suppository, vaginal preparation, powder,
Dosage forms such as emulsions can be prepared. Upon preparation, it can be prepared using an oily base or an emulsion base, and the preferred content of the active ingredient is 0.1 to 10% by weight. The dose may be appropriately adjusted depending on the size and symptoms of the affected area.

【００４７】経口投与のばあい、粉末、錠剤、顆粒剤、
カプセル剤またはシロップとして使用され、さらには皮
下、筋肉内または静脈内注射剤などの注射剤としても使
用される。For oral administration, powders, tablets, granules,
It is used as a capsule or syrup, and is also used as an injection such as a subcutaneous, intramuscular or intravenous injection.

【００４８】投与量は患者の年齢、体重および個々の条
件により異なるが、成人１日あたり有効成分として１０
ｍｇ〜１０ｇ、好ましくは５０ｍｇ〜５ｇ程度であり、
投与方法としては上記１日あたりの投与量を１回ないし
数回にわけて投与する。The dose varies depending on the age, weight and individual conditions of the patient, but as an adult, the daily dose is 10
mg to 10 g, preferably about 50 mg to 5 g,
The administration method is to administer the above-mentioned daily dose in one to several times.

【００４９】[0049]

【実施例】以下に実施例および参考例をあげて本発明に
ついてさらに詳しく説明するが、本発明はかかる実施例
にのみ限定されるものではない。The present invention will be described in more detail with reference to the following examples and reference examples, but the present invention is not limited to these examples.

【００５０】なお、 ¹Ｈ−ＮＭＲスペクトルは重クロロ
ホルム（ＣＤＣｌ₃ ）溶液中、内部標準としてテトラメ
チルシランを使用し、ＪＮＭ−ＥＸ２７０型スペクトル
メーター（日本電子株式会社製）により測定し、ケミカ
ルシフト（δ）値はｐｐｍで示した。また、高速液体ク
ロマトグラフィー（以下、ＨＰＬＣと略す）は光学活性
カラム、キラルセル（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ）ＯＪ（４．
６ｍｍ×２５ｃｍ、ダイセル化学工業（株）製）を用
い、ＬＣ−６Ａ（ＨＰＬＣ装置、（株）島津製作所製）
にて測定した。The ¹ H-NMR spectrum was measured with a JNM-EX270 type spectrometer (manufactured by JEOL Ltd.) in a deuterated chloroform (CDCl ₃ ) solution using tetramethylsilane as an internal standard, and the chemical shift ( δ) Values are shown in ppm. In addition, high performance liquid chromatography (hereinafter, abbreviated as HPLC) is an optically active column, CHIRALCEL OJ (4.
LC-6A (HPLC device, manufactured by Shimadzu Corporation) using 6 mm × 25 cm, manufactured by Daicel Chemical Industries, Ltd.
It was measured at.

【００５１】実施例１ （２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）
−３−（４−メチレンピペリジン−１−イル）−１−
（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン
−２−オール ４−メチレンピペリジン塩酸塩１．３３６ｇに５０％水
酸化カリウム水溶液１１．２ｍｌを加え、撹拌溶解後エ
チルエーテル２０ｍｌで抽出し、水層をさらにエチルエ
ーテル１０ｍｌで抽出し、有機層を合わせエチルエーテ
ルを留去した。残留物にエタノール３ｍｌ、（２Ｒ，３
Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチ
ル−２−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イ
ル）メチル］オキシラン２５１ｍｇ、蒸留水３ｍｌを順
次加え、８５℃油浴上で２４時間加熱還流した。反応後
反応液を室温まで冷却し、酢酸エチル２０ｍｌおよび蒸
留水２０ｍｌを加え有機層を分離した。水層をさらに酢
酸エチル１０ｍｌで抽出し先の有機層と合わせ飽和食塩
水で洗浄、無水硫酸マグネシウム上で乾燥後溶媒を留去
した。残留物をシリカゲル８ｇを用いたＨＰＬＣに付
し、酢酸エチル／ヘキサン（４：１〜３：１）の混合溶
媒で溶出し表題の化合物１８８ｍｇをえた。収率５４．
０％。エーテル／ヘキサン混合溶媒から再結晶を行い、
融点８６−８７℃を有する純品をえた。Example 1 (2R, 3R) -2- (2,4-difluorophenyl)
-3- (4-methylenepiperidin-1-yl) -1-
(1H-1,2,4-triazol-1-yl) butan-2-ol 4-methylenepiperidine hydrochloride 1.336 g was added with 50% aqueous potassium hydroxide solution 11.2 ml, dissolved with stirring and extracted with ethyl ether 20 ml. The aqueous layer was further extracted with 10 ml of ethyl ether, the organic layers were combined and the ethyl ether was evaporated. 3 ml of ethanol, (2R, 3
S) -2- (2,4-Difluorophenyl) -3-methyl-2-[(1H-1,2,4-triazol-1-yl) methyl] oxirane (251 mg) and distilled water (3 ml) were sequentially added, and the temperature was 85 ° C. The mixture was heated under reflux on an oil bath for 24 hours. After the reaction, the reaction solution was cooled to room temperature, 20 ml of ethyl acetate and 20 ml of distilled water were added, and the organic layer was separated. The aqueous layer was further extracted with 10 ml of ethyl acetate, combined with the above organic layer, washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated. The residue was subjected to HPLC using 8 g of silica gel and eluted with a mixed solvent of ethyl acetate / hexane (4: 1 to 3: 1) to give 188 mg of the title compound. Yield 54.
0%. Recrystallize from a mixed solvent of ether / hexane,
A pure product having a melting point of 86-87 ° C. was obtained.

【００５２】ＨＰＬＣ：移動層にヘキサン／イソプロピ
ルアルコール＝９／１を用い、流速１．０ｍｌ／分、室
温、ＵＶ（２５４ｎｍ）で検出する条件で分析したとこ
ろ、保持時間６．６分に単一のピークを示した。HPLC: Hexane / isopropyl alcohol = 9/1 was used for the mobile phase, flow rate was 1.0 ml / min, room temperature was analyzed under conditions of detection by UV (254 nm), and a single retention time of 6.6 min was obtained. Showed a peak of.

【００５３】比施光度：［α］_D ²⁸−９３°（Ｃ＝１．
００、ＣＨＣｌ₃ ） 元素分析：Ｃ₁₈Ｈ₂₂Ｆ₂ Ｎ₄ Ｏとして 計算値：Ｃ、６２．１５；Ｈ、６．３６；Ｎ、１６．０
２ 実測値：Ｃ、６２．０５；Ｈ、６．３７；Ｎ、１６．０
８¹ Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃ ）δｐｐｍ： 0.96(3H,dd) 、 2.1−2.5(6H,m) 、2.6 −2.8(2H,m) 、
2.91(1H,q)、4.64(2H,s)、4.80(1H,d)、4.89(1H,d)、5.
48(1H,brs)、6.7 −6.8(2H,m) 、7.47−7.63(1H,m)、7.
79(1H,s)、8.03(1H,s) 実施例２ （２ＲＳ，３ＲＳ）−２−（２，４−ジフルオロフェニ
ル）−３−（４−メチレンピペリジン−１−イル）−１
−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタ
ン−２−オール （２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）
−３−メチル−２−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾー
ル−１−イル）メチル］オキシランの代わりにそのラセ
ミ体である（２ＲＳ，３ＳＲ）−２−（２，４−ジフル
オロフェニル）−３−メチル−２−［（１Ｈ−１，２，
４−トリアゾール−１−イル）メチル］オキシランを使
って実施例１と同様にして表題の化合物をえた。Specific luminous intensity: [α] _D ²⁸ −93 ° (C = 1.
00, CHCl ₃ ) Elemental analysis: C ₁₈ H ₂₂ F ₂ N ₄ O Calculated value: C, 62.15; H, 6.36; N, 16.0
2 Found: C, 62.05; H, 6.37; N, 16.0.
8 ¹ H-NMR spectrum (CDCl ₃ ) δppm: 0.96 (3H, dd), 2.1-2.5 (6H, m), 2.6-2.8 (2H, m),
2.91 (1H, q), 4.64 (2H, s), 4.80 (1H, d), 4.89 (1H, d), 5.
48 (1H, brs), 6.7 −6.8 (2H, m), 7.47−7.63 (1H, m), 7.
79 (1H, s), 8.03 (1H, s) Example 2 (2RS, 3RS) -2- (2,4-difluorophenyl) -3- (4-methylenepiperidin-1-yl) -1
-(1H-1,2,4-triazol-1-yl) butan-2-ol (2R, 3S) -2- (2,4-difluorophenyl)
-3-Methyl-2-[(1H-1,2,4-triazol-1-yl) methyl] oxirane is its racemic form (2RS, 3SR) -2- (2,4-difluorophenyl). -3-Methyl-2-[(1H-1,2,
The title compound was obtained in the same manner as in Example 1 using 4-triazol-1-yl) methyl] oxirane.

【００５４】ＨＰＬＣ：移動層にヘキサン／イソプロピ
ルアルコール＝９／１を用い、流速１．０ｍｌ／分、室
温、ＵＶ（２５４ｎｍ）で検出する条件で分析したとこ
ろ、保持時間６．６分と５．８分に面積比１：１の２本
のピークを示した。HPLC: Hexane / isopropyl alcohol = 9/1 was used for the mobile phase, flow rate was 1.0 ml / min, room temperature was analyzed under UV (254 nm) for detection, and retention time was 6.6 minutes and 5. Two peaks with an area ratio of 1: 1 were shown at 8 minutes.

【００５５】¹Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃ ）δ
ｐｐｍ：0.96(3H,dd,J=3Hz,7Hz)、2.1−2.5(6H,m)、2.6
−2.8(2H,m)、2.91(1H,q,J=7Hz)、4.64(2H,s)、4.80(1
H,d,J=15Hz) 、4.89(1H,d,J=15Hz) 、5.47(1H,brs)、6.
7-6.8(2H,m) 、7.5 −7.6(1H,m) 、7.79(1H,s)、8.02(1
H,s) 実施例３ （２Ｓ，３Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）
−３−（４−メチレンピペリジン−１−イル）−１−
（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン
−２−オール （２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）
−３−メチル−２−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾー
ル−１−イル）メチル］オキシランの代わりにそのエナ
ンチオマーである（２Ｓ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフ
ルオロフェニル）−３−メチル−２−［（１Ｈ−１，
２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］オキシラン
を使って実施例１と同様にして表題の化合物をえた。 ¹ H-NMR spectrum (CDCl ₃ ) δ
ppm: 0.96 (3H, dd, J = 3Hz, 7Hz), 2.1-2.5 (6H, m), 2.6
-2.8 (2H, m), 2.91 (1H, q, J = 7Hz), 4.64 (2H, s), 4.80 (1
H, d, J = 15Hz), 4.89 (1H, d, J = 15Hz), 5.47 (1H, brs), 6.
7-6.8 (2H, m), 7.5-7.6 (1H, m), 7.79 (1H, s), 8.02 (1
H, s) Example 3 (2S, 3S) -2- (2,4-difluorophenyl)
-3- (4-methylenepiperidin-1-yl) -1-
(1H-1,2,4-triazol-1-yl) butan-2-ol (2R, 3S) -2- (2,4-difluorophenyl)
-3-Methyl-2-[(1H-1,2,4-triazol-1-yl) methyl] oxirane is its enantiomer, (2S, 3R) -2- (2,4-difluorophenyl)- 3-methyl-2-[(1H-1,
The title compound was obtained in the same manner as in Example 1 using 2,4-triazol-1-yl) methyl] oxirane.

【００５６】ＨＰＬＣ：移動層にヘキサン／イソプロピ
ルアルコール＝９／１を用い、流速１．０ｍｌ／分、室
温、ＵＶ（２５４ｎｍ）で検出する条件で分析したとこ
ろ、保持時間５．８分に単一のピークを示した。HPLC: Hexane / isopropyl alcohol = 9/1 was used for the mobile phase, flow rate was 1.0 ml / min, room temperature was analyzed under UV (254 nm) detection conditions, and a single retention time was 5.8 min. Showed a peak of.

【００５７】¹Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃ ）δ
ｐｐｍ：0.96(3H,dd,J=3Hz,7Hz) 、2.1 −2.5(6H,m) 、
2.6-2.8(2H,m) 、2.91(1H,q,J=7Hz)、4.64(2H,s)、4.80
(1H,d,J=15Hz) 、4.89(1H,d,J=15Hz) 、5.48(1H,brs)、
6.7 −6.8(2H,m) 、7.5 −7.6(1H,m) 、7.78(1H,s)、8.
03(1H,s) 実施例４〜１４ 実施例１と同様にして、表５に示される原料を使用して
表６に示される実施例４から１４の化合物を合成した。 ¹ H-NMR spectrum (CDCl ₃ ) δ
ppm: 0.96 (3H, dd, J = 3Hz, 7Hz), 2.1-2.5 (6H, m),
2.6-2.8 (2H, m), 2.91 (1H, q, J = 7Hz), 4.64 (2H, s), 4.80
(1H, d, J = 15Hz), 4.89 (1H, d, J = 15Hz), 5.48 (1H, brs),
6.7 −6.8 (2H, m), 7.5 −7.6 (1H, m), 7.78 (1H, s), 8.
03 (1H, s) Examples 4 to 14 In the same manner as in Example 1, the raw materials shown in Table 5 were used to synthesize the compounds of Examples 4 to 14 shown in Table 6.

【００５８】[0058]

【表５】 [Table 5]

【００５９】[0059]

【表６】 [Table 6]

【００６０】[0060]

【表７】 [Table 7]

【００６１】[0061]

【表８】 [Table 8]

【００６２】[0062]

【表９】 [Table 9]

【００６３】実施例１５（実施例１の化合物の別途合成
法） （２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）
−３−メチル−２−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾー
ル−１−イル）メチル］オキシラン１７．５９ｇ（７０
ｍｍｏｌ）を４−メチレンピペリジン水溶液（含有量６
１％）１１３ｇに溶かし、９０℃で２１時間加熱還流し
た。反応後、過剰の４−メチレンピペリジンを減圧下留
去し、残留物をイソプロピルアルコール１４０ｍｌに溶
かし、イソプロピルアルコール５０ｍｌに溶かしたｐ−
トルエンスルホン酸一水和物１３．３２ｇ（７０ｍｍｏ
ｌ）を加えた。室温で１時間、冷蔵庫で一晩放置後、析
出した結晶を濾取しイソプロピルアルコール５０ｍｌで
洗浄後、乾燥すると（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジ
フルオロフェニル）−３−（４−メチレンピペリジン−
１−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−
１−イル）ブタン−２−オールのｐ−トルエンスルホン
酸塩の結晶３２．２０ｇがえられた。Example 15 (Separate Method for Synthesis of Compound of Example 1) (2R, 3S) -2- (2,4-difluorophenyl)
17.59 g (70%) of 3--3-methyl-2-[(1H-1,2,4-triazol-1-yl) methyl] oxirane
mmol) in 4-methylenepiperidine aqueous solution (content 6
1%) 113 g, and heated under reflux at 90 ° C. for 21 hours. After the reaction, excess 4-methylenepiperidine was distilled off under reduced pressure, the residue was dissolved in 140 ml of isopropyl alcohol, and p- was dissolved in 50 ml of isopropyl alcohol.
Toluenesulfonic acid monohydrate 13.32 g (70 mmo
l) was added. After standing at room temperature for 1 hour and in the refrigerator overnight, the precipitated crystals were collected by filtration, washed with 50 ml of isopropyl alcohol, and dried (2R, 3R) -2- (2,4-difluorophenyl) -3- (4- Methylene piperidine-
1-yl) -1- (1H-1,2,4-triazole-
32.20 g of crystals of p-toluenesulfonate of 1-yl) butan-2-ol were obtained.

【００６４】上記でえられたｐ−トルエンスルホン酸塩
１８．３ｇにエチルエーテル４０ｍｌおよび１Ｎ−水酸
化ナトリウム水溶液３５ｍｌを加え有機層を分取し、無
水硫酸マグネシウム５ｇで乾燥後溶媒を留去した。残留
液にｎ−ヘキサン４０ｍｌを加え、析出した結晶を濾取
し、乾燥すると目的とする（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，
４−ジフルオロフェニル）−３−（４−メチレンピペリ
ジン−１−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾ
ール−１−イル）ブタン−２−オールが９．４３ｇえら
れた。このものは実施例１の化合物と ¹Ｈ−ＮＭＲが一
致した。To 18.3 g of the p-toluenesulfonate obtained above, 40 ml of ethyl ether and 35 ml of a 1N sodium hydroxide aqueous solution were added, the organic layer was separated, dried over 5 g of anhydrous magnesium sulfate and the solvent was distilled off. . 40 ml of n-hexane was added to the residual liquid, and the precipitated crystals were collected by filtration and dried to obtain the desired (2R, 3R) -2- (2,2).
9.43 g of 4-difluorophenyl) -3- (4-methylenepiperidin-1-yl) -1- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) butan-2-ol was obtained. This compound was identical with the compound of Example 1 in ¹ H-NMR.

【００６５】参考例１ ４−ベンジリデンピペリジン塩酸塩の合成 （１）アルゴン気流下、塩化ベンジルトリフェニルホス
ホニウム４９．０ｇ（１２６ｍｍｏｌ）を無水テトラヒ
ドロフラン１００ｍｌに懸濁し、氷冷下、ブチルリチウ
ム８６ｍｌを滴下した。室温で１時間撹拌後、１−ベン
ジル−４−ピペリドンの無水テトラヒドロフラン溶液を
氷冷下滴下し、１５時間加熱還流した。反応溶液を濾過
し、濾液にジエチルエーテル、水を加え有機層を分取し
た。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去してえられた油状
物をシリカゲル１ｋｇを用いたカラムクロマトグラフィ
ーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１００−３：１
００）で溶出して１−ベンジル−４−ベンジリデンピペ
リジン２２．６ｇをえた。Reference Example 1 Synthesis of 4-benzylidenepiperidine hydrochloride (1) Under an argon stream, 49.0 g (126 mmol) of benzyltriphenylphosphonium chloride was suspended in 100 ml of anhydrous tetrahydrofuran, and 86 ml of butyllithium was added dropwise under ice cooling. . After stirring at room temperature for 1 hour, a solution of 1-benzyl-4-piperidone in anhydrous tetrahydrofuran was added dropwise under ice cooling, and the mixture was heated under reflux for 15 hours. The reaction solution was filtered, diethyl ether and water were added to the filtrate, and the organic layer was separated. The organic layer was washed with water and saturated saline and dried over anhydrous magnesium sulfate. The oily substance obtained by distilling off the solvent under reduced pressure was subjected to column chromatography using 1 kg of silica gel, and ethyl acetate-hexane (1: 100-3: 1) was used.
(00) to give 1-benzyl-4-benzylidenepiperidine (22.6 g).

【００６６】¹Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃ ）δ
ｐｐｍ：2.4 −2.5(4H,m) 、2.5 −2.6(4H,m) 、3.52(2
H,s)、6.27(1H,s)、7.1 −7.4(10H,m) （２）１−ベンジル−４−ベンジリデンピペリジン２
４．６ｇ（９６ｍｍｏｌ）をジクロロエタン２００ｍｌ
に溶かし、氷冷下、クロロギ酸１−クロロエチル１１．
１ｍｌ（１０２ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を３０分
加熱還流し、その後室温で１．５時間撹拌した。減圧下
溶媒を留去して反応液を８０ｍｌに濃縮し、メタノール
２００ｍｌを加え１２時間加熱還流した。溶媒を減圧下
留去してえられた残留物にイソプロピルエーテル１００
ｍｌを加え沈澱物を濾取し、表題化合物８．６ｇをえ
た。 ¹ H-NMR spectrum (CDCl ₃ ) δ
ppm: 2.4-2.5 (4H, m), 2.5-2.6 (4H, m), 3.52 (2
H, s), 6.27 (1H, s), 7.1-7.4 (10H, m) (2) 1-benzyl-4-benzylidenepiperidine 2
4.6 g (96 mmol) of dichloroethane 200 ml
1-chloroethyl chloroformate under ice cooling.
1 ml (102 mmol) was added dropwise. The reaction solution was heated under reflux for 30 minutes and then stirred at room temperature for 1.5 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, the reaction solution was concentrated to 80 ml, 200 ml of methanol was added, and the mixture was heated under reflux for 12 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, and isopropyl ether 100 was added to the resulting residue.
ml was added and the precipitate was collected by filtration to obtain 8.6 g of the title compound.

【００６７】¹Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃ ）δ
ｐｐｍ：2.74(2H,t,J=6Hz)、2.84(2H,t,J=6Hz)、3.18(2
H,brs)、3.31(2H,brs)、6.47(1H,s)、7.1 −7.4(5H,m)
、9.8(2H,brs) 参考例２ ４−ジフェニルメチレンピペリジンの合成 （１）イソニペコチン酸エチルエステル１０２ｇ（６５
０ｍｍｏｌ）をジオキサン１００ｍｌに懸濁し、氷冷下
ｔ−ブトキシジカルバメート２１３ｇ（９７４ｍｍｏ
ｌ）を加え１５時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、１
−ｔ−ブトキシカルボニル−４−エトキシカルボニルピ
ペリジン２３４ｇをえた。 ¹ H-NMR spectrum (CDCl ₃ ) δ
ppm: 2.74 (2H, t, J = 6Hz), 2.84 (2H, t, J = 6Hz), 3.18 (2
H, brs), 3.31 (2H, brs), 6.47 (1H, s), 7.1 −7.4 (5H, m)
, 9.8 (2H, brs) Reference Example 2 Synthesis of 4-diphenylmethylenepiperidine (1) 102 g (65) ethyl isonipecotic acid ester
0 mmol) was suspended in 100 ml of dioxane, and 213 g (974 mmo) of t-butoxydicarbamate under ice cooling.
1) was added and stirred for 15 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, 1
234 g of -t-butoxycarbonyl-4-ethoxycarbonylpiperidine were obtained.

【００６８】¹Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃ ）δ
ｐｐｍ：1.27(3H,t,J=7Hz)、1.46(9H,s)、1.6 −1.7(2
H,m) 、1.8 −1.9(2H,m) 、2.3 −2.5(1H,m) 、2.8 −
2.9(2H,m) 、3.7 −4.0(2H,m) 、4.14(2H,q,J=7Hz) （２）アルゴン気流下、１−ｔ−ブトキシカルボニル−
４−エトキシカルボニルピペリジン２６．４ｇ（７２ｍ
ｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン１００ｍｌに溶か
し、氷冷下２ｍｏｌ／ｍｌフェニルマグネシウムブロマ
イド１０８ｍｌを滴下して２日間撹拌した。反応溶液を
飽和塩化アンモニウム溶液２００ｍｌ、酢酸エチル２０
０ｍｌ中に注ぎ、有機層を分取した。有機層を水、飽和
食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶
媒を減圧下留去し、１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−
（ヒドロキシジフェニル）メチルピペリジン３４．７ｇ
をえた。 ¹ H-NMR spectrum (CDCl ₃ ) δ
ppm: 1.27 (3H, t, J = 7Hz), 1.46 (9H, s), 1.6-1.7 (2
H, m), 1.8 −1.9 (2H, m), 2.3 −2.5 (1H, m), 2.8 −
2.9 (2H, m), 3.7-4.0 (2H, m), 4.14 (2H, q, J = 7Hz) (2) 1-t-butoxycarbonyl-under argon flow
2-ethoxycarbonylpiperidine 26.4 g (72 m
(mol) was dissolved in 100 ml of dry tetrahydrofuran, 108 ml of 2 mol / ml phenylmagnesium bromide was added dropwise under ice cooling, and the mixture was stirred for 2 days. 200 ml of saturated ammonium chloride solution and 20 ml of ethyl acetate were added to the reaction solution.
It was poured into 0 ml and the organic layer was separated. The organic layer was washed with water and saturated saline and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and 1-t-butoxycarbonyl-4-
(Hydroxydiphenyl) methylpiperidine 34.7 g
I got

【００６９】¹Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃ ）δ
ｐｐｍ：1.2(4H,m) 、1.42(9H,s)、2.5 −2.7(3H,m) 、
4.1 −4.2(2H,m) 、7.2 −7.5(10H,m) （３）１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−（ヒドロキシ
ジフェニル）メチルピペリジン２０ｇ（５４ｍｍｏｌ）
をフェノール１２．８ｇ、４８％臭化水素水２１０ｍｌ
に溶かし、１４０℃で５時間、室温で１５時間撹拌し
た。有機層を分取し、ジエチルエーテルを加え析出した
沈澱を濾取した。沈澱にジエチルエーテル、水酸化カリ
ウム溶液を加え有機層を分取し、水酸化カリウムで乾燥
した。溶媒を減圧下留去し、表題化合物６．１ｇをえ
た。 ¹ H-NMR spectrum (CDCl ₃ ) δ
ppm: 1.2 (4H, m), 1.42 (9H, s), 2.5-2.7 (3H, m),
4.1-4.2 (2H, m), 7.2-7.5 (10H, m) (3) 1-t-butoxycarbonyl-4- (hydroxydiphenyl) methylpiperidine 20 g (54 mmol)
12.8 g of phenol and 210 ml of 48% hydrogen bromide water
And was stirred at 140 ° C. for 5 hours and at room temperature for 15 hours. The organic layer was separated, diethyl ether was added, and the deposited precipitate was collected by filtration. Diethyl ether and potassium hydroxide solution were added to the precipitate, and the organic layer was separated and dried over potassium hydroxide. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 6.1 g of the title compound.

【００７０】¹Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃ ）δ
ｐｐｍ：2.0(1H,brs) 、2.32(4H,t,J=6Hz)、2.91(4H,t,
J=6Hz)、7.1 −7.3(10H,m) 参考例３ ４−プロペニリデンピペリジン塩酸塩の合成 （１）アルゴン気流下、臭化アリルトリフェニルホスホ
ニウム２．９ｇ（７．５ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロ
フラン１０ｍｌに懸濁し、氷冷下、ブチルリチウム４．
３ｍｌを滴下した。室温で３０分撹拌後、１−ベンジル
−４−ピペリドン１ｇ（５．３ｍｍｏｌ）の無水テトラ
ヒドロフラン溶液を氷冷下滴下し、室温で１５時間撹拌
した。反応溶液を濾過し、濾液に酢酸エチル、水を加え
有機層を分取した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し
てえられた油状物をシリカゲル４０ｇを用いたカラムク
ロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：
１−１：３）で溶出して１−ベンジル−４−プロピリデ
ンピペリジン２００ｍｇをえた。 ¹ H-NMR spectrum (CDCl ₃ ) δ
ppm: 2.0 (1H, brs), 2.32 (4H, t, J = 6Hz), 2.91 (4H, t,
J = 6Hz), 7.1-7.3 (10H, m) Reference Example 3 Synthesis of 4-propenylidenepiperidine hydrochloride (1) Allyltriphenylphosphonium bromide 2.9 g (7.5 mmol) was added to anhydrous tetrahydrofuran. Suspended in 10 ml, butyllithium under ice cooling 4.
3 ml was added dropwise. After stirring at room temperature for 30 minutes, a solution of 1 g (5.3 mmol) of 1-benzyl-4-piperidone in anhydrous tetrahydrofuran was added dropwise under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 15 hours. The reaction solution was filtered, ethyl acetate and water were added to the filtrate, and the organic layer was separated. The organic layer was washed with water and saturated saline,
It was dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was evaporated under reduced pressure and the obtained oily substance was subjected to column chromatography using 40 g of silica gel, and ethyl acetate-hexane (1:
Elution with 1-1: 3) gave 200 mg of 1-benzyl-4-propylidenepiperidine.

【００７１】¹Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃ ）δ
ｐｐｍ：2.2 −2.3(2H,m) 、2.4 −2.5(6H,m) 、3.50(2
H,s)、4.98(1H,d,J=10Hz)、5.11(1H,d,J=17Hz)、5.82(1
H,d,J=11Hz)、6.5 −6.6(1H,m) 、7.2 −7.3(5H,m) （２）１−ベンジル−４−プロピリデンピペリジン４．
５ｇ（２１ｍｍｏｌ）をジクロロエタン２０ｍｌに溶か
し、氷冷下、クロロギ酸１−クロロエチル２．８ｍｌ
（２５ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を室温で３０分間
撹拌し、その後３０分間加熱還流した。減圧下溶媒を留
去して反応液を１０ｍｌに濃縮し、メタノール６０ｍｌ
を加え１２時間加熱還流した。溶媒を減圧下留去して表
題化合物３．７ｇをえた。 ¹ H-NMR spectrum (CDCl ₃ ) δ
ppm: 2.2-2.3 (2H, m), 2.4-2.5 (6H, m), 3.50 (2
H, s), 4.98 (1H, d, J = 10Hz), 5.11 (1H, d, J = 17Hz), 5.82 (1
H, d, J = 11Hz), 6.5-6.6 (1H, m), 7.2-7.3 (5H, m) (2) 1-benzyl-4-propylidenepiperidine 4.
Dissolve 5 g (21 mmol) in 20 ml of dichloroethane, and under ice cooling, 1-chloroethyl chloroformate 2.8 ml
(25 mmol) was added dropwise. The reaction was stirred at room temperature for 30 minutes and then heated to reflux for 30 minutes. The solvent was distilled off under reduced pressure, the reaction solution was concentrated to 10 ml, and methanol 60 ml
Was added and the mixture was heated under reflux for 12 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 3.7 g of the title compound.

【００７２】¹Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃ ）δ
ｐｐｍ：2.3 −3.0(4H,m) 、3.0 −3.6(4H,m) 、4.7 −
6.3(4H,m) 製剤例１ 液剤 ２００ｍｌのマクロゴール４００をエタノール７５０ｍ
ｌに溶かし、これに実施例１の化合物、（２Ｒ，３Ｒ）
−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（４−メ
チレンピペリジン−１−イル）−１−（１Ｈ−１，２，
４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール５ｇ
を加えて溶かした。さらにエタノールにて全量を１００
０ｍｌとし、液剤として供した。 ¹ H-NMR spectrum (CDCl ₃ ) δ
ppm: 2.3-3.0 (4H, m), 3.0-3.6 (4H, m), 4.7-
6.3 (4H, m) Formulation example 1 Liquid formulation 200 ml of Macrogol 400 was added to ethanol 750 m
1 l, and the compound of Example 1 (2R, 3R)
-2- (2,4-difluorophenyl) -3- (4-methylenepiperidin-1-yl) -1- (1H-1,2,
4-triazol-1-yl) butan-2-ol 5 g
Was added and melted. Furthermore, the total amount is 100 with ethanol.
It was made 0 ml and used as a liquid preparation.

【００７３】製剤例２ 軟膏剤 白色ワセリン４００ｇ、セタノール１８０ｇ、パラオキ
シ安息香酸プロピル１ｇおよびセスキオレイン酸ソルビ
タン５０ｇを水浴上にて８０℃に保ちながら溶かし、つ
いで実施例１の化合物、（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４
−ジフルオロフェニル）−３−（４−メチレンピペリジ
ン−１−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾー
ル−１−イル）ブタン−２−オール５ｇを加えて溶かし
た。一方、パラオキシ安息香酸メチル１ｇに水を加え８
０℃に加温して溶かした液を前述の液に徐々に加え混合
した。冷却後軟膏剤として供した。Formulation Example 2 Ointment 400 g of white petrolatum, 180 g of cetanol, 1 g of propyl paraoxybenzoate and 50 g of sorbitan sesquioleate were dissolved in a water bath while maintaining the temperature at 80 ° C., and then the compound of Example 1, (2R, 3R) -2- (2,4
5 g of -difluorophenyl) -3- (4-methylenepiperidin-1-yl) -1- (1H-1,2,4-triazol-1-yl) butan-2-ol was added and dissolved. Meanwhile, add water to 1 g of methyl paraoxybenzoate and add 8
The solution which was heated to 0 ° C. and dissolved was gradually added to and mixed with the above solution. After cooling, it was used as an ointment.

【００７４】製剤例３ クリーム剤 白色ワセリン１５ｇ、流動パラフィン２００ｇ、ステア
リルアルコール５０ｇ、モノステアリン酸グリセリン４
０ｇ、プロピレングリコール１４５ｇおよびパラオキシ
安息香酸プロピル１ｇよりなる混合物を水浴上で８０℃
に保ちながら溶解し、ついで実施例１の化合物、（２
Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３
−（４−メチレンピペリジン−１−イル）−１−（１Ｈ
−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−
オール１０ｇを加えて溶かし、さらに４０ｇのステアリ
ン酸ポリオキシ４０および１ｇのパラオキシ安息香酸メ
チルに精製水４９８ｇを加え、８０℃に加温して溶解し
た液を加えたのち充分撹拌した。撹拌後、冷却水を用い
て冷却しながら固まるまでさらに充分撹拌し、クリーム
剤として供した。Formulation Example 3 Cream agent White petrolatum 15 g, liquid paraffin 200 g, stearyl alcohol 50 g, glycerin monostearate 4
A mixture of 0 g, 145 g of propylene glycol and 1 g of propyl paraoxybenzoate at 80 ° C. on a water bath.
It is dissolved while maintaining
R, 3R) -2- (2,4-difluorophenyl) -3
-(4-methylenepiperidin-1-yl) -1- (1H
-1,2,4-triazol-1-yl) butane-2-
All 10 g was added and dissolved, and 498 g of purified water was added to 40 g of polyoxy stearate 40 and 1 g of methyl paraoxybenzoate, and the solution was heated to 80 ° C. and the solution was added, followed by thorough stirring. After stirring, the mixture was further sufficiently stirred while cooling with cooling water until it solidified, and used as a cream.

【００７５】[0075]

【発明の効果】本発明化合物は強い抗真菌活性を有して
いる。したがって、一般式（Ｉ）で表される本発明化合
物を有効成分とする抗真菌剤は、ヒトおよび動物の真菌
疾患に対し、その予防および治療に有効であり、また、
農園芸用防カビ剤および工業用防カビ剤などとしても有
用である。The compound of the present invention has a strong antifungal activity. Therefore, the antifungal agent containing the compound of the present invention represented by the general formula (I) as an active ingredient is effective for the prevention and treatment of fungal diseases of humans and animals, and
It is also useful as an antifungal agent for agriculture and horticulture, an antifungal agent for industry, and the like.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/415 Ａ６１Ｋ 31/415 31/445 31/445 31/55 ＡＤＺ 31/55 ＡＤＺ Ｃ０７Ｄ 403/06 ２０７ Ｃ０７Ｄ 403/06 ２０７ ２４９ ２４９ //(Ｃ０７Ｄ 401/06 249:08 211:70） (Ｃ０７Ｄ 401/06 233:60 211:70） (Ｃ０７Ｄ 403/06 249:08 207:20） (Ｃ０７Ｄ 403/06 233:60 207:20） Ｃ０７Ｍ 7:00 (72)発明者 永井 基美 京都市山科区四ノ宮南河原町14番地 科研 製薬株式会社中央研究所内 (72)発明者 西田 時子 京都市山科区四ノ宮南河原町14番地 科研 製薬株式会社中央研究所内 (72)発明者 有可 正 京都市山科区四ノ宮南河原町14番地 科研 製薬株式会社中央研究所内 (72)発明者 横尾 守 京都市山科区四ノ宮南河原町14番地 科研 製薬株式会社中央研究所内 (72)発明者 出世 聡子 京都市山科区四ノ宮南河原町14番地 科研 製薬株式会社中央研究所内─────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of the front page (51) Int.Cl. ⁶ Identification number Internal reference number FI Technical display location A61K 31/415 A61K 31/415 31/445 31/445 31/55 ADZ 31/55 ADZ C07D 403 / 06 207 C07D 403/06 207 249 249 // (C07D 401/06 249: 08 211: 70) (C07D 401/06 233: 60 211: 70) (C07D 403/06 249: 08 207: 20) (C07D 403 / 06 233: 60 207: 20) C07M 7:00 (72) Inventor Motomi Nagai 14 Shinomiya Minamikawaramachi, Yamashina-ku, Kyoto City Central Research Institute of Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. (72) Tokiko Nishida Shinomiya, Yamashina-ku, Kyoto 14 Minamikawaramachi, Central Research Laboratory, Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. (72) Inventor Masamasa, Shinomiya Minamikawaramachi, Yamashina-ku, Kyoto 14 Central Research Laboratory, Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. (72) Mamoru Yokoo Yamashina Ward, Kyoto City 14 Shinomiya Minamikawaramachi Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. Central Research Laboratory (72) Inventor Satoko 14 Shinomiya Minamikawaracho, Yamashina-ku Kyoto City Central Research Institute of Kaken Pharmaceutical Co., Ltd.

Claims (15)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項１】 一般式（Ｉ）： 【化１】 （式中、Ａｒは無置換またはハロゲン原子およびトリフ
ルオロメチルから選ばれた置換基１〜３個で置換された
フェニル基を示し、Ｒ¹ およびＲ² は、同一または異な
って水素原子、低級アルキル基、無置換またはハロゲン
原子および低級アルキル基から選ばれた置換基１〜３個
で置換されたアリール基、アルケニル基、アルキニル
基、またはアラルキル基を示し、ｍは２または３を示
し、ｎは１または２を示し、Ｘは窒素原子またはＣＨを
示し、^*１、^*２は不斉炭素を示す）で表される化合物ま
たはその酸付加塩。1. A compound of the general formula (I): (In the formula, Ar represents a phenyl group which is unsubstituted or substituted by 1 to 3 substituents selected from a halogen atom and trifluoromethyl, and R ¹ and R ² are the same or different and each is a hydrogen atom or a lower alkyl. Group, an aryl group, an alkenyl group, an alkynyl group, or an aralkyl group which is substituted with 1 to 3 substituents selected from a halogen atom and a lower alkyl group, m represents 2 or 3, and n represents 1 or 2, X is a nitrogen atom or CH, and ^* 1, ^* 2 are asymmetric carbons) or an acid addition salt thereof. 【請求項２】 ^*１、^*２の不斉炭素の絶対配置が（Ｒ，
Ｒ）である請求項１記載の化合物またはその酸付加塩。2. The absolute configuration of the asymmetric carbons of ^* 1, ^* 2 is (R,
R) is a compound according to claim 1 or an acid addition salt thereof. 【請求項３】 ^*１、^*２の不斉炭素の絶対配置が（Ｒ，
Ｒ）である一般式（Ｉ）で表される化合物またはその酸
付加塩を含み、他の光学異性体を含んでいる混合体であ
る請求項１記載の化合物またはその酸付加塩。3. The absolute configuration of the asymmetric carbons of ^* 1, ^* 2 is (R,
The compound or its acid addition salt according to claim 1, which is a mixture containing the compound represented by formula (I) or its acid addition salt which is R), and containing other optical isomers. 【請求項４】 Ｘが窒素原子である請求項１、２または
３記載の化合物またはその酸付加塩。4. The compound according to claim 1, 2 or 3 wherein X is a nitrogen atom, or an acid addition salt thereof. 【請求項５】 ＸがＣＨである請求項１、２または３記
載の化合物またはその酸付加塩。5. The compound according to claim 1, 2 or 3 wherein X is CH, or an acid addition salt thereof. 【請求項６】 請求項１記載の化合物またはその酸付加
塩を有効成分として含有する抗真菌剤。6. An antifungal agent containing the compound according to claim 1 or an acid addition salt thereof as an active ingredient. 【請求項７】 請求項２記載の化合物またはその酸付加
塩を有効成分として含有する抗真菌剤。7. An antifungal agent containing the compound according to claim 2 or an acid addition salt thereof as an active ingredient. 【請求項８】 請求項３記載の化合物またはその酸付加
塩を有効成分として含有する抗真菌剤。8. An antifungal agent containing the compound according to claim 3 or an acid addition salt thereof as an active ingredient. 【請求項９】 請求項４記載の化合物またはその酸付加
塩を有効成分として含有する抗真菌剤。9. An antifungal agent containing the compound according to claim 4 or an acid addition salt thereof as an active ingredient. 【請求項１０】 請求項５記載の化合物またはその酸付
加塩を有効成分として含有する抗真菌剤。10. An antifungal agent containing the compound according to claim 5 or an acid addition salt thereof as an active ingredient. 【請求項１１】 請求項１記載の化合物またはその酸付
加塩を用いた真菌感染症の治療方法。11. A method for treating a fungal infection using the compound according to claim 1 or an acid addition salt thereof. 【請求項１２】 請求項２記載の化合物またはその酸付
加塩を用いた真菌感染症の治療方法。12. A method for treating a fungal infection using the compound according to claim 2 or an acid addition salt thereof. 【請求項１３】 請求項３記載の化合物またはその酸付
加塩を用いた真菌感染症の治療方法。13. A method for treating a fungal infection using the compound according to claim 3 or an acid addition salt thereof. 【請求項１４】 請求項４記載の化合物またはその酸付
加塩を用いた真菌感染症の治療方法。14. A method for treating a fungal infection using the compound according to claim 4 or an acid addition salt thereof. 【請求項１５】 請求項５記載の化合物またはその酸付
加塩を用いた真菌感染症の治療方法。15. A method for treating a fungal infection using the compound according to claim 5 or an acid addition salt thereof.