JPH09508112A

JPH09508112A - 乾癬に対するペプチドおよび方法

Info

Publication number: JPH09508112A
Application number: JP7519192A
Authority: JP
Inventors: シー．シー．チャン，ジェニー; スティーブンダブリュー．ブロストフ，; デニスジェイ．カルロ，
Original assignee: ザイミューンリスポンスコーポレイション
Priority date: 1994-01-14
Filing date: 1995-01-13
Publication date: 1997-08-19
Also published as: MX9602473A; WO1995019375A1; DE69528817T2; ATE227738T1; US6413516B1; FI962836A0; CN1138865A; NO962943D0; BR9506511A; JP2001288108A; NO962943L; AU697910B2; AU1728295A; ES2184791T3; FI962836A; EP0738281B1; DE69528817D1; EP0738281A1; CA2179280A1; NZ279987A

Abstract

(57)【要約】本発明は、乾癬の重篤さを防止または減少する方法に関する。ある実施様態では、この方法は、乾癬を仲介するＴ細胞の表面に存在するＴ細胞レセプターの非保存領域配列の配列を実質的に有するペプチド、またはそのフラグメントを個体に投与する工程を包含する。ここでペプチドまたはフラグメントは、Ｔ細胞を調節する免疫系に影響を引き起こし得る。特に、Ｔ細胞レセプターは、Vβ領域Vβ3、Vβ13.1、またはVβ17を有する。他の実施様態では、この方法は、遺伝子治療を包含する。本発明はまた、乾癬優性Ｔ細胞レセプターの存在を決定することにより乾癬を診断する方法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】乾癬に対するペプチドおよび方法発明の背景本発明は、免疫系に関し、そしてより詳細には、乾癬における病理学的な免疫応答を改変する方法に関する。高等生物は、潜在的に有害な物質または微生物の侵入に対して自身を保護する免疫系により特徴付けられる。抗原と呼ばれる物質が身体に入り、そして異物として認識される場合、免疫系は、抗体性応答および細胞性応答の両方を動員する。Ｂリンパ球、またはＢ細胞と呼ばれる免疫系の細胞は、生体異物を特異的に認識および結合する抗体を産生する。Ｔリンパ球、またはＴ細胞と呼ばれる他のリンパ球は、細胞性応答に影響し、そしてこれを調節し、最終的に抗原の除去を生じる。様々なＴ細胞が細胞性応答に含まれる。いくつかは、特定のＢ細胞クローンを増殖させ、そして抗原に特異的な抗体を産生する。他のものは、それらの表面で外来抗原を提示する細胞を認識し、そして破壊する。所定のＴ細胞は、他の細胞を刺激するか、または抑制することのいずれかにより、応答を調節する。正常な免疫系は綿密に調節されるが、免疫応答における異常性は稀ではない。ある場合には、免疫系は、不適切に機能し、そして実際に異物であるかのように、宿主の成分と反応する。このような応答は自己免疫疾患を生じる。ここでは、宿主の免疫系が宿主自身の組織を攻撃する。免疫系の主要な調節因子としてのＴ細胞は、このような自己免疫病状に直接的または間接的に影響する。乾癬は、炎症の浸潤と結びつけられる表皮ケラチノサイト過増殖により特徴付けられる。この疾患の病原は、十分には理解されていない。Ｔ細胞活性化は、疾患の誘発および／または維持において、極めて重要な役割を演じるようである。その証拠として、シクロスポリンAは、患者の状態を好転することに効果的に働く。乾癬を治療または改善する、改良されたそして効果的な手段の必要性が存在する。このような処置は、症状を単に減少させるよりも、むしろ不適切なＴ細胞応答を理想的に制御するべきである。本発明は、この必要性を満足し、そして同様に関連した有利性を提供する。発明の要旨本発明は、乾癬を仲介するＴ細胞の表面に存在するＴ細胞レセプターの配列を実質的に有するペプチドを投与することにより、個体における乾癬の重篤さを防止または減少する方法を提供する。このペプチドは、Ｔ細胞を調節する免疫系に影響を引き起こし得る。本発明は、乾癬を仲介するＴ細胞の表面に存在するＴ細胞レセプターの非保存領域の配列を実質的に有するペプチド、またはそのフラグメントを投与することにより、個体における乾癬の重篤さを防止または減少する方法を提供する。ここでこのペプチドまたはフラグメントは、Ｔ細胞を調節する免疫系に影響を引き起こし得る。本発明はまた、乾癬を仲介するＴ細胞の表面に存在するＴ細胞レセプターの非保存領域の配列を実質的に有するペプチド、またはそのフラグメントを投与することにより、個体における乾癬の重篤さを防止または減少するための組成物を提供する。ここでこのペプチドまたはフラグメントは、Ｔ細胞を調節する免疫系に影響を引き起こし得る。別の実施態様では、本発明は、乾癬を仲介するＴ細胞の表面に存在するＴ細胞レセプターに対するＴ細胞レセプター結合パートナーを決定し、そしてＴ細胞結合パートナーを個体に投与することにより、個体における乾癬に関連するＴ細胞の増殖を防止する方法に関する。別の実施態様では、この方法は、乾癬に関係するＴ細胞の増殖を阻害するために、TCR結合パートナーへのＴ細胞レセプターの結合を阻害することにより、乾癬の重篤さを防止または減少することを包含する。本発明はまた、乾癬に特異的に関係するＴ細胞と、このようなＴ細胞と特異的に反応する効果的な量の細胞傷害性因子または静細胞性因子とを接触させて、Ｔ細胞の活性を阻害することにより、個体における乾癬の重篤さを防止または減少する方法をも提供する。本発明はさらに、個体由来のサンプルにおいて乾癬に関係するＴ細胞レセプターを有するＴ細胞を検出することにより、個体における乾癬に対する罹病性を診断または予測する方法を提供し、Ｔ細胞レセプターを含有するＴ細胞の異常な発現の存在が、乾癬に対する病理性または罹病性を示す。本発明は、結合パートナーへの乾癬関係Ｔ細胞レセプターの結合を防止することにより、個体における乾癬の重篤さを防止または減少する方法を提供する。本発明の他の方法は、Ｔ細胞レセプター、または乾癬を仲介するＴ細胞の表面に存在するＴ細胞レセプターの非保存領域の配列を実質的に有するペプチド、またはそのフラグメントをコードする核酸に作動可能に連結された発現制御配列を有するベクターを個体に投与することにより、個体における乾癬の重篤さを防止または減少することを包含する。ここで、このペプチドまたはフラグメントは、Ｔ細胞を調節する免疫系に影響を引き起こし得る。本発明はまた、Ｔ細胞レセプター、または乾癬を仲介するＴ細胞の表面に存在するＴ細胞レセプターの非保存領域の配列を実質的に有するペプチドをコードする核酸に作動可能に連結された発現制御配列を有するベクターをも提供する。図面の簡単な説明図１は、Vβ3（配列番号１）、Vβ13.1（配列番号２）、およびVβ17（配列番号３）の可変領域配列を示す。下線を引いたセグメントは、各々のVβ鎖のCDR1 、CDR2、およびCDR4超可変領域を表す。CDR2領域とCDR4領域との間の配列は、これら２つの超可変領域の間の重なりを表す。発明の詳細な説明本発明は、乾癬の重篤さを防止または減少するための組成物および方法を提供する。本発明は、乾癬が、乾癬のプラーク病変における所定のＴ細胞レセプターの優勢な使用により特徴付けられるという発見から生じる。特に、Vβ3、Vβ13. 1、およびVβ17が優性である。本発明の方法による処置は、治療の他の可能な手段に関連する問題を回避する、特異的および持続的な改善を提供する。本明細書中で用いられるように、「実質的なアミノ酸配列」または「実質的な配列」は、アミノ酸配列に言及する場合、記載の配列、または所望のＴ細胞レセプターを有するＴ細胞を調節する免疫系に影響を引き起こす配列の能力に実質的に影響しない任意の付加、欠失、または置換を有する他の配列を意味する。このような配列は、一般に、記載の配列に隣接する多くの他の配列を有する。記載の配列の一部またはセグメントは、所望のＴ細胞レセプターまたはそのフラグメントが所望のＴ細胞レセプターを有するＴ細胞を調節する免疫系に影響を引き起こすが、所望のＴ細胞レセプターを有しないＴ細胞に対しては引き起こさないという特性を十分に有する限り用いられ得る。配列におけるこのような変種は、例えば、代替配列を合成することにより、容易に作製され得る。次いでこの代替配列は、例えば、脊椎動物への投与により試験され得、その有効性が決定される。本明細書中で用いられるように、用語「フラグメント」は、Ｔ細胞を調節する免疫系に影響を引き起こし得るTCRの非保存アミノ酸配列のサブセットを意味する。本明細書中で用いられるように、用語「非保存領域」は、可変領域およびVD J領域をいう。この用語は、例えば、ペプチドが他のアミノ酸配列またはキャリアーに結合されている場合のように、さらなる配列または部分に関連または合併したこのようなフラグメントを包含することを意図される。ペプチドがＴ細胞レセプターの最も通常のフラグメントであるので、用語「フラグメント」および「ペプチド」は、それゆえ、互換可能に用いられる。本発明の各々のフラグメントは、用語「実質的な配列」について上記に記載のように、改変配列を有し得る。本明細書中におけるＴ細胞レセプターの「フラグメント」、「一部」、または「セグメント」への言及は、組成物がインタクトなＴ細胞レセプターに由来しなければならないことを意味するわけではない。このような「フラグメント」、「一部」、または「セグメント」は、当業者に周知の様々な方法（例えば、手工または自動性のペプチド合成、クローニングの種々の方法、またはTCR全体の酵素的処理）により生成され得る。本明細書中で用いられるように、表現「Ｔ細胞を調節する免疫系に影響を引き起こす」は、免疫系に、特定のＴ細胞レセプターを有するＴ細胞のリガンドへの応答において活性を改変させることを意味する。このような影響は、Ｔ細胞応答を全体または部分的のいずれかで包含し得る。例えば、自律反応性Ｔ細胞のダウンレギュレーションは、自律反応性Ｔ細胞表面上のMHC分子の溝におけるＴ細胞レセプターペプチドの調節Ｔ細胞による認識の結果であり得る。あるいは、調節影響は、自律反応性Ｔ細胞上のＴ細胞レセプターとそのMHC/ペプチドリガンドとの相互作用物のＴ細胞レセプターペプチドによる干渉により引き起こされ得る。活性のこのような改変は、標的組織における炎症の重篤さの改善により明示され得る。このような影響を引き起こすために必要なこのようなペプチドの量は、当業者が決定し得る多数の因子に依存して、種間および個体間で変化する。本明細書中で用いられるように、「結合パートナー」は、TCRに反応性である化合物を意味する。一般に、この化合物は、主要組織適合性抗原(Major Histoco mpatibility Antigen)(MHC)であるが、TCRに結合する場合、Ｔ細胞活性化または増殖を直接的または間接的に刺激し得る任意の化合物であり得る。このような化合物はまた、例えば、TCR上の超抗原結合部位に結合する超抗原であり得る。本明細書で用いられるように、「超抗原」は、TCRのβ鎖上の特定部位でＴ細胞に優先的に結合し、そして非常に高い頻度でＴ細胞を刺激する抗原またはそのフラグメントを意味する。このような超抗原は、内因性または外因性であり得る。「頻度」は、抗原に応答するＴ細胞の比率を言い、そして超抗原への応答において約1/5〜1/100の範囲である。従って、超抗原は、従来の抗原と区別可能である。従来の抗原は、約1/10⁴〜1/10⁶の範囲のはるかに低いＴ細胞応答頻度を有する。超抗原は、特定のVβに結合することによりＴ細胞を活性化する。種々のTCR の超抗原結合部位は、TCRの従来の超可変領域（CDR）と区別される。これらのCD Rは、MHCと複合体形成する、従来の抗原との結合を担うと考えられているTCR領域を表す。本明細書で用いられるように、「リガンド」は、他の分子と反応し、複合体を形成する任意の分子を意味する。本明細書で用いられるように、「選択的に結合する」は、分子があるタイプの分子または分子の関連群に結合するが、他のタイプの分子に実質的に結合しないことを意味する。Vβに関して、「選択的結合」は、TCR、または特定のVβを欠失した他のTCRとの実質的な交差反応性を有さない、特定のVβを含有するそのフラグメントとの結合を示す。本明細書中で用いられるように、「個体」は、乾癬を有し得る任意の脊椎動物を意味し、ヒトを包含する。本明細書中で用いられるように、「乾癬の重篤さを減少する」は、乾癬の病変の状態を好転すること、または優先的なＴ細胞レセプターを有する病変中のＴ細胞のパーセンテージを減少することを意味する。免疫系は、潜在的に悪性の因子（非自己）に対する宿主（自己）の主要な生物学的防御である。これらの悪性因子は、病原体（例えば、細菌またはウイルス）、および改変自己細胞（宿主のウイルス感染細胞、腫瘍細胞または他の異常細胞を包含する）であり得る。集合的に、免疫系のこれらの標的は、抗原と呼ばれる。免疫系による抗原の認識は、この抗原を破壊するように免疫機構を迅速に動員し、そのようにして宿主環境の清らかさを保護する。Ｔ細胞は、この細胞表面で発現されるＴ細胞レセプター（TCR）に対する抗原特異性を負う。TCRは、それぞれ約45kDの分子量を有する２つのポリペプチド鎖からなるヘテロダイマーのグリコプロテインである。TCRの２つの形態が同定されている。１つは、α鎖およびβ鎖からなり、一方２番目は、γ鎖およびΔ鎖からなる。これら４つのTCRポリペプチド鎖のそれぞれは、複数の不連続な遺伝子セグメントを含有する個々の遺伝子座によりコードされる。これらは、可変(V) 領域遺伝子セグメント、連結(J)領域遺伝子セグメント、および定常(C)領域遺伝子セグメントを含む。β鎖およびΔ鎖は、多様性(D)遺伝子セグメントと呼ばれる付加エレメントを含有する。Dセグメントおよびエレメントは、TCR遺伝子座、およびポリペプチドのいくつかのみに見い出されるので、さらに本明細書中においてDセグメントおよびエレメントに言及するとき、丸括弧に入れて適切なTCR鎖におけるこれらの領域の含有のみを示す。従って、V(D)Jは、D領域を有する鎖の VDJ配列をいうか、またはD領域を欠失する鎖のVJ配列をいうかのいずれかである。 Vβと呼ばれるβ鎖の可変領域に関して、特定のVβを同定するために本明細書で用いられる命名法は、Kimuraら、Eur.J.Immuno. 17:375-383(1987)の命名法に従う。リンパ球成熟の間、単一V、(D)、およびJ遺伝子セグメントは、この細胞により発現されるTCRのアミノ酸配列を決定する機能的遺伝子を形成するように再配列される。再配列され得るV、(D)、およびJ遺伝子のプールは、多メンバーで構成されており、そしてこれらのプールの個々のメンバーは、事実上どの組み合わせでも再配列され得るので、完全なTCRレパートリーは、高度に多様性であり、そして生物が曝され得る結合パートナーの巨大な配列を特異的に認識および結合することを可能にする。しかし、特定のＴ細胞は唯１つのTCR分子を有し、そしてこのTCR分子は、単独でない場合かなりの程度まで、その結合パートナーに対するこのＴ細胞の特異性を決定する。動物モデルは、自己免疫疾患の免疫学的機構の理解に大いに寄与している。１つのこのような動物モデル、実験的アレルギー脳脊髄炎（EAE）は、ミエリン塩基性タンパク質（MBP）での免疫によりマウスおよびラット中で誘導され得る中枢神経系の自己免疫疾患である。この疾患は、麻痺および軽い消耗により臨床的に特徴付けられ、そして中枢神経系実質の血管周囲の単核細胞の浸透により組織学的に特徴付けられる。この疾患の病原は、MBPに対して特異性を有するＴ細胞により仲介される。MBP特異的Ｔ細胞の複数のクローンが、EAEを患う動物から単離され、そして連続培養で繁殖されている。MBPでのインビトロの刺激の後、これらのＴ細胞クローンは、健全な宿主に養子移入される場合、EAEを迅速に誘導する。重要なことには、これらのEAE誘導Ｔ細胞は、同一の抗原（MBP）について特異的であるだけでなく、この抗原の単一エピトープについても通常特異的である。これらの観測は、自己攻撃的Ｔ細胞の個々の集団がEAEの病原の原因であることを示す。 EAE誘導Ｔ細胞のTCRの分析は、これらの疾患関連レセプターの構造中の制限された不均一性を明らかにした。33のMBP反応性Ｔ細胞の１つの分析では、２つの α鎖V領域遺伝子セグメント、および単一α鎖J領域遺伝子セグメントのみが見い出された。β鎖TCR遺伝子使用の類似した制限が、このＴ細胞集団においても観測された。２つのβ鎖V領域遺伝子セグメントおよび２つのJ領域遺伝子セグメントのみが見い出された。より重要なことに、Ｔ細胞クローンの約80％は、β鎖V- D-J結合領域を横断する同一のアミノ酸配列を有した。これらの知見は、類似した抗原特異性を有するＴ細胞間に共通のTCR構造があるという概念を確証し、そしてTCRが、EAEの病原を除去することを目的にした免疫療法のストラテジーに対する効果的な標的であることを示す。Ｔ細胞活性化についての他の機構もまた示唆されており、この機構において、内因性および外因性の超抗原が、例えば、Whiteら、Cell 56:27-35(1989)および Janeway，Cell 63:659-661(1990)に記載のように、Ｔ細胞刺激を仲介することが示されている。本発明は、以前に示唆された処置方法に関連する多数の問題を回避する、乾癬の免疫治療の効果的な方法を提供する。異種の抗体を受動投与するよりも本発明のペプチドを投与することにより、宿主自身の免疫系は、自己攻撃的Ｔ細胞を抑制するように動員される。従って、抑制は、持続的であり、そしてこの抑制に影響することにおける免疫学的機構のいずれかまたは全てを包含し得る。この多面的な応答は、モノクローナル抗体またはエキソビボ由来調節Ｔ細胞クローンの受動投与により達成される一次元の抑制よりも効果的である。これらの受動投与は、移植片対宿主反応を回避するために、ヒト間でMHCが同一でないことにより、高度に個別化された治療アプローチを要求する。本発明の方法はまた、特定のＴ細胞の表面上の保護抗原に対する特異性を欠失した弱毒化疾患誘導Ｔ細胞でのワクチン接種、およびこの抗原に対する免疫の変動性の誘導よりも効果的である。さらに、弱毒化Ｔ細胞でのワクチン接種は、同一の労働集約、およびエキソビボ由来の調節Ｔ細胞クローンについて上述されるような個別化治療の必要性により悩まされる。これらは乾癬に関するので、本発明の組成物は、乾癬を仲介する特定のＴ細胞由来のTCRフラグメントを含有する。このペプチドは、Ｔ細胞クローンから実質的に精製されたTCR全体、個々のＴ細胞レセプター鎖（例えば、α、βなど）、またはこのような鎖の一部の単独または組み合わせのいずれかであり得る。組み合わせは、同種、例えば、単独のペプチドであり得るか、または１より多い型のペプチドから成り得る。この各々のペプチドは、TCRの異なる部分に相当する。さらに、これらのペプチドは、乾癬の一因となる異なるTCR由来であり得る。これらのペプチドは、調節応答を誘起し得、またはこの応答に影響を及ぼし得る限り、可変的な長さであり得る。好ましくは、このようなペプチドは、約５〜100 アミノ酸の長さであり、そしてより好ましくは、約６〜25アミノ酸の長さである。さらなる特定の実施態様では、Ｔ細胞レセプター、Ｔ細胞全体、またはVβ3、 Vβ13.1、またはVβ17を含有するTCRのフラグメントが、乾癬を有する個体に投与され得る。個体において生成される免疫系での影響により、Vβ3、Vβ13.1、またはVβ17を有するＴ細胞が中和され、または死滅し、このようにして、このようなVβ保有Ｔ細胞の有害な影響を予防または処置し得る。さらに、Vβ3、Vβ 13.1、またはVβ17が、他の自己免疫疾患または一般の自己免疫疾患を仲介する病原性Ｔ細胞上のＴ細胞レセプターに共通である範囲までは、このような組成物はまた、このような他の自己免疫疾患の重篤さを防止または減少することにおいても効果的であり得る。本明細書中で用いられるように、「Vβ3」は、特定のヒトβ鎖可変領域のファミリーをいう。Vβ3は、以下のアミノ酸配列：DVKVTQSSRY LVKRTGEKVF LECVQDMD HE NMFWYRQDPG LGLRLIYFSY DVKMKEKGDI PEGYSVSREK KERFSLILES ASTNQTSMYL CAS S（配列番号１）を有する。Kimura，N.ら、Eur.J.Immunol．17:375-383(1987)。本明細書中で用いられるように、「Vβ13.1」は、特定のヒトβ鎖可変領域をいう。Vβ13.1は、以下のアミノ酸配列：NAGVTQTPKF QVLKTGQSMT LQCAQDMNHE YM SWYRQDPG MGLRLIHYSV GAGITDQGEV PNGYNVSRST TEDFPLRLLS AAPSQTSVYF CASS（配列番号２）を有する。Li，Y.ら、J.Exp.Medicine，174:1537-1547(1991)。本明細書中で用いられるように、「Vβ17」は、３つのＴ細胞レセプターの特定のヒトβ鎖可変領域をいう。Vβ17は、以下のアミノ酸配列：DGGITQSPKY LFRK EGQNVT LSCEQNLNHD AMYWYRQDPG QGLRLIYYSQ IVNDFQKGDI AEGYSVSREK KESFPLTVTS AQKNPTAFYL CASS（配列番号３）を有する。Kimura，N.ら、Eur.J.Immunol.，17 :375-383(1987)。超可変領域または接合領域は、本発明の組成物に有用である。本発明において有用な超可変領域は、CDR1、CDR2、CDR3、およびCDR4を含む。Vβ3、Vβ13.1、およびVβ17についてのCDR1、CDR2、およびCDR4超可変領域のアミノ酸配列を図１に示す。 CDR3（V(D)J領域としても知られる）は、本発明の組成物として有用である。なぜなら、この領域に相当するペプチドにより誘起されるＴ細胞免疫は、特定の抗原に対して高度に特異的であることが期待されるからである。成熟前のV、D、およびJ領域遺伝子の組換えのため、これらの領域にわたるアミノ酸配列は、それぞれのＴ細胞およびそのクローンに対して事実上独特である。しかし、生殖系列エレメントとして、CDR2領域もまた、乾癬に有用である。乾癬の研究において、結果は、表皮を浸潤する活性化Ｔ細胞間で、限られた数のV βが存在することを示す。従って、CDR2領域に相当するペプチドは、本発明の組成物として使用するための実行可能な代替物である。例えば、Vβ3のCDR2領域： DPGLGLRLIY FSYDVKMKEK G（配列番号１のフラグメント）、Vβ13.1のCDR2領域： DPGMGLRLIH YSVGAGITDQ G（配列番号２のフラグメント）、またはVβ17のCDR2領域：DPGQGLRLIY YSQIVNKFQK G（配列番号３のフラグメント）が用いられ得る。これらの配列における、免疫原として作用して免疫系において所望の効果を刺激するレセプターまたはそのフラグメントの能力に影響しない改変が意図され、そしてTCRフラグメントの定義に包含される。可変領域は、TCRの任意のDセグメントおよびJセグメントと連結され得る。さらに、Vβ3、Vβ13.1、およびVβ17 の代表的なフラグメントもまた、それぞれ「Vβ3」、「Vβ13.1」、および「Vβ 17」の定義に包含される。他の実施態様においては、ペプチドは、病原性TCR間で保存される高い相同性の配列を含有するVβ領域に相当し得る。保存された相同性のこれらの領域は、従来のCDR（例えば、CDR1およびCDR2）を含み、これらは同一のVβを有するＴ細胞に共通であり、そして超抗原結合部位もまた含み、これらは異なるVβを有する病原性TCRに共通であり得る。超抗原結合部位はまた、CDR4超可変領域中、またはその周囲に存在することが知られている。本発明の組成物は、免疫系に影響を引き起こし得るTCRまたはそのフラグメントに相当する種々の長さのペプチドを包含する。このペプチドは、このTCRと他の非病原性TCRとを区別するTCRの領域に相当し得る。このような特定の領域は、例えば、各々のTCRポリペプチド鎖の種々の領域（例えば、V(D)J接合部に及ぶ短い配列）中に位置し得、従って免疫系における影響を、この単一の決定基を有するＴ細胞にのみ制限する。組成物は、乾癬を示す個体、または乾癬を示す危険性がある個体に投与される。乾癬の明確な臨床的診断は、関連疾患特異的TCR組成物の投与を認める。自己免疫機構が明白な臨床的疾患の発症に優先する場合、予防的適用が、疾患において認められる。従って、疾患の家族歴を有し、そして信頼できる予後の指標により危険であると予測された個体は、それらの発症の前に自己免疫機構を阻むように予防的に処置され得る。 TCRペプチドは、多数の可能な製剤において投与され得る。これら製剤は薬学的に受容可能な媒体を含む。短いペプチドの場合には、このペプチドは、免疫系に影響を引き起こすペプチドの能力を増加するために、KLHのようなキャリアーに結合され得る。この組成物は、アジュバントを含み得るか、またはアジュバントと共に投与され得る。アジュバントのいくつかは当該分野で公知である。ワクチンでの初期免疫の後、さらなる追加免疫が提供され得る。組成物は、従来の方法により、免疫系に影響を引き起こすに十分である投与量で投与される。このような投与量は、当業者により容易に決定され得る。投与に用いられる適切なペプチドは、以下のように決定され得る。標的抗原に反応性の疾患誘導Ｔ細胞クローンが、罹患個体から単離される。このようなＴ細胞は、好ましくは乾癬病変のような能動自己攻撃活性（active autoaggressive activity）の部位から得られる。あるいは、このようなＴ細胞は、罹患個体の血液から得られ得る。次いでこれらの自己攻撃性Ｔ細胞由来のTCR遺伝子が配列決定される。次いで疾患誘導Ｔ細胞（非病原性Ｔ細胞に関して）間で選択的に表されるTCRまたはその一部に相当するポリペプチドが、ワクチンとして選択され、そして上記のように作製および使用され得る。病原性Ｔ細胞を単離する他の方法は、1988年12月29日に公開されたAlbertiniのPCT公開公報第WO88/10314号により提供される。あるいは、組成物は、上記のペプチドの内部イメージである抗イディオタイプ抗体を含み得る。このような抗イディオタイプワクチンの作製、選択、および投与の方法は、当該分野で周知である。例えば、Eichmannら、CRC Critical Revie ws in Immunology 7:193-227(1987)を参照のこと。これは、本明細書中で参考として援用される。本発明のさらなる局面では、乾癬に関連したＴ細胞の増殖を防止する方法もまた意図される。このような方法は、上記の方法によりＴ細胞レセプター結合パートナーを決定する工程、およびＴ細胞の増殖を防止するために適切な形態で有効量のこのような結合パートナーを投与する工程を包含する。この方法は、例えば、自己免疫疾患の場合におけるような自己抗原に対するトレランスを構築するために用いられ得る。本発明はまた、乾癬に関連したＴ細胞の増殖を防止するために、TCR結合パートナーへのＴ細胞レセプターの結合を阻害することにより、乾癬の重篤さを防止または減少する方法に関する。結合パートナーへのＴ細胞レセプターの結合を阻害する、結合部位においてＴ細胞レセプターまたはその結合パートナーと反応性であるリガンドが用いられ得る。このようなリガンドは、例えば、Ｔ細胞レセプターまたはその結合パートナーに対する特異性を有する抗体であり得る。本発明はまた、個体にVβ含有Ｔ細胞、特にVβ3、Vβ13.1、およびVβ17を細胞傷害的または静細胞的に処置する工程を包含する、個体における乾癬の重篤さを防止または減少する方法を提供する。Vβ含有Ｔ細胞は、乾癬を仲介するＴ細胞レセプターのVβ領域に選択的に結合する細胞傷害性因子または静細胞性因子で処置される。この因子は、放射性部分または化学療法部分に接合した抗体であり得る。このような結合有効因子は、当該分野で周知である。例えば、Harlow， E.およびLane，Antibodies，A Laboratory Manual，Cold Spring Harbor Labora tory(1988)を参照のこと。これは本明細書中で参考として援用される。記載のように、本発明は、３つのTCRのβ鎖の特定の可変領域（Vβ3、Vβ13.1 、およびVβ17と呼ばれる）が、ヒト被検体の乾癬に密接に関連しているという発見を提供する。この発見により、本発明に示される方法論を用いて乾癬の検出、予防、および処置が可能になる。詳細には、本発明は、個体由来のサンプルにおいてVβ3、Vβ13.1、およびVβ 17由来のβ鎖可変領域を有するＴ細胞を検出する工程を包含する、個体における乾癬に対する罹病性を診断または予測する方法を提供する。このようなVβ含有Ｔ細胞の異常なレベルの存在が、乾癬に対する病理性または罹病性を示す。Vβ 含有Ｔ細胞は、正常な個体のVβ含有Ｔ細胞と定性的または定量的に比較され得る。このような診断は、例えば、非乾癬関連β鎖可変領域Ｔ細胞レセプターに存在しないVβの一部を検出することにより実施され得る。本発明のVβは、例えば、Vβと個々のVβに特異的に結合し得る検出可能なリガンドとを接触させることにより検出され得る。多数のこのような検出可能なリガンドが当該分野で公知である（例えば、酵素結合抗体）。あるいは、目的とする個々のVβに相補的な、核酸配列をコードするヌクレオチドプローブが、このようなVβ含有Ｔ細胞を検出するために利用され得る。本発明はまた、結合パートナーへのVβ3、Vβ13.1、またはVβ17含有Ｔ細胞レセプターの結合を防止する工程を包含する、乾癬の重篤さを防止または減少する方法を提供する。ある実施態様では、結合は、Vβ3、Vβ13.1、またはVβ17へのリガンドの結合により防止される。他の実施態様では、結合は、Vβ3、Vβ13.1 、またはVβ17結合パートナーへのリガンドの結合により防止される。結合は、公知の方法（例えば、結合を物理的にブロックするための、個々のVβまたはその結合パートナーへの抗体の結合）により防止され得る。本発明はさらに、遺伝子治療により乾癬の重篤さを予防または減少する方法に関する。この方法は、ポリペプチドをコードする核酸分子に作動可能に連結された発現制御配列を有するベクターの使用を包含する。この核酸分子は、DNAまたはRNAであり得る。このポリヌクレオチドは、免疫系に影響を引き起こし得るTCR またはそのフラグメント、あるいは本発明において組成物として用いられ得る抗イディオタイプ抗体であり得る。このようなDNAまたはRNAは、当該分野で公知の標準的な方法により単離され得る。次いで単離された核酸は、公知の方法により適切なベクターに挿入され得る。発現制御配列は、適切な宿主細胞においてその分子の転写および翻訳を導く場合、核酸分子に作動可能に連結される。これは、適切な開始コドンおよび終止コドンの提供を包含する。発現ベクターおよびそれらの使用は、当該分野で周知である。このような方法は、例えば、Sambrookら、 Molecular Cloning --A Laboratory Manual，Cold Spring Harbor Laboratory， Cold Spring Harbor，NY，(1989)に記載されている。これは本明細書中で参考として援用される。引き続いてベクターは、個体の組織に直接的に投与される。好ましくは、DNA またはRNA含有ベクターは、個体の骨格筋に注入される。例えば、1.5cmの切開が、被検体の四頭筋を曝露するように行われ得る。10〜100μgのDNAまたはRNAプラスミドおよび5〜20％スクロースを含有する0.1ml溶液は、曝露された四頭筋に約 0.2cmの深さに、１分間に亘って注入される。皮膚は、その後閉鎖される。DNAまたはRNAベクターの量は、低張性、等張性、または高張性のスクロース溶液または２mM CaCl₃を含有するスクロース溶液の10〜100μlの範囲であり得る。プラスミド含有溶液はまた、灌注により、より長い期間（例えば20分間）に亘って投与され得る。所望の遺伝子のインビボ発現は、当該分野で公知の方法または例えば、Wolffら、Science 247:1465-1468(1990)に記載のような方法に従って、被験体によりコードされるポリペプチドの産生の増加を測定することにより試験され得る。処置された細胞は、少なくとも約60日間コードされるポリペプチドを発現することにより、DNAまたはRNAの直接注入に応答すると考えられる。従って、所望の TCR、免疫系に影響を引き起こし得るフラグメント、または抗イディオタイプ抗体が、このようなポリペプチドでワクチン接種する代わりに、個体の細胞により効果的に発現され得る。本発明はまた、遺伝子治療法において有用なベクターに関し、そして当該分野で公知の方法により調製され得る。このようなベクターおよび薬学的に受容可能な媒体を含有する組成物もまた提供される。薬学的に受容可能な媒体は、所望の核酸を分解するエレメントを含有するべきでない。以下の実施例は、本発明を説明することが意図されるが、限定することは意図されない。実施例乾癬におけるVβ3、Vβ13.1、およびVβ17の優先的使用この研究に対する全ての乾癬患者を、Psoriasis Research Institute(Palo Al to，CA)に登録した。臨床的背景情報を表Iに提供する。いずれの患者にもサンプリング前少なくとも２週間、いかなる局所的な投薬による処置をも行わなかった。６cm²で0.4mmの厚さの表皮剥離（shaving）を、Castroviejo切開刀（Storz Instruments Inc.，St．Louis，MO.）を用いて背中、腕、または腹部から臨床的に進行性の病変から採取した。サンプルを、RPMI含有１％ヒトAB血清中に４℃で一晩入れておいた。皮膚サンプルをメスで切断し、そして15分間37℃にて0.1％DNaseを有するNo-z yme細胞解離緩衝液（GIBCO BRL，Gaithersburg，MD）で処理した。未消化切片を、0.1％DNaseを有する0.25％トリプシンで10分間さらに処理した。遊離した細胞を、遠心分離で沈澱させ、氷冷PBS（DNaseを有する）中に再懸濁し、ケラチノサイトを溶解した（Foster C.A.ら、J.Exp.Med.，171:997-1013(1990)）。リンパ球のさらなる濃縮を、Ficoll-Hypagueグラジエント上で分離した後に界面の細胞を収集することにより実施した。末梢血液白血球（PBL）を、製造業者により示唆されるようにFicoll Hypagueにより単離した。リンパ球濃縮集団を、モノクローナルマウス抗ヒトCD4、CD8、CD25抗体で染色し、そしてFACStar Plus（Becton-Dickinson，Mountain View，CA）で選別した。シトクロム結合正常マウス免疫グロブリンを、コントロール抗体として用いて、ゲートにセットした。CD8⁺（またはCD8⁺CD25⁺）、CD4⁺（またはCD4⁺CD25⁺）細胞を収集し、遠心分離で沈澱させ、そしてペレットにRNazolを添加し、サンプルをボルテックスし、次いで−70℃にて凍結した。全RNAを、製造業者の指導に従い、RNazol B（Biotecx Laboratories，Inc.，H ouston，TX）を用いて単離した。20μgのグリコーゲン（Boehringer Mannheim， Indianapolis，IN）を添加し、RNAを共沈澱させた。核酸を含有しない偽のRNAチューブを同時に処理し、試薬の汚染がないことを確認した。RNAを、-20℃で一晩沈澱させた後、14,000rpmで25分間の遠心分離により収集し、続いて75％エタノール洗浄を行った。全てのエタノールを吸引した後、風乾したRNAペレットをDEP C水に再懸濁し、そしてcDNA合成のために保存した。cDNA合成を、アンチセンスC βプライマー、GCGGCTGCTCAGGCAGTA（配列番号４）を用いて10μl容量中で実施した。このプライマーは、100nMの最終濃度で、Jβから約220ヌクレオチド下流に結合する。Superscript Preamplification Systemを、製造業者に示唆されるようにして、全てのcDNA合成に用いた（BRL，Gaithersburg，MD）。このような少量のRNAは、260nmの吸光度により定量し得ないので、PCRで得られる相対的なシグナルを比較するために、血液リンパ球RNAサンプルを平衡化し、皮膚におけるRNAサンプルと同量の全RNAの細胞等価量を含有させた。さらに、RNA抽出およびさらなる分析を、少なくとも1000の選別された細胞を含有するサンプルのみで実施した。皮膚および血液サンプルに関するcDNAのPCR増幅物を調製し、そしてPerkin El mer Cetus Thermal cycler（Perkin Elmer Cetus，Norwalk，CT）を用いて同一のブロック内で同時に実行させた。「水ブランク」コントロールを、汚染がないことを確認するために、PCRおよび全ての上記のプロトコル全体の実行に包含させた。サーマルサイクルのプロフィールは、以下の通りであった：全てのRNA:DN Aハイブリッドを変性するために94℃５分間で一回、続いて94℃１分間、55℃１分間、そして72℃１分間のサイクル。サイクル数（平均＝33）は、投入したテンプレートの量に依存して変化した。誤ったプライミングを最小限にするために、 AmpliWax gems（Perkin Elmer Cetus）を用いることによるホットスタートPCRを用いた。 22の個々のPCR反応物を、それぞれ適切なVβ特異的プライマーを含有する各チューブを有する50μlのGeneAmp tube（Perkin Elmer Cetus）中に調製した。ほとんどのセンスプライマーは、Choi，Y.ら、Proc．Natl．Acad．Sci．USA.，86: 8941-8945(1989)またはWucherpfeennig，K.W.ら、Science，248:1016-1019（199 0）（Vβ1、11、15、および19）（これは、本明細書中で参考として援用される）から入手したが、残りのいくつかは、以下のように改変した（5'−3'）：Vβ6 − TCAGGTGTGA TCCAATTTC（配列番号５）；Vβ8− TCTGGTACAG ACAGACCATG AT （配列番号６）；Vβ12− GATACTGACA AAGGAGAAGT CTCAGAT（配列番号７）；V β17− TCACAGATAG TAAATGACTT TCAG（配列番号８）。これらのプライマーは、全てのサブファミリーメンバー（すなわちVβ6、8）を捕捉するため、または密接に関連したサブファミリーメンバー（Vβ12および13は、密接に関連する）への交差プライミングを防止するために、以前に公開されたプライマーから改変した。22のプライマーの全ては、配列決定により広範囲にわたって確認されており、それらが所望／予測サブファミリーにのみ特異的であることが保証されている。3'末端に、³³P-γATP末端標識アンチセンスCβ(TTGGGTGTGG GAGATCTCTG C(配列番号９))(Jβから約55ヌクレオチドからヌクレオチド合成を開始する)を用いた。 PCR反応の完了時に、各々のPCR反応物の15μlを６％非変性ポリアクリルアミドゲルに泳動し、特異的なPCR産物を分離した。次いで各々のPCR産物の放射活性を、Ambis Radioanalytic System（Ambix，San Diego，CA）を用いて、各々の乾燥ゲルから直接調べた。各々のゲル上の全てのVβPCR産物の総cpmを総計し、そして各々の個々のcpm値で割って、パーセンテージで表された各々のVβに対する値を樹立した。皮膚および血液のサンプルの両方を、可能な限り同様に処理した（多くの場合、平衡化したテンプレート、同一のサイクル条件、および等価のサイクル数）。皮膚と血液の各々のVβのパーセンテージ間の相対的な比較を、本研究を通して行った。 VβPCR産物を配列決定するためにPUC18プラスミドを用い、そしてダイデオキシサイクルシーケンシングを、ABI 373 Sequencer（Applied Biosystems，Foste r City，CA）を用いて、製造業者に示唆されるように実施した（Appllied Biosy stems Inc.，Foster City，CA）。得られた各々の配列を、既知のヒトVβおよび Jβ遺伝子のパネルに対して調査し、PC Gene（Intelligenetics，Mountainview ，CA）を用いて同一性を樹立した。各々のヌクレオチド配列を翻訳し、そして予測されるアミノ酸配列として報告した。乾癬のプラーク病変における所定のVβ遺伝子の優先的使用が存在するか否かを検査するために、本発明者らは、乾癬の表皮およびPBLの両方からCD8⁺Ｔ細胞を単離し、そしてVβ1〜Vβ20の発現のパーセントを上記のようにして決定した。プラーク形成に含まれるＴ細胞は、皮膚成分上の抗原または超抗原によりインサイチュで刺激されると考えられる。それ故、皮膚におけるVβの優先的使用についての１つの判断基準は、皮膚における総Vβの少なくとも10％を示さなければならないことであり、そしてPBLレベルに対する皮膚のVβの相対的な発現は、少なくとも２であった。本発明者らはまた、PBLレベルに対する皮膚の相対的な発現が、PBLにおける異常な高発現の結果として２未満であったが、皮膚における発現が非常に高かったVβ（30％以上）をも包含した。他の場合では乾癬に関連または無関係の超抗原に対する能動的な全身応答が、皮膚において高度に発現されたVβの有意性を覆い隠すので、これらのVβを含んだ。表IIに示したように、皮膚およびPBLのTCR Vβ分析を実施した13人の患者の間で、全部で11人の患者が、Vβ13.1またはVβ3のいずれかを優先的に使用した。例えば、３名の患者は、Vβ13.1のみを使用し、４名の患者は、Vβ3のみを使用し、そして４名の患者は、Vβ13.1またはVβ3の両方の優先的な使用を示した。V β13.1およびVβ3の優先的な発現を示さなかった２名の患者において、Vβ17の共通の使用が検出された。ここで、サンプルが少数のダブルポジティブ細胞を（ FACSスクリーンで）示し、そして研究するに十分な細胞（少なくとも1000）を得るために、全てのCD8⁺Ｔ細胞を選別する決定がなされた場合、いくつかの患者においてはCD8⁺CD25⁺Ｔ細胞が研究され、他の患者においてはCD8⁺細胞が研究されたことに注意されるべきである。これらのTCR Vβ保有細胞が、これらの慢性のプラーク中に存続しているか否かを決定するために、Vβ13.1を（Vβ3とともにまたは伴わずに）使用する４名の患者から２度目でサンプル採取した。２回目のサンプルを、本来の病変または異なる部位のいずれかから採取し（表Iを参照のこと）、異なる患者について１回目と２回目とのサンプル採取の間に異なる長さの時間が経過した。これらの反復患者の結果を表IIIに示す。示されるように、患者#5019（１回目のサンプリングにおいてVβ13.1（表II）を使用した）は、Vβ13.1を使用することを再び示した。患者#5022および#5026（Vβ3およびVβ13.1を優先的に使用した）もまた、これら２つのVβを使用することを再び示した。患者#5029（Vβ3およびVβ13.1 を使用した）は、２回目の剥離において、Vβ3使用を維持した。本発明者らが設定した判断基準によると、#5029のVβ13.1は、優先的に使用されていなかった；それにも関わらず、発現の絶対的なパーセントは、依然として10％を上回った。ここで、反復サンプル間で、２つは、本来の病変由来であり（#5026、#5029）、２つは異なる部位由来であった（#5019、#5022）ことが留意される。それゆえ、これらのデータは、病変におけるこれらのVβの存続を示唆するだけでなく、異なる部位におけるこれらのVβの共通の存在をも示唆する。表IVに示される２例のアトピー性皮膚炎から単離したCD8⁺CD25⁺Ｔ細胞の分析は、PBLのVβ3またはVβ13.1の発現と比較して皮膚において増加した発現を示さない。それゆえ、乾癬の病変においてVβ3およびVβ13.1 TCR遺伝子のレベルの増加が反復で見られること、およびアトピー性皮膚炎患者においてこのような発見が見られないことの両方により、乾癬のプラークにおいて皮膚抗原または超抗原のいずれかに対してこれらのＴ細胞のインサイチュでの拡大が生じていることが示される。抗原または超抗原が、Ｔ細胞により皮膚において見い出されるか否かという問題に焦点を当てるために、本発明者らは、V-D-J接合部を配列決定することにより、抗原または超抗原のクローナリティ（clonality）を分析した。表Vで見られるように、皮膚におけるVβ13.1保有CD8⁺Ｔ細胞のモノクローナリティ（またはほとんどモノクローナリティ）が、患者#5019および#5022において観測され、顕著なオリゴクローナリティが患者#5026および#5029において見られた。PBLにおいて見い出されたVβ13.1配列は、大いによりポリクローナルであった。それゆえ、これらの結果は、これらの病変におけるVβ13.1保有CD8⁺Ｔ細胞の刺激において超抗原よりもむしろ限定された数の抗原エピトープの関与を強く示唆する。皮膚におけるVβ3配列（ほとんどモノクローナリティが観測された患者#5029を除いて）は、Vβ13.1配列よりもオリゴクローナル性が低かった。しかし、超抗原よりもむしろ皮膚抗原が、Vβ3保有CD8⁺Ｔ細胞のインサイチュでの拡大を担うように依然として思われる。なぜなら、表VIで見られるような本発明者らの知見とは対照的に、超抗原はまた、皮膚においてVβ保有CD4⁺Ｔ細胞を刺激したからである（Kotzin，B．L.ら、Proc.Natl.Acad.Sci．(USA)、88:9161-9165(1991); Miethke T.ら、Int.J.Med.Microbiol.，275:264-268(1991)）。皮膚におけるVβ 13.1 CD4⁺Ｔ細胞に対するように、PBLに対してやや低い（CD8⁺Ｔ細胞と比較して）上昇を有する２名の患者において、配列分析（表V）は、Vβ13.1保有CD8⁺Ｔ細胞の接合配列よりも多様な接合配列を示した。皮膚における抗原によるVβ3およびVβ13.1 CD8⁺Ｔ細胞の刺激は、反復患者から得られた配列データによりさらに支持される。表VIIに見られるように、本発明者らがV-D-J接合部の配列を得た３名の反復患者の内２名（#5022、#5029）において、同一の配列が、同一病変の反復剥離（患者#5029）または異なる部位の反復剥離のいずれかにおいて得られた。病変における同一の抗原特異性（同一の V-D-J配列）を有するＴ細胞の存続、および異なる病変におけるそれらの存在は、両方とも皮膚において抗原選択性を反映した。本発明は、目下の好適な実施様態に関して記載されているが、様々な改変が、本発明の精神から逸脱することなく成され得ることを理解されるべきである。従って、本発明は、以下の請求項によってのみ限定される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ // Ｃ０７Ｋ 14/725 ＺＮＡ 9282−4ＢＣ１２Ｎ 15/00 Ａ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ)，ＡＭ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者ブロストフ，スティーブンダブリュー. アメリカ合衆国カリフォルニア 92009, カールスバッド，ラゴロンドリナストリート 2608 (72)発明者カルロ，デニスジェイ. アメリカ合衆国カリフォルニア 92067, ランチョサンタフェ，ロスピノス 4466

Claims

【特許請求の範囲】１．個体において乾癬の重篤さを防止または減少する方法であって、乾癬を仲介するＴ細胞の表面に存在するＴ細胞レセプターの配列を実質的に有し、そして該Ｔ細胞を調節する免疫系に影響を引き起こし得るペプチドを投与する工程を包含する、方法。２．個体において乾癬の重篤さを防止または減少する方法であって、乾癬を仲介するＴ細胞の表面に存在するＴ細胞レセプターの非保存領域の配列を実質的に有するペプチド、またはそのフラグメントを投与する工程を包含し、該ペプチドまたは該フラグメントが該Ｔ細胞を調節する免疫系に影響を引き起こし得る、方法。３．前記ペプチドが、Ｔ細胞レセプターのβ鎖の可変領域を実質的に含有する、請求項２に記載の方法。４．前記β鎖の可変領域が、実質的にVβ3、Vβ13.1、またはVβ17である、請求項３に記載の方法。５．前記ペプチドが、前記Ｔ細胞レセプターのβ鎖の可変領域のCDR1、CDR2、またはCDR4領域のアミノ酸配列を実質的に含有する、請求項２に記載の方法。６．前記β鎖可変領域がVβ3、Vβ13.1、またはVβ17である、請求項５に記載の方法。７．前記ペプチドが、Vβ3配列DPGLGLRLIY FSYDVKMKEK G（配列番号１のフラグメント）、またはそのフラグメントを実質的に含有する、請求項６に記載の方法。８．前記ペプチドが、Vβ13.1配列DPGMGLRLIH YSVGAGITDQ G（配列番号２のフラグメント）、またはそのフラグメントを実質的に含有する、請求項６に記載の方法。９．前記ペプチドが、Vβ17配列DPGQGLRLI YYSQIVNKFQ KG（配列番号３のフラグメント）、またはそのフラグメントを実質的に含有する、請求項６に記載の方法。１０．前記ペプチドが、β鎖のCDR3領域を実質的に含有する、請求項２に記載の方法。１１．前記β鎖が、Vβ3、Vβ13.1、またはVβ17を含有する、請求項１０に記載の方法。１２．個体において乾癬の重篤さを防止または減少するための組成物であって、 Vβ13.1を含有するＴ細胞レセプターのβ鎖の非保存領域の配列を実質的に有するペプチドまたはそのフラグメントを含有し、該ペプチドまたは該フラグメントが、該Ｔ細胞を調節する免疫系に影響を引き起こし得る、組成物。１３．個体において乾癬に関連するＴ細胞の増殖を妨止する方法であって、乾癬を仲介するＴ細胞の表面に存在するＴ細胞レセプターに対するＴ細胞レセプター結合パートナーを決定する工程、および該Ｔ細胞結合パートナーを該個体に投与する工程を包含し、ペプチドまたはフラグメントが、該Ｔ細胞を調節する免疫系に影響を引き起こし得る、方法。１４．前記Ｔ細胞レセプターβ鎖が、Vβ3、Vβ13.1、またはVβ17を含有する、請求項１３に記載の方法。１５．個体において乾癬の重篤さを防止または減少する方法であって、乾癬に関係するＴ細胞の増殖を阻害するために、Ｔ細胞レセプターのTCR結合パートナーへの結合を阻害する工程を包含する、方法。１６．前記Ｔ細胞レセプターβ鎖が、Vβ3、Vβ13.1、またはVβ17を含有する、請求項１５に記載の方法。１７．個体における乾癬の重篤さを防止または減少する方法であって、乾癬に特異的に関係するＴ細胞と、このようなＴ細胞と特異的に反応する効果的な量の細胞傷害性因子または静細胞性因子とを接触させて、該Ｔ細胞の活性を阻害する工程を包含する、方法。１８．前記Ｔ細胞が、Vβ3、Vβ13.1、またはVβ17を有するＴ細胞レセプターを有する、請求項１７に記載の方法。１９．前記因子が、放射性部分、化学療法的部分、化学毒性部分からなる群から選択される部分に結合した抗体である、請求項１７に記載の方法。２０．個体において乾癬に対する罹病性を診断または予測する方法であって、該個体由来のサンプルにおいて乾癬に関係するＴ細胞レセプターを有するＴ細胞を検出する工程を包含し、該Ｔ細胞レセプターを含有するＴ細胞の異常な発現の存在が、乾癬に対する病理性または罹病性を示す、方法。２１．前記Ｔ細胞レセプターがVβ3、Vβ13.1、またはVβ17を有する、請求項２０に記載の方法。２２．個体において乾癬の重篤さを防止または減少する方法であって、結合パートナーへの乾癬関係Ｔ細胞レセプターの結合を防止する工程を包含する、方法。２３．前記Ｔ細胞レセプターがVβ3、Vβ13.1、またはVβ17を有する、請求項２２に記載の方法。２４．個体において乾癬の重篤さを防止または減少する方法であって、乾癬を仲介するＴ細胞の表面に存在するＴ細胞レセプターの非保存領域の配列を実質的に有するペプチド、またはそのフラグメントを実質的にコードする核酸に作動可能に連結された発現制御配列を含有するベクターを個体に投与する工程を包含し、該ペプチドまたはフラグメントが、該Ｔ細胞を調節する免疫系に影響を引き起こし得る、方法。２５．前記ペプチドが、Ｔ細胞レセプターのβ鎖の可変領域を実質的に含有する、請求項２４に記載の方法。２６．前記ペプチドが、Vβ3、Vβ13.1、またはVβ17を実質的に含有する、請求項２５に記載の方法。２７．前記ペプチドが、前記Ｔ細胞レセプターのβ鎖可変領域のCDR1領域、CDR2 領域、またはCDR4領域のアミノ酸配列を実質的に含有する、請求項２４に記載の方法。２８．前記β鎖可変領域がVβ3、Vβ13.1、またはVβ17である、請求項２７に記載の方法。２９．前記ペプチドが、Vβ3配列DPGLGLRLIY FSYDVKMKEK G（配列番号１のフラグメント）またはそのフラグメントを実質的に含有する、請求項２８に記載の方法。３０．前記ペプチドが、Vβ13.1配列DPGMGLRLIH YSVGAGITDQ G（配列番号２のフラグメント）、またはそのフラグメントを実質的に含有する、請求項２８に記載の方法。３１．前記ペプチドが、Vβ17配列DPGQGLRLI YYSQIVNKFQ KG（配列番号３のフラグメント）、またはそのフラグメントを実質的に含有する、請求項２８に記載の方法。３２．前記ペプチドが、β鎖のCD3領域を実質的に含有する、請求項２４に記載の方法。３３．前記β鎖が、Vβ3、Vβ13.1、またはVβ17を含有する、請求項３２に記載の方法。３４．乾癬を仲介するＴ細胞の表面に存在するＴ細胞レセプターの非保存領域の配列を実質的に有するペプチド、またはそのフラグメントをコードする核酸に作動可能に連結された発現制御配列を含有するベクターであって、該ペプチドまたは該フラグメントが、該Ｔ細胞を調節する免疫系に影響を引き起こし得る、ベクター。