JPH09506614A - ２−アミノ−３，５−ジヒドロー７−置換−４Ｈ−ピロロ〔３，２−ｄ〕ピリミジン−４−オンの合成の改良方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 2,6−ジアミノ−3,5−ジヒドロ−７−置換−4H−ピロロ〔3,2-d〕ピリミジン−４−オンをジアゾニウム塩に変換し、ついでこれを所望の化合物に接触還元する２−アミノ−3,5−ジヒドロ−７−置換−4H−ピロロ〔3,2-d〕ピリミジン−４−オンの改良された製造方法、ならびにその方法に使用される価値ある中間体。

Description

【発明の詳細な説明】 ２−アミノ−3,5−ジヒドロ−７−置換−4H−ピロロ 〔3,2-d〕ピリミジン−４−オンの合成の改良方法 発明の背景 Montgomery J.A.ら、Journal of Medicinal Chemistry，36: 55-59(1993) には、プリンヌクレオシドホスホリラーゼの阻害剤として有用な９−デアザグア ニンの一連の９−（アリールメチル）誘導体が開示されている。さらにSecrist III J.A.ら、Journal of Medicinal Chemistry，36: 1847-1854(1993)にはプリ ンヌクレオシドホスホリラーゼの阻害剤として有用な９−デアザグアニンの一連 の９−脂環式および９−ヘテロ脂環式誘導体が開示されている。プリンヌクレオ シドホスホリラーゼの阻害剤は、Ｔ−細胞増殖性疾患たとえばＴ−細胞白血病も しくはリンパ腫の処置、臓器移植における宿主対移植片反応の抑制およびＴ−細 胞誘導自己免疫疾患たとえば慢性関節リウマチおよび狼瘡の処置に治療的価値を 有する可能性がある。 米国特許第4,923,872号、4,988,702号、および5,061,707号には新規な一連の ピロロ〔3,2-d〕ピリミジンが開示されている。この記載は引用により本明細書 に導入される。 米国特許第4,923,872号、4,988,702号、および5,061,707号に開示された化合 物は、自己免疫疾患、痛風、乾癬および移植の拒絶の処置に有用である。上述の 治療領域において、とくに２−アミノ−3,5−ジヒドロ−７−（３−チエニルメ チル）−4H−ピロロ〔3,2-d〕ピリミジン−４−オンは価値がある。上述の化合 物は２−アミノ−1,6−ジヒドロ−５−ニトロ−６−オキソーα−（３−チエニ ルメチ ル）−４−ピリミジンアセトニトリルの接触水素化によって製造されている。 Church R.F.R.ら、Journal of Organic Chemistry，36: 723(1971)にはホルム アルデヒドの存在下にパラジウム触媒を用いるジアゾニウム塩の水素による置換 が開示されている。すなわち、Church R.F.R.らは９−アミノ−７−ニトロ−６ −デメチル−６−デオキシテトラサイクリンのジアゾニウム塩を水素化して７− ニトロ−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリンを得た。上記著者らは脚 注にジアゾニウム基のこの操作による水素での置換は珍しいと注釈している。こ れは本発明者らの知るかぎり貴金属またはラネー型ニッケル触媒によるジアゾニ ウム塩の接触還元によってアミノ基を水素で置換する唯一の文献的開示である。 本発明の目的は、２−アミノ−3,5−ジヒドロ−７−置換−4H−ピロロ〔3,2-d 〕ピリミジン−４−オンの製造、とくに2,6−ジアミノ−3,5−ジヒドロ−７−（ ３−チエニルメチル）−4H−ピロロ〔3,2-d〕ピリミジン−４−オンから２−ア ミノ−3,5−ジヒドロ−７−（３−チエニルメチル）−4H−ピロロ〔3,2-d〕ピリ ミジン−４−オンを製造する改良方法である。本発明の方法は、水素雰囲気下貴 金属またはラネー型ニッケル触媒上での接触還元によるアミノ基のジアゾニウム 塩を経由した水素による置換を包含する。本方法ではホルムアルデヒドではなく 水素ガスを使用する。これにはいくつかの利点がある。水素化の後処理は、水素 ガスを放出させ、触媒をろ過して除けばよくホルムアルデヒドを用いる反応の場 合よりも簡単で、しかもホルムアルデヒドは毒性があり、発癌性の可能性があり 、感作物質であり、また刺激物質であって特殊な装置と大がかりな保護装身 具の使用を必要とする。 すなわち、本発明者らは、驚くべきことにまた全く予期せずに、危険の少ない 試剤を用い、しかも生成物の精製にクロマトグラフィーを必要としない、２−ア ミノ−3,5−ジヒドロ−７−置換−4H−ピロロ〔3,2-d〕ピリミジン−４−オンの 製造の改良方法を見出したのである。したがって、本方法は大規模合成に適用で きる。２−アミノ基ではなく６−アミノ基が選択的にジアゾ化され置換されるこ とも驚くべきことである。 発明の概要 したがって、本発明の第一の態様は、式Ｉ （式中、Ｒはアリールまたはヘテロアリールである）の化合物およびその医薬的 に許容される酸付加塩の製造の改良方法において、式III （式中、Ｒは上に定義した通りである）の化合物を溶媒中ジアゾ化試剤で処理し て式II （式中、ＸはCl、Br、Ｉ、BF₄、PF₆、またはHSO₄であり、Ｒは上に 定義した通りである）の化合物を得る工程（ａ）、 式IIの化合物を触媒および溶媒の存在下に水素で処理して式Ｉの化合物を得る 工程（ｂ）、および 所望により、得られた式Ｉの化合物を慣用手段によって相当する医薬的に許容 される酸付加塩に変換し、また所望により、慣用手段によって相当する医薬的に 許容される酸付加塩を式Ｉの化合物に変換する工程（ｃ） からなる方法である。 本発明の第二の態様は、式II （式中、Ｘは、Cl、Br、Ｉ、BF₄、PF₆、またはHSO₄であり、Ｒはアリールまたは ヘテロアリールである）の新規中間体である。 発明の詳述 本発明において、「アルカリ金属」の語は周期律表の属ＩＡにおける金属であ り、たとえば、リチウム、ナトリウム、カリウム等を包含する。 「アルカリ土類金属」は周期律表の属IIＡにおける金属であり、たとえば、カ ルシウム、バリウム、ストロンチウム、マグネシウム等を包含する。 「アルキル」は１〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分岐鎖状炭化水素基 を意味し、たとえばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル 、sec−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル等が 包含される。 「アリール」は芳香族基を意味し、非置換または上に定義されたアルキル基、 トリフルオロメチルもしくは後に定義されたハロゲンから選択される１〜３個の 置換基で置換されたフェニル基である。 「ヘテロアリール」はヘテロ芳香族基を意味し、２−もしくは３−チエニル、 ２−フラニル、または３−ピリジニルである。 「ハロゲン」はフッ素、塩素、臭素、またはヨウ素である。 式Ｉの化合物はさらに医薬的に許容される酸付加塩を形成することができる。 これらの型はすべて本発明の範囲内に包含される。 式Ｉの化合物の医薬的に許容される酸付加塩には、非毒性無機酸、たとえば塩 酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、亜リン酸等から誘導され る塩、ならびに非毒性有機酸、たとえば脂肪族モノおよびジカルボン酸、フェニ ル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカン二酸、芳香族酸、脂肪族お よび芳香族スルホン酸等から誘導される塩が包含される。すなわちこのような塩 には、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、硝酸塩、リン酸 塩、一水素リン酸塩、二水素リン酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、クロライ ド、ブロマイド、アイオダイド、酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソ 酪酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、 フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メ チル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ト ルエンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石 酸塩、メタンスルホン酸塩等が包含される。また、アルギニン塩（arginate）等 のようなアミノ酸塩、ならびにグルコン酸塩、ガラクツロン酸塩も意図される〔 たとえばBerge S.M.ら、“Pharmaceutical Salts,”Journal of Pharmaceutical Science, 66: 1-19(1977)参照〕。 上記塩基性化合物の酸付加塩はその遊離塩基型を所望の酸の十分量と接触させ て慣用方法で塩を生成させることにより製造される。遊離塩基型は塩型を慣用方 法で塩基と接触させ遊離塩基を単離することによって再生できる。遊離塩基型は それらの各塩型とはある種の物理学的性質たとえば極性溶媒への溶解度などで若 干異なるが、その他の点では塩は、本発明の目的においては、それらの各遊離塩 基と均等である。 本発明のある種の化合物は非溶媒和型でもまた水和型を含む溶媒和型でも存在 できる。一般に、水和型を含む溶媒和型は、非溶媒和型と均等であり、本発明の 範囲に包含されるものである。 既に述べたように式Ｉの化合物はMontgomery J.A.ら，Journal of Medicinal Chemistr y，36: 55-59(1993); Secrist III J.A.ら，Journal of Medicinal Che mistry ，36: 1847-1854(1993)；および米国特許第4,923,872号、4,988,702号、5 ,061,707号に開示され、プリンヌクレオシドホスホリラーゼの阻害剤として、自 己免疫疾患、痛風、乾癬、および移植の拒絶の処置に有用である。 本発明の第一の態様における方法は、式Ｉの化合物の新規で、改良された、経 済的な、危険の少ない、そして工業生産に適した製造方法である。本発明の第一 の態様における方法は反応式Ｉによって略述される。 式III（式中Ｒはアリールまたはヘテロアリールである）の化合物は本技術分 野において既知の方法によってジアゾ化される。たとえばVogel A., Textbook o f Practical Organic Chemistry， 第４版，Longman: London，1978，687頁;Pata i S., Chemistry of Diazonium and Diazo Groups，第２部，Wiley: Chichester ，1978，555頁；Roe A.，“Preparation of Aromatic Fluorine Compounds from Diazonium Fluoroborates，The Schiemann Reaction”in Organic Reactions， 第５巻，Wiley，New York，1949，198頁参照。 ジアゾ化反応は、１〜２当量のジアゾ化試剤、たとえばMNO₂（式中、Ｍはアル カリ金属たとえばナトリウム、カリウム等である）、もしくは亜硝酸アルキルま たはHNO₂により、酸たとえばHX（式中、ＸはCl、Br、Ｉ、BF₄、PF₆、HSO₄等であ る）または金属塩たとえばM′X〔式中、M′はアルカリ金属たとえばナトリウム 、カリウム、リチウム等またはアルカリ土類金属たとえばマグネシウム、カルシ ウム 等、またはアンモニウム（NH₄ ⁺）塩である〕、ならびに溶媒たとえば水、アルコ ールまたはそれらの混合物等の存在下に行われる。これらに代えて他の溶媒たと えばジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、極性非プロトン性溶媒等〔Do yle M.P.ら，Journal of Organic Chemistry，42: 3494(1977)〕を約−10℃〜約 40℃の温度において使用することも可能であり、約５分〜約24時間で式II（式中 、ＸはCl、Br、Ｉ、BF₄、PF₆、HSO₄である）の化合物が得られる。反応は、水中 、亜硝酸ナトリウムと塩酸によって約０℃〜約25℃において約15分〜約３時間行 うのが好ましい。 式Ｉ（式中Ｒはアリールまたはヘテロアリールである）の化合物は、式IIの化 合物を、触媒たとえばパラジウム、炭素上５％パラジウム、白金、ロジウム、ル テニウム、ラネー型ニッケル等、および溶媒たとえば水、アルコールまたはそれ らの混合物等の存在下、約10〜約100ポンド／平方インチゲージ(psig)の圧力の 水素により約０℃〜約50℃において約５分〜約24時間処理して式Ｉの化合物を得 ることによって製造される。好ましくは、反応はイソプロパノールおよび水中、 ５％パラジウム−炭の存在下、約20〜約60psigの水素により約０℃〜約40℃にお いて約15分〜約５時間行われる。 そのうえ、式Ｉの化合物はさらに、50％（モルベースで）まで好ましくは10％ の亜硝酸ナトリウムおよび好ましくは10〜30重量％の炭末と、約５分〜約３時間 好ましくは約30分〜約1.5時間、約０℃〜約50℃において攪拌、好ましくは約20 ℃〜約30℃において攪拌することにより処理して出発原料を除去し、精製するこ とができる。炭末をろ過して除き、たとえばメタノールのような溶媒で洗浄し、 ろ液を濃縮すると式Ｉの化合物が得られる。HCl、炭末、および水 または水とアルコール、アセトン、アセトニトリルもしくはテトラヒドロフラン の混合物、好ましくは水または水とメタノールから再結晶すると式Ｉの化合物が 得られる。 式IIIの化合物は米国特許第4,923,872号、4,988,702号、および5,061,707号に 記載の方法によって製造することができる。 以下の非限定的実施例には、本発明の方法による式Ｉの化合物の本発明者らが 推薦する製造方法を例示する。 例１ ２−アミノ−3,5−ジヒドロ−７−（３−チエニルメチル）−4H−ピロロ〔3,2 -d〕ピリミジン−４−オン塩酸塩一水和物 工程Ａ：２−アミノ−4,5−ジヒドロ−４−オキソ−７−（３−チエニルメチ ル）−3H−ピロロ〔3,2-d〕ピリミジン−６−ジアゾニウムクロライドの製造 窒素でパージした800Ｌの反応器中に、23.4kg（74.1モル）の2,6−ジアミノ− 3,5−ジヒドロ−７−（３−チエニルメチル）−4H−ピロロ〔3,2-d〕ピリミジン −４−オン塩酸塩一水和物（米国特許第4,923,872号）、240Ｌの水および14.9kg (147.1モル）の36％塩酸を充填する。得られたスラリーを０℃に冷却する。この スラリーに20Ｌの水中7.9kg（114.5モル）の亜硝酸ナトリウムの溶液を40分を要 して加える。反応混合物を20℃に加熱し、その温度に1.3時間保持する。生成物 を集めて90Ｌの水で洗浄すると、標記化合物63.5kgが水で湿ったケーキとして得 られる。 工程Ｂ：２−アミノ−3,5−ジヒドロ−７−（３−チエニルメチル）−4H−ピ ロロ〔3,2-d〕ピリミジン−４−オン塩酸塩一水和物の製造 水で湿った２−アミノ−4,5−ジヒドロ−４−オキソ−７−（３− チエニルメチル）−3H−ピロロ〔3,2-d〕ピリミジン−６−ジアゾニウムクロラ イド32kg、225Ｌのイソプロパノール、75Ｌの水、18.7kgの36％塩酸および炭素 上５％パラジウム（水で50％湿潤）3.5kgを400Ｌの反応器に充填する。系を窒素 ついで水素でパージし、50psigで還元する。反応混合物をろ過し、ろ塊を75Ｌの イソプロパノールで洗浄する。ろ液を2000Ｌの反応器に移し、75Ｌのイソプロパ ノールで希釈し０℃に冷却する。残りの31.5kgの２−アミノ−4,5−ジヒドロ− ４−オキソ−７−（３−チエニルメチル）−3H−ピロロ〔3,2-d〕ピリミジン− ６−ジアゾニウムクロライドを同じ方法によって還元し、ろ液を最初の還元から のろ液と合わせる。ろ液に7.2kgのADP炭末、4.0kgのSupercelおよび0.5kgの亜硝 酸ナトリウムを添加して、25℃で１時間攪拌する。混合物をろ過し、ケーキを20 0Ｌのメタノールで洗浄する。ろ液を260Ｌの水で希釈し、ついで真空蒸留して容 量を200Ｌとする。得られたスラリーを０℃に冷却し、その温度に6.3時間保持す る。粗生成物を遠心分離機で集め、150Ｌの冷水で洗浄すると、19.3kg〔2,6−ジ アミノ−3,5−ジヒドロ−７−（３−チエニルメチル）−4H−ピロロ〔3,2-d〕ピ リミジン−４−オン塩酸塩一水和物から乾燥ベースで14.9kg〕の水で湿った生成 物が黄褐色の固体として得られる。 再結晶 19.3kgの水で湿った粗生成物を480Ｌの水および19.5kgの36％塩酸中に還流下 に溶解する。この溶液に3.3kgのADP炭末と2.0kgのSupercelの水20Ｌ中スラリー を加え、1.5時間還流する。混合物を熱時ろ過し、ケーキを50Ｌの熱水で洗浄す る。ろ液を０℃に冷却しその温度に一夜保持する。生成物を遠心分離機で集め、 150Ｌの水 で洗浄する。18.7kgの水で湿った淡黄褐色の生成物（乾燥重量12.7kg）が＞99％ の純度で得られる。520Ｌの水、15.3kgの塩酸、1.3kgのADP炭末および１kgのSup ercelから２回目の再結晶を行うと、11.4kgの生成物が＞99％の純度の淡黄色の 針状晶として得られる。高速液体クロマトグラフィー（HPLC）（面積％）；HPLC ：標準対照物質に対して、100.50重量／重量％。プロトン核磁気共鳴分光法、（¹ H NMR）（DMSO-d₆）：δ12.7（br s，2H），12.36（d，J=2.8Hz，1H），7.94（ s，2H），7.45（dd，J=2.9，4.9 Hz，1H），7.31（m，1H），7.29（d，J=2.8 Hz ，1H），7.09（dd，J=1.2，4.9 Hz，1H)，3.92（s，2H）；炭素NMR（¹³C NMR） （DMSO-d₆）：δ155.88，151.12，140.86，130.64，128.46，127.47,126.17，12 1.24，111.08，110.07，23.86。 例１と同様の方法で以下の化合物が製造される。 例２ ２−アミノ−７−〔（3,4−ジクロロフェニル）メチル〕−3,5−ジヒドロ−4H −ピロロ〔3,2-d〕ピリミジン−４−オン 例３ ２−アミノ−７−〔（４−クロロフェニル）メチル〕−3,5−ジヒドロ−4H− ピロロ〔3,2-d〕ピリミジン−４−オン 例４ ２−アミノ−７−〔（３−フルオロフェニル）メチル〕−3,5−ジヒドロ−4H −ピロロ〔3,2-d〕ピリミジン−４−オン 例５ ２−アミノ−3,5−ジヒドロ−７−〔〔３−（トリフルオロメチル）−フェニ ル〕メチル〕−4H−ピロロ〔3,2-d〕ピリミジン−４−オン 例６ ２−アミノ−3,5−ジヒドロ−７−（フェニルメチル）−4H−ピロロ〔3,2-d〕 ピリミジン−４−オン 例７ ２−アミノ−3,5−ジヒドロ−７−〔（３−メチルフェニル）メチル〕−4H− ピロロ〔3,2-d〕ピリミジン−４−オン 例８ ２−アミノ−７−〔（２−クロロフェニル）メチル〕−3,5−ジヒドロ−4H− ピロロ〔3,2-d〕ピリミジン−４−オン 例９ ２−アミノ−3,5−ジヒドロ−７−（２−チエニルメチル）−4H−ピロロ〔3,2 -d〕ピリミジン−４−オン 例10 ２−アミノ−７−（２−フラニルメチル）−3,5−ジヒドロ−4H−ピロロ〔3,2 -d〕ピリミジン−４−オン 例11 １−アミノ−７−〔（３−クロロフェニル）メチル〕−3,5−ジヒドロ−4H− ピロロ〔3,2-d〕ピリミジン−４−オン 例12 ２−アミノ−3,5−ジヒドロ−７−（３−ピリジニルメチル）−4H−ピロロ〔3 ,2-d〕ピリミジン−４−オン

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＭ，ＡＵ，ＢＧ，ＢＹ，Ｃ Ａ，ＣＺ，ＥＥ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ ，ＫＺ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ， ＲＵ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＵＡ，ＵＺ (72)発明者 ゼラー，ジエイムズ・ロバート アメリカ合衆国ミシガン州 49424．ホラ ンド．ノース ワンハンドレッドアンドシ クステイースアベニュー2810

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式Ｉ （式中、Ｒはアリールまたはヘテロアリールである）の化合物およびその医薬 的に許容される酸付加塩の製造方法において、 式III （式中、Ｒは上に定義した通りである）の化合物を溶媒中ジアゾ化試剤で処理 して式II （式中、ＸはCl、Br、Ｉ、BF₄、PF₆、またはHSO₄であり、Ｒは上に定義した通 りである）の化合物を得る工程（ａ）、 式IIの化合物を触媒および溶媒の存在下に水素で処理して式Ｉの化合物を得 る工程（ｂ）、および 得られた式Ｉの化合物を所望により慣用手段によって相当する医薬的に許容 される酸付加塩に変換し、また所望により慣用手段によって相当する医薬的に許 容される酸付加塩を式Ｉの化合物に変換する工程（ｃ）からなる方法。 ２．工程（ａ）におけるジアゾ化試剤は、 MNO₂（式中、Ｍはアルカリ金属である）および酸またはM′X（式中、M′は アルカリ金属、アルカリ土類金属またはアンモニウムである）； 亜硝酸アルキルおよび酸またはM′Ｘ（式中、M′はアルカリ金属、アルカリ 土類金属またはアンモニウムである）；ならびに HNO₂ からなる群より選ばれる請求項１に記載の方法。 ３．酸はHCI、HBr、HI、HBF₄、HPF₆、およびH₂SO₄からなる群より選ばれる請求 項２に記載の方法。 ４．酸はHClである請求項３に記載の方法。 ５．MNO₂はNaNO₂である請求項２に記載の方法。 ６．工程（ａ）において、溶媒は、水；水とアルコール；ジメチルホルムアミド ；テトラヒドロフラン；およびそれらの混合物からなる群より選ばれる請求項１ に記載の方法。 ７．溶媒は水である請求項６に記載の方法。 ８．工程（ｂ）において、触媒はパラジウム、炭素上５％パラジウム、白金、ロ ジウム、ルテニウム、およびラネー型ニッケルからなる群より選ばれる請求項１ に記載の方法。 ９．触媒は炭素上５％パラジウムである請求項８に記載の方法。 10．工程（ｂ）において、反応は約10〜約100psigの圧力で行われる請求項１に 記載の方法。 11．反応は約20〜約60psigの圧力で行われる請求項10に記載の方法。 12．工程（ｂ）において反応は約０℃〜約50℃の温度で行われる請求項１に記載 の方法。 13．反応は約０℃〜約40℃の温度で行われる請求項12に記載の方法。 14．工程（ｂ）において反応は約５分〜約24時間行われる請求項１に記載の方法 。 15．工程（ｂ）において反応は約15分〜約５時間行われる請求項14に記載の方法 。 16．２−アミノ−3,5−ジヒドロ−７−（３−チエニルメチル）−4H−ピロロ〔3 ,2-d〕ピリミジン−４−オン； ２−アミノ−７−〔（3,4−ジクロロフェニル）メチル〕−3,5−ジヒドロ− 4H−ピロロ〔3,2-d〕ピリミジン−４−オン； ２−アミノ−７−〔（４−クロロフェニル）メチル〕−3,5−ジヒドロ−4H −ピロロ〔3,2-d〕ピリミジン−４−オン； ２−アミノ−７−〔（３−フルオロフェニル）メチル〕−3,5−ジヒドロ−4 H−ピロロ〔3,2-d〕ピリミジン−４−オン； ２−アミノ−3,5−ジヒドロ−７−〔〔３−（トリフルオロメチル）−フェ ニル〕メチル〕−4H−ピロロ〔3,2-d〕ピリミジン−４−オン； ２−アミノ−3,5−ジヒドロ−７−（フェニルメチル）−4H−ピロロ〔3,2-d 〕ピリミジン−４−オン； ２−アミノ−3,5−ジヒドロ−７−〔（３−メチルフェニル）メチル〕−4H −ピロロ〔3,2-d〕ピリミジン−４−オン； ２−アミノ−７−〔（２−クロロフェニル）メチル〕−3,5−ジヒドロ−4H −ピロロ〔3,2-d〕ピリミジン−４−オン； ２−アミノ−3,5−ジヒドロ−７−（２−チエニルメチル）−4H−ピロロ〔3 ,2-d〕ピリミジン−４−オン； ２−アミノ−７−（２−フラニルメチル）−3,5−ジヒドロ−4H−ピロロ〔3 ,2-d〕ピリミジン−４−オン； １−アミノ−７−〔（３−クロロフェニル）メチル〕−3,5−ジヒドロ−4H −ピロロ〔3,2-d〕ピリミジン−４−オン；および ２−アミノ−3,5−ジヒドロ−７−（３−ピリジニルメチル）−4H−ピロロ 〔3,2-d〕ピリミジン−４−オン からなる群より選ばれる化合物を製造する請求項１に記載の方法。 17．２−アミノ−3,5−ジヒドロ−７−（３−チエニルメチル）−4H−ピロロ〔3 ,2-d〕ピリミジン−４−オンを製造する請求項１に記載の方法。 18．工程（ｂ）において溶媒はアルコール、水およびそれらの混合物からなる群 より選ばれる請求項１に記載の方法。 19．溶媒はイソプロパノールと水の混合物である請求項18に記載の方法。 20．式II （ＸはCI、Br、Ｉ、BF₄、PF₆、またはHSO₄であり、Ｒはアリールまたはヘテロ アリールである）の化合物。 21．式 の化合物である請求項20に記載の式IIの化合物。