【発明の詳細な説明】
スクラルファートと抗菌剤／イオン交換樹脂の複合体とからなる組成物
本発明は胃腸障害の治療およびその治療に用いるための医薬組成物に関する。
さらに詳しくは、本発明はヘリコバクター・ピロリ（Helicobacter pylori）に
対して活性な抗菌剤を含有する医薬組成物およびヘリコバクター・ピロリ感染症
に伴う胃腸障害の治療におけるその使用に関する。
ヘリコバクター・ピロリ（以前は、カンピロバクター・ピロリディス（Campyl
obacter pyloridis）として公知）は、胃の粘膜層の下方に存する螺旋形グラム
陰性菌である。近年の多くの研究により、胃粘膜におけるエッチ・ピロリの存在
と、組織学的に確認された胃炎の間の関係が明らかにされた。
これらの結果を考慮して、微生物が胃炎を誘起する、または少なくとも悪化さ
せる病原であり、さらに消化性潰瘍の病因学における重要因子であるかもしれな
いと示唆されている。現状についての報文として、シー・エイ・エム・マックナ
ルティー（C.A.M.McNulty）によるジャーナル・オブ・インフェクション（J.Inf
ection）、１９８．６、１３、１０７−１１３にある報文、およびシー・エス・
グッドウィン（C.S.Goodwin）らによるジャーナル・オブ・クリニカル・パソロ
ジー（J.Clin.Pathol.）、１９８６、３９、３５３−３６５にある報文が挙げら
れる。
エッチ・ピロリ（H.pylori）は、in vitroにて多数の抗菌剤に対して感受性で
あることが知られている。抗菌剤、例えばアモキシリン（amoxycillin）または
ビスマス塩のようなβ−ラクタム抗生物質を用いる胃炎の治療が、in vivoにて
関連するエッチ・ピロリ微生物の根絶をもたらすことがわかっている。
ＧＢ２２４３５４９Ａ（レキット＆コルマン（Reckitt＆Colman））は、ヘリ
コバクター・ピロリ感染症に付随する胃腸障害の治療用医薬の製造について非抗
生抗菌剤、トリクロザン（triclosan）の使用をクレームしている。比較する目
的で、ＧＢ２２４３５４９Ａは、マックナルティーら（アンチミクロバイアル・
エージェンツ＆ケモテラピー（Antimicrobial Agents＆Chemotherapy）、２８、
８３７−８３８、１９８５）により記載されている方法に基づき、ヘリコバクタ
ー・ピロリに対して、トリクロザンに加えて１１種の抗菌化合物のin vitro試験
を開示する。トリクロザン、チニダゾール（tinidazole）、塩化セトアルコニウ
ム（cetalkonium chloride）、塩化セチルピリジニウム、クリオキノール、ヘキ
セチジン、ジクロロフェン、ハルキノール、４−ヘキシルレコルシノール、ヒビ
タン（グルコン酸クロルヘキシジン）、ＰＣＭＸ（コルロキシレノール（chorlo
xylenol））およびグアイアコールについてのＭＩＣの結果が開示されている。
国際特許出願公開番号ＷＯ９２／１８１１１（スミスクライン・ビーチャム（
SmithKline Beecham））は、ヘリコバクター・ピロリに拮抗して有用な活性を有
する、カチオン性抗菌剤、ベンゼン誘導体、フェノール、アミンおよびある種の
天然物質を包含する一連の抗菌剤を開示する。
薬が胃中にある滞留時間を長くする物質が、ドラッグデリバリーを制御するた
めのプラットホームとして大きな注目を受けている。膨張剤は胃が空になること
を妨げることにより保持強化剤としての有用性を有する。胃徐放性組成物はまた
、胃内にて浮動性ラフトを生成するように医薬を処方することによっても得られ
る。アルギン酸塩物質が浮動性アルギン酸塩ラフトを生成するのに特に適してい
る。生体付着剤がさらなる例を構成する；それらは粘膜に付着することにより滞
留時間を長くすることができ、それにより吸収面との最適な接触が可能となる。
制御されるドラッグデリバリー系の設計において、天然および合成の両方の多種
の異なる型の生体付着性物質を用いることができる。
ＧＢ２２４３５４９Ａは、トリクロザンを配合したヘリコバクター・ピロリに
付随する胃腸障害の治療薬であって、胃中での滞留時間を延長する胃徐放性組成
物として処方され、その滞留時間の間、トリクロザンを持続的に放出することの
できる治療薬を開示する。胃中にて浮動性アルギン酸塩ラフトを生成するか、ま
たは顆粒もしくは球体を被覆した粘膜付着剤として処方されたトリクロザン組成
物は、適当な徐放性組成物とされる。
スクラルファートは潰瘍を治癒および緩衝化する特性を有する塩基性の硫酸ア
ルミニウム・シュークロース複合体である。スクラルファートは、水性酸性条件
下、生体付着性ゲル構造を形成することで作用することがわかっており、局所保
護バリアーを提供すると考えられる。スクラルファートの調製および使用は、例
えば、米国特許第３,４３２,４８９号および「ザ・メルク・インデックス」第１
１版（１９８９）、１４００頁、エントリーＮｏ.８８５３に記載されている。
ＥＰ−Ａ−０４０３０４８（ワーナー−ランバート（Warner-Lambert）は、ス
クラルファートと治療上有効量のａ）実質的に水不溶性であるか、またはｂ）混
合すると実質的に水不溶性医薬を形成する水溶性医薬と遅放性物質の混合物であ
る医薬とからなる医薬組成物を記載する。抗菌剤が、医薬が抗潰瘍薬である数種
の治療薬のうちの一つとして列挙されている。
ＷＯ９２／１８１１１はまた、ヘリコバクター・ピロリに対して活性な抗菌剤
が、該抗菌剤に胃中における徐放性および／または延長された滞留時間を付与す
る１または２以上の物質と一緒に処方されている組成物を開示する。スクラルフ
ァートはそのような物質の一つであると同定されている。
薬の不快な味をマスクするのにイオン交換樹脂を使用することがよく知られて
いる。放出制御ドラッグデリバリー系における薬／イオン交換樹脂複合体を使用
することもまた周知である。薬のイオン交換樹脂からの遅放性は、徐放性投与の
形態に対する有効な機構として１９５０年（ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサ
イエティー（J.Chem.Soc.）、２９１５−９、１９５０）に認識された。米国特
許第２,９００,３３２号はカチオン性イオン交換樹脂とアンフェタミンおよびコ
デインのような塩基性薬を相互作用させることにより調製される薬−樹脂複合体
を開示する。この種の薬−樹脂複合体を経口投与した場合、胃腸管が酸性の環境
となった場合に薬放出が開始される。より最近の開発として、薬放出を延長する
ための付加的な拡散バリアーを有するフィルム被覆樹脂酸塩が挙げられる（ＤＥ
２２４６０３７＆ＧＢ１５４４７６１）。
ＷＯ９２／１１８７１（アレルガン・インコーポレイテッド（Allergan Inc）
）は、医薬化合物のデリバリーを制御するための安定した懸濁液であって、微粒
子
を形成するように腐食性ポリマーマトリックスに組み入れた薬充填イオン交換樹
脂粒子からなる医薬化合物の懸濁液を記載する。流動性媒体に懸濁させた場合、
カプセル化マトリックスが薬充填イオン交換樹脂を溶媒との相互作用より遮蔽す
る。典型的には迅速な流体のターンオーバーまたはドレナージにより特徴付けら
れる、標的部位に投与されると、ポリマーマトリックスの腐食および医薬化合物
の放出が始まる。
薬の放出制御およびスクラルファートとヘリコバクター・ピロリに対して効果
的な水溶性抗菌剤とからなる組成物の保持特性は、組成物が胃の酸性環境と接触
した場合に形成される生体付着性スクラルファートゲルマトリックスにおける薬
の捕獲力が乏しいため損なわれることが判明した。
本発明者らは、この問題が、スクラルファートと合する前に、水溶性薬をイオ
ン交換樹脂と複合体形成させることにより解決されることを見いだした。不溶性
複合体は、胃の酸性環境にて形成されるスクラルファートゲルマトリックスで沈
殿させることができる。かかる複合体は薬の苦味をマスクし、さらに、イオン種
の存在下、イオン交換樹脂からの薬放出を制御することにより胃内の標的細菌の
近くにある薬の滞留時間を延長する付加的な効果を有する。
したがって、本発明は、スクラルファートと、ヘリコバクター・ピロリに対し
て活性を有する水溶性抗菌剤およびカチオン性イオン交換樹脂の間で形成される
薬／イオン交換複合体とからなる医薬組成物を提供する。
治療にて用いるためのスクラルファートと、ヘリコバクター・ピロリに対して
活性を有する水溶性抗菌剤およびカチオン性イオン交換樹脂の間で形成される薬
／イオン交換複合体とからなる組成物もまた、本発明の一部を形成する。
本発明はまた、ヘリコバクター・ピロリ感染症に付随する胃障害の治療用医薬
を製造するための、スクラルファートと、ヘリコバクター・ピロリに対して活性
を有する水溶性抗菌剤およびカチオン性イオン交換樹脂の間で形成される薬／イ
オン交換複合体とからなる医薬組成物の使用にまで及ぶ。
本発明の組成物にて用いるための適当な水溶性抗菌剤は、塩化セチルピリジニ
ウム（ＣＰＣ）、クロルヘキシジンの水溶性形態、特にクロルヘキシジン・塩酸
塩、ビスマス・アルミネート、ビスマス・カーボネート、ビスマス・サブシトレ
ート、ビスマス・サブガレートおよびビスマス・サブサリチレートのようなビス
マス化合物およびミコナゾールを包含する。
広範なカチオン性イオン交換樹脂を利用し、本発明にて用いるための薬−樹脂
複合体を形成させることが可能である。適当な医薬上許容されるカチオン性イオ
ン交換樹脂は、商業上入手可能であり、架橋していてもよい異なるポリマーマト
リックスを有する一連の合成カチオン性イオン交換樹脂を包含する。合成カチオ
ン性イオン交換樹脂は、例えば、スチレンのポリマー、またはアクリル酸もしく
はメタクリル酸のポリマーであってもよく、該樹脂はその交換活性をカルボン酸
またはスルホン酸基のような弱または強酸性基より誘導させることができる。
本発明の組成物に用いるのに特に適するイオン交換樹脂は、ポリスチレンポリ
マーマトリックス上、スルホン酸基を有する強カチオン性樹脂を包含し、該樹脂
は、好ましくはジビニルベンゼンのようなジビニルまたはポリビニル化合物によ
り、適宜架橋される。架橋の割合は、１〜２０重量％、適当には１〜１２重量％
、好ましくは７〜９重量％の架橋で変化する。
適当な樹脂は、ローム・アンド・ハース・コーポレイション（Rohm and Haas
Co.）よりアンバーライト（Amberlite）およびデュオライト（Duolite）および
ダウ・ケミカル・コーポレイション（Dow Chemical Co.）よりダウエックス（Do
wex）の商品名で市販されているものである。
樹脂は酸の形態またはナトリウムもしくはカリウムのようなアルカリ金属との
塩の形態のいずれであってもよい。水溶性抗菌剤が医薬上許容される酸付加塩で
ある場合、選択される樹脂はその塩の形態である。また、水溶性抗菌剤が遊離塩
基として投与される場合、該樹脂はその酸の形態である。
本発明にて用いるための薬−樹脂複合体の例は、ＣＰＣまたはクロルヘキシジ
ンＨＣlと、スルホン酸スチレン−ジビニルベンゼン樹脂のナトリウム形、例え
ば、アンバーライトＩＲＰ−６９、またはメタクリル酸−ジビニルベンゼン樹脂
のカリウム形、例えば、アンバーライトＩＲＰ−８８の間で形成されるものであ
る。さらなる例は、ミコナゾールと、遊離酸形のメタクリル酸−ジビニルベンゼ
ン樹脂、例えば、アンバーライトＩＲＰ−６４の間で形成されるものである。
本発明の範囲は抗菌剤のイオン交換樹脂に対する特定の割合には限定されない
。しかしながら、抗菌剤の最適な吸収および放出が、薬−樹脂複合体の抗菌剤含
量が１０重量％まで、適当には０.００１重量％と１０重量％の間、好ましくは
０.００１重量％と２重量％の間にある場合になされることが見いだされた。
イオン交換樹脂の粒径は抗菌剤の薬−樹脂複合体からの拡散速度に影響するだ
けでなく、樹脂酸塩その物の胃中にある保持時間にも影響する。市販されている
多数のイオン交換樹脂は、胃滞留時間の延長を有利にする粒径分布を有し、特定
の処方型が要件とされない限り、これらは好ましいものである。
樹脂酸塩の粒径が約１２０μｍよりも大きいイオン交換複合体を基礎とする薬
調製物は、液体懸濁液として、または咀しゃく錠として処方した場合、その調製
物を不快とする砂のような感触を与えることが知られている。したがって、これ
らの処方型では、口当たりの良い口腔用製品を提供するため、粒径が１２０μｍ
より大きい粒子を有意な割合で含有する樹脂酸塩は回避される。しかし、舌下錠
、ロゼンジまたはピルのような処方型は、口当たりを理由として粒径を強制され
ることはない。しかし、一般に、最大粒径が１２０μｍより小さい樹脂酸塩を用
いることが好ましく、最大粒径が６５μｍより小さい樹脂酸塩を用いることが特
に好ましい。
抗菌剤のイオン交換樹脂上への吸着は、当該分野においてよく知られた、例え
ば米国特許第２,９９０,３３２号に記載されているような標準操作により実施さ
れる。このように、例えば、市販のイオン交換樹脂を抗菌剤の適当な溶媒中溶液
に直接添加してもよい。毒性の可能性のある抽出物を除去し、および／または得
られた樹脂酸塩のより簡易な処理および分析を容易にするために、複合体処方の
前にイオン交換樹脂を予め調整することが望ましい。
抗菌剤の用量レベルは、重量を基礎とする薬効に応じて選択される。ＣＰＣに
ついての適当な用量レベルは約０.０１ｍｇ〜約１ｍｇ／投与形の範囲にあり、
典型的には約０.０５ｍｇ〜約０.２ｍｇである。抗菌剤がクロルヘキシジンであ
る場合、約０.０１ｍｇ〜約０.３ｍｇ／投与形、典型的には約０.０５ｍｇ〜約
０.２ｍｇの量にて配合されていてもよい。ミコナゾールの場合、適当な投与量
の範囲は、約０.０１ｍｇ〜約０.３ｍｇ／投与形、典型的には約０.０２ｍｇ〜
約０.１ｍｇである。
スクラルファートは、適当には、約１００ｍｇ〜１０００ｍｇ／投与形、典型
的には約３００ｍｇ〜８００ｍｇ、例えば５００ｍｇの量にて存在する。
本発明の用途である組成物はまた、１または２種以上の医薬上許容される担体
または賦形剤を含有してもよい。組成物は、固体または液体形の、例えば、錠剤
、カプセル、ロゼンジ、顆粒、散剤、懸濁液または分散液として経口投与用に処
方される。顆粒および散剤を直接摂取してもよく、または別法として投与前に水
または適当なビヒクルに分散させてもよい。カプセルは、咀しゃく性軟ゼラチン
カプセルを包含する、硬または軟ゼラチン型であってもよい。
組成物は通常の担体または賦形剤および十分に確立された技法を用いて処方す
ることができる。組成物は、例えば、その形態に適する、保存剤、緩衝剤、沈殿
防止剤、フレーバー、バルク剤、結合剤、粘着剤、滑沢剤、崩壊剤、着色剤、甘
味剤、吸着剤、増粘剤および希釈剤を含有してもよい。
従って、本発明は、スクラルファートと、ヘリコバクター・ピロリに対して活
性を有する水溶性抗菌剤およびカチオン***換樹脂の間で形成される薬／イオン
交換複合体とからなり、さらには医薬上許容される担体とからなる医薬組成物を
包含する。
本発明はまた、ヘリコバクター・ピロリ感染症に付随する胃障害の治療法であ
って、スクラルファートと、ヘリコバクター・ピロリに対して活性を有する水溶
性抗菌剤およびカチオン***換樹脂の間で形成される薬／イオン交換複合体とか
らなる有効量の医薬組成物を患者に投与することからなる方法を提供する。
さらなる態様において、本発明は胃障害の治療にて用いるための医薬組成物で
あって、スクラルファートと、ヘリコバクター・ピロリに対して活性を有する水
溶性抗菌剤およびカチオン***換樹脂の間で形成される薬／イオン交換複合体と
からなる医薬組成物を提供する。
次に実施例を用いて本発明を説明するが、本発明はそれに限定されるものでは
ない。実施例１は錠剤投与形を例示する。錠剤処方は胃中にて分散されるように
飲み込まれてもよく、口中にて咀しゃくされてもよく、または投与前に水中に分
散させてもよい。実施例は単一投与形における代表成分の配合量を（ｍｇ）にて
記載する。抗菌剤とイオン交換樹脂を慣用的方法にて合し、薬／イオン交換樹脂
酸塩を生成する。その樹脂酸塩およびスクラルファートを、錠剤化助剤、充填剤
および嗜好性助剤のような適当な通常成分と混合し、その混合物を通常の機械で
打錠する。
実施例１−錠剤処方
実施例２
ＣＰＣ／イオン交換樹脂酸塩の調製
最大粒径６３μｍに粉砕した、イオン交換樹脂（アンバーライトＩＲＰ６９）
１０ｇを４３ｍｌの蒸留水に懸濁させ、それに４３ｍｌの０.００２ｍｇ／ｍｌ
のＣＰＣを添加した。該混合物を室温で３０分間撹拌した。懸濁液をベンチトッ
プ式遠心分離器にて１０分間４００ｒｐｍで遠心分離に付し、上澄を除去した。
ペレットを蒸留水に再び懸濁させ、ＧＦ／Ｂフィルターを介して濾過した。樹脂
酸塩をオーブン中６０℃で乾燥させた。
実施例３
樹脂酸塩−スクラルファート混合物の調製
スクラルファート（例、カツラ（Katsura））１ｇを、ビーカー中、ＣＰＣ樹
脂酸塩（実施例２にて調製）０.０２ｇと混合した。この粉末混合物を２４ｍｌ
の０.０８Ｍ ＨＣl／０.０３４Ｍ ＮaＣl溶液に加え、２成分の混合物の間でペ
ーストが形成されるまで撹拌した。酸性カチオン溶液に添加した後、２０秒以内
に粘着ペーストを形成した。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION A composition comprising sucralfate and a complex of an antibacterial agent / ion exchange resin. The present invention relates to the treatment of gastrointestinal disorders and a pharmaceutical composition for use in the treatment. More particularly, the present invention relates to a pharmaceutical composition containing an antibacterial agent active against Helicobacter pylori and its use in the treatment of gastrointestinal disorders associated with Helicobacter pylori infection. Helicobacter pylori (formerly known as Campylobacter pyloridis) is a helical gram-negative bacterium that resides below the mucosal layer of the stomach. Many recent studies have revealed a relationship between the presence of Etch pylori in the gastric mucosa and histologically confirmed gastritis. In view of these results, it has been suggested that microorganisms are pathogens that induce or at least aggravate gastritis and may also be important factors in the etiology of peptic ulcer. As for the current status report, the journal in effect (J. Infection) by CAMcNulty, 198.6, 13, 107-113, and S.S. The journals of CS Goodwin et al. In the Journal of Clinical Pathology (J. Clin. Pathol.), 1986, 39, 353-365 are cited. H. pylori is known to be sensitive to many antibacterial agents in vitro. It has been found that treatment of gastritis with antibacterial agents, for example β-lactam antibiotics such as amoxycillin or bismuth salts, results in the eradication of the relevant Etch pylori organisms in vivo. GB 2243549A (Reckitt & Colman) claims the use of a non-antibiotic antimicrobial agent, triclosan, for the manufacture of a medicament for the treatment of gastrointestinal disorders associated with Helicobacter pylori infection. For purposes of comparison, GB2243549A is based on the method described by McNarty et al. (Antimicrobial Agents & Chemotherapy, 28, 837-838, 1985) against Triclosan against Helicobacter pylori. In addition, in vitro testing of 11 antibacterial compounds is disclosed. Triclosan, tinidazole, cetoalkonium chloride, cetylpyridinium chloride, clioquinol, hexetidine, dichlorophen, halquinol, 4-hexyl recorcinol, hibitan (chlorhexidine gluconate), PCMX (chorlo xylenol) )) And guaiacol results for MIC are disclosed. International Patent Application Publication No. WO 92/18111 (SmithKline Beecham) is a cationic antibacterial agent, benzene derivative, phenol, amine and certain natural substances that have useful activity in antagonizing Helicobacter pylori. A series of antibacterial agents including is disclosed. Substances that prolong the residence time of drugs in the stomach have received great attention as a platform for controlling drug delivery. Swelling agents have utility as retention enhancers by preventing emptying of the stomach. Sustained-release compositions can also be obtained by formulating the drug to produce free-flowing rafts in the stomach. Alginate materials are particularly suitable for producing free-flowing alginate rafts. Bioadhesives constitute a further example; they can prolong residence time by adhering to mucous membranes, allowing optimal contact with the absorbent surface. A wide variety of different types of bioadhesives, both natural and synthetic, can be used in the design of controlled drug delivery systems. GB2243549A is a therapeutic agent for gastrointestinal disorders associated with Helicobacter pylori containing triclosan, which is formulated as a gastric sustained-release composition that prolongs the residence time in the stomach, and maintains triclosan during the residence time. Disclosed are therapeutic agents that can be released selectively. Triclosan compositions that produce free-flowing alginate rafts in the stomach or are formulated as mucoadhesive coated granules or spheres are suitable sustained release compositions. Sucralfate is a basic aluminum sulphate sucrose complex with properties that heal and buffer ulcers. Sucralfate has been shown to act by forming a bioadhesive gel structure under aqueous acidic conditions and is believed to provide a local protective barrier. The preparation and use of sucralfate is described, for example, in U.S. Pat. No. 3,432,489 and "The Merck Index" 11th Edition (1989), page 1400, Entry No. 8853. EP-A-0403048 (Warner-Lambert is a water-soluble drug that is therapeutically effective in amounts of a) substantially insoluble in water, or b) in combination with sucralfate to form a substantially water-insoluble drug. Described is a pharmaceutical composition comprising a drug and a drug which is a mixture of delayed release substances. Antibacterial agents are listed as one of several therapeutic agents for which the drug is an anti-ulcer drug. WO 92/18111 also provides that an antibacterial agent active against Helicobacter pylori is formulated with one or more substances that give the antibacterial agent sustained release and / or an extended residence time in the stomach. Are disclosed. Sucralfate has been identified as one such substance. It is well known to use ion exchange resins to mask the unpleasant taste of medicines. The use of drug / ion exchange resin complexes in controlled release drug delivery systems is also well known. The delayed release of the drug from the ion exchange resin was recognized in 1950 (J. Chem. Soc., 2915-9, 1950) as an effective mechanism for the sustained release administration form. Was done. US Pat. No. 2,900,332 discloses drug-resin complexes prepared by interacting a cationic ion exchange resin with a basic drug such as amphetamine and codeine. Oral administration of this type of drug-resin complex initiates drug release when the gastrointestinal tract becomes an acidic environment. More recent developments include film-coated resinates with an additional diffusion barrier to prolong drug release (DE 2246037 & GB 1544761). WO 92/11871 (Allergan Inc) is a stable suspension for controlling the delivery of pharmaceutical compounds which is a drug loaded ion exchange incorporated into a corrosive polymer matrix to form microparticles. A suspension of a pharmaceutical compound consisting of resin particles is described. When suspended in a flowable medium, the encapsulation matrix shields the drug-loaded ion exchange resin from interaction with the solvent. Administration to the target site, which is typically characterized by rapid fluid turnover or drainage, initiates corrosion of the polymer matrix and release of the pharmaceutical compound. The controlled release of the drug and the retention properties of the composition consisting of sucralfate and a water-soluble antibacterial agent effective against Helicobacter pylori are due to the bioadhesive sucralfate gel formed when the composition comes into contact with the acidic environment of the stomach. It was found to be compromised due to poor capture of the drug in the matrix. The inventors have found that this problem is solved by complexing the water soluble drug with the ion exchange resin prior to combining with sucralfate. The insoluble complex can be precipitated with a sucralfate gel matrix formed in the acidic environment of the stomach. Such a complex masks the bitter taste of the drug, and additionally controls the release of the drug from the ion exchange resin in the presence of ionic species, thereby increasing the residence time of the drug near the target bacteria in the stomach. Have an effect. Accordingly, the present invention provides a pharmaceutical composition comprising sucralfate and a drug / ion exchange complex formed between a water-soluble antibacterial agent having activity against Helicobacter pylori and a cationic ion exchange resin. A composition of sucralfate for use in therapy and a drug / ion exchange complex formed between a water soluble antibacterial agent having activity against Helicobacter pylori and a cationic ion exchange resin is also provided by the present invention. Form part of. The present invention also provides between sucralfate and a water-soluble antibacterial agent and a cationic ion exchange resin having activity against Helicobacter pylori for producing a medicament for treating gastric disorders associated with Helicobacter pylori infection. It extends to the use of pharmaceutical compositions consisting of the drug / ion exchange complex formed. Suitable water soluble antimicrobial agents for use in the compositions of the present invention include cetylpyridinium chloride (CPC), water soluble forms of chlorhexidine, especially chlorhexidine hydrochloride, bismuth aluminate, bismuth carbonate, bismuth subcitrate, Bismuth compounds such as bismuth subgallate and bismuth subsalicylate and miconazole are included. A wide range of cationic ion exchange resins can be utilized to form drug-resin complexes for use in the present invention. Suitable pharmaceutically acceptable cation ion exchange resins are commercially available and include a series of synthetic cation ion exchange resins having different polymer matrices that may be crosslinked. The synthetic cationic ion exchange resin may be, for example, a polymer of styrene, or a polymer of acrylic acid or methacrylic acid, which resin has its exchange activity better than that of weak or strong acidic groups such as carboxylic acid or sulfonic acid groups. Can be induced. Particularly suitable ion exchange resins for use in the compositions of the present invention include a strong cationic resin having sulfonic acid groups on a polystyrene polymer matrix, which resin preferably comprises a divinyl or polyvinyl compound such as divinylbenzene. Appropriately crosslinked. The proportion of crosslinking varies from 1 to 20% by weight, suitably 1 to 12% by weight, preferably 7 to 9% by weight. Suitable resins are Amberlite and Duolite from Rohm and Haas Co. and Do wex from Dow Chemical Co. Are sold under the brand name of. The resin may be in either the acid form or the salt form with an alkali metal such as sodium or potassium. When the water-soluble antibacterial agent is a pharmaceutically acceptable acid addition salt, the resin selected is in the form of that salt. Also, when the water-soluble antimicrobial agent is administered as the free base, the resin is in its acid form. Examples of drug-resin complexes for use in the present invention are CPC or chlorhexidine HCl and the sodium form of styrene-divinylbenzene sulfonate, such as Amberlite IRP-69, or potassium of methacrylic acid-divinylbenzene resin. A shape, such as that formed between Amberlite IRP-88. A further example is that formed between miconazole and the methacrylic acid-divinylbenzene resin in the free acid form, such as Amberlite IRP-64. The scope of the present invention is not limited to a particular ratio of antimicrobial agent to ion exchange resin. However, the optimal absorption and release of the antibacterial agent is such that the antibacterial agent content of the drug-resin complex is up to 10% by weight, suitably between 0.001% and 10% by weight, preferably 0.001% by weight. It has been found to be done if it is between 2% by weight. The particle size of the ion exchange resin not only affects the rate of diffusion of the antimicrobial agent from the drug-resin complex, but also the retention time of the resinate salt itself in the stomach. Many commercially available ion exchange resins have a particle size distribution that favors extended gastric residence time, and these are preferred unless a particular formulation type is required. A drug preparation based on an ion-exchange complex having a resinate particle size of greater than about 120 μm is like a sand that makes the preparation uncomfortable when formulated as a liquid suspension or as a chewable tablet. It is known to give a nice touch. Therefore, these formulations avoid resinates containing a significant proportion of particles greater than 120 μm in size to provide a palatable oral product. However, formulations such as sublingual tablets, lozenges or pills are not forced to particle size because of mouthfeel. However, it is generally preferred to use resinates having a maximum particle size of less than 120 μm and particularly preferred to use resinates having a maximum particle size of less than 65 μm. Adsorption of the antimicrobial agent onto the ion exchange resin is performed by standard procedures well known in the art, such as those described in US Pat. No. 2,990,332. Thus, for example, a commercially available ion exchange resin may be added directly to a solution of the antimicrobial agent in a suitable solvent. It is possible to precondition the ion exchange resin prior to complex formulation to remove potentially toxic extracts and / or to facilitate easier processing and analysis of the resulting resinates. desirable. The dose level of the antibacterial agent is selected according to its efficacy on a weight basis. Suitable dose levels for CPC are in the range of about 0.01 mg to about 1 mg / dosage form, typically about 0.05 mg to about 0.2 mg. When the antibacterial agent is chlorhexidine, it may be formulated in an amount of about 0.01 mg to about 0.3 mg / dosage form, typically about 0.05 mg to about 0.2 mg. For miconazole, a suitable dosage range is from about 0.01 mg to about 0.3 mg / dosage form, typically about 0.02 mg to about 0.1 mg. Sucralfate is suitably present in an amount of about 100 mg to 1000 mg / dosage form, typically about 300 mg to 800 mg, eg 500 mg. The composition of use of the present invention may also contain one or more pharmaceutically acceptable carriers or excipients. The composition is formulated for oral administration in solid or liquid form, for example as tablets, capsules, lozenges, granules, powders, suspensions or dispersions. Granules and powders may be taken directly or, alternatively, may be dispersed in water or a suitable vehicle before administration. Capsules may be of the hard or soft gelatin type, including chewable soft gelatin capsules. The composition can be formulated using conventional carriers or excipients and well-established techniques. The composition may be, for example, a preservative, a buffer, a suspending agent, a flavor, a bulking agent, a binder, an adhesive, a lubricant, a disintegrating agent, a coloring agent, a sweetening agent, an adsorbent, a thickening agent, which is suitable for its form. It may contain agents and diluents. Accordingly, the present invention comprises sucralfate and a drug / ion exchange complex formed between a water-soluble antibacterial agent having activity against Helicobacter pylori and a cation exchange resin, and is also pharmaceutically acceptable. A pharmaceutical composition comprising a carrier is included. The present invention also provides a method for treating gastric disorders associated with Helicobacter pylori infection, which comprises a drug formed between sucralfate and a water-soluble antibacterial agent and a cation exchange resin having activity against Helicobacter pylori. There is provided a method comprising administering to a patient an effective amount of a pharmaceutical composition comprising a / ion exchange complex. In a further aspect, the present invention is a pharmaceutical composition for use in the treatment of gastric disorders, which is formed between sucralfate and a water-soluble antibacterial agent active against Helicobacter pylori and a cation exchange resin. There is provided a pharmaceutical composition comprising a drug / ion exchange complex. Next, the present invention will be described using examples, but the present invention is not limited thereto. Example 1 illustrates a tablet dosage form. The tablet formulation may be swallowed to disperse in the stomach, chewed in the mouth, or dispersed in water before administration. The examples describe the blending amount of the representative component in a single dosage form in (mg). The antimicrobial agent and ion exchange resin are combined in a conventional manner to produce the drug / ion exchange resin acid salt. The resinate and sucralfate are mixed with suitable conventional ingredients such as tabletting aids, fillers and palatability aids, and the mixture is compressed on conventional machines. Example 1-Tablet formulation Example 2 Preparation of CPC / ion exchange resin acid salt 10 g of ion exchange resin (Amberlite IRP69) ground to a maximum particle size of 63 μm was suspended in 43 ml of distilled water, to which 43 ml of 0.002 mg / ml CPC was added. Was added. The mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The suspension was centrifuged at 400 rpm in a bench top centrifuge for 10 minutes to remove the supernatant. The pellet was resuspended in distilled water and filtered through a GF / B filter. The resinate salt was dried in an oven at 60 ° C. Example 3 Preparation of Resinate-Sucralfate Mixture 1 g of sucralfate (eg Katsura) was mixed with 0.02 g of CPC resinate (prepared in Example 2) in a beaker. This powder mixture was added to 24 ml of 0.08M HCl / 0.034M NaCl solution and stirred until a paste formed between the binary mixture. An adhesive paste was formed within 20 seconds after addition to the acidic cation solution.
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ
Ａ６１Ｋ 47/48 7433−4Ｃ Ａ６１Ｋ 47/48 Ｚ
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，
ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ
Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ
，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，
ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ)，ＡＭ，
ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，Ｃ
Ｎ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ
，ＨＵ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，
ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，Ｎ
Ｌ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ
，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ
(72)発明者 ポイレ，スティーブン
イギリス国サリー・ケイティー13・０ディ
ーイー、ウェイブリッジ、セント・ジョー
ジズ・アベニュー（番地の表示なし） ス
ミスクライン・ビーチャム・コンシューマ
ー・ブランズ─────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of the front page (51) Int.Cl. 6 Identification code Internal reference number FI A61K 47/48 7433-4C A61K 47/48 Z (81) Designated country EP (AT, BE, CH, DE, DK) , ES, FR, GB, GR, IE, IT, LU, MC, NL, PT, SE), OA (BF, BJ, CF, CG, CI, CM, GA, GN, ML, MR, NE, SN) , TD, TG), AP (KE, MW, SD, SZ), AM, AT, AU, BB, BG, BR, BY, CA, CH, CN, CZ, DE, DK, EE, ES, FI, GB, GE, HU, JP, KE, KG, KP, KR, KZ, LK, LR, LT, LU, LV, MD, MG, MN, MW, NL, NO, NZ, PL, PT RO, RU, SD, SE, SI, SK, TJ, TT, UA, US, UZ, VN (72) Inventor Poire, Steven Sally Katie 13.0 Day, Weybridge, St. Georges Avenue (No street number) Smith Kline Beecham Consumer Brands