JPH09504024A - Method for producing substituted 2,5-diamino-3-hydroxyhexane - Google Patents

Abstract

Processes are disclosed which are useful for the preparation of a substantially pure compound of formula (3), wherein R6 and R7 are each hydrogen or R6 and R7 are independently selected from (i), wherein Ra and Rb are independently selected from hydrogen, loweralkyl and phenyl and Rc, Rd and Re are independently selected from hydrogen, loweralkyl, trifluoromethyl, alkoxy, halo and phenyl; and (ii) wherein the naphthyl ring is unsubstituted or substituted with one, two or three substituents independently selected from loweralkyl, trifluoromethyl, alkoxy, and halo; or R6 is as defined above and R7 is R7aOC (O)- wherein R7a is loweralkyl or benzyl; or R6 and R7 taken together with the nitrogen atom to which they are bonded are (a) or (b), wherein Rf, Rg, Rh and Ri are independently selected from hydrogen, loweralkyl, alkoxy, halogen, and trifluoromethyl and R8 is hydrogen or -C(O)R'' wherein R'' is loweralkyl, alkoxy, benzyloxy or phenyl wherein the phenyl ring is unsubstituted or substituted with one, two or three substituents independently selected from loweralkyl, trifluoromethyl, alkoxy and halo; or an acid addition salt thereof. <CHEM> <CHEM> <CHEM>

Description

【発明の詳細な説明】 置換２，５−ジアミノ−３−ヒドロキシヘキサンの製造方法 技術的分野 本発明は、置換２，５−ジアミノ−３−ヒドロキシヘキサンの製造のために有 用である中間体類および方法に関するものである。発明の背景 ＨＩＶプロテアーゼの阻害剤である化合物類は、インビトロおよびインビボで ＨＩＶプロテアーゼを阻害するのに有用であり、ＨＩＶ感染を阻害するのに有用 である。ある種のＨＩＶプロテアーゼ阻害剤類は、置換２，５−ジアミノ−３− ヒドロキシヘキサン部分を含む。特に興味あるＨＩＶプロテアーゼ阻害剤類は、 式１： ［式中、ＡはＲ₂ＮＨＣＨ（Ｒ₁）Ｃ（Ｏ）−であり、ＢはＲ_2aであるか、または 、ＡはＲ_2aであり、ＢはＲ₂ＮＨＣＨ（Ｒ₁）Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ₁は低級アル キルであり、そしてＲ₂およびＲ_2aは、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ₃−Ｒ₄（式中、出現ごと に、Ｒ₃はＯ、Ｓおよび−Ｎ（Ｒ₅）−（式中、Ｒ₅は水素または低級アルキルで ある。）から独立に選択され、そして出現ごとに、Ｒ₄は複素環または複素環ア ルキルから独立に選択される。）である。］で表される化合物であるか、或いは 医薬上許容しうるその塩、プロドラッグまたはエステルである。式１で表される 化合物類は、１９９２年５月２７日に発行された欧州特許出願ＥＰ０４８６９４ ８号に開示されている。 式１で表される好ましいＨＩＶプロテアーゼ阻害剤は、式２ａ： で表される化合物、あるいは医薬上許容しうるその塩、プロドラッグまたはエス テルである。 式１で表される別の好ましいＨＩＶプロテアーゼ阻害剤は、式２ｂ： で表される化合物である。 式２ｂで表される化合物は、１９９４年７月７日に発行されたＰＣＴ特許出願 番号ＷＯ９４／１４４３６号で開示されており、これを参照して本明細書の一部 とする。 式１および２で表される化合物類を製造するために特に有用である中間体は、 式３： 〔式中、Ｒ₆、Ｒ₇およびＲ₈は、水素およびＮ保護基から独立に選択される。〕 で表される実質的に純粋な化合物であるか、またはそれの酸付加塩である。好ま しいＮ保護基Ｒ₆およびＲ₇は、 （式中Ｒ_aおよびＲ_bは、水素、低級アルキルおよびフェニルから独立に選択され 、そしてＲ_c、Ｒ_dおよびＲ_eは、水素、低級アルキル、トリフルオロメチル、ア ルコキシ、ハロおよびフェニルから独立に選択される。）、および （式中ナフチル環は、非置換であるか、または低級アルキル、 トリフルオロメチル、アルコキシおよびハロから独立に選択される１つ、２つま たは３つの置換基によって置換されている。）から独立に選択される。 代わりに、それらが結合している窒素原子と一緒になったＲ₆およびＲ₇が、 （式中、Ｒ_f、Ｒ_g、Ｒ_hおよびＲ_iは水素、低級アルキル、アルコキシ、ハロゲン およびトリフルオロメチルから独立に選択される。）である。 さらに、Ｒ₇は、Ｒ_7aＯＣ（Ｏ）−〔式中Ｒ_7aは低級アルキル（好ましくは、 ｔ−ブチル）またはベンジルである。〕であってよい。 さらに好ましいＮ保護基Ｒ₆およびＲ₇は、Ｒ₆およびＲ₇がベンジルおよび置換 ベンジル（ここで、ベンジル基のフェニル環は、低級アルキル、トリフルオロメ チル、アルコキシ、ハ ロおよびフェニルから独立に選択される１つ、２つまたは３つの置換基によって 置換されている。）から独立に選択されたものである。最も好ましいＮ保護基Ｒ₆ およびＲ₇は、Ｒ₆およびＲ₇が各々ベンジルであるものである。 好ましいＮ保護基Ｒ₈は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ”〔式中、Ｒ”は低級アルキル、アル コキシ、ベンジルオキシまたはフェニル（ここで、フェニル環は非置換であって も、または低級アルキル、トリフルオロメチル、アルコキシおよびハロから独立 に選択される１つ、２つまたは３つの置換基によって置換されていてもよい。） である。〕である。最も好ましいＮ保護基Ｒ₈は、ｔ−ブチルオキシカルボニル である。 式３で表される好ましい中間体類は、（ｉ）Ｒ₆、Ｒ₇およびＲ₈が、各々水素 であるか、または（ii）Ｒ₆およびＲ₇は、各々ベンジルまたは置換ベンジル（こ こで、ベンジル基のフェニル環は、低級アルキル、トリフルオロメチル、アルコ キシ、ハロおよびフェニルから独立に選択される１つ、２つまたは３つの置換基 によって置換されている。）、または、それらが結合している窒素原子と一緒に なったＲ₆およびＲ₇が、 （式中Ｒ_f、Ｒ_g、Ｒ_hおよびＲ_iは、水素、低級アルキル、アルコキシ、ハロゲン およびトリフルオロメチルから独立に選択される。）であり、そしてＲ₈は水素 またはｔ−ブチルオキシカルボニルであるか、または（iii）Ｒ₆およびＲ₇が水 素で、そしてＲ₈がｔ−ブチルオキシカルボニルである化合物である。発明の開示 本発明は、式３で表される実質的に純粋な化合物の製造のための中間体および 方法に関する。本発明の方法で重要な中間体は、式４： 〔式中、Ｒ₆およびＲ₇は、 （式中Ｒ_aおよびＲ_bは、水素、低級アルキルおよびフェニルから独立に選択され 、そしてＲ_c、Ｒ_dおよびＲ_eは、水素、低級アルキル、トリフルオロメチル、ア ルコキシ、ハロおよびフェニルから独立に選択される。）、および （式中ナフチル環は、非置換であるか、または低級アルキル、トリフルオロメチ ル、アルコキシおよびハロから独立に選択される１つ、２つまたは３つの置換基 によって置換されている。）から独立に選択されるか、または、 Ｒ₆は、上述に定義されたとおりであり、そしてＲ₇は、 Ｒ_7aＯＣ（Ｏ）−（式中Ｒ_7aは低級アルキルまたはベンジルである。）であるか 、または、 それらが結合している窒素原子と一緒になったＲ₆およびＲ₇が、 （式中、Ｒ_f、Ｒ_g、Ｒ_hおよびＲ_iは水素、低級アルキル、アルコキシ、ハロゲン およびトリフルオロメチルから独立に選択される。）であり、そしてＲ₈は水素 または−Ｃ（Ｏ）Ｒ”（式中、Ｒ”は低級アルキル、アルコキシ、ベンジルオキ シまたはフェニル（式中、フェニル環は非置換であるか、または低級アルキル、 トリフルオロメチル、アルコキシおよびハロから独立に選択される１つ、２つま たは３つの置換基によって置換されている。）である。）である。〕で表される 実質的に純粋な化合物またはそれの酸付加塩である。 好ましい中間体は、式４〔式中Ｒ₆およびＲ₇は、ベンジルおよび置換ベンジル （ここで、ベンジル基のフェニル環は、低級アルキル、トリフルオロメチル、ア ルコキシ、ハロおよびフェニルから独立に選択された１つ、２つまたは３つの置 換基で置換されている。）から独立に選択され、そしてＲ₈は水素または−Ｃ（ Ｏ）Ｒ”（式中、Ｒ”は、低級アルキル、アルコキシまたはフェニル（ここで、 フェニル環は低級アルキル、トリフルオロメチル、アルコキシおよびハロから独 立に選択された１つ、２つまたは３つの置換基で置換されている。）である。） である。〕で表される化合物である。 さらに好ましい中間体は、式４（式中、Ｒ₆およびＲ₇は、ベンジルであり、そ してＲ₈は水素およびｔ−ブチルオキシカルボニルである。）で表される化合物 である。 本発明の方法での別の主要な中間体は、式６： （式中、Ｒ₆およびＲ₇は、 （式中、Ｒ_aおよびＲ_bは水素、低級アルキルおよびフェニルから独立に選択され 、そしてＲ_c、Ｒ_dおよびＲ_eは、水素、低級アルキル、トリフルオロメチル、ア ルコキシ、ハロおよびフェニルから独立に選択される。）、および、 （式中、ナフチル環は、非置換であるか、または低級アルキル、トリフルオロメ チル、アルコキシおよびハロから独立に選択された１つ、２つまたは３つの置換 基によって置換されている。）から独立に選択されるか、または、 Ｒ₆は、上記に定義されるとおりであり、そしてＲ₇は、Ｒ_7aＯＣ（Ｏ）−（式 中、Ｒ_7aは、低級アルキルまたはベンジ ルである。）であるか、または、 それらが結合している窒素原子と一緒になったＲ₆およびＲ₇が、 （式中、Ｒ_f、Ｒ_g、Ｒ_hおよびＲ_iは、水素、低級アルキル、アルコキシ、ハロゲ ンおよびトリフルオロメチルから独立に選択される。）で表される化合物か、ま たは、それの酸付加塩である。 好ましい中間体は、式６〔式中、Ｒ₆およびＲ₇は、ベンジルおよび置換ベンジ ル（式中、ベンジル基のフェニル環は低級アルキル、トリフルオロメチル、アル コキシ、ハロおよびフェニルから独立に選択された１つ、２つまたは３つの置換 基で置換されている。）から独立に選択される。〕で表される化合物である。 さらに好ましい中間体は、式６（式中、Ｒ₆およびＲ₇はベンジルである。）で 表される化合物である。 ４および６の製造の方法は、反応図式Ｉに示される。Ｌ−フェニルアラニンを Ｎ保護（例えば、Ｒ₆およびＲ₇が共にベンジルである。）およびエステル化（例 えば、Ｒが低級アルキルまたはベンジルである。）し、化合物５を得る。不活性 溶媒中で５をアセトニトリルのα−カルバニオンと反応させると、ニトリル６が 生ずる。適切な不活性溶媒としては、エーテル性溶媒（例えば、テトラヒドロフ ラン（ＴＨＦ）、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、メチルｔ−ブチルエーテル（Ｍ ＴＢＥ）、ジエチルエーテルなど）、またはエーテル性溶媒と炭化水素溶媒（例 えば、ペンタン、ヘキサン、ヘプタンなど）の混合物が挙げられる。好ましい溶 媒は、ＴＨＦ／ヘプタン混合物である。アセトニトリルのα−カルバニオンは、 アセトニトリルを、ナトリウムアミド、カリウムｔ−ブトキシド、ナトリウムヘ キサメチルジシラザン、水素化ナトリウム、リチウムジイソプロピルアミド、リ チウムジエチルアミド、ｎ−ＢｕＬｉなどの塩基と反応させることによって製造 しうる。代わりに、５をシアノマロン酸ｔ−ブチルのエノラートと反応させ、そ れに続く脱カ ルボアルコキシル化により、ニトリル６が得られる。ニトリル６をベンジルグリ ニャール（例えば、塩化ベンジルマグネシウム）と反応させると、エナミン４が 得られる。 ４から３を製造する方法は、反応図式IIに示される。反応図式IIの方法で、Ｒ₇ がＲ_7aＯＣ（Ｏ）−である場合は、Ｒ_7aはベンジルである。カルボン酸（Ｒ₂₅ −ＣＯＯＨ、式中、Ｒ₂₅は低級アルキル、ハロアルキル、フェニルまたはハロフ ェニルである。）の存在下で、不活性溶媒中、エナミン：還元剤：カルボン酸を １：約１〜約２０：約１〜約２０のモル比で、４をホウ水素化ホウ素還元剤（例 えば、ＮａＢＨ₄、ＮａＢＨ₃ＣＮ、ＬｉＢＨ₄、ＫＢＨ₄、Ｋ（ＯｉＰｒ）₃ＢＨ 、Ｎａ（ＯＭｅ）₃ＢＨなど）と反応させると、７（すなわち、３ａ（式中Ｒ₈は 水素である））が生ずる。好ましい還元剤は、ＮａＣＮＢＨ₃であり、そして好 ましいカルボン酸は、トリフルオロ酢酸である。エナミン：還元剤：カルボン酸 の好ましい比率は、１：約４：約４である。この方法では、還元剤をエナミンの 溶液に加え、続いてカルボン酸の添加を行う。 ４から３を製造する別法は、ワンポット２段反応手順を包含する。この代替製 法の最初の段階で、エナミンをホウ素含有還 元剤〔ここで、還元剤は予め、（ｉ）Ｒ₂₆−ＣＯＯＨ（式中、Ｒ₂₆は低級アルキ ル、ハロアルキル、フェニルまたはハロフェニルである。）、（ii）Ｒ₂₇−ＳＯ₃ Ｈ（式中、Ｒ₂₇はＯＨ、Ｆ、低級アルキル、ハロアルキル、フェニル、低級ア ルキル置換フェニル、ハロフェニルまたはナフチルである。）および（iii）Ｒ_{2 8} −ＰＯ₃Ｈ₂（式中、Ｒ₂₈はＯＨ、低級アルキルまたはフェニルから選択される 酸、または前記酸の組合せと反応させる。〕と反応させる。 ホウ素含有還元剤の例としては、ホウ水素化還元剤（例えばば、ＮａＢＨ₄、 ＮａＣＮＢＨ₃、ＬｉＢＨ₄、ＫＢＨ₄など）、９−ボラビシクロ［３．３．１］ ノナン、（Ｒ）−Ｂ−イソピノカンフェイル−９−ボラビシクロ［３．３．１］ ノナンまたは（Ｓ）−Ｂ−イソピノカンフェイル−９−ボラビシクロ［３．３． １］ノナン等のようなホウ素含有還元剤、およびボランアミン錯体類〔例えば、 ボランアンモニア錯体、ボラン−ｔ−ブチルアミン錯体、ボラン−Ｎ，Ｎ−ジエ チルアニリン錯体、ボラン−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−エチルアミン錯体、ボラ ン−ジメチルアミン錯体、４−（ボラン−ジメチルアミノ）ピリジン錯体、ボラ ン−４−エチルモルホリン錯体、ボラン−２， ６−ルチジン錯体、ボラン−４−メチルモルホリン錯体、ボラン−モルホリン錯 体、ボラン−４−フェニルモルホリン錯体、ボラン−ピペラジン錯体、ボラン− ピペリジン錯体、ボラン−ポリ（２−ビニルピリジン）錯体、ボラン−ピリジン 錯体、ボラン−ピロール錯体、ボラン−トリメチルアミン錯体、ボラン−トリエ チルアミン錯体等〕、ボランエーテル錯体（例えば、ボラン−テトラヒドロフラ ン錯体等）、ボランスルフィド錯体（例えば、ボラン−メチルスルフィド錯体、 ボラン−１，４−オキサチアン等）およびボランホスフィン錯体（例えば、ボラ ン−トリブチルホスフィン錯体、ボラン−トリフェニルホスフィン錯体等）等の ＢＨ₃錯体が挙げられる。 好ましいボロン含有還元剤は、ホウ水素化還元剤である。好ましいホウ水素化 還元剤は、ＮａＢＨ₄である。 酸類Ｒ₂₆−ＣＯＯＨの例としては、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、 トリクロロ酢酸、ジクロロ酢酸、ジフルオロ酢酸、安息香酸およびペンタフルオ ロ安息香酸が挙げられる。酸類Ｒ₂₇−ＳＯ₃Ｈの例としては、硫酸、メタンスル ホン酸、エタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、フルオロスルホン 酸、フェニルスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン 酸が挙げられる。酸類Ｒ₂₈−ＰＯ₃Ｈ₂の例としては、リン酸、メチルホスホン酸 、エチルホスホン酸およびフェニルホスホン酸が挙げられる。 好ましい酸は、Ｒ₂₇−ＳＯ₃Ｈである。さらに好ましい酸は、メタンスルホン 酸である。 別法の第１段階では、不活性溶媒中で酸をホウ素含有還元剤に加える。その後 、エナミンをホウ素含有還元剤／酸錯体に加える。この別法の第１段階で、エナ ミン：還元剤：酸のモル比は、１：約１〜約１０：約２〜約２０である。 別法の第１段階で、エナミン：還元剤：酸のさらに好ましいモル比は、１：約 ２〜約４：約４〜約１０である。エナミン：還元剤：酸の最も好ましいモル比は 、１：約２．５：約６である。 この方法についての適切な不活性溶媒としては、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ ）、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、メチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、ジ エチルエーテル等のようなアルキル−およびアリール−エーテルおよびポリエー テルが挙げられる。 別法の第１段階で、エナミンをホウ素含有還元剤／酸錯体に 加える前に、所望によりプロトン性溶媒（例えば、イソプロパノール、エタノー ル、メタノール、水等）をホウ素含有還元剤／酸錯体に加えうる。その代わりに 、エナミンをホウ素含有還元剤／酸錯体に加える前に、プロトン性溶媒をエナミ ンと混合してもよい。プロトン性溶媒は、約０〜約１０モル当量（エナミンに基 づいて）の量で添加される。好ましいプロトン性溶媒は、約７モル当量の量のイ ソプロパノールである。 別法の第２段階には、第１段階から得られた反応混合物（すなわち、還元基質 ）に、ホウ水素化試薬（例えば、ＮａＢＨ₄、ＬｉＢＨ₄、ＫＢＨ₄、ＮａＣＮＢ Ｈ₃等、好ましくはＮａＢＨ₄）とカルボン酸〔Ｒ₂₉−ＣＯＯＨ（式中、Ｒ₂₉は低 級アルキル、ハロアルキル、フェニルまたはハロフェニルである。）〕の錯体を 加えて、７〔すなわち、Ｒ₈が水素である３〕とすることが包含される。ホウ水 素化試薬／カルボン酸錯体は、不活性溶媒中で酸をホウ水素化試薬に加えること で製造される。 別法の第２段階で、好ましいカルボン酸は、トリフルオロ酢酸である。この別 法の第２段階で、還元基質：ホウ水素化試薬：カルボン酸のモル比は、１：約１ 〜約８：約１〜約２４である。還元基質：ホウ水素化試薬：カルボン酸の好まし いモル比は、 １：約４：約４〜約１２である。還元基質：ホウ水素化試薬：カルボン酸の最も 好ましいモル比は、１：約４：約５である。 別法の第２段階は、第１段階から得られる反応混合物（すなわち、還元基質） に、モノ−、ジ−またはトリ−エタノールアミン、ジアミノエタン、ジアミノプ ロパン、エチレングリコール、プロピレングリコール等のようなホウ素錯化剤を 加え、続いて不活性溶媒中でケトン還元剤〔例えば、ＬｉＡｌＨ₄、ＮａＢＨ₄、 ＮａＢＨ₃ＣＮ、ＬｉＢＨ₄、ＫＢＨ₄、Ｋ（ＯｉＰｒ）₃ＢＨ、Ｎａ（ＯＭｅ）₃ ＢＨ等、好ましくは、ＮａＢＨ₄〕を固形物または溶液として添加して、７〔す なわち、Ｒ₈が水素である３〕とすることもできる。適切な不活性溶媒としては 、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド、トリグライム等が 挙げられる。 別法の第２段階のこの型で、好ましいホウ素錯化剤は、トリエタノールアミン であり、そして好ましいケトン還元剤はＮａＢＨ₄である。還元基質：ホウ素錯 化剤：ケトン還元剤のモル比は、１：約３〜約４：約２〜約３である。還元基質 ：ホウ素錯化剤：ケトン還元剤の好ましいモル比は、１：約３：約２．５である 。ＮａＢＨ₄に対する好ましい溶媒は、ジメチルアセ トアミドである。 化合物７は、水素化（例えば、Ｈ₂およびＰｄ／Ｃ、またはＨ₂およびＰｄ（Ｏ Ｈ）₂、または蟻酸およびＰｄ／Ｃ、または蟻酸アンモニウムおよびＰｄ／Ｃ等 で）によりＮ−脱保護されて、式３ｂ（Ｒ₆、Ｒ₇およびＲ₈が各々水素である。 ）で表される化合物とし得る。 別法として、化合物７の遊離５−アミノ基はＮ保護（例えば、ジ炭酸ジ−ｔ− ブチルまたは他の活性化ｔ−ブチルオキシカルボニルエステル類またはアジド類 と反応させることによりｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ基として）されうる 。２−アミノ基上のＮ保護基は、上述のとおり選択的に取り除き、式３ｃ（式中 、Ｒ₆およびＲ₇は水素であり、そしてＲ₈はＮ保護基である。）で表される化合 物とし得る。 式３ｃで表される化合物の好ましい具体例は、Ｒ₈がｔ−ブチルオキシカルボ ニルである化合物である。この化合物を単離しそして精製するための好ましい方 法には、有機カルボン酸との塩に変換して結晶化することを包含する。適切な有 機カルボン酸の例としては、コハク酸、フマル酸、マロン酸、グルタル酸、ケイ 皮酸、リンゴ酸、マンデル酸、シュウ酸、酒石酸、ア ジピン酸、マレイン酸、クエン酸、乳酸等が挙げられる。好ましいカルボン酸は 、コハク酸およびフマル酸である。 一方または他方がＮ−保護された形態の式３の化合物を使用すると、それ以外 のアミノ基をＮ−保護するのと同時に、２−アミノ基または５−アミノ基のいず れかを選択的にさらに機能化することが可能である。 化合物４から化合物７を製造する代替法を反応図式IIIに示す。反応図式IIIの 法で、Ｒ₇がＲ_7aＯＣ（Ｏ）−である場合には、Ｒ_7aは低級アルキルである。４ とＲ₉ＯＮＨ₂（Ｒ₉は水素、低級アルキルまたはベンジルである。）との反応は 、オキシム８を与える。オキシム８の還元（例えば、ＬｉＡｌＨ₄による）は、 ７を生ずる。 ４から３を製造する代替法を反応図式IVに示す。エナミン４の遊離アミノ基を 保護して、化合物９（Ｒ”はフェニル、置換フェニル、低級アルキル、ベンジル オキシまたはアルコキシである。）を得ることができる。Ｒ₆およびＲ₇は各々ベ ンジルであり、そしてＲ”がｔ−ブチルオキシであるのが好ましい。９をケトン 還元剤（例えば、水素化リチウムアルミニウム、リチウム・トリエチルボロハイ ドライドまたはホウ水素化ナトリ ウム等）と反応させると、アルコール１０を得る。１０を水素および水素化触媒 （例えば、酸化白金、炭素上の水酸化パラジウムまたは炭素上の白金等）で水素 化すると、ジ−Ｎ−保護された３となる。ジ−Ｎ−保護された３の選択的Ｎ−脱 保護により、モノ−Ｎ−保護３ａまたは３ｃが得られる。モノ−Ｎ−保護３ａま たは３ｃの他のアミノ基を引き続き脱保護すると、非保護ジアミノアルコール３ ｂを提供する。 ９から３を製造する別法を反応図式Ｖに示す。９（Ｒ₆、Ｒ₇およびＲ”は、先 に定義されたとおりである。Ｒ₆およびＲ₇はベンジルで、そしてＲ”はｔ−ブチ ルオキシであるのが好ましい。）を、９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン、 （Ｒ）−Ｂ−イソピノカンフェイル−９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナンま たは（Ｓ）−Ｂ−イソピノカンフェイル−９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナ ン等のようなホウ素含有還元剤、錯化および非錯化溶媒中のボラン溶液（例えば 、ジエチルエーテル、メチルｔ−ブチルエーテル、ジオキサン、ジオキソランま たは塩化メチレン中のボラン溶液等、或いはそれの混合物）或いはボランエーテ ル錯体（例えば、ボラン−テトラヒドロフラン錯体等）、ボランスルフィド錯体 （例えば、 ボラン−メチルスルフィド錯体、ボラン−１，４−オキサチアン等）、またはボ ランホスフィン錯体（例えば、ボラン−トリブチルホスフィン錯体、ボラン−ト リフェニルホスフィン錯体等）およびその均等物のようなＢＨ₃錯体と反応させ ると、ケトン１１が得られる。好ましいホウ素含有還元剤はボラン−テトラヒド ロフラン錯体である。ケトン１１を、例えばＬｉＡｌＨ₄、ＮａＢＨ₄、ＮａＢＨ₃ ＣＮ、ＬｉＢＨ₄、ＫＢＨ₄、Ｋ（ＯｉＰｒ）₃ＢＨ、Ｎａ（ＯＭｅ）₃ＢＨ等で 還元すると、ジ−Ｎ−保護された３が生ずる。好ましいケトン還元剤はＬｉＡｌ Ｈ₄またはＫＢＨ₄である。 ここで使用される「低級アルキル」の語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、 イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、２級ブチル、ｎ−ペンチル、１−メチ ルブチル、２，２−ジメチルブチル、２−メチルペンチル、２，２−ジメチルプ ロピル、ｎ−ヘキシル等を非限定的に含む、１〜６個の炭素原子を含有す る直鎖または分枝鎖アルキルラジカル（基）を意味する。 ここで使用される「アルコキシ」の語は、−ＯＲ₁₀（式中、Ｒ₁₀は低級アルキ ル基である。）を意味する。 ここで使用される「ハロ」の語は、Ｆ，Ｃｌ，ＢｒまたはＩを意味する。 ここで使用される「ハロアルキル」の語は、トリフルオロメチル、トリクロロ メチル、ジフルオロメチル、ジクロロメチル、フルオロメチル、クロロメチル、 クロロエチル、２，２−ジクロロエチル等を非限定的に含む、１つまたはそれ以 上の水素原子がハロゲンに置換された低級アルキル基を意味する。 ここで使用される「ハロフェニル」の語は、クロロフェニル、ブロモフェニル 、フルオロフェニル、ヨードフェニル、２，３−ジクロロフェニル、２，４−ジ クロロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、２，６−ジクロロフェニル、３， ４−ジクロロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、２，３，５−トリクロロフ ェニル、２，４，６−トリクロロフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニル 、２−クロロ−６−フルオロフェニル、２，４−ジクロロ−５−フルオロフェニ ル、２，３−ジフルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，５−ジフ ルオ ロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３， ５−ジフルオロフェニル、２，３，５−トリフルオロフェニル、２，４，６−ト リフルオロフェニル、２，３，４−トリフルオロフェニル、２，３，６−トリフ ルオロフェニル、２，４，５−トリフルオロフェニル、２，４，６−トリフルオ ロフェニル、３，４，５−トリフルオロフェニル、２，３，４，５−テトラフル オロフェニル、２，３，５，６−テトラフルオロフェニル、ペンタフルオロフェ ニル等を非限定的に含む、１つ、２つ、３つ、４つまたは５つの水素原子がハロ ゲンに置換されたフェニル基を意味する。 本発明の化合物の酸付加塩は、本発明のアミン含有化合物を無機または有機酸 と反応させて得ることができる。これらの塩は、以下のものを含むが、それに限 定されない。：アセテート、アジペート、アルギネート、シトレート、アスパル テート、ベンゾエート、ベンゼンスルフォネート、ビスルフェート、ブチレート 、カンフォレート、カンフォルスルホネート、ジグルコネート、シクロペンタン プロピオネート、ドデシルスルフェート、エタンスルホネート、グルコヘプタノ エート、グリセロホスフェート、ヘミスルフェート、ヘプタノエート、ヘキサノ エ ート、フマレート、ハイドロクロライド、ハイドロブロマイド、ハイドロイオダ イド、２−ヒドロキシ−エタンスルホネート（イセチオネート）、ラクテート、 マレエート、マロネート、グルタレート、マレート、マンデレート、メタンスル ホネート、ニコチネート、２−ナフタレンスルホネート、オキサレート、パモエ ート、ペクチネート、ペルスルフェート、３−フェニルプロピオネート、ピクレ ート、ピバレート、プロピオネート、スクシネート、タートレート、チオシアネ ート、ｐ−トルエンスルホネートおよびウンデカノエート。 酸付加塩形成に使用しうる酸の例としては、塩酸、硫酸およびリン酸のような 無機酸、並びにシュウ酸、マレイン酸、コハク酸、およびクエン酸のような有機 酸、さらには上記した他の酸が挙げられる。 ここで使用される「実質的に純粋」の語は、混入した他の立体異性体（エナン チオマーまたはジアステレオマー）が１０％より多くなく、好ましくは他の立体 異性体が５％より多くなく、最も好ましくは他の立体異性体が３％より多くない 化合物を意味する。 ここで使用されるとおり、「Ｓ」および「Ｒ」配置の語は、 ＩＵＰＡＣ １９７４ レコメンデーション・フォー・セクション・イー、ファ ンダメンタル・ステレオケミストリー、Ｐｕｒｅ Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．（１９ ７６）４５，１３−３０によって定義されているとおりである。 以下の例は、本発明の化合物および方法をさらに例示するであろう。実施例１ （Ｌ）−Ｎ，Ｎ−ジベンジルフェニルアラニン ベンジルエステル Ｌ−フェニルアラニン（１６１ｋｇ、９７５モル）、炭酸カリウム（４４５ｋ ｇ、３２２０モル）、水（６７５Ｌ）、エタノール（３４０Ｌ）および塩化ベン ジル（４１５ｋｇ、３２７５モル）を含有する溶液を、１０〜２４時間、９０± １５℃に加熱した。反応混合物を６０℃に冷却し、下層の水層を取り除いた。ヘ プタン（８５０Ｌ）および水（３８５Ｌ）を有機物に添加し、攪拌し、層を分離 した。有機物を水／メタノール混合物（１５０Ｌ／１５０Ｌ）で１回洗浄した。 有機物を留去して所望の生成物を油状物として得、次の段階に精製なしで使用す る。 ＩＲ（ニート）３０９０、３０５０、３０３０、１７３０、１４９５、１４５ ０、１１６０ｃｍ^-1、¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ７．５〜７． ０（ｍ，２０Ｈ）、５．３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ）、５．２（ｄ，１Ｈ ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ）、４．０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１５Ｈｚ）、３．８（ｔ，２Ｈ ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、３．６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１５Ｈｚ）、３．２（ｄｄ，１Ｈ ，Ｊ＝８．４，１４．４Ｈｚ）、¹³Ｃ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃） δ１７２．０、１３９．２、１３８．０、１３５．９、１２９．４、１２８．６ 、１２８．５、１２８．４、１２８．２、１２８．１、１２８．１、１２６．９ 、１２６．２、６６．０、６２．３、５４．３、３５．６。［α］_D−７９°（ ｃ＝０．９，ＤＭＦ）。実施例２ａ ４Ｓ−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−３−オキソ−５−フェニル−ペンタノニト リル ５２０ｍＬテトラヒドロフランおよび４２０ｍＬアセトニトリル中に実施例１ の生成物（すなわち、ベンジルエステル）（約０．４５モル）を含有する溶液を 、窒素下で−４０℃まで 冷却した。８５０ｍＬテトラヒドロフラン中にナトリウムアミド（４８．７ｇ、 １．２５モル）を含有する第２の溶液を−４０℃に冷却した。このナトリウムア ミド溶液に７５ｍＬアセトニトリルをゆっくりと加え、得られた溶液を１５分間 以上−４０℃で攪拌した。ナトリウムアミド／アセトニトリル溶液を−４０℃で ゆっくりと上記ベンジルエステル溶液に加えた。混合溶液を１時間−４０℃で攪 拌し、１１５０ｍＬの２５％（ｗ／ｖ）クエン酸溶液で反応停止した。得られた スラリーを周囲温度に加温し、有機物を分離した。この有機物を３５０ｍＬの２ ５％（ｗ／ｖ）塩化ナトリウム溶液で洗浄し、９００ｍＬのヘプタンで希釈した 。この有機物を９００ｍＬの５％（ｗ／ｖ）塩化ナトリウム溶液で３回、９００ ｍＬの１０％メタノール性水溶液で２回、９００ｍＬの１５％メタノール性水溶 液で１回、そしてさらに９００ｍＬの２０％メタノール性水溶液で１回洗浄した 。有機物を留去し、得られた材料を７００ｍＬの熱エタノール中に溶かした。室 温まで冷却すると、所望の生成物が沈殿した。濾過するとＬ−フェニルアラニン から５９％の収率で、所望の生成物を得た。 ＩＲ（ＣＨＣｌ₃）３０９０、３０５０、３０３０、２２５ ０、１７３５、１６００、１４９０、１４５０、１３７０、１３００、１２１５ ｃｍ^-1、¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ７．３（ｍ，１５Ｈ）、３．９（ｄ，１Ｈ ，Ｊ＝１９．５Ｈｚ）、３．８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ）、３．６（ｄ， ２Ｈ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ）、３．５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０、１０．５Ｈｚ） 、３．２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．５、１３．５Ｈｚ）、３．０（ｄｄ，１Ｈ， Ｊ＝４．０，１３．５Ｈｚ）、３．０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１９．５Ｈｚ）、¹³Ｃ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ１９７．０、１３８．４、１３８．０、 １２９．５、１２９．０、１２８．８、１２８．６、１２７．８、１２６．４、 ６８．６、５４．８、３０．０、２８．４。［α］_D−９５°（ｃ＝０．５，Ｄ ＭＦ）。実施例２ｂ ４Ｓ−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−３−オキソ−５−フェニル−ペンタノニト リルの別の製造法 フラスコに、窒素下でナトリウムアミド（５．８ｇ，１３４ミリモル）を入れ 、続いて１００ｍＬのメチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）を加えた。攪拌溶 液を０℃に冷却した。アセトニトリル（８．６ｍＬ、１６５ミリモル）を１分か けて加え た。この溶液を５±５℃で、３０分間攪拌した。１２５ｍＬのＭＴＢＥ中に（Ｌ ）−Ｎ，Ｎ−ジベンジルフェニルアラニン・ベンジルエステル（２５ｇ、９０％ 純度、５１．６ミリモル）を含む溶液を１５分間かけて添加し、反応が完了する まで（約３時間）、得られた不均質混合物を５±５℃で攪拌した。反応を１００ ｍＬの２５％ｗ／ｖクエン酸水溶液で停止し、２５℃に加温して層を分離した。 有機物を１００ｍＬのＨ₂Ｏで洗浄した。水層を分離し、有機物を濾過して真空 中で濃縮した。５０ｍＬのエタノールから残渣を結晶化して、１３．８ｇの所望 の生成物を白色固体として得た。実施例２ｃ ４Ｓ−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−３−オキソ−５−フェニル−ペンタノニト リルの別の製造法 ０℃に冷却したナトリウムアミド（１２０ｋｇ，３０７７モル）、ヘプタン（ １１９４Ｌ）、およびテトラヒドロフラン（５９０Ｌ）を含有する溶液に、実施 例１の生成物（すなわち、ベンジルエステル）（約９７５モル）、テトラヒドロ フラン（２９０Ｌ）、ヘプタン（５７０Ｌ）およびアセトニトリル（１１４Ｌ） を含有する溶液を添加した。添加は、５℃より低 い温度を維持しながら行った。混合溶液を０±５℃で約１時間攪拌し、２５％ク エン酸溶液（１５４０Ｌ）でｐＨを５．０〜７．０に調整して反応停止した。上 部有機層を分離し、そして２５％塩化ナトリウム水溶液（７１５ｋｇ）で洗浄し 、活性炭（２ｋｇ）で処理し、溶媒を留去した。得られた残渣を５５℃エタノー ル／水溶液（８０９ｋｇ／４０４ｋｇ）から結晶化した。結晶化する前に溶液を ０℃に冷却して、約２１５ｋｇの所望の生成物を得た。実施例３ ４Ｓ−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−３−オキソ−５−フェニル−ペンタノニト リルの別の製造法 温度計、窒素入口、均圧添加漏斗および機械的攪拌器を具備した１リットル容 ジャケット付反応フラスコに、テトラヒドロフラン（３５０ｍＬ）中のカリウム ｔ−ブトシキド（３２ｇ、０．２８９モル、３．０当量）の溶液を加え、−１０ ℃の内部温度に冷却した。テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）およびアセトニトリ ル（１５ｍＬ、０．２８９モル、３．０当量）中の実施例１の生成物（すなわち 、ベンジルエステル）（４２．０ｇ、０．０９６４モル、１．０当量）の溶液を 、これに均圧添加漏 斗から２０分かけて加えた。添加の間、内部温度を−５℃に上げた。反応（透明 なオレンジ色となる）混合物をさらに３０分間−１０℃で攪拌した。ベンジルエ ステル溶液添加後、その一部を１０％クエン酸水溶液で反応停止し、ヘプタンの 間に分配した試料をＨＰＬＣ分析（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤカラム、１ｍＬ／ 分、ヘプタン中に１０％のイソロパノール、＠２０５ｎｍ）し、出発材料が残っ ていないこと、さらに所望のニトリルがＳ異性体主成分として９３％ｅｅで存在 することを認めた。反応器の残りの内容物を０℃に３０分かけて加温した。クエ ン酸（１０％水溶液、２００ｍＬ）、続いてヘプタン（１００ｍＬ）を加え、反 応内容物を２０℃に加温した。水相を分離し、有機相を１０％塩化ナトリウム水 溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、水相を分離した。４５℃浴を使用して有機相を真 空中で濃縮した。ｎ−ブタノール（１００ｍＬ）を加え、内容物が容量でおおよ そ１０％に減少するまで、真空蒸留した。機械的に攪拌しながら得られた懸濁物 を２０℃に冷却し、その温度で１８時間保持した。固体を濾過し、４５℃で真空 乾燥させた。最初の回収物は２０．５ｇ（５７％）であった。この材料は、ＨＰ ＬＣで＞９８％純度であった。実施例４ ２−アミノ−５Ｓ−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−４−オキソ−１，６−ジフェ ニルヘキス−２−エン テトラヒドロフラン（２８８Ｌ）中に実施例２のニトリル生成物（９０Ｋｇ、 ２４４モル）を含む−５℃溶液に、塩化ベンジルマグネシウム（３７８Ｋｇ、Ｔ ＨＦ中２Ｍ、７０８モル）を加えた。溶液を周囲温度に加温し、そして分析結果 が出発物質残存を示さなくなるまで攪拌した。溶液を−５℃に再冷却し、ゆっく りと１５％クエン酸（４６５ｋｇ）の溶液に移した。追加のテトラヒドロフラン （８５Ｌ）を使用して当初の容器をすすぎ、これをクエン酸停止容器に加えた。 有機物を分離し、１０％塩化ナトリウム（２３５ｋｇ）で洗浄し、溶媒を留去し て固体にした。再度エタノール（２８９Ｌ）から生成物を再度ストリップし、８ ０℃エタノール（５８１Ｌ）に溶かした。室温に冷却し１２時間攪拌した後、得 られた生成物を濾過し、３０℃で真空乾燥機内で乾燥させて、約９５ｋｇの所望 の生成物を得た。 融点１０１〜１０２℃、ＩＲ（ＣＤＣｌ₃）３６３０、３５００、３１１０、 ３０６０、３０３０、２２３０、 １６２０、１５９５、１５２０、１４９５、１４５０ｃｍ^-1、¹Ｈ ＮＭＲ（３ ００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ９．８（広幅ｓ、１Ｈ）、７．２（ｍ，２０Ｈ）、 ５．１（ｓ，１Ｈ）、４．９（広幅ｓ、１Ｈ）、３．８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１４． ７Ｈｚ）、３．６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ）、３．５（ｍ，３Ｈ）、３． ２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５、１４．４Ｈｚ）、３．０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６． ６，１４．４Ｈｚ）、¹³Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ１９８．０、１６２．８、 １４０．２、１４０．１、１３６．０、１２９．５、１２９．３、１２８．９、 １２８．７、１２８．１、１２８．０、１２７．３、１２６．７、１２５．６、 ９６．９、６６．５、５４．３、４２．３、３２．４。［α］_D−１４７°（ｃ ＝０．５，ＤＭＦ）。実施例５ａ （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−アミノ−２−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−３−ヒ ドロキシ−１，６−ジフェニル−ヘキサン Ａ．テトラヒドロフラン（１５７Ｌ）中にホウ水素化ナトリウム（６．６ｋｇ 、１７５モル）を含有する懸濁物を、−１０±５℃未満に冷却した。メタンスル ホン酸（４１．６ｋｇ、 ４３３モル）をゆっくりと加え、添加の間温度を０℃未満に維持した。添加が完 了したら、０℃未満の温度を維持しながら、水（６Ｌ、３３３モル）、実施例４ の生成物（２０ｋｇ、４３モル）およびテトラヒドロフラン（６１Ｌ）の溶液を ゆっくりと加えた。混合物を少なくとも１９時間、０±５℃で攪拌した。 Ｂ．分離フラスコに、ホウ水素化ナトリウム（６．６ｋｇ、１７５モル）およ びテトラヒドロフラン（１５７Ｌ）を加えた。−５±５℃に冷却した後、１５℃ 未満の温度に維持しながらトリフルオロ酢酸（２４．８ｋｇ、２１８モル）を加 えた。溶液を３０分間、１５±５℃で攪拌し、１５℃未満の温度に維持しながら 、段階Ａから得られる反応混合物に加えた。反応が完了するまで、これを２０± ５℃で攪拌した。その後、溶液を１０±５℃に冷却し、３ＮのＮａＯＨ（１９５ ｋｇ）で反応停止した。ｔ−ブチルメチルエーテル（１６２Ｌ）を加えて攪拌し た後、有機層を分離し、０．５ＮのＮａＯＨ（２００ｋｇ）で１回、２０％ｗ／ ｖ塩化アンモニウム水溶液（１９５ｋｇ）で１回、そして２５％塩化ナトリウム 水溶液（１６０ｋｇ）で２回洗浄した。溶触を留去して所望の生成物を油状物と して得、これ次の段階に直接使用した。 ＩＲ（ＣＨＣｌ₃）３５１０、３４００、３１１０、３０６０、３０３０、１ ６３０、¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨＺ、ＣＤＣｌ₃）δ７．２（ｍ，２０Ｈ）、４ ．１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ）、３．６５（ｍ，１Ｈ）、３．５（ｄ，２ Ｈ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ）、３．１（ｍ，２Ｈ）、２．８（ｍ，１Ｈ）、２．６５ （ｍ，３Ｈ）、１．５５（ｍ，１Ｈ）、１．３０（ｍ，１Ｈ）、¹³Ｃ ＮＭＲ（ ３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ１４０．８、１４０．１、１３８．２、１２９． ４、１２９．４、１２８．６、１２８．４、１２８．３、１２８．２、１２６． ８、１２６．３、１２５．７、７２．０、６３．６、５４．９、５３．３、４６ ．２、４０．１、３０．２。実施例５ｂ （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−アミノ−２−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−３−ヒ ドロキシ−１，６−ジフェニル−ヘキサンの別の製造法 １，２−ジメトキシエタン（１３５６Ｌ）中にホウ水素化ナトリウム（３０ｋ ｇ、７９３モル）を含有する懸濁物を、−５℃未満に冷却した。５℃未満の温度 に維持しながら、メタンスルホン酸（１９２ｋｇ、１９９８モル）をゆっくりと 加えた。 添加が完了したら、５℃未満の温度に維持しながらイソプロパノール（１４２Ｌ 、１８４９モル）、実施例４の生成物（１２３ｋｇ、２６７モル）および１，２ −ジメトキシエタン（３１１Ｌ）の溶液を、ホウ水素化物溶液にゆっくりと加え た。混合物を１２時間以上、０±５℃で攪拌した。 その後、トリエタノールアミン（１１８ｋｇ）の追加で反応を停止した。反応 混合物の温度は、停止反応の間、５℃未満に維持した。その後、１０℃未満に温 度を維持しながら、ホウ水素化ナトリウム（２５ｋｇ、６６１モル）およびジメ チルアセトアミド（１８４ｋｇ）を含有する別の溶液を加えた。溶液を３時間、 １０±５℃で攪拌した。その後、水（１３７５Ｌ）で溶液を反応停止し、３０分 間激しく攪拌した。ｔ−ブチルメチルエーテル（１０９６Ｌ）と混合した後、有 機層を分離し、３％ＮａＯＨ（４４３ｋｇ）で１回、２０％ｗ／ｖ塩化アンモニ ウム水溶液（１４９２ｋｇ）で１回、そして２５％塩化ナトリウム水溶液（１５ ８８ｋｇ）で１回洗浄した。有機物をストリップし、所望の生成物を油状物とし て得た。実施例６ （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２，５−ジアミノ−３−ヒドロキシ−１，６−ジフェ ニル−ヘキサン二塩酸塩 メタノール（２５０ｋｇ）中に［２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ］−２−Ｎ，Ｎ−ジベンジ ルアミノ−３−ヒドロキシ−５−アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン（２０ｋ ｇ、４３．１モル）を含む攪拌溶液に、水（２３ｋｇ）中に蟻酸アンモニウム（ １３．６ｋｇ、２１５モル）を含む水溶液、および炭素上の５％湿潤パラジウム （４．０ｋｇ、デグサ（Ｄｅｇｕｓｓａ）触媒、Ｅ１０１ ＮＥ／Ｗ、重量でお およそ５０〜６０％の水）を含む懸濁水溶液を添加した。得られた懸濁物を加熱 して６時間還流（７０±１０℃）し、その後室温に冷却した。珪藻土の床を通し て懸濁物を濾過した。ケーキをメタノール（２×３０ｋｇ）で洗浄した。濾液を 真空蒸留で濃縮して、水性油状物とした。この水性残渣を１ＮのＮａＯＨ（２０ ０Ｌ）に溶解し、酢酸エチル（１５５ｋｇ）で抽出した。２０％塩化ナトリウム 水溶液（１９４ｋｇ）、さらに水（９７ｋｇ）で有機生成物層を洗浄した。その 後、酢酸エチル生成物溶液を濃縮して、真空蒸留下で油状物とした。残渣にイソ プロパノール（４０ｋｇ）を加え、 再度溶液を真空蒸留で濃縮して油状物を得た。この油状物に、イソプロパノール （１６０ｋｇ）および濃塩酸（２０．０ｋｇ）を添加した。懸濁液／溶液を加熱 して１時間還流し、徐々に室温に冷却した。その後、スラリーを１２〜１６時間 攪拌した。スラリーを濾過し、酢酸エチル（３０ｋｇ）でケーキを洗浄した。イ ソプロパノール（９３ｋｇ）および水（６．２５ｋｇ）中に湿潤ケークを再懸濁 し、加熱して１時間攪拌しながら還流した。反応混合物を徐々に室温に冷却し、 １２〜１６時間攪拌した。反応混合物を濾過し、イソプロパノール（１２ｋｇ） で湿潤ケーキを洗浄した。真空乾燥機で、４５℃、およそ２４時間固形物を乾燥 して、７．５ｋｇの所望の生成物を得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨＺ、ＣＤ₃ＯＤ）δ７．４０〜７．１５（ｍ，１０Ｈ ）、３．８（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．４、３．７、３．７Ｈｚ）、３．６８〜 ３．５８（ｍ，１Ｈ）、３．３７（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５、７．５、３．５ Ｈｚ）、３．０５〜２．８０（ｍ，４Ｈ）、１．９５〜１．７０（ｍ，２Ｈ）、¹³ Ｃ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ１３５．３、１３５．１、１２９ ．０、１２８．９、１２８．７、１２８．７、１２７．１２、１２７．０７、６ ７．４、 ５７．１、５１．６、３８．４、３５．５、３５．２。実施例７ ［２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ］−２−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−３−ヒドロキシ−５ −ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−１，６−ジフェニルヘキサン ＭＴＢＥ（１０９６Ｌ）中に［２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ］−２−Ｎ，Ｎ−ジベンジル アミノ−３−ヒドロキシ−５−アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン（およそ１ ０５ｋｇ、２２６モル）を含む溶液に、ＢＯＣ無水物（６５ｋｇ、３７３モル） および１０％炭酸カリウム（５５０ｋｇ）を添加した。反応が完了するまで（お よそ１時間）、この溶液を攪拌した。底部層を取り除き、有機物を水（６６５Ｌ ）で洗浄した。その後、溶媒を留去して、所望の生成物を油状物として得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ１．４０（ｓ、９Ｈ）、１．５８ （ｓ，２Ｈ）、２．４５〜２．８５（ｍ，４Ｈ）、３．０５（ｍ，１Ｈ）、３． ３８（ｄ，２Ｈ）、３．６（ｍ，１Ｈ）、３．７９（ｍ，１Ｈ）、３．８７（ｄ ，２Ｈ）、４．３５（ｓ，１Ｈ）、４．８５（広幅ｓ、１Ｈ）、７．０〜７．３ ８（ｍ，２０Ｈ）。実施例８ａ ［２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ］−２−アミノ−３−ヒドロキシ−５−ｔ−ブチルオキシ カルボニルアミノ−１，６−ジフェニルヘキサン メタノール（３５０ｍＬ）中に［２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ］−２−Ｎ，Ｎ−ジベンジ ルアミノ−３−ヒドロキシ−５−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−１，６− ジフェニルヘキサン（１２ｇ、２１．３ミリモル）を含む攪拌溶液に、蟻酸アン モニウム（８．０５ｇ、１２８ミリモル、６．０当量）および炭素上の１０％パ ラジウム（２．４ｇ）を添加した。６０℃で３時間、７５℃で１２時間、窒素下 で溶液を攪拌した。１ｍＬの氷酢酸と一緒に蟻酸アンモニウム（６ｇ）および炭 素上の１０％パラジウム（１．５ｇ）を追加した。還流温度で２時間以内に反応 を完了させた。反応混合物を室温に冷却し、セライトの床を通して濾過した。濾 過ケーキをメタノール（７５ｍＬ）で洗浄し、減圧下に合せた濾液を濃縮した。 １ＮのＮａＯＨ（３００ｍＬ）に残渣を取り出し、塩化メチレン（２×２００ｍ Ｌ）に抽出した。合せた有機層をブライン（２５０ｍＬ）で洗浄し、そして硫酸 ナトリウム上で脱水した。減圧下に溶液を濃縮すると、所 望の生成物が淡い色の油状物として得られ、これを放置すると徐々に結晶化した （５ｇ）。生成物の精製は、フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、塩化メ チレン中に５％メタノール）によって行った。 ¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ１．４２（ｓ，９Ｈ）、１．５８ （ｍ，１Ｈ）、１．７０（ｍ，１Ｈ）、２．２０（広幅ｓ，２Ｈ）、２．５２（ ｍ，１Ｈ）、２．７６〜２．９５（ｍ，４Ｈ）、３．５０（ｍ，１Ｈ）、３．９ ５（ｍ，１Ｈ）、４．８０（広幅ｄ，１Ｈ）、７．１５〜７．３０（ｍ，１０Ｈ ）。実施例８ｂ ［２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ］−２−アミノ−３−ヒドロキシ−５−ｔ−ブチルオキシ カルボニルアミノ−１，６−ジフェニルヘキサン・コハク酸塩 メタノール（４３７Ｌ）中に［２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ］−２−Ｎ，Ｎ−ジベンジル アミノ−３−ヒドロキシ−５−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−１，６−ジ フェニルヘキサン（約１２７ｋｇ、２２５モル）を含む溶液に、炭素上の５％パ ラジウム（２４ｋｇ）のメタノール性（２８５Ｌ）スラリーを添加した。 これにメタノール（３６１Ｌ）中に蟻酸アンモニウム（８４ｋｇ、１３３２モル ）を含む溶液を加えた。溶液を７５℃に６〜１２時間加熱し、室温に冷却した。 濾過助剤（セライト）で被覆したフィルターを使用して、固形物を反応混合物か ら濾取し、加熱および真空（７０℃まで）を使用して反応混合物からメタノール を留去した。加熱（４０℃）しながら残渣を酢酸イソプロピル（４４００ｋｇ） 中に溶かし、１０％炭酸ナトリウム溶液（７２５ｋｇ）で、最終的に水（６６５ Ｌ）で洗浄した。両方の洗浄は、生成物を液状に維持するために４０℃で行なっ た。溶媒を真空下で加熱（７０℃まで）して取り除いた。イソプロピルアルコー ル（４７５Ｌ）を加え、残留溶媒を留去した。イソプロパノール（１２００Ｌ） を残渣に加え、均質になるまで撹拌した。この溶液に、イソプロパノール（１２ ００Ｌ）中にコハク酸（１５〜４０ｋｇ）を含む溶液を加えた。溶液ジャケット を７０℃に加熱し、全ての固形物を溶かし、徐々に室温に冷却させ、さらに６時 間攪拌した。溶液を濾過し、所望の生成物を白色固形物として得た（５５〜８０ ｋｇ）。 融点：１４５〜１４６℃。¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ‐ｄ₆、３００ＭＨｚ）δ０ ．９７（ｄ，３Ｈ，ＩＰＡ）、１．２０ （ｓ，９Ｈ）、１．５７（ｔ，２Ｈ）、２．２０（ｓ，２Ｈ，コハク酸）、２． ５５（ｍ，２Ｈ）、２．６６（ｍ，２Ｈ）、２．９８（ｍ，１Ｈ），３．４２（ ｍ，１Ｈ）、３．７０（ｍ，１Ｈ）、３．７２（ｍ，１Ｈ，ＩＰＡ）、６．６０ （ｄ，１Ｈ，アミド ＮＨ）、７．０〜７．３（ｍ，１０Ｈ）。 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ，３００ＭＨｚ）δ１．１１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ ，ＩＰＡ）、１．２９（ｓ，９Ｈ）、１．７０（ｍ，２Ｈ）、２．４７（ｓ，２ Ｈ，コハク酸）、２．６５（ｍ，２Ｈ）、２．８５（ｍ，２Ｈ）、３．２２（ｍ ，１Ｈ），３．６４（ｍ，１Ｈ）、３．８４（ｍ，１Ｈ）、７．０５〜７．３５ （ｍ，１０Ｈ）。 同様の方法で、［２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ］−２−アミノ−３−ヒドロキシ−５−ｔ −ブチルオキシカルボニルアミノ−１，６−ジフェニルヘキサンの以下の塩類を 製造した。 ［２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ］−２−アミノ−３−ヒドロキシ−５−ｔ−ブチルオキシ カルボニルアミノ−１，６−ジフェニルヘキサン・フマル酸塩 融点：１５７〜１５９℃。 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆、３００ＭＨｚ）δ０．９８ （ｄ，８Ｈ，ＩＰＡ）、１．２０（ｓ，９Ｈ）、１．５７（ｔ，２Ｈ）、２．６ ２（ｍ，２Ｈ）、２．７１（ｍ，２Ｈ）、３．０１（ｍ，１Ｈ）、３．４３（ｍ ，１Ｈ），３．６８（ｍ，１Ｈ）、３．７２（ｍ，３Ｈ）、６．４７（ｓ，１Ｈ ，フマル酸）、６．５７（ｄ，１Ｈ，アミド ＮＨ）、７．０〜７．３（ｍ，１ ０Ｈ）。 ［２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ］−２−アミノ−３−ヒドロキシ−５−ｔ−ブチルオキシ カルボニルアミノ−１，６−ジフェニルヘキサン・マロン酸塩 融点：１５０〜１５２℃。 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆、３００ＭＨｚ）δ０．９８（ｄ，１Ｈ，ＩＰＡ ）、１．１７（ｓ，９Ｈ）、１．６１（ｍ，２Ｈ）、２．６５（ｍ，２Ｈ）、２ ．６６（ｓ，１Ｈ，マロン酸）、２．８１（ｍ，２Ｈ）、３．３１（ｍ，１Ｈ） ，３．５３（ｍ，１Ｈ）、３．６９（ｍ，１Ｈ）、６．６１（ｄ，１Ｈ，アミド ＮＨ）、７．０〜７．３（ｍ，１０Ｈ）。 ¹³Ｃ ＮＭＲ：（Ｍｅ₂ＳＯ−ｄ₆）ｄ ２８．２、３６．１、３８．５、３８ ．９、３９．８、４８．０、５４．６、６５．３、７７．３、１２５．８、１２ ６．７、１２７．８、１ ２８．５、１２９．２、１２９．３、１３６．５、１３８．８、１５５．０、１ ７１．５。 グルタル酸［２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ］−２−アミノ−３−ヒドロキシ−５−ｔ−ブ チルオキシカルボニルアミノ−１，６−ジフェニルヘキサン塩 融点：１６２〜１６４℃。 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆、３００ＭＨｚ）δ０．９８（ｄ，６Ｈ，ＩＰＡ ）、１．２１（ｓ，９Ｈ）、１．５５（ｍ，２Ｈ）、１．６３（ｍ，１Ｈ，グル タル酸）、２．２５（ｔ，２Ｈ，グルタル酸）、２．４９（ｍ，２Ｈ）、２．６ ７（ｍ，２Ｈ），２．８４（ｍ，１Ｈ）、３．３９（ｍ，１Ｈ）、３．７２（ｍ ，１Ｈ）、３．７３（ｍ，１Ｈ）、６．５９（ｄ，１Ｈ）、７．０〜７．３（ｍ ，１０Ｈ）。 ¹³Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ２５．５、２８．２、３４．０、４８．５ 、５５．４、６２．０、６８．６、７７．０、１２５．６、１２５．７、１２７ ．８、１２７．９、１２９．１、１３９．０、１３９．５、１５４．９、１７４ ．５。 ［２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ］−２−アミノ−３−ヒドロキシ−５− ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−１，６−ジフェニルヘキサン・トランス− ケイ皮酸塩 融点：１６４〜１６５℃。 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆、３００ＭＨｚ）δ１．２１（ｓ，９Ｈ）、１． ５７（ｍ，２Ｈ）、２．５２（ｍ，２Ｈ）、２．５９（ｍ，２Ｈ）、２．９０（ ｍ，１Ｈ）、３．４１（ｍ，１Ｈ）、３．７０（ｍ，１Ｈ），６．４７（ｄ，１ Ｈ，ケイ皮酸）、６．５９（ｄ，１Ｈ）、７．０〜７．３（ｍ，１２Ｈ）、７． ３３（ｍ，３Ｈ）、７．４２（ｄ，１Ｈ，ケイ皮酸）、７．５９（ｍ，２Ｈ）。 ¹³Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ２８．２、４８．３、５５．２、６８．３ 、７７．１、１０１．８、１２５．６、１２５．８、１２７．８、１２８．２、 １２８．８、１２９．２、１３４．９、１３９．１、１３９．２、１４１．５、 １６６．０、１６８．３、２００．０。 ［２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ］−２−アミノ−３−ヒドロキシ−５−ｔ−ブチルオキシ カルボニルアミノ−１，６−ジフェニルヘキサン・Ｌ−リンゴ酸塩 融点：１５２〜１５４℃。 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆、３００ＭＨｚ）δ０．９９（ｄ，３Ｈ，ＩＰＡ ）、１．２０（ｓ，９Ｈ）、２．２４（ｄｄ，１Ｈ，Ｌ−リンゴ酸）、２．４０ （ｄ，１Ｈ，Ｌ−リンゴ酸）、２．４８〜２．７８（ｍ，３Ｈ）、３．０２（ｍ ，１Ｈ）、３．４４（ｍ，１Ｈ），３．５８（ｍ，１Ｈ）、３．６１（ｍ，１Ｈ ，ＩＰＡ）、３．７７（ｄｄ，１Ｈ，Ｌ−リンゴ酸）、６．６０（ｄ，１Ｈ，ア ミド ＮＨ）、７．０〜７．３（ｍ，１０Ｈ）。 ¹³Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ２５．５、２８．２、４８．３、５５．１ 、６１．８、６５．５、６７．３、７７．０、１２５．５。 ［２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ］−２−アミノ−３−ヒドロキシ−５−ｔ−ブチルオキシ カルボニルアミノ−１，６−ジフェニルヘキサン・Ｓ（＋）マンデル酸塩 融点：１６５〜１６７℃。 ［２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ］−２−アミノ−３−ヒドロキシ−５−ｔ−ブチルオキシ カルボニルアミノ−１，６−ジフェニルヘキサン・Ｒ（−）マンデル酸塩 融点：１７３〜１７５℃。 ［２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ］−２−アミノ−３−ヒドロキシ−５−ｔ−ブチルオキシ カルボニルアミノ−１，６−ジフェニルヘキサン・シュウ酸塩 融点：２０１〜２０２℃。 ［２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ］−２−アミノ−３−ヒドロキシ−５−ｔ−ブチルオキシ カルボニルアミノ−１，６−ジフェニルヘキサン・シュウ酸・二塩酸塩 融点：２０６〜２０８℃。 ［２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ］−２−アミノ−３−ヒドロキシ−５−ｔ−ブチルオキシ カルボニルアミノ−１，６−ジフェニルヘキサン・Ｄ−酒石酸塩 融点：１８７〜１８８℃。実施例９ シン−（２Ｓ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジベンジル）アミノ−５−ベンジルオキシイ ミノ−１，６−ジフェニル−３−オキソ−ヘキサンおよびアンチ−（２Ｓ）−２ −（Ｎ，Ｎ−ジベンジル）アミノ−５−ベンジルオキシイミノ−１，６−ジフェ ニル−３−オキソ−ヘキサン ５０ｍＬのアセトニトリル中に１．０ｇ（２．１７ミリモル） の（２Ｓ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジベンジル）アミノ−５−アミノ−１，６−ジフェ ニル−３−オキソ−４−ヘキセンおよび３４７ｍｇの塩酸Ｏ−ベンジルヒドロキ シルアミン（２．１７ミリモル）を含む溶液を、Ｎ₂雰囲気下で１時間還流した 。真空下でほとんどのアセトニトリルを取り除いた後、残渣を２０ｍＬの飽和Ｎ ａＨＣＯ₃水溶液で処理し、２０ｍＬずつのジクロロメタンで４回抽出した。有 機層を合わせ、Ｎａ₂ＳＯ₄上で脱水し、真空濃縮して１．２４ｇ（１００％）の 所望のシンおよびアンチ混合物を無色油状物として得た。シン−Ｏ−ベンジルオ キシムおよびアンチ−Ｏ−ベンジルオキシムを、ヘキサン中５０％のジクロロメ タンを使用するシリカゲルクロマトグラフィによって分離した。 シン−Ｏ−ベンジルオキシム：¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ２．８５（１Ｈ， ｄｄ，Ｊ＝１３．５、４．５Ｈｚ）、３．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ） 、３．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．５、８．７Ｈｚ）、３．４４（２Ｈ，ｑＡ Ｂ）、３．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２、４．０Ｈｚ）、３．５５（２Ｈ，ｄ ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ）、３．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ）、３．６９（ ２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．８ Ｈｚ）、４．９３（２Ｈ，ｑＡＢ）、６．９７〜７．３２（２５Ｈ，ｍ）。質量 スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）⁺＝５６７。 アンチ−Ｏ−ベンジルオキシム：¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ２．８７（１Ｈ ，ｄｄ，Ｊ＝１３．５、４．２Ｈｚ）、３．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ ）、３．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．５、８．７Ｈｚ）、３．４２（１Ｈ，ｄ ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ）、３．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０、４．５Ｈｚ）、３ ．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ）、３．６０（２Ｈ，ｑＡＢ）、３．７０ （２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ）、５．０４（２Ｈ，ｓ）、６．６８〜７．３５ （２５Ｈ，ｍ）。質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）⁺＝５６７。実施例１０ （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジベンジル）アミノ−５−アミノ−１ ，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサンの別の製造法 ２ｍＬのテトラヒドロフラン中に１００ｍｇ（０．１７６ミリモル）のシン− （２Ｓ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジベンジル）アミノ−５−ベンジルオキシイミノ−１ ，６−ジフェニル−３−オキソ−ヘキサンを含む溶液を、０℃で、テトラヒドロ フラ ン中の水素化リチウムアルミニウム１Ｍ溶液０．８８２ｍＬ（０．８８２ミリモ ル）で処理した。反応混合物をゆっくり周囲温度に加温して、１５時間攪拌した 。混合物を飽和Ｎａ₂ＳＯ₄水溶液（０．２５ｍＬ）で反応停止し、得られた沈殿 を濾別した。濾液を濃縮し、ジクロロメタン中の２％メタノールおよび２％イソ プロピルアミンを使用したシリカゲルクロマトグラフィによって残渣を精製して 、７６．３ｍｇ（９３％）の所望の（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）化合物および２つの異 性体（２Ｓ，３Ｒ，５Ｒおよび２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）を９．６：１：０．７の比率 で得た。 シンおよびアンチ混合物から出発すると、８．０：０．６：１のジアステレオ マー比で同一の生成物を付与する。実施例１１ （Ｓ）−２−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−５−Ｎ，Ｎ−ジベンジルア ミノ−１，６−ジフェニル−４−オキソ−２−ヘキセン １００ｍＬのメチルｔ−ブチルエーテル中の９．２１ｇ（２０ミリモル）の実 施例４の生成物および０．３７ｇ（３ミリモル）の４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ ピリジンに、同じ溶媒 （２５ｍＬ）中に４．８０ｇ（２２ミリモル）の炭酸ジ−ｔ−ブチルを含有する 溶液を注射器ポンプを介し６時間かけて加えた。その後、メチルｔ−ブチルエー テル（３ｍＬ）を追加して、添加を完了した。室温で１８時間攪拌した後、氷水 浴の助けで反応混合物を冷却した。結果物固体を吸引濾過によって収集し、冷（ ０℃）メチルｔ−ブチルエーテルおよびヘキサンで洗浄し、真空乾燥させて、９ ．９ｇの粗材料を白色固形物として得た。単離された材料を最小量のジクロロメ タンに溶かし、シリカゲル上のフラッシュ・クロマトグラフィによって精製した 。ヘキサン−酢酸エチル−ジクロロメタン（８：１：１）の混合物でカラムを溶 出して、適切な画分を濃縮すると、８．１ｇ（７２％）の所望のＮ−Ｂｏｃビニ ル性アミドを得た。 融点１９１〜１９３℃。［α］_D−１８３．７°（ｃ＝１．０５，ＣＨＣｌ₃） 。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ１１．６８（ｂｓ，１Ｈ）、７．０５〜７．４７ （ｍ，２０Ｈ）、５．２８（ｓ，１Ｈ）、４．２７（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ） 、４．０２（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ）、３．５８（ｍ，４Ｈ）、３．４０（ｍ ，１Ｈ）、３．１１（ｍ，１Ｈ）、２．９０（ｍ，１Ｈ）、１．４８（ｓ，９Ｈ ）。実施例１２ （Ｓ）−２−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−５−Ｎ，Ｎ−ジベンジルア ミノ−１，６−ジフェニル−４−オキソ−２−ヘキセンの別の製造法 Ｎ₂下で１５％酢酸エチル／ヘキサン（２リットル）中に（Ｓ）−２−アミノ −５−ジベンジルアミノ−１，６−ジフェニル−４−オキソ−２−ヘキセン（１ ００．０ｇ、０．２１７モル）を含む懸濁物を約４０℃に加温した。生じた溶液 を室温まで冷やし、４．０ｇ（３３ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチル−４−アミノ ピリジンおよび４９．７ｇ（０．２２８モル）のジ炭酸ジ−ｔ−ブチルを加えた 。反応混合物を室温で一夜攪拌させた。（およそ１時間後、白色沈殿が形成し始 めた。） 懸濁物を濾過し、そして沈殿をヘキサンで洗浄して、所望の生成物を無色の結 晶として得た。ＴＬＣ：２５％酢酸エチル／ヘキサン Ｒ_f０．３８。実施例１３ （２Ｓ，３Ｓ）−２−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−５−ｔ−ブチルオキシカル ボニルアミノ−３−ヒドロキシ−１，６−ジフェニル−ヘキス−４−エン １００ｍＬ容フラスコに磁気的攪拌器を儲け、窒素正圧に保持した。このフラ スコに実施例１１の生成物（１ｇ、１．８ミリモル）および無水ＴＨＦ（１０ｍ Ｌ）を入れた。溶液を０℃に冷やした。ＴＨＦ中のＬｉＡｌＨ₄１Ｍ溶液（１． ８ｍＬ、１．８ミリモル）を加えた。冷浴を取り除き、反応物を室温で攪拌した 。ＬＡＨの添加後に、反応は８０〜９０％完了していた。フィーザー後処理法（ ０．２ｍＬのＨ₂Ｏ；０．２ｍＬの１５％ＮａＯＨ；０．６ｍＬのＨ₂Ｏ）により 反応を停止した。生成有機溶液を無水硫酸ナトリウム上で脱水し、濃縮して、所 望の生成物を無色発泡体として得た（〜７０％収率）。 ＴＬＣ：２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン 出発材料Ｒ_f＝０．５５、生成物Ｒ_f＝ ０．４５。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ７．３７〜７．１０（ｍ，２０Ｈ）、６ ．７８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、４．６２（ｄ，１Ｈ）、４．５０（ｓ，１Ｈ）、４ ．１８（ｄｄ，１Ｈ）、３．９０（ｄ，２Ｈ）、３．６５（ｄｄ，２Ｈ）、３． ４０（ｄ，２Ｈ）、３．００（ｍ，２Ｈ）、２．７７（ｍ，１Ｈ）、１．４８（ ｓ，９Ｈ）。実施例１４ （２Ｓ，３Ｓ）−２−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−５−ｔ− ブチルオキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ−１，６−ジフェニル−ヘキス −４−エンの別の製造法 −７８℃で、８ｍＬの乾燥ＴＨＦ中に２００ｍｇ（０．３６ミリモル）の２Ｓ −ジベンジルアミノ−３−オキソ−５−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−１ ，６−ジフェニル−ヘキス−４−エンを含む溶液に、リチウム・トリエチルボロ ハイドライドの１Ｍ溶液１．４ｍＬを加えた。−７８℃で１時間溶液を攪拌し、 水で反応停止し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。無水硫酸ナトリウム で有機層を脱水して濾過した。真空中で酢酸エチル溶液を蒸発させ、シリカゲル カラムクロマトグラフィ（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により粗残渣を精製す ると、１２５ｍｇの純粋な所望の生成物および６５ｍｇの回収出発材料を得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ１．４８（ｓ，９Ｈ）、２．７５ （ｍ，１Ｈ）、２．９８（ｍ，２Ｈ）、３．４０（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ）、 ３．６５（ＡＢｑ，Ｊ＝１５Ｈｚ，２Ｈ）、３．９０（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ ）、４．１７（ｍ，１Ｈ）、４．４８（ｓ，１Ｈ）、４．６２（ｄ，Ｊ＝６．５ Ｈｚ，１Ｈ）、６．７７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、 ７．１０〜７．３５（ｍ，２０Ｈ）。実施例１５ （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−５−ｔ−ブチルオキ シカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ−１，６−ジフェニルヘキサン １２ｍＬのエタノール中に５０ｍｇの酸化白金を含む懸濁液に、１２０ｍｇの 実施例１４の生成物を加えた。パー（Ｐａｒｒ）の水素化装置を使用して、約６ ０ｐｓｉの水素圧下で活発に反応混合物を振盪した。１５時間後、触媒を濾別し 、３０ｍＬのエタノールで洗浄した。エタノール溶液を合せ、溶媒を真空蒸発さ せ、シリカゲル・カラムクロマトグラフィ（３％→５％のＥｔＯＡｃ／ＣＨ₂Ｃ ｌ₂）により残渣を精製して、１０ｍｇの回収出発材料および７８ｍｇの所望の 生成物（７０％）を得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ１．２０（ｍ，２Ｈ）、１．４０ （ｓ，９Ｈ）、２．５５〜２．８０（ｍ，４Ｈ）、３．０５（ｍ，１Ｈ）、３． ４７（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．６０（ｍ，１Ｈ）、３．８０（ｍ， １Ｈ）、３．９０（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，２Ｈ）、４．３５（ｓ，１ Ｈ）、４．８５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．０２〜７．３０（ｍ，２０Ｈ）。実施例１６ （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−５−ｔ−ブチルオキシ カルボニルアミノ−１，６−ジフェニルヘキサン １０ｍＬのイソプロピルアルコール中に１００ｍｇの木炭上１０％酸化白金を 含む懸濁物に、７３ｍｇの実施例１５の生成物を加えた。パー（Ｐａｒｒ）の水 素化装置を使用して、約６０ｐｓｉの水素圧で、１８時間活発に反応混合物を振 盪した。触媒を濾別し、５０ｍＬのイソプロピルアルコールで洗浄した。溶媒を 真空中で蒸発させ、シリカゲル・カラムクロマトグラフィ（５％→１０％のＭｅ ＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂）により残渣を精製して、３６ｍｇの所望の生成物（７２％） を得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ１．４２（ｓ，９Ｈ）、１．５８ （ｍ，１Ｈ）、１．７０（ｍ，１Ｈ）、２．２０（ｂｒｓ，２Ｈ）、２．５２（ ｍ，１Ｈ）、２．７６〜２．９５（ｍ，４Ｈ）、３．５０（ｍ，１Ｈ）、３．９ ５（ｍ，１Ｈ）、４．８０（ｂｒ ｄ，１Ｈ）、７．１５〜７． ３０（ｍ，１０Ｈ）。質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）⁺＝３８５。実施例１７ （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−５−ｔ−ブチルオキ シカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ−１，６−ジフェニルヘキサンの別の製造 法 ジクロロメタン（１００ｍＬ）および１，４−ジオキソラン（１００ｍＬ）中 に実施例１１の生成物（５ｇ、８．９ミリモル）を含む溶液を−１０℃〜−１５ ℃の間に冷却し、そして１ＭのＢＨ₃ＴＨＦ（２６．７ｍＬ、２６．７ミリモル ）で滴下処理した。溶液をこの温度で３時間攪拌した。過剰のメタノール（２０ ｍＬ）を用いて透明な溶液を反応停止し、室温で３０分間攪拌した。溶媒を真空 中で除去した。 白色発泡体をＴＨＦ（７５ｍＬ）中に溶かし、−４０℃に冷却した。ＬＡＨの 溶液（９ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、９ミリモル）を滴下で加えた。１０分後、溶液を 水、続いて希ＨＣｌ水溶液によって反応停止した。有機物を除去し、酢酸エチル （３×２０ｍＬ）で水層を抽出した。有機物を合わせて洗浄し（飽和重炭酸塩水 溶液、次いでブライン）、脱水し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、蒸発させて、４．９ ｇ（９９％）の所望の 生成物を白色発泡体として得た。 別法として、ＢＨ₃ＴＨＦ反応段階から得られる白色発泡体をＭｅＯＨ（４５ ｍＬ）に溶かし、＋３℃に冷却し、ＫＢＨ₄（１．４４ｇ、２６．７ミリモル） で少しずつ処理した。最後の部分のＫＢＨ₄の添加後、反応物をさらに４時間、 ＋４〜＋５℃で攪拌した。真空中で溶液を半量まで濃縮し、１／１ヘキサン−Ｅ ｔＯＡｃ（７０ｍＬ）で希釈し、ｐＨ約５までＫＨＳＯ₄の１０％溶液を加え（ 温度＜３０℃に保持するよう冷却しながら）反応停止した。ＮａＯＨ（１５％水 溶液）を加えてｐＨを１２〜１３にした。不溶性塩を濾別し、濾過ケーキを３回 、７ｍＬの１／１ ヘキサン／ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液および洗浄物を分離 漏斗に移し、１５ｍＬヘキサンおよび１５ｍＬ Ｈ₂Ｏで希釈した。有機物を除 去し、２０ｍＬ（１／１）ヘキサン−ＥｔＯＡｃで１回水層を抽出した。有機物 を合せて洗浄（飽和ブライン）し、脱水（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、濾過し、蒸発させて 、所望の生成物５．２ｇを得、これをさらに精製することなく次工程に供した。 Ｒ_f０．５（２５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン） ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ７．３７〜７．１０（ｍ， ２０Ｈ）、６．７８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、４．６２（ｄ，１Ｈ）、４．５０（ｓ ，１Ｈ）、４．１８（ｄｄ，１Ｈ）、３．９（ｄ，２Ｈ）、３．６５（ｄｄ，２ Ｈ）、３．６５（ｄｄ，２Ｈ）、３．４０（ｄ，２Ｈ）、３．００（ｍ，２Ｈ） 、２．７７（ｍ，１Ｈ）、１．３９（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ５６５（ Ｍ＋Ｈ）。実施例１８ （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−５−ｔ−ブチルオキシ カルボニルアミノ−１，６−ジフェニルヘキサンの別の製造法 無水ＥｔＯＨ（２Ｌ）中に溶かした実施例１７から得られた生成物（１５０ｇ 、２５０ミリモル）を含む溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃ（１８ｇ、前もって湿潤した ）で処理し、続いてＨ₂Ｏ（２００ｍＬ）に溶解した蟻酸アンモニウム（７８． ６ｇ、１．２５モル）を加えた。得られた混合物を還流しながら２．５時間攪拌 した。混合物を室温に冷却し、滴虫土（２０ｇ）のパッドを通して濾過した。濾 過ケーキをＥｔＯＨ（各々７０ｍＬ）で３回洗浄した。濾液を真空中で濃縮した 。残渣をＥｔＯＡｃ（１Ｌ）中に溶かし、洗浄し（１Ｎ ＮａＯＨ，次いでＨ₂ Ｏで、さらにブラインで）、脱水し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、 濾過し、真空中で濃縮して、９５ｇの恒量（理論量の９９．２％）とした。明る い黄色固形物（９５ｇの内の９１．５ｇ）を熱ヘプタン（６００ｍＬ）（蒸気浴 ）で懸濁液にし、イソプロパノール（４５ｍＬ）で処理し、激しく撹拌して溶解 させた。溶液を３時間かけて徐々に室温に冷却し、さらに２時間室温で維持し、 濾過した。濾過ケーキを９／１ ヘキサン−イソプロパノールで１０回（各々３ ０ｍＬ）洗浄して、乾燥すると恒量５７．５ｇになったオフホワイトの微細に結 晶化した固形物として所望の生成物を得た。 粗製物（２０ｇ）を熱１４０ｍＬヘプタン／１７ｍＬイソプロパノールから再 結晶させた。溶液を徐々に室温に冷却させた後、混合物を室温で２時間静置させ 、濾過した。濾過ケーキを５×１５ｍＬ（８／１）ヘプタン／イソプロパノール ですすぎ、乾燥させて、恒量１８．５ｇとした。 上記は、本発明を単に例示するものであって、本発明を記載された具体例に限 定するものではない。当業者に明白な改変および変化は、添付の請求項で定義さ れる本発明の範囲および特性の範囲内にあることが意図される。Detailed Description of the Invention   Method for producing substituted 2,5-diamino-3-hydroxyhexane Technical fields   The present invention is applicable to the production of substituted 2,5-diamino-3-hydroxyhexane. It relates to intermediates and methods of use.Background of the Invention   Compounds that are inhibitors of HIV protease have been tested in vitro and in vivo. Useful for inhibiting HIV protease, useful for inhibiting HIV infection It is. Certain HIV protease inhibitors are substituted 2,5-diamino-3- Contains a hydroxyhexane moiety. HIV protease inhibitors of particular interest are: Equation 1: [Where A is R₂NHCH (R₁) C (O)-and B is R_2aOr , A is R_2aAnd B is R₂NHCH (R₁) C (O)-and R₁Is lower al Kill and R₂And R_2aIs -C (O) -R_Three-R_Four(Each occurrence in the formula And R_ThreeIs O, S and -N (R_Five)-(Wherein R_FiveIs hydrogen or lower alkyl is there. ) Independently, and on each occurrence, R_FourIs a heterocycle or a heterocycle Independently selected from Rukiru. ). ] Or a compound represented by It is a pharmaceutically acceptable salt, prodrug or ester thereof. Represented by equation 1 The compounds are described in European patent application EP 048694 issued May 27, 1992. No. 8 is disclosed.   Preferred HIV protease inhibitors of formula 1 are those of formula 2a: Or a pharmaceutically acceptable salt, prodrug or S Tell.   Another preferred HIV protease inhibitor of formula 1 is formula 2b: Is a compound represented by.   The compound represented by Formula 2b is a compound of PCT patent application issued on July 7, 1994. No. WO 94/14436, which is incorporated herein by reference. And   Intermediates that are particularly useful for making compounds of Formulas 1 and 2 are: Equation 3: [Wherein, R₆, R₇And R₈Are independently selected from hydrogen and N protecting groups. ] Is a substantially pure compound represented by or is an acid addition salt thereof. Preferred New N protecting group R₆And R₇Is (Where R_aAnd R_bAre independently selected from hydrogen, lower alkyl and phenyl And R_c, R_dAnd R_eIs hydrogen, lower alkyl, trifluoromethyl, Independently selected from lucoxy, halo and phenyl. ),and (In the formula, the naphthyl ring is unsubstituted or lower alkyl, One, two or two independently selected from trifluoromethyl, alkoxy and halo Or substituted by three substituents. ) Independently selected from.   Instead, R together with the nitrogen atom to which they are attached₆And R₇But, (Where R_f, R_g, R_hAnd R_iIs hydrogen, lower alkyl, alkoxy, halogen And independently selected from trifluoromethyl. ).   Furthermore, R₇Is R_7aOC (O)-[R in the formula_7aIs lower alkyl (preferably, t-butyl) or benzyl. ] May be sufficient.   More preferred N protecting group R₆And R₇Is R₆And R₇Is benzyl and substituted Benzyl (wherein the phenyl ring of the benzyl group is lower alkyl, trifluoro Chill, alkoxy, ha By one, two or three substituents independently selected from b and phenyl Has been replaced. ) Is independently selected from. Most preferred N protecting group R₆ And R₇Is R₆And R₇Are each benzyl.   Preferred N protecting group R₈Is -C (O) R "[wherein R" is lower alkyl, ar Coxy, benzyloxy or phenyl (wherein the phenyl ring is unsubstituted and Also or independently from lower alkyl, trifluoromethyl, alkoxy and halo It may be substituted by one, two or three substituents selected for. ) It is. ]. Most preferred N protecting group R₈Is t-butyloxycarbonyl It is.   Preferred intermediates of formula 3 are (i) R₆, R₇And R₈But each hydrogen Or (ii) R₆And R₇Are benzyl or substituted benzyl ( Here, the phenyl ring of the benzyl group is lower alkyl, trifluoromethyl, or alcohol. 1, 2, or 3 substituents independently selected from xy, halo and phenyl Has been replaced by ), Or with the nitrogen atom to which they are attached Became R₆And R₇But, (Where R_f, R_g, R_hAnd R_iIs hydrogen, lower alkyl, alkoxy, halogen And independently selected from trifluoromethyl. ), And R₈Is hydrogen Or t-butyloxycarbonyl, or (iii) R₆And R₇But water Plain and R₈Is t-butyloxycarbonyl.Disclosure of the invention   The present invention provides an intermediate for the preparation of a substantially pure compound of formula 3 Regarding the method. Intermediates of interest in the process of the invention are of formula 4: [Wherein, R₆And R₇Is (Where R_aAnd R_bAre independently selected from hydrogen, lower alkyl and phenyl And R_c, R_dAnd R_eIs hydrogen, lower alkyl, trifluoromethyl, Independently selected from lucoxy, halo and phenyl. ),and (In the formula, the naphthyl ring is unsubstituted or lower alkyl, trifluoromethyl 1, 2 or 3 substituents independently selected from alkenyl, alkoxy and halo Has been replaced by ) Independently, or   R₆Is as defined above, and R₇Is R_7aOC (O)-(R in the formula_7aIs lower alkyl or benzyl. ) Is Or   R together with the nitrogen atom to which they are attached₆And R₇But, (Where R_f, R_g, R_hAnd R_iIs hydrogen, lower alkyl, alkoxy, halogen And independently selected from trifluoromethyl. ), And R₈Is hydrogen Or —C (O) R ″ (wherein R ″ is lower alkyl, alkoxy, benzyloxy) Si or phenyl (wherein the phenyl ring is unsubstituted or lower alkyl, One, two or two independently selected from trifluoromethyl, alkoxy and halo Or substituted by three substituents. ). ). ] It is a substantially pure compound or an acid addition salt thereof.   A preferred intermediate is Formula 4 [wherein R is₆And R₇Is benzyl and substituted benzyl (Here, the phenyl ring of the benzyl group is lower alkyl, trifluoromethyl, One, two or three units independently selected from lucoxy, halo and phenyl It is substituted with a substituent. ) Independently selected, and R₈Is hydrogen or -C ( O) R "(wherein R" is lower alkyl, alkoxy or phenyl (wherein The phenyl ring is independently derived from lower alkyl, trifluoromethyl, alkoxy and halo. Substituted with one, two or three vertically selected substituents. ). ) It is. ] It is a compound represented by these.   A more preferred intermediate is Formula 4 (wherein R is₆And R₇Is benzyl, Then R₈Is hydrogen and t-butyloxycarbonyl. Compound represented by) It is.   Another key intermediate in the method of the present invention is Formula 6: (Where R₆And R₇Is (Where R_aAnd R_bAre independently selected from hydrogen, lower alkyl and phenyl And R_c, R_dAnd R_eIs hydrogen, lower alkyl, trifluoromethyl, Independently selected from lucoxy, halo and phenyl. ),and, (In the formula, the naphthyl ring is an unsubstituted or lower alkyl, trifluoro 1, 2 or 3 substitutions independently selected from tyl, alkoxy and halo Substituted by a group. ) Independently, or   R₆Is as defined above, and R₇Is R_7aOC (O)-(formula Medium, R_7aIs lower alkyl or benzyl It is. ) Or   R together with the nitrogen atom to which they are attached₆And R₇But, (Where R_f, R_g, R_hAnd R_iIs hydrogen, lower alkyl, alkoxy, halogen And trifluoromethyl are independently selected. ) Or a compound represented by Or is an acid addition salt thereof.   A preferred intermediate is Formula 6 [wherein R is₆And R₇Is benzyl and substituted benzines (Wherein the phenyl ring of the benzyl group is lower alkyl, trifluoromethyl, 1, 2 or 3 substitutions independently selected from cooxy, halo and phenyl Substituted with a group. ) Independently selected from. ] It is a compound represented by these.   A more preferred intermediate is Formula 6 (wherein R is₆And R₇Is benzyl. )so It is the compound represented.   The method of preparation of 4 and 6 is shown in Reaction Scheme I. L-phenylalanine N protection (eg R₆And R₇Are both benzyl. ) And esterification (eg For example, R is lower alkyl or benzyl. ) To obtain compound 5. Inactive Reaction of 5 with the α-carbanion of acetonitrile in a solvent gives the nitrile 6 Occurs. Suitable inert solvents include ethereal solvents such as tetrahydrofuran. Orchid (THF), dimethoxyethane (DME), methyl t-butyl ether (M TBE), diethyl ether, etc.), or ethereal solvents and hydrocarbon solvents (eg, A mixture of pentane, hexane, heptane, etc.). Preferred dissolution The medium is a THF / heptane mixture. The α-carbanion of acetonitrile is Acetonitrile was added to sodium amide, potassium t-butoxide, sodium Oxamethyldisilazane, sodium hydride, lithium diisopropylamide, lithium Manufactured by reacting with a base such as thium diethylamide, n-BuLi You can. Instead, react 5 with t-butyl cyanomalonate enolate and Subsequent elimination Ruboalkoxylation gives the nitrile 6. Nitrile 6 is benzyl glycol When reacted with Nyar (eg benzylmagnesium chloride), the enamine 4 can get.   A method for making 4 to 3 is shown in Reaction Scheme II. By the method of reaction scheme II, R₇ Is R_7aWhen OC (O)-, R_7aIs benzyl. Carboxylic acid (R_{twenty five} -COOH, in which R_{twenty five}Is lower alkyl, haloalkyl, phenyl or halo Enyl. ) In the presence of an inert solvent in the presence of enamine: reducing agent: carboxylic acid In a molar ratio of 1: about 1 to about 20: about 1 to about 20, 4 is a borohydride reducing agent (eg, For example, NaBH_Four, NaBH_ThreeCN, LiBH_Four, KBH_Four, K (OiPr)_ThreeBH , Na (OMe)_ThreeWhen reacted with BH, etc., 7 (ie, 3a (in the formula, R₈Is Hydrogen))) is produced. Preferred reducing agent is NaCNBH_ThreeAnd is good The preferred carboxylic acid is trifluoroacetic acid. Enamine: Reducing agent: Carboxylic acid The preferred ratio of is about 1: 4: about 4. In this method, the reducing agent of enamine Add to the solution followed by addition of the carboxylic acid.   An alternative method of making 4 to 3 involves a one-pot two-step reaction procedure. Made from this alternative The first step in the process was to return the enamine with a boron-containing Base agent [where the reducing agent is (i) R₂₆-COOH (In the formula, R₂₆Is lower alk Is haloalkyl, phenyl or halophenyl. ), (Ii) R₂₇-SO_Three H (where R₂₇Is OH, F, lower alkyl, haloalkyl, phenyl, lower alkyl It is phenyl-substituted phenyl, halophenyl or naphthyl. ) And (iii) R_{2 8} -PO_ThreeH₂(Where R₂₈Is selected from OH, lower alkyl or phenyl React with an acid or a combination of said acids. ]]   Examples of boron-containing reducing agents include borohydride reducing agents (eg, NaBH_Four, NaCNBH_Three, LiBH_Four, KBH_FourEtc.), 9-borabicyclo [3.3.1] Nonane, (R) -B-isopinocampheyl-9-borabicyclo [3.3.1] Nonane or (S) -B-isopinocampheyl-9-borabicyclo [3.3. 1] Boron-containing reducing agents such as nonane, and borane amine complexes [eg, Borane ammonia complex, borane-t-butylamine complex, borane-N, N-die Cylaniline complex, borane-N, N-diisopropyl-ethylamine complex, mullet -Dimethylamine complex, 4- (borane-dimethylamino) pyridine complex, mullet 4-ethylmorpholine complex, borane-2, 6-lutidine complex, borane-4-methylmorpholine complex, borane-morpholine complex Body, borane-4-phenylmorpholine complex, borane-piperazine complex, borane- Piperidine complex, borane-poly (2-vinylpyridine) complex, borane-pyridine Complex, borane-pyrrole complex, borane-trimethylamine complex, borane-trier Cylamine complex, etc.], borane ether complex (for example, borane-tetrahydrofuran Complex), borane sulfide complex (for example, borane-methyl sulfide complex, Borane-1,4-oxathiane) and borane phosphine complexes (eg, borax) -Tributylphosphine complex, borane-triphenylphosphine complex, etc.) BH_ThreeA complex is mentioned.   A preferred boron-containing reducing agent is a borohydride reducing agent. Preferred borohydride The reducing agent is NaBH_FourIt is.   Acids R₂₆Examples of -COOH include acetic acid, propionic acid, trifluoroacetic acid, Trichloroacetic acid, dichloroacetic acid, difluoroacetic acid, benzoic acid and pentafluoroacetic acid And benzoic acid. Acids R₂₇-SO_ThreeExamples of H include sulfuric acid and methane Fonic acid, ethanesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid, fluorosulfone Acid, phenyl sulfonic acid and p-toluene sulfone An acid is mentioned. Acids R₂₈-PO_ThreeH₂Examples of phosphoric acid, methylphosphonic acid , Ethylphosphonic acid and phenylphosphonic acid.   The preferred acid is R₂₇-SO_ThreeH. More preferred acid is methane sulfone Is an acid.   In the alternative first stage, the acid is added to the boron-containing reducing agent in an inert solvent. afterwards , Enamine is added to the boron-containing reducing agent / acid complex. In the first step of this alternative, The min: reducing agent: acid molar ratio is 1: about 1 to about 10: about 2 to about 20.   In the first step of the alternative, a more preferred molar ratio of enamine: reducing agent: acid is about 1: 2 to about 4: about 4 to about 10. The most preferred molar ratio of enamine: reducing agent: acid is , 1: about 2.5: about 6.   Suitable inert solvents for this method include tetrahydrofuran (THF ), Dimethoxyethane (DME), methyl t-butyl ether (MTBE), di Alkyl- and aryl-ethers and polyethers such as ethyl ether Tell.   In the first step of the alternative method, the enamine was converted to a boron-containing reducing agent / acid complex. Prior to addition, if desired, a protic solvent (eg, isopropanol, ethanol , Methanol, water, etc.) can be added to the boron-containing reducing agent / acid complex. Instead Prior to adding the enamine to the boron-containing reducing agent / acid complex, It may be mixed with The protic solvent is about 0 to about 10 molar equivalents (based on the enamine). Based on). A preferred protic solvent is a solvent in an amount of about 7 molar equivalents. Sopropanol.   The second step of the alternative is the reaction mixture from the first step (ie the reducing substrate). ) To a borohydride reagent (eg NaBH_Four, LiBH_Four, KBH_Four, NaCNB H_ThreeEtc., preferably NaBH_Four) And carboxylic acid [R₂₉-COOH (In the formula, R₂₉Is low It is a primary alkyl, haloalkyl, phenyl or halophenyl. )] Complex In addition, 7 [that is, R₈Is hydrogen] 3] is included. Hosui Oxidizing reagent / carboxylic acid complex is the addition of acid to the borohydride reagent in an inert solvent. Manufactured in.   In the alternative second step, the preferred carboxylic acid is trifluoroacetic acid. This another In the second step of the method, the molar ratio of reducing substrate: borohydride reagent: carboxylic acid is 1: about 1 ~ About 8: about 1 to about 24. Reducing substrate: borohydride reagent: preferred carboxylic acid The molar ratio is 1: about 4: about 4 to about 12. Reducing substrate: borohydride reagent: most of carboxylic acids The preferred molar ratio is 1: about 4: about 5.   The second step of the alternative is the reaction mixture obtained from the first step (ie the reducing substrate). To mono-, di- or tri-ethanolamine, diaminoethane, diaminop A boron complexing agent such as lopan, ethylene glycol, propylene glycol, etc. In addition, a ketone reducing agent [eg LiAlH_Four, NaBH_Four, NaBH_ThreeCN, LiBH_Four, KBH_Four, K (OiPr)_ThreeBH, Na (OMe)_Three BH, etc., preferably NaBH_Four] As a solid or solution, Nachi, R₈Is hydrogen 3]. Suitable inert solvents include , Dimethylformamide (DMF), dimethylacetamide, triglyme, etc. No.   In this type of alternative second stage, the preferred boron complexing agent is triethanolamine And a preferred ketone reducing agent is NaBH_FourIt is. Reduction substrate: Boron complex The molar ratio of agent: ketone reducing agent is 1: about 3 to about 4: about 2 to about 3. Reducing substrate The preferred molar ratio of: boron complexing agent: ketone reducing agent is 1: about 3: about 2.5. . NaBH_FourThe preferred solvent for is dimethylacetate Toamide.   Compound 7 is hydrogenated (eg, H₂And Pd / C, or H₂And Pd (O H)₂, Or formic acid and Pd / C, or ammonium formate and Pd / C, etc. N-deprotected with the formula 3b (R₆, R₇And R₈Are each hydrogen. ).   Alternatively, the free 5-amino group of compound 7 may be N-protected (eg, di-t-dicarbonate). Butyl or other activated t-butyloxycarbonyl esters or azides (As a t-butyloxycarbonylamino group) by reacting with . The N-protecting group on the 2-amino group is selectively removed as described above to give formula 3c (wherein , R₆And R₇Is hydrogen, and R₈Is an N protecting group. Compound represented by) It can be a thing.   A preferred specific example of the compound represented by formula 3c is R₈Is t-butyloxycarbo Is a compound that is nyl. Preferred method for isolating and purifying this compound The method includes converting to a salt with an organic carboxylic acid for crystallization. Suitable Yes Examples of organic carboxylic acids include succinic acid, fumaric acid, malonic acid, glutaric acid, and silicic acid. Cholic acid, malic acid, mandelic acid, oxalic acid, tartaric acid, Examples thereof include dipic acid, maleic acid, citric acid, lactic acid and the like. The preferred carboxylic acid is , Succinic acid and fumaric acid.   If one or the other of the N-protected forms of the compound of formula 3 is used, otherwise The N-protection of the amino group of the It is possible to selectively functionalize them.   An alternative method for preparing compound 7 from compound 4 is shown in Reaction Scheme III. Reaction scheme III By law, R₇Is R_7aWhen OC (O)-, R_7aIs lower alkyl. 4 And R₉ONH₂(R₉Is hydrogen, lower alkyl or benzyl. ) With , Give oxime 8. Reduction of oxime 8 (eg LiAlH_FourAccording to) Yields 7.   An alternative method for making 4 to 3 is shown in Reaction Scheme IV. The free amino group of enamine 4 Protect, Compound 9 (R "is phenyl, substituted phenyl, lower alkyl, benzyl It is oxy or alkoxy. ) Can be obtained. R₆And R₇Are each And R "is t-butyloxy. 9 is a ketone Reducing agents (eg lithium aluminum hydride, lithium triethylborohydride Dried or borohydride Natri When reacted with (e.g., Um), alcohol 10 is obtained. 10 for hydrogen and hydrogenation catalyst Hydrogen with (eg, platinum oxide, palladium hydroxide on carbon or platinum on carbon, etc.) When converted to di-N-protected 3, Selective N-deprotection of di-N-protected 3 The protection gives the mono-N-protection 3a or 3c. Mono-N-Protection 3a Or the other amino group of 3c is subsequently deprotected to give the unprotected diamino alcohol 3 provide b.   An alternative method for making 9 to 3 is shown in Reaction Scheme V. 9 (R₆, R₇And R "are As defined in. R₆And R₇Is benzyl, and R ″ is t-butyl. It is preferably ruoxy. ) To 9-borabicyclo [3.3.1] nonane, (R) -B-Isopinocampheyl-9-borabicyclo [3.3.1] nonane Or (S) -B-isopinocampheyl-9-borabicyclo [3.3.1] nona Boron-containing reducing agents such as boron and the like, borane solutions in complexing and non-complexing solvents (eg , Diethyl ether, methyl t-butyl ether, dioxane, dioxolane or Or a borane solution in methylene chloride, etc., or a mixture thereof) or borane ether. Complex (for example, borane-tetrahydrofuran complex), borane sulfide complex (For example, Borane-methyl sulfide complex, borane-1,4-oxathiane, etc.), or borane Lanphosphine complex (for example, borane-tributylphosphine complex, borane- BH such as phenylphosphine complex) and its equivalents_ThreeReact with the complex Then, ketone 11 is obtained. The preferred boron-containing reducing agent is borane-tetrahydr It is a lofuran complex. Ketone 11, for example LiAlH_Four, NaBH_Four, NaBH_Three CN, LiBH_Four, KBH_Four, K (OiPr)_ThreeBH, Na (OMe)_ThreeBH etc. Upon reduction, the di-N-protected 3 is formed. The preferred ketone reducing agent is LiAl H_FourOr KBH_FourIt is.   The term "lower alkyl" as used herein includes methyl, ethyl, n-propyl, Isopropyl, n-butyl, isobutyl, secondary butyl, n-pentyl, 1-methyl Rubutyl, 2,2-dimethylbutyl, 2-methylpentyl, 2,2-dimethylpropyl Contains 1 to 6 carbon atoms, including but not limited to ropyl, n-hexyl and the like Means a straight-chain or branched-chain alkyl radical.   The term "alkoxy" as used herein refers to -OR._Ten(Where R_TenIs lower alk It is a ru basis. ).   The term "halo" as used herein means F, Cl, Br or I.   The term "haloalkyl" as used herein refers to trifluoromethyl, trichloro Methyl, difluoromethyl, dichloromethyl, fluoromethyl, chloromethyl, One or more, including but not limited to chloroethyl, 2,2-dichloroethyl and the like It means a lower alkyl group in which the upper hydrogen atom is replaced by halogen.   The term “halophenyl” as used herein refers to chlorophenyl, bromophenyl , Fluorophenyl, iodophenyl, 2,3-dichlorophenyl, 2,4-di Chlorophenyl, 2,5-dichlorophenyl, 2,6-dichlorophenyl, 3, 4-dichlorophenyl, 3,5-dichlorophenyl, 2,3,5-trichlorophenyl Phenyl, 2,4,6-trichlorophenyl, 2-chloro-4-fluorophenyl , 2-chloro-6-fluorophenyl, 2,4-dichloro-5-fluorophenyl 2,3-difluorophenyl, 2,4-difluorophenyl, 2,5-diph Luo Rophenyl, 2,6-difluorophenyl, 3,4-difluorophenyl, 3, 5-difluorophenyl, 2,3,5-trifluorophenyl, 2,4,6-to Lifluorophenyl, 2,3,4-trifluorophenyl, 2,3,6-trif Luorophenyl, 2,4,5-trifluorophenyl, 2,4,6-trifluoro Rophenyl, 3,4,5-trifluorophenyl, 2,3,4,5-tetraflu Orophenyl, 2,3,5,6-tetrafluorophenyl, pentafluorophene 1, 2, 3, 4, or 5 hydrogen atoms, including but not limited to nyl, are halo. It means a phenyl group substituted with gen.   The acid addition salt of the compound of the present invention is obtained by adding the amine-containing compound of the present invention to an inorganic or organic acid. Can be obtained by reacting with. These salts include, but are not limited to: Not determined. : Acetate, adipate, alginate, citrate, aspal Tate, benzoate, benzene sulfonate, bisulfate, butyrate , Camphorate, camphorsulfonate, digluconate, cyclopentane Propionate, dodecyl sulfate, ethane sulfonate, glucoheptano Ate, glycerophosphate, hemisulfate, heptanoate, hexano D , Fumarate, hydrochloride, hydrobromide, hydroioda Id, 2-hydroxy-ethane sulfonate (isethionate), lactate, Maleate, malonate, glutarate, malate, mandelate, methanesulphate Honate, nicotinate, 2-naphthalene sulfonate, oxalate, pamoe , Pectinate, persulfate, 3-phenylpropionate, pickle Red, pivalate, propionate, succinate, tartrate, thiocyanate And p-toluene sulfonate and undecanoate.   Examples of acids that can be used to form acid addition salts include hydrochloric acid, sulfuric acid and phosphoric acid. Inorganic acids and organics such as oxalic acid, maleic acid, succinic acid, and citric acid Acids and also the other acids mentioned above.   The term "substantially pure" as used herein refers to other contaminating stereoisomers (enantiomers). No more than 10% thiomers or diastereomers, preferably other stereoisomers No more than 5% isomers, most preferably no more than 3% other stereoisomers Means a compound.   As used herein, the terms "S" and "R" configurations are: IUPAC 1974 Recommendations for Section E, FA Mental Stereochemistry, Pure Appl. Chem. (19 76) 45, 13-30.   The following examples will further illustrate the compounds and methods of this invention.Example 1   (L) -N, N-dibenzylphenylalanine benzyl ester   L-phenylalanine (161 kg, 975 mol), potassium carbonate (445 k g, 3220 mol), water (675 L), ethanol (340 L) and benzene chloride. A solution containing Zir (415 kg, 3275 mol) was added for 90 ± 10 hours. Heated to 15 ° C. The reaction mixture was cooled to 60 ° C. and the lower aqueous layer was removed. F Add pentane (850 L) and water (385 L) to organics, stir and separate layers. did. The organics were washed once with a water / methanol mixture (150L / 150L). Evaporation of organics gave the desired product as an oil which was used in the next step without purification. You.   IR (neat) 3090, 3050, 3030, 1730, 1495, 145 0,1160 cm^-1,¹1 H NMR (300 MHz, CDCl_Three) Δ 7.5-7. 0 (m, 20H), 5.3 (d, 1H, J = 13.5Hz), 5.2 (d, 1H) , J = 13.5 Hz), 4.0 (d, 2H, J = 15 Hz), 3.8 (t, 2H) , J = 8.4 Hz), 3.6 (d, 2H, J = 15 Hz), 3.2 (dd, 1H) , J = 8.4, 14.4 Hz),¹³C NMR (300 MHz, CDCl_Three) δ172.0, 139.2, 138.0, 135.9, 129.4, 128.6 , 128.5, 128.4, 128.2, 128.1, 128.1, 126.9 , 126.2, 66.0, 62.3, 54.3, 35.6. [Α]_D-79 ° ( c = 0.9, DMF).Example 2a   4S-N, N-dibenzylamino-3-oxo-5-phenyl-pentanonite Lil   Example 1 in 520 mL tetrahydrofuran and 420 mL acetonitrile A solution containing the product of (i.e., benzyl ester) (about 0.45 mol) Under nitrogen up to -40 ° C Cooled. Sodium amide (48.7 g, in 850 mL tetrahydrofuran) The second solution containing 1.25 mol) was cooled to -40 ° C. This sodium 75 mL acetonitrile was slowly added to the amide solution and the resulting solution was added for 15 minutes. Above, it stirred at -40 degreeC. Sodium amide / acetonitrile solution at -40 ° C Slowly added to the above benzyl ester solution. Stir the mixed solution for 1 hour at -40 ° C. Stir and quench with 1150 mL of 25% (w / v) citric acid solution. Got The slurry was warmed to ambient temperature and the organics were separated. 350 mL of this organic matter Wash with 5% (w / v) sodium chloride solution and dilute with 900 mL heptane. . The organic matter was treated with 900 mL of 5% (w / v) sodium chloride solution three times, 900 times. 2 x mL 10% methanolic aqueous solution, 900 mL 15% methanolic aqueous solution Wash once with liquid and once with 900 mL of 20% aqueous methanolic solution. . Organics were distilled off and the resulting material was dissolved in 700 mL hot ethanol. Room Upon cooling to warm, the desired product precipitated. L-phenylalanine when filtered To 59% yield of the desired product.   IR (CHCl_Three) 3090, 3050, 3030, 225 0, 1735, 1600, 1490, 1450, 1370, 1300, 1215 cm^-1,¹H NMR (CDCl_Three) Δ7.3 (m, 15H), 3.9 (d, 1H) , J = 19.5 Hz), 3.8 (d, 2H, J = 13.5 Hz), 3.6 (d, 2H, J = 13.5Hz), 3.5 (dd, 1H, J = 4.0, 10.5Hz) 3.2 (dd, 1H, J = 10.5, 13.5 Hz), 3.0 (dd, 1H, J = 4.0, 13.5 Hz), 3.0 (d, 1H, J = 19.5 Hz),¹³C NMR (300 MHz, CDCl_Three) Δ197.0, 138.4, 138.0, 129.5, 129.0, 128.8, 128.6, 127.8, 126.4, 68.6, 54.8, 30.0, 28.4. [Α]_D-95 ° (c = 0.5, D MF).Example 2b   4S-N, N-dibenzylamino-3-oxo-5-phenyl-pentanonite Another way to make Lil   Place sodium amide (5.8 g, 134 mmol) in a flask under nitrogen. , Followed by 100 mL of methyl t-butyl ether (MTBE). Stirring The liquid was cooled to 0 ° C. Acetonitrile (8.6 mL, 165 mmol) for 1 minute Add Was. The solution was stirred at 5 ± 5 ° C for 30 minutes. (L in 125 mL MTBE ) -N, N-Dibenzylphenylalanine benzyl ester (25 g, 90% The solution containing the purity (51.6 mmol) is added over 15 minutes to complete the reaction. Until (about 3 hours), the resulting heterogeneous mixture was stirred at 5 ± 5 ° C. 100 reactions Quenched with mL of 25% w / v aqueous citric acid, warmed to 25 ° C. and separated layers. 100 mL of H₂Washed with O. Separate the aqueous layer, filter the organics and vacuum. Concentrated in. Crystallize the residue from 50 mL of ethanol to give 13.8 g of the desired Was obtained as a white solid.Example 2c   4S-N, N-dibenzylamino-3-oxo-5-phenyl-pentanonite Another way to make Lil   Sodium amide (120 kg, 3077 mol) cooled to 0 ° C., heptane ( 1194 L), and a solution containing tetrahydrofuran (590 L), The product of Example 1 (ie the benzyl ester) (about 975 mol), tetrahydro Furan (290L), heptane (570L) and acetonitrile (114L) Was added. Addition is lower than 5 ℃ It was carried out while maintaining a high temperature. Stir the mixed solution at 0 ± 5 ℃ for about 1 hour, The reaction was stopped by adjusting the pH to 5.0 to 7.0 with an enoic acid solution (1540 L). Up The organic layer was separated and washed with 25% aqueous sodium chloride solution (715 kg). , Activated carbon (2 kg), and the solvent was distilled off. The resulting residue is ethanol at 55 ° C. From an aqueous solution (809 kg / 404 kg). The solution before crystallization Cooling to 0 ° C. gave about 215 kg of the desired product.Example 3   4S-N, N-dibenzylamino-3-oxo-5-phenyl-pentanonite Another way to make Lil   1 liter capacity equipped with thermometer, nitrogen inlet, pressure equalizing addition funnel and mechanical stirrer In a jacketed reaction flask, add potassium in tetrahydrofuran (350 mL). A solution of t-butosydide (32 g, 0.289 mol, 3.0 eq) was added and -10 Cooled to an internal temperature of ° C. Tetrahydrofuran (10 mL) and acetonitrile Product of Example 1 (ie, 15 mL, 0.289 mol, 3.0 eq) (ie , Benzyl ester) (42.0 g, 0.0964 mol, 1.0 eq) , Pressure equalization added to this It was added from a doo over 20 minutes. The internal temperature was raised to -5 ° C during the addition. Reaction (transparent The mixture was stirred for another 30 min at -10 ° C. Benzyl After the addition of the stell solution, a part of it was quenched with a 10% aqueous citric acid solution to remove heptane. The sample distributed in between was analyzed by HPLC (Chiralpak AD column, 1 mL / Min, 10% isopanol in heptane, @ 205nm), leaving starting material And the desired nitrile is present in 93% ee as S isomer main component Admitted to do so. The remaining contents of the reactor were warmed to 0 ° C. over 30 minutes. Que Add acid (10% aqueous solution, 200 mL), followed by heptane (100 mL) and mix. The contents were heated to 20 ° C. The aqueous phase is separated and the organic phase is 10% aqueous sodium chloride. Wash with solution (200 mL) and separate the aqueous phase. Use a 45 ° C bath to remove the organic phase Concentrated in air. n-Butanol (100 mL) was added and the contents were adjusted to volume. It was vacuum distilled until it was reduced to 10%. Suspension obtained with mechanical stirring Was cooled to 20 ° C. and kept at that temperature for 18 hours. Filter the solids and vacuum at 45 ° C Let dry. The first crop was 20.5 g (57%). This material is HP > 98% pure by LC.Example 4   2-Amino-5S-N, N-dibenzylamino-4-oxo-1,6-diphe Nilhex-2-ene   The nitrile product of Example 2 (90 Kg, in tetrahydrofuran (288 L) Benzylmagnesium chloride (378 Kg, T 2M in HF, 708 mol) was added. Warm the solution to ambient temperature and analyze Was stirred until no starting material remained. Recool the solution to -5 ° C and gently It was transferred to a solution of 15% citric acid (465 kg). Additional tetrahydrofuran (85 L) was used to rinse the original container, which was added to the citric acid stop container. Separate the organics, wash with 10% sodium chloride (235 kg) and evaporate the solvent. Solidified. Strip the product again from ethanol (289 L), It was dissolved in ethanol (581 L) at 0 ° C. After cooling to room temperature and stirring for 12 hours, The product obtained is filtered and dried in a vacuum oven at 30 ° C. to give approximately 95 kg of the desired product. Was obtained.   Melting point 101-102 ° C, IR (CDCl_Three) 3630, 3500, 3110, 3060, 3030, 2230, 1620, 1595, 1520, 1495, 1450 cm^-1,¹1 H NMR (3 00MHz, CDCl_Three) Δ 9.8 (wide s, 1H), 7.2 (m, 20H), 5.1 (s, 1H), 4.9 (wide s, 1H), 3.8 (d, 2H, J = 14. 7 Hz), 3.6 (d, 2H, J = 14.7 Hz), 3.5 (m, 3H), 3. 2 (dd, 1H, J = 7.5, 14.4 Hz), 3.0 (dd, 1H, J = 6. 6, 14.4 Hz),¹³C NMR (CDCl_Three) Δ 198.0, 162.8, 140.2, 140.1, 136.0, 129.5, 129.3, 128.9, 128.7, 128.1, 128.0, 127.3, 126.7, 125.6, 96.9, 66.5, 54.3, 42.3, 32.4. [Α]_D-147 ° (c = 0.5, DMF).Example 5a   (2S, 3S, 5S) -5-Amino-2-N, N-dibenzylamino-3-hi Droxy-1,6-diphenyl-hexane   A. Sodium borohydride (6.6 kg) in tetrahydrofuran (157 L) 175 mol) was cooled to below -10 ± 5 ° C. Methansul Fonic acid (41.6 kg, 433 mol) was added slowly, keeping the temperature below 0 ° C. during the addition. Addition is complete On completion, water (6 L, 333 mol), Example 4 while maintaining a temperature below 0 ° C. A solution of the product of (20 kg, 43 mol) and tetrahydrofuran (61 L). Added slowly. The mixture was stirred for at least 19 hours at 0 ± 5 ° C.   B. In a separate flask, add sodium borohydride (6.6 kg, 175 mol) and And tetrahydrofuran (157 L) were added. 15 ℃ after cooling to -5 ± 5 ℃ Trifluoroacetic acid (24.8 kg, 218 mol) was added while maintaining the temperature below. I got it. Stir the solution for 30 minutes at 15 ± 5 ° C, while maintaining the temperature below 15 ° C. , Was added to the reaction mixture from Step A. Repeat this for 20 ± until the reaction is complete. Stir at 5 ° C. Then the solution was cooled to 10 ± 5 ° C. and 3N NaOH (195 (kg) to stop the reaction. t-Butyl methyl ether (162 L) was added and stirred. After that, the organic layer was separated, and once with 0.5 N NaOH (200 kg), 20% w / v Aqueous ammonium chloride solution (195 kg) once and 25% sodium chloride It was washed twice with an aqueous solution (160 kg). The contact was evaporated to give the desired product as an oil. Obtained and used directly in the next step.   IR (CHCl_Three) 3510, 3400, 3110, 3060, 3030, 1 630,¹1 H NMR (300 MHZ, CDCl_Three) Δ7.2 (m, 20H), 4 . 1 (d, 2H, J = 13.5Hz), 3.65 (m, 1H), 3.5 (d, 2) H, J = 13.5 Hz), 3.1 (m, 2H), 2.8 (m, 1H), 2.65 (M, 3H), 1.55 (m, 1H), 1.30 (m, 1H),¹³C NMR ( 300MHz, CDCl_Three) Δ 140.8, 140.1, 138.2, 129. 4, 129.4, 128.6, 128.4, 128.3, 128.2, 126. 8, 126.3, 125.7, 72.0, 63.6, 54.9, 53.3, 46. . 2, 40.1, 30.2.Example 5b   (2S, 3S, 5S) -5-Amino-2-N, N-dibenzylamino-3-hi Alternative method for producing droxy-1,6-diphenyl-hexane   Sodium borohydride (30k) in 1,2-dimethoxyethane (1356L) g, 793 mol) was cooled to below -5 ° C. Temperature less than 5 ° C Methanesulfonic acid (192 kg, 1998 mol) slowly while maintaining added. When the addition is complete, maintain isopropanol (142 L) while maintaining the temperature below 5 ° C. , 1849 mol), the product of Example 4 (123 kg, 267 mol) and 1,2 -Add a solution of dimethoxyethane (311L) slowly to the borohydride solution. Was. The mixture was stirred at 0 ± 5 ° C. for 12 hours or more.   Then, the reaction was stopped by adding triethanolamine (118 kg). reaction The temperature of the mixture was maintained below 5 ° C during the termination reaction. Then warm to less than 10 ° C Sodium borohydride (25 kg, 661 mol) and dime Another solution containing tylacetamide (184 kg) was added. Solution for 3 hours, Stirred at 10 ± 5 ° C. Then quench the solution with water (1375 L) for 30 minutes Stir vigorously for a while. After mixing with t-butyl methyl ether (1096 L), Separate the layers and wash once with 3% NaOH (443 kg), 20% w / v ammonium chloride. Once with an aqueous solution of sodium (1492 kg) and with a 25% aqueous solution of sodium chloride (15 It was washed once with 88 kg). Strip organics to oil desired product I got it.Example 6   (2S, 3S, 5S) -2,5-Diamino-3-hydroxy-1,6-diphe Nyl-hexane dihydrochloride   [2S, 3S, 5S] -2-N, N-dibenzyl in methanol (250 kg) Ruamino-3-hydroxy-5-amino-1,6-diphenylhexane (20k g, 43.1 mol) in a stirred solution containing ammonium formate ( 13.6 kg, 215 mol) and 5% wet palladium on carbon (4.0 kg, Degussa catalyst, E101 NE / W, by weight An aqueous suspension containing approximately 50-60% water) was added. Heat the resulting suspension The mixture was refluxed (70 ± 10 ° C.) for 6 hours and then cooled to room temperature. Through a bed of diatomaceous earth The suspension was filtered. The cake was washed with methanol (2 x 30 kg). The filtrate Concentrated by vacuum distillation to an aqueous oil. The aqueous residue was washed with 1N NaOH (20 It was dissolved in 0 L) and extracted with ethyl acetate (155 kg). 20% sodium chloride The organic product layer was washed with an aqueous solution (194 kg) and then water (97 kg). That The ethyl acetate product solution was then concentrated to an oil under vacuum distillation. Iso to the residue Add propanol (40 kg), The solution was concentrated again by vacuum distillation to give an oil. This oil is mixed with isopropanol (160 kg) and concentrated hydrochloric acid (20.0 kg) were added. Heating suspension / solution The mixture was refluxed for 1 hour and gradually cooled to room temperature. Then slurry for 12-16 hours Stirred. The slurry was filtered and the cake washed with ethyl acetate (30 kg). I Resuspend wet cake in Sopropanol (93 kg) and water (6.25 kg) And heated to reflux with stirring for 1 hour. The reaction mixture is gradually cooled to room temperature, Stir for 12-16 hours. The reaction mixture was filtered, isopropanol (12 kg) The wet cake was washed with. Dry solids in a vacuum dryer at 45 ° C for approximately 24 hours To give 7.5 kg of the desired product.   ¹1 H NMR (300MHZ, CD_ThreeOD) δ 7.40 to 7.15 (m, 10H ) 3.8 (ddd, 1H, J = 11.4, 3.7, 3.7 Hz), 3.68- 3.58 (m, 1H), 3.37 (ddd, 1H, J = 7.5, 7.5, 3.5 Hz), 3.05 to 2.80 (m, 4H), 1.95 to 1.70 (m, 2H),¹³ C NMR (300 MHz, CD_ThreeOD) δ 135.3, 135.1, 129 . 0, 128.9, 128.7, 128.7, 127.12, 127.07, 6 7.4, 57.1, 51.6, 38.4, 35.5, 35.2.Example 7   [2S, 3S, 5S] -2-N, N-Dibenzylamino-3-hydroxy-5 -T-Butyloxycarbonylamino-1,6-diphenylhexane   [2S, 3S, 5S] -2-N, N-dibenzyl in MTBE (1096L) Amino-3-hydroxy-5-amino-1,6-diphenylhexane (about 1 05 kg, 226 mol) to a solution containing BOC anhydride (65 kg, 373 mol) And 10% potassium carbonate (550 kg) was added. Until the reaction is completed ( This solution was stirred for about 1 hour. Remove the bottom layer and remove the organics with water (665 L ). Then the solvent was evaporated to give the desired product as an oil.   ¹1 H NMR (300 MHz, CDCl_Three) Δ 1.40 (s, 9H), 1.58 (S, 2H), 2.45 to 2.85 (m, 4H), 3.05 (m, 1H), 3. 38 (d, 2H), 3.6 (m, 1H), 3.79 (m, 1H), 3.87 (d , 2H), 4.35 (s, 1H), 4.85 (wide s, 1H), 7.0 to 7.3. 8 (m, 20H).Example 8a   [2S, 3S, 5S] -2-Amino-3-hydroxy-5-t-butyloxy Carbonylamino-1,6-diphenylhexane   [2S, 3S, 5S] -2-N, N-dibenze in methanol (350 mL) Ruamino-3-hydroxy-5-t-butyloxycarbonylamino-1,6- To a stirred solution containing diphenylhexane (12 g, 21.3 mmol) was added formic acid Monium (8.05 g, 128 mmol, 6.0 eq) and 10% palladium on carbon. Radium (2.4 g) was added. 3 hours at 60 ° C, 12 hours at 75 ° C under nitrogen The solution was stirred at. Ammonium formate (6 g) and charcoal with 1 mL glacial acetic acid Additional 10% palladium on substrate (1.5 g) was added. Reaction within 2 hours at reflux temperature Was completed. The reaction mixture was cooled to room temperature and filtered through a bed of Celite. Filter The overcake was washed with methanol (75 mL) and the combined filtrate under reduced pressure was concentrated. The residue was taken up in 1N NaOH (300 mL) and methylene chloride (2 x 200 m L). Wash the combined organic layers with brine (250 mL) and sulfuric acid. Dehydrated over sodium. Concentrate the solution under reduced pressure and The desired product was obtained as a pale oil which gradually crystallized on standing. (5 g). The product is purified by flash chromatography (silica gel, 5% methanol in ethylene).   ¹1 H NMR (300 MHz, CDCl_Three) Δ1.42 (s, 9H), 1.58 (M, 1H), 1.70 (m, 1H), 2.20 (wide s, 2H), 2.52 ( m, 1H), 2.76 to 2.95 (m, 4H), 3.50 (m, 1H), 3.9. 5 (m, 1H), 4.80 (wide width d, 1H), 7.15 to 7.30 (m, 10H ).Example 8b   [2S, 3S, 5S] -2-Amino-3-hydroxy-5-t-butyloxy Carbonylamino-1,6-diphenylhexane succinate   [2S, 3S, 5S] -2-N, N-dibenzyl in methanol (437L) Amino-3-hydroxy-5-t-butyloxycarbonylamino-1,6-di To a solution containing phenylhexane (about 127 kg, 225 mol) was added 5% palladium on carbon. A methanolic (285 L) slurry of radium (24 kg) was added. Ammonium formate (84 kg, 1332 mol) in methanol (361 L). ) Was added. The solution was heated to 75 ° C. for 6-12 hours and cooled to room temperature. Use a filter coated with filter aid (Celite) to remove solids from the reaction mixture. From the reaction mixture using heat and vacuum (up to 70 ° C.). Was distilled off. Isopropyl acetate (4400 kg) of the residue while heating (40 ° C) Dissolved in 10% sodium carbonate solution (725 kg) and finally water (665 kg). It was washed with L). Both washes are performed at 40 ° C to keep the product in a liquid state. Was. The solvent was removed by heating under vacuum (up to 70 ° C). Isopropyl alcohol (475 L) was added and the residual solvent was evaporated. Isopropanol (1200L) Was added to the residue and stirred until homogeneous. Add isopropanol (12 A solution containing succinic acid (15-40 kg) in (00 L) was added. Solution jacket To 70 ° C. to dissolve all solids and allow to slowly cool to room temperature for another 6 hours It was stirred for a while. The solution was filtered to give the desired product as a white solid (55-80) kg).   Melting point: 145-146 ° C.¹1 H NMR (DMSO-d₆, 300MHz) δ0 . 97 (d, 3H, IPA), 1.20 (S, 9H), 1.57 (t, 2H), 2.20 (s, 2H, succinic acid), 2. 55 (m, 2H), 2.66 (m, 2H), 2.98 (m, 1H), 3.42 ( m, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.72 (m, 1H, IPA), 6.60 (D, 1H, amido NH), 7.0-7.3 (m, 10H).   ¹H NMR (CD_ThreeOD, 300MHz) δ1.11 (d, 3H, J = 7Hz , IPA), 1.29 (s, 9H), 1.70 (m, 2H), 2.47 (s, 2) H, succinic acid), 2.65 (m, 2H), 2.85 (m, 2H), 3.22 (m , 1H), 3.64 (m, 1H), 3.84 (m, 1H), 7.05 to 7.35. (M, 10H).   In a similar manner, [2S, 3S, 5S] -2-amino-3-hydroxy-5-t -Butyloxycarbonylamino-1,6-diphenylhexane Manufactured.   [2S, 3S, 5S] -2-Amino-3-hydroxy-5-t-butyloxy Carbonylamino-1,6-diphenylhexane fumarate   Melting point: 157-159 [deg.] C.   ¹1 H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ 0.98 (D, 8H, IPA), 1.20 (s, 9H), 1.57 (t, 2H), 2.6 2 (m, 2H), 2.71 (m, 2H), 3.01 (m, 1H), 3.43 (m , 1H), 3.68 (m, 1H), 3.72 (m, 3H), 6.47 (s, 1H) , Fumaric acid), 6.57 (d, 1H, amido NH), 7.0-7.3 (m, 1 OH).   [2S, 3S, 5S] -2-Amino-3-hydroxy-5-t-butyloxy Carbonylamino-1,6-diphenylhexane malonate   Melting point: 150-152 ° C.   ¹1 H NMR (DMSO-d₆, 300MHz) δ 0.98 (d, 1H, IPA ), 1.17 (s, 9H), 1.61 (m, 2H), 2.65 (m, 2H), 2 . 66 (s, 1H, malonic acid), 2.81 (m, 2H), 3.31 (m, 1H) , 3.53 (m, 1H), 3.69 (m, 1H), 6.61 (d, 1H, amide   NH), 7.0-7.3 (m, 10H).   ¹³C NMR: (Me₂SO-d₆) D 28.2, 36.1, 38.5, 38 . 9, 39.8, 48.0, 54.6, 65.3, 77.3, 125.8, 12 6.7, 127.8, 1 28.5, 129.2, 129.3, 136.5, 138.8, 155.0, 1 71.5.   Glutaric acid [2S, 3S, 5S] -2-amino-3-hydroxy-5-t-bu Cyloxycarbonylamino-1,6-diphenylhexane salt   Melting point: 162-164 [deg.] C.   ¹1 H NMR (DMSO-d₆, 300MHz) δ 0.98 (d, 6H, IPA ), 1.21 (s, 9H), 1.55 (m, 2H), 1.63 (m, 1H, guru Tallic acid), 2.25 (t, 2H, glutaric acid), 2.49 (m, 2H), 2.6 7 (m, 2H), 2.84 (m, 1H), 3.39 (m, 1H), 3.72 (m , 1H), 3.73 (m, 1H), 6.59 (d, 1H), 7.0 to 7.3 (m , 10H).   ¹³C NMR (DMSO-d₆) Δ25.5, 28.2, 34.0, 48.5. , 55.4, 62.0, 68.6, 77.0, 125.6, 125.7, 127. . 8, 127.9, 129.1, 139.0, 139.5, 154.9, 174 . 5.   [2S, 3S, 5S] -2-Amino-3-hydroxy-5- t-Butyloxycarbonylamino-1,6-diphenylhexane trans- Cinnamate   Melting point: 164-165 ° C.   ¹1 H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ1.21 (s, 9H), 1. 57 (m, 2H), 2.52 (m, 2H), 2.59 (m, 2H), 2.90 ( m, 1H), 3.41 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 6.47 (d, 1) H, cinnamic acid), 6.59 (d, 1H), 7.0 to 7.3 (m, 12H), 7. 33 (m, 3H), 7.42 (d, 1H, cinnamic acid), 7.59 (m, 2H).   ¹³C NMR (DMSO-d₆) Δ28.2, 48.3, 55.2, 68.3 , 77.1, 101.8, 125.6, 125.8, 127.8, 128.2, 128.8, 129.2, 134.9, 139.1, 139.2, 141.5, 166.0, 168.3, 200.0.   [2S, 3S, 5S] -2-Amino-3-hydroxy-5-t-butyloxy Carbonylamino-1,6-diphenylhexane / L-malate   Melting point: 152-154 ° C.   ¹1 H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz) δ0.99 (d, 3H, IPA ), 1.20 (s, 9H), 2.24 (dd, 1H, L-malic acid), 2.40. (D, 1H, L-malic acid), 2.48 to 2.78 (m, 3H), 3.02 (m , 1H), 3.44 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.61 (m, 1H) , IPA), 3.77 (dd, 1H, L-malic acid), 6.60 (d, 1H, a) Mido NH), 7.0-7.3 (m, 10H).   ¹³C NMR (DMSO-d₆) Δ25.5, 28.2, 48.3, 55.1 , 61.8, 65.5, 67.3, 77.0, 125.5.   [2S, 3S, 5S] -2-Amino-3-hydroxy-5-t-butyloxy Carbonylamino-1,6-diphenylhexane S (+) mandelate   Melting point: 165-167 ° C.   [2S, 3S, 5S] -2-Amino-3-hydroxy-5-t-butyloxy Carbonylamino-1,6-diphenylhexane R (-) mandelate   Melting point: 173-175 [deg.] C.   [2S, 3S, 5S] -2-Amino-3-hydroxy-5-t-butyloxy Carbonylamino-1,6-diphenylhexane oxalate   Melting point: 201-202 ° C.   [2S, 3S, 5S] -2-Amino-3-hydroxy-5-t-butyloxy Carbonylamino-1,6-diphenylhexane / oxalic acid / dihydrochloride   Melting point: 206-208 ° C.   [2S, 3S, 5S] -2-Amino-3-hydroxy-5-t-butyloxy Carbonylamino-1,6-diphenylhexane / D-tartrate   Melting point: 187-188 [deg.] C.Example 9   Syn- (2S) -2- (N, N-dibenzyl) amino-5-benzyloxyi Mino-1,6-diphenyl-3-oxo-hexane and anti- (2S) -2 -(N, N-Dibenzyl) amino-5-benzyloxyimino-1,6-diphe Nyl-3-oxo-hexane   1.0 g (2.17 mmol) in 50 mL of acetonitrile (2S) -2- (N, N-dibenzyl) amino-5-amino-1,6-diphe Nyl-3-oxo-4-hexene and 347 mg of O-benzylhydroxy hydrochloride A solution containing silamine (2.17 mmol) was added to N₂Refluxed for 1 hour under atmosphere . After removing most of the acetonitrile under vacuum, the residue was washed with 20 mL of saturated N 2 aHCO_ThreeIt was treated with aqueous solution and extracted 4 times with 20 mL portions of dichloromethane. Existence Combine the machine layers, Na₂SO_FourDehydrated above and concentrated in vacuo to give 1.24 g (100%) The desired syn and anti mixture was obtained as a colorless oil. Syn-O-benzylo The oxime and anti-O-benzyl oxime were treated with 50% dichloromethane in hexane. Separation by silica gel chromatography using tan.   Syn-O-benzyl oxime:¹H NMR (CDCl_Three) Δ 2.85 (1H, dd, J = 13.5, 4.5 Hz), 3.03 (1H, d, J = 16.5 Hz) , 3.07 (1H, dd, J = 13.5, 8.7Hz), 3.44 (2H, qA B), 3.53 (1H, dd, J = 9.2, 4.0 Hz), 3.55 (2H, d , J = 13.8 Hz), 3.60 (1H, d, J = 16.9 Hz), 3.69 ( 2H, d, J = 13.8 Hz), 4.93 (2H, qAB), 6.97 to 7.32 (25H, m). mass Spectrum: (M + H)⁺= 567.   Anti-O-benzyl oxime:¹H NMR (CDCl_Three) Δ 2.87 (1H , Dd, J = 13.5, 4.2 Hz), 3.07 (1H, d, J = 16.8 Hz) ), 3.08 (1H, dd, J = 13.5, 8.7 Hz), 3.42 (1H, d , J = 16.5 Hz), 3.46 (1 H, dd, J = 9.0, 4.5 Hz), 3 . 51 (2H, d, J = 13.6 Hz), 3.60 (2H, qAB), 3.70 (2H, d, J = 13.6 Hz), 5.04 (2H, s), 6.68 to 7.35 (25H, m). Mass spectrum: (M + H)⁺= 567.Example 10   (2S, 3S, 5S) -2- (N, N-Dibenzyl) amino-5-amino-1 , Another method for producing 6-diphenyl-3-hydroxyhexane   100 mg (0.176 mmol) of syn- in 2 mL of tetrahydrofuran (2S) -2- (N, N-dibenzyl) amino-5-benzyloxyimino-1 , 6-diphenyl-3-oxo-hexane was added to the solution at 0 ° C. Hula 0.882 mL (0.882 millimolar) lithium aluminum hydride 1M solution in solution Le). The reaction mixture was slowly warmed to ambient temperature and stirred for 15 hours. . The mixture is saturated with Na₂SO_FourThe reaction was stopped with an aqueous solution (0.25 mL), and the resulting precipitate was obtained. Was filtered off. Concentrate the filtrate to 2% methanol and 2% isopropanol in dichloromethane. The residue was purified by silica gel chromatography using propylamine. , 76.3 mg (93%) of the desired (2S, 3S, 5S) compound and two variants Ratio of sex bodies (2S, 3R, 5R and 2S, 3S, 5R) of 9.6: 1: 0.7 Got with.   Starting from the syn and anti mixture, the diastereos of 8.0: 0.6: 1 It gives the same product in mer ratio.Example 11   (S) -2-t-Butyloxycarbonylamino-5-N, N-dibenzylia Mino-1,6-diphenyl-4-oxo-2-hexene   9.21 g (20 mmol) of fruit in 100 mL of methyl t-butyl ether The product of Example 4 and 0.37 g (3 mmol) of 4-N, N-dimethylamino Same solvent for pyridine In (25 mL) contains 4.80 g (22 mmol) di-t-butyl carbonate. The solution was added via syringe pump over 6 hours. Then, methyl t-butyl ether Tell (3 mL) was added to complete the addition. After stirring for 18 hours at room temperature, ice water The reaction mixture was cooled with the help of a bath. The resulting solid was collected by suction filtration and cooled ( (0 ° C.), washed with methyl t-butyl ether and hexane, dried under vacuum, and . Obtained 9 g of crude material as a white solid. Isolate the isolated material to a minimum Dissolved in tan and purified by flash chromatography on silica gel . Dissolve the column with a mixture of hexane-ethyl acetate-dichloromethane (8: 1: 1). Once concentrated and the appropriate fractions concentrated, 8.1 g (72%) of the desired N-Boc vinyl chloride was obtained. A rutile amide was obtained.   Melting point 191-193 [deg.] C. [Α]_D-183.7 ° (c = 1.05, CHCl_Three) .¹H NMR (CDCl_Three) Δ 11.68 (bs, 1H), 7.05 to 7.47 (M, 20H), 5.28 (s, 1H), 4.27 (d, J = 16Hz, 1H) 4.02 (d, J = 16 Hz, 1H), 3.58 (m, 4H), 3.40 (m , 1H), 3.11 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 1.48 (s, 9H) ).Example 12   (S) -2-t-Butyloxycarbonylamino-5-N, N-dibenzylia Alternative process for the production of mino-1,6-diphenyl-4-oxo-2-hexene   N₂(S) -2-amino in 15% ethyl acetate / hexane (2 liters) under -5-dibenzylamino-1,6-diphenyl-4-oxo-2-hexene (1 A suspension containing 00.0 g, 0.217 mol) was warmed to about 40 ° C. The resulting solution Was cooled to room temperature and 4.0 g (33 mmol) of N, N-dimethyl-4-amino Pyridine and 49.7 g (0.228 mol) di-t-butyl dicarbonate were added. . The reaction mixture was allowed to stir overnight at room temperature. (After about 1 hour, a white precipitate started to form. I did. )   The suspension is filtered and the precipitate washed with hexane to give the desired product a colorless precipitate. Obtained as crystals. TLC: 25% ethyl acetate / hexane R_f0.38.Example 13   (2S, 3S) -2-N, N-Dibenzylamino-5-t-butyloxycal Bonylamino-3-hydroxy-1,6-diphenyl-hex-4-ene   A 100 mL flask was charged with a magnetic stirrer and kept at a positive nitrogen pressure. This hula The product of Example 11 (1 g, 1.8 mmol) and anhydrous THF (10 m L) was added. The solution was cooled to 0 ° C. LiAlH in THF_Four1M solution (1. 8 mL, 1.8 mmol) was added. The cold bath was removed and the reaction was stirred at room temperature . The reaction was 80-90% complete after the addition of LAH. After-treatment method of feeder ( 0.2 mL of H₂O; 0.2 mL 15% NaOH; 0.6 mL H₂O) The reaction was stopped. The resulting organic solution was dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated and The desired product was obtained as a colorless foam (~ 70% yield).   TLC: 25% EtOAc / hexane starting material R_f= 0.55, product R_f= 0.45.¹H NMR (CDCl_Three) Δ 7.37 to 7.10 (m, 20H), 6 . 78 (br s, 1H), 4.62 (d, 1H), 4.50 (s, 1H), 4 . 18 (dd, 1H), 3.90 (d, 2H), 3.65 (dd, 2H), 3. 40 (d, 2H), 3.00 (m, 2H), 2.77 (m, 1H), 1.48 ( s, 9H).Example 14   (2S, 3S) -2-N, N-Dibenzylamino-5-t- Butyloxycarbonylamino-3-hydroxy-1,6-diphenyl-hex -4-Another method for producing ene   200 mg (0.36 mmol) of 2S in 8 mL of dry THF at -78 ° C. -Dibenzylamino-3-oxo-5-t-butyloxycarbonylamino-1 , 6-Diphenyl-hex-4-ene in a solution containing lithium triethylborol 1.4 mL of a 1M solution of hydride was added. Stir the solution at −78 ° C. for 1 hour, The reaction was quenched with water and extracted with ethyl acetate (3 x 50 mL). Anhydrous sodium sulfate The organic layer was dehydrated with and filtered. Evaporate the ethyl acetate solution in a vacuum, silica gel Purify the crude residue by column chromatography (20% EtOAc / hexane) This gave 125 mg of pure desired product and 65 mg of recovered starting material.   ¹1 H NMR (300 MHz, CDCl_Three) Δ 1.48 (s, 9H), 2.75 (M, 1H), 2.98 (m, 2H), 3.40 (d, J = 12Hz, 2H), 3.65 (ABq, J = 15 Hz, 2H), 3.90 (d, J = 12 Hz, 2H) ), 4.17 (m, 1H), 4.48 (s, 1H), 4.62 (d, J = 6.5) Hz, 1H), 6.77 (br s, 1H), 7.10-7.35 (m, 20H).Example 15   (2S, 3S, 5S) -2-N, N-Dibenzylamino-5-t-butyloxy Cycarbonylamino-3-hydroxy-1,6-diphenylhexane   To a suspension of 50 mg platinum oxide in 12 mL ethanol, 120 mg of The product of Example 14 was added. Approximately 6 using Parr hydrogenator The reaction mixture was shaken vigorously under 0 psi hydrogen pressure. After 15 hours, the catalyst was filtered off , Washed with 30 mL of ethanol. Combine the ethanol solutions and evaporate the solvent in vacuo. Silica gel column chromatography (3% → 5% EtOAc / CH₂C l₂) Purify the residue with 10 mg of recovered starting material and 78 mg of the desired The product (70%) was obtained.   ¹1 H NMR (300 MHz, CDCl_Three) Δ 1.20 (m, 2H), 1.40 (S, 9H), 2.55 to 2.80 (m, 4H), 3.05 (m, 1H), 3. 47 (d, J = 13.5 Hz, 2H), 3.60 (m, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.90 (d, J = 13.5 Hz, 2H), 4.35 (s, 1 H), 4.85 (brs, 1H), 7.02 to 7.30 (m, 20H).Example 16   (2S, 3S, 5S) -2-Amino-3-hydroxy-5-t-butyloxy Carbonylamino-1,6-diphenylhexane   100 mg of 10% platinum oxide on charcoal in 10 mL of isopropyl alcohol To the containing suspension, 73 mg of the product of Example 15 was added. Parr water Shake the reaction mixture vigorously for 18 hours at about 60 psi hydrogen pressure using an oxidizer. Shaking. The catalyst was filtered off and washed with 50 mL isopropyl alcohol. Solvent Evaporate in vacuo and use silica gel column chromatography (5% → 10% Me. OH / CH₂Cl₂) Purify the residue with 36 mg of the desired product (72%) I got   ¹1 H NMR (300 MHz, CDCl_Three) Δ1.42 (s, 9H), 1.58 (M, 1H), 1.70 (m, 1H), 2.20 (brs, 2H), 2.52 ( m, 1H), 2.76 to 2.95 (m, 4H), 3.50 (m, 1H), 3.9. 5 (m, 1H), 4.80 (br d, 1H), 7.15 to 7. 30 (m, 10H). Mass spectrum: (M + H)⁺= 385.Example 17   (2S, 3S, 5S) -2-N, N-Dibenzylamino-5-t-butyloxy Alternative Preparation of Cycarbonylamino-3-hydroxy-1,6-diphenylhexane Law   In dichloromethane (100 mL) and 1,4-dioxolane (100 mL) A solution containing the product of Example 11 (5 g, 8.9 mmol) in -10 ° C to -15. Cool to ℃, and 1M BH_ThreeTHF (26.7 mL, 26.7 mmol) ). The solution was stirred at this temperature for 3 hours. Excess methanol (20 The clear solution was quenched with (mL) and stirred at room temperature for 30 minutes. Vacuum solvent Removed in.   The white foam was dissolved in THF (75 mL) and cooled to -40 ° C. LAH The solution (9 mL, 1M in THF, 9 mmol) was added dropwise. After 10 minutes, add the solution The reaction was quenched with water followed by dilute aqueous HCl. Remove organics, ethyl acetate The aqueous layer was extracted with (3 x 20 mL). Combine the organics and wash (saturated bicarbonate water). Solution, then brine), dried (Na₂SO_Four), Filtered and evaporated to 4.9 g (99%) of the desired The product was obtained as a white foam.   Alternatively, BH_ThreeThe white foam obtained from the THF reaction step was converted to MeOH (45 mL), cooled to + 3 ° C., KBH_Four(1.44 g, 26.7 mmol) It was processed little by little. KBH of the last part_FourThe reaction for an additional 4 hours after the addition of The mixture was stirred at +4 to + 5 ° C. Concentrate the solution to half the volume in a vacuum and use 1/1 Hexane-E Dilute with tOAc (70 mL) and KHSO to pH ~ 5_Four10% solution of ( The reaction was stopped (while cooling to keep the temperature <30 ° C). NaOH (15% water Solution) was added to bring the pH to 12-13. Insoluble salts are filtered off and the filter cake is washed 3 times. , Washed with 7 mL of 1/1 hexane / EtOAc. Separation of filtrate and washings Transfer to a funnel, add 15 mL hexane and 15 mL H₂Diluted with O. Exclude organic matter Then, the aqueous layer was extracted once with 20 mL (1/1) hexane-EtOAc. organic matter Washed together (saturated brine) and dried (Na₂SO_Four), Filter and evaporate , 5.2 g of the desired product were obtained, which was subjected to the next step without further purification.   R_f0.5 (25% EtOAc / hexane)   ¹H NMR (CDCl_Three) Δ 7.37 to 7.10 (m, 20H), 6.78 (br s, 1H), 4.62 (d, 1H), 4.50 (s , 1H), 4.18 (dd, 1H), 3.9 (d, 2H), 3.65 (dd, 2) H), 3.65 (dd, 2H), 3.40 (d, 2H), 3.00 (m, 2H) 2.77 (m, 1H), 1.39 (s, 9H). MS (EI) m / e565 ( M + H).Example 18   (2S, 3S, 5S) -2-Amino-3-hydroxy-5-t-butyloxy Another method for producing carbonylamino-1,6-diphenylhexane   The product obtained from Example 17 (150 g) dissolved in absolute EtOH (2 L). , 250 mmol) containing 10% Pd / C (18 g, premoistened) ), Followed by H₂Ammonium formate (78. 6 g, 1.25 mol) was added. Stir the resulting mixture under reflux for 2.5 hours. did. The mixture was cooled to room temperature and filtered through a pad of Trichophyllum earth (20 g). Filter The overcake was washed 3 times with EtOH (70 mL each). The filtrate was concentrated in vacuum . The residue was dissolved in EtOAc (1 L), washed (1N NaOH, then H).₂ O, then brine), dried (Na)₂SO_Four), Filtered and concentrated in vacuo to a constant weight of 95 g (99.2% of theory). Bright A pale yellow solid (91.5 g of 95 g) in hot heptane (600 mL) (steam bath ), Treat with isopropanol (45 mL) and dissolve with vigorous stirring. I let it. The solution was gradually cooled to room temperature over 3 hours and kept at room temperature for another 2 hours, Filtered. The filter cake is washed 9 times with 9/1 hexane-isopropanol (3 times each). (0 mL) was washed and dried to a constant weight of 57.5 g. The desired product was obtained as a crystallized solid.   The crude material (20 g) was reconstituted from hot 140 mL heptane / 17 mL isopropanol. Crystallized. After allowing the solution to cool slowly to room temperature, the mixture was allowed to stand at room temperature for 2 hours. And filtered. Filter cake 5 x 15 mL (8/1) heptane / isopropanol So rinsed and dried to a constant weight of 18.5 g.   The above merely illustrates the present invention and is not limited to the specific embodiments described. It is not specified. Modifications and variations obvious to those skilled in the art are defined in the appended claims. It is intended to be within the scope and characteristics of the invention as described.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ｃ０７Ｃ 233/35 9547−4Ｈ Ｃ０７Ｃ 233/35 255/27 9357−4Ｈ 255/27 271/20 9451−4Ｈ 271/20 // Ｃ０７Ｄ 209/44 9159−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 209/44 221/14 7019−4Ｃ 221/14 Ｃ０７Ｍ 7:00 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＣＡ，ＪＰ (72)発明者 カーデスカイ，フランシス・エイ・ジエイ アメリカ合衆国、イリノイ・60030、グレ イズレイク、ウインドジヤマー・レイン・ 207 (72)発明者 リジユウスキー，リンダ・エム アメリカ合衆国、ウイスコンシン・53220、 ミルウオーキー、サウス・セブンテイエイ トス・ストリート・3604 (72)発明者 ノーベツク，ダニエル・ダブリユ アメリカ合衆国、イリノイ・60012、クリ スタル・レイク、フエデラル・コート・ 2810 (72)発明者 スカーペテイ，デイビツド アメリカ合衆国、メリーランド・21210、 ボルチモア、ウエスト・ユニバーシテイ・ パークウエイ・106―ジエイ・１ (72)発明者 テイエン，ジエン−ヘー・ジエイ アメリカ合衆国、イリノイ・60048、リバ テイービル、シーダー・グレン・ドライ ブ・1733 (72)発明者 アレン，マイクル・エス アメリカ合衆国、ウイスコンシン・53170、 シルバー・レイク、ピー・オー・ボツス ク・1161、スクール・ストリート・1137 (72)発明者 ラングリツジ，デントン・シー アメリカ合衆国、イリノイ・60030、ワイ ルドウツド、ゲイジズ・レイク・ロード・ 17894 (72)発明者 メルチヤー，ローラ アメリカ合衆国、イリノイ・60015、デイ アフイールド、セントラル・アベニユー・ 1324 (72)発明者 レノー，ダニエル・エス アメリカ合衆国、ウイスコンシン・53144、 ケノーシヤ、トウエンテイフイフス・スト リート・4318 (72)発明者 シアム，ヒン・リユーン アメリカ合衆国、イリノイ・60060、マン デリン、ナイツブリツジ・ドライブ・212 (72)発明者 ザーオ，チエン アメリカ合衆国、イリノイ・60031、ガー ニー、コニフアー・レイン・5245 (72)発明者 ヘイト，アンソニー・アール アメリカ合衆国、イリノイ・60060、マン デリン、ケズイツク・ドライブ・1124 (72)発明者 リーナ，エム・ロバート アメリカ合衆国、イリノイ・60030、グレ イズレイク、ポープス・クリーク・サーク ル・1025 (72)発明者 モートン，ハワード・イー アメリカ合衆国、イリノイ・60031、ガー ニー、インデイアン・トレイル・ロード・ 6088 (72)発明者 ロビンズ，テモシー・エイ アメリカ合衆国、イリノイ・60031、ガー ニー、ロジヤース・ロード・1156 (72)発明者 ソーイン，トーマス・ジエイ アメリカ合衆国、イリノイ・60030、グレ イズレイク、ウエスト・ハンテイントン・ サークル・17502 【要約の続き】 ─────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of front page (51) Int.Cl. ⁶ Identification code Internal reference number FI C07C 233/35 9547-4H C07C 233/35 255/27 9357-4H 255/27 271/20 9451-4H 271 / 20 // C07D 209/44 9159-4C C07D 209/44 221/14 7019-4C 221/14 C07M 7:00 (81) Designated countries EP (AT, BE, CH, DE, DK, ES, FR, GB, GR, IE, IT, LU, MC, NL, PT, SE), CA, JP (72) Inventor Cardesky, Francis AJA USA, Illinois 60030, Grayslake, Windjammer Rain 207 (72) Inventor Rigi Yusky, Linda Em USA, Wisconsin 53220, Milwaukee, South Seventy-Eighth Treat 3604 (72) Inventor Novetsk, Daniel Davryu United States, Illinois 60012, Crystal Lake, Federal Court 2810 (72) Inventor Scarpetey, David United States, Maryland 21210, Baltimore, West University Parkway 106-Jay 1 (72) Inventor Tayen, Jien-Hae Jei United States, Illinois 60048, Libertayville, Cedar Glenn Drive 1733 (72) Inventor Allen, Mikul Es United States, Wisconsin 53170, Silver Lake, P.O. Botsk 1161, School Street 1137 (72) Inventor Langritsuji, Denton Sea United States, Illinois 60030, Wildwood, Gages Lake Road 17894 (72) ) Inventor Meltier, Laura United States, Illinois 60015, Day Afield, Central Avenueu 1324 (72) Inventor Renault, Daniel Es United States, Wisconsin 53144, Kenosya, Twentyif Ifs Street 4318 (72) Inventor Siam, Hin・ Lieuen United States, Illinois 60060, Mandelin, Knights Bridge Drive 212 (72) Inventor Zao, Chien United States, Illinois 60031, Gurney, Conifer Harlein 5245 (72) Inventor Hate, Anthony Earl United States, Illinois 60060, Mandelin, Kezitzk Drive 1124 (72) Inventor Lina, M Robert United States, Illinois 60030, Grays Lake, Popes Creek Circle 1025 (72) Inventor Morton, Howard E United States Illinois 60031, Gurney, Indian Trail Road 6088 (72) Inventor Robins, Timothy A. United States of America, Illinois 60031, Gurney, Rogers Road 1156 (72) Inventor Soin, Thomas Theei United States of America, Illinois 60030, Grays Lake, West Huntington Circle, 17502 [Continued Summary]

Claims (1)

【特許請求の範囲】 １．式： 〔式中、Ｒ₆およびＲ₇は、 （式中Ｒ_aおよびＲ_bは、水素、低級アルキルおよびフェニルから独立に選択され 、そしてＲ_c、Ｒ_dおよびＲ_eは、水素、低級アルキル、トリフルオロメチル、ア ルコキシ、ハロおよびフェニルから独立に選択される。）、および （式中ナフチル環は、非置換、または低級アルキル、トリフルオロメチル、アル コキシおよびハロから独立に選択される１つ、２つまたは３つの置換基によって 置換されている。）から独立に選択されるか、または、 Ｒ₆は、上述に定義されたとおりであり、そしてＲ₇は、Ｒ_7aＯＣ（Ｏ）−（式 中Ｒ_7aは低級アルキルまたはベンジルである。）であるか、または、 それらが結合している窒素原子と一緒になったＲ₆およびＲ₇が、 （式中Ｒ_f、Ｒ_g、Ｒ_hおよびＲ_iは、水素、低級アルキル、アルコキシ、ハロゲン およびトリフルオロメチルから独立に選択される。）であり、そして、 Ｒ₈は水素または−Ｃ（Ｏ）Ｒ”（式中、Ｒ”は低級アルキル、アルコキシ、 ベンジルオキシまたはフェニル（式中、フェ ニル環は非置換、または低級アルキル、トリフルオロメチル、アルコキシおよび ハロから独立に選択される１つ、２つまたは３つの置換基によって置換されてい る。）である。）である。〕で表される実質的に純粋な化合物またはそれの酸付 加塩。 ２．Ｒ₆およびＲ₇がベンジルである請求項１に記載の化合物。 ３．式： 〔式中、Ｒ₆およびＲ₇は、 （式中Ｒ_aおよびＲ_bは、水素、低級アルキルおよびフェニルから独立に選択され 、Ｒ_c、Ｒ_dおよびＲ_eは、水素、低級ア ルキル、トリフルオロメチル、アルコキシ、ハロおよびフェニルから独立に選択 される。）、および （式中ナフチル環は、非置換、または低級アルキル、トリフルオロメチル、アル コキシおよびハロから独立に選択される１つ、２つまたは３つの置換基によって 置換されている。）から独立に選択されるか、または、 それらが結合している窒素原子と一緒になったＲ₆およびＲ₇が、 （式中Ｒ_f、Ｒ_g、Ｒ_hおよびＲ_iは、水素、低級アルキル、アルコキシ、ハロゲン およびトリフルオロメチルから独立に選択される。） である。〕で表される請求項１に記載の化合物またはそれの酸付加塩。 ４．２−アミノ−５Ｓ−ジベンジルアミノ−４−オキソ−１，６−ジフェニル ヘキス−２−エンまたはそれの酸付加塩である請求項１に記載の化合物。 ５．式： 〔式中、Ｒ₆およびＲ₇は、 （式中Ｒ_aおよびＲ_bは、水素、低級アルキルおよびフェニルから独立に選択され 、Ｒ_c、Ｒ_dおよびＲ_eは、水素、低級ア ルキル、トリフルオロメチル、アルコキシ、ハロおよびフェニルから独立に選択 される。）、および （式中ナフチル環は、非置換、または低級アルキル、トリフルオロメチル、アル コキシおよびハロから独立に選択される１つ、２つまたは３つの置換基によって 置換されている。）から独立に選択されるか、または、 Ｒ₆は、上述に定義されたとおりであり、およびＲ₇は、Ｒ_7aＯＣ（Ｏ）−（式 中Ｒ_7aは低級アルキルまたはベンジルである。）であるか、または、 それらが結合している窒素原子と一緒になったＲ₆およびＲ₇が、 （式中Ｒ_f、Ｒ_g、Ｒ_hおよびＲ_iは、水素、低級アルキル、アルコキシ、ハロゲン およびトリフルオロメチルから独立に選択される。）であり、そして、 Ｒ₈は水素または−Ｃ（Ｏ）Ｒ”（式中、Ｒ”は低級アルキル、アルコキシ、 ベンジルオキシまたはフェニル（式中、フェニル環は非置換、または低級アルキ ル、トリフルオロメチル、アルコキシおよびハロから独立に選択される１つ、２ つまたは３つの置換基によって置換されている。）である。）である。〕で表さ れる実質的に純粋な化合物またはそれの酸付加塩。 ６．（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−アミノ−２−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−３ −ヒドロキシ−１，６−ジフェニルヘキサン、（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−Ｎ， Ｎ−ジベンジルアミノ−３−ヒドロキシ−５−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミ ノ−１，６−ジフェニルヘキサンおよび（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−アミノ−３ −ヒドロキシ−５−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−１，６−ジフェニルヘ キサンからなる群から選ばれた化合物またはそれの酸付加塩である請求項５に記 載の化合物。 ７．（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−５−ｔ−ブチルオ キシカルボニルアミノ−１，６−ジフェニル ヘキサンまたはそれの有機カルボン酸付加塩である請求項６に記載の化合物。 ８．（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−５−ｔ−ブチルオ キシカルボニルアミノ−１，６−ジフェニルヘキサン・コハク酸塩である請求項 ７に記載の化合物。 ９．式： 〔式中、Ｒ₆およびＲ₇は、 （式中Ｒ_aおよびＲ_bは、水素、低級アルキルおよびフェニルから独立に選択され 、そしてＲ_c、Ｒ_dおよびＲ_eは、水素、低級アルキル、トリフルオロメチル、ア ルコキシ、ハロおよび フェニルから独立に選択される。）、および （式中ナフチル環は、非置換、または低級アルキル、トリフルオロメチル、アル コキシおよびハロから独立に選択される１つ、２つまたは３つの置換基によって 置換されている。）から独立に選択されるか、または、 Ｒ₆は、上述に定義されたとおりであり、およびＲ₇は、Ｒ_7aＯＣ（Ｏ）−（式 中Ｒ_7aは低級アルキルまたはベンジルである。）であるか、または、 それらが結合している窒素原子と一緒になったＲ₆およびＲ₇が、 （式中Ｒ_f、Ｒ_g、Ｒ_hおよびＲ_iは、水素、低級アルキル、アルコキシ、ハロゲン およびトリフルオロメチルから独立に選択される。）であり、そして、 Ｒ”は低級アルキル、アルコキシ、ベンジルオキシまたはフェニル（式中、フ ェニル環は非置換、または低級アルキル、トリフルオロメチル、アルコキシおよ びハロから独立に選択される１つ、２つまたは３つの置換基によって置換されて いる。）である。〕で表される実質的に純粋な化合物またはそれの酸付加塩。 １０．（２Ｓ，３Ｓ）−２−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−５−ｔ−ブチルオキ シカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ−１，６−ジフェニルヘキス−４−エンま たはそれの酸付加塩である請求項９に記載の化合物。 １１．式： 〔式中、Ｒ₆およびＲ₇は、 （式中Ｒ_aおよびＲ_bは、水素、低級アルキルおよびフェニルから独立に選択され 、そしてＲ_c、Ｒ_dおよびＲ_eは、水素、低級アルキル、トリフルオロメチル、ア ルコキシ、ハロおよびフェニルから独立に選択される。）、および （式中ナフチル環は、非置換、または低級アルキル、トリフルオロメチル、アル コキシおよびハロから独立に選択される１つ、２つまたは３つの置換基によって 置換されている。）、または、 Ｒ₆は、上述に定義されたとおりであり、およびＲ₇は、Ｒ_7aＯＣ（Ｏ）−（式 中Ｒ_7aは低級アルキルまたはベンジルで ある。）から独立に選択されるか、または、 それらが結合している窒素原子と一緒になったＲ₆およびＲ₇が、 （式中Ｒ_f、Ｒ_g、Ｒ_hおよびＲ_iは、水素、低級アルキル、アルコキシ、ハロゲン およびトリフルオロメチルから独立に選択される。）であり、そして、 Ｒ”は低級アルキル、アルコキシ、ベンジルオキシまたはフェニル（式中、フ ェニル環は非置換、または低級アルキル、トリフルオロメチル、アルコキシおよ びハロから独立に選択される１つ、２つまたは３つの置換基によって置換されて いる。）である。〕で表される実質的に純粋な化合物またはそれの酸付加塩。 １２．式： 〔式中、Ｒ₆およびＲ₇は、 （式中Ｒ_aおよびＲ_bは、水素、低級アルキルおよびフェニルから独立に選択され 、そしてＲ_c、Ｒ_d、およびＲ_eは、水素、低級アルキル、トリフルオロメチル、 アルコキシ、ハロおよびフェニルから独立に選択される。）、および （式中ナフチル環は、非置換であるか、または低級アルキル、 トリフルオロメチル、アルコキシおよびハロから独立に選択される１つ、２つま たは３つの置換基によって置換されている。）から独立に選択されるか、または 、 Ｒ₆は、上述に定義されたとおりであり、およびＲ₇は、Ｒ_7aＯＣ（Ｏ）−（式 中Ｒ_7aは低級アルキルまたはベンジルである。）であるか、または、 それらが結合している窒素原子と一緒になったＲ₆およびＲ₇が、 （式中Ｒ_f、Ｒ_g、Ｒ_hおよびＲ_iは、水素、低級アルキル、アルコキシ、ハロゲン およびトリフルオロメチルから独立に選択される。）である。〕で表される実質 的に純粋な化合物またはそれの酸付加塩。 １３．４Ｓ−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−３−オキソ−５−フェニル−ペンタ ノニトリルまたはそれの酸付加塩である請求 項１２に記載の化合物。 １４．式： 〔式中、Ｒ₆およびＲ₇は、 （式中Ｒ_aおよびＲ_bは、水素、低級アルキルおよびフェニルから独立に選択され 、Ｒ_c、Ｒ_dおよびＲ_eは、水素、低級アルキル、トリフルオロメチル、アルコキ シ、ハロおよびフェニルから独立に選択される。）、および、 （式中ナフチル環は、非置換であるか、または低級アルキル、トリフルオロメチ ル、アルコキシおよびハロから独立に選択される１つ、２つまたは３つの置換基 によって置換されている。）から独立に選択されるか、または、 Ｒ₆は、上述に定義されたとおりであり、およびＲ₇は、Ｒ_7aＯＣ（Ｏ）−（式 中Ｒ_7aは低級アルキルである。）であるか、または、 それらが結合している窒素原子と一緒になったＲ₆およびＲ₇が、 （式中Ｒ_f、Ｒ_g、Ｒ_hおよびＲ_iは、水素、低級アルキル、アルコキシ、ハロゲン およびトリフルオロメチルから独立に選択される。）であり、そして、 Ｒ₉は水素、低級アルキルまたはベンジルである。〕で表される実質的に純粋 な化合物またはそれの酸付加塩。 １５．式： 〔式中、Ｒ₆およびＲ₇は、各々水素であるか、或いは、 Ｒ₆およびＲ₇は、 （式中Ｒ_aおよびＲ_bは、水素、低級アルキルおよびフェニルから独立に選択され 、Ｒ_c、Ｒ_dおよびＲ_eは、水素、低級アルキル、トリフルオロメチル、アルコキ シ、ハロおよびフェニルから独立に選択される。）、および、 （式中ナフチル環は、非置換、または低級アルキル、トリフルオロメチル、アル コキシおよびハロから独立に選択される１つ、２つまたは３つの置換基によって 置換されている。）から独立に選択されるか、または、 Ｒ₆は、上述に定義されたとおりであり、およびＲ₇は、Ｒ_7aＯＣ（Ｏ）−（式 中Ｒ_7aはベンジルである。）であるか、または、 それらが結合している窒素原子と一緒になったＲ₆およびＲ₇が、 （式中Ｒ_f、Ｒ_g、Ｒ_hおよびＲ_iは、水素、低級アルキル、アルコキシ、ハロゲン およびトリフルオロメチルから独立に選択される。）であるか、および、 Ｒ₈は水素である。〕で表される化合物をホウ水素化還元剤と反応させ、次い でＲ₂₅−ＣＯＯＨ（式中Ｒ₂₅は低級アルキル、ハロアルキル、フェニルまたはハ ロフェニルである。）を添加することよりなる、 式： 〔式中、Ｒ₆およびＲ₇は、各々水素であるか、或いは、 Ｒ₆およびＲ₇は、 （式中Ｒ_aおよびＲ_bは、水素、低級アルキルおよびフェニルから独立に選択され 、そしてＲ_c、Ｒ_dおよびＲ_eは、水素、低級アルキル、トリフルオロメチル、ア ルコキシ、ハロおよびフェニルから独立に選択される。）、および （式中ナフチル環は、非置換、または低級アルキル、トリフルオロメチル、アル コキシおよびハロから独立に選択される１つ、２つまたは３つの置換基によって 置換されている。）から独立に選択されるか、または、 Ｒ₆は、上述に定義されたとおりであり、およびＲ₇は、Ｒ_7aＯＣ（Ｏ）−（式 中Ｒ_7aはベンジルである。）であるか、 または、 それらが結合している窒素原子と一緒になったＲ₆およびＲ₇が、 （式中Ｒ_f、Ｒ_g、Ｒ_hおよびＲ_iは、水素、低級アルキル、アルコキシ、ハロゲン およびトリフルオロメチルから独立に選択され、そして、 Ｒ₈は水素または−Ｃ（Ｏ）Ｒ”（式中、Ｒ”は低級アルキル、アルコキシ、 ベンジルオキシまたはフェニル（式中、フェニル環は非置換、または低級アルキ ル、トリフルオロメチル、アルコキシおよびハロから独立に選択される１つ、２ つまたは３つの置換基によって置換されている。）である。）である。〕で表さ れる実質的に純粋な化合物またはそれの酸付加塩の製造のための方法。 １６．式： （式中、Ｒ₆およびＲ₇は、各々、ベンジルであり、そしてＲ₈は水素である。） で表される化合物をＮａＣＮＢＨ₄と反応させ、次いでトリフルオロ酢酸の添加 を行うことよりなる、 式： 〔式中、Ｒ₆およびＲ₇は、各々、水素またはベンジルであり、そしてＲ₈は水素 または−Ｃ（Ｏ）Ｒ”（式中、Ｒ”はｔ−ブ チルオキシである。）である。〕で表される実質的に純粋な化合物またはそれの 酸付加塩の製造のための請求項１５に記載の方法。 １７．（Ｉ）式： 〔式中、Ｒ₆およびＲ₇は、各々水素であるか、或いは、 Ｒ₆およびＲ₇は、 （式中Ｒ_aおよびＲ_bは、水素、低級アルキルおよびフェニルから独立に選択され 、そしてＲ_c、Ｒ_dおよびＲ_eは、水素、低級アルキル、トリフルオロメチル、ア ルコキシ、ハロおよび フェニルから独立に選択される。）、および （式中ナフチル環は、非置換であるか、または低級アルキル、トリフルオロメチ ル、アルコキシおよびハロから独立に選択される１つ、２つまたは３つの置換基 によって置換されている。）から独立に選択されるか、または、 Ｒ₆は、上述に定義されたとおりであり、およびＲ₇は、Ｒ_7aＯＣ（Ｏ）−（式 中Ｒ_7aはベンジルである。）であるか、または、 それらが結合している窒素原子と一緒になったＲ₆およびＲ₇が、 （式中Ｒ_f、Ｒ_g、Ｒ_hおよびＲ_iは、水素、低級アルキル、アルコキシ、ハロゲン およびトリフルオロメチルから独立に選択され、そして、 Ｒ₈は水素である。）〕で表される化合物を、 （ａ）（ｉ）Ｒ₂₆−ＣＯＯＨ（式中Ｒ₂₆は低級アルキル、ハロアルキル、フェ ニルまたはハロフェニルである）、（ii）Ｒ₂₇−ＳＯ₃Ｈ（式中Ｒ₂₇はＯＨ、Ｆ 、低級アルキル、ハロアルキル、フェニル、低級アルキル置換フェニル、ハロフ ェニルまたはナフチル、および（iii）Ｒ₂₈−ＰＯ₃Ｈ₂（式中Ｒ₂₈はＯＨ、低級 アルキルまたはフェニル、あるいはそれの組合せ、および （ｂ）ホウ素含有還元剤の混合物（この混合物は上記の酸またはその組合せを ホウ素含有還元剤に加えて作られる）と反応させ、次いで、 （IIａ）段階（Ｉ）の反応混合物をホウ水素化試薬とＲ₂₉−ＣＯＯＨ（式中Ｒ₂₉ は低級アルキル、ハロアルキル、フェニルまたはハロフェニルである。）の混 合物と（該ホウ水素化試薬とＲ₂₉−ＣＯＯＨの混合物はＲ₂₉−ＣＯＯＨをホウ水 素化試薬に添加することによって製造される）と反応させ、 または続いて、 （IIｂ）段階（Ｉ）の反応混合物をホウ素錯化剤と反応させ、続いて得られた 混合物をケトン還元剤と反応させることからなる、 式： 〔式中、Ｒ₆およびＲ₇は、各々水素であるか、或いは、 Ｒ₆およびＲ₇は、 （式中Ｒ_aおよびＲ_bは、水素、低級アルキルおよびフェニルから独立に選択され 、そしてＲ_c、Ｒ_dおよびＲ_eは、水素、低級アルキル、トリフルオロメチル、ア ルコキシ、ハロおよびフェニルから独立に選択される。）、および、 （式中ナフチル環は、非置換、または低級アルキル、トリフルオロメチル、アル コキシおよびハロから独立に選択される１つ、２つまたは３つの置換基によって 置換されている。）から独立に選択されか、または、 Ｒ₆は、上述に定義されたとおりであり、およびＲ₇は、Ｒ_7aＯＣ（Ｏ）−（式 中Ｒ_7aはベンジルである。）であるか、または、 それらが結合している窒素原子と一緒になったＲ₆およびＲ₇が、 （式中Ｒ_f、Ｒ_g、Ｒ_hおよびＲ_iは、水素、低級アルキル、アルコキシ、ハロゲン およびトリフルオロメチルから独立に選択される。）であり、そして、 Ｒ₈は水素または−Ｃ（Ｏ）Ｒ”（式中、Ｒ”は低級アルキル、アルコキシ、 ベンジルオキシまたはフェニル（式中、フェニル環は非置換、または低級アルキ ル、トリフルオロメチル、アルコキシおよびハロから独立に選択される１つ、２ つまたは３つの置換基によって置換されている。）である。）である。〕で表さ れる実質的に純粋な化合物またはそれの酸付加塩の製造のための方法。 １８．（Ｉ）式： （式中、Ｒ₆およびＲ₇は、各々ベンジルであり、そしてＲ₈は、水素である。） で表される化合物を、メタンスルホン酸をホウ水素化ナトリウムに添加すること によって製造されたＮａＢＨ₄とメタンスルホン酸との混合物と反応させ、次い で （II）段階（Ｉ）の反応混合物を、トリフルオロ酢酸をＮａＢＨ₄に加えるこ とによって製造されたＮａＢＨ₄とトリフルオロ酢酸との混合物と反応させるこ とからなる、 式： 〔式中、Ｒ₆およびＲ₇は、各々水素またはベンジルであり、Ｒ₈は水素または− Ｃ（Ｏ）Ｒ”（式中、Ｒ”はｔ−ブチルオキシである。）である。〕で表される 実質的に純粋な化合物またはそれの酸付加塩の製造のための請求項１７に記載の 方法。 １９．式： （式中、Ｒ₆およびＲ₇は、各々ベンジルであり、およびＲ₈は、水素である。） で表される化合物を、メタンスルホン酸をホウ水素化ナトリウムに加えることに よって製造されたＮａＢＨ₄とメタンスルホン酸との混合物と反応させ、続けて （II）段階（Ｉ）の反応混合物を、トリエタノールアミンと反応させて、続い て得られた混合物をＮａＢＨ₄と反応させることからなる、 式： 〔式中、Ｒ₆およびＲ₇は、各々水素またはベンジルであり、そしてＲ₈は水素ま たは−Ｃ（Ｏ）Ｒ”（式中、Ｒ”はｔ−ブチルオキシである。）である。〕で表 される実質的に純粋な化合物またはそれの酸付加塩の製造のための請求項１７に 記載の方法。 ２０．式： 〔式中、Ｒ₆およびＲ₇は、 （式中Ｒ_aおよびＲ_bは、水素、低級アルキルおよびフェニルから独立に選択され 、そしてＲ_c、Ｒ_dおよびＲ_eは、水素、低級アルキル、トリフルオロメチル、ア ルコキシ、ハロおよびフェニルから独立に選択される。）、および （式中ナフチル環は、非置換であるか、または低級アルキル、トリフルオロメチ ル、アルコキシおよびハロから独立に選択される１つ、２つまたは３つの置換基 によって置換されている。）から独立に選択されるか、または、 Ｒ₆は、上述に定義されたとおりであり、およびＲ₇は、Ｒ_7aＯＣ（Ｏ）−（式 中Ｒ_7aは低級アルキルである。）である か、または、 それらが結合している窒素原子と一緒になったＲ₆およびＲ₇が、 （式中Ｒ_f、Ｒ_g、Ｒ_hおよびＲ_iは、水素、低級アルキル、アルコキシ、ハロゲン およびトリフルオロメチルから独立に選択され、そして、 Ｒ₈は水素、低級アルキルまたはベンジルである。）〕で表される化合物を還 元剤と反応させることよりなる、式： 〔式中、Ｒ₆およびＲ₇は、各々水素であるか、或いは、 Ｒ₆およびＲ₇は、 （式中、Ｒ_aおよびＲ_bは、水素、低級アルキルおよびフェニルから独立に選択さ れ、そしてＲ_c、Ｒ_dおよびＲ_eは、水素、低級アルキル、トリフルオロメチル、 アルコキシ、ハロおよびフェニルから独立に選択される。）、および、 （式中ナフチル環は、非置換であるか、または低級アルキル、トリフルオロメチ ル、アルコキシおよびハロから独立に選択される１つ、２つまたは３つの置換基 によって置換されている。）から独立に選択されるか、または、 Ｒ₆は、上述に定義されたとおりであり、およびＲ₇は、Ｒ_7aＯＣ（Ｏ）−（式 中Ｒ_7aは低級アルキルである。）であるか、または、 それらが結合している窒素原子と一緒になったＲ₆およびＲ₇が、 （式中Ｒ_f、Ｒ_g、Ｒ_hおよびＲ_iは、水素、低級アルキル、アルコキシ、ハロゲン およびトリフルオロメチルから独立に選択され、そして、 Ｒ₈は水素または−Ｃ（Ｏ）Ｒ”（式中、Ｒ”は低級アルキル、アルコキシ、 ベンジルオキシまたはフェニル（式中、フェニル環は非置換であるか、または低 級アルキル、トリフルオロメチル、アルコキシおよびハロから独立に選択される １つ、２つまたは３つの置換基によって置換されている。）である。）である。 〕で表される実質的に純粋な化合物またはそれの酸付 加塩の製造のための方法。 ２１．式： （式中、Ｒ₆、Ｒ₇およびＲ₉は各々ベンジルである。）で表される化合物をＬｉ ＡｌＨ₄と反応させることよりなる、 式： （式中、Ｒ₆、Ｒ₇は、各々水素またはベンジルであり、そしてＲ₈は、水素また は−Ｃ（Ｏ）Ｒ”（式中、Ｒ”はｔ−ブチルオキシである。）である。〕で表さ れる実質的に純粋な化合 物またはそれの酸付加塩の製造のための請求項２０に記載の方法。 ２２．（Ｉ）式： 〔式中、Ｒ₆およびＲ₇は、 （式中Ｒ_aおよびＲ_bは、水素、低級アルキルおよびフェニルから独立に選択され 、そしてＲ_c、Ｒ_dおよびＲ_eは、水素、低級アルキル、トリフルオロメチル、ア ルコキシ、ハロおよびフェニルから独立に選択される。）、および、 （式中ナフチル環は、非置換であるか、または低級アルキル、トリフルオロメチ ル、アルコキシおよびハロから独立に選択される１つ、２つまたは３つの置換基 によって置換されている。）から独立に選択されるか、または、 Ｒ₆は、上述に定義されたとおりであり、およびＲ₇は、Ｒ_7aＯＣ（Ｏ）−（式 中Ｒ_7aは低級アルキルまたはベンジルである。）であるか、または、 それらが結合している窒素原子と一緒になったＲ₆およびＲ₇が、 （式中Ｒ_f、Ｒ_g、Ｒ_hおよびＲ_iは、水素、低級アルキル、 アルコキシ、ハロゲンおよびトリフルオロメチルから独立に選択され、そして、 Ｒ₈は水素または−Ｃ（Ｏ）Ｒ”（式中、Ｒ”は低級アルキル、アルコキシ、 ベンジルオキシまたはフェニル（式中、フェニル環は非置換であるか、または低 級アルキル、トリフルオロメチル、アルコキシおよびハロから独立に選択される １つ、２つまたは３つの置換基によって置換されており、そしてＲ”は、フェニ ル、低級アルキルまたはアルコキシである。）である。）である。〕で表される 化合物をケトン還元剤と反応させ、続いて （II）段階（Ｉ）の生成物を接触水素化することよりなる、 式： 〔式中、Ｒ₆およびＲ₇は、各々水素であるか、或いは、 Ｒ₆およびＲ₇は、 （式中、Ｒ_aおよびＲ_bは、水素、低級アルキルおよびフェニルから独立に選択さ れ、そしてＲ_c、Ｒ_dおよびＲ_eは、水素、低級アルキル、トリフルオロメチル、 アルコキシ、ハロおよびフェニルから独立に選択される。）、および （式中ナフチル環は、非置換であるか、または低級アルキル、トリフルオロメチ ル、アルコキシおよびハロから独立に選択される１つ、２つまたは３つの置換基 によって置換されている。）、または、 Ｒ₆は、上述に定義されたとおりであり、およびＲ₇は、 Ｒ_7aＯＣ（Ｏ）−（式中Ｒ_7aは低級アルキルまたはベンジルである。）であるか 、または、 それらが結合している窒素原子と一緒になったＲ₆およびＲ₇が、 （式中Ｒ_f、Ｒ_g、Ｒ_hおよびＲ_iは、水素、低級アルキル、アルコキシ、ハロゲン およびトリフルオロメチルから独立に選択され、そして、 Ｒ₈は水素または−Ｃ（Ｏ）Ｒ”（式中、Ｒ”は低級アルキル、アルコキシ、 ベンジルオキシまたはフェニル（式中、フェニル環は非置換であるか、または低 級アルキル、トリフルオロメチル、アルコキシおよびハロから独立に選択される １つ、２つまたは３つの置換基によって置換されている。）である。）である。 〕で表される実質的に純粋な化合物またはそれの酸付加塩を製造する方法。 ２３．（Ｉ）式： （式中、Ｒ₆およびＲ₇は各々ベンジルであり、そしてＲ”はｔ−ブチルオキシで ある。）で表される化合物をトリエチルボロハイドライドリチウムと反応させ、 続いて （II）段階（Ｉ）の生成物を接触水素化することよりなる、 式： 〔式中、Ｒ₆およびＲ₇は、各々水素またはベンジルであり、そしてＲ₈は、水素 または−Ｃ（Ｏ）Ｒ”（式中、Ｒ”はｔ− ブチルオキシである。）である。〕で表される実質的に純粋な化合物またはそれ の酸付加塩の製造のための請求項２２に記載の方法。 ２４．（Ｉ）式： 〔式中、Ｒ₆およびＲ₇は、 （式中Ｒ_aおよびＲ_bは、水素、低級アルキルおよびフェニルから独立に選択され 、そしてＲ_c、Ｒ_dおよびＲ_eは、水素、低級アルキル、トリフルオロメチル、ア ルコキシ、ハロおよびフェニルから独立に選択される。）、および （式中ナフチル環は、非置換であるか、または低級アルキル、トリフルオロメチ ル、アルコキシおよびハロから独立に選択される１つ、２つまたは３つの置換基 によって置換されている。）、または、 Ｒ₆は、上述に定義されたとおりであり、およびＲ₇は、Ｒ_7aＯＣ（Ｏ）−（式 中Ｒ_7aは低級アルキルまたはベンジルである。）であるか、または、 それらが結合している窒素原子と一緒になったＲ₆およびＲ₇が、 （式中Ｒ_f、Ｒ_g、Ｒ_hおよびＲ_iは、水素、低級アルキル、 アルコキシ、ハロゲンおよびトリフルオロメチルから独立に選択され、そして、 Ｒ₈は水素または−Ｃ（Ｏ）Ｒ”（式中、Ｒ”は低級アルキル、アルコキシ、 ベンジルオキシまたはフェニル（式中、フェニル環は非置換であるか、または低 級アルキル、トリフルオロメチル、アルコキシおよびハロから独立に選択される １つ、２つまたは３つの置換基によって置換されている。）である。）である。 〕で表される化合物をホウ素含有還元剤と反応させ、続いて （II）段階（Ｉ）の生成物とケトン還元剤との反応を行うことよりなる、 式： 〔式中、Ｒ₆およびＲ₇は、各々水素であるか、或いは、 Ｒ₆およびＲ₇は、 （式中、Ｒ_aおよびＲ_bは、水素、低級アルキルおよびフェニルから独立に選択さ れ、そしてＲ_c、Ｒ_dおよびＲ_eは、水素、低級アルキル、トリフルオロメチル、 アルコキシ、ハロおよびフェニルから独立に選択される。）、および （式中ナフチル環は、非置換であるか、または低級アルキル、トリフルオロメチ ル、アルコキシおよびハロから独立に選択される１つ、２つまたは３つの置換基 によって置換されている。）から独立に選択されるか、または、 Ｒ₆は、上述に定義されたとおりであり、そしてＲ₇は、 Ｒ_7aＯＣ（Ｏ）−（式中Ｒ_7aは低級アルキルまたはベンジルである。）であるか 、または、 それらが結合している窒素原子と一緒になったＲ₆およびＲ₇が、 （式中Ｒ_f、Ｒ_g、Ｒ_hおよびＲ_iは、水素、低級アルキル、アルコキシ、ハロゲン およびトリフルオロメチルから独立に選択され、そして、 Ｒ₈は水素または−Ｃ（Ｏ）Ｒ”（式中、Ｒ”は低級アルキル、アルコキシ、 ベンジルオキシまたはフェニル（式中、フェニル環は非置換であるか、または低 級アルキル、トリフルオロメチル、アルコキシおよびハロから独立に選択される １つ、２つまたは３つの置換基によって置換されている。）である。）である。 〕で表される実質的に純粋な化合物またはそれの酸付加塩の製造のための方法。 ２５．（Ｉ）式： （式中、Ｒ₆およびＲ₇は各々ベンジルであり、そしてＲ”はｔ−ブチルオキシで ある。）で表される化合物をボランテトラヒドロフラン錯体と反応させ、続いて （II）段階（Ｉ）の生成物とＬｉＡｌＨ₄またはＫＢＨ₄との反応を行うことよ りなる、 式： 〔式中、Ｒ₆およびＲ₇は、各々水素またはベンジルであり、 そしてＲ₈は、水素または−Ｃ（Ｏ）Ｒ”（式中、Ｒ”はｔ−ブチルオキシであ る。）である。〕で表される実質的に純粋な化合物またはそれの酸付加塩の製造 のための請求項２４に記載の方法。[Claims] 1. formula: [In the formula, R ₆ And R ₇ Is (R in the formula _a And R _b Are independently selected from hydrogen, lower alkyl and phenyl, and R _c , R _d And R _e Are independently selected from hydrogen, lower alkyl, trifluoromethyl, alkoxy, halo and phenyl. ),and (Wherein the naphthyl ring is unsubstituted or substituted by one, two or three substituents independently selected from lower alkyl, trifluoromethyl, alkoxy and halo). Or R ₆ Is as defined above, and R ₇ Is R _7a OC (O)-(R in the formula _7a Is lower alkyl or benzyl. ) Or R together with the nitrogen atom to which they are attached ₆ And R ₇ But, (R in the formula _f , R _g , R _h And R _i Are independently selected from hydrogen, lower alkyl, alkoxy, halogen and trifluoromethyl. ) And R ₈ Is hydrogen or -C (O) R "(wherein R" is lower alkyl, alkoxy, benzyloxy or phenyl (wherein the phenyl ring is unsubstituted or independently from lower alkyl, trifluoromethyl, alkoxy and halo). It is substituted by one, two or three substituents selected)). ] The substantially pure compound represented by these or its acid addition salt. 2. R ₆ And R ₇ The compound of claim 1, wherein is benzyl. 3. formula: [In the formula, R ₆ And R ₇ Is (R in the formula _a And R _b Are independently selected from hydrogen, lower alkyl and phenyl, R _c , R _d And R _e Are independently selected from hydrogen, lower alkyl, trifluoromethyl, alkoxy, halo and phenyl. ),and (Wherein the naphthyl ring is unsubstituted or substituted by one, two or three substituents independently selected from lower alkyl, trifluoromethyl, alkoxy and halo). Or R together with the nitrogen atom to which they are attached ₆ And R ₇ But, (R in the formula _f , R _g , R _h And R _i Are independently selected from hydrogen, lower alkyl, alkoxy, halogen and trifluoromethyl. ) Is. ] The compound of Claim 1 represented by these or its acid addition salt. 4. The compound according to claim 1, which is 4-amino-5S-dibenzylamino-4-oxo-1,6-diphenylhex-2-ene or an acid addition salt thereof. 5. formula: [In the formula, R ₆ And R ₇ Is (R in the formula _a And R _b Are independently selected from hydrogen, lower alkyl and phenyl, R _c , R _d And R _e Are independently selected from hydrogen, lower alkyl, trifluoromethyl, alkoxy, halo and phenyl. ),and (Wherein the naphthyl ring is unsubstituted or substituted by one, two or three substituents independently selected from lower alkyl, trifluoromethyl, alkoxy and halo). Or R ₆ Is as defined above, and R ₇ Is R _7a OC (O)-(R in the formula _7a Is lower alkyl or benzyl. ) Or R together with the nitrogen atom to which they are attached ₆ And R ₇ But, (R in the formula _f , R _g , R _h And R _i Are independently selected from hydrogen, lower alkyl, alkoxy, halogen and trifluoromethyl. ) And R ₈ Is hydrogen or -C (O) R "(wherein R" is lower alkyl, alkoxy, benzyloxy or phenyl (wherein the phenyl ring is unsubstituted or independently from lower alkyl, trifluoromethyl, alkoxy and halo). It is substituted with one, two or three substituents selected). ] The substantially pure compound represented by these or its acid addition salt. 6. (2S, 3S, 5S) -5-Amino-2-N, N-dibenzylamino-3-hydroxy-1,6-diphenylhexane, (2S, 3S, 5S) -2-N, N-dibenzylamino -3-Hydroxy-5-t-butyloxycarbonylamino-1,6-diphenylhexane and (2S, 3S, 5S) -2-amino-3-hydroxy-5-t-butyloxycarbonylamino-1,6- The compound according to claim 5, which is a compound selected from the group consisting of diphenylhexane or an acid addition salt thereof. 7. The compound according to claim 6, which is (2S, 3S, 5S) -2-amino-3-hydroxy-5-t-butyloxycarbonylamino-1,6-diphenylhexane or an organic carboxylic acid addition salt thereof. 8. The compound according to claim 7, which is (2S, 3S, 5S) -2-amino-3-hydroxy-5-t-butyloxycarbonylamino-1,6-diphenylhexanesuccinate. 9. formula: [In the formula, R ₆ And R ₇ Is (R in the formula _a And R _b Are independently selected from hydrogen, lower alkyl and phenyl, and R _c , R _d And R _e Are independently selected from hydrogen, lower alkyl, trifluoromethyl, alkoxy, halo and phenyl. ),and (Wherein the naphthyl ring is unsubstituted or substituted by one, two or three substituents independently selected from lower alkyl, trifluoromethyl, alkoxy and halo). Or R ₆ Is as defined above, and R ₇ Is R _7a OC (O)-(R in the formula _7a Is lower alkyl or benzyl. ) Or R together with the nitrogen atom to which they are attached ₆ And R ₇ But, (R in the formula _f , R _g , R _h And R _i Are independently selected from hydrogen, lower alkyl, alkoxy, halogen and trifluoromethyl. And R ″ is lower alkyl, alkoxy, benzyloxy or phenyl, wherein the phenyl ring is unsubstituted or one or two independently selected from lower alkyl, trifluoromethyl, alkoxy and halo. Or a compound which is substituted by three substituents.)] Or an acid addition salt thereof, 10. (2S, 3S) -2-N, N-dibenzylamino 10. The compound according to claim 9, which is -5-t-butyloxycarbonylamino-3-hydroxy-1,6-diphenylhex-4-ene or an acid addition salt thereof. [In the formula, R ₆ And R ₇ Is (R in the formula _a And R _b Are independently selected from hydrogen, lower alkyl and phenyl, and R _c , R _d And R _e Are independently selected from hydrogen, lower alkyl, trifluoromethyl, alkoxy, halo and phenyl. ),and (Wherein the naphthyl ring is unsubstituted or substituted by one, two or three substituents independently selected from lower alkyl, trifluoromethyl, alkoxy and halo), or R ₆ Is as defined above, and R ₇ Is R _7a OC (O)-(R in the formula _7a Is lower alkyl or benzyl. R) independently selected from, or together with the nitrogen atom to which they are attached. ₆ And R ₇ But, (R in the formula _f , R _g , R _h And R _i Are independently selected from hydrogen, lower alkyl, alkoxy, halogen and trifluoromethyl. And R ″ is lower alkyl, alkoxy, benzyloxy or phenyl, wherein the phenyl ring is unsubstituted or one or two independently selected from lower alkyl, trifluoromethyl, alkoxy and halo. Or substituted by three substituents)]] or a substantially pure compound represented by the formula [12] or an acid addition salt thereof. [In the formula, R ₆ And R ₇ Is (R in the formula _a And R _b Are independently selected from hydrogen, lower alkyl and phenyl, and R _c , R _d , And R _e Are independently selected from hydrogen, lower alkyl, trifluoromethyl, alkoxy, halo and phenyl. ),and (Wherein the naphthyl ring is unsubstituted or substituted by one, two or three substituents independently selected from lower alkyl, trifluoromethyl, alkoxy and halo). Selected or R ₆ Is as defined above, and R ₇ Is R _7a OC (O)-(R in the formula _7a Is lower alkyl or benzyl. ) Or R together with the nitrogen atom to which they are attached ₆ And R ₇ But, (R in the formula _f , R _g , R _h And R _i Are independently selected from hydrogen, lower alkyl, alkoxy, halogen and trifluoromethyl. ). ] The substantially pure compound represented by these or its acid addition salt. 13. The compound according to claim 12, which is 13.4S-N, N-dibenzylamino-3-oxo-5-phenyl-pentanonitrile or an acid addition salt thereof. 14． formula: [In the formula, R ₆ And R ₇ Is (R in the formula _a And R _b Are independently selected from hydrogen, lower alkyl and phenyl, R _c , R _d And R _e Are independently selected from hydrogen, lower alkyl, trifluoromethyl, alkoxy, halo and phenyl. ),and, (Wherein the naphthyl ring is unsubstituted or substituted by 1, 2 or 3 substituents independently selected from lower alkyl, trifluoromethyl, alkoxy and halo). Selected or R ₆ Is as defined above, and R ₇ Is R _7a OC (O)-(R in the formula _7a Is lower alkyl. ) Or R together with the nitrogen atom to which they are attached ₆ And R ₇ But, (R in the formula _f , R _g , R _h And R _i Are independently selected from hydrogen, lower alkyl, alkoxy, halogen and trifluoromethyl. ) And R ₉ Is hydrogen, lower alkyl or benzyl. ] The substantially pure compound represented by these or its acid addition salt. 15. formula: [In the formula, R ₆ And R ₇ Are each hydrogen, or R ₆ And R ₇ Is (R in the formula _a And R _b Are independently selected from hydrogen, lower alkyl and phenyl, R _c , R _d And R _e Are independently selected from hydrogen, lower alkyl, trifluoromethyl, alkoxy, halo and phenyl. ),and, (Wherein the naphthyl ring is unsubstituted or substituted by one, two or three substituents independently selected from lower alkyl, trifluoromethyl, alkoxy and halo). Or R ₆ Is as defined above, and R ₇ Is R _7a OC (O)-(R in the formula _7a Is benzyl. ) Or R together with the nitrogen atom to which they are attached ₆ And R ₇ But, (R in the formula _f , R _g , R _h And R _i Are independently selected from hydrogen, lower alkyl, alkoxy, halogen and trifluoromethyl. ) And R ₈ Is hydrogen. ] The compound represented by the following is reacted with a borohydride reducing agent, and then R _{twenty five} -COOH (R in the formula _{twenty five} Is lower alkyl, haloalkyl, phenyl or halophenyl. ) Is added, the formula: [In the formula, R ₆ And R ₇ Are each hydrogen, or R ₆ And R ₇ Is (R in the formula _a And R _b Are independently selected from hydrogen, lower alkyl and phenyl, and R _c , R _d And R _e Are independently selected from hydrogen, lower alkyl, trifluoromethyl, alkoxy, halo and phenyl. ),and (Wherein the naphthyl ring is unsubstituted or substituted by one, two or three substituents independently selected from lower alkyl, trifluoromethyl, alkoxy and halo). Or R ₆ Is as defined above, and R ₇ Is R _7a OC (O)-(R in the formula _7a Is benzyl. ) Or R together with the nitrogen atom to which they are attached ₆ And R ₇ But, (R in the formula _f , R _g , R _h And R _i Is independently selected from hydrogen, lower alkyl, alkoxy, halogen and trifluoromethyl, and R ₈ Is hydrogen or -C (O) R "(wherein R" is lower alkyl, alkoxy, benzyloxy or phenyl (wherein the phenyl ring is unsubstituted or independently from lower alkyl, trifluoromethyl, alkoxy and halo). It is substituted with one, two or three substituents selected). ] The method for manufacturing the substantially pure compound represented by these, or its acid addition salt. 16. formula: (In the formula, R ₆ And R ₇ Are each benzyl, and R ₈ Is hydrogen. ) The compound represented by NaCNBH _Four Reacting with, followed by addition of trifluoroacetic acid, the formula: [In the formula, R ₆ And R ₇ Are each hydrogen or benzyl, and R ₈ Is hydrogen or -C (O) R "(wherein R" is t-butyloxy). ] The method of Claim 15 for manufacture of the substantially pure compound represented by these, or its acid addition salt. 17． Formula (I): [In the formula, R ₆ And R ₇ Are each hydrogen, or R ₆ And R ₇ Is (R in the formula _a And R _b Are independently selected from hydrogen, lower alkyl and phenyl, and R _c , R _d And R _e Are independently selected from hydrogen, lower alkyl, trifluoromethyl, alkoxy, halo and phenyl. ),and (Wherein the naphthyl ring is unsubstituted or substituted by 1, 2 or 3 substituents independently selected from lower alkyl, trifluoromethyl, alkoxy and halo). Selected or R ₆ Is as defined above, and R ₇ Is R _7a OC (O)-(R in the formula _7a Is benzyl. ) Or R together with the nitrogen atom to which they are attached ₆ And R ₇ But, (R in the formula _f , R _g , R _h And R _i Is independently selected from hydrogen, lower alkyl, alkoxy, halogen and trifluoromethyl, and R ₈ Is hydrogen. )], A compound represented by (a) (i) R ₂₆ -COOH (R in the formula ₂₆ Is lower alkyl, haloalkyl, phenyl or halophenyl), (ii) R ₂₇ -SO _Three H (where R ₂₇ Is OH, F 2, lower alkyl, haloalkyl, phenyl, lower alkyl substituted phenyl, halophenyl or naphthyl, and (iii) R ₂₈ -PO _Three H ₂ (R in the formula ₂₈ Is reacted with OH, lower alkyl or phenyl, or a combination thereof, and (b) a mixture of a boron-containing reducing agent, which mixture is made by adding the above acid or combination thereof to the boron-containing reducing agent, and then (IIa) The reaction mixture of step (I) is treated with a borohydride reagent and R ₂₉ -COOH (R in the formula ₂₉ Is lower alkyl, haloalkyl, phenyl or halophenyl. ) And (the borohydride reagent and R ₂₉ -COOH mixture is R ₂₉ -COOH is prepared by adding to the borohydride reagent) or subsequently (IIb) the reaction mixture of step (I) is reacted with a boron complexing agent and the resulting mixture is subsequently obtained. Consisting of reacting with a ketone reducing agent, the formula: [In the formula, R ₆ And R ₇ Are each hydrogen, or R ₆ And R ₇ Is (R in the formula _a And R _b Are independently selected from hydrogen, lower alkyl and phenyl, and R _c , R _d And R _e Are independently selected from hydrogen, lower alkyl, trifluoromethyl, alkoxy, halo and phenyl. ),and, (Wherein the naphthyl ring is unsubstituted or substituted by one, two or three substituents independently selected from lower alkyl, trifluoromethyl, alkoxy and halo). , Or R ₆ Is as defined above, and R ₇ Is R _7a OC (O)-(R in the formula _7a Is benzyl. ) Or R together with the nitrogen atom to which they are attached ₆ And R ₇ But, (R in the formula _f , R _g , R _h And R _i Are independently selected from hydrogen, lower alkyl, alkoxy, halogen and trifluoromethyl. ) And R ₈ Is hydrogen or -C (O) R "(wherein R" is lower alkyl, alkoxy, benzyloxy or phenyl (wherein the phenyl ring is unsubstituted or independently from lower alkyl, trifluoromethyl, alkoxy and halo). It is substituted with one, two or three substituents selected). ] The method for manufacturing the substantially pure compound represented by these, or its acid addition salt. 18. Formula (I): (In the formula, R ₆ And R ₇ Are each benzyl, and R ₈ Is hydrogen. ) NaBH produced by adding methanesulfonic acid to sodium borohydride _Four With methanesulfonic acid and then (II) the reaction mixture of step (I) is treated with trifluoroacetic acid and NaBH. _Four Produced by adding to NaBH _Four And reacting with a mixture of trifluoroacetic acid, the formula: [In the formula, R ₆ And R ₇ Are each hydrogen or benzyl, and R ₈ Is hydrogen or -C (O) R "(wherein R" is t-butyloxy). ] The method of Claim 17 for manufacture of the substantially pure compound represented by these, or its acid addition salt. 19. formula: (In the formula, R ₆ And R ₇ Are each benzyl, and R ₈ Is hydrogen. ) NaBH prepared by adding methanesulfonic acid to sodium borohydride _Four With methanesulfonic acid, followed by (II) the reaction mixture of step (I) with triethanolamine, and subsequently the resulting mixture with NaBH _Four Consisting of reacting with the formula: [In the formula, R ₆ And R ₇ Are each hydrogen or benzyl, and R ₈ Is hydrogen or -C (O) R "(wherein R" is t-butyloxy). ] The method of Claim 17 for manufacture of the substantially pure compound represented by these, or its acid addition salt. 20. formula: [In the formula, R ₆ And R ₇ Is (R in the formula _a And R _b Are independently selected from hydrogen, lower alkyl and phenyl, and R _c , R _d And R _e Are independently selected from hydrogen, lower alkyl, trifluoromethyl, alkoxy, halo and phenyl. ),and (Wherein the naphthyl ring is unsubstituted or substituted by 1, 2 or 3 substituents independently selected from lower alkyl, trifluoromethyl, alkoxy and halo). Selected or R ₆ Is as defined above, and R ₇ Is R _7a OC (O)-(R in the formula _7a Is lower alkyl. ) Or R together with the nitrogen atom to which they are attached ₆ And R ₇ But, (R in the formula _f , R _g , R _h And R _i Is independently selected from hydrogen, lower alkyl, alkoxy, halogen and trifluoromethyl, and R ₈ Is hydrogen, lower alkyl or benzyl. )] Is reacted with a reducing agent, the formula: [In the formula, R ₆ And R ₇ Are each hydrogen, or R ₆ And R ₇ Is (In the formula, R _a And R _b Are independently selected from hydrogen, lower alkyl and phenyl, and R _c , R _d And R _e Are independently selected from hydrogen, lower alkyl, trifluoromethyl, alkoxy, halo and phenyl. ),and, (Wherein the naphthyl ring is unsubstituted or substituted by 1, 2 or 3 substituents independently selected from lower alkyl, trifluoromethyl, alkoxy and halo). Selected or R ₆ Is as defined above, and R ₇ Is R _7a OC (O)-(R in the formula _7a Is lower alkyl. ) Or R together with the nitrogen atom to which they are attached ₆ And R ₇ But, (R in the formula _f , R _g , R _h And R _i Is independently selected from hydrogen, lower alkyl, alkoxy, halogen and trifluoromethyl, and R ₈ Is hydrogen or -C (O) R "(wherein R" is lower alkyl, alkoxy, benzyloxy or phenyl (wherein the phenyl ring is unsubstituted or lower alkyl, trifluoromethyl, alkoxy and halo). It is substituted by one, two or three substituents independently selected from))). ] The method for manufacturing the substantially pure compound represented by these, or its acid addition salt. 21. formula: (In the formula, R ₆ , R ₇ And R ₉ Are each benzyl. ) Is a compound represented by Li AlH _Four Reacting with the formula: (In the formula, R ₆ , R ₇ Are each hydrogen or benzyl, and R ₈ Is hydrogen or -C (O) R "(wherein R" is t-butyloxy). ] The method of Claim 20 for manufacture of the substantially pure compound represented by these, or its acid addition salt. 22. Formula (I): [In the formula, R ₆ And R ₇ Is (R in the formula _a And R _b Are independently selected from hydrogen, lower alkyl and phenyl, and R _c , R _d And R _e Are independently selected from hydrogen, lower alkyl, trifluoromethyl, alkoxy, halo and phenyl. ),and, (Wherein the naphthyl ring is unsubstituted or substituted by 1, 2 or 3 substituents independently selected from lower alkyl, trifluoromethyl, alkoxy and halo). Selected or R ₆ Is as defined above, and R ₇ Is R _7a OC (O)-(R in the formula _7a Is lower alkyl or benzyl. ) Or R together with the nitrogen atom to which they are attached ₆ And R ₇ But, (R in the formula _f , R _g , R _h And R _i Is independently selected from hydrogen, lower alkyl, alkoxy, halogen and trifluoromethyl, and R ₈ Is hydrogen or -C (O) R "(wherein R" is lower alkyl, alkoxy, benzyloxy or phenyl (wherein the phenyl ring is unsubstituted or lower alkyl, trifluoromethyl, alkoxy and halo). Are independently substituted with one, two or three substituents independently selected from, and R ″ is phenyl, lower alkyl or alkoxy))). Reacting with a ketone reducing agent, followed by (II) catalytic hydrogenation of the product of step (I), the formula: [In the formula, R ₆ And R ₇ Are each hydrogen, or R ₆ And R ₇ Is (In the formula, R _a And R _b Are independently selected from hydrogen, lower alkyl and phenyl, and R _c , R _d And R _e Are independently selected from hydrogen, lower alkyl, trifluoromethyl, alkoxy, halo and phenyl. ),and (Wherein the naphthyl ring is unsubstituted or substituted by one, two or three substituents independently selected from lower alkyl, trifluoromethyl, alkoxy and halo), or R ₆ Is as defined above, and R ₇ Is R _7a OC (O)-(R in the formula _7a Is lower alkyl or benzyl. ) Or R together with the nitrogen atom to which they are attached ₆ And R ₇ But, (R in the formula _f , R _g , R _h And R _i Is independently selected from hydrogen, lower alkyl, alkoxy, halogen and trifluoromethyl, and R ₈ Is hydrogen or -C (O) R "(wherein R" is lower alkyl, alkoxy, benzyloxy or phenyl (wherein the phenyl ring is unsubstituted or lower alkyl, trifluoromethyl, alkoxy and halo). It is substituted by one, two or three substituents independently selected from))). ] The method of manufacturing the substantially pure compound represented by these, or its acid addition salt. 23. Formula (I): (In the formula, R ₆ And R ₇ Are each benzyl, and R ″ is t-butyloxy.) By reacting a compound of formula (II) with step (I), followed by catalytic hydrogenation of the product of step (I). The expression: [In the formula, R ₆ And R ₇ Are each hydrogen or benzyl, and R ₈ Is hydrogen or -C (O) R "(wherein R" is t-butyloxy). ] The method of Claim 22 for manufacture of the substantially pure compound represented by these, or its acid addition salt. 24. Formula (I): [In the formula, R ₆ And R ₇ Is (R in the formula _a And R _b Are independently selected from hydrogen, lower alkyl and phenyl, and R _c , R _d And R _e Are independently selected from hydrogen, lower alkyl, trifluoromethyl, alkoxy, halo and phenyl. ),and (Wherein the naphthyl ring is unsubstituted or substituted by one, two or three substituents independently selected from lower alkyl, trifluoromethyl, alkoxy and halo), or R ₆ Is as defined above, and R ₇ Is R _7a OC (O)-(R in the formula _7a Is lower alkyl or benzyl. ) Or R together with the nitrogen atom to which they are attached ₆ And R ₇ But, (R in the formula _f , R _g , R _h And R _i Is independently selected from hydrogen, lower alkyl, alkoxy, halogen and trifluoromethyl, and R ₈ Is hydrogen or -C (O) R "(wherein R" is lower alkyl, alkoxy, benzyloxy or phenyl (wherein the phenyl ring is unsubstituted or lower alkyl, trifluoromethyl, alkoxy and halo). It is substituted by one, two or three substituents independently selected from))). ] By reacting a compound of formula (I) with a boron-containing reducing agent, followed by reaction of the product of step (I) with a ketone reducing agent, the formula: [In the formula, R ₆ And R ₇ Are each hydrogen, or R ₆ And R ₇ Is (In the formula, R _a And R _b Are independently selected from hydrogen, lower alkyl and phenyl, and R _c , R _d And R _e Are independently selected from hydrogen, lower alkyl, trifluoromethyl, alkoxy, halo and phenyl. ),and (Wherein the naphthyl ring is unsubstituted or substituted by 1, 2 or 3 substituents independently selected from lower alkyl, trifluoromethyl, alkoxy and halo). Selected or R ₆ Is as defined above, and R ₇ Is R _7a OC (O)-(R in the formula _7a Is lower alkyl or benzyl. ) Or R together with the nitrogen atom to which they are attached ₆ And R ₇ But, (R in the formula _f , R _g , R _h And R _i Is independently selected from hydrogen, lower alkyl, alkoxy, halogen and trifluoromethyl, and R ₈ Is hydrogen or -C (O) R "(wherein R" is lower alkyl, alkoxy, benzyloxy or phenyl (wherein the phenyl ring is unsubstituted or lower alkyl, trifluoromethyl, alkoxy and halo). It is substituted by one, two or three substituents independently selected from))). ] The method for manufacturing the substantially pure compound represented by these, or its acid addition salt. 25. Formula (I): (In the formula, R ₆ And R ₇ Are each benzyl, and R ″ is t-butyloxy.) With a borane tetrahydrofuran complex, followed by (II) the product of step (I) and LiAlH _Four Or KBH _Four Reacting with the formula: [In the formula, R ₆ And R ₇ Are each hydrogen or benzyl, and R ₈ Is hydrogen or -C (O) R "(wherein R" is t-butyloxy). ] The method of Claim 24 for manufacture of the substantially pure compound represented by these, or its acid addition salt.