JPH09503518A

JPH09503518A - 3-Pyrrolidinylthio-carbapenem derivatives and their antibacterial activity

Info

Publication number: JPH09503518A
Application number: JP7511578A
Authority: JP
Inventors: 正好村田; 秀雄津々美; 啓二松田; 浩二服部; 尚志中嶌
Original assignee: 藤沢薬品工業株式会社
Priority date: 1993-10-08
Filing date: 1994-09-27
Publication date: 1997-04-08
Also published as: KR960704892A; AU7706894A; KR100444563B1; GB9320816D0; WO1995010520A1; EP0722447A1

Abstract

(57)【要約】式［式中、Ｒ¹はカルボキシ基など、Ｒ²はヒドロキシ（低級）アルキル基など、Ｒ³は水素または低級アルキル基、Ｒ⁴は２（または３）−メチルピリジン−４−イルメチル基など、Ｒ⁵は水素またはイミノ保護基、をそれぞれ意味する。］で表される化合物または医薬として許容されるそれらの塩であって、抗菌剤として有用である。 (57) [Summary] Expression [Wherein R ¹ is a carboxy group, R ² is a hydroxy (lower) alkyl group, R ³ is hydrogen or a lower alkyl group, R ⁴ is a 2 (or 3) -methylpyridin-4-ylmethyl group, R ⁵ means hydrogen or an imino protecting group, respectively. ] It is a compound represented by these, or those pharmaceutically acceptable salts, and is useful as an antibacterial agent.

Description

【発明の詳細な説明】３−ピロリジニルチオ−カルバペネム誘導体およびそれらの抗菌活性技術分野この発明は新規なアザビシクロ化合物および医薬として許容されるそれらの塩に関する。より詳しくは、この発明は、抗菌力を有する新規な３−ピロリジニルチオ−１ −アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸化合物および医薬として許容されるそれらの塩、それらの製造方法、それらを含有する医薬組成物、それらの医薬としての用途、ならびにヒトまたは動物の感染症の治療方法に関する。産業上の利用分野従って、この発明の一つの目的は、多数の病原性微生物に対して強力な活性を有し、抗菌剤として有用である新規な３−ピロリジニルチオ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸化合物および医薬として許容されるそれらの塩を提供することである。この発明の他の目的は、新規な３−ピロリジニルチオ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸化合物およびそれらの塩の製造法を提供することである。この発明のさらに他の目的は、前記の３−ピロリジニルチオ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸化合物および医薬として許容されるそれらの塩を有効成分として含有する医薬組成物を提供することである。この発明のいま一つの目的は、前記の３−ピロリジニルチオ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸化合物および医薬として許容されるそれらの塩の医薬としての用途ならびにヒトまたは動物における病原性微生物による感染症の治療方法を提供することである。発明の開示目的３−ピロリジニルチオ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸化合物は新規であり、下記の一般式［式中、Ｒ¹はカルボキシ基、ＣＯＯ^-基または保護されたカルボキシ基、Ｒ²はヒドロキシ（低級）アルキル基または保護されたヒドロキシ（低級）アルキル基、Ｒ³は水素または低級アルキル基、Ｒ⁴は２（または３）−メチルピリジン−４−イルメチル基、２−シアノピリジン−４−イルメチル基、２−カルバモイルピリジン−４−イルメチル基、［１，２（または１，３）−ジメチル−４−ピリジニオ］メチル基、（１−メチル− ２−シアノ−４−ピリジニオ）メチル基、（１−メチル−２−カルバモイル−４ −ピリジニオ）メチル基、［１−（２−保護されたヒドロキシエチル）−４−ピリジニオ］メチル基、［１−（２−ヒドロキシエチル）−４−ピリジニオ］メチル基、［１−（カルバモイルメチル）−４−ピリジニオ］メチル基、［２−（ヒドロキシメチル）ピリジン−４−イル］メチル基、［２−（ヒドロキシメチル） −１−メチル−４−ピリジニオ］メチル基、２−（イミダゾール−１−イル）プロピル基、２−（１−メチルイミダゾール−５−イル）エチル基、２−（１，３ −ジメチル−４−イミダゾリオ）エチル基、２−（３−メチル−１−イミダゾリオ）プロピル基、［１−メチル−２−（ヒドロキシメチル）イミダゾール−５− イル］メチル基、（１−メチル−２−カルバモイルイミダゾール−５−イル）メチル基、［１，３−ジメチル−２−（ヒドロキシメチル）−４−イミダゾリオ］メチル基、（１，３−ジメチル−２−カルバモイル−４−イミダゾリオ）メチル基、２−（１−カルバモイルメチル−３−メチル−４−イミダゾリオ）エチル基、［３−メチル−１−（２−ヒドロキシエチル）−４−イミダゾリオ］メチル基、［３−メチル−１−（カルバモイルメチル）−４−イミダゾリオ］メチル基、［１−メチル−４−（ヒドロキシメチル）ピラゾール−５−イル］メチル基、［１−メチル−５−（ヒドロキシメチル）ピラゾール−３−イル］メチル基、［２−メチル−１−（カルバモイルメチル）−３−ピラゾリオ］メチル基、［１− （２−ヒドロキシエチル）ピラゾール−４−イル］メチル基、［２−メチル−１ −（２−ヒドロキシエチル）−３−ピラゾリオ］メチル基、［１，２−ジメチル −４−（ヒドロキシメチル）−３−ピラゾリオ］メチル基、［１，２−ジメチル −５−（ヒドロキシメチル）−３−ピラゾリオ］メチル基、［１−メチル−５− （ヒドロキシメチル）ピラゾール−４−イル］メチル基、［１，２−ジメチル− ３−（ヒドロキシメチル）−４−ピラゾリオ］メチル基、［１−メチル−２−（カルバモイルメチル）−４−ピラゾリオ］メチル基、［１−メチル−２−（２− ヒドロキシエチル）−４−ピラゾリオ］メチル基、２−［２−保護されたイミノ）−３−メチルイミダゾリン−１−イル］エチル基、２−（２−イミノ−３−メチルイミダゾリン−１−イル）エチル基、（１−メチル−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メチル基、［１，３−ジメチル−４−（１，２，３−トリアゾリオ）］メチルまたは６−（ピラゾリジノ［１，２−ａ］ピラゾリオ）メチル基、Ｒ⁵は水素またはイミノ保護基、をそれぞれ意味する。］で表される化合物または医薬として許容されるそれらの塩。目的化合物（Ｉ）の医薬として許容される好適な塩は、慣用の無毒性の塩であって、塩基との塩、すなわち無機塩基との塩、たとえばアルカリ金属塩（たとえばナトリウム塩、カリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（たとえばカルシウム塩、マグネシウム塩など）、アンモニウム塩；有機塩基との塩、たとえば、有機アミン塩（たとえばトリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩など）；酸付加塩、すなわち無機酸付加塩（たとえば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、フルオロ硫酸塩、燐酸塩など）、有機酸付加塩（たとえば蟻酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩など）；塩基性または酸性アミノ酸（たとえばアルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸など）との塩；分子間または分子内第四級塩；などを挙げることができる。前記の分子間第四級塩は、たとえばＲ⁴における第四級窒素原子と、ハロゲン化物（たとえばヨウ化物、塩化物など）などの対陰イオン、トリハロ（低級）アルキル基（たとえばトリフルオロメチル基など）などとの間で生成可能である。前記の分子内第四級塩は、たとえばＲ⁴における第四級窒素原子と、Ｒ¹のＣＯＯ^-基との間で生成可能である。目的化合物（Ｉ）ならびに後述の中間体には、不斉炭素原子に基づく光学異性体などの立体異性体が一対以上存在することがあるが、これらの異性体もまたこの発明の範囲に含まれる。この発明に従って、目的化合物（Ｉ）またはそれらの医薬として許容される塩は下記の反応式で示す諸方法によって製造することができる。製造法１製造法２製造法３製造法４製造法５製造法６製造法７（上記各式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵は、それぞれ前記定義の通りであり、ジン−４−イルメチル基、２−カルバモイルピリジン−４−イルメチル基、［２ −（ヒドロキシメチル）ピリジン−４−イル］メチル基、２−（イミダゾール− １−イル）プロピル基、２−（１−メチルイミダゾール−５−イル）エチル基、［１−メチル−２−（ヒドロキシメチル）イミダゾール−５−イル］メチル基、（１−メチル−２−カルバモイルイミダゾール−５−イル）メチル基、［１−メチル−４−（ヒドロキシメチル）ピラゾール−５−イル］メチル基、［１−メチル−５−（ヒドロキシメチル）ピラゾール−３−イル］メチル基、［１−（２− ヒドロキシエチル）ピラゾール−４−イル］メチル基、［１−メチル−５−（ヒドロキシメチル）ピラゾール−４−イル］メチル基、２−［２−（保護されたイミノ）−３−メチル−４−イミダゾリン−１−イル］エチル基、２−（２−イミノ−３−メチル−４−イミダゾリン−１−イル）エチル基または（１−メチル− １Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メチル基、（１−メチル−２−シアノ−４−ピリジニオ）メチル基、（１−メチル−２−カルバモイル−４−ピリジニオ）メチル基、［１−（２−保護されたヒドロキシエチル）−４−ピリジニオ］メチル基、［１−（２−ヒドロキシエチル）−４−ピリジニオ］メチル基、［１−（カルバモイルメチル）−４−ピリジニオ］メチル基、［２−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−４−ピリジニオ］メチル基、２ −（１，３−ジメチル−４−イミダゾリオ）エチル基、２−（３−メチル−１− イミダゾリオ）プロピル基、［１，３−ジメチル−２−（ヒドロキシメチル）− ４−イミダゾリオ］メチル基、（１，３−ジメチル−２−カルバモイル−４−イミダゾリオ）メチル基、２−（１−カルバモイルメチル−３−メチル−４−イミダゾリオ）エチル基、［３−メチル−１−（２−ヒドロキシエチル）−４−イミダゾリオ］メチル基、［３−メチル−１−（カルバモイルメチル）−４−イミダゾリオ］メチル基、［２−メチル−１−（カルバモイルメチル）−３−ピラゾリオ］メチル基、［２−メチル−１−（２−ヒドロキシエチル）−３−ピラゾリオ］メチル基、［１，２−ジメチル−４−（ヒドロキシメチル）−３−ピラゾリオ］メチル基、［１，２−ジメチル−５−（ヒドロキシメチル）−３−ピラゾリオ］メチル基、［１，２−ジメチル−３−（ヒドロキシメチル）−４−ピラゾリオ］メチル基、［１−メチル−２−（カルバモイルメチル）−４−ピラゾリオ］メチル基、［１−メチル−２−（２−ヒドロキシエチル）−４−ピラゾリオ］メチル基または［１，３−ジメチル−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾリオ）］メチル基、基または２−（２−保護されたイミノ−３−メチルイミダゾリン−１−イル）エチル基、 −（２−イミノ−３−メチルイミダゾリン−１−イル）エチル基、Ｒ⁶はメチル基、カルバモイルメチル基、２−ヒドロキシエチル基、２−保護されたヒドロキシエチル基、Ｘ^-は酸残基、をそれぞれ示す。）製造法１で用いる化合物（ＩＩＩ）は新規であり、例えば以下の諸方法あるいは慣用の方法で製造することができる。方法Ａ方法Ｂ（上記各式中、Ｒ⁴およびＲ⁵は、それぞれ前記定義の通りであり、Ｒ⁷はメルカプト保護基、をそれぞれ示す。）この明細書の以上および以下の記述において、この発明の範囲に含まれる種々の定義の好適な例および実例を次に詳細に説明する。「低級」とは、特記ない限り、炭素原子数１ないし６であり、好ましくは１ないし４を意味する。好適な「ヒドロキシ（低級）アルキル基」としては、ヒドロキシ基を有する直鎖または分岐低級アルキル、たとえばヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）エチル、１−ヒドロキシ−１−メチルエチル、ヒドロキシブチル、ヒドロキシペンチル、ヒドロキシヘキシルなどを挙げることができ、より好ましい例としては、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルを、最も好ましい例としては、２−ヒドロキシエチルを挙げることができる。好適な「低級アルキル基」としては、直鎖または分岐状のもの、たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、第三級ブチル、ペンチル、ヘキシルなどを挙げることができ、なかでもより好ましい例としてはＣ₁−Ｃ₄アルキルを、最も好ましい例としては、メチルを挙げることができる。好適な「メルカプト保護基」としては、脂肪族アシル、芳香族アシル、複素環アシル、ならびに、芳香族基または複素環基で置換された脂肪族アシルなどの、カルボン酸、炭酸、スルホン酸およびカルバミン酸から誘導されたアシルを挙げることができる。この脂肪族アシルとしては、飽和または不飽和の非環式または環式のもの、たとえば低級アルカノイル（たとえばホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイルなど）などのアルカノイル、低級アルキルスルホニル（たとえばメシル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、ヘキシルスルホニルなど）などのアルキルスルホニル、カルバモイル、Ｎ−アルキルカルバモイル（たとえばメチルカルバモイル、エチルカルバモイルなど）、低級アルコオキシカルボニル（たとえばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、第三級ブトキシカルボニルなど）などのアルコキシカルボニル、低級アルケニルオキシカルボニル（たとえばビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニルなど）などのアルケニルオキシカルボニル、低級アルケノイル（たとえばアクリロイル、メタクリロイル、クロトノイルなど）などのアルケノイル、シクロ（低級）アルカンカルボニル（たとえばシクロプロパンカルボニル、シクロペンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニルなど）などのシクロアルカンカルボニルなどを挙げることができる。芳香族アシルとしては、Ｃ₆−Ｃ₁₀アロイル（たとえばベンゾイル、トルオイル、キシロイルなど）、Ｎ−（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アリールカルバモイル（たとえばＮ −フェニルカルバモイル、Ｎ−トリルカルバモイル、Ｎ−ナフチルカルバモイルなど）、Ｃ₆−Ｃ₁₀アレーンスルホニル（たとえばベンゼンスルホニル、トシルなど）などを挙げることができる。芳香族基で置換された脂肪族アシルとしては、フェニル（低級）アルコキシカルボニル（たとえばベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニルなど）などのアラルコキシカルボニルを挙げることができる。これらのアシル基は、ニトロなどの一つ以上の適当な置換基でさらに置換されていてもよく、そのような置換基を持つより好ましいアシルとしては、ニトロアラルコキシカルボニル（たとえばニトロベンジルオキシカルボニルなど）などを挙げることができる。このように定義された「メルカプト保護基」のより好ましい例としては、Ｃ₁ −Ｃ₄アルカノイルおよびＣ₆−Ｃ₁₀アロイルを、最も好ましい例としては、アセチルおよびベンゾイルを挙げることができる。好適な「酸残基」としては、アジド、ハロゲン（たとえば塩素、臭素、フッ素またはヨウ素）などの無機酸残基；アシルオキシ（たとえばベンゼンスルフォニルオキシ、トシルオキシ、メタンスルフォニルオキシ、トリハロメタンスルフォニルオキシなど）；などの有機酸残基を挙げることができ、より好ましい例としては、ハロゲンおよびトリハロメタンスルフォニルオキシを、最も好ましい例としては、ヨウ素およびトリフルオロメタンスルフォニルオキシを挙げることができる。好適な「保護されたカルボキシ基」としては、エステル化されたカルボキシを挙げることができ、この「エステル化されたカルボキシ」の例としては下記に示すものを挙げることができる。エステル化されたカルボキシのエステル部分の好適な例としては、低級アルキルエステル（たとえばメチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、イソプロピルエステル、ブチルエステル、イソブチルエステル、第三級ブチルエステル、ペンチルエステル、ヘキシルエステルなど）、該低級アルキルエステルは適当な置換基を少なくとも１個有していてもよく、その例としてはたとえば低級アルカノイルオキシ（低級）アルキルエステル［たとえばアセトキシメチルエステル、プロピオニルオキシメチルエステル、ブチリルオキシメチルエステル、バレリルオキシメチルエステル、ピバロイルオキシメチルエステル、ヘキサノイルオキシメチルエステル、１−（または２−）アセトキシエチルエステル、１−（または２−、または３−）アセトキシプロピルエステル、１−（または２−、または３−、または４−）アセトキシブチルエステル、１−（または２−）プロピオニルオキシエチルエステル、１−（または２−、または３−）プロピオニルオキシプロピルエステル、１−（または２−）ブチリルオキシエチルエステル、１ −（または２−）イソブチリルオキシエチルエステル、１−（または２−）ピバロイルオキシエチルエステル、１−（または２−）ヘキサノイルオキシエチルエステル、イソブチリルオキシメチルエステル、２−エチルブチリルオキシメチルエステル、３，３−ジメチルブチリルオキシメチルエステル、１−（または２− ）ペンタノイルオキシエチルエステルなど］、低級アルカンスルホニル（低級）アルキルエステル（たとえば２−メシルエチルエステルなど）、モノ（またはジまたはトリ）ハロ（低級）アルキルエステル（たとえば２−ヨードエチルエステル、２，２，２−トリクロロエチルエステルなど）；低級アルコキシカルボニルオキシ（低級）アルキルエステル［たとえばメトキシカルボニルオキシメチルエステル、エトキシカルボニルオキシメチルエステル、プロポキシカルボニルオキシメチルエステル、第三級ブトキシカルボニルオキシメチルエステル、１− （または２−）メトキシカルボニルオキシエチルエステル、１−（または２−）エトキシカルボニルオキシエチルエステル、１−（または２−）イソプロポキシカルボニルオキシエチルエステルなど］、フタリジリデン（低級）アルキルエステル、または（５−低級アルキル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）（低級）アルキルエステル［たとえば（５−メチル−２−オキソ−１，３− ジオキソール−４−イル）メチルエステル、（５−エチル−２−オキソ−１，３ジオキソール−４−イル）メチルエステル、（５−プロピル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）エチルエステルなど］；低級アルケニルエステル（たとえばビニルエステル、アリルエステルなど）；低級アルキニルエステル（たとえばエチニルエステル、プロピニルエステルなど）；適当な置換基を少なくとも１個有していてもよいアル（低級）アルキルエステル（たとえばベンジルエステル、４−メトキシベンジルエステル、４−ニトロベンジルエステル、フェネチルエステル、トリチルエステル、ベンズヒドリルエステル、ビス（メトキシフェニル）メチルエステル、３，４−ジメトキシベンジルエステル、４−ヒドロキシ−３，５−ジ第三級ブチルベンジルエステルなど）；適当な置換基を少なくとも１個有していてもよいアリールエステル（たとえばフェニルエステル、４−クロロフェニルエステル、トリルエステル、第三級ブチルフェニルエステル、キシリルエステル、メシチルエステル、クメニルエステルなど）；フタリジルエステル；などを挙げることができる。このように定義される保護されたカルボキシのより好ましい例としては、Ｃ₂ −Ｃ₄アルケニルオキシカルボニルおよびフェニル（またはニトロフェニル）（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシカルボニルを、最も好ましい例としては、アリルオキシカルボニルを挙げることができる。好適な「イミノ保護基」としては、メルカプト保護基の説明で述べたアシルを挙げることができ、より好ましい例としては、Ｃ₂−Ｃ₄アルケニルオキシカルボニルを、最も好ましい例としては、アリルオキシカルボニルを挙げることができる。好適なヒドロキシ保護基としては、前記のアシル、トリ（低級）アルキルシリルなどを挙げることができ、より好ましい例としては、低級アルケニルオキシカルボニルおよびトリ（低級）アルキルシリルを、最も好ましい例としては、アリルオキシカルボニルおよび第三級ブチルジメチルシリルを挙げることができる。Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵の好ましい例は下記の通りである。Ｒ¹はカルボキシ基またはエステル化されたカルボキシ基、Ｒ²は１−ヒドロキシエチル基、Ｒ³はメチル基、Ｒ⁴は２（または３）−メチルピリジン−４−イルメチル基、２−シアノピリジン−４−イルメチル基、２−カルバモイルピリジン−４−イルメチル基、［１，２（または１，３）−ジメチル−４−ピリジニオ］メチル基、（１−メチル− ２−シアノ−４−ピリジニオ）メチル基、（１−メチル−２−カルバモイル−４ −ピリジニオ）メチル基、［１−（２−保護されたヒドロキシエチル）−４−ピリジニオ］メチル基、前記の保護されたヒドロキシはアシルまたはトリ（低級）アルキルシリルオキシであり、［１−（２−ヒドロキシエチル）−４−ピリジニオ］メチル基、［１−（カルバモイルメチル）−４−ピリジニオ］メチル基、［２−（ヒドロキシメチル）ピリジン−４−イル］メチル基、［２−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−４−ピリジニオ］メチル基、２−（イミダゾール−１− イル）プロピル基、２−（１−メチルイミダゾール−５−イル）エチル基、２− （１，３−ジメチル−４−イミダゾリオ）エチル基、２−（３−メチル−１−イミダゾリオ）プロピル基、［１−メチル−２−（ヒドロキシメチル）イミダゾール−５−イル］メチル基、（１−メチル−２−カルバモイルイミダゾール−５− イル）メチル基、［１，３−ジメチル−２−（ヒドロキシメチル）−４−イミダゾリオ］メチル基、（１，３−ジメチル−２−カルバモイル−４−イミダゾリオ）メチル基、２−（１−カルバモイルメチル−３−メチル−４−イミダゾリオ）エチル基、［３−メチル−１−（２−ヒドロキシエチル）−４−イミダゾリオ］メチル基、［３−メチル−１−（カルバモイルメチル）−４−イミダゾリオ］メチル基、［１−メチル−４−（ヒドロキシメチル）ピラゾール−５−イル］メチル基、［１−メチル−５−（ヒドロキシメチル）ピラゾール−３−イル］メチル基、［２−メチル−１−（カルバモイルメチル）−３−ピラゾリオ］メチル基、［１−（２−ヒドロキシエチル）ピラゾール−４−イル］メチル基、［２− メチル−１−（２−ヒドロキシエチル）−３−ピラゾリオ］メチル基、［１，２ −ジメチル−４−（ヒドロキシメチル）−３−ピラゾリオ］メチル基、［１，２ −ジメチル−５−（ヒドロキシメチル）−３−ピラゾリオ］メチル基、［１−メチル−５−（ヒドロキシメチル）ピラゾール−４−イル］メチル基、［１，２− ジメチル−３−（ヒドロキシメチル）−４−ピラゾリオ］メチル基、［１−メチル−２−（カルバモイルメチル）−４−ピラゾリオ］メチル基、［１−メチル− ２−（２−ヒドロキシエチル）−４−ピラゾリオ］メチル基、２−［２−（保護されたイミノ）−３−メチルイミダゾリン−１−イル］エチル基、前記の保護されたイミノはアシルイミノであり、２−（２−イミノ−３−メチルイミダゾリン −１−イル）エチル基、（１−メチル−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メチル基、［１，３−ジメチル−４−（１，２，３−トリアゾリオ）］メチル基または６−（ピラゾリジノ［１，２−ａ］ピラゾリオ）メチル基、Ｒ⁵は水素またはエステル化されたカルボキシ基である。Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵のより好ましい例は下記の通りである。Ｒ¹はカルボキシ基、Ｒ²は１−ヒドロキシエチル基、Ｒ³はメチル基、Ｒ⁴は２（または３）−メチルピリジン−４−イルメチル基、２−シアノピリジン−４−イルメチル基、２−カルバモイルピリジン−４−イルメチル基、［１，２（または１，３）−ジメチル−４−ピリジニオ］メチル基、（１−メチル− ２−シアノ−４−ピリジニオ）メチル基、（１−メチル−２−カルバモイル−４ −ピリジニオ）メチル基、［１−（２−第三級ブチルジメチルシリルオキシエチル）−４−ピリジニオ］メチル基、［１−（２−ヒドロキシエチル）−４−ピリジニオ］メチル基、［１−（カルバモイルメチル）−４−ピリジニオ］メチル基、［２−（ヒドロキシメチル）ピリジン−４−イル］メチル基、［２−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−４−ピリジニオ］メチル基、２−（イミダゾール−１ −イル）プロピル基、２−（１−メチルイミダゾール−５−イル）エチル基、２ −（１，３−ジメチル−４−イミダゾリオ）エチル基、２−（３−メチル−１− イミダゾリオ）プロピル基、［１−メチル−２−（ヒドロキシメチル）イミダゾール−５−イル］メチル基、（１−メチル−２−カルバモイルイミダゾール−５ −イル）メチル基、［１，３−ジメチル−２−（ヒドロキシメチル）−４−イミダゾリオ］メチル基、（１，３−ジメチル−２−カルバモイル−４−イミダゾリオ）メチル基、２−（１−カルバモイルメチル−３−メチル−４−イミダゾリオ）エチル基、［３−メチル−１−（２−ヒドロキシエチル）−４−イミダゾリオ］メチル基、［３−メチル−１−（カルバモイルメチル）−４−イミダゾリオ］メチル基、［１−メチル−４−（ヒドロキシメチル）ピラゾール−５−イル］メチル基、［１−メチル−５−（ヒドロキシメチル）ピラゾール−３−イル］メチル基、［２−メチル−１−（カルバモイルメチル）−３−ピラゾリオ］メチル基、［１−（２−ヒドロキシエチル）ピラゾール−４−イル］メチル基、［２−メチル−１−（２−ヒドロキシエチル）−３−ピラゾリオ］メチル基、［１，２− ジメチル−４−（ヒドロキシメチル）−３−ピラゾリオ］メチル基、［１，２− ジメチル−５−（ヒドロキシメチル）−３−ピラゾリオ］メチル基、［１−メチル−５−（ヒドロキシメチル）ピラゾール−４−イル］メチル基、［１，２−ジメチル−３−（ヒドロキシメチル）−４−ピラゾリオ］メチル基、［１−メチル −２−（カルバモイルメチル）−４−ピラゾリオ］メチル基、［１−メチル−２ −（２−ヒドロキシエチル）−４−ピラゾリオ］メチル基、２−［２−アリルオキシカルボニルイミノ）−３−メチルイミダゾリン−１−イル］エチル基、２− （２−イミノ−３−メチルイミダゾリン−１−イル）エチル基、（１−メチル− １，２，３−トリアゾール−５−イル）メチル基、［１，３−ジメチル−４−（１，２，３−トリアゾリオ）］メチル基または６−（ピラゾリジノ［１，２−ａ］ピラゾリオ）メチル基、Ｒ⁵は水素である。この発明の目的化合物（Ｉ）の製造法を次に詳細に説明する。（１）製造法１化合物（Ｉ）またはその塩は、化合物（ＩＩ）またはそのオキソ基における反応性誘導体またはそれらの塩を化合物（ＩＩＩ）またはその塩と反応させることによって製造することができる。化合物（ＩＩ）の好適な塩としては、化合物（Ｉ）に対して示された塩基との塩と同じものを挙げることができる。化合物（ＩＩ）のオキソ基における反応性誘導体は下記の式（ＩＩ’）で表すことができ、その反応性誘導体は、化合物（ＩＩ）またはその塩をアシル化剤と反応させることによって製造することができる。（上記式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は、それぞれ前記の定義の通りであり、Ｒ⁸は、イミノ保護基、およびたとえば以下に述べる有機燐酸から誘導されて、さらにＯ，Ｏ置換されたホスホノとして例示されるアシル基である。）好適なアシル化剤としては、前記のアシル基を化合物（ＩＩ）に導入させ得る慣用のものを挙げることができ、より好ましいアシル化剤としては、有機スルホン酸；または燐酸；またはその酸ハロゲン化物、酸無水物などの反応性誘導体、たとえばハロゲン化アレーンスルホニル（たとえば塩化ベンゼンスルホニル、塩化ｐ−トルエンスルホニル、塩化ｐ−ニトロベンゼンスルホニル、塩化ｐ−ブロモベンゼンスルホニルなど）；アレーンスルホン酸無水物（たとえばベンゼンスルホン無水物、ｐ−トルエンスルホン酸無水物、ｐ−ニトロベンゼンスルホン酸無水物など）；付加ハロゲンを有していてもよい低級アルカンスルホニルハロゲン化物（たとえば塩化メタンスルホニル、塩化エタンスルホニル、塩化トリフルオロメタンスルホニルなど）；ハロゲンを有していてもよい低級アルカンスルホン酸無水物（たとえばメタンスルホン酸無水物、エタンスルホン酸無水物、トリフルオロメタンスルホン酸無水物など）；ジ（低級）アルキル燐酸ハロリデート（たとえばジエチル燐酸ハロリデートなど）；ジアリール燐酸ハロリデート（たとえばジフェニル燐酸ハロリデートなど）；などを挙げることができる。このアシル化反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒、たとえばアセトン、ジオキサン、アセトニトリル、クロロホルム、ジクロロメタン、ヘキサメチルホスホラミド、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピリジンなど、またはそれらの混合物などの溶媒中で行われる。この反応においてアシル化剤が遊離酸またはその塩の形態で使用される場合、この反応は慣用の縮合剤の存在下で行われることが好ましく、縮合剤の例としては、カルボジイミド化合物［たとえばＮ，Ｎ’−ジエチルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−モルホリノエチルカルボジイミド、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−（４−ジエチルアミノシクロヘキシル）カルボジイミド、Ｎ −エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドなど］；Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、Ｎ，Ｎ’−カルボニルビス（２−メチルイミダゾール）；ケテンイミン化合物（たとえばペンタメチレンケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン、ジフェニルケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミンなど）；エトキシアヤチレン、１−アルコキシ−１−クロロエチレン；ポリ燐酸エチル；ポリ燐酸イソプロピル；オキシ塩化燐；三塩化燐；塩化チオニル；塩化オキサリル；トリフェニルホスフィンと四塩化炭素またはジアゼンジカルボン酸塩との組合せ；２−エチル−７−ヒドロキシベンズイソオキサゾリウム塩；２−エチル−5−（ｍ−スルホフェニル）イソオキサゾリウム水酸化物分子内塩；１−（ｐ−クロロベンゼンスルホニルオキシ）−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール；Ｎ，Ｎ −ジメチルホルムアミドを塩化チオニル、ホスゲン、オキシ塩化燐などと反応させて調製される試薬（いわゆるビルスマイヤー試薬）；などを挙げることができる。このアシル化反応は、無機または有機の塩基、たとえばアルカリ金属重炭酸塩（たとえば重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムなど）、アルカリ金属炭酸塩（たとえば炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど）、アルカリ土類金属炭酸塩（たとえば炭酸マグネシウム、炭酸カルシウムなど）、トリ（低級）アルキルアミン（たとえばトリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミンなど）、ピリジン化合物［たとえばピリジン、ピコリン、ルチジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンなどのＮ，Ｎ−ジ（低級）アルキルアミノピリジンなど］、キノリン、Ｎ−低級アルキルモルホリン（たとえばＮ−メチルモルホリンなど）、Ｎ，Ｎ−ジ（低級）アルキルベンジルアミン（たとえばＮ，Ｎ− ジメチルベンジルアミンなど）、アルカリ金属アルコキシド（たとえばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムブトキシドなど）などの存在下で行われてもよい。このアシル化反応の反応温度は特に限定されず、通常、冷却ないし加温下で行われる。化合物（ＩＩ）に関して、下記の式（ＩＩＡ）の３，７−ジオキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン環構造が下記の式（ＩＩＢ）の３−ヒドロキシ −７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン環構造と互変異性の関係にあることがよく知られていることに注目すると、これらの環構造の両方が実質的に同じであることが理解される。化合物（ＩＩ’）またはその塩は、化合物（ＩＩＩ）またはその塩との以後の反応のために、分離してまたは分離することなく使用できる。化合物（ＩＩＩ）の好適な塩としては、化合物（Ｉ）で示した塩および銀塩を挙げることができる。化合物（ＩＩ）またはその反応性誘導体またはそれらの塩と、化合物（ＩＩＩ）またはその塩との反応は、上記のアシル化反応の説明において示された有機または無機の塩基の存在下で行うことができる。この反応は、アシル化反応の説明において示された、反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒中で行われる。反応温度は特に限定されず、通常、冷却ないし加温下で行われる。（２）製造法２ルボキシ保護基の脱離反応に付すことによって製造することができる。化合物（Ｉ−ａ）および（Ｉ−ｂ）の好適な塩としては、化合物（Ｉ）で示したのと同じものを挙げることができる。この反応は、通常、加水分解、還元などの慣用の方法によって行われる。（ｉ）加水分解加水分解は、塩基または酸の存在下で行うのが好ましい。好適な塩基としては、アルカリ金属水酸化物（たとえば水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど）、アルカリ土類金属水酸化物（たとえば水酸化マグネシウム、水酸化カルシウムなど）、アルカリ金属水素化物（たとえば水素化ナトリウム、水素化カリウムなど）、アルカリ土類金属水素化物（たとえば水素化カルシウムなど）、アルカリ金属アルコキシド（たとえばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム第三級ブトキシドなど）、アルカリ金属炭酸塩（たとえば炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど）およびアルカリ土類金属炭酸塩（たとえば炭酸マグネシウム、炭酸カルシウムなど）、アルカリ金属重炭酸塩（たとえば重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムなど）などを挙げることができる。好適な酸としては、有機酸（たとえば蟻酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸など）および無機酸（たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸など）を挙げることができる。トリフルオロ酢酸を用いる酸性加水分解は、通常、カチオン捕捉剤（たとえばフェノール、アニソールなど）を加えることによって促進される。ヒドロキシ保護基がトリ（低級）アルキルシリルである場合、加水分解は、ハロゲン化トリ（低級）アルキルアンモニウム（たとえばフッ化トリブチルアンモニウムなど）の存在下で行える。この反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒、たとえば水、ジクロロメタン、アルコール（たとえばメタノール、エタノールなど）、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトンなど、またはそれらの混合物などの溶媒中で行われる。液体の塩基または酸も溶媒として使用することができる。反応温度は特に限定されず、通常、冷却ないし加熱下で行われる。（ｉｉ）還元この脱離反応に適用できる還元方法としては、例として、金属（たとえば亜鉛、亜鉛アマルガムなど）またはクロム化合物（たとえば塩化第一クロム、酢酸第一クロムなど）の塩と有機または無機の酸（たとえば酢酸、プロピオン酸、塩酸、硫酸など）との組合せを用いる還元；および慣用の金属触媒、たとえばパラジウム触媒（たとえばパラジウム海綿、パラジウム黒、酸化パラジウム、パラジウム炭、コロイドパラジウム、パラジウム−硫酸バリウム、パラジウム−炭酸バリウム、水酸化パラジウム炭など）、ニッケル触媒（たとえば還元ニッケル、酸化ニッケル、ラネーニッケルなど）、白金触媒（たとえば白金板、白金海綿、白金黒、コロイド白金、酸化白金、白金線など）などの存在下で行う慣用の触媒性還元；などを挙げることができる。触媒性還元が適用される場合、この反応を、おおよその中性の状態で実施することが好ましい。この反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒、たとえば水、アルコール（たとえばメタノール、エタノール、プロパノールなど）、ジオキサン、テトラヒドロフラン、酢酸、緩衝液（たとえば燐酸緩衝液、酢酸緩衝液など）など、またはそれらの混合物などの溶媒中で行われる。反応温度は特に限定されず、通常、冷却ないし加温下で行われる。カルボキシ保護基がアリル基である場合、パラジウム化合物を用いる水素化分解によって保護基を脱離することができる。この反応に用いる好適なパラジウム化合物としては、パラジウム炭、水酸化パラジウム炭、塩化パラジウム、パラジウム配位子錯体たとえばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）、ジ［１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン］パラジウム（０）、テトラキス（トリフェニルホスファイト）パラジウム（０）、テトラキス（トリエチルホスファイト）パラジウム（０）などを挙げることができる。望ましい態様として、この反応は、反応系内で生成するアリル基を捕捉する物質、たとえばアミン（たとえばモルホリン、Ｎ−メチルアニリンなど）、活性メチレン化合物（たとえばジメドン、ベンゾイルアセテート、２−メチル−３−オキソ吉草酸など）、シアノヒドリン化合物（たとえばシアン化α−テトラヒドロピラニルオキシベンジルなど）、低級アルカン酸またはその塩（たとえば蟻酸、酢酸、蟻酸アンモニウム、酢酸ナトリウムなど）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドなどの存在下で行うことができる。この反応は、低級アルキルアミン（たとえばブチルアミン、トリエチルアミンなど）、ピリジンなどの塩基の存在下で行うことができる。この反応もまた、水素化ホウ素ナトリウム、水素化トリブチル錫などの慣用の還元剤の存在下で行うことができる。この反応にパラジウム配位子錯体を用いる場合、反応はその対応するリガンド（たとえばトリフェニルホスフィン、トリフェニルフォスファイト、トリエチルフォスファイトなど）の存在下で行うのが好ましい。この反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒、たとえば水、メタノール、エタノール、プロパノール、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、酢酸エチルなど、またはその混合物などの慣用の溶媒中で行われる。脱離反応は、脱離するカルボキシ保護基の種類に応じてその方法を選択することができる。この製造法は、Ｒ⁵のイミノ保護基が反応中に同時に脱離される場合をも範囲内に含んでいる。（３）製造法３ミノ保護基の脱離反応に付すことによって製造することができる。化合物（Ｉ−ｃ）および（Ｉ−ｄ）の好適な塩としては、化合物（Ｉ）で示したのと同じものを挙げることができる。この反応は、通常、加水分解、還元などの慣用の方法によって行われる。この加水分解および還元の方法、ならびに反応条件（たとえば反応温度、溶剤など）は、製造法２において化合物（Ｉ−ａ）のカルボキシ保護基の脱離反応で説明したものと実質的に同じであるので、前記の記載を参照すればよい。この製造法は、Ｒ¹のカルボキシ保護基が反応中に同時に脱離される場合をも範囲内に含んでいる。（４）製造法４化合物（Ｉ−ｆ）またはその塩は、化合物（Ｉ−ｅ）またはその塩を化合物（ＩＶ）と反応させることによって製造することができる。化合物（Ｉ−ｅ）および（Ｉ−ｆ）の好適な塩としては、化合物（Ｉ）で示したのと同じものを挙げることができる。この反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒、たとえば水、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトン、アセトニトリルなど、またはその混合物などの慣用の溶媒中で行われる。反応温度は特に限定されず、通常、冷却ないし加温下で行われる。（５）製造法５ドロキシ保護基の脱離反応に付すことによって製造することができる。化合物（Ｉ−ｇ）および（Ｉ−ｈ）の好適な塩としては、化合物（Ｉ）で示したのと同じものを挙げることができる。この反応は、通常、加水分解、還元などの慣用の方法によって行われる。この加水分解および還元の方法、ならびに反応条件（たとえば反応温度、溶剤など）は、製造法２において化合物（Ｉ−ａ）のカルボキシ保護基の脱離反応で説明したものと実質的に同じであるので、前記の記載を参照すればよい。この製造法は、Ｒ¹のカルボキシ保護基および／またはＲ⁵のイミノ保護基が反応中に同時に脱離される場合をも範囲内に含んでいる。（６）製造法６化合物（Ｉ−ｊ）またはその塩は、化合物（Ｉ−ｉ）またはその塩を酸無水物と反応させることによって製造することができる。化合物（Ｉ−ｉ）および（Ｉ−ｊ）の好適な塩としては、化合物（Ｉ）で示したのと同じものを挙げることができる。前記の酸無水物は、化合物（Ｉ−ｉ）のヒドロキシ基における反応性誘導体を製造するためにのみ用いられる。したがって、化合物（Ｉ−ｉ）のヒドロキシ基における反応性誘導体を製造することができる好適な試薬が、この反応において用いられる。化合物（Ｉ−ｉ）のヒドロキシ基における好適な反応性誘導体は、たとえばハロゲン化物（たとえばヨウ化物など）；たとえばトリフルオロメタンスルホン酸無水物と反応して製造されるリフルオロメタンスルホン酸塩；などの慣用のものを挙げることができる。この反応は、製造法２の説明で述べた塩基の存在下で行うことができる。この反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒、たとえば水、ジクロロメタン、アルコール（たとえばメタノール、エタノールなど）、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトンなど、またはそれらの混合物などの溶媒中で行われる。液体の塩基も溶媒として使用することができる。反応温度は特に限定されず、通常、冷却ないし加温下で行われる。（７）製造法７ドロキシ保護基の脱離反応に付すことによって製造することができる。化合物（Ｉ−ｋ）および（Ｉ−l）の好適な塩としては、化合物（Ｉ）で示したのと同じものを挙げることができる。この反応は、通常、加水分解、還元などの慣用の方法によって行われる。この加水分解および還元の方法、ならびに反応条件（たとえば反応温度、溶剤など）は、製造法２において化合物（Ｉ−ａ）のカルボキシ保護基の脱離反応で説明したものと実質的に同じであるので、前記の記載を参照すればよい。この製造法は、Ｒ¹、Ｒ⁴および／またはＲ⁵の保護基が反応中に同時に脱離される場合をも範囲内に含んでいる。新規な原料化合物（ＩＩＩ）またはその塩を製造する方法ＡおよびＢを次に詳細に説明する。（Ａ）方法Ａ化合物（ＩＩＩ−ａ）またはその塩は、化合物（ＩＶ）またはそのヒドロキシ基における反応性誘導体またはそれらの塩を化合物（Ｖ）またはその塩と反応させることによって製造することができる。化合物（ＩＩＩ−ａ）および（ＩＶ）の好適な塩としては、化合物（Ｉ）で示したのと同じものを挙げることができる。化合物（Ｖ）の好適な塩としては、化合物（Ｉ）で示した塩基との塩を挙げることができる。化合物（ＩＶ）のヒドロキシ基における好適な反応性誘導体は、ハロゲン（たとえば塩素、臭素、ヨウ素など）、スルホン酸塩（たとえばメタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩など）などを挙げることができ、より好ましい例としては、スルホン酸塩を挙げることができる。この方法の原料化合物（ＩＶ）は新規であり、下記の製造例に記載された方法によって製造することができる化合物（Ｖ）の好ましい例としては、モノ−またはジ−またはトリフェニル（低級）アルカンチオールなどのアル（低級）アルカンチオール（たとえばフェニルメタンチオール、ジフェニルメタンチオール、トリフェニルメタンチオールなど）、Ｓ−チオ（低級）アルカン酸（たとえばＳ−チオ酢酸など）またはその塩、Ｓ−チオアレン酸またはその塩（たとえばＳ−チオ安息香酸など）などを挙げることができ、より好ましい例としては、トリフェニル（Ｃ₁−Ｃ₄）アルカンチオール、Ｓ−チオ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルカン酸またはそのアルカリ金属塩、およびＳ −チオ（Ｃ₆−Ｃ₁₀）アレン酸またはそのアルカリ金属塩を、最も好ましい例としては、トリフェニルメタンチオール、Ｓ−チオ酢酸およびチオ酢酸カリウムを挙げることができる。化合物（Ｖ）がアル（低級）アルカンチオールである場合、この発明の原料化合物（ＩＶ）は、そのヒドロキシ基における反応性誘導体の形態で用いられることが好ましく、その場合、この反応は、通常、製造法２の説明において例示された有機または無機の塩基の存在下で行われる。化合物（Ｖ）の好適な例がＳ−チオ（低級）アルカン酸またはＳ−チオアレン酸である場合、この反応は、トリアリールホスフィン（たとえばトリフェニルホスフィンなど）とジ（低級）アルキルアゾジカルボン酸塩（たとえばアゾジカルボン酸ジエチルなど）との組合せなどの慣用の縮合剤の存在下で行われることが好ましい。この反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒、たとえばジクロロメタン、メタノール、エタノール、プロパノール、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、４−メチル−２−ペンタノン、テトラヒドロフランなど、またはそれらの混合物などの溶媒中で行われる。反応温度は特に限定されず、通常、冷却ないし加温下で行われる。この方法において、化合物（ＩＶ）のヒドロキシ基で置換された炭素原子の構造は、化合物（ＩＩＩ−ａ）において反転される。（Ｂ）方法Ｂ化合物（ＩＩＩ）またはその塩は、化合物（ＩＩＩ−ａ）またはその塩をメルカプト保護基の脱離反応に付すことによって製造することができる。この脱離反応は、下記の慣用の方法によって行われ、脱離するメルカプト保護基の種類に応じてその方法を選択することができる。保護基がアル（低級）アルキル基である場合、概して、たとえば銀化合物（たとえば硝酸銀、炭酸銀など）で処理することによって、脱離できる。上記の銀化合物との反応は、有機塩基（たとえばピリジンなど）の存在下で行われることが好ましい。化合物（ＩＩＩ）の生成銀塩は、必要に応じて、アルカリ金属ハロゲン化物（たとえばヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウムなど）と反応させることにより、そのアルカリ金属塩に変換できる。さらに、保護基がアシル基である場合、それは、概して、酸または塩基を用いる加水分解などの可溶媒分解、塩基を用いるアルコール分解などによって脱離できる。これらの反応で用いられる好適な酸または塩基としては、製造法２の加水分解の説明で示したのと同じものを挙げることができる。反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒、たとえば水、アルコール（たとえばメタノール、エタノールなど）、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど、またはそれらの混合物などの溶媒中で行われ、さらに、液体の塩基または酸も溶媒として使用することができる。アルコール分解は、通常、メタノール、エタノールなどの慣用のアルコール中で行われる。反応温度は特に限定されず、通常、冷却ないし加温下で行われる。上記の製造法に従って得られた目的化合物は、抽出、沈殿、分別晶出、再結晶、クロマトグラフィーなどの慣用の方法で分離、精製することができる。この発明の目的化合物（Ｉ）と医薬として許容される塩は、新規であり、強力な抗菌力を示し、グラム陽性およびグラム陰性細菌などの多種類の病原性微生物の成長を抑制し、抗菌剤として有用である。この発明において、より強力な抗菌力を有する目的化合物（Ｉ）は、次式［式中、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は、それぞれ前記定義の通りである。］で表される化合物および医薬として許容されるその塩である。特に、最も強力な抗菌力を有する化合物（Ｉ）は、次式［式中、Ｒ³およびＲ⁴は、それぞれ前記定義の通りである。］で表される化合物および医薬として許容されるその塩である。ここで、目的化合物（Ｉ）の有効性を示すために、この発明の化合物（Ｉ）の代表的化合物の抗菌活性についての試験データを以下に示す。試験管内抗菌活性試験方法試験管内抗菌活性を下記の寒天平板２倍希釈方法により測定した。トリプチケース大豆液体培地（生菌数、１０⁶／ｍｌ）中の試験菌株の一晩培養液の一白金耳を、各濃度段階の試験化合物を含むハートインフュージョン寒天（ＨＩ−寒天）上に画線し、３７℃で２０時間インキュベート後、最小抑制濃度（ＭＩＣ）をμｇ／ｍｌによって表した試験化合物実施例４−４）の化合物試験結果治療のために投与する場合、この発明の目的化合物（Ｉ）およびその医薬として許容される塩は、前記化合物を有効成分として含有し、経口および非経口ならびに外用に適した有機または無機の固体または液体賦形剤などの医薬として許容される担体との混合物として慣用の医薬製剤の形で用いられる。前記医薬製剤は、錠剤、顆粒、散剤、カプセル剤などの固形状であってもよく、または液剤、懸濁液、シロップ、乳剤、レモナーデ剤などの液状であってもよい。必要ならば、上記製剤に、補助剤、安定化剤、湿潤剤、その他の常用添加剤、たとえば乳糖、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、白土、蔗糖、トウモロコシ澱粉、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、落花生油、オリーブ油、カカオ脂、エチレングリコール、酒石酸、クエン酸、フマール酸などを配合してもよい。化合物（Ｉ）の用量は、患者の年齢および症状または病気の種類、適用する化合物（Ｉ）の種類などによっても変動するが、一般的には、１日当たり１ｍｇないし約４０００ｍｇの範囲の量を、あるいはさらに多い量を患者一人当たりに投与すればよい。この発明の目的化合物（Ｉ）の平均１回量を、約１ｍｇ、１０ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２５０ｍｇ、５００ｍｇ、１０００ｍｇ、２０００ｍｇとして、病原性の微生物によって感染させられた病気を治療するために用いればよい。実施例以下の製造例および実施例は、この発明をさらに詳しく説明するために示したものである。製造例１−１）ピリジン（２．３０５ｇ）のジクロロメタン（１００ｍｌ）中の溶液に、窒素雰囲気下にて−２０ないし−２５℃で、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（７．８３ｇ）を滴下する。５分後、グリコール酸メチル（２．５０ｇ）を滴下する。１５分後、−２０℃で、この混合物を１．５時間に渡って室温まで徐々に加温する。次にこの混合物を、水、０．１Ｍ塩酸、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去して、メトキシカルボニルメチル・トリフルオロメタンスルホン酸塩（４．８２ｇ）を液状物として得る。 NMR（CDCl₃,δ）： 3.88(3H，s)，4.92(2H，s) 製造例２−１）（２Ｒ，４Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル−２−（１−メチル−５−ピラゾリル）メチル−４−ベンゾイルチオピロリジン（１ｇ）のテトラヒドロフラン −メタノール（１：１）（１０ｍｌ）中の溶液に、０℃で、メタノール溶液（５４９μｌ）中の２８％ナトリウムメトキシドを滴下する。６０分後、反応混合物に、トリチルクロライド（７６０．３ｍｇ）を一個分の固形物として加え、この混合物を１時間攪拌する。この混合物から減圧下で溶媒を留去した後、酢酸エチルで希釈し、食塩水と水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去して、油状物を得る。これをシリカゲル（３０ｇ）カラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルとイソプロピルエーテルの混合物（２：３）で溶離して、（２Ｒ，４Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル−２−（１−メチル−５−ピラゾリル）メチル−４−トリチルチオピロリジンを白色固形物（１．０８ｇ）として得る。 NMR（CDCl₃,δ）： 1.45-1.70(1H，m)，1.85-2.15(1H， m)，2.60-3.00(3H，m)，3.05-3.40(2H，m)，3.70- 3.90(4H，m)，4.40-4.70(2H，m)，5.20-5.35(2H， m)，5.79-5.99(1H，m)，5.99(1H，br s)，7.08- 7.70(16H，m) APCI-MS（m/z）： 524（MH⁺）製造例２−２）（２Ｒ，４Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル−２−（１−メチル−５−ピラゾリル）メチル−４−トリチルチオピロリジン（２０４ｍｇ）の１，２−ジクロロエタン（２ｍｌ）中の溶液に、メトキシカルボニルメチルトリフルオロメタンスルホン酸塩（１０４ｍｇ）を加える。４時間後、室温で、この混合物から減圧下で溶媒を留去して、非晶質固形物を得る。この質固形物をメタノール（２ｍｌ）に溶解し、２８％アンモニア水溶液（０．５ｍｌ）で処理する。１時間後、反応混合物から減圧下で溶媒を留去した後、トルエン（３ｍｌｘ５）で共沸し、最後に、真空中で五酸化燐で乾燥して、（２Ｒ，４Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル−２−［（２−メチル−１−カルバモイルメチル−３−ピラゾリオ）メチル］−４−トリチルチオピロリジントリフルオロメタンスルホン酸塩を非晶質褐色固形物（２８４ｍｇ）として得る。 NMR（DMSO-d₆,δ）： 1.40-1.60(1H，m)，2.10-2.35 (1H，m)，2.60-2.90(2H，m)，2.95-3.13(1H， m)，3.20-3.40(1H，m)，3.80-4.00(5H，m)， 4.38-4.48(2H，m)，5.15-5.37(4H，m)，5.80- 5.98(1H，m)，6.75(1H，d，J=3Hz)，7.10-7.40 (15H，m)，7.69(1H，s)，7.95(1H，s)，8.42 (1H，d，J=3Hz) FAB-MS： 581（遊離陽イオン，M⁺）製造例３−１）（２Ｒ，４Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル−２−（１−メチル−４−ピラゾリル）メチル−４−トリチルチオピロリジン（１．１５ｇ）を製造例２−１）と同じ方法で得る。 NMR（CDCl₃,δ）： 1.25-1.70(1H，m)，1.90-2.15(1H， m)，2.50-3.30(5H，m)，3.60-3.90(4H，m)， 4.40-4.70(2H，m)，5.10-5.40(2H，m)，5.80- 6.00(1H，m)，7.00-7.50(17H，m) APCI-MS（m/z）： 524（MH⁺）製造例３−２）（２Ｒ，４Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル−２−（１−メチル−４−ピラゾリル）メチル−４−トリチルチオピロリジン（８７０ｍｇ）を１，２−ジクロロエタン（８．７ｍｌ）中に溶解し、メトキシカルボニルメチルトリフルオロメタンスルホン酸塩（４０６．５ｍｇ）で処理する。一夜静置後、減圧下で濃縮して、（２Ｒ，４Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル−２−（１−メチル−２−メトキシカルボニルメチル−４−ピラゾリオ）メチル−４−トリチルチオピロリジン・トリフルオロメタンスルホン酸塩を非晶質固形物（１．２４ｇ）として得る。 NMR（CDCl₃,δ）： 1.33-1.54(1H，m)，2.00-2.30(1H， m)，2.40-3.50(5H，錯体 m)，3.68-3.85(1H， m)，3.78(3H，s)，4.05(3H，s)，4.30-4.60(2H， m)，5.10-5.35(2H，m)，5.62(2H，m)，5.80-6.00 (1H，m)，7.05-7.40(1H，m)，8.27(1H，s)，8.42 (1H，s) APCI-MS（m/z）： 596（M⁺-CF₃SO₃ ^-）製造例３−３）（２Ｒ，４Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル−２−（１−メチル−２−カルバモイルメチル−４−ピラゾリオ）メチル−４−トリチルチオピロリジン・トリフルオロメタンスルホン酸塩（１．２２ｇ）を製造例２−２）と同様にして得る。 NMR（DMSO-d₆,δ）： 1.35-1.56(1H，m)，2.09-2.25(1H， m)，2.40-3.20(5H，錯体 m)，3.60-3.85(1H， m)，4.00(3H，s)，4.30-4.60(2H，m)，5.10-5.35 (4H，m)，5.80-6.00(1H，m)，7.00-7.40(15H，m)， 7.70(1H，s)，7.98(1H，s)，8.29(1H，s)，8.35 (1H，s) APCI-MS（m/z）： 581（M⁺-CF₃SO₃ ^-）製造例４−１）１−［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル−４−（第三級ブチルジメチルシリルオキシ）ピロリジン−２−イル］−１−（１−メチルピラゾール− ４−イル）メタノール（１２１ｇ）、イミダゾール（２４０ｇ）と二硫化炭素（５５．５ｍｌ）のテトラヒドロフラン（１．２l）中の溶液に、０ないし５℃で水素化ナトリウム（約６０％の油懸濁液、１３ｇ）を加え、この混合物を３０分間攪拌する。この混合物にヨウ化メチル（３８ｍｌ）を加え、この混合物を同温度で１．５時間攪拌後、室温で４．５時間攪拌する。反応混合物に、水（３００ｍｌ）を加え、有機層を分離する。水層を酢酸エチル（８００ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層を水（２００ｍｌ）と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去する。残留物をシリカゲル（３．５ｋｇ）カラムクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサンと酢酸エチルの混合物（１：１）で溶離して、（２Ｓ，４Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル−４−（第三級ブチルジメチルシリルオキシ）−２−［１−（１−メチルピラゾール−４−イル）−１−（メチルチオチオカルボニルオキシ）メチル］ピロリジンを得る。 IR（ニート）： 1690，1640，1400，1100 cm^-1 NMR（CDCl₃,δ）： 0.01，0.05(合計 6H，各 s)， 0.84，0.85(合計 9H，各 s)，1.75-2.10(2H， m)，2.41，2.43(合計 3H，各 s)，2.90-3.10， 3.30-3.73(合計 2H，m)，3.86，3.87(合計 3H，各 s)，4.30-4.80(4H，m)，5.15-5.70(3H，m)， 5.82-6.10(1H，m)，7.18-7.45(2H，m) APCI-MS（m/z）： 486（MH⁺）製造例４−２）（２Ｓ，４Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル−４−（第三級ブチルジメチルシリルオキシ）−２−［１−（１−メチルピラゾール−４−イル）−１−（メチルチオチオカルボニルオキシ）メチル］ピロリジン（９２．３ｇ）のトルエン（９５０ｍｌ）中の溶液に、トリ−ｎ−ブチル錫水素化物（７７ｍｌ）と２，２’ −アゾビスイソブチロニトリル（６．３ｇ）を加える。窒素雰囲気下で、この混合物を４時間環流後、冷却する。この混合物に、トリ−ｎ−ブチル錫水素化物（２６ｍｌ）と２，２’−アゾビスイソブチロニトリル（３．１ｇ）を加え、６時間再度環流する。冷却後、溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲル（３．５ｋｇ）カラムクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサンと酢酸エチルの混合物（１：１）で溶離して、（２Ｒ，４Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル−４− （第三級ブチルジメチルシリルオキシ）−２−［（１−メチルピラゾール−４− イル）メチル］ピロリジン（５２．１ｇ）を得る。 IR（ニート）： 1680，1400，1095 cm^-1 NMR（CDCl₃,δ）： 0.02(6H，s)，0.84(9H，s)，1.63- 2.00(2H，m)，2.70-2.95(2H，m)，3.26(1H，dd， J=11.2，4.8Hz)，3.28-3.45(1H，m)，3.84(3H， s)，4.03-4.21(2H，m)，4.58-4.70(2H，m)，5.17- 5.40(2H，m)，5.86-6.06(1H，m)，7.12(1H，s)， 7.25(1H，s) APCI-MS（m/z）： 380（MH⁺）製造例５−１）（２Ｓ，４Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル−４−（第三級ブチルジメチルシリルオキシ）−２−［１−（１−メチルピラゾール−５−イル）−１−（メチルチオチオカルボニルオキシ）メチル］ピロリジンを製造例４−１）と実質的に同様にして得る。 IR（ニート）： 1705，1647，1402，1207 cm^-1 NMR（CDC1₃,δ）： 0.02-0.08(合計 6H，各 s)， 0.84，0.87(合計 9H，各 s)，1.83-2.55(2H， m)，2.56，2.57(合計 3H，各 s)，2.95-3.60 (2H，m)，3.85，3.92，4.02(合計 3H，各 s)， 4.05-4.33(1H，m)，4.50-4.73(3H，m)，5.17- 5.42(2H，m)，5.80-6.08(1H，m)，6.14-6.25 (1H，m)，6.85-7.22(1H，m)，7.40-7.43(1H，m) APCI-MS（m/z）： 486（MH⁺）製造例５−２）（２Ｒ，４Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル−４−（第三級ブチルジメチルシリルオキシ）−２−［（１−メチルピラゾール−５−イル）メチルピロリジンを製造例４−２）と実質的に同様にして得る。 IR（ニート）： 1701，1406，1109 cm^-1 NMR（CDCl₃,δ）： 0.03(6H，s)，0.84(9H，s)，1.73- 2.00(2H，m)，2.65-2.83(1H，m)，3.03-3.50 (3H，m)，3.75-3.90(3H，m)，4.08-4.28(2H， m)，4.55-4.68(2H，m)，5.18-5.38(2H，m)， 5.86-6.06(1H，m)，6.01(1H，d，J=1.8Hz)， 7.39(1H，d，J=1.8Hz) APCI-MS（m/z）：380（MH⁺）製造例６−１）（２Ｒ，４Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル−２−（ピリジン−４−イル）メチル−４−第三級ブチルジメチルシリルオキシピロリジン（３５９．７ｇ）のメタノール（３．６l）中の溶液に、重炭酸ナトリウム（１７０．８９ｇ）の水（２l）中の溶液を室温で加え、次にオキソン（商標、アルドリッヒ化学会社製）（４４０．３４ｇ）の水（２l）中の溶液を加える。生じた懸濁液を室温で２０時間攪拌する。この混合物に、クロロホルム（９l）を加え、混合物を分離する。有機層を水と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して、４−［（２Ｒ，４Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル−４−第三級ブチルジメチルシリルオキシピロリジン−２−イル］メチルピリジンＮ−オキサイド（３５９．９ｇ）を油状物として得る。 IR（薄層）： 2955，2930，2855，1700，1655 cm^-1 NMR（CDCl₃,δ）： 0.02(6H，s)，0.82(9H，s)， 1.8-2.0(2H，m)，2.8-3.6(4H，m)，4.1-4.3 (2H，m)，4.6-4.7(2H，m)，5.2-5.4(2H，m)， 5.8-6.05(1H，m)，7.08(2H，d，J=6.7Hz)，8.13 (2H，d，J=6.9Hz) 製造例６−２）粗製の４−［（２Ｒ，４Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル−４−第三級ブチルジメチル（シリルオキシピロリジン−２−イル］メチルピリジンＮ−オキサイド（３５９．９ｇ）のジクロロメタン（１l）中の溶液に、室温でシアン化トリメチルシリル（１０２．７ｇ）を加え、次に、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルクロライド（１１１．３ｇ）を１時間に渡って滴下する。この混合物を室温で１６時間攪拌し、氷水（１l）と５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）の混合物に注ぎ、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨ７に調整する。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して、真空中で溶媒を留去する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、（２Ｒ，４Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル−２−（２−シアノピリジン−４−イル）メチル−４−第三級ブチルジメチルシリルオキシピロリジン（２６３．２６ｇ）を黄色油状物として得る。 IR（薄層）： 2955，2885，2860，1735，1700，1595 cm^-1 NMR（CDCl₃,δ）： 0.04(6H，s)，0.85(9H，s)， 1.6-2.0(2H，m)，2.8-3.0 および 3.2-3.6(4H，m)， 4.2-4.3(2H，m)，4.6-4.7(2H，m)，5.25-5.4 (2H，m)，5.85-6.0(1H，m)，7.3-7.4(1H，m)， 7.54(1H，br s)，8.63(1H，d，J=4.5Hz)製造例６−３）（２Ｒ，４Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル−２−（２−シアノピリジン− ４−イル）メチル−４−第三級ブチルジメチルシリルオキシピロリジン（１４０ｇ）のジメチルスルホキシド（５６０ｍｌ）中の溶液に、１０℃で粉末炭酸カリウム（２４．１ｇ）を加え、次に、３０％過酸化水素水溶液（４７．５ｍｌ）を２５分間に渡って滴下する。この混合物を室温で３．５時間攪拌し、５℃に冷却する。酢酸エチル（５００ｍｌ）と１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液（２００ｍｌ）を加え、この混合物を５℃で１時間攪拌する。さらに酢酸エチルを加え、分離した有機層を水と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して、真空中で溶媒を留去して、（２Ｒ，４Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル−２−（２−カルバモイルピリジン−４−イル）メチル−４−第三級ブチルジメチルシリルオキシピロリジン（１３２．７８ｇ）を黄色油状物として得る。 IR（薄層）： 3450，3315，2950，2930，2850，1695， 1605，1560 cm^-1 NMR（CDCl₃,δ）： 0.00(6H，s)，0.82(9H，s)， 1.7-2.0(2H，m)，2.8-3.0 および 3.3-3.6(4H，m)， 4.15-4.35(2H，m)，4.6-4.7(2H，m)，5.2-5.45 (2H，m)，5.67(1H，br s)，5.9-6.1(1H，m)， 7.33(1H，br s)，7.86(1H，m)，8.03(1H，s)， 8.47(1H，d，J=4.9Hz)製造例６−４）（２Ｒ，４Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル−２−（２−カルバモイルピリジン−４−イル）メチル−４−第三級ブチルジメチルシリルオキシピロリジン（１３２．７ｇ）の溶液に、５℃で濃塩酸（５２．７ｍｌ）を滴下し、この混合物を室温で２時間攪拌する。この混合物に、５℃で重炭酸ナトリウム（５３．０９ｇ）を注意深く加え、この混合物を室温で１時間攪拌後、真空中で溶媒を留去する。残留物に、トルエン（６００ｍｌ）を加え、この溶液を真空中で蒸発させ、共沸状態で水を除去する。残留物に、ジクロロメタン（６００ｍｌ）を加え、この混合物を２０分間攪拌する。不溶物を濾去し、真空中で濾液から溶媒を留去する。この残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、（２Ｒ，４Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル−２−（２−カルバモイルピリジン−４−イル）メチル−４−ヒドロキシピロリジン（１０８．３２ｇ）を油状物として得る。 IR（薄層）： 3450，2940，1685，1600，1560 cm^-1 NMR（CDCl₃,δ）： 1.6-2.0(2H，m)，2.8-3.7(4H，m)， 4.2-4.4(2H，m)，4.6-4.8(2H，m)，5.2-5.4 (2H，m)，5.9-6.2(2H，m)，7.2-7.4(1H，m)， 7.89(1H，m)，8.02(1H，s)，8.46(1H，d， J=4.8Hz)製造例６−５）（２Ｒ，４Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル−２−（２−カルバモイルピリジン−４−イル）メチル−４−ヒドロキシピロリジン（１０８．３ｇ）のジクロロメタン（５００ｍｌ）中の溶液に、５℃でトリエチルアミン（４３．１ｇ）を加え、次に、５℃で３０分間に渡ってメタンスルホニルクロライドを滴下する。この混合物を５℃で２時間攪拌後、氷水（３００ｍｌ）に注ぐ。分離した有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で溶媒を留去して、粗製の（２Ｒ，４Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル−２−（２−カルバモイルピリジン −４−イル）メチル−４−メチルスルホニルオキシピロリジン（１２９．５８ｇ）を油状物として得る。 IR（薄層）： 3460，3340，3110，2940，1690，1605， 1540 cm^-1 NMR（CDCl₃,δ）： 1.9-2.1および2.3-2.45(2H，m)，2.8- 3.9(3H，m)，3.01(3H，s)，4.0-4.15および4.3- 4.45(2H，m)，4.6-4.7(2H，m)，5.25-5.4(2H， m)，5.9-6.1(2H，m)，7.2-7.4(1H，br s)，7.8- 7.95(1H，m)，8.03(1H，s)，8.49(1H，d， J=4.9Hz)製造例６−６）カリウム第三級ブトキシド（４５．４８ｇ）のジメチルホルムアミド（５００ｍｌ）中の溶液に、室温でチオ安息香酸（５６．１ｇ）を滴下し、この混合物を３０分間攪拌する。この混合物に、（２Ｒ，４Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル−２−（２−カルバモイルピリジン−４−イル）メチル−４−メチルスルホニルオキシピロリジン（１２９．５ｇ）のジメチルホルムアミド（４００ｍｌ）中の溶液を室温で２５分に渡って滴下し、この混合物を８０℃で２．３時間攪拌する。この混合物を５℃に冷却し、酢酸エチル（１．２l）と氷水（２．７l）の混合物に注ぐ。分離した有機層を水と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ₄）で乾燥後、真空中で溶媒を留去する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、（２Ｒ，４Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル−２−（２−カルバモイルピリジン−４−イル）メチル−４−ベンゾイルチオピロリジン（５２．９７ｇ）を赤色非晶質固形物として得る。 IR（薄層）： 3450，3060，2940，2895，1675，1600 cm^-1 NMR（CDCl₃,δ）： 1.7-1.9および2.4-2.6(2H，m)，2.8- 3.6(4H，m)，4.1-4.35(2H，m)，4.6-4.7(2H， m)，5.2-5.45(2H，m)，5.9-6.1(2H，m)，7.3- 7.7(4H，m)，7.9-8.0(3H，m)，8.18(1H，s)， 8.48(1H，d，J=4.9Hz)製造例６−７）（２Ｒ，４Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル−２−（２−カルバモイルピリジン−４−イル）メチル−４−ベンゾイルチオピロリジン（５２．９６ｇ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２６５ｍｌ）とメタノール（ＭｅＯＨ）（２６５ｍｌ）の混合物中の溶液に、５℃でメタノール（２３．９ｍｌ）中の２８％ナトリウムメトキシドを滴下し、この混合物を５０分間攪拌する。この混合物に、６Ｎ塩酸（ＨＣｌ）（２０．７ｍｌ）を滴下し、この混合物を酢酸エチルと氷水に注ぎ、６ＮＨＣｌを加えてｐＨ２に調整する。分離した有機層を水と食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥後、真空中で溶媒を留去する。残留物をシリカゲル（３００ｇ）カラムクロマトグラフィーで精製し、ジクロロメタンとメタノールの混合物（１０：１）で溶離して、（２Ｒ，４Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル− ２−（２−カルバモイルピリジン−４−イル）メチル−４−メルカプトピロリジン（３３．９５ｇ）を得る。 IR（薄層）： 3450，2945，2875，1695，1600，1555 cm^-1 NMR（CDCl₃,δ）： 1.6-1.9および2.3-2.5(3H，m)， 2.85-3.6(4H，m)，4.1-4.3(2H，m)，4.6-4.7 (2H，m)，5.2-5.4(2H，m)，5.8-5.9(1H，br s)， 5.9-6.1(1H，m)，7.3-7.4(1H，br s)，7.85- 7.95(1H，m)，8.07(1H，s)，8.48(1H，d， J=4.9Hz)製造例７−１）下記の化合物を製造例６−４）と同様にして得る。（２Ｒ，４Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル−２−（２−シアノピリジン− ４−イル）メチル−４−ヒドロキシピロリジン IR（薄層）： 3420，3055，2945，2885，2235，1685， 1650，1600，1555 cm^-1 NMR（CDCl₃,δ）： 1.7-2.1(2H，m)，2.8-3.0および3.3- 3.7(4H，m)，4.2-4.4(2H，m)，4.6-4.7(2H， m)，5.25-5.45(2H，m)，5.9-6.1(1H，m)，7.3- 7.4(1H，m)，7.63(1H，s)，8.61(1H，d，J=4.8Hz)製造例７−２）下記の化合物を製造例６−５）と同様にして得る。（２Ｒ，４Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル−２−（２−シアノピリジン− ４−イル）メチル−４−メチルスルホニルオキシピロリジン IR（薄層）： 3055，2940，2235，1700，1650，1595， 1555 cm^-1 NMR（CDCl₃,δ）： 1.8-2.0および2.3-2.5(2H，m)，3.06 (3H，s)，3.4-3.55(2H，m)，3.9-4.1(1H，m)， 4.6-4.7(2H，m)，5.1-5.2(1H，m)，5.3-5.45 (2H，m)，5.8-6.05(1H，m)，7.35-7.45(1H，m)， 7.64(1H，s)，8.63(1H，d，J=5.1Hz)製造例７−３）下記の化合物を製造例６−６）と同様にして得る。（２Ｒ，４Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル−２−（２−シアノピリジン− ４−イル）メチル−４−ベンゾイルチオピロリジン IR（薄層）： 3055，2980，2945，2875，2235，1700， 1665，1595 cm^-1 NMR（CDCl₃,δ）： 1.7-1.85および2.45-2.65(2H，m)， 2.8-3.0および3.3-3.6(4H，m)，4.1-4.3(2H，m)， 4.55-4.7(2H，m)，5.2-5.45(2H，m)，6.85-7.1 (1H，m)，7.4-7.7(4H，m)，7.9-8.05(3H，m)， 8.62(1H，d，J=5.0Hz)製造例７−４）下記の化合物を製造例６−７）と同様にして得る。（２Ｒ，４Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル−２−（２−シアノピリジン− ４−イル）メチル−４−メルカプトピロリジン IR（薄層）： 3055，2940，2875，2235，1695，1600 cm^-1 NMR（CDCl₃,δ）： 1.5-1.8 および 2.1-2.3(3H，m)，2.9- 3.6(4H，m)，4.05-4.2(2H，m)，4.6-4.7(2H， m)，5.25-5.4(2H，m)，5.85-6.1(1H，m)，7.35- 7.45(1H，m)，7.64(1H，s)，8.63(1H，d，J=4.9Hz)製造例８−１）１Ｍメチルマグネシウム臭化物−テトラヒドロフラン溶液（９１．６ｍｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中の溶液に、（２Ｓ，４Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル−４−（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ−２−（ホルミルメチル）ピロリジン（２０ｇ）のテトラヒドロフラン（６０ｍｌ）中の溶液を０ないし５℃で大気圧の窒素雰囲気下で攪拌しながら滴下する。混合物を室温で２時間攪拌する。反応混合物に、飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍｌ）を加え、この溶液を同じ条件で１０分間攪拌する。生じた沈殿物を濾去する。濾液に、酢酸エチル（２００ｍｌ）を加え、この溶液を１Ｎ塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で溶媒を留去する。生じた残留物をシリカゲル（３００ｇ）クロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサンと酢酸エチルの混合物（２：１、Ｖ／Ｖ）で溶離する。最初の画分を集め、真空中で溶媒を留去して、（２Ｒ，４Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル−４−（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ −２−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］ピロリジン（６．７６ｇ）を得る。 NMR（CDCl₃,δ）： 0.05(6H，s)，0.85(9H，s)，1.11 (3H，d，J=6.26Hz)，1.30-2.10(4H，m)，3.30- 3.80(3H，m)，4.10-4.45(2H，m)，4.45-4.55 (2H，m)，5.05-5.35(2H，m)，5.70-6.00(1H，m) 第二画分を集め、真空中で溶媒を留去して、（２Ｒ，４Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル−４−第三級ブチルジメチルシリル）オキシ−２−［（２Ｒ）−２ −ヒドロキシプロピル］ピロリジン（５．３０ｇ）を得る。 NMR（CDCl₃,δ）： 0.05(6H，s)，0.84(9H，s)，1.14 (3H，d，J=6.22Hz)，1.35-2.15(4H，m)，3.30- 3.45(2H，br d，J=4.39Hz)，3.65-3.90(1H， m)，4.00-4.15(1H，m)，4.20-4.40(1H，m)， 4.45-4.60(2H，m)，5.05-5.35(2H，m)，5.75- 6.00(1H，m)製造例８−２）（２Ｒ，４Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル−４−第三級ブチルジメチルシリル）オキシ−２−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル］ピロリジン（１９．３４ｇ）とトリエチルアミン（１１．０ｍｌ）の溶液に、氷冷下でメタンスルホニルクロライド（５．２３ｍｌ）を滴下する。同温度で１時間攪拌後、反応混合物を水と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、真空中で溶媒を留去して残留物を得る。この残留物をシリカゲル（３００ｇ）クロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサンと酢酸エチルの混合物（２：１、Ｖ／Ｖ）で溶離する。目的化合物を含む画分を集め、真空中で溶媒を留去して、（２Ｒ，４Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル−４−第三級ブチルジメチルシリル）オキシ−２−［（２Ｒ）−２−メチルスルホニルオキシプロピル］ピロリジン（６．０３ｇ）を得る。この化合物を次の工程の出発化合物として直ちに用いる。製造例８−３）（２Ｒ，４Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル−４−第三級ブチルジメチルシリル）オキシ−２−［（２Ｒ）−２−メチルスルホニルオキシプロピル］ピロリジン（６．０２ｇ）、イミダゾール（１．２６ｇ）とカリウム第三級ブトキシド（２．０８ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０ｍｌ）中の溶液を７０ないし７５℃で３時間攪拌する。反応混合物に、攪拌しながら酢酸エチル（１５０ｍｌ）と水（５０ｍｌ）を加え、有機層を分離する。この有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で溶媒を留去する。生じた残留物をシリカゲル（１５０ｇ）クロマトグラフィーに付し、クロロホルムとメタノールの混合物（９：１、Ｖ／Ｖ）で溶離する。目的化合物を含む画分を集め、真空中で溶媒を留去して、残留物（２．９０ｇ）を得る。この残留物をメタノール（３０ｍｌ）に溶解する。この溶液に、室温で攪拌しながら濃塩酸（１．２３ｍｌ）を加え、同温度で一夜静置させる。反応混合物に、２８％ナトリウムメトキシド−メタノール溶液（２．８３ｍｌ）を氷冷下で加える。生じた沈殿物を濾去する。真空中で濾液から溶媒を留去して残留物を得る。この残留物をシリカゲル（１００ｇ）クロマトグラフィーに付し、クロロホルムとメタノールの混合物（９：１、Ｖ／Ｖ）で溶離する。目的化合物を含む画分を集め、真空中で溶媒を留去して、（２Ｒ，４Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル−４−ヒドロキシ−２−［（２Ｓ）−２−（イミダゾール−１−イル）プロピル］ピロリジン（１．０６ｇ）を得る。 NMR（CDCl₃，δ）： 1.48(3H，d，J=6.81Hz)，1.55-2.60 (4H，m)，3.25-4.75(8H，m)，5.10-5.40(2H， m)，5.80-6.10(1H，m)，6.96(1H，s)，7.02 (1H，s)，7.55(1H，s)製造例８−４）（２Ｒ，４Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル−４−ヒドロキシ−２−［（２Ｓ）−２−（イミダゾール−１−イル）プロピル］ピロリジン（２．４８ｇ）とトリエチルアミン（１．７３ｍｌ）の酢酸エチル（３０ｍｌ）中の溶液に、氷冷下で攪拌しながらメタンスルホニルクロライド（０．８２ｍｌ）を滴下し、同温度で１時間攪拌する。反応混合物を水と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、真空中で溶媒を留去する。生じた残留物をシリカゲル（１００ｇ）クロマトグラフィーに付し、クロロホルムとメタノールの混合物（１９：１、Ｖ／Ｖ）で溶離する。目的化合物を含む画分を集め、真空中で溶媒を留去して、（２Ｒ，４Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル−４−メチルスルホニルオキシ−２−［（２Ｓ）−２−（イミダゾール−１−イル）プロピル］ピロリジン（２．６０ｇ）を得る。 NMR（CDCl₃，δ）： 1.50(3H，d，J=6.81Hz)，1.55-2.65 (4H，m)，2.99(3H，s)，3.47(1H，dd，J=3.88， 9.24Hz)，3.80-4.50(3H，m)，4.50-4.70(2H， m)，5.09(1H，br s)，5.15-5.41(2H，m)， 5.80-6.10(1H，m)，6.98(1H，s)，7.08(1H， s)，7.59(1H，s)製造例８−５）カリウム第三級ブトキシド（１．０６ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中の溶液に、Ｓ−チオ酢酸（０．６７ｍｌ）を−１０ないし−２０℃で攪拌しながら滴下する。この混合物を同温度で３０分間攪拌する。この溶液を、（２Ｒ，４Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル−４−メチルスルホニルオキシ− ２−［（２Ｓ）−２−（イミダゾール−１−イル）プロピル］ピロリジン（２．５９ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）中の溶液に加え、この混合物を８５ないし９０℃で３時間攪拌する。反応混合物を水（１００ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチル（６０ｍｌ）で二回抽出する。この抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、真空中で溶媒を留去する。生じた残留物をシリカゲル（１００ｇ）クロマトグラフィーに付し、クロロホルムとメタノールの混合物（１９：１、Ｖ／Ｖ）で溶離する。目的化合物を含む画分を集め、真空中で溶媒を留去して、（２Ｒ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−１−アリルオキシカルボニル−２−［（２Ｓ）−２−（イミダゾール−１−イル）プロピル］ピロリジン（２．２０ｇ）を得る。 NMR（CDCl₃，δ）： 1.48(3H，d，J=6.81Hz)，1.75-2.25 (3H，m)，2.32(3H，s)，2.33-2.55(1H，m)， 3.15(1H，dd，J=6.88，11.4Hz)，3.75-4.50(4H， m)，4.55-4.70(2H，m)，5.15-5.40(2H，m)， 5.80-6.10(1H，m)，6.97(1H，s)，7.07(1H， s)，7.57(1H，s)製造例９−１）臭素（０．１４ｍｌ）と炭酸ナトリウム（０．５５ｇ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）中の溶液に、（２Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ−２−［（１−メチルピラゾール−５−イル）メチル］ピロリジン（１．０ｇ）のジクロロメタン（２ｍｌ）中の溶液を氷冷下で攪拌しながら加える。この混合物を同温度で３０分間攪拌する。この混合物に、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（５ｍｌ）とジクロロメタン（２０ｍｌ）を攪拌しながら加える。有機層を分離し、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液と塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、真空中で溶媒を留去する。生じた残留物をシリカゲル（５０ｇ）クロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサンと酢酸エチルの混合物（２：１、Ｖ／Ｖ）で溶離する。目的化合物を含む画分を集め、真空中で溶媒を留去して、（２Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−２−（４−ブロモ −１−メチルピラゾール−５−イル）メチル−４−［（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ］ピロリジン（７９１ｍｇ）を得る。 NMR（CDCl₃，δ）： 0.01(6H，s)，0.85(9H，s)，1.65- 1.88(2H，m)，2.27-2.40(1H，m)，2.60-3.22 (4H，m)，3.50(1H，d，J=13Hz)，3.79(3H，s)， 3.96(1H，d，J=13Hz)，4.20-4.35(1H，m)， 7.20-7.33(5H，m)，7.39(1H，s) APCI-MS： 466，464（M⁺）製造例９−２）（２Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−２−（４−ブロモ−１−メチルピラゾール− ５−イル）メチル−４−［（１−ブチルジメチルシリル）オキシ］ピロリジン（１．０ｇ）のジエチルエーテル（１５ｍｌ）中の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン溶液中１．６２Ｍ）（１．８６ｍｌ）を−１０℃で攪拌しながら滴下する。この混合物を−１０℃で３０分間攪拌後、室温で１時間攪拌する。この溶液を−３０℃に冷却する。この溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍｌ）を同温度で加え、この混合物を−２０ないし０℃で１時間攪拌する。反応混合物に、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍｌ）と酢酸エチル（５０ｍｌ）を加える。有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、真空中で溶媒を留去する。生じた残留物をシリカゲル（５０ｇ）クロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサンと酢酸エチルの混合物（２：１、Ｖ／Ｖ）で溶離する。目的化合物を含む画分を集め、真空中で溶媒を留去して、（２Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ− ２−［（４−ホルミル−１−メチルピラゾール−５−イル）メチル］ピロリジン（５９１ｍｇ）を得る。 NMR（CDCl₃，δ）： 0.01(6H,s)，0.85(9H，s)，1.70- 1.81(3H，m)，2.32(1H，dd，J=4.8，10.3Hz)， 3.00-3.35(4H，m)，3.53(1H，d，J=13.1Hz)， 3.83(3H，s)，3.93(1H，d，J=13.1Hz)，4.20- 4.35(1H，m)，7.20-7.40(5H，m)，7.88(1H， s)，9.86(1H，s) APCI-MS： 414（M⁺）製造例９−３）（２Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ −２−（４−ホルミル−１−メチルピラゾール−５−イル）メチルピロリジン（１４．０ｇ）のテトラヒドロフラン（１４０ｍｌ）とメタノール（１４０ｍｌ）中の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１．２８ｇ）を氷冷下で攪拌しながら少しずつ加える。同温度で１時間攪拌後、この溶液に１Ｎ塩酸（３３ｍｌ）を加え、真空中で溶媒を留去して残留物を得る。この残留物を酢酸エチル（３００ｍｌ）に溶解する。この溶液を、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去する。生じた残留物をシリカゲル（４００ｇ）クロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサンと酢酸エチルの混合物（１：２、Ｖ／Ｖ）で溶離する。目的化合物を含む画分を集め、真空中で溶媒を留去して、（２Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル −４−（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ−２−［（４−ヒドロキシメチル −１−メチルピラゾール−５−イル）メチル］ピロリジン（７．９１ｇ）を得る。 NMR（CDCl₃，δ）： 0.01(6H，s)，0.86(9H,s)， 1.45-1.60(1H，m)，1.80-1.95(1H，m)，2.45- 2.85(3H，m)，2.97(1H，dd，J=4.7，11.2Hz)， 3.56(1H，d，J=12.2Hz)，3.69(3H，s)，3.73 (1H，d，J=12.2Hz)，4.15-4.30(1H，m)，4.41 (2H，s)，5.05-5.50(1H，br m)，7.19-7.33 (5H，m)，7.38(1H，s) APCI-MS： 416（M⁺）製造例９−４）（２Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ −２−［（４−ヒドロキシメチル−１−メチルピラゾール−５−イル）メチル］ピロリジン（７．９１ｇ）、メタノール（８０ｍｌ）、蟻酸アンモニウム（３．６０ｇ）と１０％パラジウム炭（５０％湿潤）（３．０ｇ）の混合物を１時間環流する。触媒を濾去し、真空中で濾液から溶媒を留去して残留物を得る。この残留物をテトラヒドロフラン（８０ｍｌ）と水（４０ｍｌ）の混合物に溶解する。４Ｎ水酸化ナトリウムでｐＨ８ないし１０に保ちながら、この溶液に、アリルクロロホルメート（２．８３ｍｌ）を氷冷下で攪拌しながら滴下する。１時間後、この溶液に、酢酸エチル（２００ｍｌ）を加える。有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、真空中で溶媒を留去する。生じた残留物をシリカゲル（２００ｇ）クロマトグラフィーに付し、ジクロロメタンとメタノールの混合物（９：１、Ｖ／Ｖ）で溶離する。目的化合物を含む画分を集め、真空中で溶媒を留去して、（２Ｒ，４Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル−４−（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ−２−［（４−ヒドロキシメチル−１−メチルピラゾール−５−イル）メチル］ピロリジン（６．８９ｇ）を得る。 NMR（CDCl₃，δ）： 0.01(6H，s)，0.81(9H，s)，1.75- 1.90(2H，m)，2.60-2.80(1H，m)，3.10-3.55 (3H，m)，3.85(3H，s)，4.05-4.65(6H，m)， 5.15-5.35(2H，m)，5.80-6.05(1H，m)，7.41 (1H，s) APCI-MS： 410（M⁺）製造例９−５）（２Ｒ，４Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル−４−（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ−２−［（４−ヒドロキシメチル−１−メチルピラゾール−５− イル）メチル］ピロリジン（６．８９ｇ）とトリエチルアミン（３．２８ｍｌ）の酢酸エチル（３．２８ｍｌ）中の溶液に、アセチルクロライド（１．４４ｍｌ）を氷冷下で攪拌しながら滴下し、この混合物を同温度で１時間攪拌する。反応混合物に、水（４０ｍｌ）を攪拌しながら加え、有機層を分離する。この層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、真空中で溶媒を留去する。生じた残留物をアセトニトリル（７０ｍｌ）に溶解する。この溶液に、濃塩酸（２．８ｍｌ）を加え、この混合物を室温で１．５時間攪拌する。酢酸エチル（１４０ｍｌ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）を攪拌しながら反応混合物に加える。順次、有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、真空中で溶媒を留去する。生じた残留物を酢酸エチル（７０ｍｌ）に溶解する。この溶液に、トリエチルアミン（３．２８ｍｌ）とメタンスルホニルクロライド（１．５６ｍｌ）を氷冷下で攪拌しながら加える。１時間攪拌後、反応混合物を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、真空中で溶媒を留去して、（２Ｒ，４Ｒ）−２−（４−アセトキシメチル−１− メチルピラゾール−５−イル）メチル−１−アリルオキシカルボニル−４−メタンスルホニルオキシピロリジン（７．３３ｇ）を得る。 NMR（CDCl₃，δ）： 0.01(6H，s)，0.81(9H，s)，1.60- 2.00(2H，m)，2.65-2.80(1H，m)，3.20-3.50 (2H，m)，3.80-3.90(3H，m)，4.00-5.40(8H， m)，5.80-6.05(1H，m)，7.45(1H，s)製造例９−６）（２Ｒ，４Ｒ）−２−（４−アセトキシメチル−１−メチルピラゾール−５− イル）メチル−１−アリルオキシカルボニル−４−メチルスルホニルオキシピロリジン（７．６ｇ）のメタノール（７３ｍｌ）中の溶液に、２８％ナトリウムメトキシド−メタノール溶液（３．５１ｍｌ）を氷冷下で攪拌しながら滴下する。この混合物を同温度で１５分間攪拌する。反応混合物に濃塩酸（１．４６ｍｌ）を加え、この混合物から真空中で溶媒を順次留去する。生じた残留物を酢酸エチル（２００ｍｌ）に溶解する。この溶液を、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、真空中で溶媒を留去する。生じた残留物をシリカゲル（２５０ｇ）クロマトグラフィーに付し、ジクロロメタンとメタノールの混合物（２０：１、Ｖ／Ｖ）で溶離する。目的化合物を含む画分を集め、真空中で溶媒を留去して、（２Ｒ，４Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル−２−（４ −ヒドロキシメチル−１−メチルピラゾール−５−イル）メチル−４−メチルスルホニルオキシピロリジン（４．３２ｇ）を得る。 NMR（CDCl₃，δ）： 2.00-2.50(3H，m)，2.70-2.90(1H， m)，3.01(3H，s)，3.30-4.75(11H，m)，5.10- 5.45(3H，m)，5.80-6.10(1H，m)，7.42(1H，s) APCI-MS： 374（M⁺）製造例９−７）カリウム第三級ブトキシド（１．６９ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中の溶液に、Ｓ−チオ安息香酸（１．９１ｍｌ）を−１０ないし−２０℃で攪拌しながら滴下し、この混合物を同温度で３０分間攪拌する。この溶液を、（２Ｒ，４Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル−２−（４−ヒドロキシメチル−１−メチルピラゾール−５−イル）メチル−４−メチルスルホニルオキシピロリジン（４．３２ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４５ｍｌ）中の溶液に加え、この混合物を８５ないし９０℃で３時間攪拌する。反応混合物に、酢酸エチル（１００ｍｌ）と水（５０ｍｌ）を加える。有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、真空中で溶媒を留去する。生じた残留物をシリカゲル（１５０ｇ）クロマトグラフィーに付し、ジクロロメタンとメタノールの混合物（１９：１、Ｖ／Ｖ）で溶離する。目的化合物を含む画分を集め、真空中で溶媒を留去して、（２Ｒ，４Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル−４−ベンゾイルチオ−２−［（４−ヒドロキシメチル−１−メチルピラゾール−５−イル）メチル］ピロリジン（５．３８ｇ）を得る。 NMR（CDCl₃，δ）： 1.60-2.70(3H，m)，2.90-3.55(3H， m)，3.75-4.70(10H，m)，5.20-5.45(2H，m)， 5.85-6.05(1H，m)，7.35-8.10(6H，m) APCI-MS： 416（M⁺）製造例１０−１）４−ブロモ−５−（第三級ブチルジメチルシリルオキシ）メチル−１−メチルピラゾール（１．１５ｇ）のジエチルエーテル（２０ｍｌ）中の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の１．６２Ｍ溶液）（２．７１ｍｌ）を−４０ないし −５０℃で攪拌しながら滴下する。この混合物を−１０℃で３０分間攪拌後、０ ℃で３０分間攪拌する。反応混合物に、（２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル-４−第三級ブチルジメチルシリルオキシ−２−ホルミルピロリジン（１．０ｇ）のジエチルエーテル（３ｍｌ）中の溶液を−３０ないし−４０℃で滴下する。この混合物を０℃で１時間攪拌する。反応混合物に、水（２０ｍｌ）と酢酸エチル（５０ｍｌ）を加え有機層を分離する。この有機層を水と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、真空中で溶媒を留去する。生じた残留物をシリカゲル（５０ｇ）クロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサンと酢酸エチルの混合物（２：１、Ｖ／Ｖ）で溶離する。目的化合物を含む画分を集め、真空中で溶媒を留去して、（２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−第三級ブチルジメチルシリルオキシ−２−［１−［５−（第三級ブチルジメチルシリルオキシ）メチル−１−メチルピラゾール−４−イル］−１−ヒドロキシメチル］ピロリジン（７５４ｍｇ）を得る。 APCI-MS： 546（M⁺）製造例１０−２）（２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−第三級ブチルジメチルシリルオキシ−２ −［１−［５−（第三級ブチルジメチルシリルオキシ）メチル−１−メチルピラゾール−４−イル］−１−ヒドロキシメチル］ピロリジン（８．０５ｇ）、蟻酸アンモニウム（２．８ｇ）、１０％パラジウム炭（４．０ｇ）とメタノールの混合物を３時間環流する。触媒を濾去し、真空中で濾液から溶媒を留去して残留物を得る。この残留物のテトラヒドロフラン（８０ｍｌ）と水（４０ｍｌ）の混合物中の溶液に、４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ８ないし１０に保ちながら、アリルクロロホルメート（２．２ｍｌ）を氷冷下で滴下し、この混合物を１時間攪拌する。反応混合物に、酢酸エチル（１５０ｍｌ）を加え、有機層を分離する。この有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、真空中で溶媒を留去する。生じた残留物をシリカゲル（２００ｇ）クロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサンと酢酸エチルの混合物（２：１、Ｖ／Ｖ）で溶離する。目的化合物を含む画分を集め、真空中で溶媒を留去して、（２Ｓ，４Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル−４−第三級ブチルジメチルシリルオキシ− ２−［１−［５−（第三級ブチルジメチルシリルオキシ）メチル−１−メチルピラゾール−４−イル］−１−ヒドロキシメチル］ピロリジン（６．３９ｇ）を得る。 APCI-MS： 540（M⁺）製造例１０−３）（２Ｓ，４Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル−４−第三級ブチルジメチルシリルオキシ−２−［１−［５−（第三級ブチルジメチルシリルオキシ）メチル− １−メチルピラゾール−４−イル］−１−（メチルチオチオカルバモイルオキシ）メチル］ピロリジン（５．１３ｇ）を製造例４−１）と実質的に同様にして得る。この化合物を次の工程の出発化合物として直ちに使用する。製造例１０−４）（２Ｒ，４Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル−４−第三級ブチルジメチルシリルオキシ−２−［５−（第三級ブチルジメチルシリルオキシ）メチル−１−メチルピラゾール−４−イル］メチルピロリジン（３．４７ｇ）を製造例４−１）と実質的に同様にして得る。 NMR（CDCl₃，δ）： 0.00(3H，s)，0.07(3H，s)，0.83 (9H，s)，0.88(9H，s)，1.65-1.90(2H，m)， 2.50-2.95(2H，m)，3.20-3.50(2H，m)，3.87 (3H，s)，4.00-4.20(2H，m)，4.50-4.70(4H， m)，5.10-5.40(2H，m)，5.80-6.10(1H，m)，7.20(1H，s) APCI-MS： 524（M⁺）製造例１０−５）（２Ｒ，４Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル−４−第三級ブチルジメチルシリルオキシ−２−［５−（第三級ブチルジメチルシリルオキシ）メチル−１−メチルピラゾール−４−イル］メチルピロリジン（３．４７ｇ）と濃塩酸（１．７ｍｌ）のアセトニトリル（３０ｍｌ）中の溶液を室温で２時間攪拌する。反応混合物に、２８％ナトリウムメトキシド−メタノール溶液（２．０７ｍｌ）を氷冷下で滴下する。生じた沈殿物を濾去する。真空中で濾液から溶媒を留去して、残留物を得る。この残留物をシリカゲル（１５０ｇ）クロマトグラフィーに付し、ジクロロメタンとメタノールの混合物（１０：１、Ｖ／Ｖ）で溶離する。目的化合物を含む画分を集め、真空中で溶媒を留去して、（２Ｒ，４Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル−４−ヒドロキシ−２−［５−ヒドロキシメチル−１−メチルピラゾール−４−イル］メチルピロリジン（１．６３ｇ）を得る。 NMR（CDCl₃，δ）： 1.85-2.05(1H，m)，2.45-3.10(3H， m)，3.40-3.60(3H，m)，3.86(3H，s)，3.90- 4.75(6H，m)，5.10-5.40(2H，m)，5.80-6.05 (1H，m)，7.19(1H，m) APCI-MS： 296（M⁺）製造例１０−６）（２Ｒ，４Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル−４−ヒドロキシ−２−［５− ヒドロキシメチル−１−メチルピラゾール−４−イル］メチルピロリジン（１．６２ｇ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）中の溶液に、トリエチルアミン（０．９２ｍｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（３４ｍｇ）と第三級ブチルジメチルシリルクロライド（０．９１ｇ）を氷冷下で攪拌しながら順次加える。この混合物を同温度で一夜攪拌する。反応混合物に、ジクロロメタン（５０ｍｌ）と水（２０ｍｌ）を加え、有機層を分離する。この有機層を水と飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、真空中で溶媒を留去する。生じた残留物をシリカゲル（１００ｇ）クロマトグラフィーに付し、ジクロロメタンとメタノールの混合物（１９：１、Ｖ／Ｖ）で溶離する。目的化合物を含む画分を集め、真空中で溶媒を留去して、（２Ｒ，４Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル−２−［５−（第三級ブチルジメチルシリルオキシ）メチル−１−メチルピラゾール−４−イル］メチル−４−ヒドロキシピロリジン（１．２９ｇ）を得る。 NMR（CDCl₃,δ）： 0.08(6H，s)，0.84(9H，s)，1.65- 2.00(2H，m)，2.45-2.90(2H，m)，3.22(1H， dd，J=4.41，11.8Hz)，3.25-3.55(1H，m)，3.79 (3H，s)，3.90-4.20(2H，m)，4.40-4.60(4H， m)，5.05-5.30(2H，m)，5.75-6.00(1H，m)， 7.12(1H，s)製造例１０−７）（２Ｒ，４Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル−２−［５−（第三級ブチルジメチルシリルオキシ）メチル−１−メチルピラゾール−４−イル］メチル−４− ヒドロキシピロリジン（１．２９ｇ）とトリエチルアミン（０．６２ｍｌ）の酢酸エチル（２０ｍｌ）中の溶液に、メタンスルホニルクロライド（０．２９ｍｌ）を氷冷下で攪拌しながら滴下する。１時間攪拌後、反応混合物に水（２０ｍｌ）と酢酸エチル（５０ｍｌ）を加える。順次、有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、真空中で溶媒を留去して残留物を得る。この残留物をアセトニトリル（２０ｍｌ）と濃塩酸（０．５３ｍｌ）の混合物に溶解し、この溶液を室温で２時間攪拌する。反応混合物に２８％ナトリウムメトキシド−メタノール溶液（１．２２ｍｌ）を氷冷下で加える。生じた沈殿物を濾去する。真空中で濾液から溶媒を留去して、残留物を得る。この残留物をシリカゲル（１００ｇ）クロマトグラフィーに付し、ジクロロメタンとメタノールの混合物（９：１、Ｖ／Ｖ）で溶離する。目的化合物を含む画分を集め、真空中で溶媒を留去して、（２Ｒ，４Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル− ２−［５−ヒドロキシメチル−１−メチルピラゾール−４−イル］メチル−４− メチルスルホニルオキシピロリジン（１．１０ｇ）を得る。 NMR（CDCl₃,δ）： 2.00-2.40(2H，m)，2.60-3.00(2H， m)，3.01(3H，s)，3.30-3.90(2H，m)，3.91 (3H，s)，4.00-4.30(1H，m)，4.55-4.70(4H， m)，4.90-5.45(3H，m)，5.80-6.10(1H，m)， 7.22(1H，m) APCI-MS： 374（M⁺）製造例１０−８）（２Ｒ，４Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル−４−ベンゾイルチオ−２−［（５−ヒドロキシメチル−１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］ピロリジン（１．０８ｇ）を製造例９−７）と実質的に同様にして得る。 NMR（CDCl₃,δ）： 1.80-1.95(1H，m)，2.45-2.80(2H， m)，2.85-3.60(4H，m)，3.90(3H，s)，3.90- 4.20(3H，m)，4.50-4.70(4H，m)，5.15-5.40 (2H，m)，5.80-6.10(1H，m)，7.26(1H，s)， 7.30-8.00(5H，m) APCI-MS： 416（M⁺）製造例１１−１）オキサリルクロライド（１．４３ｍｌ）とジクロロメタン（５０ｍｌ）の溶液に、ジメチルスルホキシド（２．３３ｍｌ）を−４０ないし−５０℃で攪拌しながら滴下し、この混合物を同温度で５分間攪拌する。この溶液に、（２Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（第三級ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン（５ｇ）のジクロロメタン（２５ｍｌ）中の溶液に、−４０ないし−５０℃で滴下する。１０分間攪拌後、この溶液に、トリエチルアミン（６．２２ｍｌ）を滴下し、この混合物を０ないし１０℃で３０分間攪拌する。不溶物を濾去し、濾液を、１Ｎ塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、真空中で溶媒を留去して、残留物を得る。他方では、３−（第三級ブチルジメチルシリルオキシ）−１−プロピン（３．０２ｍｌ）のテトラヒドロフラン（２５ｍｌ）中の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン溶液中、１．６２Ｍ）（３．０２ｍｌ）を−７０℃で攪拌しながら滴下し、この混合物を−６０ないし２０℃で１時間攪拌する。反応混合物を、上記のようにして得られた残留物のテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）中の溶液に−６０ないし−４０℃で滴下し、この混合物を、−４０ないし−２０℃で２時間攪拌する。反応混合物に、酢酸エチル（１００ｍｌ）と水（３０ｍｌ）を攪拌しながら加え、有機層を分離する。この有機層を、水と飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、真空中で溶媒を留去する。生じた残留物をシリカゲル（２００ｇ）クロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサンと酢酸エチルの混合物（１：２、Ｖ／Ｖ）で溶離する。目的化合物を含む画分を集め、真空中で溶媒を留去して、（２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−第三級ブチルジメチルシリルオキシ−２−（５−第三級ブチルジメチルシリルオキシ−２−ヒドロキシ−３−ペンチニル）ピロリジン（５．０６ｇ）を得る。 NMR（CDCl₃,δ）： 0.01-0.10(12H，m)，0.82-0.98 (18H，m)，1.65-2.50(5H，m)，2.85-3.45(3H， m)，3.58(1H，d，J=12.6Hz)，4.03(1H，d， J=12.6Hz)，4.20-4.40(4H，m)，4.50-4.65(1H， m)，4.70-4.85(1H，m)，7.25-7.30(5H，m) APCI-MS： 504（M⁺）製造例１１−２）オキサリルクロライド（０．９６ｍｌ）とジクロロメタン（５０ｍｌ）の溶液に、ジメチルスルホキシド（１．５７ｍｌ）を−４０ないし−５０℃で攪拌しながら滴下する。同温度で５分間攪拌後、この溶液に、（２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（第三級ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（５−第三級ブチルジメチルシリルオキシ−２−ヒドロキシ−３−ペンチニル）ピロリジン（５．０６ｇ）のジクロロメタン（２５ｍｌ）中の溶液を、−４０ないし−５０℃で滴下する。１０分間攪拌後、この溶液に、トリエチルアミン（４．１９ｍｌ）を滴下し、この混合物を０ないし−１０℃で３０分間攪拌する。反応混合物を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、真空中で溶媒を留去する。この残留物のエタノール（２５ｍｌ）中の溶液に、メチルヒドラジン（０．５４ｍｌ）を氷冷下で攪拌しながら滴下し、この混合物を１．５時間環流する。反応混合物から真空中で溶媒を留去して、残留物を得る。この残留物を酢酸エチル（１５０ｍｌ）に溶解する。この溶液を、水と飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、真空中で溶媒を留去する。生じた残留物をシリカゲル（１５０ｇ）クロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサンと酢酸エチルの混合物（２：１、Ｖ／Ｖ）で溶離する。目的化合物を含む画分を集め、真空中で溶媒を留去して、（２Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−第三級ブチルジメチルシリルオキシ− ２−［５−（第三級ブチルジメチルシリルオキシ）メチル−１−メチルピラゾール−３−イル］メチルピロリジン（３．７４ｇ）を得る。 NMR（CDCl₃,δ)： -0.81(6H，s)，0.01(6H，s)，0.78 (9H，s)，0.84(9H，s)，1.55-1.90(3H，m)， 2.11(1H，dd，J=6.06，9.5Hz)，2.40-2.60(1H， m)，2.80-3.15(3H，m)，3.26(1H，d， J=12.9Hz)，3.71 (1H，d，J=12.9Hz)，4.10-4.25 (1H，m)，4.59(2H，s)，5.92(1H，s)，7.20- 7.30(5H，m) APCI-MS： 530（M⁺）製造例１１−３）（２Ｒ，４Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル−４−第三級ブチルジメチルシリルオキシ−２−［５−（第三級ブチルジメチルシリルオキシ）メチル−１−メチルピラゾール−３−イル］メチルピロリジン（３．２０ｇ）を製造例９−４）と実質的に同様にして得る。 NMR（CDCl₃,δ）： 0.00(6H，s)，0.04(6H，s)，0.81 (9H，s)，0.87(9H，s)，1.80-2.00(2H，m)， 2.70-3.45(4H，m)，3.80(1H，s)，4.05-4.30 (2H，m)，4.50-4.70(4H，m)，5.10-5.40(2H， m)，5.80-6.10(2H，m) APCI-MS： 524（M⁺）製造例１１−４）（２Ｒ，４Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル−４−ヒドロキシ−２−（５− ヒドロキシメチル−１−メチルピラゾール−３−イル）メチルピロリジン（１．９６ｇ）を製造例１０−５）と実質的に同様にして得る。 NMR（CDCl₃,δ）： 1.80-2.05(2H，m)，2.55-3.50(6H， m)，3.80(3H，s)，4.10-4.35(2H，m)，4.50- 4.70(4H，m)，5.15-5.45(2H，m)，5.80-6.05 (2H，m) APCI-MS： 296（M⁺）製造例１１−５）（２Ｒ，４Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル−２−［５−（第三級ブチルジメチルシリルオキシ）メチル−１−メチルピラゾール−３−イル］メチル−４− ヒドロキシピロリジン（２．６５ｇ）を製造例１０−６）と実質的に同様にして得る。 NMR（CDCl₃,δ）： 0.04(6H，s)，0.85(9H，s)， 1.80-2.05(2H，m)，2.65-3.60(4H，m)，3.76 (3H，s)，4.00-4.30(2H，m)，4.50-4.70(4H，m)， 5.10-5.40(2H，m)，5.80-6.10(2H，m) APCI-MS： 410（M⁺）製造例１１−６）（２Ｒ，４Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル−２−［５−ヒドロキシメチル −１−メチルピラゾール−３−イル］メチル−４−メチルスルホニルオキシピロリジン（２．０５ｇ）を製造例１０−７）と実質的に同様にして得る。 NMR（CDCl₃,δ）： 1.80-2.35(3H，m)，2.70-3.00(2H， m)，2.90(3H，s)，3.15-3.45(1H，m)，3.60- 3.70(4H，m)，4.10-4.30(1H，m)，4.45-4.65 (4H，m)，4.80-4.90(1H，m)，5.10-5.30(2H， m)，5.75-6.00(2H，m) APCI-MS： 374（M⁺）製造例１１−７）（２Ｒ，４Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル−４−ベンゾイルチオ−２−（５−ヒドロキシメチル−１−メチルピラゾール−３−イル）メチルピロリジン（１．４９ｇ）を製造例９−７）と実質的に同様にして得る。 NMR（CDCl₃,δ）： 1.50-2.50(5H，m)，2.90-3.15(2H， m)，3.74(3H，s)，3.80-4.20(2H，m)，4.40- 4.60(4H，m)，5.05-5.35(2H，m)，5.70-6.00 (2H，m)，7.20-7.90(5H，m) APCI-MS： 416（M⁺）製造例１２−１）（２Ｒ，４Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル−４−第三級ブチルジメチルシリルオキシ−２−（２−エトキシカルボニル−１−メチルイミダゾール−５−イル）メチルピロリジン（１５．１１ｇ）を製造例１０−２）と実質的に同様にして得る。 NMR（CDCl₃,δ）： 0.00(6H，s)，0.82(9H，s)，1.39 (3H，t，d=7.1Hz)，1.75-1.88(2H，m)，2.59- 2.71(1H，m)，3.23-3.46(2H，m)，3.89(1H， br)，3.96(3H，s)，4.00-4.15(1H，m)，4.18- 4.30(1H，m)，4.36(2H，q，J=7.1Hz)，4.56 (2H，br)，5.18-5.33(2H，m)，5.82-6.02(1H， m)，6.90(1H，s)製造例１２−２）（２Ｒ，４Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル−２−（２−エトキシカルボニル−１−メチルイミダゾール−５−イル）メチル−４−ヒドロキシピロリジン（１３．３３ｇ）を製造例１０−５）と実質的に同様にして得る。この化合物を次の工程の出発化合物として直ちに使用する。製造例１２−３）（２Ｒ，４Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル−２−（２−エトキシカルボニル−１−メチルイミダゾール−５−イル）メチル−４−メチルスルホニルオキシピロリジン（１３．７０ｇ）を製造例１０−７）と実質的に同様にして得る。 NMR（CDCl₃,δ）： 1.43(3H，t，J=7.1Hz)，1.97-2.07 (1H，m)，2.35-2.45(1H，m)，2.70-2.82(1H， m)，3.02(3H，s)，3.36-3.57(2H，m)，3.93 (1H，br)，3.99(3H，s)，4.10-4.25(1H，m)， 4.41(2H，q，d=7.1Hz)，4.65(2H，d，J=5.5Hz)， 5.14-5.37(3H，m)，5.86-6.05(1H，m)，6.95 (1H，s)製造例１２−４）（２Ｒ，４Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル−２−（２−エトキシカルボニル−１−メチルイミダゾール−５−イル）メチル−４−メタンスルホニルオキシピロリジン（１３．７０ｇ）のエタノール（１３７ｍｌ）とテトラヒドロフラン（６７ｍｌ）中の溶液に、リチウムクロライド（２．７９ｇ）と水素化ホウ素ナトリウム（２．４９ｇ）を室温で加え、この混合物を、５０ないし５５℃で２時間攪拌する。反応混合物を、氷水と酢酸エチルに注ぐ。この混合物を６Ｎ塩酸でｐＨ２．６に調整する。数分間攪拌後、この混合物を６Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ９．５ないし１０に再度調整する。有機層を分離後、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で溶媒を留去する。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、ジクロロメタンとメタノールの混合物（９：１、Ｖ／Ｖ）で溶離して、（２Ｒ，４Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル−２−（２−ヒドロキシメチル− １−メチルイミダゾール−５−イル）メチル−４−メチルスルホニルピロリジン（１１．４ｇ）を得る。 NMR（CDCl₃,δ）： 1.98-2.04(1H，m)，2.30-2.45(1H， m)，2.59-2.72(1H，m)，3.01(3H，s)，3.24- 3.67(5H，m)，3.77-4.17(2H，m)，4.55-4.65 (4H，m)，5.10-5.37(3H，m)，5.86-6.05(1H， m)，6.63(1H，s)製造例１２−５）（２Ｒ，４Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル−４−ベンゾイルチオ−２−［（２−ヒドロキシメチル−１−メチルイミダゾール−５−イル）メチル］ピロリジン（８．９４ｇ）を製造例９−７）と実質的に同様にして得る。 NMR（CDCl₃,δ）： 1.85-1.95(1H，m)，2.40-2.60(1H， m)，2.69-2.90(1H，m)，3.30-3.50(2H，m)， 3.60-3.70(4H，m)，4.05-4.25(3H，m)，4.61- 4.64(4H，m)，5.22-5.37(2H，m)，5.86-6.05 (1H，m)，6.68(1H，s)，7.15-7.30(2H，m)， 7.43-7.64(2H，m)，7.91-7.95 (2H，m)製造例１３−１）（２Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−第三級ブチルジメチルシリルオキシ−２ −［（１−メチルイミダゾール−５−イル）メチル］ピロリジン（４６．５ｇ）のテトラヒドロフラン（４６８ｍｌ）中の溶液に、ｎ−ヘキサン溶液中の１．６４Ｍｎ−ブチルリチウム（８８．２ｍｌ）を−７５ないし−６５℃で滴下する。５０分間攪拌後、この混合物に、テトラヒドロフラン（２３４ｍｌ）中のエチルクロロホルメート（１３．８ｍｌ）を同温度で滴下する。３０分間攪拌後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぐ。酢酸エチルで抽出後、有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去する。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、ジクロロメタンとメタノールの混合物（２０：１、Ｖ／Ｖ）で溶離して、（２Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−４− 第三級ブチルジメチルシリルオキシ−２−［（２−エトキシカルボニル−１−メチルイミダゾール−５−イル）メチル］ピロリジン（３９．２３ｇ）を得る。 NMR（CDCl₃,δ）： 0.00(6H，s)，0.85(9H，s)，1.43 (3H，t，d=7.1Hz)，1.67-1.92(2H，m)，2.26- 2.34(1H，m)，2.51-2.63(1H，m)，2.81-2.91 (1H，m)，3.07-3.22(2H，m)，3.47(1H，d， J=13.0Hz)，3.86(3H，s)，4.00(1H，d， J=13.0Hz)，4.22-4.30(1H，m)，4.40(2H，q， d=7.1Hz)，7.00(1H，s)， 7.16-7.33(5H，m)製造例１３−２）（２Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−第三級ブチルジメチルシリルオキシ−２ −［（２−エトキシカルボニル−１−メチルイミダゾール−５−イル）メチル］ピロリジン（１９．７７ｇ）のメタノール（４８０ｍｌ）中の溶液に、室温で２８％水酸化アンモニウム水溶液（１２０ｍｌ）を加え、この混合物を同温度で４日間静置する。減圧下でメタノールを除去し、残留物に酢酸エチルを加える。有機層を分離後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去する。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、ジクロロメタンとメタノールの混合物（２０：１、Ｖ／Ｖ）で溶離して、（２Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−第三級ブチルジメチルシリルオキシ−２−［（２−カルバモイル−１−メチルイミダゾール−５−イル）メチル］ピロリジン（２１．９８ｇ）を得る。 NMR（CDCl₃,δ）： 0.00(6H，s)，0.86(9H，s)，1.68- 1.93(2H，m)，2.26-2.33(1H，m)，2.49-2.61 (1H，m)，2.80-2.89(1H，m)，3.03-3.21(2H， m)，3.46(1H，d，J=13.0Hz)，3.91(3H，s)， 3.99(1H，d，J=13.0Hz)，4.25-4.30(1H，m)， 6.87(1H，s)，7.15-7.33(5H，m)製造例１３−３）（２Ｒ，４Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル−４−第三級ブチルジメチルシリルオキシ−２−［（２−カルバモイル−１−メチルイミダゾール−５−イル）メチル］ピロリジン（１４．０２ｇ）を製造例１０−２）と実質的に同様にして得る。 NMR（CDCl₃,δ）： 0.04(6H，s)，0.85(9H，s)，1.70- 1.95(2H，m)，2.63-2.75(1H，m)，3.24-3.30 (1H，m)，3.41 (2H，d，J=4.0Hz)，3.93-3.97 (3H，m)，4.12-4.25(2H，m)，4.62(2H，m)， 5.21-5.36(3H，m)，5.88-5.97(1H，m)，6.81 (1H，s)，7.16(1H，br)製造例１３−４）（２Ｒ，４Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル−２−［（２−カルバモイル− １−メチルイミダゾール−５−イル）メチル］−４−ヒドロキシピロリジン（１０．２３ｇ）を製造例１０−５）と実質的に同様にして得る。この化合物を次の工程の出発化合物として直ちに使用する。製造例１３−５）（２Ｒ，４Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル−２−［（２−カルバモイル− １−メチルイミダゾール−５−イル）メチル］−４−メチルスルホニルオキシピロリジン（１０．４９ｇ）を製造例１０−７）と実質的に同様にして得る。 NMR（CDCl₃,δ）： 1.90-2.10(1H，m)，2.32-2.50(1H， m)，2.68-2.80(1H，m)，3.02(3H，s)，3.35- 3.58(2H，m)，3.90-4.25(5H，m)，4.65(2H，d， J=5.6Hz)，5.16-5.38(4H，m)，5.88-6.02(1H， m)，6.82(1H，s)，7.16(1H，br)製造例１３−６）（２Ｒ，４Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル−４−ベンゾイルチオ−２−［（２−カルバモイル−１−メチルイミダゾール−５−イル）メチル］ピロリジン（１４．０８ｇ）を製造例９−７）と実質的に同様にして得る。 NMR（CDCl₃,δ）： 1.80-1.95(1H，m)，2.45-2.65(1H， m)，2.78-2.95(1H，m)，3.35-3.50(2H，m)， 3.93-4.20(6H，m)，4.64(2H，d，J=5.7Hz)， 5.23-5.39(3H，m)，5.86-6.03(1H，m)，6.84 (1H，s)，7.15-7.30(3H，m)，7.41-7.65(2H，m)， 7.91-8.02(2H，m)製造例１４−１）エチレングリコール（１０ｇ）のテトラヒドロフラン（２５０ｍｌ）中の溶液に、水素化ナトリウム（約６０％油懸濁液、６４ｇ）を０ないし５℃で加え、室温で１．５時間攪拌する。この混合物を０ないし５℃に冷却し、第三級ブチルジメチルシリルクロライド（２４．３ｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中の溶液を滴下する。室温で２時間攪拌後、氷水（１５０ｍｌ）を加える。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層を水と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去する。生じた残留物をシリカゲル（８００ｇ）カラムクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサンと酢酸エチルの混合物（５：１）で溶離して、２−第三級ブチルジメチルシリルオキシエタノール（２４ｇ）を得る。 IR（ニート）： 3320，1455，1250，1108 cm^-1 NMR（CDCl₃,δ）： 0.09(6H，s)，0.91(9H，s)， 3.60-3.78(4H，m) APCI-MS（m/z）： 177（MH⁺）製造例１４−２）２−第三級ブチルジメチルシリルオキシエタノール（１．０ｇ）と２，６−ルチジン（０．７９４ｍｌ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）中の溶液に、無水トリフルオロメタンスルホン酸（１．０５ｍｌ）を０ないし５℃で加える。１５分間攪拌後、反応混合物を、水、０．５Ｎ塩酸（ｘ３）、水（ｘ２）と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去して、２−第三級ブチルジメチルシリルオキシエチル・トリフルオロメタンスルホン酸塩（１．５４ｇ）を得る。 IR（ニート）： 2920，1400，1240，1200 cm^-1 NMR（CDCl₃,δ）： 0.09(6H，s)，0.90(9H，s)，3.92 (2H，t，J=4.4Hz)，4.55(2H，t，J=4.4Hz)製造例１５−１）１−エトキシカルボニル−２−メチル-１，４−ジヒドロピリジン−４−ホスホン酸ジエチル（７．１ｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中の溶液に、ｎ −ブチルリチウム（ｎ−ヘキサン中、１．６４Ｎ）（１５ｍｌ）を−４５℃より低い温度で滴下する。−５０℃で３０分間攪拌後、（２Ｓ，４Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル−４−第三級ブチルジメチルシリルオキシ−２−（ヨードメチル）ピロリジン（５ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中の溶液を−５０℃ より低い温度で加える。−５０℃で１時間攪拌後、反応混合物を室温まで温度上昇させ、次に、水と酢酸エチルで急冷する。水層を分離し、酢酸エチルで二回抽出する。合わせた有機層を水と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去して、（２Ｓ，４Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル−４−第三級ブチルジメチルシリルオキシ−２−［（１−エトキシカルボニル−２−メチル−４−ジエチルホスホリル−１，４−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル］ピロリジン（８．７６ｇ）を得る。 IR（ニート）： 1690 cm^-1 NMR（CDCl₃,δ）： 0.03(6H，s)，0.78(9H，s)，1.20- 1.40(9H，m)，1.50-1.80(4H，m)，4.33(3H，d， J=5Hz)，3.35(2H，m)，3.99-4.54(8H，m)，4.54 (2H，m)，5.00-5.40(2H，m)，5.80-6.10(1H， m)，6.90-7.00(1H，m) MS：（M+1）＝601製造例１５−２）（２Ｓ，４Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル−４−第三級ブチルジメチルシリルオキシ−２−［（１−エトキシカルボニル−２−メチル−４−ジエチルホスホリル−１，４−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル］ピロリジン（８．７６ｇ）のテトラヒドロフラン（８８ｍｌ）中の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ｎ− ヘキサン中、１．６４Ｎ）（２６．７ｍｌ）を−６５℃より低い温度で３０分間滴下する。１時間攪拌後、反応混合物を−３０℃まで温度上昇させ、水と酢酸エチルで急冷する。水層を分離し、酢酸エチルで二回抽出する。合わせた有機層を水と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサンと酢酸エチルの混合物（４：１ないし２：１）で溶離して、（２Ｒ，４Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル−４−第三級ブチルジメチルシリルオキシ−２−（２−メチルピリジン−４−イルメチル）ピロリジン（３５５ｇ）を得る。 IR（ニート）： 1690，1600，1400 cm^-1 NMR（CDCl₃,δ）： 0.02(6H，s)，0.88(9H，s)，1.20- 1.45(2H，m)，1.60-2.00(2H，m)，2.55(3H， s)，3.35(2H，m)，4.00-4.35(2H，m)，4.66 (2H，d，J=5.3Hz)，5.20-5.45(2H，m)，5.87- 6.04(1H，m)，6.90-7.05(2H，m)，8.39(1H，d， J=5.0Hz) MS：（M+1）＝391製造例１５−３）（２Ｒ，４Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル−４−ヒドロキシ−２−（２− メチルピリジン−４−イルメチル）ピロリジン（２．７ｇ）を製造例１０−５）と同じ方法で得る。 IR（ニート）： 3350，1690，1670，1605 cm^-1 NMR（CDCl₃,δ）： 1.70-2.10(2H，m)，2.52(3H，s)， 2.65-2.80(1H，m)，3.10-3.80(3H，m)，4.20- 4.40(2H，m)，4.65(2H，d，J=5.5Hz)，5.20- 5.45(2H，m)，5.85-6.05(1H，m)，6.80-7.00 (2H，m)，8.38(1H，d，J=5.0Hz) MS：（M+1）＝277製造例１５−４）（２Ｒ，４Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル−４−メチルスルホニルオキシ −２−（２−メチルピリジン−４−イルメチル）ピロリジン（６．３９ｇ）を製造例１０−７）と同じ方法で得る。生成物を次の反応のために変換させる。製造例１５−５）（２Ｒ，４Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル−４−ベンゾイルチオ−２−（２−メチルピリジン−４−イルメチル）ピロリジン（５．６１ｇ）を製造例９− ７）と同じ方法で得る。 IR（ニート）： 1690，1670，1610 cm^-1 NMR（CDCl₃,δ）： 1.70-2.00(2H，m)，2.52(3H，s)， 2.72(1H，dd，J=9.7，12.9Hz)，3.20-3.60(2H， m)，4.00-4.40(2H，m)，4.60-4.70(2H，m)， 5.20-5.45(2H，m)，5.85-6.10(1H，m)，6.80- 7.10(2H，m)，7.40-7.70(3H，m)，7.90-8.00 (2H，m)，8.40(1H，d，J=5.2Hz) MS：（M+1）＝397 製造例１６−１）１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（１００ｇ）とヨードメタン（９０ｍｌ）を４０℃で２時間加熱する。冷却後、この混合物から溶媒を留去する。残留物をシリカゲル（１．２ｋｇ）カラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルムとメタノールの混合物（２０：１）で溶離し、溶離物を真空中で蒸留して、１−メチル −１，２，３−トリアゾール（２３．４６ｇ）を得る。 bp 71-72℃/6 mmHg IR（ニート）： 3450，1651，1489，1311，1265，1215 cm^-1 NMR（CDCl₃,δ）： 4.14(3H，s)，7.55(1H，s)， 7.72(1H，s) APCI-MS（m/z）： 84（MH⁺）製造例１６−２）１−メチル−１，２，３−トリアゾール（２３．４ｇ）のテトラヒドロフラン（３５０ｍｌ）中の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ｎ−ヘキサン中、１．６Ｎ）（１９４ｍｌ）を−５０℃より低い温度に保ちながら滴下する。この応混合物を３０分間攪拌後、３０分間に渡って−２０℃まで温度上昇させる。この混合物を −５０℃に冷却する。この混合物に、（２Ｓ，４Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル−２−ホルミル−４−第三級ブチルジメチルシリルオキシピロリジン（８８ｇ）のテトラヒドロフラン（９０ｍｌ）中の溶液を−５０℃より低い温度に保ちながら加える。反応混合物を１時間に渡って−２０℃まで温度上昇させ、同温度で３０分間攪拌後、０ないし５℃で１時間攪拌する。この混合物を氷水（２００ｍｌ）で急冷し、有機層を分離する。水層を酢酸エチル（ｘ２）を抽出し、合わせた有機層を水と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去する。残留物をシリカゲル（２．５ｋｇ）カラムクロマトグラフイーに付し、酢酸エチルとｎ−ヘキサンの混合物（３：１）で溶離して、１−［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル−４−（第三級ブチルジメチルシリルオキシ）ピロリジン−２−イル］−１−（１−メチル−１，２，３−トリアゾール−５ −イル）メタノール（６８．６ｇ）を得る。 IR（ヌジョール）： 3197，1699，1406，1255，1192 cm^-1 NMR（CDCl₃,δ）： 0.02，0.03，0.05(合計 6H，各 s)，0.84，0.85(合計 9H，各 s)，1.43-1.95 (2H，m)，3.27-3.73(2H，m)，4.03-4.90，5.19- 5.40(合計 10H，各 m)，5.85-6.05(1H，m)， 7.50，7.53(合計 1H，各 s) APCI-MS（m/z）： 397（MH⁺）製造例１６−３）（２Ｓ，４Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル−４−第三級ブチルジメチルシリルオキシ−２−［１−（１−メチル−１，２，３−トリアゾール−５−イル） −１−［（メチルチオ）チオカルボニルオキシ］メチル］ピロリジン（８５．０ｇ）を製造例４−１）と同じ方法で得る。 IR（ニート）： 1703，1651，1404，1201 cm^-1 NMR（CDCl₃,δ）： 0.02-0.08(6H，m)，0.84，0.87 (合計 9H，各 s)，1.82-2.50(2H，m)，2.56， 2.58(合計 3H，各 s)，2.85-3.00，3.30-3.60 (合計 2H，各 m)，3.95-4.30(4H，m)，4.48- 4.70(3H，m)，5.15-5.38(2H，m)，5.80-6.05 (1H，m)，6.90-7.30(1H，m)，7.59，7.60(合計 1H，各 s) APCI-MS（m/z）： 487（MH⁺）製造例１６−４）（２Ｒ，４Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル−４−第三級ブチルジメチルシリルオキシ−２−［（１−メチル−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メチル］ピロリジン（６５．７ｇ）を製造例４−２）と同じ方法で得る。 IR（ニート）： 1701，1651，1404，1111 cm^-1 NMR（CDCl₃,δ）： 0.03(6H，s)，0.84(9H，s)，1.62- 2.06(2H，m)，2.80-2.95(1H，m)，3.20-3.56 (3H，m)，3.94-4.30(5H，m)，4.57-4.68(2H， m)，5.18-5.38(2H，m)，5.85-6.05(1H，m)， 7.45(1H，s) APCI-MS（m/z）： 381（MH⁺）製造例１６−５）（２Ｒ，４Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル−４−ヒドロキシ−２−［（１ −メチル-１，２，３−トリアゾール−５−イル）メチル］ピロリジン（４３．６ｇ）を製造例６−４）と同じ方法で得る。 IR（ニート）： 3400，1691，1410 cm^-1 NMR（CDCl₃,δ）： 1.73-1.87(1H，m)，2.00-2.20(1H， m)，2.20-2.32(1H，m)，2.80-2.95(1H，m)， 3.10-3.76(3H，m)，3.92-4.10(3H，m)，4.10- 4.43(2H，m)，4.56-4.70(2H，m)，5.18-5.38 (2H，m)，5.85-6.05(1H，m)，7.45(1H，s) APCI-MS（m/z）： 267（MH⁺）製造例１６−６）（２Ｒ，４Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル−４−ヒドロキシ−２−［１− メチル−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メチル］ピロリジン（４３．６ｇ）とトリフェニルホスフィン（５５．９ｇ）のテトラヒドロフラン（５２０ｍｌ）中の溶液に、アゾジカルボン酸ジエチル（３３．６ｍｌ）を−３０℃で加える。３０分後、チオ安息香酸（２７．２ｍｌ）を加える。次に、この混合物を３０分間に渡って室温まで温度上昇させ、３時間攪拌する。テトラヒドロフランを留去後、生じた残留物を酢酸エチル（１l）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍｌｘ３）、水と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去する。残留物をシリカゲル（３ｋｇ）カラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルとｎ−ヘキサンの混合物（３：１）で溶離して、（２Ｒ，４Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル−４−ベンゾイルチオ−２−［（１−メチル−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メチル］ピロリジン（５２．３ｇ）を得る。 IR（ニート）： 1701，1664，1404，1207 cm^-1 NMR（CDCl₃,δ）： 1.73-1.93(1H，m)，2.48-2.70(1H， m)，2.99(1H，dd，J=14.7，9.7Hz)，3.20-3.55 (2H，m)，3.85-4.30(6H，m)，4.55-4.70(2H， m)，5.18-5.40(2H，m)，5.85-6.05(1H，m)， 7.35-8.18(6H，m) APCI-MS（m/z）： 387（MH⁺）製造例１７−１）（２Ｒ，４Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル−２−［２−（２−フタルイミドイミダゾール−１−イル）エチル−４−メタンスルホニルオキシピロリジン（１３．７ｇ）のジクロロメタン（１４０ｍｌ）中の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸メチル（３．８１ｍｌ）を氷冷下で攪拌しながら加える。この混合物を同温度で１時間攪拌する。この反応混合物に、アンバーリストＡ−２６（Ｃｌ^- 型、商標、ローム＆ハース社製）（７０ｍｌ）を加え、この混合物を５分間攪拌する。残留物を濾過し、エタノール（５０ｍｌ）とジクロロメタン（５０ｍｌ）の混合物で洗浄する。濾液と洗液を集め、真空中で溶媒を留去して残留物を得る。この残留物のエタノール（１４０ｍｌ）中の溶液に、ヒドラジン水化物（４．１ｍｌ）を室温で加え、この混合物を同温度で１時間攪拌する。生じた沈殿物を濾去し、エタノール（２０ｍｌ）で洗浄する。濾液と洗液を合わせ、真空中で溶媒を留去して残留物を得る。この残留物を酢酸エチル（１００ｍｌ）に溶解する。この溶液を飽和塩化ナトリウム水溶液で３回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、真空中で溶媒を留去する。残留物のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）と水（１００ｍｌ）の混合物中の溶液に、４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ１０ないし１３に保ちながら、アリルクロロホルメート（４．２ｍｌ）を氷冷下で攪拌しながら滴下する。この混合物を同温度で１時間攪拌する。反応混合物を酢酸エチル（６０ｍｌ）とテトラヒドロフラン（６０ｍｌ）の混合物で８回抽出し、抽出物から真空中で溶媒を留去して、残留物を得る。この残留物をシリカゲル（３００ｇ）クロマトグラフィーに付し、ジクロロメタンとメタノールの混合物（９：１、Ｖ／Ｖ）で溶離する。目的化合物を含む画分を集め、真空中で溶媒を留去して、（２Ｒ，４Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル−２−［２−（２− アリルオキシカルボニルイミノ−３−メチルイミダゾリン−１−イル）エチル］−４−メチルスルホニルオキシピロリジン（６．７９ｇ）を得る。 NMR（CDCl₃,δ）： 1.80-2.60(5H，m)，3.05(3H，s)， 3.52(3H，s)，3.55-3.65(1H，m)，3.70-4.15 (4H，m)，4.50-4.65(4H，m)，5.10-5.40(5H， m)，5.75-6.15(2H，m)，6.57(d)，6.81(br s)(合計 2H) APCI-MS： 457（M⁺）製造例１７−２）（２Ｒ，４Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル-２−［２−（２−アリルオキシカルボニルイミノ−３−メチルイミダゾリン−１−イル）エチル］−４−ベンゾイルチオピロリジン（５．０２ｇ）を製造例９−７）と実質的に同様にして得る。 NMR（CDCl₃,δ）： 2.30-2.80(2H，m)，3.20-3.40(1H， m)，3.51，3.46(3H，各 s)，3.80-4.30(5H， m)，4.50-4.65(4H，m)，5.05-5.40(4H，m)， 5.80-6.10(2H，m)，6.50-7.00(2H，m)，7.30- 8.10(5H，m) APCI-MS： 499（M⁺）製造例１８−１）オキサリルクロライド（１２．２ｍｌ）のジクロロメタン（４００ｍｌ）中の溶液に、ジメチルスルホキシド（１９．８ｍｌ）を−４０ないし−５０℃で攪拌しながら滴下し、この混合物を同温度で５分間攪拌する。この溶液に、（２Ｓ，４Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル−４−第三級ブチルジメチルシリルオキシ −２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン（４０ｇ）のジクロロメタン（１６０ｍｌ）中の溶液を−４０ないし−５０℃で滴下する。１０分間攪拌後、トリエチルアミン（５３ｍｌ）をこの溶液に滴下し、この混合物を０ないし１０℃で３０分間攪拌する。不溶物を濾去し、濾液を１Ｎ塩酸、水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液と飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、真空中で溶媒を留去して、残留物を得る。他方では、４−ブロモ−１−［３− （第三級ブチルジメチルシリルオキシ）プロピル］ピラゾール（５２．６ｇ）のテトラヒドロフラン（５００ｍｌ）中の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン溶液中、１．６２Ｍ）（１０９．６ｍｌ）を−４０℃で攪拌しながら滴下し、この混合物を−１０℃ないし１５℃で１時間攪拌する。反応混合物を、上記のようにして得られた残留物のテトラヒドロフラン（２００ｍｌ）中の溶液に、−４０ ℃で滴下し、この混合物−４０℃ないし−２０℃で１時間攪拌する。反応混合物に、酢酸エチル（２l）と水（５００ｍｌ）を攪拌しながら加え、有機層を分離する。この層を、水と飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、真空中で溶媒を留去する。生じた残留物をシリカゲル（１ｋｇ）クロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサンと酢酸エチルの混合物（２：１、Ｖ／Ｖ）で溶離する。目的化合物を含む画分を集め、真空中で溶媒を留去して、（２Ｓ，４Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル−４−第三級ブチルジメチルシリルオキシ−２−［１−［１−（３−第三級ブチルジメチルシリルオキシプロピル）ピラゾール−４−イル］−１−ヒドロキシメチル］ピロリジン（１１．９３ｇ）を得る。 NMR（CDCl₃,δ）： 0.00-0.03(12H，m)，0.74-0.86 (18H，m)，1.55-1.65(2H，m)，1.90-2.10(2H， m)，3.20-4.30(10H，m)，4.50-4.70(3H，m)， 5.10-5.40(3H，m)，5.80-6.05(1H，m)，7.25- 7.60(2H，m)製造例１８−２）（２Ｓ，４Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル−４−第三級ブチルジメチルシリルオキシ−２−［１−［１−（３−第三級ブチルジメチルシリルオキシプロピル）ピラゾール−４−イル］−１−［（メチルチオ）チオカルボニルオキシ］メチル］ピロリジン（５．４７ｇ）を製造例４−１）と実質的に同様にして得る。この化合物を次の工程の出発化合物として直ちに使用する。製造例１８−３）（２Ｒ，４Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル−４−第三級ブチルジメチルシリルオキシ−２−［１−（３−第三級ブチルジメチルシリルオキシプロピル）ピラゾール−４−イル］メチルピロリジン（３．３５ｇ）を製造例４−２）と実質的に同様にして得る。 NMR（CDCl₃,δ）： 0.01(6H，s)，0.03(6H，s)，0.80 (9H，s)，0.88(9H，s)，1.60-2.10(4H，m)， 2.60-2.85(2H，m)，3.15-3.60(4H，m)，4.00- 4.20(4H，m)，4.50-4.65(2H，m)，5.10-5.35 (2H，m)，5.80-6.00(1H，m)，7.12(1H，s)， 7.25(1H，s)製造例１８−４）（２Ｒ，４Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル−４−ヒドロキシ−２−［１− （３−ヒドロキシプロピル）ピラゾール−４−イル］メチルピロリジン（１．７４ｇ）を製造例１０−５）と実質的に同様にして得る。 NMR（CDCl₃,δ）： 1.70-2.10(3H，m)，2.45-3.65(9H， m)，4.05-4.30(4H，m)，4.50-4.70(2H，m)， 5.15-5.45(2H，m)，5.80-6.10(1H，m)，7.20 (1H，s)，7.28(1H，s) APCI-MS： 310（M⁺）製造例１８−５）（２Ｒ，４Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル−２−［１−（３−第三級ブチルジメチルシリルオキシプロピル）ピラゾール−４−イル］メチル−４−ヒドロキシピロリジン（２．６６ｇ）を製造例１０−６）と実質的に同様にして得る。 NMR（CDCl₃,δ）： 0.02(6H，s)，0.88(9H，s)，1.70- 2.10(5H，m)，2.65-2.90(2H，m)，3.23(1H， dd，J=4.36，11.9Hz)，3.40-3.60(3H，m)，4.05- 4.30(4H，m)，4.50-4.65(2H，m)，5.10-5.40 (2H，m)，5.80-6.05(1H，m)，7.12(1H，s)， 7.25(1H，s) APCI-MS： 424（M⁺）製造例１８−６）（２Ｒ，４Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル−２−［１−（３−ヒドロキシプロピル）ピラゾール−４−イル］メチル−４−メチルスルホニルオキシピロリジン（１．４４ｇ）を製造例１０−７）と実質的に同様にして得る。 NMR（CDCl₃,δ）： 1.90-2.15(3H，m)，2.20-2.45(1H， m)，2.75-2.95(3H，m)，3.01(3H，s)，3.20- 4.00(4H，m)，4.10-4.30(3H，m)，4.55-5.50 (5H，m)，5.80-6.10(1H，m)，7.21(1H，s)， 7.29(1H，s) APCI-MS： 388（M⁺）製造例１８−７）（２Ｒ，４Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル−４−ベンゾイルチオ−２−［１−（３−ヒドロキシプロピル）ピラゾール−４−イル］メチルピロリジン（１．７５ｇ）を製造例９−７）と実質的に同様にして得る。 NMR（CDCl₃,δ）： 1.70-2.10(4H，m)，2.35-2.90(3H， m)，3.05-3.25(1H，m)，3.50-3.65(2H，m)， 3.90-4.30(5H，m)，4.50-4.70(2H，m)，5.20- 5.45(2H，m)，6.80-6.15(1H，m)，7.20-7.95 (7H，m)製造例１９−１）４−ホルミルイミダゾール（２０ｇ）とビス（トリメチルシリル）アセトアミド（１０２．９ｍｌ）のテトラヒドロフラン（２００ml）中の溶液に、ヨウ化メチル（５０．９ｍｌ）を室温で攪拌しながら加え、この混合物を同温度で６時間攪拌する。反応混合物に、水（５０ｍｌ）を加え、この混合物を真空中で濃縮して、残留物を得る。この残留物をシリカゲル（５００ｇ）クロマトグラフィーに付し、クロロホルムとメタノールの混合物（９：１）で溶離する。目的化合物を含む画分を集め、真空中で溶媒を留去して、１−メチル−５−ホルミルイミダゾール（５．６７ｇ）を得る。 NMR（CDCl₃,δ）： 3.96(3H，s)，7.66(1H，s)，7.80 (1H，s)，9.78(1H，s) 製造例１９−２）１−メチル−５−ホルミルイミダゾール（６．３８ｇ）のメタノール（６０ｍｌ）とテトラヒドロフラン（６０ml）中の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（２．１９ｇ）を氷冷下で攪拌しながら少しずつ加える。この混合物を同温度で１時間攪拌する。反応混合物を、６Ｎ塩酸でｐＨ８に調整し、真空中で溶媒を留去する。残留物をシリカゲル（２００ｇ）クロマトグラフィーに付し、クロロホルム、メタノールと濃縮アンモニアの混合物（９：１：０．１、Ｖ／Ｖ）で溶離する。目的化合物を含む画分を集め、真空中で溶媒を留去して、１−メチル−５−ヒドロキシメチルイミダゾール（５．０４ｇ）を得る。 NMR（CDCl₃,δ）： 3.65(3H，s)，4.55(2H，s)，4.87 (1H，br s)，6.76(1H，s)，7.30(1H，s)製造例１９−３）１−メチル−５−ヒドロキシメチルイミダゾール（５．０４ｇ）のベンゼン（５０ｍｌ）中の溶液に、塩化チオニル（４．２７ｍｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．２ｍｌ）を０ないし５℃で攪拌しながら加え、この混合物を室温で２時間攪拌する。反応混合物に、ジイソプロピルエーテル（１００ｍｌ）を攪拌しながら加える。上澄み液をデカンテーションにより除去し、生じた残留物をジイソプロピルエーテル（５０ｍｌ）で二回洗浄し、真空中で２時間乾燥して、１−メチル−５−クロロメチルイミダゾール塩酸塩（８．１２ｇ）を得る。この化合物を次の工程の出発化合物として直ちに使用する。製造例１９−４）１−メチル−５−クロロメチルイミダゾール塩酸塩（８．１２ｇ）、トリフェニルホスフィン（１２．８ｇ）とヨウ化ナトリウム（５０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）中の溶液を、８０ないし９０℃で４時間攪拌し、氷水下で冷却する。生じた沈殿物を濾過により集め、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）、酢酸エチル（２０ｍｌ）とジイソプロピルエーテル（１００ｍｌ）で順次洗浄し、真空中で乾燥して、（１−メチルイミダゾール−５−イル）メチルトリフェニルホスホニウム・クロライド塩酸塩（８．５２ｇ）を得る。 NMR（DMSO-d₆,δ）： 3.28(3H，s)，5.75(2H，d， J=14.9Hz)，7.21(1H，s)，7.70-8.10(15H，m)， 9.10(1H，s)製造例１９−５）オキサリルクロライド（１．８０ｍｌ）のジクロロメタン（７０ｍｌ）中の溶液に、ジメチルスルホキシド（３．０８ｍｌ）を、−４０ないし−５０℃で攪拌しながら加え、この混合物を同温度で５分間攪拌する。この溶液に、（２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジルオキシカルボニル−４−（第三級ブチルジメチルシリル）オキシ−２−ヒドロキシメチルピロリジン（７．２ｇ）のジクロロメタン（３５ｍｌ）中の溶液を−４０ないし−５０℃で滴下する。１０分間攪拌後、トリエチルアミン（８．２３ｍｌ）をこの溶液に滴下し、この混合物を室温で３０分間攪拌する。不溶物を濾去し、濾液を１Ｎ塩酸、水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液と飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、真空中で溶媒を留去して、残留物を得る。他方では、（１−メチルイミダゾール−５− イル）メチルトリフェニルホスホニウムクロライド塩酸塩（８．５１ｇ）のテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）とジメチルスルホキシド（４０ｍｌ）の混合物中の溶液に、カリウム第三級ブトキシド（４．４２ｇ）を、０ないし５℃で攪拌しながら少しずつ加え、同温度で３０分間攪拌する。反応混合物を、上記のようにして得られた残留物のテトラヒドロフラン（７０ｍｌ）中の溶液に、０℃で滴下し、この混合物を同温度で２時間攪拌する。反応混合物に、酢酸エチルを加える。有機層を分離し、１Ｎ塩酸と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、真空中で溶媒を留去する。生じた残留物をメタノール（１００ｍｌ）に溶解する。この溶液に、濃塩酸（４．９２ｍｌ）を、室温で攪拌しながら加え、この混合物を同温度で一夜静置させる。反応混合物に、２８％ナトリウムメトキシド−メタノール溶液（１１．４ｍｌ）を氷冷下で攪拌しながら加え、不溶物を濾去する。真空中で濾液から溶媒を留去して、残留物を得る。この残留物をシリカゲル（２００ｇ）クロマトグラフィーに付し、クロロホルムとメタノールの混合物（９：１、Ｖ／Ｖ）で溶離する。目的化合物を含む画分を集め、真空中で溶媒を留去して、（２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジルオキシカルボニル−４ −ヒドロキシ−２−［２−（１−メチルイミダゾール−５−イル）ビニル］ピロリジン（６．５３ｇ）を得る。 NMR（CDCl₃,δ）： 1.80-2.10(1H，m)，2.15-2.45(1H， m)，3.10-3.80(7H，m)，4.40-6.40(5H，m)， 7.07(1H，s)，7.10-7.45(6H，m)製造例１９−６）（２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジルオキシカルボニル−４−ヒドロキシ−２−［２ −（１−メチルイミダゾール−５−イル）ビニル］ピロリジン（６．５２ｇ）の酢酸エチル（７０ｍｌ）とトリエチルアミン（３．６１ｍｌ）の混合物中の溶液に、メタンスルホニルクロライド（１．７０ｍｌ）を氷冷下で攪拌しながら滴下し、この混合物を同温度で１時間攪拌する。反応混合物に酢酸エチル（１００ｍｌ）と水（５０ｍｌ）を加える。有機層を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液と飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、真空中で溶媒を留去する。生じた残留物をシリカゲル（１５０ｇ）クロマトグラフィーに付し、クロロホルムとメタノールの混合物（１９：１、Ｖ／Ｖ）で溶離する。目的化合物を含む画分を集め、真空中で溶媒を留去して、（２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジルオキシカルボニル−４−メチルスルホニルオキシ−２−［２−（１−メチルイミダゾール−５−イル）ビニル］ピロリジン（６．９２ｇ）を得る。 NMR（CDCl₃,δ）： 1.90-2.20(1H，m)，2.45-2.70(1H， m)，3.04(3H，s)，3.10-4.15(5H，m)，4.50- 6.50(5H，m)，7.00-7.50(7H，m)製造例１９−７）（２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジルオキシカルボニル−４−メチルスルホニルオキシ−２−［２−（１−メチルイミダゾール−５−イル）ビニル］ピロリジン（６．９１ｇ）、濃塩酸（２．８４ｍｌ）と１０％パラジウム炭（５０％湿潤）（４．０ｇ）のメタノール（１４０ｍｌ）中の溶液を、水素の大気圧下で室温で４時間攪拌する。触媒を濾去し、真空中で濾液を濃縮する。生じた残留物をテトラヒドロフラン（７０ｍｌ）と水（７０ｍｌ）の混合物に溶解する。この溶液に、アリルオキシカルボニルクロライド（２．３５ｍｌ）を、４Ｎ水酸化ナトリウムでｐＨ８ないし１０に保ちながら、氷冷下で滴下後、同温度で１時間攪拌する。反応混合物を真空中で濃縮して、残留物を得る。この残留物を酢酸エチル（１５０ｍｌ）に溶解し、この溶液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、真空中で溶媒を留去する。生じた残留物をシリカゲル（２００ｇ）クロマトグラフィーに付し、クロロホルムとメタノールの混合物（９：１、Ｖ／Ｖ）で溶離する。目的化合物を含む画分を集め、真空中で溶媒を留去して、（２Ｒ，４Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル−４−メチルスルホニルオキシ− ２−［２−（１−メチルイミダゾール−５−イル）エチル］ピロリジン（６．１０ｇ）を得る。 NMR（CDCl₃,δ）： 1.65-2.15(2H，m)，2.20-2.70(4H， m)，3.04(3H，s)，3.57(4H，br s)，3.85- 4.20(2H，m)，4.61(2H，br d，J=5.22Hz)， 5.20-5.40(3H，m)，5.80-6.10(1H，m)，6.81 (1H，s)，7.44(1H，s)製造例１９−８）カリウム第三級ブトキシド（２．４９ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）中の溶液に、チオ酢酸（１．５８ｍｌ）を−１０ないし−５℃で攪拌しながら滴下し、この混合物を−５ないし０℃で１０分間攪拌する。（２Ｒ，４Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル−４−メチルスルホニルオキシ−２−［２− （１−メチルイミダゾール−５−イル）エチル］ピロリジン（６．０９ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０ｍｌ）中の溶液に、上記のようにして得られたこの混合物を同温度で攪拌しながら加え、この混合物を８０ないし９０℃で３時間攪拌する。反応混合物を氷水（２００ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチル（２００ｍｌ）で三回抽出する。抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、真空中で溶媒を留去する。生じた残留物をシリカゲル（２００ｇ）クロマトグラフィーに付し、クロロホルムとメタノールの混合物（１９：１、Ｖ／Ｖ）で溶離する。目的化合物を含む画分を集め、真空中で溶媒を留去して、（２Ｒ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−１−アリルオキシカルボニル−２− ［２−（１−メチルイミダゾール−５−イル）エチル］ピロリジン（４．２３ｇ）を得る。 NMR（CDCl₃,δ）： 1.55-1.90(2H，m)，2.34(3H，s)， 2.34-2.70(4H，m)，3.20(1H，dd，J=7.49， 11.3Hz)，3.57(3H，s)，3.70-4.20(3H，m)， 4.58(2H，br d，J=5.32Hz)，5.15-5.40(2H， m)，5.80-6.10(1H，m)，6.81(1H，s)，7.44 (1H，s)製造例２０−１）３−ピコリン（７７．９ｍｌ）のアセトニトリル（７００ｍｌ）中の溶液に、エチルクロロホルメート（７６．５ｍｌ）を−２０℃で加える。０℃で４０分間攪拌後、この混合物をトリエチルフォスファイト（１３７．２ｍｌ）を−２０℃ で加える。室温で１５時間攪拌後、この混合物から溶媒を留去して、１−エトキシカルボニル−３−メチル−１，４−ジヒドロピリジン−４−ホスホン酸ジエチル（２５１ｇ）を得る。 IR（ニート）： 1718 cm^-1 NMR（CDCl₃,δ）： 1.2-1.4(9H，m)，1.8-1.9(3H，m)， 3.2-3.4(1H，m)，4.0-4.3(6H，m)，4.8-5.1 (1H，m)，6.8-7.0(2H，m)製造例２０−２）（２Ｒ，４Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル−４−第三級ブチルジメチルシリルオキシ−２−（３−メチル−４−ピリジルメチル）ピロリジンを、収率４２％で製造例５−１）と実質的に同様にして得る。 IR（ニート）： 1716 cm^-1 NMR（CDCl₃,δ）： 0.02(6H，s)，0.84(9H，s)，1.7- 1.9(2H，m)，2.3-2.7(2H，m)，3.2-3.5(3H， m)，4.1-4.4(2H，m)，4.6-4.8(2H，m)，5.2-5.4 (2H，m)，5.8-6.1(1H，m)，7.0-7.1(1H，m)， 8.3-8.4(2H，m) FAB-MS： 391（M+1）製造例２０−３）（２Ｒ，４Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル−４−ヒドロキシ−２−（３− メチル−４−ピリジルメチル）ピロリジンを、収率８９％で製造例１０−５）と実質的に同様にして得る。 NMR（CDCl₃,δ）： 1.7-2.9(7H，m)，3.2-3.8(2H，m) 4.0-4.8(4H，m)，5.1-5.5(2H，m)，5.8-6.1 (1H，m)，7.01(1H，d，J=4.7Hz)，8.2-8.4(2H，m)製造例２０−４）（２Ｒ，４Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル−４−メチルスルホニルオキシ −２−（３−メチル−４−ピリジルメチル）ピロリジンを、収率７７．３％で製造例１０−７）と実質的に同様にして得る。 NMR（CDCl₃,δ）： 1.8-2.6(7H，m)，3.01(3H，s)， 3.5-3.7(1H，m)，3.8-4.4(2H，m)，4.5-4.7 (2H，m)，5.1-5.4(3H，m)，5.8-6.1(1H，m)， 6.9-7.1(1H，m)，8.3-8.5(2H，m)製造例２０−５）（２Ｒ，４Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル−２−（３−メチル−４−ピリジルメチル）−４−ベンゾイルチオピロリジンを、収率８２．６％で製造例１０ −８）と実質的に同様にして得る。 NMR（CDCl₃,δ）： 1.8-2.1(2H，m)，2.3-3.0(5H，m)， 3.3-3.8(2H，m)，4.1-4.4(2H，m)，4.03(2H， d，J=5.7Hz)，5.2-5.4(2H，m)，5.8-6.2(1H， m)，7.0-8.5(8H，m)製造例２１−１）（２Ｒ，４Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル−２−（２−メチル−４−ピリジルメチル）−４−第三級ブチルジメチルシリルピロリジン（４３．９６ｇ）のメタノール（４４０ｍｌ）中の冷却溶液に、重炭酸ナトリウム（２０．１４ｇ）の水（２５０ｍｌ）中の溶液を加え、次にオキソン（商標、アルドリッヒ化学会社製）（５２．１０ｇ）の水（２５０ｍｌ）中の溶液を加える。生じた懸濁液を室温で３．５時間攪拌する。この混合物に、クロロホルム（１．２l）を加え、不溶物を濾去する。濾液を分離し、有機層を水と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、真空中で溶媒を留去する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、酢酸エチルとメタノールの混合物（１０：１）で溶離して、４−［（２Ｒ，４Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル−４−第三級ブチルジメチルシリルオキシピロリジン−２−イル］メチル−２−メチルピリジンＮ−オキサイド（９．９５ｇ）をオレンジ色の油状物として得る。 IR（薄層）： 2955，2930，2855，1730 cm^-1 NMR（CDCl₃,δ）： 0.02(6H，s)，0.84(9H，S)，1.6- 1.95(2H，m)，2.50(3H，S)，2.7-2.85(1H，m)， 3.1-3.5(3H，m)，4.1-4.25(2H，m)，4.6-4.7 (2H，m)，5.2-5.45(2H，m)，6.85-6.95(1H，m)， 7.07(1H，s)，8.17(1H，d，J=6.6Hz)製造例２１−２）４−［（２Ｒ，４Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル−４−第三級ブチルジメチルシリルオキシピロリジン−２−イル］メチル−２−メチルピリジンＮ−オキサイド（８．５６ｇ）を無水酢酸（６．４３ｇ）に溶解し、この溶液を１５０℃ で３０分間攪拌する。この混合物を、５℃に冷却し、酢酸エチルと氷水の混合物に注ぎ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えてｐＨ７に調整する。分離した有機層を水と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、真空中で溶媒を留去する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、酢酸エチルとイソプロピルエーテルの混合物（２：１）で溶離して、（２Ｒ，４Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル−２−（２−アセトキシメチル−４−ピリジルメチル）−４−第三級ブチルジメチルシリルオキシピロリジン（７．２３ｇ）をオレンジ色の油状物として得る。 IR（薄層）： 2950，2890，1750，1700，1610 cm^-1 NMR（CDCl₃,δ）： 0.00(6H，s)，0.83(9H，S)，1.6- 2.0(2H，m)，2.10(3H，S)，2.75-2.9(1H，m)， 3.1-3.5(3H，m)，4.1-4.3(2H，m)，5.20(2H， s)，5.25-5.4(2H，m)，5.85-6.1(1H，m)，7.05- 7.25(2H，m)，8.50(1H，d，J=5.0Hz)製造例２１−３）（２Ｒ，４Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル−２−（２−アセトキシメチル −４−ピリジルメチル）−４−第三級ブチルジメチルシリルオキシピロリジン（５．０ｇ）のメタノール（４０ｍｌ）中の溶液に、濃塩酸（１．９２ｍｌ）を、室温で滴下する。この反応混合物を３０分間攪拌する。この反応混合物に、炭酸水素ナトリウム（２．０５ｇ）を加え、この混合物を３０分間攪拌し、減圧下で溶媒を留去する。残留物に、テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）と酢酸エチル（４０ｍｌ）を加える。不溶物を濾去する。濾液から減圧下で溶媒を留去する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルないしジクロロメタンとメタノールの混合物（２０：１）で溶離して、（２Ｒ，４Ｒ）−１−アリルオキシカルボニル−４−ヒドロキシ−２−（２−アセトキシメチル−４−ピリジルメチル）ピロリジン（２．４７ｇ）を油状物として得る。 NMR（CDCl₃,δ）： 1.65-2.10(3H，m)，2.16(3H， s)，2.60-2.85(1H，m)，3.10-3.70(3H，m)， 4.20-4.40(2H，m)，4.55-4.70(2H，m)，5.10- 5.40(2H，m)，5.18(2H，s)，5.85-6.15(1H， m)，7.00-7.25(2H，m)，8.46(1H，d，J=5.0Hz) APCI-MS（m/z）： 335(MH⁺)製造例２１−４）（２Ｒ，４Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル−４−ベンゾイルチオ−２−（２−アセトキシメチル−４−ピリジルメチル）ピロリジン（４．４２ｇ）を製造例１６−７）と同様にして得る。 NMR（CDCl₃,δ）： 1.70-2.00(2H，m)，2.15(3H， s)，2.70-2.90(1H，m)，3.20-3.60(2H，m)， 4.00-4.40(3H，m)，4.55-4.75(2H，m)，5.15- 5.20(2H，m)，5.18(2H，s)，5.85-6.15(1H， m)，7.00-7.30(2H，m)，7.40-8.00(5H，m)， 8.50(1H，d，J=5.0Hz) IR（薄層）： 1747，1700，1662 cm^-1 実施例１−１）（４Ｒ）−２−ジアゾ−４−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−オキソアゼチジン−２−イル］−３−オキソペンタン酸アリル（３６．６２ｇ）の酢酸エチル（３６６ｍｌ）中の溶液に、ロジウム（ＩＩ）オクタノエート（４８３ｍｇ）を室温で加え、この混合物を窒素雰囲気下で４０分間環流する。この混合物を冷却し、真空中で溶媒を留去する。残留物をアセトニトリル（３６６ｍｌ）で溶解し、５℃に冷却する。この溶液に、クロロ燐酸ジフェニル（３６．５９ｇ）と４−ジメチルアミノピリジン（７５７ｍｇ）を加え、次にＮ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミン（１９．２３ｇ）を５℃で滴下する。この混合物を５℃で２時間攪拌し、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１８３ｍｌ）を加える。この混合物に、（２Ｒ，４Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル−２−（２−カルバモイルピリジン−４−イル）メチル−４−メルカプトピロリジン（３３．９５ｇ）のアセトニトリル（３４０ｍｌ）中の溶液を５℃で加え、次にＮ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミン（１３．７０ｇ）を滴下し、この混合物を５℃で１４時間攪拌する。この混合物を酢酸エチルと氷水の混合物に注ぎ、分離した有機層を水と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、真空中で溶媒を留去する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（２Ｒ，４Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル−２−（２−カルバモイルピリジン−４−イルメチル）ピロリジン−４−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ −１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸アリル（３２．５９ｇ）を泡状物として得る。 IR（KBr）： 3450，2970，1780，1720，1660，1600， 1555 cm^-1 NMR（CDCl₃,δ）： 1.23(3H，d，J=7.2Hz)，1.35(3H， d，J=6.2Hz)，1.55-1.8および2.3-2.5(2H，m)， 2.8-3.0および3.2-3.7(6H，m)，4.2-4.35(3H， m)，4.6-4.7(2H，m)，4.6-4.9(2H，m)，5.2-5.5 (4H，m)，5.8-5.9(1H，br s)，5.9-6.1(2H，m)， 7.25-7.4(1H，br s)，7.87(1H，d，J=4.9Hz)， 8.25(1H，s)，8.49(1H，d，J=4.9Hz)実施例１−２）下記の化合物を実施例１−１）と同様にして得る。（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（２Ｒ，４Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル −２−（２−シアノピリジン−４−イル）メチル］ピロリジン−４−イル］チオ −６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸アリル IR（KBr）： 3450，2970，2875，2235，1770，1700， 1650，1600，1550 cm^-1 NMR（CDCl₃,δ）： 1.25(3H，d，J=7.2Hz)，1.36(3H， d，J=6.3Hz)，1.6-1.8および2.3-2.5(2H，m)， 2.85-3.05および3.3-3.8(6H，m)，4.1-4.35(4H， m)，4.5-4.7(2H，m)，4.6-4.9(2H，m)，5.25- 5.5(4H，m)，5.9-6.1(2H，m)，7.3-7.4(1H， m)，7.5-7.6(1H，m)，8.63(1H，d，J=5.0Hz)実施例１−３）（４Ｒ）−２−ジアゾ−４−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−オキソアゼチジン−２−イル］−３−オキソペンタン酸アリル（１．３０ｇ）の酢酸エチル（１３ｍｌ）中の溶液に、ロジウム（ＩＩ）オクタノエート（１７ｍｇ）を窒素気流中下で環流しながら加える。３０分間環流後、反応混合物から真空中で溶媒を留去して、残留物を得る。この残留物をアセトニトリル（１３ｍｌ）に溶解し、窒素雰囲気下で０ないし５℃に冷却する。この溶液に、ホスホロ塩化ジフェニル（１．０１ｍｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル− Ｎ−エチルアミン（０．９２ｍｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（２７ｍｇ）を順次加え、この混合物を同温度で２時間攪拌する。他方では、（２Ｒ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−１−アリルオキシカルボニル−４−［（２Ｓ）−２− （イミダゾール−１−イル）プロピル］ピロリジン（２．２０ｇ）のアセトニトリル（２０ｍｌ）中の溶液に、２８％ナトリウムメトキシド−メタノール溶液（１．２７ｍｌ）を−２０ないし０℃で攪拌しながら加える。１０分間攪拌後、反応混合物とＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１０ｍｌ）を、−１０ないし２０℃ で上記のようにして得られた溶液に加える。この混合物を０℃で２時間攪拌する。この反応混合物に、酢酸エチル（５０ｍｌ）と水（３０ｍｌ）を加える。有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、真空中で溶媒を留去する。生じた残留物をシリカゲル（１５０ｇ）クロマトグラフィーに付し、クロロホルムとメタノールの混合物（１９：１、Ｖ／Ｖ）で溶離する。目的化合物を含む画分を集め、真空中で溶媒を留去して、（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（２Ｒ，４Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル−２−［（２Ｓ）−２−（イミダゾール−１−イル）プロピル］ピロリジン−４−イル］チオ −６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸アリル（１．３１ｇ）を得る。 NMR（CDCl₃,δ）： 1.21(3H，d，J=7.22Hz)，1.35(3H，d， J=6.23Hz)，1.48(3H，d，J=6.80Hz)，1.90-2.80 (4H，m)，3.15-3.60(4H，m)，3.70-4.50(5H，m)， 4.50-4.90(4H，m)，5.20-5.55(4H，m)，5.80-6.10 (2H，m)，6.99(1H，s)，7.08(1H，s)，7.56(1H，s)実施例１−４）（４Ｒ）−２−ジアゾ−４−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−オキソアゼチジン−２−イル］−３−オキソペンタン酸アリル（２．８ｇ）の酢酸エチル（３０ｍｌ）中の溶液に、ロジウム（ＩＩ）オクタノエート（３７ｍｇ）を窒素気流中下で環流しながら加える。３０分間環流後、真空中でこの反応混合物から溶媒を留去して、残留物を得る。この残留物をアセトニトリル（３０ｍｌ）に溶解し、窒素雰囲気下で０ないし５℃に冷却する。この溶液に、ホスホロ塩化ジフェニル（２．０７ｍｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル −Ｎ−エチルアミン（１．８２ｍｌ）と４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン（１２ｍｇ）を順次加え、この混合物を同温度で２時間攪拌する。他方では、（２Ｒ，４Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル−４−ベンゾイルチオ−２−（４ −ヒドロキシメチル−１−メチルピラゾール−５−イル）メチルピロリジン（５．３８ｇ）のアセトニトリル（３０ｍｌ）中の溶液に、２８％ナトリウムメトキシドーメタノール溶液（２．５０ｍｌ）を−２０ないし０℃で攪拌しながら加える。同温度で１０分間攪拌後、反応混合物とＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１５ｍｌ）を、−１０ないし−２０℃で上記のようにして得られた溶液に加える。この混合物を０℃で２時間攪拌する。反応混合物に、酢酸エチル（１００ｍｌ）と水（３０ｍｌ）を加える。有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、真空中で溶媒を留去する。生じた残留物をシリカゲル（１４０ｇ）クロマトグラフィーに付し、ジクロロメタンとアセトンの混合物（１：１、Ｖ／Ｖ）で溶離する。目的化合物を含む画分を集め、真空中で溶媒を留去して、（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（２Ｒ，４Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル−２−（４−ヒドロキシメチル−１−メチルピラゾール−５− イル）メチルピロリジン−４−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２ −エン−２−カルボン酸アリル（３．０６ｇ）を得る。 IR（ニート）： 1770，1697，1649，1406，1329，1279 cm^-1 NMR（CDCl₃,δ）： 1.25(3H，d，J=7.21Hz)，1.36(3H， d，J=6.24Hz)，1.80-2.00(1H，m)，2.00-2.55(3H， m)，2.85-4.35(13H，m)，4.50-4.95(6H，m)， 5.20-5.55(4H，m)，5.80-6.15(2H，m)，7.44(1H，s) 下記の化合物を実施例１−４）と実質的に同様にして得る。実施例１−５）（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（２Ｒ，４Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル −２−（５−ヒドロキシメチル−１−メチルピラゾール−４−イル）メチルピロリジン−４−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸アリル IR（ニート）： 1768，1691，1408，1327，1276 cm^-1 NMR（CDCl₃,δ）： 1.24(3H，d，J=7.15Hz)，1.36(3H， d，J=6.24Hz)，1.60-2.90(5H，m)，2.95-3.75 (5H，m)，3.91(3H，s)，3.91-4.30(4H，m)， 4.40-4.90(6H，m)，5.15-5.60(4H，m)，5.80- 6.10(2H，m)，7.27(1H，s) APCI-MS： 561（M⁺）実施例１−６）（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（２Ｒ，４Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル −２−（５−ヒドロキシメチル−１−メチルピラゾール−３−イル）メチルピロリジン−４−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸アリル IR（ニート）： 1772，1675，1652，1448，1417 cm^-1 NMR(CDCl₃,δ)： 1.23(3H，d，J=8.69Hz)，1.34(3H， d，J=6.23Hz)，1.70-2.55(4H，m)，2.80-3.60 (6H，m)，3.85(3H，s)，3.85-6.10(17H，m) APCI-MS： 561（M⁺）実施例１−７）（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（２Ｒ，４Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル −２−（２−ヒドロキシメチル−１−メチルイミダゾール−５−イルメチル）ピロリジン−４−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸アリル NMR（CDCl₃,δ）： 1.21(3H，d，J=7.0Hz)，1.35(3H， d，J=6.2Hz)，1.75-1.90(1H，m)，2.35-2.55 (1H，m)，2.75-4.30(15H，m)，4.62-4.87(4H， m)，5.23-5.49(4H，m)，5.90-6.03(2H，m)， 6.70(1H，s)実施例１−８）（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（２Ｒ，４Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル −２−（２−カルバモイル−１−メチルイミダゾール−５−イルメチル）ピロリジン−４−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル −７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸アリル NMR（CDCl₃,δ）： 1.25(3H，d，J=7.2Hz)，1.36(3H， d，J=6.2Hz)，1.73-1.86(2H，m)，2.35-2.55 (1H，m)，2.80-2.95(1H，m)，3.24-3.40(3H， m)，3.62-3.69(1H，m)，3.97-4.03(6H，m)， 4.61-4.89(4H，m)，5.24-5.50(6H，m)，5.88- 6.07(2H，m)，6.85(1H，s)，7.23(1H，br)実施例１−９）（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（２Ｒ，４Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル −２−（２−メチルピリジン−４−イルメチル）ピロリジン−４−イル］チオ− ６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸アリル IR（CHCl₃）： 1774，1697，1606 cm^-1 NMR（CDCl₃,δ）： 1.24(3H，d，J=7.5Hz)，1.36(3H， d，J=6.2Hz)，1.60-1.80(1H，m)，1.80-2.45 (2H，m)，2.54(3H，s)，2.60-2.80(1H，m)， 3.20-3.65(4H，m)，3.90-4.35(4H，m)，4.60- 4.90(4H，m)，5.20-5.55(4H，m)，5.80-6.10 (2H，m)，6.90-7.10(2H，m)，8.40(1H，d， J=5.0Hz) MS：（M+1）= 542実施例２−１）（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（２Ｒ，４Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル −２−（４−ピリジルメチル）ピロリジン−４−イル］チオ−６−［（１Ｒ）− １−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸アリル（３．３１ｇ）のジクロロメタン（１００ｍｌ）中の溶液に、２−第三級ブチルジメチルシリルオキシエチルトリフルオロメタンスルホン酸塩（１８．７ｇ）を室温で加える。１２時間攪拌後、この溶液を濃縮する。（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（２Ｒ，４Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル−２−［１−［（２−第三級ブチルジメチルシリルオキシエチル）−４−ピリジニオ］メチル］ピロリジン−４−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸アリル・トリフルオロメタンスルホン酸塩（３２ｇ）を油状物として得る。 IR（CHCl₃）： 1760，1690 cm^-1 NMR（CDCl₃,δ）： 0.0(6H，s)，0.84(9H，s)，1.3-1.5 (6H，m)，1.6-1.7(1H，m)，2.5-2.7(1H，m)， 3.1-4.4(12H，m)，4.6-4.9(6H，m)，5.3-5.1 (4H，m)，5.9-6.1(2H，m)，7.90(2H，d， J=6.0Hz)，8.81(2H，d，J=6.0Hz)実施例２−２）（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（２Ｒ，４Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル −２−［（１−カルバモイルメチル−４−ピリジニオ）メチル］ピロリジン−４ −イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸アリル・ヨウ化物を実施例４−４）の前半部と実質的に同様にして得る。 NMR（CDCl₃,δ）： 1.1-1.5(6H，m)，2.5-5.0(16H，m)， 5.2-5.5(4H，m)，5.7-6.0(2H，m)，7.9-8.0 (2H，m)，9.0-9.1(2H，m)実施例２−３）（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（２Ｒ，４Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル −２−（２−カルバモイルピリジン−４−イルメチル）ピロリジン−４−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１ −アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸アリル（１．５１ｇ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）中の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸メチル（メチルトリフレート）（２．６０ｇ）を５℃で加え、この混合物を５℃で４．５時間攪拌する。この混合物をジクロロメタン（６０ｍｌ）で希釈し、イオン交換樹脂アンバーリストＡ−２６（Ｃｌ^-型）（メタノールとジクロロメタンで前処理され、乾燥されている）（３０ｍｌ）を加える。この混合物を室温で４０分攪拌し、濾過する。この樹脂をジクロロメタンとメタノールの混合物（４：１）（１００ｍｌ）で数回洗浄する。濾液から真空中で溶媒を留去して、粗製の（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（２Ｒ，４Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル−２−［（１−メチル−２−カルバモイル−４−ピリジニオ）メチル］ピロリジン−４−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸アリル・塩化物（１．６３ｇ）を得る。この化合物を次の工程の出発化合物として直ちに使用する。実施例２−４）下記の化合物を実施例２−３）と同様にして得る。（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（２Ｒ，４Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル −２−［（１−メチル−２−シアノ−４−ピリジニオ）メチル］ピロリジン−４ −イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸アリル・塩化物この化合物を次の工程の出発化合物として直ちに使用する。実施例２−５）（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（２Ｒ，４Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル −２−［（２Ｓ）−２−（イミダゾール−１−イル）プロピル］ピロリジン−４ −イル］チオ−６−［（１Ｒ）−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ −１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸アリル（１．３１ｇ）とヨウ化メチル（１．５０ｍｌ）のアセトン（６ｍｌ）中の溶液を、室温で１０分間攪拌し、同温度で一夜静置させる。反応混合物から真空中で溶媒を留去して、（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（２Ｒ，４Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル−２−［（２Ｓ）−２−（３−メチル−１−イミダゾリオ）プロピル］ピロリジン−４−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］ −４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン −２−カルボン酸アリル・ヨウ化物（１．６５ｇ）を得る。この化合物を次の工程の出発化合物として直ちに使用する。実施例２−６）（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（２Ｒ，４Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル −２−［（４−ヒドロキシメチル−１−メチルピラゾール−５−イル）メチル］ピロリジン−４−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸アリル（１．０ｇ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）中の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸メチル（０．２４ｍｌ）を氷冷下で滴下し、この混合物を同温度で１時間攪拌する。反応混合物から真空中で溶媒を留去して、（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（２Ｒ，４Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル−２−［（４ −ヒドロキシメチル−１，２−ジメチル−３−ピラゾリオ）メチル］ピロリジン −４−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７ −オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸アリル・トリフルオロメタンスルホン酸塩（１．３９ｇ）を得る。この化合物を次の工程の出発化合物として直ちに使用する。実施例２−７）（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（２Ｒ，４Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル −２−［（２−カルバモイル−１，３−ジメチル−４−イミダゾリオ）メチル］ピロリジン−４−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４− メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２− カルボン酸アリル・トリフルオロメタンスルホン酸塩を実施例２−６）と実質的に同様にして得る。この化合物を次の工程の出発化合物として直ちに使用する。実施例２−８）（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（２Ｒ，４Ｓ）−２−［１，２−ジメチル−４ −ピリジニオ）メチル］ピロリジン−４−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸塩化物を実施例２−５）と同じ方法で得る。 IR（KBr）： 3429，1770，1697，1645 cm^-1 NMR（CDCl₃,δ）： 1.25(3H，d，J=4.7Hz)，1.35(3H， d，J=6.2Hz)，1.60-1.90(3H，m)，2.60-2.80 (1H，m)，2.90(3H，s)，3.00-4.40(8H，m)， 4.43(3H，s)，4.60-4.90(4H，m)，5.20-5.60 (4H，m)，5.85-6.05(2H，m)，7.70-8.00(2H，m)， 9.00-9.20(1H，m) MS：（M-1）= 556実施例３−１）（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（２Ｒ，４Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル −２−［［１−（２−第三級ブチルジメチルシリルオキシエチル）−４−ピリジニオ］メチル］ピロリジン−４−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト− ２−エン−２−カルボン酸アリルトリフルオロメタンスルホン酸塩のテトラヒドロフラン（８０ｍｌ）中の溶液に、酢酸（２．２８ｍｌ）、ならびにフッ化テトラブチルアンモニウムのテトラヒドロフラン中の溶液（１．０Ｍ、３８ｍｌ）を室温で加える。室温で２時間攪拌後、この混合物に、エタノール（１６０ｍｌ）、トリフェニルホスフィン（３．９７ｇ）、モルホリン（１１．６ｍｌ）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを室温で加える。室温で４５分間攪拌後、酢酸エチル（５００ｍｌ）を加え、沈殿物を得て、この沈殿物を濾過により集めて水（５００ｍｌ）に溶解する。この溶液を酢酸エチル（２００ｍｌ）とジクロロメタン（２００ｍｌｘ２）で洗浄する。水層を濃縮し、ダイアイオンＨＰ−２０（商標、三菱化成製）（１l）クロマトグラフィーに付し、水とアセトニトリルの混合物（９５：５）で溶離する。目的化合物を含む画分を集め、イオン交換樹脂（アンバーリストＡ−２６（Ｃｌ^-型））（３０ｍｌ）に通す。得られた溶液を濃縮し、凍結乾燥する。（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（４Ｓ）− ２ −［１−（２−ヒドロキシエチル）−４−ピリジニオ］メチルピロリジン４−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ −１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸塩化物（４．３８ｇ）を収率２４％で白色粉末として得る。 IR（ヌジョール）： 1740 cm^-1 NMR（D₂O,δ）： 1.21(3H，d，J=7.1Hz)，1.28(3H，d， J=6.3Hz)，1.8-2.9(2H，m)，3.3-4.8(14H，m)， 8.07(2H，d，J=6.5Hz)，8.83(2H，d，J=6.6Hz) MS（FAB⁺）： 448.3（M-HCl+1）実施例３−２）（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（４Ｓ）−２−［１−（カルバモイルメチル） −４−ピリジニオ］メチルピロリジン−４−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１− ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸塩化物を収率１１．３％で実施例３−８）と実質的に同様にして得る。 IR（ヌジョール）： 1750，1690 cm^-1 NMR（D₂O,δ）： 1.21(3H，d，J=7.1Hz)，1.28(3H，d， J=6.8Hz)，1.8-2.9(2H，m)，3.3-4.5(10H，m)， 5.50(2H，s)，8.09(2H，d，J=6.7Hz)，8.78 (2H，d，J=6.8Hz) MS（FAB⁺）： 461.2（M-HCl+1）実施例３−３）（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（２Ｒ，４Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル −２−［（２−カルバモイルピリジン−４−イル）メチル］ピロリジン−４−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ −１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸アリル（１．０３ｇ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（６ｍｌ）とエタノール（６ｍｌ）の混合物中の溶液に、トリフェニルホスフィン（１８９ｍｇ）とモルホリン（３９２ｍｇ）を室温で加える。この混合物に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１６６ｍｇ）を加え、この混合物を室温で４０分間攪拌する。沈殿物を濾過により集めて、酢酸エチルで洗浄する。この粉末を氷水（８０ｍｌ）に溶解し、溶液を酢酸エチルで二回洗浄する。この溶液を、１Ｎ塩酸を加えてｐＨ３．５に調整し、ダイアイオンＨＰ−２０（８０ｍｌ）クロマトグラフィーに付し、８％アセトニトリル水溶液で溶離する。溶離物を凍結乾燥し、粗製生成物を調整用高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）［Ｃ₁₈μ−ボンダパック樹脂（ウオーターアソーシエーツ社）により精製し、ｐＨ３の燐酸緩衝液とＣＨ₃ＣＮの混合物（８７：１３、Ｖ／Ｖ）で溶離して、（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ） −３−［（２Ｒ，４Ｓ）−２−［（２−カルバモイルピリジン−４−イル）メチル］ピロリジン−４−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］− ４−メチル-７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン− ２−カルボン酸（１６９ｍｇ）を得る。 IR（KBr）： 3430，2940，1755，1680，1600 cm^-1 NMR（D₂O,δ）： 1.20(3H，d，J=7.2Hz)，1.29(3H，d， J=6.3Hz)，1.7-1.95(2H，m)，2.7-2.9(1H，m)， 3.3-3.5(5H，m)，3.65-3.8(1H，m)，4.0-4.2 (2H，m)，4.2-4.35(2H，m)，7.60(1H，d， J=5.0Hz)，7.99(1H，s)，8.60(1H，d，J=5.0Hz)実施例３−４）粗製の（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（２Ｒ，４Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル−２−［（１−メチル−２−カルバモイル−４−ピリジニオ）メチル］ピロリジン−４−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸アリル塩化物（１．６２ｇ）のＴＨＦ（１６ｍｌ）とエタノール（８ｍｌ）の混合物中の溶液に、トリフェニルホスフィン（２７４ｍｇ）と酢酸（４０７ｍｇ）を室温で加える。この混合物に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２４１ｍｇ）を加え、この混合物を室温で２０分間攪拌する。生じた溶液に、水素化トリブチル錫（１．８２ｇ）を加え、この混合物を室温で３０分間攪拌する。この混合物を酢酸エチル（２０ｍｌ）で希釈し、沈殿物を濾過により集めて、酢酸エチルで洗浄する。この粉末を氷水（５０ｍｌ）に溶解し、溶液を酢酸エチルで洗浄する。この溶液を、１Ｎ塩酸を加えてｐＨ３．５に調整し、ＳＰ−２０５（商標、三菱化成製）（６０ｍｌ）クロマトグラフィーに付し、５ないし１０％アセトニトリル水溶液で溶離する。溶離物を凍結乾燥し、粗製生成物を調整用高性能液体クロマトグラフィー［Ｃ₁₈μ−ボンダパック樹脂（ウオーターアソーシエーツ社）により精製し、ｐＨ３の燐酸緩衝液とＣＨ₃ＣＮの混合物（８３：１７、Ｖ／Ｖ）で溶離して、（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（４Ｓ）−２−［（１−メチル−２−カルバモイル−４−ピリジニオ）メチル］ピロリジン−４−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸塩化物（３０ｍｇ）を得る。 IR（KBr）： 2970，2750，1755，1700，1635，1580 cm^-1 NMR（D₂O,δ）： 1.21(3H，d，J=7.2Hz)，1.28(3H，d， J=6.4Hz)，1.8-1.95および2.3-2.45および2.7-2.9 (2H，m)，3.3-3.6(5H，m)，3.6-3.95(1H，m)， 4.0-4.3(4H，m)，4.39(3H，s)，8.12(1H，d， J=6.4Hz)，8.24(1H，d，J=1.9Hz)，8.88(1H，d， J=6.4Hz)実施例３−５）下記の化合物を実施例３−３）と同様にして得る。（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（２Ｒ，４Ｓ）−２−［（２−シアノピリジン −４−イル）メチル］ピロリジン−４−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸 IR（KBr）： 3410，2970，2240，1755，1600cm^-1 NMR（D₂O,δ）： 1.21(3H，d，J=7.2Hz)，1.29(3H，d， J=6.4Hz)，1.7-1.95および2.7-2.9(2H，m)，3.3- 3.5(5H，m)，3.65-3.8(1H，m)，4.0-4.4(4H， m)，7.71 (1H，d，J=5.1Hz)，7.93(1H，s)，8.66 (1H，d，J=5.1Hz)実施例３−６）下記の化合物を実施例３−４）と同様にして得る。（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（４Ｓ）−２−［（１−メチル−２−シアノ− ４−ピリジニオ）メチル］ピロリジン−４−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１− ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸塩化物 IR（KBr）： 2975，1755，1630，1585 cm^-1 NMR（D₂O,δ）： 1.21(3H，d，J=7.1Hz)，1.28(3H，d， J=6.4Hz)，1.8-2.0(1H，m)，2.3-2.5(2H，m)， 2.7-2.9(1H，m)，3.3-3.7(5H，m)，3.7-3.9 (1H，m)，4.1-4.35(4H，m)，4.59(3H，s)，8.34 (1H，d，J=4.9Hz)，8.66(1H，s)，9.13(1H，d， J=4.9Hz)実施例３−７）（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（２Ｒ，４Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル −２−［（２Ｓ）−２−（３−メチル−１−イミダゾリオ）プロピル］ピロリジン−４−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル− ７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸アリルヨウ化物（１．６５ｇ）、トリフェニルホスフィン（１２６ｍｇ）、酢酸（０．５５ｍｌ）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１１１ｍｇ）の溶液に、水素化トリブチル錫（２．５９ｍｌ）を室温で攪拌しながら加える。１時間攪拌後、生じた沈殿物を濾過し、テトラヒドロフランで洗浄し、真空中で乾燥する。この固形物を水（５０ｍｌ）に溶解する。この溶液を酢酸エチル（３０ｍｌ）で二回洗浄し、真空中で溶媒を留去する。生じた残留物を非イオン吸着樹脂、ダイアイオンＨＰ−２０（商標、三菱化成製）（４０ｍｌ）クロマトグラフィーに付し、水（２００ｍｌ）と５％アセトン水溶液（２００ｍｌ）で順次溶離する。目的化合物を含む画分を集め、真空中で溶媒を留去する。生じた残留物（２０ｍｌ）をイオン交換樹脂、アンバーリストＡ−２６（Ｃｌ^-型、商標、ローム＆ハース社製）（１０ｍｌ）に通し、水（６０ｍｌ）で溶離する。溶離物を凍結乾燥して、（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１− ヒドロキシエチル］−３−［（２Ｒ，４Ｓ）−２−［（２Ｓ）−２−（３−メチル−１−イミダゾリオ）プロピル］ピロリジン−４−イル］チオ−４−メチル− ７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸塩化物（４４４ｍｇ）を得る。 IR（ヌジョール）： 1730-1720，1560-1530 cm^-1 NMR（D₂O,δ）： 1.20(3H，d，J=7.16Hz)，1.28(3H，d， J=6.33Hz)，1.60(3H，d，J=6.73Hz)，1.62-1.75 (1H，m)，2.30-2.75(3H，m)，3.25-3.80(5H， m)，3.92(3H，s)，3.92-4.10(1H，m)，4.15- 4.35(2H，m)，4.55-4.80(1H，m)，7.51(1H， s)，7.65(1H，s)，8.91(1H，s) FAB-MS： 435（M⁺）実施例３−８）（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（２Ｒ，４Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル −２−［（４−ヒドロキシメチル−１，２−ジメチル−３−ピラゾリオ）メチル］ピロリジン−４−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４ −メチル-７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２ −カルボン酸アリルトリフルオロメタンスルホン酸塩（１．３９ｇ）、トリフェニルホスフィン（９４ｍｇ）、酢酸（０．６１ｍｌ）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（８２ｍｇ）の溶液に、水素化トリブチル錫（１．９２ｍｌ）を室温で攪拌しながら加える。この混合物を同温度で１時間攪拌する。生じた沈殿物を濾過し、テトラヒドロフランで洗浄し、真空中で乾燥して固形物を得る。この固形物を水（６０ｍｌ）に溶解する。この溶液を酢酸エチル（３０ｍｌ）で二回洗浄し、真空中で溶媒を留去する。生じた残留物を非イオン吸着樹脂、ダイアイオンＨＰ−２０（１００ｍｌ）クロマトグラフィーに付し、水（３００ｍｌ）、３％アセトン水溶液と５％アセトン水溶液（６００ｍｌ）で順次溶離する。目的化合物を含む画分を集め、真空中で溶媒を留去する。生じた残留物（５０ｍｌ）をイオン交換樹脂、アンバーリストＡ−２６（Ｃｌ^- 型）（１０ｍｌ）に通し、水（１５０ｍｌ）で溶離する。溶離物を凍結乾燥して、（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−３−［（２Ｒ，４Ｓ）−２−［（４−ヒドロキシメチル−１，２−ジメチル−３−ピラゾリオ）メチル］ピロリジン−４−イル］チオ−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸塩化物（１４０ｍｇ）を得る。 IR（ヌジョール）： 1755，1460，1377，1286，1259 cm^-1 NMR（D₂O,δ）： 1.22(3H，d，J=7.18Hz)，1.28(3H，d， J=6.35Hz)，1.70-2.00(1H，m)，2.65-2.85(1H， m)，3.30-3.90(7H，m)，3.95-4.05(1H，m)， 4.07(3H，s)，4.11(3H，s)，4.15-4.35(2H， m)，4.67(2H，s)，8.24(1H，s) FAB-MS： 451（M⁺）実施例３−９）（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（２Ｒ，４Ｓ）−２−［（２−カルバモイル− １，３−ジメチル−４−イミダゾリオ）メチル］ピロリジン−４−イル］チオ− ６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸塩化物（１．０１ｇ）を実施例３−８）と実質的に同様にして得る。 IR（ヌジョール）： 1700，1756 cm^-1 NMR（D₂O,δ)： 1.23(3H，d，J=7.2Hz)，1.30(3H，d， J=6.3Hz)，1.75-1.95(1H，m)，2.80-2.95(1H， m)，3.30-3.49(5H，m)，3.67-3.77(1H，m)， 3.91(3H，s)，3.96(3H，s)，4.09-4.26(4H， m)，7.59(1H，s) FAB-MS： 464（M⁺）実施例３−１０）（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（２Ｒ，４Ｓ）−２−［（１，２−ジメチル− ４−ピリジニオ）メチル］ピロリジン−４−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１− ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸塩化物を、収率２４％で実施例３−８）と実質的に同様にして得る。 IR(ヌジョール）： 1758 cm^-1 NMR（CDCl₃,δ）： 1.21(3H，d，J=7.2Hz)，1.27(3H， d，J=6.3Hz)，1.6-2.9(2H，m)，2.78(3H，s)， 3.3-4.3(10H，m)，4.20(3H，s)，7.79(1H，d， J=6.5Hz)，7.87(1H，s)，8.65(1H，d，J=6.5Hz) MS（FAB⁺）： 432.5（M+1-HCl）実施例４−１）（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（２Ｒ，４Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル −２−［（５−ヒドロキシメチル−１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］ピロリジン−４−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４− メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２− カルボン酸アリル（３９５ｍｇ）をジクロロメタン（４ｍｌ）中のトリフルオロメタンスルホン酸メチル（０．１０ｍｌ）と、次いでテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３３ｍｇ）と水素化トリブチル錫（０．７６ｍｌ）とを反応させることにより、（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１− ヒドロキシエチル］−３−［（２Ｒ，４Ｓ）−２−［３−ヒドロキシメチル−１，２−ジメチル−４−ピラゾリオ）メチル］ピロリジン−４−イル］チオ−４− メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２− カルボン酸塩化物（１０３ｍｇ）を、実施例２−６）および実施例３−８）と実質的に同様にして得る。 IR（ヌジョール）： 1749，1652，1578，1458 cm^-1 NMR（D₂O,δ）： 1.21(3H，d，J=7.21Hz)，1.28(3H，d， J=6.35Hz)，1.65-1.90(1H，m)，2.60-2.85(1H， m)，3.10-3.55(5H，m)，3.60-4.05(3H，m)， 4.11(3H，s)，4.20(3H，s)，4.25-4.30(2H， m)，4.85(2H，s)，8.22(1H，s) FAB-MS： 451（M⁺）実施例４−２）（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−３−［（２Ｒ，４Ｓ）−２−［（５−ヒドロキシメチル−１，２−ジメチル−３−ピラゾリオ）メチル］ピロリジン−４−イル］チオ−４−メチル-７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸塩化物（５８ｇ）を実施例４−１）と実質的に同様にして得る。 IR（ヌジョール）： 1740，1625，1445 cm^-1 NMR（D₂O,δ）： 1.21(3H，d，J=7.12Hz)，1.28(3H，d， J=6.38Hz)，1.80-1.95(1H，m)，2.70-3.90(8H， m)，4.00(6H，s)，4.05-4.35(5H，m)，6.78 (1H，s)実施例４−３）（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（２Ｒ，４Ｓ）−２−［（２−ヒドロキシメチル−１，３−ジメチル−４−イミダゾリオ）メチル］ピロリジン−４−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１− アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸塩化物（４８５ｍｇ）を実施例４−１）と実質的に同様にして得る。 IR（ヌジョール）： 1730 cm^-1 NMR（D₂O,δ）： 1.22(3H，d，J=7.2Hz)，1.29(3H，d， J=6.4Hz)，1.75-1.90(1H，m)，2.75-2.95(1H， m)，3.25-3.50(5H，m)，3.66-3.76(1H，m)， 3.84(3H，s)，3.89(3H，s)，4.05-4.30(4H， m)，4.93(2H，s)，7.45(1H，s) FAB-MS： 451（M⁺）実施例４−４）（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（２Ｒ，４Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル −２−［（１−メチルイミダゾール−５−イル）メチル］ピロリジン−４−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル-７−オキソ −１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸アリル（５．０ｇ）のアセトン（１０ｍｌ）中の溶液に、ヨードアセトアミド（２．０９ｇ）を加え、この混合物を２０時間攪拌する。減圧下で溶媒を除去し、残留物をテトラヒドロフラン（４８ｍｌ）とエタノール（４８ｍｌ）に溶解する。この溶液に、トリフェニルホスフィン（４６９ｍｇ）とモルホリン（１．７２ｍｌ）、次いでテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４１４ｍｇ）を室温で加える。この混合物を６０分間攪拌する。反応混合物にテトラヒドロフラン（４８ｍｌ）を加え、生じた沈殿物を濾過により集める。この沈殿物を水（１００ｍｌ）に溶解し、酢酸エチル（５０ｍｌｘ２）で洗浄する。水層をアンバーリストＡ−２６（Ｃｌ^-型）（３０ｍｌ）に通し、溶離物を濃縮する（２５０ｍｌ）。得られた溶液を非イオン吸着樹脂、ダイアイオンＨＰ−２０（３３０ｍｌ）クロマトグラフィーに付し、水で溶離する。目的化合物を含む画分を集め、５％炭酸ナトリウム水溶液でｐＨ８．０に調整する。この溶液を、高性能液体クロマトグラフイー（Ｃ₁₈μ−ボンダパック樹脂、ウオーターアソーシエーツ社）により精製し、１０％アセトニトリル水溶液で溶離する。この溶液を真空中で濃縮する。生じた溶液を１Ｎ塩酸でｐＨ３．５に調整し、凍結乾燥して、（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（２Ｒ，４Ｓ）−２−［（１−カルバモイルメチル−３− メチル−４−イミダゾリオ）メチル］ピロリジン−４−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸塩化物（５９０ｍｇ）を得る。 IR（ヌジョール）： 3400-3100，1750，1680，1570 cm^-1 NMR（D₂O,δ）： 1.22(3H，d，J=7.2Hz)，1.28(3H，d， J=6.4Hz)，1.72-1.95(1H，m)，2.79-2.98(1H， m)，3.23-3.55(5H，m)，3.71(1H，dd，J=6.6， 12.5Hz)，3.88(3H，s)，4.02-4.35(4H，m)， 5.08(2H，s)，7.50(1H，s)，8.84(1H，s)実施例４−５）（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（２Ｒ，４Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル− ２−［（１−メチルイミダゾール−５−イル）メチル］ピロリジン−４−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１ −アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸アリル（１０ｇ）のジクロロメタン（５０ｍｌ）中の溶液に、２−第三級ブチルジメチルシリルオキシエチルトリフルオロメタンスルホン酸塩（６．３９ｇ）を加え、この混合物を１．５時間攪拌する。減圧下で溶媒を除去し、残留物をテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）に溶解する。この溶液に、酢酸（１．１０ｍｌ）とフッ化テトラブチルアンモニウム（テトラヒドロフラン中の１．０Ｍ溶液）（１８．４ｍｌ）を加える。２時間後、この攪拌溶液に、エタノール（１００ｍｌ）、トリフェニルホスフィン（９６２ｍｇ）とモルホリン（４．０２ｍｌ）、次いでテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（８４８ｍｇ）を室温で加える。この混合物を１．５時間攪拌する。反応混合物にテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）を加え、生じた沈殿物を濾過により集める。この沈殿物を水（２００ｍｌ）に溶解し、酢酸エチル（１００ｍｌｘ２）で洗浄する。水層をアンバーリストＡ−２６（Ｃｌ^-型）（６０ｍｌ）に通す。溶離物と洗液を真空中で約５００ｍｌに濃縮する。得られた溶液を５％炭酸ナトリウム水溶液でｐＨ６に調整し、この溶液を非イオン吸着樹脂、ダイアイオンＨＰ−２０（６００ｍｌ）クロマトグラフィーに付し、水と１０％アセトニトリル水溶液で溶離する。目的化合物を含む画分を集め、５％炭酸ナトリウム水溶液でｐＨ８．０に調整する。この溶液を、高性能液体クロマトグラフィー（Ｃ₁₈μ−ボンダパック樹脂）により精製し、８％アセトニトリル水溶液で溶離する。この溶液を真空中で濃縮する。生じた溶液を１Ｎ塩酸でｐＨ３．５に調整し、凍結乾燥して、（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３ −［（２Ｒ，４Ｓ）−２−［［１−（２−ヒドロキシエチル）−３−メチル−４ −イミダゾリオ］メチル］ピロリジン−４−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１− ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸塩化物（２．４８ｇ）を得る。 IR（ヌジョール）： 3400-3100，1750，1570 cm^-1 NMR（D₂O,δ）： 1.22(3H，d，J=7.2Hz)，1.28(3H，d， J=6.4Hz)，1.75-1.97(1H，m)，2.77-2.98(1H， m)，3.24-3.60(5H，m)，3.74(1H，dd，J=6.6 および 12.5Hz)，3.85(3H，s)，3.88-4.02(2H，m)， 4.02-4.40(4H，m)，7.54(1H，s)，8.81(1H，m)実施例４−６）（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（２Ｒ，４Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル −２−（１−メチルピラゾール−４−イルメチル）ピロリジン−４−イル］チオ −６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸アリル（６．２ｇ）の１，２−ジクロロメタン（１２０ｍｌ）中の溶液に、２−第三級ブチルジメチルシリルオキシエチルトリフルオロメタンスルホン酸塩（４．３２ｇ）を加え、この混合物を室温で４日間攪拌する。減圧下で溶媒を除去し、残留物をテトラヒドロフラン（６０ｍｌ）に溶解する。この溶液に、酢酸（０．７０２ｍｌ）とフッ化テトラブチルアンモニウム（テトラヒドロフラン中の１．０Ｍ溶液）（１．７ｍｌ）を加える。１時間後、この攪拌溶液に、エタノール（６０ｍｌ）、トリフェニルホスフィン（１．２３ｇ）とモルホリン（２．５６ｍｌ）、次いでテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６７６ｍｇ）を室温で加える。１時間後、テトラヒドロフラン（９０ｍｌ）を加え、生じた沈殿物を濾過により集める。この沈殿物を水（２５０ｍｌ）に溶解し、ジクロロメタン（ｘ２）で洗浄する。水溶液を１Ｎ塩酸でｐＨ６に調整し、非イオン吸着樹脂、ダイアイオンＳＰ−２０５（商標、三菱化成製）（６２０ｍｌ）クロマトグラフィーに付し、水と１０％アセトン水溶液で溶離する。目的化合物を含む画分を集め、真空中で濃縮する。生じた残留物をイオン交換樹脂、アンバーリストＡ−２６（Ｃｌ^-型）（６０ｍｌ）に通し、水で溶離する。溶離物を凍結乾燥して、（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（２Ｒ，４Ｓ）−２−［［１−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチル−４−ピラゾリオ］メチル］ピロリジン−４−イル］チオ−６− ［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸塩化物（２．２ｇ）を得る。 IR（ヌジョール）： 3300，1750，1590 cm^-1 NMR（D₂O,δ）： 1.21(3H，d，J=7.2Hz)，1.29(3H，d， J=6.4Hz)，1.72-1.90(1H，m)，2.69-2.87(1H， m)，3.10-3.25(2H，m)，3.26-3.55(3H，m)， 3.69(1H，dd，J=12.5，6.7Hz)，3.90-4.14(4H， m)，4.15(3H，s)，4.16-4.33(2H，m)，4.61 (2H，t，J=4.9Hz)，8.25(1H，s)，8.31(1H，s) FAB-MS（m/z）： 451（M-Cl~）実施例４−７）（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（２Ｒ，４Ｓ）−２−［［１−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチル−３−ピラゾリオ］メチル］ピロリジン−４−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１− アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸塩化物（２．６ｇ）を実施例４−６）と同じ方法で得る。 IR（ヌジョール）： 3250，1750，1590 cm^-1 NMR（D₂O,δ）： 1.21(3H，d，J=7.2Hz)，1.28(3H，d， J=6.4Hz)，1.79-1.94(1H，m)，2.80-2.96(1H， m)，3.25-3.55(5H，m)，3.73(1H，dd，J=12.5， 6.5Hz)，3.90-4.32(6H，m)，4.07(3H，s)，4.64 (2H，t，J=4.9Hz)，6.83(1H，d，J=3.0Hz)，8.27 (1H，d，J=3.0Hz) FAB-MS（m/z）： 451（M-Cl~）実施例５−１）（２Ｒ，４Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル−２−［（２−メチル−１−カルバモイルメチル−３−ピラゾリオメチル］−４−（トリチルチオ）ピロリジントリフルオロメタンスルホン酸塩（２８４ｍｇ）のジクロロメタン（３ｍｌ）中の溶液を０℃に冷却し、トリフルオロ酢酸（４４４．７ｍｇ）とトリエチルシラン（５４．４ｍｇ）で順次処理する。０℃で１０分後、さらに室温で３０分後、この混合物から減圧下で溶媒を留去する。残留物をｎ−ヘキサン（５ｍｌ）で三回洗浄し、真空中で濃縮する。生じた残留物をアセトニトリル（１ｍｌ）に溶解し、（４Ｒ）−２−ジアゾ−４−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−オキソアゼチジン−２−イル］−３−オキソペンタン酸アリル（７６．８ｍｇ）から通常の方法で調製された（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２− ジフェニルホスホロ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７ −オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸アリルのアセトニトリル（０．７７ｍｌ）中の溶液に０℃で加え、次いでＮ，Ｎ −ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミン（１００．８ｍｇ）を加える。冷蔵庫に一夜静置後、この溶液から減圧下で溶媒を留去し、テトラヒドロフラン−エタノール（１：１）に溶解し、トリフェニルホスフィン（２７．３ｍｇ）、モルホリン（５６．６ｍｇ）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１２ｍｇ）で順次処理する。３．５時間後、テトラヒドロフラン（１ｍｌ）を加え、沈殿物を濾過により除去し、ＴＨＦで完全に洗浄し、真空中で乾燥して、白色粉末（８０ｍｇ）を得る。セパビーズＳＰ２０５（三菱化成）カラム（２０ｍｌ）で精製し、通常の方法で５％アセトンで溶離後、凍結乾燥して、（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（２Ｒ，４Ｓ）−２−［（２−メチル−１−カルバモイルメチル− ３−ピラゾリオ）メチル］ピロリジン−４−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１− ヒドロキシエチル］−４−メチル-７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸塩化物（３０ｍｇ）を白色粉末として得る。 NMR（D₂O,δ）： 1.23(3H，d，J=7.2Hz)，1.30(3H，d， J=6.4Hz)，1.80-1.98(1H，m)，2.80-2.98(1H， m)，3.30-3.90(7H，m)，4.01(3H，s)，3.90- 4.30(3H，m)，5.48(2H，s)，6.90(1H，d， J=3Hz)，8.29(1H，d，J=3Hz) FAB-MS（m/z）： 464（M⁺-Cl）実施例５−２）（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（２Ｒ，４Ｓ）−２−［（１−メチル−２−カルバモイルメチル−４−ピラゾリオ）メチル］ピロリジン−４−イル］チオ−６ −［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸塩化物（１００ｍｇ）を実施例５−１）と同じ方法で得る。 NMR（D₂O,δ）： 1.22(3H，d，J=7.1Hz)，1.29(3H，d， J=6.3Hz)，1.70-1.90(1H，m)，2.65-2.90(1H， m)，3.10-3.80(7H，錯体 m)，3.90-4.15(1H， m)，4.08(3H，s)，4.17-4.30(2H，m)，5.44 (2H，s)，8.31(1H，s)，8.35(1H，s) FAB-MS（m/z）： 421-（M⁺-Cl）実施例６−１）（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（２Ｒ，４Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル −２−［（１−メチル−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メチル］ピロリジン−４−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル −７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸アリル（７．４ｇ）を実施例１−４）と実質的に同様にして得る。 IR（CHCl₃）： 3350，1765，1690，1400，1320 cm^-1 NMR（CDCl₃,δ）： 1.26(3H，d，J=7.3Hz），1.36(3H， d，J=6.2Hz)，1.50-1.90(1H，m)，2.30-2.60 (1H，m)，2.85-3.10(1H，m)，3.15-3.55(4H， m)，3.56-3.75(1H，m)，3.85-4.33(7H，m)， 4.50-4.90(4H，m)，5.20-5.52(4H，m)，5.80- 6.10(2H，m)，7.50(1H，s) FAB-MS（m/z）： 532（MH⁺）実施例６−２）（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（２Ｒ，４Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル −２−［（１−メチル−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メチル］ピロリジン−４−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル −７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸アリル（１．０３ｇ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）中の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸メチル（０．２６４ｍｌ）を室温で加える。この混合物を３０分間攪拌する。減圧下でジクロロメタンを留去し、残留物をテトラヒドロフラン−エタノール（１：１、２０ｍｌ）に溶解する。この溶液に、トリフェニルホスフィン（２０４ｍｇ）、モルホリン（０．４２ｍｌ）、次いでテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１１２ｍｇ）を加える。１時間後、反応混合物に、テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）を加え、有機層をデカンテーションにより除去する。ゴム状の残留物を水（６０ｍｌ）に溶解し、ジクロロメタン（ｘ２）で洗浄する。この水溶液を１Ｎ塩酸でｐＨ６に調整し、非イオン吸着樹脂、ダイアイオンＳＰ−２０５（商標、三菱化成製）（５０ｍｌ）クロマトグラフィーに付し、水と８％アセトン水溶液で溶離する。目的化合物を含む画分を集め、真空中で濃縮する。生じた残留物をイオン交換樹脂、アンバーリストＡ −２６（Ｃｌ^-型、商標、ローム＆ハース社製）（５ｍｌ）に通し、水で溶離する。溶離物を凍結乾燥して、（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（２Ｒ，４Ｓ）−２ −［［１，３−ジメチル−４−（１，２，３−トリアゾリオ）］メチル］ピロリジン−４−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル −７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸塩化物（４２９．４ｍｇ）を得る。 IR（ヌジョール）： 3300，1757，1585 cm^-1 NMR（D₂O,δ）： 1.22(3H，d，J=7.2Hz)，1.28(3H，d， J=6.3Hz)，1.75-1.95(1H，m)，2.75-2.95(1H， m)，3.25-3.60(5H，m)，3.74(1H，dd，J=12.5， 6.6Hz)，4.00-4.33(4H，m)，4.27(3H，s)，4.31 (3H，s)，8.56(1H，s) FAB-MS（m/z）： 422（M-Cl~）実施例７−１）（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（２Ｒ，４Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル −２−［２−（２−アリルオキシカルボニルイミノ−３−メチルイミダゾリン− １−イル）エチル］ピロリジン−４−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸アリル（２．９５ｇ）を実施例１−４）と実質的に同様にして得る。 IR（ニート）： 1772，1699，1635，1550 cm^-1 NMR（CDCl₃,δ）： 1.24(3H，d，J=7.14Hz)，1.34(3H， d，J=6.22Hz)，1.50-2.70(4H，m)，3.10-4.30 (13H，m)，4.50-4.90(7H，m)，5.10-5.55(6H， m)，5.80-6.15(3H，m)，6.50-6.90(2H，m) FAB-MS： 644（M⁺）実施例７−２）（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（２Ｒ，４Ｓ）−２−［２−（３−メチル−２ −イミノイミダゾリン−１−イル）エチル］ピロリジン−４−イル］チオ−６− ［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸塩酸塩（５１４ｍｇ）を実施例３−３）と実質的に同様にして得る。 IR（ヌジョール）： 1751，1670，1652 cm^-1 NMR（D₂O,δ）： 1.21(3H，d，J=7.2Hz)，1.28(3H，d， J=6.34Hz)，1.60-1.80(1H，m)，2.15-2.45(2H， m)，2.65-2.85(1H，m)，3.25-3.48(3H，m)， 3.49(3H，s)，3.50-3.85(2H，m)，3.90-4.35 (4H，m)，6.84(1H，d，J=2.5Hz)，6.88(1H，d， J=2.5Hz) FAB-MS： 436（M⁺）実施例８−１）（４Ｒ）−２−ジアゾ−４−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−アリルオキシカルボニルオキシエチル］−４−オキソアゼチジン−２−イル］−３−オキソペンタン酸アリル（１．０３ｇ）を、酢酸エチル（１０ｍｌ）中のロジウム（ＩＩ）オクタノエート（１１ｍｇ）；ホスホロ塩化ジフェニル（０．５９ｍｌ）と；アセトニトリル（２０ｍｌ）、２８％ナトリウムメトキシド−メタノール溶液（０．７８ｍｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５ｍｌ）の混合物中の（２Ｒ，４Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル−４−ベンゾイルチオ−２ −［１−（３−ヒドロキシプロピル）ピラゾール−４−イル］メチルピロリジン（１．７４ｇ）とを順次反応させて、（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（２Ｒ，４Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル−２−［１−（３−ヒドロキシプロピル）ピラゾール−４−イル］メチルピロリジン−４−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１ −アリルオキシカルボニルオキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸アリル（１．７７ｇ）を、実施例１−４）と実質的に同様にして得る。 APCI-MS： 659（M⁺）実施例８−２）（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（２Ｒ，４Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル −２−［１−（３−ヒドロキシプロピル）ピラゾール−４−イル］メチルピロリジン−４−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−アリルオキシカルボニルエチル］ −４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン −２−カルボン酸アリル（２４５ｍｇ）のジクロロメタン（１ｍｌ）とピリジン（０．０３２ｍｌ）の混合物中の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．０６６ｍｌ）を−２０ないし−４０℃で攪拌しながら滴下する。この混合物を同温度で１０分間攪拌し、氷冷下で３０分間攪拌する。反応混合物から真空中で溶媒を留去して残留物を得る。この残留物のテトラヒドロフラン（３ｍｌ）とエタノール（３ｍｌ）の混合物中の溶液に、トリフェニルホスフィン（３９ｍｇ）、酢酸（０．１９ｍｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２６ｍｇ）と水素化トリブチル錫（０．６ｍｌ）を室温で攪拌しながら順次加える。１時間攪拌後、生じた沈殿物を濾過し、テトラヒドロフランで洗浄し、真空中で乾燥する。得られた固形物を水（５ｍｌ）に溶解し、この溶液を非イオン吸着樹脂、ダイアイオンＨＰ−２０（商標、三菱化成製）（１０ｍｌ）クロマトグラフィーに付し、水（３０ｍｌ）と５％アセトン水溶液（６０ｍｌ）で順次溶離する。目的化合物を含む画分を集め、真空中で溶媒を留去する。生じた残留物（２０ｍｌ）をイオン交換樹脂、アンバーリストＡ−２６（Ｃｌ^-型、商標、ローム＆ハース社製）（５ｍｌ）に通し、水（４０ｍｌ）で溶離する。溶離物を凍結乾燥して、（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−３−［（２Ｒ，４Ｓ）−２−［６−（ピラゾリジノ［１，２−ａ］ピラゾリオ）メチル］ピロリジン−４−イル］チオ−４−メチル−７−オキソ−１ −アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸塩化物（５１ｍｇ）を得る。 IR（ヌジョール）： 1740，1580，1290 cm^-1 NMR（D₂O,δ）： 1.22(3H，d，J=7.15Hz)，1.29(3H，d， J=6.28Hz)，1.70-1.90(1H，m)，2.60-2.85(1H， m)，2.90-3.55(7H，m)，3.55-4.35(6H，m)， 4.45-4.65(5H，m)，8.18(2H，s) FAB-MS： 433（M⁺）実施例９−１）（４Ｒ）−２−ジアゾ−４−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−オキソアゼチジン−２−イル］−３−オキソペンタン酸アリル（３．０８ｇ）の酢酸エチル（３０ｍｌ）中の溶液に、ロジウム（ＩＩ）オクタノエート（４１ｍｇ）を窒素気流中下で環流しながら加える。この混合物を３０分間環流後、真空中で溶媒を留去して残留物を得る。この残留物をアセトニトリル（４０ｍｌ）に溶解し、窒素雰囲気下で０ないし５℃に冷却する。この溶液に、ホスホロ塩化ジフェニル（２．２７ｍｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ− エチルアミン（２．００ｍｌ）を順次加え、この混合物を同温度で３時間攪拌する。他方では、（２Ｒ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−１−アリルオキシカルボニル−２−［２−（１−メチルイミダゾール−５−イル）エチル］ピロリジン（４．２２ｇ）のアセトニトリル（４０ｍｌ）中の溶液に、２８％ナトリウムメトキシド−メタノール溶液（２．４１ｍｌ）を−１０ないし０℃で滴下し、この混合物を同温度で１０分間攪拌する。反応混合物とＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（３０ｍｌ）を、氷冷下で攪拌しながら上記のようにして得られた溶液に加える。この混合物を同温度で２時間攪拌する。反応混合物に、酢酸エチル（１００ｍｌ）と水（３０ｍｌ）を攪拌しながら加える。有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液で二回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、真空中で溶媒を留去する。生じた残留物をシリカゲル（２００ｇ）クロマトグラフィーに付し、クロロホルムとメタノールの混合物（１９：１、Ｖ／Ｖ）で溶離する。目的化合物を含む画分を集め、真空中で溶媒を留去して、（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（２Ｒ，４Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル−２−［２−（１−メチルイミダゾール−５ −イル）エチル］ピロリジン−４−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト −２−エン−２−カルボン酸アリル（５．７２ｇ）を得る。 IR（ニート）： 1760，1680，1620，1400 cm^-1 NMR（CDCl₃,δ）： 1.26(3H，d，J=7.23Hz)，1.36(3H， d，J=6.22Hz)，1.50-1.90(2H，m)，2.10-2.70 (4H，m)，3.10-3.45(3H，m)，3.57(4H，br s)，3.85-4.35(4H，m)，4.50-4.90(4H，m)， 5.15-5.50(4H，m)，5.80-6.10(2H，m)，6.81 (1H，s)，7.42(1H，s)実施例９−２）（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（２Ｒ，４Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル −２−［２−（１−メチルイミダゾール−５−イル）エチル］ピロリジン−４− イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸アリル（１．５５ｇ）のアセトン（７ｍｌ）中の溶液に、ヨードメタン（１．７７ｍｌ）を室温で攪拌しながら加え、一夜静置させる。反応混合物から真空中で溶媒を留去し、真空中で１時間乾燥して、（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（２Ｒ，４Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル−２−［２−（１，３−ジメチル−４−イミダゾリオ）エチル］ピロリジン−４−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト −２−エン−２−カルボン酸アリル・ヨウ化物（１．９５ｇ）を得る。この化合物を次の工程の出発化合物として直ちに使用する。実施例９−３）（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（２Ｒ，４Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル −２−［２−（１，３−ジメチル−４−イミダゾリオ）エチル］ピロリジン−４ −イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸アリルヨウ化物（１．９５ｇ）、トリフェニルホスフィン（７５ｍｇ）、酢酸（０．６５ｍｌ）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９８ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）とエタノール（２０ｍｌ）の混合物中の溶液に、水素化トリブチル錫（３．０６ｍｌ）を室温で攪拌しながら加える。この混合物を同温度で３０分間攪拌する。生じた沈殿物を濾過により集め、テトラヒドロフラン（４０ｍｌ）で洗浄し、真空中で乾燥し、水（３０ｍｌ）に溶解する。この溶液を非イオン吸着樹脂、ダイアイオンＨＰ−２０（８０ｍｌ）クロマトグラフィーに付し、水（２５０ｍｌ）と５％アセトン水溶液（６００ｍｌ）で順次溶離する。目的化合物を含む画分を集め、真空中で溶媒を留去する。生じた残留物をイオン交換樹脂、アンバーリストＡ−２６（Ｃｌ^-型）（２０ｍｌ）に通し、水（８０ｍｌ）で溶離する。溶離物を凍結乾燥して、（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（２Ｒ，４Ｓ）−２−［２−（１，３−ジメチル−４−イミダゾリオ）エチル］ピロリジン−４−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２− エン−２−カルボン酸塩化物（５２０ｍｇ）を得る。 IR（ヌジョール）： 1740，1580-1570 cm^-1 NMR（D₂O,δ）： 1.23(3H，d，J=7.21Hz)，1.30(3H，d， J=6.35Hz)，1.65-1.85(1H，m)，2.10-2.40(2H， m)，2.70-2.90(3H，m)，3.30-3.55(3H，m)， 3.72(1H，dd，J=6.80，12.5Hz)，3.79(3H，s)， 3.85(3H，s)，3.95-4.35(3H，m)，7.30(1H， s)，8.61(1H，s) FAB-MS： 435（M⁺）実施例９−４）（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（２Ｒ，４Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル −２−［２−（１−メチルイミダゾール−５−イル）エチル］ピロリジン−４− イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸アリル（４．３３ｇ）のアセトン（２０ｍｌ）中の溶液に、ヨードアセトアミド（４．４１ｇ）を室温で攪拌しながら加え、一夜静置させる。反応混合物から真空中で溶媒を留去し、真空中で１時間乾燥して、（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（２Ｒ，４Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル−２−［２−（１−カルバモイルメチル −３−メチル−４−イミダゾリオ）エチル］ピロリジン−４−イル］チオ−６− ［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸アリル・ヨウ化物（５．８０ｇ）を得る。この化合物を次の工程の出発化合物として直ちに使用する。実施例９−５）（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（２Ｒ，４Ｓ）−２−［２−（１−カルバモイルメチル−３−メチル−４−イミダゾリオ）エチル］ピロリジン−４−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１− アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸塩化物（２０１ｍｇ）を実施例３−７）と実質的に同様にして得る。 IR（ヌジョール）： 1730，1670，1550 cm^-1 NMR（D₂O,δ）： 1.23(3H，d，J=7.19Hz)，1.30(3H，d， J=6.35Hz)，1.70-1.90(1H，m)，2.10-2.40(2H， m)，2.70-2.95(3H，m)，3.30-3.55(3H，m)， 3.60-3.80(2H，m)，8.35(3H，s)，3.90-4.35 (3H，m)，5.06(2H，s)，7.37(1H，s)，8.77 (1H，s) FAB-MS： 478（M⁺）実施例１０−１）（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（２Ｒ，４Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル −２−（３−メチル−４−ピリジルメチル）ピロリジン−４−イル］チオ−６− ［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸アリルを実施例１−９）と実質的に同様にして得る。 IR（CHCl₃）： 1774，1697 cm^-1 NMR（CDCl₃,δ）： 1.24(3H，d，J=6.7Hz)，1.36(3H， d，J=6.3Hz)，1.5-1.8(1H，m)，2.2-2.5(4H， m)，3.2-4.4(10H，m)，4.4-4.9(4H，m)，5.2- 5.6(4H，m)，5.8-6.2(2H，m)，7.0-7.1(1H， m)，8.3-8.4(2H，m)実施例１０−２）（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（２Ｒ，４Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル −２−［（１，３−ジメチル−４−ピリジニオ）メチル］ピロリジン−４−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ− １−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸アリル・ヨウ化物を収率９５％で実施例２−８）と実質的に同様にして得る。 IR（CH₂Cl₂）： 1772，1699 cm^-1 NMR（CDCl₃,δ）： 1.27(3H，d，J=6.7Hz)，1.36(3H， d，J=6.3Hz)，2.18(3H，s)，1.8-4.4(12H，m)， 4.4-5.0(4H，m)，5.2-5.6(4H，m)，5.8-6.2 (2H，m)，7.8-7.9(1H，m)，8.7-8.8(2H，m)実施例１０−３）（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（２Ｒ，４Ｓ）−２−［（１，３−ジメチル− ４−ピリジニオ）メチル］ピロリジン−４−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１− ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸塩化物を収率２８．５％で実施例３−１０）と実質的に同様にして得る。 IR（KBr）： 1755 cm^-1 NMR（CDCl₃,δ）： 1.20(3H，d，J=7.2Hz)，1.28(3H， d，J=6.4Hz)，1.7-1.9(1H，m)，2.51(3H，s)， 2.7-2.9(1H，m)，3.3-4.2(10H，m)，4.31(3H， s)，7.89(1H，d，J=6.1Hz)，8.5-8.6(2H，m)実施例１１−１）（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（２Ｒ，４Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル −２−（２−ヒドロキシメチル−４−ピリジルメチル）ピロリジン−４−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−メチル−７−オキソ−１ −アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸アリルを、（４Ｒ）−２−ジアゾ−４−［（２Ｒ，３Ｓ）−３−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−４−オキソアゼチジン−２−イル］−３−オキソペンタン酸塩と（２Ｒ，４Ｓ）−１−アリルオキシカルボニル−４−ベンゾイルチオ−２−（２−アセトキシメチル−４−ピリジルメチルピロリジンから、収率２０．９％で実施例１−４）と実質的に同様にして得る。 IR（CH₂Cl₂）： 1772，1700 cm^-1 NMR（CDCl₃,δ）： 1.24(3H，d，J=7.4Hz)，1.36(3H， d，J=6.2Hz)，1.6-1.8(1H，m)，1.8-2.1(1H， m)，2.2-2.5(1H，m)，2.7-2.9(1H，m)，3.2-3.4 (4H，m)，4.05-4.35(4H，m)，4.6-4.95(4H，m)， 4.79(2H，m)，5.2-5.6(4H)，5.9-6.1(2H，m)， 7.00-7.2(2H，m)，8.47(1H，d，J=5.0Hz) FAB-MS（m/z）：558.1（M⁺）実施例１１−２）（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（２Ｒ，４Ｓ）−２−［１−メチル−２−ヒドロキシメチル−４−ピリジニオ）メチル］ピロリジン−４−イル］チオ−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸塩化物（１８０ｍｇ）を実施例２−５）、および、それに続いて実施例３−８）と同様にして得る。 IR（KBr）： 3500-3300，2970，1760，1645，1580 cm^-1 NMR（CDCl₃,δ）： 1.21(3H，d，J=7.2Hz)，1.29(3H， d，J=6.4Hz)，1.75-1.95(1H，m)，2.65-2.90 (1H，m)，3.30-3.65(5H，m)，3.72(1H，dd， J=6.9および12.5Hz)，4.00-4.15(1H，m)，4.15- 4.35(6H，m)，4.22(3H，s)，5.02(2H，s)， 7.85-7.95(1H，m)，8.15-8.20(1H，m)，8.72 (1H，d，J=6.5Hz) FAB-MS（m/z）：448.2(M-Cl^-)Detailed Description of the Invention 3-Pyrrolidinylthio-carbapenem derivatives and their antibacterial activity Technical field This invention relates to novel azabicyclo compounds and their pharmaceutically acceptable salts. About. More specifically, the present invention provides a novel 3-pyrrolidinylthio-1 having antibacterial activity. -Azabicyclo [3.2.0] hept-2-ene-2-carboxylic acid compound and Pharmaceutically acceptable salts thereof, a method for producing them, and a pharmaceutical composition containing them Products, their use as pharmaceuticals, and methods for treating human or animal infectious diseases About. Industrial applications Therefore, one object of the present invention is to have strong activity against a large number of pathogenic microorganisms. Having a usefulness as an antibacterial agent, 3-pyrrolidinylthio-1-azabicyclo [3.2.0] Hept-2-ene-2-carboxylic acid compound and pharmaceutically acceptable Is to provide those salts. Another object of this invention is the novel 3-pyrrolidinylthio-1-azabicyclo [3 . 2.0] Method for producing hept-2-ene-2-carboxylic acid compound and salts thereof Is to provide. Still another object of the present invention is the above-mentioned 3-pyrrolidinylthio-1-azabicycle. [3.2.0] Hept-2-ene-2-carboxylic acid compound and pharmaceutical It is to provide a pharmaceutical composition containing as an active ingredient those salts contained therein. . Another object of the present invention is the above-mentioned 3-pyrrolidinylthio-1-azavicik. [3.2.0] Hept-2-ene-2-carboxylic acid compound and pharmaceutical Use of their Contained Salts as Pharmaceuticals and Pathogenicity in Humans or Animals A method of treating an infectious disease caused by a microorganism is provided. Disclosure of the invention Objective 3-pyrrolidinylthio-1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-e 2-carboxylic acid compounds are new and have the general formula [Wherein, R¹Is a carboxy group, COO^-A group or a protected carboxy group, R²Is a hydroxy (lower) alkyl group or a protected hydroxy (lower) alkyl group. Ruquil group, R^ThreeIs hydrogen or a lower alkyl group, R^FourIs a 2 (or 3) -methylpyridin-4-ylmethyl group, 2-cyanopyr Zin-4-ylmethyl group, 2-carbamoylpyridin-4-ylmethyl group, [1 , 2 (or 1,3) -dimethyl-4-pyridinio] methyl group, (1-methyl- 2-Cyano-4-pyridinio) methyl group, (1-methyl-2-carbamoyl-4) -Pyridinio) methyl group, [1- (2-protected hydroxyethyl) -4-pi Lydinio] methyl group, [1- (2-hydroxyethyl) -4-pyridinio] meth Group, [1- (carbamoylmethyl) -4-pyridinio] methyl group, [2- (hi Droxymethyl) pyridin-4-yl] methyl group, [2- (hydroxymethyl) -1-Methyl-4-pyridinio] methyl group, 2- (imidazol-1-yl) propyl Ropyl group, 2- (1-methylimidazol-5-yl) ethyl group, 2- (1,3 -Dimethyl-4-imidazolio) ethyl group, 2- (3-methyl-1-imidazole) E) Propyl group, [1-methyl-2- (hydroxymethyl) imidazole-5- Yl] methyl group, (1-methyl-2-carbamoylimidazol-5-yl) me Cyl group, [1,3-dimethyl-2- (hydroxymethyl) -4-imidazolio] Methyl group, (1,3-dimethyl-2-carbamoyl-4-imidazolio) methyl Group, 2- (1-carbamoylmethyl-3-methyl-4-imidazolio) ethyl group , [3-methyl-1- (2-hydroxyethyl) -4-imidazolio] methyl group A [3-methyl-1- (carbamoylmethyl) -4-imidazolio] methyl group, [1-methyl-4- (hydroxymethyl) pyrazol-5-yl] methyl group, [1-methyl-5- (hydroxymethyl) pyrazol-3-yl] methyl group, [ 2-methyl-1- (carbamoylmethyl) -3-pyrazolio] methyl group, [1- (2-Hydroxyethyl) pyrazol-4-yl] methyl group, [2-methyl-1 -(2-Hydroxyethyl) -3-pyrazolio] methyl group, [1,2-dimethyl -4- (hydroxymethyl) -3-pyrazolio] methyl group, [1,2-dimethyl -5- (Hydroxymethyl) -3-pyrazolio] methyl group, [1-methyl-5- (Hydroxymethyl) pyrazol-4-yl] methyl group, [1,2-dimethyl- 3- (hydroxymethyl) -4-pyrazolio] methyl group, [1-methyl-2- ( Carbamoylmethyl) -4-pyrazolio] methyl group, [1-methyl-2- (2- Hydroxyethyl) -4-pyrazolio] methyl group, 2- [2-protected imino ) -3-Methylimidazolin-1-yl] ethyl group, 2- (2-imino-3-me) Cylimidazolin-1-yl) ethyl group, (1-methyl-1,2,3-triazo) Ol-5-yl) methyl group, [1,3-dimethyl-4- (1,2,3-triazo) Rio)] methyl or 6- (pyrazolidino [1,2-a] pyrazolio) methyl group , R^FiveIs hydrogen or an imino protecting group, Respectively. ] A compound represented by or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Suitable pharmaceutically acceptable salts of the object compound (I) are conventional non-toxic salts. Therefore, a salt with a base, that is, a salt with an inorganic base, for example, an alkali metal salt (e.g. Sodium, potassium, etc.), alkaline earth metal salts (eg calcium) Salts, magnesium salts, etc.), ammonium salts; salts with organic bases, eg organic Amine salts (eg triethylamine salt, pyridine salt, picoline salt, ethanol Amine salt, triethanolamine salt, dicyclohexylamine salt, N, N'-di Benzylethylenediamine salt, etc.); acid addition salts, ie inorganic acid addition salts (eg (Hydrochloride, hydrobromide, sulfate, fluorosulfate, phosphate, etc.), organic acid addition Salts (eg formate, acetate, trifluoroacetate, maleate, tartrate, Methanesulfonate, benzenesulfonate, trifluoromethanesulfonate Etc.); basic or acidic amino acids (eg arginine, aspartic acid, Lutamic acid, etc.); intermolecular or intramolecular quaternary salts; Wear. The aforementioned intermolecular quaternary salt is, for example, R^FourQuaternary nitrogen atom and halogen Anions such as iodides (eg iodide, chloride), trihalo (lower) It is possible to form with a alkyl group (such as a trifluoromethyl group) and the like. The aforementioned intramolecular quaternary salt is, for example, R^FourQuaternary nitrogen atom and R¹CO O^-It can be generated between groups. The target compound (I) and the intermediates described below include optical isomers based on an asymmetric carbon atom. There may be more than one pair of stereoisomers such as the body, and these isomers also Within the scope of the invention. According to the present invention, the object compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof Can be produced by the methods shown in the following reaction formulas.Manufacturing method 1 Manufacturing method 2 Manufacturing method 3 Manufacturing method 4 Manufacturing method 5 Manufacturing method 6 Manufacturing method 7 (In the above formulas, R¹, R², R^Three, R^FourAnd R^FiveAre as defined above And Zin-4-ylmethyl group, 2-carbamoylpyridin-4-ylmethyl group, [2 -(Hydroxymethyl) pyridin-4-yl] methyl group, 2- (imidazole- 1-yl) propyl group, 2- (1-methylimidazol-5-yl) ethyl group, [1-methyl-2- (hydroxymethyl) imidazol-5-yl] methyl group, (1-Methyl-2-carbamoylimidazol-5-yl) methyl group, [1-me Cyl-4- (hydroxymethyl) pyrazol-5-yl] methyl group, [1-methyl Lu-5- (hydroxymethyl) pyrazol-3-yl] methyl group, [1- (2- Hydroxyethyl) pyrazol-4-yl] methyl group, [1-methyl-5- (hi Droxymethyl) pyrazol-4-yl] methyl group, 2- [2- (protected Mino) -3-methyl-4-imidazolin-1-yl] ethyl group, 2- (2-imid No-3-methyl-4-imidazolin-1-yl) ethyl group or (1-methyl- 1H-1,2,3-triazol-5-yl) methyl group, (1-Methyl-2-cyano-4-pyridinio) methyl group, (1-methyl-2-carboxyl) Lubamoyl-4-pyridinio) methyl group, [1- (2-protected hydroxyethyl) Cyl) -4-pyridinio] methyl group, [1- (2-hydroxyethyl) -4-pi] Lydinio] methyl group, [1- (carbamoylmethyl) -4-pyridinio] methyl Group, [2- (hydroxymethyl) -1-methyl-4-pyridinio] methyl group, 2 -(1,3-Dimethyl-4-imidazolio) ethyl group, 2- (3-methyl-1-) Imidazolio) propyl group, [1,3-dimethyl-2- (hydroxymethyl)- 4-imidazolio] methyl group, (1,3-dimethyl-2-carbamoyl-4-i Midazolio) methyl group, 2- (1-carbamoylmethyl-3-methyl-4-imid Dazolio) ethyl group, [3-methyl-1- (2-hydroxyethyl) -4-imi Dazolio] methyl group, [3-methyl-1- (carbamoylmethyl) -4-imidazole Zorio] methyl group, [2-methyl-1- (carbamoylmethyl) -3-pyrazoli O] methyl group, [2-methyl-1- (2-hydroxyethyl) -3-pyrazolio ] Methyl group, [1,2-dimethyl-4- (hydroxymethyl) -3-pyrazolio ] Methyl group, [1,2-dimethyl-5- (hydroxymethyl) -3-pyrazolio ] Methyl group, [1,2-dimethyl-3- (hydroxymethyl) -4-pyrazolio ] Methyl group, [1-methyl-2- (carbamoylmethyl) -4-pyrazolio] me Cyl group, [1-methyl-2- (2-hydroxyethyl) -4-pyrazolio] methy Group or [1,3-dimethyl-4- (1H-1,2,3-triazolio)] me Chill group, Group or 2- (2-protected imino-3-methylimidazolin-1-yl) e Chill group, A-(2-imino-3-methylimidazolin-1-yl) ethyl group, R⁶Is a methyl group, carbamoylmethyl group, 2-hydroxyethyl group, 2-protected Hydroxyethyl group, X^-Is an acid residue, Are shown respectively. ) The compound (III) used in the production method 1 is novel, and for example, the following methods or Can be manufactured by conventional methods.Method A Method B (In the above formulas, R^FourAnd R^FiveAre respectively as defined above, R⁷Is a mercapto protecting group, Are shown respectively. ) In the above and subsequent description of this specification, various types included in the scope of the present invention Suitable examples and examples of the definition of are described in detail below. Unless otherwise specified, "lower" has 1 to 6 carbon atoms, preferably 1 Means Ishi 4. Suitable "hydroxy (lower) alkyl group" is a direct group having a hydroxy group. Chain or branched lower alkyl such as hydroxymethyl, hydroxyethyl, Droxypropyl, 1- (hydroxymethyl) ethyl, 1-hydroxy-1-me Cylethyl, hydroxybutyl, hydroxypentyl, hydroxyhexyl, etc. And more preferred examples include hydroxy (C₁-C_Four) Archi 2-hydroxyethyl may be mentioned as the most preferred example. Suitable "lower alkyl groups" include straight-chain or branched ones such as methyl Ru, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert-butyl, pentyl, hex Sill and the like can be mentioned, and among them, a more preferable example is C₁-C_FourArchi And methyl may be mentioned as the most preferred example. Suitable “mercapto protecting group” includes aliphatic acyl, aromatic acyl, heterocycle Acyl, and aliphatic acyl substituted with an aromatic group or a heterocyclic group, Includes acyls derived from carboxylic acids, carbonic acids, sulfonic acids and carbamic acids Can be As the aliphatic acyl, a saturated or unsaturated acyclic or cyclic one, For example, lower alkanoyl (eg, formyl, acetyl, propionyl, butyric) , Isobutyryl, valeryl, isovaleryl, pivaloyl, hexanoyl, etc.) Alkanoyl, lower alkylsulfonyl (eg, mesyl, ethylsulfo Nil, propylsulfonyl, isopropylsulfonyl, butylsulfonyl, iso Butylsulfonyl, pentylsulfonyl, hexylsulfonyl, etc.) Killsulfonyl, carbamoyl, N-alkylcarbamoyl (for example, methyl Luvamoyl, ethylcarbamoyl, etc.), lower alcoholoxycarbonyl (even if For example, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, butoxy Carbonyl, alkoxycarbonyl, such as tertiary butoxycarbonyl, etc., low Alkenyloxycarbonyl (eg vinyloxycarbonyl, allyloxy) Alkenyloxycarbonyl (eg, carbonyl, etc.), lower alkenoyl ( Alkenoyl such as acryloyl, methacryloyl, crotonoyl, etc.) , Cyclo (lower) alkanecarbonyl (eg, cyclopropanecarbonyl, Cycloalkanes such as cropentanecarbonyl and cyclohexanecarbonyl) And carbonyl. As the aromatic acyl, C₆-C_TenAroyl (eg benzoyl, toluoi , Xyloyl, etc.), N- (C₆-C_Ten) Arylcarbamoyl (eg N -Phenylcarbamoyl, N-tolylcarbamoyl, N-naphthylcarbamoyl Etc.), C₆-C_TenArenesulfonyl (eg benzenesulfonyl, tosyl Etc.). Examples of the aliphatic acyl substituted with an aromatic group include phenyl (lower) alkoxyca. Rubonyl (eg, benzyloxycarbonyl, phenethyloxycarbonyl, etc.) And aralkoxycarbonyl. These acyl groups are further substituted with one or more suitable substituents such as nitro. More preferred acyl having such a substituent is nitroacene. Such as ralcoxycarbonyl (such as nitrobenzyloxycarbonyl) Can be mentioned. A more preferable example of the “mercapto protecting group” thus defined is C₁ -C_FourAlkanoyl and C₆-C_TenAroyl is the most preferred example of Mention may be made of tyl and benzoyl. Suitable “acid residue” includes azide, halogen (eg chlorine, bromine, fluorine). Or an inorganic acid residue such as iodine; acyloxy (eg, benzenesulfonyl) Luoxy, tosyloxy, methanesulfonyloxy, trihalomethanesulfone Nyloxy, etc.); and the like. And halogen and trihalomethanesulfonyloxy as the most preferred examples. Can include iodine and trifluoromethanesulfonyloxy. Wear. Suitable "protected carboxy group" includes esterified carboxy. Examples of this "esterified carboxy" are shown below. You can list the ones. Suitable examples of esterified carboxy ester moieties include lower alkyl groups. Ester (eg methyl ester, ethyl ester, propyl ester, Sopropyl ester, butyl ester, isobutyl ester, tertiary butyl ester Ter, pentyl ester, hexyl ester, etc.), and the lower alkyl ester is It may have at least one suitable substituent, and examples thereof include lower ones. Alkanoyloxy (lower) alkyl esters [eg acetoxymethyl s Tell, propionyloxymethyl ester, butyryloxymethyl ester, Reryloxymethyl ester, pivaloyloxymethyl ester, hexanoyl Oxymethyl ester, 1- (or 2-) acetoxyethyl ester, 1- ( Or 2-, or 3-) acetoxypropyl ester, 1- (or 2-, or Or 3-, or 4-) acetoxy butyl ester, 1- (or 2-) propyi Onyloxyethyl ester, 1- (or 2-, or 3-) propionylo Xypropyl ester, 1- (or 2-) butyryloxyethyl ester, 1 -(Or 2-) isobutyryloxyethyl ester, 1- (or 2-) piva Royloxyethyl ester, 1- (or 2-) hexanoyloxyethyl ester Stell, isobutyryloxymethyl ester, 2-ethylbutyryloxymethyl Ester, 3,3-dimethylbutyryloxymethyl ester, 1- (or 2- ) Pentanoyloxyethyl ester, etc.], lower alkanesulfonyl (lower) Alkyl ester (eg 2-mesylethyl ester), mono (also Is a di or tri) halo (lower) alkyl ester (eg 2-iodoethyl ether) Stell, 2,2,2-trichloroethyl ester, etc.); lower alkoxycarbo Nyloxy (lower) alkyl esters [eg methoxycarbonyloxymethyi] Ester, ethoxycarbonyloxymethyl ester, propoxycarbonyl Oxymethyl ester, tertiary butoxycarbonyloxymethyl ester, 1- (Or 2-) methoxycarbonyloxyethyl ester, 1- (or 2-) Ethoxycarbonyloxyethyl ester, 1- (or 2-) isopropoxy Carbonyloxyethyl ester, etc.], phthalidylidene (lower) alkyl ester Ter, or (5-lower alkyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-i (Lower) alkyl ester [eg (5-methyl-2-oxo-1,3- Dioxole-4-yl) methyl ester, (5-ethyl-2-oxo-1,3 Dioxole-4-yl) methyl ester, (5-propyl-2-oxo-1, 3-dioxol-4-yl) ethyl ester and the like]; lower alkenyl ester (Eg vinyl ester, allyl ester, etc.); lower alkynyl ester ( Eg ethynyl ester, propynyl ester, etc.); And an ar (lower) alkyl ester which may have one (eg, benzyl ether) Stell, 4-methoxybenzyl ester, 4-nitrobenzyl ester, phenene Chill ester, trityl ester, benzhydryl ester, bis (methoxy group) ) Methyl ester, 3,4-dimethoxybenzyl ester, 4-hydroxy Si-3,5-ditertiary butyl benzyl ester, etc.); May also have one aryl ester (eg, phenyl ester, 4- Lolophenyl ester, tolyl ester, tertiary butyl phenyl ester, xy Ryl ester, mesityl ester, cumenyl ester, etc.); Phthalydyl ester And the like. A more preferred example of a protected carboxy thus defined is C₂ -C_FourAlkenyloxycarbonyl and phenyl (or nitrophenyl) ( C₁-C_Four) Alkoxycarbonyl is the most preferred example of allyloxycarboxyl. Lubonyl can be mentioned. Suitable "imino protecting group" is the acyl mentioned in the description of mercapto protecting group. And more preferred examples include C₂-C_FourAlkenyl oxycarbo Nyl can be mentioned as allyloxycarbonyl as the most preferred example. You. Suitable hydroxy protecting groups include the acyl, tri (lower) alkylsilyl groups mentioned above. Examples thereof include lower alkenyloxycarboxyl. Rubonyl and tri (lower) alkylsilyl are the most preferred examples of ari. Mention may be made of luoxycarbonyl and tert-butyldimethylsilyl. R¹, R², R^Three, R^FourAnd R^FivePreferred examples of are as follows. R¹Is a carboxy group or an esterified carboxy group, R²Is a 1-hydroxyethyl group, R^ThreeIs a methyl group, R^FourIs a 2 (or 3) -methylpyridin-4-ylmethyl group, 2-cyanopyr Zin-4-ylmethyl group, 2-carbamoylpyridin-4-ylmethyl group, [1 , 2 (or 1,3) -dimethyl-4-pyridinio] methyl group, (1-methyl- 2-Cyano-4-pyridinio) methyl group, (1-methyl-2-carbamoyl-4) -Pyridinio) methyl group, [1- (2-protected hydroxyethyl) -4-pi Lydinio] methyl group, said protected hydroxy is acyl or tri (lower) Alkylsilyloxy, [1- (2-hydroxyethyl) -4-pyridini O] methyl group, [1- (carbamoylmethyl) -4-pyridinio] methyl group, [ 2- (hydroxymethyl) pyridin-4-yl] methyl group, [2- (hydroxy Methyl) -1-methyl-4-pyridinio] methyl group, 2- (imidazole-1- Yl) propyl group, 2- (1-methylimidazol-5-yl) ethyl group, 2- (1,3-Dimethyl-4-imidazolio) ethyl group, 2- (3-methyl-1-i) Midazolio) propyl group, [1-methyl-2- (hydroxymethyl) imidazo Lu-5-yl] methyl group, (1-methyl-2-carbamoylimidazole-5- Yl) methyl group, [1,3-dimethyl-2- (hydroxymethyl) -4-imidazole Zorio] methyl group, (1,3-dimethyl-2-carbamoyl-4-imidazolio ) Methyl group, 2- (1-carbamoylmethyl-3-methyl-4-imidazolio) Ethyl group, [3-methyl-1- (2-hydroxyethyl) -4-imidazole O] methyl group, [3-methyl-1- (carbamoylmethyl) -4-imidazolio ] Methyl group, [1-methyl-4- (hydroxymethyl) pyrazol-5-yl] Methyl group, [1-methyl-5- (hydroxymethyl) pyrazol-3-yl] me Cyl group, [2-methyl-1- (carbamoylmethyl) -3-pyrazolio] methyl Group, [1- (2-hydroxyethyl) pyrazol-4-yl] methyl group, [2- Methyl-1- (2-hydroxyethyl) -3-pyrazolio] methyl group, [1,2 -Dimethyl-4- (hydroxymethyl) -3-pyrazolio] methyl group, [1,2 -Dimethyl-5- (hydroxymethyl) -3-pyrazolio] methyl group, [1-me Tyl-5- (hydroxymethyl) pyrazol-4-yl] methyl group, [1,2- Dimethyl-3- (hydroxymethyl) -4-pyrazolio] methyl group, [1-methyl Lu-2- (carbamoylmethyl) -4-pyrazolio] methyl group, [1-methyl- 2- (2-hydroxyethyl) -4-pyrazolio] methyl group, 2- [2- (protected Imino) -3-methylimidazolin-1-yl] ethyl group, protected as above. The resulting imino is an acylimino, which is 2- (2-imino-3-methylimidazoline -1-yl) ethyl group, (1-methyl-1,2,3-triazol-5-yl) Methyl group, [1,3-dimethyl-4- (1,2,3-triazolio)] methyl group Or a 6- (pyrazolidino [1,2-a] pyrazolio) methyl group, R^FiveIs hydrogen or an esterified carboxy group. R¹, R², R^Three, R^FourAnd R^FiveMore preferable examples of are as follows. R¹Is a carboxy group, R²Is a 1-hydroxyethyl group, R^ThreeIs a methyl group, R^FourIs a 2 (or 3) -methylpyridin-4-ylmethyl group, 2-cyanopyr Zin-4-ylmethyl group, 2-carbamoylpyridin-4-ylmethyl group, [1 , 2 (or 1,3) -dimethyl-4-pyridinio] methyl group, (1-methyl- 2-Cyano-4-pyridinio) methyl group, (1-methyl-2-carbamoyl-4) -Pyridinio) methyl group, [1- (2-tert-butyldimethylsilyloxyethyl ether ) -4-Pyridinio] methyl group, [1- (2-hydroxyethyl) -4-pyridyl Dinio] methyl group, [1- (carbamoylmethyl) -4-pyridinio] methyl group , [2- (hydroxymethyl) pyridin-4-yl] methyl group, [2- (hydroxy Cimethyl) -1-methyl-4-pyridinio] methyl group, 2- (imidazole-1 -Yl) propyl group, 2- (1-methylimidazol-5-yl) ethyl group, 2 -(1,3-Dimethyl-4-imidazolio) ethyl group, 2- (3-methyl-1-) Imidazolio) propyl group, [1-methyl-2- (hydroxymethyl) imidazo Ol-5-yl] methyl group, (1-methyl-2-carbamoylimidazole-5 -Yl) methyl group, [1,3-dimethyl-2- (hydroxymethyl) -4-imi Dazolio] methyl group, (1,3-dimethyl-2-carbamoyl-4-imidazole E) Methyl group, 2- (1-carbamoylmethyl-3-methyl-4-imidazolio ) Ethyl group, [3-methyl-1- (2-hydroxyethyl) -4-imidazolio ] Methyl group, [3-methyl-1- (carbamoylmethyl) -4-imidazolio] Methyl group, [1-methyl-4- (hydroxymethyl) pyrazol-5-yl] me Cyl group, [1-methyl-5- (hydroxymethyl) pyrazol-3-yl] methy Group, [2-methyl-1- (carbamoylmethyl) -3-pyrazolio] methyl group , [1- (2-hydroxyethyl) pyrazol-4-yl] methyl group, [2-me Cyl-1- (2-hydroxyethyl) -3-pyrazolio] methyl group, [1,2- Dimethyl-4- (hydroxymethyl) -3-pyrazolio] methyl group, [1,2- Dimethyl-5- (hydroxymethyl) -3-pyrazolio] methyl group, [1-methyl Lu-5- (hydroxymethyl) pyrazol-4-yl] methyl group, [1,2-di Methyl-3- (hydroxymethyl) -4-pyrazolio] methyl group, [1-methyl -2- (carbamoylmethyl) -4-pyrazolio] methyl group, [1-methyl-2 -(2-hydroxyethyl) -4-pyrazolio] methyl group, 2- [2-allylio Xycarbonylimino) -3-methylimidazolin-1-yl] ethyl group, 2- (2-Imino-3-methylimidazolin-1-yl) ethyl group, (1-methyl- 1,2,3-triazol-5-yl) methyl group, [1,3-dimethyl-4- ( 1,2,3-triazolio)] methyl group or 6- (pyrazolidino [1,2-a ] Pyrazolio) methyl group, R^FiveIs hydrogen. The method for producing the object compound (I) of the present invention will be described in detail below. (1)Manufacturing method 1 Compound (I) or a salt thereof is the same as compound (II) or an oxo group thereof. Reacting a responsive derivative or a salt thereof with a compound (III) or a salt thereof Can be manufactured by Suitable salt of the compound (II) is a compound represented by the base shown for the compound (I). The same thing as salt can be mentioned. The reactive derivative at the oxo group of the compound (II) is represented by the following formula (II ′). The reactive derivative of the compound (II) or a salt thereof can be used as an acylating agent. It can be produced by reacting. (In the above formula, R¹, R²And R^ThreeAre each as defined above, R⁸Is derived from an imino protecting group and, for example, an organophosphoric acid described below. , And further an O, O-substituted phosphono acyl group. ) As a suitable acylating agent, the aforementioned acyl group can be introduced into the compound (II). Conventional ones can be mentioned, and more preferable acylating agents are organic sulfones. Acid; or phosphoric acid; or a reactive derivative such as an acid halide or an acid anhydride thereof, For example arenesulfonyl halides (eg benzenesulfonyl chloride, salts P-toluenesulfonyl chloride, p-nitrobenzenesulfonyl chloride, p-bromine chloride Mobenzenesulfonyl etc.); arene sulfonic anhydride (eg benzene Rufone anhydride, p-toluenesulfonic acid anhydride, p-nitrobenzenesulfonic acid Anhydrous etc.); Lower alkanesulfonylhalogen which may have additional halogen Halides (eg methanesulfonyl chloride, ethanesulfonyl chloride, triflur chloride) Oromethanesulfonyl, etc.); Lower alkanesulfo that may have halogen Acid anhydrides (eg methanesulfonic anhydride, ethanesulfonic anhydride, tris Fluoromethanesulfonic anhydride, etc.); Di (lower) alkyl phosphate halolides (Eg, diethyl phosphate halolide, etc.); Diaryl phosphate halolide (see For example, diphenyl phosphate halolidate, etc.); This acylation reaction is usually carried out in a conventional solvent which does not adversely influence the reaction, for example, Acetone, dioxane, acetonitrile, chloroform, dichloromethane, hex Samethylphosphoramide, dichloroethane, tetrahydrofuran, ethyl acetate, di Methyl sulfoxide, N, N-dimethylformamide, pyridine, etc., or It is carried out in a solvent such as a mixture thereof. When an acylating agent is used in the form of a free acid or its salt in this reaction, This reaction is preferably carried out in the presence of a conventional condensing agent. Is a carbodiimide compound [for example, N, N'-diethylcarbodiimide, N, N'-diisopropylcarbodiimide, N, N'-dicyclohexylcarbodiyl Mido, N-cyclohexyl-N'-morpholinoethylcarbodiimide, N-cyclo Rohexyl-N '-(4-diethylaminocyclohexyl) carbodiimide, N -Ethyl-N '-(3-dimethylaminopropyl) carbodiimide and the like]; N, N'-carbonyldiimidazole, N, N'-carbonylbis (2-methylimid Dazole); ketene imine compounds (eg pentamethylene ketene-N-cyclo Hexylimine, diphenylketene-N-cyclohexylimine, etc.); Etoki Cyayathylene, 1-alkoxy-1-chloroethylene; ethyl polyphosphate; polyphosphorus Isopropyl acid; Phosphorus oxychloride; Phosphorus trichloride; Thionyl chloride; Oxalyl chloride; Combination of Liphenylphosphine and carbon tetrachloride or diazene dicarboxylate; 2-Ethyl-7-hydroxybenzisoxazolium salt; 2-ethyl-5- ( m-sulfophenyl) isoxazolium hydroxide inner salt; 1- (p-chloro) Benzenesulfonyloxy) -6-chloro-1H-benzotriazole; N, N -React dimethylformamide with thionyl chloride, phosgene, phosphorus oxychloride, etc. Examples of the reagents that can be prepared (so-called Vilsmeier reagent); You. This acylation reaction can be carried out with inorganic or organic bases such as alkali metal bicarbonates. (Eg sodium bicarbonate, potassium bicarbonate, etc.), alkali metal carbonates ( Sodium carbonate, potassium carbonate, etc.), alkaline earth metal carbonates (even if For example, magnesium carbonate, calcium carbonate, etc.), tri (lower) alkylamine ( For example, trimethylamine, triethylamine, N, N-diisopropyl-N-E Tilamine, etc.), pyridine compounds [eg pyridine, picoline, lutidine, N, N-di (lower) alkylaminopyridin such as N, N-dimethylaminopyridine Gin, etc.], quinoline, N-lower alkylmorpholine (eg N-methylmorpholine Holin, etc.), N, N-di (lower) alkylbenzylamine (eg, N, N- Dimethylbenzylamine, etc.), alkali metal alkoxides (eg, sodium Mumethoxide, sodium ethoxide, potassium butoxide, etc.) May be done in. The reaction temperature of this acylation reaction is not particularly limited, and is usually performed under cooling or heating. Will be Regarding compound (II), 3,7-dioxo-1-aza of the following formula (IIA) Bicyclo [3.2.0] heptane ring structure is 3-hydroxy of the following formula (IIB) Tautomerization with -7-oxo-1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-ene ring structure Noting that it is well known that there is an opposite relationship, these ring structures It is understood that both are substantially the same. Compound (II ′) or a salt thereof is the same as compound (II) or a salt thereof It can be used separately or without separation for the reaction. Suitable salts of compound (III) include the salts represented by compound (I) and silver salts. Can be mentioned. Compound (II) or its reactive derivative or salt thereof, and compound (II) The reaction with I) or a salt thereof is carried out according to the organic reaction shown in the above description of the acylation reaction. Alternatively, it can be carried out in the presence of an inorganic base. This reaction does not adversely affect the reaction shown in the description of the acylation reaction. It is carried out in any conventional solvent. The reaction temperature is not particularly limited, and the reaction is usually performed under cooling or heating. (2)Manufacturing method 2 It can be produced by subjecting a ruboxy protecting group to elimination reaction. Suitable salts of the compounds (Ia) and (Ib) are shown as the compound (I). The same can be mentioned as This reaction is usually carried out by a conventional method such as hydrolysis or reduction. (I) hydrolysis Hydrolysis is preferably carried out in the presence of a base or acid. Suitable bases , Alkali metal hydroxides (eg sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc.), Alkaline earth metal hydroxides (eg magnesium hydroxide, calcium hydroxide Etc.), alkali metal hydrides (eg sodium hydride, potassium hydride, etc.) ), Alkaline earth metal hydrides (eg calcium hydride), alkaline gold Genus alkoxides (eg sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium Um tertiary butoxide), alkali metal carbonates (eg sodium carbonate, Potassium carbonate) and alkaline earth metal carbonates (eg magnesium carbonate) , Calcium carbonate), alkali metal bicarbonates (eg sodium bicarbonate, Potassium bicarbonate, etc.) and the like. Suitable acids include organic acids such as formic acid, acetic acid, propionic acid, trifluoride. Acetic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, etc.) and inorganic acids ( Examples thereof include hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, etc.). Trifluo Acidic hydrolysis with chloroacetic acid usually involves cation scavengers (eg phenol, Is promoted by adding anisole, etc.). When the hydroxy protecting group is tri (lower) alkylsilyl, the hydrolysis is Tri (lower) alkylammonium rogenates (eg tributylammonium fluoride) (Such as Ni). This reaction is usually carried out in a conventional solvent which does not adversely influence the reaction, such as water or dichroic acid. Rolomethane, alcohol (eg methanol, ethanol, etc.), tetrahydride In a solvent such as rofuran, dioxane, acetone, etc., or mixtures thereof. Will be Liquid bases or acids can also be used as solvents. The reaction temperature is not particularly limited, and is usually performed under cooling or heating. (Ii) Reduction As a reduction method applicable to this elimination reaction, for example, a metal (for example, zinc) is used. , Zinc amalgam, etc.) or chromium compounds (eg chromium chloride, acetate acetate). Chromium) and organic or inorganic acids (eg acetic acid, propionic acid, hydrochloric acid) , Sulfuric acid, etc.); and conventional metal catalysts such as palladium Um catalysts (eg palladium sponge, palladium black, palladium oxide, palladium Charcoal, colloidal palladium, palladium-barium sulfate, palladium-carbonate burr Um, palladium hydroxide on charcoal), nickel catalysts (eg reduced nickel, oxidation) Nickel, Raney nickel, etc., platinum catalyst (eg platinum plate, platinum sponge, platinum) Conventional catalytic reduction in the presence of black, colloidal platinum, platinum oxide, platinum wire, etc.) Ex; If catalytic reduction is applied, carry out this reaction at approximately neutral conditions Is preferred. This reaction is usually carried out in a conventional solvent which does not adversely influence the reaction, such as water or alcohol. Cole (eg methanol, ethanol, propanol, etc.), dioxane, Tetrahydrofuran, acetic acid, buffer (eg phosphate buffer, acetate buffer, etc.) Or in a solvent such as a mixture thereof. The reaction temperature is not particularly limited, and the reaction is usually performed under cooling or heating. When the carboxy protecting group is an allyl group, hydrogenated components using palladium compounds The protecting group can be removed by solution. Suitable palladium compounds used in this reaction include palladium charcoal and hydroxide hydroxide. Radium charcoal, palladium chloride, palladium ligand complexes such as tetrakis (tri Phenylphosphine) palladium (0), bis (dibenzylideneacetone) para Dium (0), di [1,2-bis (diphenylphosphino) ethane] palladium (0), tetrakis (triphenylphosphite) palladium (0), tetraki Examples thereof include su (triethylphosphite) palladium (0). In a desirable embodiment, this reaction is a product that captures the allyl group produced in the reaction system. Quality, such as amines (eg, morpholine, N-methylaniline, etc.), active Tylene compounds (eg dimedone, benzoyl acetate, 2-methyl-3-o) Xoxovaleric acid, etc.), cyanohydrin compounds (for example, cyanated α-tetrahydro) Pyranyloxybenzyl etc.), lower alkanoic acid or salts thereof (eg formic acid, Acetic acid, ammonium formate, sodium acetate, etc.), N-hydroxysuccinimine It can be performed in the presence of such as. This reaction can be performed with lower alkyl amines (eg butylamine, triethylamine). Etc.), in the presence of a base such as pyridine. This reaction is also carried out by conventional methods such as sodium borohydride and tributyltin hydride. It can be carried out in the presence of a reducing agent. When a palladium ligand complex is used in this reaction, the reaction is (For example triphenylphosphine, triphenylphosphite, triethyl (Phosphite, etc.) is preferable. This reaction is usually carried out in a conventional solvent which does not adversely influence the reaction, such as water or meta. Nole, ethanol, propanol, dioxane, tetrahydrofuran, aceto Nitrile, chloroform, dichloromethane, dichloroethane, ethyl acetate, etc. Alternatively, it is carried out in a conventional solvent such as a mixture thereof. For the elimination reaction, the method can be selected according to the type of the carboxy protecting group to be eliminated. Can be. This manufacturing method is^FiveThe imino-protecting groups of Included in. (3)Manufacturing method 3 It can be produced by subjecting a mino protecting group to elimination reaction. Suitable salts of the compounds (Ic) and (Id) are shown in the compound (I). The same can be mentioned as This reaction is usually carried out by a conventional method such as hydrolysis or reduction. This method of hydrolysis and reduction, as well as the reaction conditions (eg reaction temperature, solvent And the like) is a removal reaction of the carboxy-protecting group of compound (Ia) in Production Method 2. Since it is substantially the same as that described, the above description may be referred to. This manufacturing method is¹In some cases, the carboxy protecting groups of It is included in the range. (4)Manufacturing method 4 Compound (I-f) or a salt thereof is compound (I-e) or a salt thereof. It can be produced by reacting with IV). Suitable salts of the compounds (I-e) and (I-f) are shown in the compound (I). The same can be mentioned as This reaction is usually carried out in a conventional solvent which does not adversely influence the reaction, such as water or dioxane. Xane, tetrahydrofuran, acetone, acetonitrile, etc., or a mixture thereof And the like in a conventional solvent. The reaction temperature is not particularly limited, and the reaction is usually performed under cooling or heating. (5)Manufacturing method 5 It can be produced by subjecting a droxy protecting group to elimination reaction. Suitable salts of the compounds (Ig) and (Ih) are shown in the compound (I). The same can be mentioned as This reaction is usually carried out by a conventional method such as hydrolysis or reduction. This method of hydrolysis and reduction, as well as the reaction conditions (eg reaction temperature, solvent And the like) is a removal reaction of the carboxy-protecting group of compound (Ia) in Production Method 2. Since it is substantially the same as that described, the above description may be referred to. This manufacturing method is¹A carboxy protecting group and / or R^FiveThe imino protecting group of The range also includes the case of being detached at the same time during response. (6)Manufacturing method 6 Compound (I-j) or a salt thereof is obtained by converting compound (I-i) or a salt thereof into an acid anhydride. It can be produced by reacting with. Suitable salts of the compounds (I-i) and (I-j) are shown in the compound (I). The same can be mentioned as The above-mentioned acid anhydride is a reactive derivative in the hydroxy group of the compound (Ii). Used only for manufacturing. Therefore, a reactive derivative at the hydroxy group of compound (I-i) is produced. Suitable reagents that can be used are used in this reaction. Suitable reactive derivative at the hydroxy group of compound (I-i) is, for example, ha Rogenides (eg iodide); eg trifluoromethanesulfonic acid Conventional ones such as refluoromethane sulfonate produced by reacting with anhydride; Can be mentioned. This reaction can be carried out in the presence of the base described in the explanation of the production method 2. This reaction is usually carried out in a conventional solvent which does not adversely influence the reaction, such as water or dichroic acid. Rolomethane, alcohol (eg methanol, ethanol, etc.), tetrahydride In a solvent such as rofuran, dioxane, acetone, etc., or mixtures thereof. Will be Liquid bases can also be used as solvents. The reaction temperature is not particularly limited, and the reaction is usually performed under cooling or heating. (7)Manufacturing method 7 It can be produced by subjecting a droxy protecting group to elimination reaction. Suitable salts of the compounds (Ik) and (I-1) are shown in the compound (I). The same can be mentioned as This reaction is usually carried out by a conventional method such as hydrolysis or reduction. This method of hydrolysis and reduction, as well as the reaction conditions (eg reaction temperature, solvent And the like) is a removal reaction of the carboxy-protecting group of compound (Ia) in Production Method 2. Since it is substantially the same as that described, the above description may be referred to. This manufacturing method is¹, R^FourAnd / or R^FiveOf the protecting groups are simultaneously eliminated during the reaction. It also includes the case where it occurs. The methods A and B for producing the novel starting compound (III) or a salt thereof are described in detail below. This will be described in detail. (A)Method A Compound (III-a) or its salt is compound (IV) or its hydroxy. Reacting a reactive derivative of the group or a salt thereof with compound (V) or a salt thereof. It can be manufactured by Suitable salts of the compounds (III-a) and (IV) are shown by the compound (I). I can mention the same as I did. Suitable salt of the compound (V) may be a salt of the compound (I) with a base. be able to. A preferred reactive derivative at the hydroxy group of compound (IV) is halogen ( Chlorine, bromine, iodine, etc.), sulfonates (eg methanesulfonate) , Benzene sulfonate, toluene sulfonate, etc.) As a more preferable example, a sulfonate can be mentioned. The starting compound (IV) of this method is new and the method described in the following production examples is used. Can be manufactured by Preferred examples of compound (V) include mono- or di- or triphenyl ( Al (lower) alkanethiol (eg, phenyl) Rumethane thiol, diphenyl methane thiol, triphenyl methane thiol Etc.), S-thio (lower) alkanoic acid (for example, S-thioacetic acid) or a salt thereof. , S-thioarenoic acid or salts thereof (for example, S-thiobenzoic acid) and the like. And a more preferred example is triphenyl (C₁-C_Four) Arkanchi All, S-Thio (C₁-C_Four) Alkanoic acid or its alkali metal salt, and S -Thio (C₆-C_Ten) Arenic acid or its alkali metal salts are the most preferred examples. Then triphenylmethanethiol, S-thioacetic acid and potassium thioacetate Can be mentioned. When compound (V) is an al (lower) alkanethiol, it can be used as a raw material of the present invention. Compound (IV) is used in the form of a reactive derivative at its hydroxy group. Is preferred, in which case this reaction is typically exemplified in the description of Process 2. It is carried out in the presence of an organic or inorganic base. Preferred examples of compound (V) are S-thio (lower) alkanoic acid or S-thioarene. In the case of an acid, the reaction is a triarylphosphine (eg triphenylphosphine). Sphines) and di (lower) alkyl azodicarboxylates (eg azodical) Be carried out in the presence of a conventional condensing agent, such as in combination with diethyl borate, etc.) preferable. This reaction is usually carried out in a conventional solvent which does not adversely influence the reaction, for example dichloro. Methane, methanol, ethanol, propanol, pyridine, N, N-dimethyl Formamide, 4-methyl-2-pentanone, tetrahydrofuran, etc., or It is carried out in a solvent such as a mixture thereof. The reaction temperature is not particularly limited, and the reaction is usually performed under cooling or heating. In this method, the structure of the carbon atom substituted with the hydroxy group of compound (IV) is Structure is reversed in compound (III-a). (B)Method B Compound (III) or a salt thereof is a compound (III-a) or a salt thereof. It can be produced by subjecting a capto-protecting group to elimination reaction. This elimination reaction is carried out by the following conventional method to eliminate the mercapto protection. The method can be selected depending on the kind of the group. When the protecting group is an ar (lower) alkyl group, it is generally for example a silver compound ( It can be desorbed by treatment with silver nitrate, silver carbonate, etc.). The reaction with the above silver compounds is performed in the presence of an organic base (such as pyridine). Preferably. The produced silver salt of the compound (III) may be an alkali metal halide ( For example, sodium iodide, potassium iodide, etc.) Can be converted to alkali metal salts of. Furthermore, when the protecting group is an acyl group, it generally uses an acid or base. Decomposition by solvent decomposition such as hydrolysis or alcohol decomposition using a base. Wear. Suitable acids or bases used in these reactions include hydrolysis of production method 2. The same thing can be mentioned as that described in the above. The reaction is usually carried out in a conventional solvent which does not adversely influence the reaction, such as water or alcohol. (Eg methanol, ethanol, etc.), pyridine, N, N-dimethylform Performed in a solvent such as mumamide, etc., or mixtures thereof, and further in the form of a liquid salt. Groups or acids can also be used as solvents. Alcohol decomposition is usually carried out in a conventional alcohol such as methanol or ethanol. Done in The reaction temperature is not particularly limited, and the reaction is usually performed under cooling or heating. The target compound obtained according to the above-mentioned production method is extracted, precipitated, fractionally crystallized, and recrystallized. , Can be separated and purified by a conventional method such as chromatography. The object compound (I) of the present invention and a pharmaceutically acceptable salt are novel and potent. Of various pathogenic microorganisms, such as Gram-positive and Gram-negative bacteria, which show excellent antibacterial activity It is useful as an antibacterial agent by suppressing the growth of In the present invention, the target compound (I) having a stronger antibacterial activity is represented by the following formula [Wherein, R², R^ThreeAnd R^FourAre as defined above. ] And a pharmaceutically acceptable salt thereof. In particular, the compound (I) having the strongest antibacterial activity is represented by the following formula [Wherein, R^ThreeAnd R^FourAre as defined above. ] And a pharmaceutically acceptable salt thereof. Here, in order to show the effectiveness of the target compound (I), the compound (I) of the present invention Test data for antibacterial activity of representative compounds are shown below.In vitro antibacterial activity Test method The in vitro antibacterial activity was measured by the following agar plate two-fold dilution method. Trypticase soybean liquid medium (live cell count, 10⁶/ Ml) overnight culture of test strain in Heart infusion agar containing one platinum loop of nutrient solution containing test compound at each concentration step After streaking on (HI-agar) and incubating at 37 ° C for 20 hours, the minimum inhibitory concentration (MIC) was expressed in μg / mlTest compound Compound of Example 4-4)Test results When administered for treatment, the compound of interest (I) of the present invention Acceptable salts contain the above compound as an active ingredient, and if it is oral and parenteral, And pharmaceutically acceptable organic or inorganic solid or liquid excipients suitable for external use It is used in the form of conventional pharmaceutical preparations as a mixture with the carriers mentioned. The pharmaceutical preparation may be in solid form such as tablets, granules, powders and capsules. Or it may be liquid such as liquid, suspension, syrup, emulsion, lemonade, etc. Yes. If necessary, in addition to the above-mentioned formulation, auxiliary agents, stabilizers, wetting agents, other conventional additives, For example, lactose, stearic acid, magnesium stearate, clay, sucrose, peach Sorghum starch, talc, gelatin, agar, pectin, peanut oil, olive oil, kaka You may add fat, ethylene glycol, tartaric acid, citric acid, fumaric acid, etc. Yes. The dose of compound (I) depends on the patient's age and type of symptoms or disease, and Although it varies depending on the type of compound (I), etc., it is generally 1 mg per day. A dose in the range of approximately 4000 mg or more per dose should be administered per patient. You can give it. The average single dose of the target compound (I) of the present invention is about 1 mg, 10 m g, 50 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg, 1000 mg, 2000 Used as a mg to treat diseases transmitted by pathogenic microorganisms Just do it. Example The following Production Examples and Examples are provided to further illustrate the present invention. Things.Production Example 1-1) A solution of pyridine (2.305 g) in dichloromethane (100 ml) was charged with nitrogen. Trifluoromethanesulfonic anhydride (at -20 to -25 ° C under an atmosphere 7.83 g) are added dropwise. After 5 minutes, methyl glycolate (2.50 g) is added dropwise. You. After 15 minutes, at −20 ° C., the mixture was slowly added to room temperature over 1.5 hours. Warm. The mixture is then washed with water, 0.1M hydrochloric acid, water, magnesium sulphate And the solvent was distilled off under reduced pressure to remove methoxycarbonylmethyl trifluoro. Methanesulfonate (4.82 g) is obtained as a liquid. NMR (CDCl_Three, δ): 3.88 (3H, s), 4.92 (2H, s) ManufactureExample 2-1) (2R, 4S) -1-allyloxycarbonyl-2- (1-methyl-5-pyra Zolyl) methyl-4-benzoylthiopyrrolidine (1 g) in tetrahydrofuran Solution of methanol (1: 1) (10 ml) at 0 ° C. in methanol solution (5 28% sodium methoxide in 49 μl) is added dropwise. After 60 minutes the reaction mixture To this, trityl chloride (760.3 mg) was added as a solid matter, The mixture is stirred for 1 hour. The solvent was distilled off from this mixture under reduced pressure, and then ethyl acetate was added. Diluted with sodium chloride, washed with brine and water, dried over magnesium sulfate and evaporated to remove the solvent. , An oil is obtained. This was subjected to silica gel (30 g) column chromatography , Eluting with a mixture of ethyl acetate and isopropyl ether (2: 3), (2R, 4S) -1-allyloxycarbonyl-2- (1-methyl-5-pyrazolyl) me Cyl-4-tritylthiopyrrolidine is obtained as a white solid (1.08 g). NMR (CDCl_Three, δ): 1.45-1.70 (1H, m), 1.85-2.15 (1H, m), 2.60-3.00 (3H, m), 3.05-3.40 (2H, m), 3.70- 3.90 (4H, m), 4.40-4.70 (2H, m), 5.20-5.35 (2H, m), 5.79-5.99 (1H, m), 5.99 (1H, br s), 7.08- 7.70 (16H, m) APCI-MS (m / z): 524 (MH⁺)Production Example 2-2) (2R, 4S) -1-allyloxycarbonyl-2- (1-methyl-5-pyra Zolyl) methyl-4-tritylthiopyrrolidine (204 mg) in 1,2-dichloro To a solution in loethane (2 ml), methoxycarbonylmethyltrifluoromethane Add the sulfonate (104 mg). After 4 hours at room temperature, depressurize the mixture. The solvent is distilled off underneath to give an amorphous solid. This solid material was added to methanol (2 ml ) And treated with 28% aqueous ammonia solution (0.5 ml). An hour later, After evaporating the solvent from the reaction mixture under reduced pressure, azeotrope with toluene (3 ml × 5), Afterwards, it was dried over phosphorus pentoxide in vacuo to give (2R, 4S) -1-allyloxycarbohydrate. Nyl-2-[(2-methyl-1-carbamoylmethyl-3-pyrazolio) methyl ] -4-Tritylthiopyrrolidine trifluoromethanesulfonate is amorphous brown Obtained as a solid (284 mg). NMR (DMSO-d₆, δ): 1.40-1.60 (1H, m), 2.10-2.35 (1H, m), 2.60-2.90 (2H, m), 2.95-3.13 (1H, m), 3.20-3.40 (1H, m), 3.80-4.00 (5H, m), 4.38-4.48 (2H, m), 5.15-5.37 (4H, m), 5.80- 5.98 (1H, m), 6.75 (1H, d, J = 3Hz), 7.10-7.40 (15H, m), 7.69 (1H, s), 7.95 (1H, s), 8.42 (1H, d, J = 3Hz) FAB-MS: 581 (free cation, M⁺)Production Example 3-1) (2R, 4S) -1-allyloxycarbonyl-2- (1-methyl-4-pyra) Zolyl) methyl-4-tritylthiopyrrolidine (1.15 g) Production Example 2-1) Get in the same way as. NMR (CDCl_Three, δ): 1.25-1.70 (1H, m), 1.90-2.15 (1H, m), 2.50-3.30 (5H, m), 3.60-3.90 (4H, m), 4.40-4.70 (2H, m), 5.10-5.40 (2H, m), 5.80- 6.00 (1H, m), 7.00-7.50 (17H, m) APCI-MS (m / z): 524 (MH⁺)Production Example 3-2) (2R, 4S) -1-allyloxycarbonyl-2- (1-methyl-4-pyra) Zolyl) methyl-4-tritylthiopyrrolidine (870 mg) was added to 1,2-dichloro Dissolve in loethane (8.7 ml) and remove methoxycarbonylmethyltrifluorome Treat with tansulfonate (406.5 mg). After standing overnight, concentrate under reduced pressure , (2R, 4S) -1-allyloxycarbonyl-2- (1-methyl-2-me) Toxycarbonylmethyl-4-pyrazolio) methyl-4-tritylthiopyrrolididi Trifluoromethanesulfonate as an amorphous solid (1.24 g) . NMR (CDCl_Three, δ): 1.33-1.54 (1H, m), 2.00-2.30 (1H, m), 2.40-3.50 (5H, complex m), 3.68-3.85 (1H, m), 3.78 (3H, s), 4.05 (3H, s), 4.30-4.60 (2H, m), 5.10-5.35 (2H, m), 5.62 (2H, m), 5.80-6.00 (1H, m), 7.05-7.40 (1H, m), 8.27 (1H, s), 8.42 (1H, s) APCI-MS (m / z): 596 (M⁺-CF_ThreeSO_Three ^-)Production Example 3-3) (2R, 4S) -1-allyloxycarbonyl-2- (1-methyl-2-cal Vamoylmethyl-4-pyrazolio) methyl-4-tritylthiopyrrolidine tri Fluoromethanesulfonate (1.22 g) is obtained in the same manner as in Production Example 2-2). . NMR (DMSO-d₆, δ): 1.35-1.56 (1H, m), 2.09-2.25 (1H, m), 2.40-3.20 (5H, complex m), 3.60-3.85 (1H, m), 4.00 (3H, s), 4.30-4.60 (2H, m), 5.10-5.35 (4H, m), 5.80-6.00 (1H, m), 7.00-7.40 (15H, m), 7.70 (1H, s), 7.98 (1H, s), 8.29 (1H, s), 8.35 (1H, s) APCI-MS (m / z): 581 (M⁺-CF_ThreeSO_Three ^-)Production Example 4-1) 1-[(2S, 4R) -1-allyloxycarbonyl-4- (tert-butyldi Methylsilyloxy) pyrrolidin-2-yl] -1- (1-methylpyrazole- 4-yl) methanol (121 g), imidazole (240 g) and carbon disulfide ( 55.5 ml) in tetrahydrofuran (1.2 l) at 0-5 ° C. Sodium hydride (ca. 60% oil suspension, 13 g) was added and the mixture was stirred for 30 minutes. Stir for a while. Methyl iodide (38 ml) was added to this mixture and the mixture was heated to the same temperature. After stirring for 1.5 hours at room temperature, it is stirred for 4.5 hours at room temperature. The reaction mixture was charged with water (300 ml) is added and the organic layer is separated. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate (800 ml), The combined organic layers were washed with water (200 ml) and brine, dried over magnesium sulfate. Then, the solvent is distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel (3.5 kg) column chromatography. And eluted with a mixture of n-hexane and ethyl acetate (1: 1). , (2S, 4R) -1-allyloxycarbonyl-4- (tertiarybutyldimethyl) Silyloxy) -2- [1- (1-methylpyrazol-4-yl) -1- (meth Ruthiothiocarbonyloxy) methyl] pyrrolidine is obtained. IR (neat): 1690, 1640, 1400, 1100 cm^-1 NMR (CDCl_Three, δ): 0.01, 0.05 (total 6H, each s), 0.84, 0.85 (total 9H, each s), 1.75-2.10 (2H, m), 2.41, 2.43 (total 3H, each s), 2.90-3.10, 3.30-3.73 (total 2H, m), 3.86, 3.87 (total 3H, Each s), 4.30-4.80 (4H, m), 5.15-5.70 (3H, m), 5.82-6.10 (1H, m), 7.18-7.45 (2H, m) APCI-MS (m / z): 486 (MH⁺)Production Example 4-2) (2S, 4R) -1-allyloxycarbonyl-4- (tertiarybutyldimethyl) Silyloxy) -2- [1- (1-methylpyrazol-4-yl) -1- (meth Luthiothiocarbonyloxy) methyl] pyrrolidine (92.3 g) in toluene ( 950 ml) to a solution of tri-n-butyltin hydride (77 ml) and 2,2 '. -Add azobisisobutyronitrile (6.3 g). Under a nitrogen atmosphere, The mixture is refluxed for 4 hours and then cooled. Tri-n-butyltin hydrogenation was added to this mixture. (26 ml) and 2,2'-azobisisobutyronitrile (3.1 g) were added, Reflux for 6 hours. After cooling, the solvent was removed under reduced pressure and the residue was washed with silica gel (3 . 5 kg) Column chromatography, mixing n-hexane and ethyl acetate (2R, 4R) -1-allyloxycarbonyl-4-eluting with the product (1: 1). (Tertiary butyldimethylsilyloxy) -2-[(1-methylpyrazole-4- Yield) methyl] pyrrolidine (52.1 g) is obtained. IR (neat): 1680, 1400, 1095 cm^-1 NMR (CDCl_Three, δ): 0.02 (6H, s), 0.84 (9H, s), 1.63- 2.00 (2H, m), 2.70-2.95 (2H, m), 3.26 (1H, dd, J = 11.2, 4.8Hz), 3.28-3.45 (1H, m), 3.84 (3H, s), 4.03-4.21 (2H, m), 4.58-4.70 (2H, m), 5.17- 5.40 (2H, m), 5.86-6.06 (1H, m), 7.12 (1H, s), 7.25 (1H, s) APCI-MS (m / z): 380 (MH⁺)Production Example 5-1) (2S, 4R) -1-allyloxycarbonyl-4- (tertiarybutyldimethyl) Silyloxy) -2- [1- (1-methylpyrazol-5-yl) -1- (meth) And ruthiothiocarbonyloxy) methyl] pyrrolidine substantially the same as in Production Example 4-1). Obtain in the same way. IR (neat): 1705, 1647, 1402, 1207 cm^-1 NMR (CDC1_Three, δ): 0.02-0.08 (total 6H, each s), 0.84, 0.87 (total 9H, each s), 1.83-2.55 (2H, m), 2.56, 2.57 (total 3H, each s), 2.95-3.60 (2H, m), 3.85, 3.92, 4.02 (total 3H, each s), 4.05-4.33 (1H, m), 4.50-4.73 (3H, m), 5.17- 5.42 (2H, m), 5.80-6.08 (1H, m), 6.14-6.25 (1H, m), 6.85-7.22 (1H, m), 7.40-7.43 (1H, m) APCI-MS (m / z): 486 (MH⁺)Production Example 5-2) (2R, 4R) -1-allyloxycarbonyl-4- (tertiarybutyldimethyl) Silyloxy) -2-[(1-methylpyrazol-5-yl) methylpyrrolidine In substantially the same manner as in Production Example 4-2). IR (neat): 1701, 1406, 1109 cm^-1 NMR (CDCl_Three, δ): 0.03 (6H, s), 0.84 (9H, s), 1.73- 2.00 (2H, m), 2.65-2.83 (1H, m), 3.03-3.50 (3H, m), 3.75-3.90 (3H, m), 4.08-4.28 (2H, m), 4.55-4.68 (2H, m), 5.18-5.38 (2H, m), 5.86-6.06 (1H, m), 6.01 (1H, d, J = 1.8Hz), 7.39 (1H, d, J = 1.8Hz) APCI-MS (m / z): 380 (MH⁺)Production Example 6-1) (2R, 4R) -1-allyloxycarbonyl-2- (pyridin-4-yl) Methyl-4-tert-butyldimethylsilyloxypyrrolidine (359.7 g) To a solution in methanol (3.6 l) was added sodium bicarbonate (170.89 g) in water. Add the solution in (2 l) at room temperature, then add Oxon (Trademark, Aldrich Chemical Company ) (440.34 g) in water (2 l) is added. The resulting suspension was allowed to stand at room temperature for 2 Stir for 0 hours. Chloroform (9 l) is added to this mixture and the mixture is separated. You. The organic layer was washed with water and brine, dried over magnesium sulfate and treated with 4-[(2R , 4R) -1-Allyloxycarbonyl-4-tert-butyldimethylsilyloxy Cypyrrolidin-2-yl] methylpyridine N-oxide (359.9 g) as an oil Obtained as a thing. IR (thin layer): 2955, 2930, 2855, 1700, 1655 cm^-1 NMR (CDCl_Three, δ): 0.02 (6H, s), 0.82 (9H, s), 1.8-2.0 (2H, m), 2.8-3.6 (4H, m), 4.1-4.3 (2H, m), 4.6-4.7 (2H, m), 5.2-5.4 (2H, m), 5.8-6.05 (1H, m), 7.08 (2H, d, J = 6.7Hz), 8.13 (2H, d, J = 6.9Hz) Production Example 6-2) Crude 4-[(2R, 4R) -1-allyloxycarbonyl-4-tertiary butyl Rudimethyl (silyloxypyrrolidin-2-yl] methylpyridine N-oxai (359.9 g) in dichloromethane (1 l) at room temperature to give tricyano cyanide. Methylsilyl (102.7 g) was added, followed by N, N-dimethylcarbamoyl chloride. Loride (111.3 g) is added dropwise over 1 hour. This mixture was stirred at room temperature for 16 Stir for hours and mix ice water (1l) with 5N aqueous sodium hydroxide solution (100ml) Then, the pH is adjusted to 7 by adding a 5N sodium hydroxide aqueous solution. Eat organic layer Wash with brine, dry over magnesium sulfate and evaporate the solvent in vacuo. Residue Was purified by silica gel column chromatography to give (2R, 4R) -1-ali. Luoxycarbonyl-2- (2-cyanopyridin-4-yl) methyl-4-tertiary Grade butyldimethylsilyloxypyrrolidine (263.26 g) as a yellow oil Get IR (thin layer): 2955, 2885, 2860, 1735, 1700, 1595 cm^-1 NMR (CDCl_Three, δ): 0.04 (6H, s), 0.85 (9H, s), 1.6-2.0 (2H, m), 2.8-3.0 and 3.2-3.6 (4H, m), 4.2-4.3 (2H, m), 4.6-4.7 (2H, m), 5.25-5.4 (2H, m), 5.85-6.0 (1H, m), 7.3-7.4 (1H, m), 7.54 (1H, br s), 8.63 (1H, d, J = 4.5Hz)Production Example 6-3) (2R, 4R) -1-allyloxycarbonyl-2- (2-cyanopyridine- 4-yl) methyl-4-tert-butyldimethylsilyloxypyrrolidine (140 g) in a solution of dimethyl sulfoxide (560 ml) at 10 ° C. in powdered potassium carbonate. Um (24.1 g) was added, and then 30% aqueous hydrogen peroxide solution (47.5 ml) was added. Add dropwise over 25 minutes. The mixture was stirred at room temperature for 3.5 hours and cooled to 5 ° C. To do. Ethyl acetate (500 ml) and 10% aqueous sodium thiosulfate solution (200 m 1) is added and the mixture is stirred at 5 ° C. for 1 hour. Add more ethyl acetate and The separated organic layer is washed with water and brine, dried over magnesium sulfate and dissolved in vacuum. The medium is distilled off, and (2R, 4R) -1-allyloxycarbonyl-2- (2-cal) Vamoylpyridin-4-yl) methyl-4-tert-butyldimethylsilyloxy Pyrrolidine (132.78 g) is obtained as a yellow oil. IR (thin layer): 3450, 3315, 2950, 2930, 2850, 1695, 1605, 1560 cm^-1 NMR (CDCl_Three, δ): 0.00 (6H, s), 0.82 (9H, s), 1.7-2.0 (2H, m), 2.8-3.0 and 3.3-3.6 (4H, m), 4.15-4.35 (2H, m), 4.6-4.7 (2H, m), 5.2-5.45 (2H, m), 5.67 (1H, br s), 5.9-6.1 (1H, m), 7.33 (1H, br s), 7.86 (1H, m), 8.03 (1H, s), 8.47 (1H, d, J = 4.9Hz)Production Example 6-4) (2R, 4R) -1-allyloxycarbonyl-2- (2-carbamoylpyri Zin-4-yl) methyl-4-tert-butyldimethylsilyloxypyrrolidine ( Concentrated hydrochloric acid (52.7 ml) was added dropwise to a solution of 132.7 g) at 5 ° C. Is stirred at room temperature for 2 hours. To this mixture was added sodium bicarbonate (53.09. g) is added carefully, the mixture is stirred at room temperature for 1 hour and then the solvent is distilled off in vacuo. You. To the residue was added toluene (600 ml) and the solution was evaporated in vacuo, Water is removed azeotropically. Dichloromethane (600 ml) was added to the residue, and The mixture is stirred for 20 minutes. Insoluble matter is filtered off, and the solvent is distilled off from the filtrate in vacuum. You. The residue was purified by silica gel column chromatography to give (2R, 4 R) -1-allyloxycarbonyl-2- (2-carbamoylpyridin-4-i Ru) Methyl-4-hydroxypyrrolidine (108.32 g) as an oil . IR (thin layer): 3450, 2940, 1685, 1600, 1560 cm^-1 NMR (CDCl_Three, δ): 1.6-2.0 (2H, m), 2.8-3.7 (4H, m), 4.2-4.4 (2H, m), 4.6-4.8 (2H, m), 5.2-5.4 (2H, m), 5.9-6.2 (2H, m), 7.2-7.4 (1H, m), 7.89 (1H, m), 8.02 (1H, s), 8.46 (1H, d, (J = 4.8Hz)Production Example 6-5) (2R, 4R) -1-allyloxycarbonyl-2- (2-carbamoylpyri Zin-4-yl) methyl-4-hydroxypyrrolidine (108.3 g) in dichloro To a solution in dichloromethane (500 ml) was added triethylamine (43.1 g) at 5 ° C. In addition, methanesulfonyl chloride is then added dropwise over 30 minutes at 5 ° C. The mixture is stirred at 5 ° C. for 2 hours and then poured into ice water (300 ml). Organic layer separated Washed with water, dried over magnesium sulphate and evaporated in vacuo to give the crude ( 2R, 4R) -1-allyloxycarbonyl-2- (2-carbamoylpyridine -4-yl) methyl-4-methylsulfonyloxypyrrolidine (129.58 g ) As an oil. IR (thin layer): 3460, 3340, 3110, 2940, 1690, 1605, 1540 cm^-1 NMR (CDCl_Three, δ): 1.9-2.1 and 2.3-2.45 (2H, m), 2.8- 3.9 (3H, m), 3.01 (3H, s), 4.0-4.15 and 4.3- 4.45 (2H, m), 4.6-4.7 (2H, m), 5.25-5.4 (2H, m), 5.9-6.1 (2H, m), 7.2-7.4 (1H, br s), 7.8- 7.95 (1H, m), 8.03 (1H, s), 8.49 (1H, d, (J = 4.9Hz)Production Example 6-6) Potassium tertiary butoxide (45.48 g) in dimethylformamide (500 thiobenzoic acid (56.1 g) at room temperature, and the mixture was stirred at room temperature. Stir for 30 minutes. To this mixture was added (2R, 4R) -1-allyloxycarboni Lu-2- (2-carbamoylpyridin-4-yl) methyl-4-methylsulfoni Luoxypyrrolidine (129.5g) in dimethylformamide (400ml) Solution was added dropwise at room temperature over 25 minutes and the mixture was stirred at 80 ° C. for 2.3 hours. You. This mixture was cooled to 5 ° C. and mixed with ethyl acetate (1.2 l) and ice water (2.7 l). Pour the mixture. The separated organic layer was washed with water and brine, and magnesium sulfate (MgS O_Four) And then the solvent is distilled off in a vacuum. Silica gel column chromatography of the residue Purified by chromatography to give (2R, 4S) -1-allyloxycarbonyl-2- ( 2-carbamoylpyridin-4-yl) methyl-4-benzoylthiopyrrolididi Yield (52.97 g) as a red amorphous solid. IR (thin layer): 3450, 3060, 2940, 2895, 1675, 1600 cm^-1 NMR (CDCl_Three, δ): 1.7-1.9 and 2.4-2.6 (2H, m), 2.8- 3.6 (4H, m), 4.1-4.35 (2H, m), 4.6-4.7 (2H, m), 5.2-5.45 (2H, m), 5.9-6.1 (2H, m), 7.3- 7.7 (4H, m), 7.9-8.0 (3H, m), 8.18 (1H, s), 8.48 (1H, d, J = 4.9Hz)Production Example 6-7) (2R, 4S) -1-allyloxycarbonyl-2- (2-carbamoylpyri Zin-4-yl) methyl-4-benzoylthiopyrrolidine (52.96 g) Trahydrofuran (THF) (265 ml) and methanol (MeOH) (265 solution) in a mixture of 28% sodium in methanol (23.9 ml) at 5 ° C. Lithium methoxide is added dropwise and the mixture is stirred for 50 minutes. 6 to this mixture N hydrochloric acid (HCl) (20.7 ml) was added dropwise, and the mixture was added to ethyl acetate and ice water. Pour and adjust to pH 2 with 6N HCl. Wash the separated organic layer with water and brine. Purified, MgSO_FourAfter drying with, the solvent is distilled off in a vacuum. The residue was treated with silica gel (3 00g) purified by column chromatography and mixed with dichloromethane and methanol. Compound (10: 1) was eluted and (2R, 4S) -1-allyloxycarbonyl- 2- (2-carbamoylpyridin-4-yl) methyl-4-mercaptopyrrolidi (33.95 g). IR (thin layer): 3450, 2945, 2875, 1695, 1600, 1555 cm^-1 NMR (CDCl_Three, δ): 1.6-1.9 and 2.3-2.5 (3H, m), 2.85-3.6 (4H, m), 4.1-4.3 (2H, m), 4.6-4.7 (2H, m), 5.2-5.4 (2H, m), 5.8-5.9 (1H, br s), 5.9-6.1 (1H, m), 7.3-7.4 (1H, br s), 7.85- 7.95 (1H, m), 8.07 (1H, s), 8.48 (1H, d, (J = 4.9Hz)Production Example 7-1) The following compound is obtained in the same manner as in Production Example 6-4). (2R, 4R) -1-allyloxycarbonyl-2- (2-cyanopyridine- 4-yl) methyl-4-hydroxypyrrolidine IR (thin layer): 3420, 3055, 2945, 2885, 2235, 1685, 1650, 1600, 1555 cm^-1 NMR (CDCl_Three, δ): 1.7-2.1 (2H, m), 2.8-3.0 and 3.3- 3.7 (4H, m), 4.2-4.4 (2H, m), 4.6-4.7 (2H, m), 5.25-5.45 (2H, m), 5.9-6.1 (1H, m), 7.3- 7.4 (1H, m), 7.63 (1H, s), 8.61 (1H, d, J = 4.8Hz)Production Example 7-2) The following compounds are obtained in the same manner as in Production Example 6-5). (2R, 4R) -1-allyloxycarbonyl-2- (2-cyanopyridine- 4-yl) methyl-4-methylsulfonyloxypyrrolidine IR (thin layer): 3055, 2940, 2235, 1700, 1650, 1595, 1555 cm^-1 NMR (CDCl_Three, δ): 1.8-2.0 and 2.3-2.5 (2H, m), 3.06 (3H, s), 3.4-3.55 (2H, m), 3.9-4.1 (1H, m), 4.6-4.7 (2H, m), 5.1-5.2 (1H, m), 5.3-5.45 (2H, m), 5.8-6.05 (1H, m), 7.35-7.45 (1H, m), 7.64 (1H, s), 8.63 (1H, d, J = 5.1Hz)Production Example 7-3) The following compounds are obtained in the same manner as in Production Example 6-6). (2R, 4S) -1-allyloxycarbonyl-2- (2-cyanopyridine- 4-yl) methyl-4-benzoylthiopyrrolidine IR (thin layer): 3055, 2980, 2945, 2875, 2235, 1700, 1665, 1595 cm^-1 NMR (CDCl_Three, δ): 1.7-1.85 and 2.45-2.65 (2H, m), 2.8-3.0 and 3.3-3.6 (4H, m), 4.1-4.3 (2H, m), 4.55-4.7 (2H, m), 5.2-5.45 (2H, m), 6.85-7.1 (1H, m), 7.4-7.7 (4H, m), 7.9-8.05 (3H, m), 8.62 (1H, d, J = 5.0Hz)Production Example 7-4) The following compounds are obtained in the same manner as in Production Example 6-7). (2R, 4S) -1-allyloxycarbonyl-2- (2-cyanopyridine- 4-yl) methyl-4-mercaptopyrrolidine IR (thin layer): 3055, 2940, 2875, 2235, 1695, 1600 cm^-1 NMR (CDCl_Three, δ): 1.5-1.8 and 2.1-2.3 (3H, m), 2.9- 3.6 (4H, m), 4.05-4.2 (2H, m), 4.6-4.7 (2H, m), 5.25-5.4 (2H, m), 5.85-6.1 (1H, m), 7.35- 7.45 (1H, m), 7.64 (1H, s), 8.63 (1H, d, J = 4.9Hz)Production Example 8-1) Of 1M methylmagnesium bromide-tetrahydrofuran solution (91.6 ml) To a solution in tetrahydrofuran (100 ml) was added (2S, 4R) -1-allylthio. Xycarbonyl-4- (tert-butyldimethylsilyl) oxy-2- (formyl A solution of methyl) pyrrolidine (20 g) in tetrahydrofuran (60 ml) was added to 0 Add dropwise with stirring at -5 ° C under nitrogen atmosphere at atmospheric pressure. Mix the mixture at room temperature 2 Stir for hours. Saturated aqueous ammonium chloride solution (20 ml) was added to the reaction mixture. The solution is stirred under the same conditions for 10 minutes. The precipitate formed is filtered off. In the filtrate, Ethyl acetate (200 ml) was added, and this solution was added with 1N hydrochloric acid, water and saturated sodium hydrogencarbonate. Sequentially wash with an aqueous solution of sodium and saturated aqueous solution of sodium chloride, Dry with water and evaporate the solvent in vacuo. The resulting residue was treated with silica gel (300 g ) Chromatography, mixture of n-hexane and ethyl acetate (2: 1, V / V). The first fractions were collected and evaporated in vacuo to yield (2R, 4R ) -1-Allyloxycarbonyl-4- (tertiarybutyldimethylsilyl) oxy 2-([2S) -2-hydroxypropyl] pyrrolidine (6.76 g) is obtained. . NMR (CDCl_Three, δ): 0.05 (6H, s), 0.85 (9H, s), 1.11 (3H, d, J = 6.26Hz), 1.30-2.10 (4H, m), 3.30- 3.80 (3H, m), 4.10-4.45 (2H, m), 4.45-4.55 (2H, m), 5.05-5.35 (2H, m), 5.70-6.00 (1H, m) The second fraction was collected and evaporated in vacuo to remove (2R, 4R) -1-allyloxy group. Cycarbonyl-4-tert-butyldimethylsilyl) oxy-2-[(2R) -2 -Hydroxypropyl] pyrrolidine (5.30 g) is obtained. NMR (CDCl_Three, δ): 0.05 (6H, s), 0.84 (9H, s), 1.14 (3H, d, J = 6.22Hz), 1.35-2.15 (4H, m), 3.30- 3.45 (2H, br d, J = 4.39Hz), 3.65-3.90 (1H, m), 4.00-4.15 (1H, m), 4.20-4.40 (1H, m), 4.45-4.60 (2H, m), 5.05-5.35 (2H, m), 5.75 6.00 (1H, m)Production Example 8-2) (2R, 4R) -1-allyloxycarbonyl-4-tertiarybutyldimethyl Ryl) oxy-2-[(2R) -2-hydroxypropyl] pyrrolidine (19. 34 g) and triethylamine (11.0 ml) in a solution of methanesulfone under ice cooling. Nyl chloride (5.23 ml) is added dropwise. After stirring for 1 hour at the same temperature, mix the reaction The product was washed with water and a saturated aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, Evaporate the solvent in vacuo to give a residue. The residue was washed with silica gel (300 g). It was chromatographed and a mixture of n-hexane and ethyl acetate (2: 1, V / V ). Fractions containing the target compound were collected and the solvent was distilled off in vacuo to give (2R , 4R) -1-allyloxycarbonyl-4-tert-butyldimethylsilyl) o Xy-2-[(2R) -2-methylsulfonyloxypropyl] pyrrolidine (6 . 03 g) are obtained. This compound is used immediately as the starting compound for the next step.Production Example 8-3) (2R, 4R) -1-allyloxycarbonyl-4-tertiarybutyldimethyl Ryl) oxy-2-[(2R) -2-methylsulfonyloxypropyl] pyrroli Gin (6.02g), imidazole (1.26g) and potassium tertiary butoxide A solution of (2.08 g) in N, N-dimethylformamide (60 ml) was added to 70%. Stir at 75 ° C for 3 hours. The reaction mixture was stirred with ethyl acetate (150 ml) and water (50 ml) are added and the organic layer is separated. This organic layer is saturated with sodium chloride Wash with aqueous solution of lithium, dry over anhydrous magnesium sulfate, and evaporate the solvent in vacuo. You. The resulting residue was chromatographed on silica gel (150 g), using chloro Elute with a mixture of form and methanol (9: 1, V / V). Contains target compound Fractions are collected and evaporated in vacuo to give a residue (2.90g). This residue The product is dissolved in methanol (30 ml). To this solution, add concentrated salt while stirring at room temperature. Add acid (1.23 ml) and let stand at the same temperature overnight. To the reaction mixture, add 28% Thorium methoxide-methanol solution (2.83 ml) is added under ice cooling. Occur The precipitate is filtered off. Evaporate the solvent from the filtrate in vacuo to give a residue. This residue The product was chromatographed on silica gel (100 g) using chloroform and methanol. Elute with a mixture of tools (9: 1, V / V). Collect the fractions containing the target compound and The solvent was distilled off in the air to give (2R, 4R) -1-allyloxycarbonyl-4-hi Droxy-2-[(2S) -2- (imidazol-1-yl) propyl] pyrroli Gin (1.06 g) is obtained. NMR (CDCl_Three, Δ): 1.48 (3H, d, J = 6.81Hz), 1.55-2.60 (4H, m), 3.25-4.75 (8H, m), 5.10-5.40 (2H, m), 5.80-6.10 (1H, m), 6.96 (1H, s), 7.02 (1H, s), 7.55 (1H, s)Production Example 8-4) (2R, 4R) -1-allyloxycarbonyl-4-hydroxy-2-[(2 S) -2- (imidazol-1-yl) propyl] pyrrolidine (2.48 g) A solution of triethylamine (1.73 ml) in ethyl acetate (30 ml) was cooled with ice. Add methanesulfonyl chloride (0.82 ml) dropwise with stirring under the same temperature. Stir for 1 hour. The reaction mixture was washed with water and saturated aqueous sodium chloride solution, After drying over magnesium sulfate, the solvent is distilled off in a vacuum. The resulting residue is silica Subject to gel (100g) chromatography, mix chloroform and methanol (19: 1, V / V). Collect the fractions containing the target compound and dissolve in vacuum. The medium is distilled off to give (2R, 4R) -1-allyloxycarbonyl-4-methylsulfur. Fonyloxy-2-[(2S) -2- (imidazol-1-yl) propyl] pi Rololidine (2.60 g) is obtained. NMR (CDCl_Three, Δ): 1.50 (3H, d, J = 6.81Hz), 1.55-2.65 (4H, m), 2.99 (3H, s), 3.47 (1H, dd, J = 3.88, 9.24Hz), 3.80-4.50 (3H, m), 4.50-4.70 (2H, m), 5.09 (1H, br s), 5.15-5.41 (2H, m), 5.80-6.10 (1H, m), 6.98 (1H, s), 7.08 (1H, s), 7.59 (1H, s)Production Example 8-5) Potassium tertiary butoxide (1.06 g) of N, N-dimethylformamide ( 5 ml) to S-thioacetic acid (0.67 ml) at -10 to -20 ° C. Add dropwise with stirring. The mixture is stirred at the same temperature for 30 minutes. This solution is (2R, 4R) -1-allyloxycarbonyl-4-methylsulfonyloxy- 2-[(2S) -2- (imidazol-1-yl) propyl] pyrrolidine (2. 59 g) to a solution of N, N-dimethylformamide (15 ml) in this mixture. The mixture is stirred at 85 to 90 ° C. for 3 hours. Pour the reaction mixture into water (100 ml) And extracted twice with ethyl acetate (60 ml). This extract is saturated sodium chloride After washing with an aqueous solution and drying over anhydrous magnesium sulfate, the solvent is distilled off in a vacuum. Living The residue obtained was chromatographed on silica gel (100 g) using chloroform. Elute with a mixture of methanol and methanol (19: 1, V / V). Fraction containing target compound Were collected and the solvent was evaporated in vacuo to give (2R, 4S) -4-acetylthio-1-a. Ryloxycarbonyl-2-[(2S) -2- (imidazol-1-yl) pro Pill] pyrrolidine (2.20 g) is obtained. NMR (CDCl_Three, Δ): 1.48 (3H, d, J = 6.81Hz), 1.75-2.25 (3H, m), 2.32 (3H, s), 2.33-2.55 (1H, m), 3.15 (1H, dd, J = 6.88, 11.4Hz), 3.75-4.50 (4H, m), 4.55-4.70 (2H, m), 5.15-5.40 (2H, m), 5.80-6.10 (1H, m), 6.97 (1H, s), 7.07 (1H, s), 7.57 (1H, s)Production Example 9-1) Bromine (0.14 ml) and sodium carbonate (0.55 g) in dichloromethane (1 (2R, 4R) -1-benzyl-4- (tertiary butyl dimer). Tylsilyl) oxy-2-[(1-methylpyrazol-5-yl) methyl] pyro A solution of lysine (1.0 g) in dichloromethane (2 ml) was stirred under ice cooling. Add. The mixture is stirred at the same temperature for 30 minutes. Add saturated thiosulfuric acid to this mixture. Aqueous sodium acid solution (5 ml) and dichloromethane (20 ml) were added with stirring. I can. Separate the organic layer and use saturated aqueous sodium thiosulfate and aqueous sodium chloride. The extract is washed successively with, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent is distilled off in vacuo. Arising The residue was chromatographed on silica gel (50 g) using n-hexane and vinegar. Elute with a mixture of ethyl acidate (2: 1, V / V). Collect the fractions containing the target compound The solvent was distilled off in vacuo to give (2R, 4R) -1-benzyl-2- (4-bromo). -1-Methylpyrazol-5-yl) methyl-4-[(tertiary butyldimethylsi Yield) oxy] pyrrolidine (791 mg) is obtained. NMR (CDCl_Three, Δ): 0.01 (6H, s), 0.85 (9H, s), 1.65- 1.88 (2H, m), 2.27-2.40 (1H, m), 2.60-3.22 (4H, m), 3.50 (1H, d, J = 13Hz), 3.79 (3H, s), 3.96 (1H, d, J = 13Hz), 4.20-4.35 (1H, m), 7.20-7.33 (5H, m), 7.39 (1H, s) APCI-MS: 466, 464 (M⁺)Production Example 9-2) (2R, 4R) -1-Benzyl-2- (4-bromo-1-methylpyrazole- 5-yl) methyl-4-[(1-butyldimethylsilyl) oxy] pyrrolidine ( To a solution of 1.0 g) in diethyl ether (15 ml) was added n-butyllithium ( 1.62M in hexane solution (1.86 ml) is added dropwise with stirring at -10 ° C. You. The mixture is stirred at −10 ° C. for 30 minutes and then at room temperature for 1 hour. This solution Is cooled to -30 ° C. In this solution, N, N-dimethylformamide (0.5 m 1) is added at the same temperature and the mixture is stirred at -20 to 0 ° C for 1 hour. Reaction mixture To the mixture, saturated aqueous ammonium chloride solution (10 ml) and ethyl acetate (50 ml) were added. Add. The organic layer was separated, washed with saturated aqueous sodium chloride solution, and dried over anhydrous magnesium sulfate. After drying over sium, the solvent is distilled off in a vacuum. The resulting residue was treated with silica gel (50 g ) Chromatography, a mixture of n-hexane and ethyl acetate (2: 1, Elute with (V / V). Fractions containing the target compound are collected, the solvent is distilled off in a vacuum, (2R, 4R) -1-Benzyl-4- (tertiarybutyldimethylsilyl) oxy- 2-[(4-formyl-1-methylpyrazol-5-yl) methyl] pyrrolidine (591 mg) is obtained. NMR (CDCl_Three, Δ): 0.01 (6H, s), 0.85 (9H, s), 1.70- 1.81 (3H, m), 2.32 (1H, dd, J = 4.8, 10.3Hz), 3.00-3.35 (4H, m), 3.53 (1H, d, J = 13.1Hz), 3.83 (3H, s), 3.93 (1H, d, J = 13.1Hz), 4.20- 4.35 (1H, m), 7.20-7.40 (5H, m), 7.88 (1H, s), 9.86 (1H, s) APCI-MS: 414 (M⁺)Production Example 9-3) (2R, 4R) -1-Benzyl-4- (tertiarybutyldimethylsilyl) oxy -2- (4-formyl-1-methylpyrazol-5-yl) methylpyrrolidine ( 14.0 g) of tetrahydrofuran (140 ml) and methanol (140 ml) Sodium borohydride (1.28 g) was added to the above solution while stirring under ice cooling. Add it gradually. After stirring at the same temperature for 1 hour, 1N hydrochloric acid (33 ml) was added to this solution. Evaporate the solvent in vacuo to give a residue. This residue was washed with ethyl acetate (300 ml) ). This solution is treated with water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated chloride. Wash sequentially with aqueous sodium chloride solution, dry over anhydrous magnesium sulfate, and remove the solvent under reduced pressure. Is distilled off. The resulting residue was chromatographed on silica gel (400 g). , Elute with a mixture of n-hexane and ethyl acetate (1: 2, V / V). Purpose compound Fractions containing product were collected and evaporated in vacuo to give (2R, 4R) -1-benzyl -4- (tert-Butyldimethylsilyl) oxy-2-[(4-hydroxymethyl -1-Methylpyrazol-5-yl) methyl] pyrrolidine (7.91 g) is obtained. . NMR (CDCl_Three, Δ): 0.01 (6H, s), 0.86 (9H, s), 1.45-1.60 (1H, m), 1.80-1.95 (1H, m), 2.45- 2.85 (3H, m), 2.97 (1H, dd, J = 4.7, 11.2Hz), 3.56 (1H, d, J = 12.2Hz), 3.69 (3H, s), 3.73 (1H, d, J = 12.2Hz), 4.15-4.30 (1H, m), 4.41 (2H, s), 5.05-5.50 (1H, br m), 7.19-7.33 (5H, m), 7.38 (1H, s) APCI-MS: 416 (M⁺)Production Example 9-4) (2R, 4R) -1-Benzyl-4- (tertiarybutyldimethylsilyl) oxy -2-[(4-hydroxymethyl-1-methylpyrazol-5-yl) methyl] Pyrrolidine (7.91 g), methanol (80 ml), ammonium formate (3. A mixture of 60 g) and 10% palladium on charcoal (50% wet) (3.0 g) for 1 hour. Shed. The catalyst is filtered off and the filtrate is stripped of solvent in vacuo to give a residue. This remains The distillate is dissolved in a mixture of tetrahydrofuran (80 ml) and water (40 ml). While keeping the pH at 8-10 with 4N sodium hydroxide, add this solution to allyl. Loloformate (2.83 ml) is added dropwise with stirring under ice cooling. One hour later, Ethyl acetate (200 ml) is added to this solution. Separate the organic layer and add saturated sodium chloride Wash with aqueous thorium solution, dry over anhydrous magnesium sulfate, and evaporate the solvent in vacuo. I do. The resulting residue was chromatographed on silica gel (200 g) and washed with silica gel. Elute with a mixture of rolomethane and methanol (9: 1, V / V). Target compound Fractions containing were collected and evaporated in vacuo to remove (2R, 4R) -1-allyloxy. Carbonyl-4- (tertiarybutyldimethylsilyl) oxy-2-[(4-hydro Xymethyl-1-methylpyrazol-5-yl) methyl] pyrrolidine (6.89 g). NMR (CDCl_Three, Δ): 0.01 (6H, s), 0.81 (9H, s), 1.75- 1.90 (2H, m), 2.60-2.80 (1H, m), 3.10-3.55 (3H, m), 3.85 (3H, s), 4.05-4.65 (6H, m), 5.15-5.35 (2H, m), 5.80-6.05 (1H, m), 7.41 (1H, s) APCI-MS: 410 (M⁺)Production Example 9-5) (2R, 4R) -1-allyloxycarbonyl-4- (tertiarybutyldimethyl) Silyl) oxy-2-[(4-hydroxymethyl-1-methylpyrazole-5- And methylethyl] pyrrolidine (6.89 g) and triethylamine (3.28 ml) Solution of acetyl chloride (1.44 ml) in ethyl acetate (3.28 ml). ) Is added dropwise with stirring under ice cooling, and the mixture is stirred at the same temperature for 1 hour. reaction Water (40 ml) is added to the mixture with stirring and the organic layer is separated. Tired of this layer Wash with aqueous sodium chloride solution, dry over anhydrous magnesium sulfate, and dissolve in vacuum. The medium is distilled off. The resulting residue is dissolved in acetonitrile (70 ml). This solution Concentrated hydrochloric acid (2.8 ml) is added to the liquid, and the mixture is stirred at room temperature for 1.5 hours. Stir ethyl acetate (140 ml) and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (50 ml) While adding to the reaction mixture. Sequentially separate the organic layer and add saturated aqueous sodium chloride. After washing with liquid and drying over anhydrous magnesium sulfate, the solvent is distilled off in a vacuum. occured The residue is dissolved in ethyl acetate (70 ml). To this solution, triethylamine ( 3.28 ml) and methanesulfonyl chloride (1.56 ml) are stirred under ice cooling. While adding. After stirring for 1 hour, the reaction mixture was mixed with water and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate. Solution and a saturated aqueous solution of sodium chloride, washed successively, dried over anhydrous magnesium sulfate, The solvent was distilled off in vacuo to give (2R, 4R) -2- (4-acetoxymethyl-1- Methylpyrazol-5-yl) methyl-1-allyloxycarbonyl-4-meta This gives sulfonyloxypyrrolidine (7.33 g). NMR (CDCl_Three, Δ): 0.01 (6H, s), 0.81 (9H, s), 1.60- 2.00 (2H, m), 2.65-2.80 (1H, m), 3.20-3.50 (2H, m), 3.80-3.90 (3H, m), 4.00-5.40 (8H, m), 5.80-6.05 (1H, m), 7.45 (1H, s)Production Example 9-6) (2R, 4R) -2- (4-acetoxymethyl-1-methylpyrazole-5- Iyl) methyl-1-allyloxycarbonyl-4-methylsulfonyloxypyrro To a solution of lysine (7.6g) in methanol (73ml) was added 28% sodium chloride. Toxide-methanol solution (3.51 ml) is added dropwise with stirring under ice cooling. The mixture is stirred at the same temperature for 15 minutes. Concentrated hydrochloric acid (1.46 ml) in the reaction mixture And the solvent is distilled off successively from this mixture in vacuo. The resulting residue was washed with ethyl acetate. Dissolve in 200 ml. The solution is washed with saturated aqueous sodium chloride solution. After drying over anhydrous magnesium sulfate, the solvent is distilled off in a vacuum. Remove the resulting residue from the Chromatograph (250 g) on lica gel, dichloromethane and methanol Elute with a mixture of (20: 1, V / V). Collect the fractions containing the target compound and vacuum. The solvent was distilled off in (2R, 4R) -1-allyloxycarbonyl-2- (4 -Hydroxymethyl-1-methylpyrazol-5-yl) methyl-4-methyls Ruphonyloxypyrrolidine (4.32 g) is obtained. NMR (CDCl_Three, Δ): 2.00-2.50 (3H, m), 2.70-2.90 (1H, m), 3.01 (3H, s), 3.30-4.75 (11H, m), 5.10- 5.45 (3H, m), 5.80-6.10 (1H, m), 7.42 (1H, s) APCI-MS: 374 (M⁺)Production Example 9-7) Potassium tertiary butoxide (1.69 g) of N, N-dimethylformamide ( 20 ml) to S-thiobenzoic acid (1.91 ml) -10 to -2. The mixture is added dropwise at 0 ° C. with stirring, and the mixture is stirred at the same temperature for 30 minutes. This solution To (2R, 4R) -1-allyloxycarbonyl-2- (4-hydroxymethyl) L-1-methylpyrazol-5-yl) methyl-4-methylsulfonyloxypi A solution of roridin (4.32 g) in N, N-dimethylformamide (45 ml). In addition, the mixture is stirred at 85 to 90 ° C. for 3 hours. Acetic acid was added to the reaction mixture. Ethyl (100 ml) and water (50 ml) are added. Separate the organic layer and add saturated sodium chloride Wash with aqueous thorium solution, dry over anhydrous magnesium sulfate, and evaporate the solvent in vacuo. I do. The resulting residue was chromatographed on silica gel (150 g) and washed with silica gel. Elute with a mixture of rolomethane and methanol (19: 1, V / V). Target compound Were collected and the solvent was evaporated in vacuo to give (2R, 4S) -1-allyloxy group. Cycarbonyl-4-benzoylthio-2-[(4-hydroxymethyl-1-methyl Lupyrazol-5-yl) methyl] pyrrolidine (5.38 g) is obtained. NMR (CDCl_Three, Δ): 1.60-2.70 (3H, m), 2.90-3.55 (3H, m), 3.75-4.70 (10H, m), 5.20-5.45 (2H, m), 5.85-6.05 (1H, m), 7.35-8.10 (6H, m) APCI-MS: 416 (M⁺)Production Example 10-1) 4-Bromo-5- (tert-butyldimethylsilyloxy) methyl-1-methyl To a solution of pyrazole (1.15 g) in diethyl ether (20 ml) was added n-butane. Cyllithium (1.62M solution in hexane) (2.71 ml) was added to -40 to Add dropwise with stirring at -50 ° C. The mixture was stirred at -10 ° C for 30 minutes then 0 Stir for 30 minutes at ° C. To the reaction mixture was added (2S, 4R) -1-benzyl-4- Diene of tert-butyldimethylsilyloxy-2-formylpyrrolidine (1.0 g) A solution in chill ether (3 ml) is added dropwise at -30 to -40 ° C. This mixture Stir at 0 ° C. for 1 hour. The reaction mixture was added with water (20 ml) and ethyl acetate (50 ml) is added and the organic layer is separated. This organic layer was washed with water and saturated aqueous sodium chloride solution. After washing and drying over anhydrous magnesium sulfate, the solvent is distilled off in a vacuum. The resulting residue The product was chromatographed on silica gel (50 g) using n-hexane and ethyl acetate. Elute with a mixture of two (2: 1, V / V). Collect the fractions containing the target compound and vacuum. The solvent was distilled off in (2S, 4R) -1-benzyl-4-tertiary butyl dimethyl Rusilyloxy-2- [1- [5- (tertiary butyldimethylsilyloxy) methyl L-1-methylpyrazol-4-yl] -1-hydroxymethyl] pyrrolidine ( 754 mg) is obtained. APCI-MS: 546 (M⁺)Production Example 10-2) (2S, 4R) -1-Benzyl-4-tert-butyldimethylsilyloxy-2 -[1- [5- (tertiarybutyldimethylsilyloxy) methyl-1-methylpyra Zol-4-yl] -1-hydroxymethyl] pyrrolidine (8.05 g), formic acid Mixing ammonium (2.8 g), 10% palladium on charcoal (4.0 g) and methanol The mixture is refluxed for 3 hours. The catalyst is filtered off, the solvent is distilled off from the filtrate in vacuo and the residue Get. Mixing tetrahydrofuran (80 ml) and water (40 ml) of this residue While maintaining the pH of 8 to 10 with a 4N sodium hydroxide aqueous solution, Allyl chloroformate (2.2 ml) was added dropwise under ice cooling, and the mixture was stirred for 1 hour. Stir. Ethyl acetate (150 ml) was added to the reaction mixture, and the organic layer was separated. . The organic layer was washed with saturated aqueous sodium chloride solution and dried over anhydrous magnesium sulfate. After drying, the solvent is distilled off in a vacuum. The resulting residue was chromatographed on silica gel (200 g). Topographed with a mixture of n-hexane and ethyl acetate (2: 1, V / V). Elute. Fractions containing the desired compound were collected and the solvent was distilled off in vacuo to give (2S, 4 R) -1-allyloxycarbonyl-4-tert-butyldimethylsilyloxy- 2- [1- [5- (tert-butyldimethylsilyloxy) methyl-1-methylpyr Rasol-4-yl] -1-hydroxymethyl] pyrrolidine (6.39 g) was obtained. You. APCI-MS: 540 (M⁺)Production Example 10-3) (2S, 4R) -1-allyloxycarbonyl-4-tertiary-butyldimethyl Ryloxy-2- [1- [5- (tertiarybutyldimethylsilyloxy) methyl- 1-Methylpyrazol-4-yl] -1- (methylthiothiocarbamoyloxy ) Methyl] pyrrolidine (5.13 g) was obtained in substantially the same manner as in Production Example 4-1). You. This compound is used immediately as the starting compound for the next step.Production Example 10-4) (2R, 4R) -1-allyloxycarbonyl-4-tertiarybutyldimethyl Ryloxy-2- [5- (tertiarybutyldimethylsilyloxy) methyl-1-me Cylpyrazol-4-yl] methylpyrrolidine (3.47 g) in Production Example 4-1) And are obtained in substantially the same manner. NMR (CDCl_Three, Δ): 0.00 (3H, s), 0.07 (3H, s), 0.83 (9H, s), 0.88 (9H, s), 1.65-1.90 (2H, m), 2.50-2.95 (2H, m), 3.20-3.50 (2H, m), 3.87 (3H, s), 4.00-4.20 (2H, m), 4.50-4.70 (4H, m), 5.10-5.40 (2H, m), 5.80-6.10 (1H, m), 7.20 (1H, s) APCI-MS: 524 (M⁺)Production Example 10-5) (2R, 4R) -1-allyloxycarbonyl-4-tertiarybutyldimethyl Ryloxy-2- [5- (tertiarybutyldimethylsilyloxy) methyl-1-me Tylpyrazol-4-yl] methylpyrrolidine (3.47 g) and concentrated hydrochloric acid (1.7 (ml) in acetonitrile (30 ml) at room temperature for 2 hours. Reaction mixture To the mixture, 28% sodium methoxide-methanol solution (2.07 ml) was ice-cooled. Drop down. The precipitate formed is filtered off. Evaporate the solvent from the filtrate in vacuo to leave a residue. Get distillate. The residue was chromatographed on silica gel (150 g), Elute with a mixture of dichloromethane and methanol (10: 1, V / V). Purpose The fractions containing the compound were collected and the solvent was evaporated in vacuo to give (2R, 4R) -1-allyl. Oxycarbonyl-4-hydroxy-2- [5-hydroxymethyl-1-methyl Pyrazol-4-yl] methylpyrrolidine (1.63 g) is obtained. NMR (CDCl_Three, Δ): 1.85-2.05 (1H, m), 2.45-3.10 (3H, m), 3.40-3.60 (3H, m), 3.86 (3H, s), 3.90- 4.75 (6H, m), 5.10-5.40 (2H, m), 5.80-6.05 (1H, m), 7.19 (1H, m) APCI-MS: 296 (M⁺)Production Example 10-6) (2R, 4R) -1-allyloxycarbonyl-4-hydroxy-2- [5- Hydroxymethyl-1-methylpyrazol-4-yl] methylpyrrolidine (1. To a solution of 62 g) in dichloromethane (20 ml) was added triethylamine (0.9 2 ml), N, N-dimethylaminopyridine (34 mg) and tertiary butyl dimethy Lusilyl chloride (0.91 g) was added sequentially with stirring under ice cooling. This mixture The mixture is stirred at the same temperature overnight. Dichloromethane (50 ml) and water were added to the reaction mixture. (20 ml) is added and the organic layer is separated. This organic layer was washed with water and saturated sodium chloride. Wash sequentially with aqueous solution, dry over anhydrous magnesium sulfate and evaporate the solvent in vacuo. . The resulting residue was chromatographed on silica gel (100 g) using dichloromethane. Elute with a mixture of methane and methanol (19: 1, V / V). Contains target compound The fractions were collected and the solvent was distilled off in vacuo to give (2R, 4R) -1-allyloxycarboxamide. Le Bonyl-2- [5- (tertiarybutyldimethylsilyloxy) methyl-1-methyl Pyrazol-4-yl] methyl-4-hydroxypyrrolidine (1.29 g) was obtained. You. NMR (CDCl_Three, δ): 0.08 (6H, s), 0.84 (9H, s), 1.65- 2.00 (2H, m), 2.45-2.90 (2H, m), 3.22 (1H, dd, J = 4.41, 11.8Hz), 3.25-3.55 (1H, m), 3.79 (3H, s), 3.90-4.20 (2H, m), 4.40-4.60 (4H, m), 5.05-5.30 (2H, m), 5.75-6.00 (1H, m), 7.12 (1H, s)Production Example 10-7) (2R, 4R) -1-allyloxycarbonyl-2- [5- (tertiary butyldi Methylsilyloxy) methyl-1-methylpyrazol-4-yl] methyl-4- Vinegar of hydroxypyrrolidine (1.29g) and triethylamine (0.62ml) To a solution in ethyl acid (20 ml) was added methanesulfonyl chloride (0.29 ml). ) Is added dropwise with stirring under ice cooling. After stirring for 1 hour, water (20 ml) was added to the reaction mixture. ) And ethyl acetate (50 ml) are added. Sequentially separate the organic layer and add saturated sodium chloride. After washing with an aqueous solution of um and drying over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off in a vacuum. The residue is obtained. This residue was mixed with acetonitrile (20 ml) and concentrated hydrochloric acid (0.53 m Dissolve in the mixture of l) and stir this solution for 2 hours at room temperature. 28% in reaction mixture A sodium methoxide-methanol solution (1.22 ml) is added under ice cooling. Living The precipitate formed is filtered off. Evaporate the solvent from the filtrate in vacuo to give a residue. this The residue was chromatographed on silica gel (100 g) with dichloromethane. Elute with a mixture of methanol (9: 1, V / V). Collect the fractions containing the target compound Therefore, the solvent was distilled off in a vacuum to obtain (2R, 4R) -1-allyloxycarbonyl- 2- [5-hydroxymethyl-1-methylpyrazol-4-yl] methyl-4- Methylsulfonyloxypyrrolidine (1.10 g) is obtained. NMR (CDCl_Three, δ): 2.00-2.40 (2H, m), 2.60-3.00 (2H, m), 3.01 (3H, s), 3.30-3.90 (2H, m), 3.91 (3H, s), 4.00-4.30 (1H, m), 4.55-4.70 (4H, m), 4.90-5.45 (3H, m), 5.80-6.10 (1H, m), 7.22 (1H, m) APCI-MS: 374 (M⁺)Production Example 10-8) (2R, 4S) -1-allyloxycarbonyl-4-benzoylthio-2- [ (5-Hydroxymethyl-1-methylpyrazol-4-yl) methyl] pyrrolidi (1.08 g) are obtained in substantially the same manner as in Preparation Example 9-7). NMR (CDCl_Three, δ): 1.80-1.95 (1H, m), 2.45-2.80 (2H, m), 2.85-3.60 (4H, m), 3.90 (3H, s), 3.90- 4.20 (3H, m), 4.50-4.70 (4H, m), 5.15-5.40 (2H, m), 5.80-6.10 (1H, m), 7.26 (1H, s), 7.30-8.00 (5H, m) APCI-MS: 416 (M⁺)Production Example 11-1) A solution of oxalyl chloride (1.43 ml) and dichloromethane (50 ml) Dimethyl sulfoxide (2.33 ml) was not stirred at -40 to -50 ° C. Then, the mixture is stirred at the same temperature for 5 minutes. In this solution, (2R, 4R ) -1-Benzyl-4- (tertiarybutyldimethylsilyloxy) -2- (2-hi) To a solution of droxyethyl) pyrrolidine (5 g) in dichloromethane (25 ml) , -40 to -50 ° C. After stirring for 10 minutes, add triethyl to this solution. Amine (6.22 ml) was added dropwise and the mixture was stirred at 0-10 ° C for 30 minutes. I do. The insoluble material was removed by filtration, and the filtrate was 1N hydrochloric acid, water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution. Washed with saturated aqueous sodium chloride solution and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent is distilled off in the air to obtain a residue. On the other hand, 3- (tertiary butyl dimethyl) Silyloxy) -1-propyne (3.02 ml) in tetrahydrofuran (25 m l) n-butyllithium (1.62M in hexane solution) (3.0%). 2 ml) was added dropwise with stirring at −70 ° C. and the mixture was stirred at −60 to 20 ° C. Stir for 1 hour. The reaction mixture is treated with the tetrahydrate of the residue obtained as described above. A solution in lofuran (15 ml) was added dropwise at -60 to -40 ° C and the mixture Is stirred at -40 to -20 ° C for 2 hours. Ethyl acetate (10 0 ml) and water (30 ml) are added with stirring and the organic layer is separated. This organic layer Are washed successively with water and saturated aqueous sodium chloride solution and dried over anhydrous magnesium sulfate. Then the solvent is distilled off in a vacuum. The resulting residue was chromatographed on silica gel (200 g). The solution was chromatographed and dissolved in a mixture of n-hexane and ethyl acetate (1: 2, V / V). Let go. Fractions containing the target compound were collected and the solvent was distilled off in vacuo to give (2S, 4R ) -1-Benzyl-4-tert-butyldimethylsilyloxy-2- (5-tertiary Butyldimethylsilyloxy-2-hydroxy-3-pentynyl) pyrrolidine ( 5.06 g) are obtained. NMR (CDCl_Three, δ): 0.01-0.10 (12H, m), 0.82-0.98 (18H, m), 1.65-2.50 (5H, m), 2.85-3.45 (3H, m), 3.58 (1H, d, J = 12.6Hz), 4.03 (1H, d, J = 12.6Hz), 4.20-4.40 (4H, m), 4.50-4.65 (1H, m), 4.70-4.85 (1H, m), 7.25-7.30 (5H, m) APCI-MS: 504 (M⁺)Production Example 11-2) A solution of oxalyl chloride (0.96 ml) and dichloromethane (50 ml) Dimethyl sulfoxide (1.57 ml) was not stirred at -40 to -50 ° C. Drop it. After stirring at the same temperature for 5 minutes, (2S, 4R) -1-ben was added to this solution. Zir-4- (tertiary butyl dimethyl silyloxy) -2- (5-tertiary butyl di Methylsilyloxy-2-hydroxy-3-pentynyl) pyrrolidine (5.06 A solution of g) in dichloromethane (25 ml) is added dropwise at -40 to -50 ° C. You. After stirring for 10 minutes, triethylamine (4.19 ml) was added dropwise to this solution. The mixture is stirred at 0 to -10 ° C for 30 minutes. Wash the reaction mixture with water After drying over anhydrous magnesium sulfate, the solvent is distilled off in a vacuum. Eta of this residue Methylhydrazine (0.54 ml) was added to a solution in nol (25 ml) under ice cooling. It is added dropwise with stirring and the mixture is refluxed for 1.5 hours. In vacuum from reaction mixture The solvent is distilled off with to obtain a residue. Dissolve this residue in ethyl acetate (150 ml) Understand. This solution was washed successively with water and saturated aqueous sodium chloride solution and dried over anhydrous sodium sulfate. After drying over gnesium, the solvent is distilled off in a vacuum. The resulting residue was treated with silica gel (1 50 g) and chromatographed to give a mixture of n-hexane and ethyl acetate (2: 1, V / V). Collect the fractions containing the target compound and evaporate the solvent in vacuo. , (2R, 4R) -1-benzyl-4-tert-butyldimethylsilyloxy- 2- [5- (tert-butyldimethylsilyloxy) methyl-1-methylpyrazo Lu-3-yl] methylpyrrolidine (3.74 g) is obtained. NMR (CDCl_Three, δ): -0.81 (6H, s), 0.01 (6H, s), 0.78 (9H, s), 0.84 (9H, s), 1.55-1.90 (3H, m), 2.11 (1H, dd, J = 6.06, 9.5Hz), 2.40-2.60 (1H, m), 2.80-3.15 (3H, m), 3.26 (1H, d, J = 12.9Hz), 3.71 (1H, d, J = 12.9Hz), 4.10-4.25 (1H, m), 4.59 (2H, s), 5.92 (1H, s), 7.20- 7.30 (5H, m) APCI-MS: 530 (M⁺)Production Example 11-3) (2R, 4R) -1-allyloxycarbonyl-4-tertiarybutyldimethyl Ryloxy-2- [5- (tertiarybutyldimethylsilyloxy) methyl-1-me Tylpyrazol-3-yl] methylpyrrolidine (3.20 g) in Preparation Example 9-4) And are obtained in substantially the same manner. NMR (CDCl_Three, δ): 0.00 (6H, s), 0.04 (6H, s), 0.81 (9H, s), 0.87 (9H, s), 1.80-2.00 (2H, m), 2.70-3.45 (4H, m), 3.80 (1H, s), 4.05-4.30 (2H, m), 4.50-4.70 (4H, m), 5.10-5.40 (2H, m), 5.80-6.10 (2H, m) APCI-MS: 524 (M⁺)Production Example 11-4) (2R, 4R) -1-allyloxycarbonyl-4-hydroxy-2- (5- Hydroxymethyl-1-methylpyrazol-3-yl) methylpyrrolidine (1. 96 g) are obtained in substantially the same manner as in Preparation Example 10-5). NMR (CDCl_Three, δ): 1.80-2.05 (2H, m), 2.55-3.50 (6H, m), 3.80 (3H, s), 4.10-4.35 (2H, m), 4.50- 4.70 (4H, m), 5.15-5.45 (2H, m), 5.80-6.05 (2H, m) APCI-MS: 296 (M⁺)Production Example 11-5) (2R, 4R) -1-allyloxycarbonyl-2- [5- (tertiary butyldi Methylsilyloxy) methyl-1-methylpyrazol-3-yl] methyl-4- Hydroxypyrrolidine (2.65 g) was prepared in substantially the same manner as in Production Example 10-6). obtain. NMR (CDCl_Three, δ): 0.04 (6H, s), 0.85 (9H, s), 1.80-2.05 (2H, m), 2.65-3.60 (4H, m), 3.76 (3H, s), 4.00-4.30 (2H, m), 4.50-4.70 (4H, m), 5.10-5.40 (2H, m), 5.80-6.10 (2H, m) APCI-MS: 410 (M⁺)Production Example 11-6) (2R, 4R) -1-allyloxycarbonyl-2- [5-hydroxymethyl -1-Methylpyrazol-3-yl] methyl-4-methylsulfonyloxypyrro Lysine (2.05 g) is obtained in substantially the same manner as in Production Example 10-7). NMR (CDCl_Three, δ): 1.80-2.35 (3H, m), 2.70-3.00 (2H, m), 2.90 (3H, s), 3.15-3.45 (1H, m), 3.60- 3.70 (4H, m), 4.10-4.30 (1H, m), 4.45-4.65 (4H, m), 4.80-4.90 (1H, m), 5.10-5.30 (2H, m), 5.75-6.00 (2H, m) APCI-MS: 374 (M⁺)Production Example 11-7) (2R, 4S) -1-allyloxycarbonyl-4-benzoylthio-2- ( 5-hydroxymethyl-1-methylpyrazol-3-yl) methylpyrrolidine ( 1.49 g) are obtained in substantially the same manner as in Preparation Example 9-7). NMR (CDCl_Three, δ): 1.50-2.50 (5H, m), 2.90-3.15 (2H, m), 3.74 (3H, s), 3.80-4.20 (2H, m), 4.40- 4.60 (4H, m), 5.05-5.35 (2H, m), 5.70-6.00 (2H, m), 7.20-7.90 (5H, m) APCI-MS: 416 (M⁺)Production Example 12-1) (2R, 4R) -1-allyloxycarbonyl-4-tertiarybutyldimethyl Ryloxy-2- (2-ethoxycarbonyl-1-methylimidazol-5-y Ru) Methylpyrrolidine (15.11 g) in substantially the same manner as in Production Example 10-2). Get NMR (CDCl_Three, δ): 0.00 (6H, s), 0.82 (9H, s), 1.39 (3H, t, d = 7.1Hz), 1.75-1.88 (2H, m), 2.59- 2.71 (1H, m), 3.23-3.46 (2H, m), 3.89 (1H, br), 3.96 (3H, s), 4.00-4.15 (1H, m), 4.18- 4.30 (1H, m), 4.36 (2H, q, J = 7.1Hz), 4.56 (2H, br), 5.18-5.33 (2H, m), 5.82-6.02 (1H, m), 6.90 (1H, s)Production Example 12-2) (2R, 4R) -1-allyloxycarbonyl-2- (2-ethoxycarbonyl) Ru-1-methylimidazol-5-yl) methyl-4-hydroxypyrrolidine ( 13.33 g) are obtained in substantially the same manner as in Preparation Example 10-5). This compound is used immediately as the starting compound for the next step.Production Example 12-3) (2R, 4R) -1-allyloxycarbonyl-2- (2-ethoxycarbonyl) L-1-methylimidazol-5-yl) methyl-4-methylsulfonyloxy Pyrrolidine (13.70 g) is obtained in substantially the same manner as in Production Example 10-7). NMR (CDCl_Three, δ): 1.43 (3H, t, J = 7.1Hz), 1.97-2.07 (1H, m), 2.35-2.45 (1H, m), 2.70-2.82 (1H, m), 3.02 (3H, s), 3.36-3.57 (2H, m), 3.93 (1H, br), 3.99 (3H, s), 4.10-4.25 (1H, m), 4.41 (2H, q, d = 7.1Hz), 4.65 (2H, d, J = 5.5Hz), 5.14-5.37 (3H, m), 5.86-6.05 (1H, m), 6.95 (1H, s)Production Example 12-4) (2R, 4R) -1-allyloxycarbonyl-2- (2-ethoxycarbonyl) Ru-1-methylimidazol-5-yl) methyl-4-methanesulfonyloxy Pyrrolidine (13.70 g) in ethanol (137 ml) and tetrahydrofuran Lithium chloride (2.79 g) and borohydride were added to the solution in (67 ml). Thorium (2.49g) was added at room temperature and the mixture was stirred at 50-55 ° C for 2 hours. Stir for a while. The reaction mixture is poured into ice water and ethyl acetate. This mixture was added with 6N hydrochloric acid. Adjust to pH 2.6. After stirring for a few minutes, this mixture was washed with 6N aqueous sodium hydroxide solution. Readjust to pH 9.5-10 with liquid. After separating the organic layer, magnesium sulfate And the solvent is distilled off in a vacuum. Silica gel chromatography of the residue Purify and elute with a mixture of dichloromethane and methanol (9: 1, V / V), (2R, 4R) -1-allyloxycarbonyl-2- (2-hydroxymethyl- 1-Methylimidazol-5-yl) methyl-4-methylsulfonylpyrrolidine (11.4 g) is obtained. NMR (CDCl_Three, δ): 1.98-2.04 (1H, m), 2.30-2.45 (1H, m), 2.59-2.72 (1H, m), 3.01 (3H, s), 3.24- 3.67 (5H, m), 3.77-4.17 (2H, m), 4.55-4.65 (4H, m), 5.10-5.37 (3H, m), 5.86-6.05 (1H, m), 6.63 (1H, s)Production Example 12-5) (2R, 4S) -1-allyloxycarbonyl-4-benzoylthio-2- [ (2-Hydroxymethyl-1-methylimidazol-5-yl) methyl] pyrroli Gin (8.94 g) is obtained in substantially the same manner as in Preparation Example 9-7). NMR (CDCl_Three, δ): 1.85-1.95 (1H, m), 2.40-2.60 (1H, m m), 2.69-2.90 (1H, m), 3.30-3.50 (2H, m), 3.60-3.70 (4H, m), 4.05-4.25 (3H, m), 4.61- 4.64 (4H, m), 5.22-5.37 (2H, m), 5.86-6.05 (1H, m), 6.68 (1H, s), 7.15-7.30 (2H, m), 7.43-7.64 (2H, m), 7.91-7.95 (2H, m)Production Example 13-1) (2R, 4R) -1-Benzyl-4-tert-butyldimethylsilyloxy-2 -[(1-Methylimidazol-5-yl) methyl] pyrrolidine (46.5g) Solution in tetrahydrofuran (468 ml), to a solution of 1.6 in n-hexane solution. 4Mn-Butyllithium (88.2 ml) is added dropwise at -75 to -65 ° C. After stirring for 50 minutes, the mixture was treated with ethyl acetate in tetrahydrofuran (234 ml). Chloroformate (13.8 ml) is added dropwise at the same temperature. After stirring for 30 minutes, react Pour the mixture into saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution. After extracting with ethyl acetate, the organic layer is The extract is washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent is distilled off under reduced pressure. The rest The distillate was purified by silica gel chromatography to remove dichloromethane and methanol. Elution with a mixture (20: 1, V / V) gave (2R, 4R) -1-benzyl-4-. Tert-butyldimethylsilyloxy-2-[(2-ethoxycarbonyl-1-me Cylimidazol-5-yl) methyl] pyrrolidine (39.23 g) is obtained. NMR (CDCl_Three, δ): 0.00 (6H, s), 0.85 (9H, s), 1.43 (3H, t, d = 7.1Hz), 1.67-1.92 (2H, m), 2.26- 2.34 (1H, m), 2.51-2.63 (1H, m), 2.81-2.91 (1H, m), 3.07-3.22 (2H, m), 3.47 (1H, d, J = 13.0Hz), 3.86 (3H, s), 4.00 (1H, d, J = 13.0Hz), 4.22-4.30 (1H, m), 4.40 (2H, q, d = 7.1Hz), 7.00 (1H, s), 7.16-7.33 (5H, m)Production Example 13-2) (2R, 4R) -1-Benzyl-4-tert-butyldimethylsilyloxy-2 -[(2-Ethoxycarbonyl-1-methylimidazol-5-yl) methyl] To a solution of pyrrolidine (19.77 g) in methanol (480 ml) was added 2 at room temperature. 8% Ammonium hydroxide aqueous solution (120 ml) was added, and the mixture was stirred at the same temperature for 4 hours. Let stand for days. Methanol is removed under reduced pressure and ethyl acetate is added to the residue. Existence After separating the organic layer, it is dried over magnesium sulfate and the solvent is distilled off under reduced pressure. Residue Purified by silica gel chromatography, a mixture of dichloromethane and methanol (2R, 4R) -1-benzyl-4-tertiary, eluting with (20: 1, V / V) Butyldimethylsilyloxy-2-[(2-carbamoyl-1-methylimidazo Ol-5-yl) methyl] pyrrolidine (21.98 g) is obtained. NMR (CDCl_Three, δ): 0.00 (6H, s), 0.86 (9H, s), 1.68- 1.93 (2H, m), 2.26-2.33 (1H, m), 2.49-2.61 (1H, m), 2.80-2.89 (1H, m), 3.03-3.21 (2H, m), 3.46 (1H, d, J = 13.0Hz), 3.91 (3H, s), 3.99 (1H, d, J = 13.0Hz), 4.25-4.30 (1H, m), 6.87 (1H, s), 7.15-7.33 (5H, m)Production Example 13-3) (2R, 4R) -1-allyloxycarbonyl-4-tertiarybutyldimethyl Ryloxy-2-[(2-carbamoyl-1-methylimidazol-5-yl) Methyl] pyrrolidine (14.02 g) was prepared in substantially the same manner as in Production Example 10-2). obtain. NMR (CDCl_Three, δ): 0.04 (6H, s), 0.85 (9H, s), 1.70- 1.95 (2H, m), 2.63-2.75 (1H, m), 3.24-3.30 (1H, m), 3.41 (2H, d, J = 4.0Hz), 3.93-3.97 (3H, m), 4.12-4.25 (2H, m), 4.62 (2H, m), 5.21-5.36 (3H, m), 5.88-5.97 (1H, m), 6.81 (1H, s), 7.16 (1H, br)Production Example 13-4) (2R, 4R) -1-allyloxycarbonyl-2-[(2-carbamoyl- 1-Methylimidazol-5-yl) methyl] -4-hydroxypyrrolidine (1 0.23 g) is obtained in substantially the same manner as in Preparation Example 10-5). This compound is used immediately as the starting compound for the next step.Production Example 13-5) (2R, 4R) -1-allyloxycarbonyl-2-[(2-carbamoyl- 1-Methylimidazol-5-yl) methyl] -4-methylsulfonyloxypi Rolidine (10.49 g) is obtained in substantially the same manner as in Production Example 10-7). NMR (CDCl_Three, δ): 1.90-2.10 (1H, m), 2.32-2.50 (1H, m m), 2.68-2.80 (1H, m), 3.02 (3H, s), 3.35- 3.58 (2H, m), 3.90-4.25 (5H, m), 4.65 (2H, d, J = 5.6Hz), 5.16-5.38 (4H, m), 5.88-6.02 (1H, m), 6.82 (1H, s), 7.16 (1H, br)Production Example 13-6) (2R, 4S) -1-allyloxycarbonyl-4-benzoylthio-2- [ (2-carbamoyl-1-methylimidazol-5-yl) methyl] pyrrolidine (14.08 g) is obtained in substantially the same manner as in Production Example 9-7). NMR (CDCl_Three, δ): 1.80-1.95 (1H, m), 2.45-2.65 (1H, m), 2.78-2.95 (1H, m), 3.35-3.50 (2H, m), 3.93-4.20 (6H, m), 4.64 (2H, d, J = 5.7Hz), 5.23-5.39 (3H, m), 5.86-6.03 (1H, m), 6.84 (1H, s), 7.15-7.30 (3H, m), 7.41-7.65 (2H, m), 7.91-8.02 (2H, m)Production Example 14-1) A solution of ethylene glycol (10 g) in tetrahydrofuran (250 ml) Sodium hydride (about 60% oil suspension, 64 g) was added to the mixture at 0 to 5 ° C. Stir for 1.5 hours at warm temperature. The mixture is cooled to 0-5 ° C. Methylsilyl chloride (24.3 g) in tetrahydrofuran (50 ml) The solution is added dropwise. After stirring at room temperature for 2 hours, ice water (150 ml) is added. Organic layer Separate and extract the aqueous layer with ethyl acetate. Wash the combined organic layers with water and brine, After drying over magnesium sulfate, the solvent is distilled off under reduced pressure. The resulting residue is treated with silica gel. Column chromatography (800 g) using n-hexane and ethyl acetate. 2-tert-Butyldimethylsilyloxyethanone, eluting with mixture (5: 1) To give le (24 g). IR (neat): 3320, 1455, 1250, 1108 cm^-1 NMR (CDCl_Three, δ): 0.09 (6H, s), 0.91 (9H, s), 3.60-3.78 (4H, m) APCI-MS (m / z): 177 (MH⁺)Production Example 14-2) 2-tert-Butyldimethylsilyloxyethanol (1.0 g) and 2,6-l To a solution of thyzine (0.794 ml) in dichloromethane (20 ml) was added anhydrous tritium. Fluoromethanesulfonic acid (1.05 ml) is added at 0-5 ° C. 15 minutes After stirring, the reaction mixture was washed with water, 0.5N hydrochloric acid (x3), water (x2) and brine. After drying over magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure to give 2-tertiary butyldiene. Methylsilyloxyethyl trifluoromethanesulfonate (1.54g) obtain. IR (neat): 2920, 1400, 1240, 1200 cm^-1 NMR (CDCl_Three, δ): 0.09 (6H, s), 0.90 (9H, s), 3.92 (2H, t, J = 4.4Hz), 4.55 (2H, t, J = 4.4Hz)Production Example 15-1) 1-ethoxycarbonyl-2-methyl-1,4-dihydropyridine-4-phos To a solution of diethyl phosphonate (7.1 g) in tetrahydrofuran (50 ml) was added n -Butyllithium (1.64N in n-hexane) (15 ml) from -45 ° C Add dropwise at low temperature. After stirring at -50 ° C for 30 minutes, (2S, 4R) -1-allyl Oxycarbonyl-4-tert-butyldimethylsilyloxy-2- (iodomethyi Ru) pyrrolidine (5 g) in tetrahydrofuran (10 ml) at -50 ° C. Add at lower temperature. After stirring at -50 ° C for 1 hour, the reaction mixture was allowed to warm to room temperature. Allow to rise, then quench with water and ethyl acetate. Separate the aqueous layer and extract twice with ethyl acetate. Put out. Wash the combined organic layers with water and brine, dry over magnesium sulfate, and reduce. The solvent was distilled off under pressure to give (2S, 4R) -1-allyloxycarbonyl-4- Tertiary butyldimethylsilyloxy-2-[(1-ethoxycarbonyl-2-methyl L-4-diethylphosphoryl-1,4-dihydropyridin-4-yl) methyl] Pyrrolidine (8.76 g) is obtained. IR (neat): 1690 cm^-1 NMR (CDCl_Three, δ): 0.03 (6H, s), 0.78 (9H, s), 1.20- 1.40 (9H, m), 1.50-1.80 (4H, m), 4.33 (3H, d, J = 5Hz), 3.35 (2H, m), 3.99-4.54 (8H, m), 4.54 (2H, m), 5.00-5.40 (2H, m), 5.80-6.10 (1H, m), 6.90-7.00 (1H, m) MS: (M + 1) = 601Production Example 15-2) (2S, 4R) -1-allyloxycarbonyl-4-tertiary-butyldimethyl Lyloxy-2-[(1-ethoxycarbonyl-2-methyl-4-diethylphosphine Folyl-1,4-dihydropyridin-4-yl) methyl] pyrrolidine (8.76) g) in tetrahydrofuran (88 ml), n-butyllithium (n- 1.64N) (26.7 ml) in hexane at a temperature below -65 ° C for 30 minutes Drop it. After stirring for 1 hour, the temperature of the reaction mixture was raised to -30 ° C, and water and ethyl acetate were added. Quench with chill. The aqueous layer is separated and extracted twice with ethyl acetate. Combined organic layers The extract is washed with water and brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent is distilled off under reduced pressure. The rest The distillate was subjected to silica gel column chromatography, and n-hexane and ethyl acetate were used. Eluted with a mixture of (4: 1 to 2: 1) to give (2R, 4R) -1-allyloxy. Cycarbonyl-4-tert-butyldimethylsilyloxy-2- (2-methylpyri Zin-4-ylmethyl) pyrrolidine (355 g) is obtained. IR (neat): 1690, 1600, 1400 cm^-1 NMR (CDCl_Three, δ): 0.02 (6H, s), 0.88 (9H, s), 1.20- 1.45 (2H, m), 1.60-2.00 (2H, m), 2.55 (3H, s), 3.35 (2H, m), 4.00-4.35 (2H, m), 4.66 (2H, d, J = 5.3Hz), 5.20-5.45 (2H, m), 5.87- 6.04 (1H, m), 6.90-7.05 (2H, m), 8.39 (1H, d, (J = 5.0Hz) MS: (M + 1) = 391Production Example 15-3) (2R, 4R) -1-allyloxycarbonyl-4-hydroxy-2- (2- Methylpyridin-4-ylmethyl) pyrrolidine (2.7 g) Production Example 10-5) Get in the same way as. IR (neat): 3350, 1690, 1670, 1605 cm^-1 NMR (CDCl_Three, δ): 1.70-2.10 (2H, m), 2.52 (3H, s), 2.65-2.80 (1H, m), 3.10-3.80 (3H, m), 4.20- 4.40 (2H, m), 4.65 (2H, d, J = 5.5Hz), 5.20- 5.45 (2H, m), 5.85-6.05 (1H, m), 6.80-7.00 (2H, m), 8.38 (1H, d, J = 5.0Hz) MS: (M + 1) = 277Production Example 15-4) (2R, 4R) -1-allyloxycarbonyl-4-methylsulfonyloxy 2- (2-Methylpyridin-4-ylmethyl) pyrrolidine (6.39 g) was prepared Obtained by the same method as in Production Example 10-7). The product is converted for the next reaction.Production Example 15-5) (2R, 4S) -1-allyloxycarbonyl-4-benzoylthio-2- ( Production Example 9- of 2-methylpyridin-4-ylmethyl) pyrrolidine (5.61 g) Obtained in the same manner as 7). IR (neat): 1690, 1670, 1610 cm^-1 NMR (CDCl_Three, δ): 1.70-2.00 (2H, m), 2.52 (3H, s), 2.72 (1H, dd, J = 9.7, 12.9Hz), 3.20-3.60 (2H, m), 4.00-4.40 (2H, m), 4.60-4.70 (2H, m), 5.20-5.45 (2H, m), 5.85-6.10 (1H, m), 6.80- 7.10 (2H, m), 7.40-7.70 (3H, m), 7.90-8.00 (2H, m), 8.40 (1H, d, J = 5.2Hz) MS: (M + 1) = 397 Production Example 16-1) 1H-1,2,3-triazole (100 g) and iodomethane (90 ml) Heat at 40 ° C. for 2 hours. After cooling, the solvent is distilled off from this mixture. Remove the residue It was subjected to lica gel (1.2 kg) column chromatography, and chloroform and meta Elute with a mixture of norls (20: 1) and evaporate the eluate in vacuo to give 1-methyl -1,2,3-triazole (23.46 g) is obtained. bp 71-72 ℃ / 6 mmHg IR (neat): 3450, 1651, 1489, 1311, 1265, 1215 cm^-1 NMR (CDCl_Three, δ): 4.14 (3H, s), 7.55 (1H, s), 7.72 (1H, s) APCI-MS (m / z): 84 (MH⁺)Production Example 16-2) 1-Methyl-1,2,3-triazole (23.4 g) in tetrahydrofuran To a solution in (350 ml), n-butyllithium (in n-hexane, 1.6N) (194 ml) is added dropwise keeping the temperature below -50 ° C. This reaction mixture After stirring for 30 minutes, the temperature is raised to -20 ° C over 30 minutes. This mixture Cool to -50 ° C. To this mixture was added (2S, 4R) -1-allyloxycarbo Nyl-2-formyl-4-tert-butyldimethylsilyloxypyrrolidine (88 Keep the solution of g) in tetrahydrofuran (90 ml) below -50 ° C. While adding. The temperature of the reaction mixture was raised to −20 ° C. over 1 hour, After stirring for 30 minutes at 0 ° C., it is stirred at 0 to 5 ° C. for 1 hour. This mixture was mixed with ice water (200 (ml) and the organic layer is separated. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate (x2) and combined. The organic layer was washed with water and brine, dried over magnesium sulfate, and then the solvent was removed under reduced pressure. Distill off. The residue was subjected to silica gel (2.5 kg) column chromatography. , 1-[(2S, 4, eluting with a mixture of ethyl acetate and n-hexane (3: 1). R) -1-allyloxycarbonyl-4- (tertiarybutyldimethylsilyloxy) ) Pyrrolidin-2-yl] -1- (1-methyl-1,2,3-triazol-5 -Yl) Methanol (68.6 g) is obtained. IR (Nujol): 3197, 1699, 1406, 1255, 1192 cm^-1 NMR (CDCl_Three, δ): 0.02, 0.03, 0.05 (total 6H, each s), 0.84, 0.85 (total 9H, each s), 1.43-1.95 (2H, m), 3.27-3.73 (2H, m), 4.03-4.90, 5.19- 5.40 (total 10H, m each), 5.85-6.05 (1H, m), 7.50, 7.53 (total 1H, each s) APCI-MS (m / z): 397 (MH⁺)Production Example 16-3) (2S, 4R) -1-allyloxycarbonyl-4-tertiary-butyldimethyl Ryloxy-2- [1- (1-methyl-1,2,3-triazol-5-yl) -1-[(methylthio) thiocarbonyloxy] methyl] pyrrolidine (85.0 g) is obtained in the same manner as in Production Example 4-1). IR (neat): 1703, 1651, 1404, 1201 cm^-1 NMR (CDCl_Three, δ): 0.02-0.08 (6H, m), 0.84, 0.87 (Total 9H, each s), 1.82-2.50 (2H, m), 2.56, 2.58 (total 3H, each s), 2.85-3.00, 3.30-3.60 (Total 2H, each m), 3.95-4.30 (4H, m), 4.48- 4.70 (3H, m), 5.15-5.38 (2H, m), 5.80-6.05 (1H, m), 6.90-7.30 (1H, m), 7.59, 7.60 (total) 1H, each s) APCI-MS (m / z): 487 (MH⁺)Production Example 16-4) (2R, 4R) -1-allyloxycarbonyl-4-tertiarybutyldimethyl Ryloxy-2-[(1-methyl-1,2,3-triazol-5-yl) methyl Lu] pyrrolidine (65.7 g) is obtained in the same manner as in Production Example 4-2). IR (neat): 1701, 1651, 1404, 1111 cm^-1 NMR (CDCl_Three, δ): 0.03 (6H, s), 0.84 (9H, s), 1.62- 2.06 (2H, m), 2.80-2.95 (1H, m), 3.20-3.56 (3H, m), 3.94-4.30 (5H, m), 4.57-4.68 (2H, m), 5.18-5.38 (2H, m), 5.85-6.05 (1H, m), 7.45 (1H, s) APCI-MS (m / z): 381 (MH⁺)Production Example 16-5) (2R, 4R) -1-allyloxycarbonyl-4-hydroxy-2-[(1 -Methyl-1,2,3-triazol-5-yl) methyl] pyrrolidine (43. 6g) is obtained in the same manner as in Preparation Example 6-4). IR (neat): 3400, 1691, 1410 cm^-1 NMR (CDCl_Three, δ): 1.73-1.87 (1H, m), 2.00-2.20 (1H, m), 2.20-2.32 (1H, m), 2.80-2.95 (1H, m), 3.10-3.76 (3H, m), 3.92-4.10 (3H, m), 4.10- 4.43 (2H, m), 4.56-4.70 (2H, m), 5.18-5.38 (2H, m), 5.85-6.05 (1H, m), 7.45 (1H, s) APCI-MS (m / z): 267 (MH⁺)Production Example 16-6) (2R, 4R) -1-allyloxycarbonyl-4-hydroxy-2- [1- Methyl-1,2,3-triazol-5-yl) methyl] pyrrolidine (43.6 g) and triphenylphosphine (55.9 g) in tetrahydrofuran (520 m To the solution in 1) was added diethyl azodicarboxylate (33.6 ml) at -30 ° C. You. After 30 minutes, thiobenzoic acid (27.2 ml) is added. Then mix this mixture with 3 Allow the temperature to rise to room temperature over 0 minutes and stir for 3 hours. Tetrahydrofuran After evaporation, the resulting residue was diluted with ethyl acetate (1l) and saturated aqueous sodium bicarbonate solution was added. Wash with solution (100 ml x 3), water and saline, dry over magnesium sulfate, and reduce. The solvent is distilled off under pressure. Silica gel (3 kg) column chromatography of the residue And eluted with a mixture of ethyl acetate and n-hexane (3: 1), (2R, 4S) -1-allyloxycarbonyl-4-benzoylthio-2-[(1-methyl Llu-1,2,3-triazol-5-yl) methyl] pyrrolidine (52.3 g) Get. IR (neat): 1701, 1664, 1404, 1207 cm^-1 NMR (CDCl_Three, δ): 1.73-1.93 (1H, m), 2.48-2.70 (1H, m), 2.99 (1H, dd, J = 14.7, 9.7Hz), 3.20-3.55 (2H, m), 3.85-4.30 (6H, m), 4.55-4.70 (2H, m), 5.18-5.40 (2H, m), 5.85-6.05 (1H, m), 7.35-8.18 (6H, m) APCI-MS (m / z): 387 (MH⁺)Production Example 17-1) (2R, 4R) -1-allyloxycarbonyl-2- [2- (2-phthalimid Doimidazol-1-yl) ethyl-4-methanesulfonyloxypyrrolidine ( To a solution of 13.7 g) in dichloromethane (140 ml) was added trifluoromethane. Methyl sulfonate (3.81 ml) is added with stirring under ice cooling. This mixture Is stirred at the same temperature for 1 hour. The reaction mixture was added to Amberlyst A-26 (Cl^- Mold, trademark, Rohm & Haas) (70 ml) was added and the mixture was stirred for 5 minutes. Mix. The residue was filtered, ethanol (50 ml) and dichloromethane (50 ml) Wash with a mixture of). Collect the filtrate and washings and evaporate the solvent in vacuo to give a residue. You. To a solution of this residue in ethanol (140 ml) was added hydrazine hydrate (4 . 1 ml) at room temperature and the mixture is stirred at the same temperature for 1 hour. The resulting precipitate Is filtered off and washed with ethanol (20 ml). Combine the filtrate and wash solution and in a vacuum The solvent is distilled off to obtain a residue. Dissolve this residue in ethyl acetate (100 ml) You. This solution was washed 3 times with saturated aqueous sodium chloride solution and dried over anhydrous magnesium sulfate. After drying with, the solvent is distilled off in a vacuum. Tetrahydrofuran residue (100 ml ) And water (100 ml) in a solution of 4N aqueous sodium hydroxide to pH. Allyl chloroformate (4.2 ml) under ice cooling while maintaining 10 to 13. With stirring, add dropwise. The mixture is stirred at the same temperature for 1 hour. The reaction mixture Extracted 8 times with a mixture of ethyl acetate (60 ml) and tetrahydrofuran (60 ml) The extract is then evaporated in vacuo to give a residue. This residue is treated with silica gel. Chromatography (300g), mixing dichloromethane and methanol (9: 1, V / V). Collect the fractions containing the target compound and remove the solvent in vacuo. Is distilled off, and (2R, 4R) -1-allyloxycarbonyl-2- [2- (2- Allyloxycarbonylimino-3-methylimidazolin-1-yl) d Cyl] -4-methylsulfonyloxypyrrolidine (6.79 g) is obtained. NMR (CDCl_Three, δ): 1.80-2.60 (5H, m), 3.05 (3H, s), 3.52 (3H, s), 3.55-3.65 (1H, m), 3.70-4.15 (4H, m), 4.50-4.65 (4H, m), 5.10-5.40 (5H, m), 5.75-6.15 (2H, m), 6.57 (d), 6.81 (br s) (total 2H) APCI-MS: 457 (M⁺)Production Example 17-2) (2R, 4S) -1-allyloxycarbonyl-2- [2- (2-allyloxy) Cycarbonylimino-3-methylimidazolin-1-yl) ethyl] -4-ben Zoylthiopyrrolidine (5.02 g) was obtained in substantially the same manner as in Production Example 9-7). You. NMR (CDCl_Three, δ): 2.30-2.80 (2H, m), 3.20-3.40 (1H, m), 3.51, 3.46 (3H, each s), 3.80-4.30 (5H, m), 4.50-4.65 (4H, m), 5.05-5.40 (4H, m), 5.80-6.10 (2H, m), 6.50-7.00 (2H, m), 7.30- 8.10 (5H, m) APCI-MS: 499 (M⁺)Production Example 18-1) Oxalyl chloride (12.2 ml) in dichloromethane (400 ml) Dimethyl sulfoxide (19.8 ml) was stirred into the solution at -40 to -50 ° C. While adding dropwise, the mixture is stirred at the same temperature for 5 minutes. In this solution, (2S, 4R) -1-allyloxycarbonyl-4-tert-butyldimethylsilyloxy 2- (Hydroxymethyl) pyrrolidine (40 g) in dichloromethane (160 m The solution in l) is added dropwise at -40 to -50 ° C. After stirring for 10 minutes, triethyl Amine (53 ml) was added dropwise to this solution and the mixture was stirred at 0-10 ° C for 30 minutes. Stir for a while. The insoluble material was removed by filtration, and the filtrate was diluted with 1N hydrochloric acid, water and saturated sodium bicarbonate solution. Solution and a saturated aqueous solution of sodium chloride, washed successively, dried over anhydrous magnesium sulfate, Evaporate the solvent in vacuo to give a residue. On the other hand, 4-bromo-1- [3- Of (tertiary butyldimethylsilyloxy) propyl] pyrazole (52.6 g) To a solution in tetrahydrofuran (500 ml), n-butyllithium (hexane 1.62M) (109.6 ml) in the solution was added dropwise with stirring at -40 ° C. The mixture is stirred at -10 ° C to 15 ° C for 1 hour. Reaction mixture as above To a solution of the residue obtained in step 1 in tetrahydrofuran (200 ml) was added -40 Add dropwise at 0 ° C and stir the mixture at -40 ° C to -20 ° C for 1 hour. Reaction mixture Ethyl acetate (2 l) and water (500 ml) were added to the mixture with stirring, and the organic layer was separated. I do. This layer was washed successively with water and saturated aqueous sodium chloride solution and dried over anhydrous magnesium sulfate. After drying over sium, the solvent is distilled off in a vacuum. The resulting residue was treated with silica gel (1 kg ) Chromatography, mixture of n-hexane and ethyl acetate (2: 1, V / V). Fractions containing the target compound are collected, the solvent is distilled off in a vacuum, and ( 2S, 4R) -1-Allyloxycarbonyl-4-tert-butyldimethylsilyl Oxy-2- [1- [1- (3-tert-butyldimethylsilyloxypropyl) Pyrazol-4-yl] -1-hydroxymethyl] pyrrolidine (11.93 g) Get. NMR (CDCl_Three, δ): 0.00-0.03 (12H, m), 0.74-0.86 (18H, m), 1.55-1.65 (2H, m), 1.90-2.10 (2H, m), 3.20-4.30 (10H, m), 4.50-4.70 (3H, m), 5.10-5.40 (3H, m), 5.80-6.05 (1H, m), 7.25- 7.60 (2H, m)Production Example 18-2) (2S, 4R) -1-allyloxycarbonyl-4-tertiary-butyldimethyl Ryloxy-2- [1- [1- (3-tert-butyldimethylsilyloxypropyi Ru) pyrazol-4-yl] -1-[(methylthio) thiocarbonyloxy] me Cyl] pyrrolidine (5.47 g) is obtained in substantially the same manner as in Production Example 4-1). This compound is used immediately as the starting compound for the next step.Production Example 18-3) (2R, 4R) -1-allyloxycarbonyl-4-tertiarybutyldimethyl Ryloxy-2- [1- (3-tertiarybutyldimethylsilyloxypropyl) pi Razol-4-yl] methylpyrrolidine (3.35 g) was prepared essentially as Preparation Example 4-2). Obtain in the same way. NMR (CDCl_Three, δ): 0.01 (6H, s), 0.03 (6H, s), 0.80 (9H, s), 0.88 (9H, s), 1.60-2.10 (4H, m), 2.60-2.85 (2H, m), 3.15-3.60 (4H, m), 4.00- 4.20 (4H, m), 4.50-4.65 (2H, m), 5.10-5.35 (2H, m), 5.80-6.00 (1H, m), 7.12 (1H, s), 7.25 (1H, s)Production Example 18-4) (2R, 4R) -1-allyloxycarbonyl-4-hydroxy-2- [1- (3-Hydroxypropyl) pyrazol-4-yl] methylpyrrolidine (1.7 4g) is obtained in substantially the same manner as in Preparation Example 10-5). NMR (CDCl_Three, δ): 1.70-2.10 (3H, m), 2.45-3.65 (9H, m), 4.05-4.30 (4H, m), 4.50-4.70 (2H, m), 5.15-5.45 (2H, m), 5.80-6.10 (1H, m), 7.20 (1H, s), 7.28 (1H, s) APCI-MS: 310 (M⁺)Production Example 18-5) (2R, 4R) -1-allyloxycarbonyl-2- [1- (3-tertiary butyl Didimethylsilyloxypropyl) pyrazol-4-yl] methyl-4-hydro Xypyrrolidine (2.66 g) is obtained in substantially the same manner as in Production Example 10-6). NMR (CDCl_Three, δ): 0.02 (6H, s), 0.88 (9H, s), 1.70- 2.10 (5H, m), 2.65-2.90 (2H, m), 3.23 (1H, dd, J = 4.36, 11.9Hz), 3.40-3.60 (3H, m), 4.05- 4.30 (4H, m), 4.50-4.65 (2H, m), 5.10-5.40 (2H, m), 5.80-6.05 (1H, m), 7.12 (1H, s), 7.25 (1H, s) APCI-MS: 424 (M⁺)Production Example 18-6) (2R, 4R) -1-allyloxycarbonyl-2- [1- (3-hydroxy Propyl) pyrazol-4-yl] methyl-4-methylsulfonyloxypyrroli Gin (1.44 g) is obtained in substantially the same manner as in Preparation Example 10-7). NMR (CDCl_Three, δ): 1.90-2.15 (3H, m), 2.20-2.45 (1H, m), 2.75-2.95 (3H, m), 3.01 (3H, s), 3.20- 4.00 (4H, m), 4.10-4.30 (3H, m), 4.55-5.50 (5H, m), 5.80-6.10 (1H, m), 7.21 (1H, s), 7.29 (1H, s) APCI-MS: 388 (M⁺)Production Example 18-7) (2R, 4S) -1-allyloxycarbonyl-4-benzoylthio-2- [ 1- (3-hydroxypropyl) pyrazol-4-yl] methylpyrrolidine (1 . 75 g) are obtained in substantially the same manner as in Preparation Example 9-7). NMR (CDCl_Three, δ): 1.70-2.10 (4H, m), 2.35-2.90 (3H, m), 3.05-3.25 (1H, m), 3.50-3.65 (2H, m), 3.90-4.30 (5H, m), 4.50-4.70 (2H, m), 5.20- 5.45 (2H, m), 6.80-6.15 (1H, m), 7.20-7.95 (7H, m)Production Example 19-1) 4-formyl imidazole (20 g) and bis (trimethylsilyl) acetami A solution of sodium chloride (102.9 ml) in tetrahydrofuran (200 ml). Chill (50.9 ml) was added with stirring at room temperature, and the mixture was stirred at the same temperature for 6 hours. Stir. Water (50 ml) was added to the reaction mixture and the mixture was concentrated in vacuo. To obtain a residue. The residue was chromatographed on silica gel (500 g). And elute with a mixture of chloroform and methanol (9: 1). Target compound The fractions containing were collected and evaporated in vacuo to remove 1-methyl-5-formylimidazo. (5.67 g) is obtained. NMR (CDCl_Three, δ): 3.96 (3H, s), 7.66 (1H, s), 7.80 (1H, s), 9.78 (1H, s) Production Example 19-2) 1-Methyl-5-formylimidazole (6.38 g) in methanol (60 m l) and tetrahydrofuran (60 ml) in a solution of sodium borohydride (2 ． 19 g) are added little by little while stirring under ice cooling. This mixture at the same temperature for 1 hour Stir for a while. The reaction mixture is adjusted to pH 8 with 6N hydrochloric acid and the solvent is distilled off in vacuo. You. The residue was chromatographed on silica gel (200 g), chloroform. , Elute with a mixture of methanol and concentrated ammonia (9: 1: 0.1, V / V) . The fractions containing the target compound were collected, the solvent was distilled off in vacuo, and 1-methyl-5-hydroxy Droxymethylimidazole (5.04 g) is obtained. NMR (CDCl_Three, δ): 3.65 (3H, s), 4.55 (2H, s), 4.87 (1H, br s), 6.76 (1H, s), 7.30 (1H, s)Production Example 19-3) 1-Methyl-5-hydroxymethylimidazole (5.04 g) in benzene ( 50 ml) to a solution in thionyl chloride (4.27 ml) and N, N-dimethylform. Mamide (0.2 ml) was added with stirring at 0-5 ° C and the mixture was allowed to come to room temperature. Stir for 2 hours. Diisopropyl ether (100 ml) was added to the reaction mixture. Add while stirring. The supernatant was removed by decantation and the resulting residue was Wash twice with diisopropyl ether (50 ml), dry in vacuum for 2 hours, 1-Methyl-5-chloromethylimidazole hydrochloride (8.12 g) is obtained. This compound is used immediately as the starting compound for the next step.Production Example 19-4) 1-Methyl-5-chloromethylimidazole hydrochloride (8.12 g), trife N, N-dimes of nylphosphine (12.8 g) and sodium iodide (50 mg) A solution in tylformamide (50 ml) was stirred at 80-90 ° C. for 4 hours, Cool under ice water. The formed precipitate was collected by filtration, and N, N-dimethylformamide was collected. Mido (20 ml), ethyl acetate (20 ml) and diisopropyl ether (100 ml), successively, dried in vacuo and dried with (1-methylimidazol-5-yl). ) Methyltriphenylphosphonium chloride hydrochloride (8.52 g) is obtained. NMR (DMSO-d₆, δ): 3.28 (3H, s), 5.75 (2H, d, J = 14.9Hz), 7.21 (1H, s), 7.70-8.10 (15H, m), 9.10 (1H, s)Production Example 19-5) Dissolution of oxalyl chloride (1.80 ml) in dichloromethane (70 ml) Dimethyl sulfoxide (3.08 ml) was stirred at -40 to -50 ° C. While stirring, the mixture is stirred at the same temperature for 5 minutes. In this solution, (2S, 4 R) -1-Benzyloxycarbonyl-4- (tertiarybutyldimethylsilyl) o Xyloxy-2-hydroxymethylpyrrolidine (7.2 g) in dichloromethane (35 m The solution in l) is added dropwise at -40 to -50 ° C. After stirring for 10 minutes, triethyl Amine (8.23 ml) was added dropwise to this solution and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. I do. The insoluble material was filtered off, and the filtrate was saturated with 1N hydrochloric acid, water, and saturated aqueous sodium bicarbonate solution. Wash sequentially with aqueous sodium chloride solution, dry over anhydrous magnesium sulfate, and then in vacuum. The solvent is distilled off with to obtain a residue. On the other hand, (1-methylimidazole-5- Ile) methyltriphenylphosphonium chloride hydrochloride (8.51 g) In a mixture of lahydrofuran (40 ml) and dimethylsulfoxide (40 ml) The solution was stirred with potassium tert-butoxide (4.42 g) at 0-5 ° C. Add little by little and stir at the same temperature for 30 minutes. Reaction mixture as above To a solution of the obtained residue in tetrahydrofuran (70 ml) was added dropwise at 0 ° C. The mixture is stirred at the same temperature for 2 hours. Ethyl acetate is added to the reaction mixture. The organic layer was separated, washed with 1N hydrochloric acid and saturated aqueous sodium chloride solution, and dried over anhydrous magnesium sulfate. After drying over nesium, the solvent is distilled off in a vacuum. The resulting residue was treated with methanol (10 0 ml). To this solution, do not stir concentrated hydrochloric acid (4.92 ml) at room temperature. And the mixture is allowed to stand overnight at the same temperature. Add 28% Natri to the reaction mixture. Ummethoxide-methanol solution (11.4 ml) was added with stirring under ice cooling. The insoluble matter is filtered off. Evaporate the solvent from the filtrate in vacuo to give a residue. This remains The distillate was chromatographed on silica gel (200 g) with chloroform and meta. Elute with a mixture of norls (9: 1, V / V). Collect the fractions containing the target compound, The solvent was distilled off in vacuo to give (2S, 4R) -1-benzyloxycarbonyl-4. -Hydroxy-2- [2- (1-methylimidazol-5-yl) vinyl] pyro Lysine (6.53 g) is obtained. NMR (CDCl_Three, δ): 1.80-2.10 (1H, m), 2.15-2.45 (1H, m m), 3.10-3.80 (7H, m), 4.40-6.40 (5H, m), 7.07 (1H, s), 7.10-7.45 (6H, m)Production Example 19-6) (2S, 4R) -1-Benzyloxycarbonyl-4-hydroxy-2- [2 Of-(1-methylimidazol-5-yl) vinyl] pyrrolidine (6.52 g) Solution in a mixture of ethyl acetate (70 ml) and triethylamine (3.61 ml) , Methanesulfonyl chloride (1.70 ml) was added dropwise with stirring under ice cooling. Then, the mixture is stirred at the same temperature for 1 hour. Ethyl acetate (100m in the reaction mixture 1) and water (50 ml) are added. Saturate the organic layer with saturated aqueous sodium bicarbonate Wash sequentially with aqueous sodium chloride solution, dry over anhydrous magnesium sulfate, and then in vacuum. The solvent is distilled off. The resulting residue was chromatographed on silica gel (150 g). And elute with a mixture of chloroform and methanol (19: 1, V / V). Eye Fractions containing the active compound were collected and the solvent was evaporated in vacuo to give (2S, 4R) -1-beta. Benzyloxycarbonyl-4-methylsulfonyloxy-2- [2- (1-methyl Lumidazol-5-yl) vinyl] pyrrolidine (6.92 g) is obtained. NMR (CDCl_Three, δ): 1.90-2.20 (1H, m), 2.45-2.70 (1H, m m), 3.04 (3H, s), 3.10-4.15 (5H, m), 4.50- 6.50 (5H, m), 7.00-7.50 (7H, m)Production Example 19-7) (2S, 4R) -1-Benzyloxycarbonyl-4-methylsulfonyloxy Ci-2- [2- (1-methylimidazol-5-yl) vinyl] pyrrolidine (6 . 91 g), concentrated hydrochloric acid (2.84 ml) and 10% palladium charcoal (50% wet) (4 . 0 g) in methanol (140 ml) at room temperature under atmospheric pressure of hydrogen at 4:00 Stir for a while. The catalyst is filtered off and the filtrate is concentrated in vacuo. The resulting residue was Dissolve in a mixture of drofuran (70 ml) and water (70 ml). In this solution, Ryloxycarbonyl chloride (2.35 ml) was added with 4N sodium hydroxide. While maintaining the pH at 8 to 10, after dropping under ice cooling, the mixture is stirred at the same temperature for 1 hour. Anti Response The mixture is concentrated in vacuo to give a residue. This residue was washed with ethyl acetate (150m l), and the solution is washed with saturated aqueous sodium chloride solution and dried over anhydrous magnesium sulfate. After drying over sium, the solvent is distilled off in a vacuum. The resulting residue was treated with silica gel (200 g) Subjected to chromatography, a mixture of chloroform and methanol (9: 1, Elute with (V / V). Fractions containing the target compound are collected, the solvent is distilled off in a vacuum, (2R, 4R) -1-allyloxycarbonyl-4-methylsulfonyloxy- 2- [2- (1-Methylimidazol-5-yl) ethyl] pyrrolidine (6.1 0 g) is obtained. NMR (CDCl_Three, δ): 1.65-2.15 (2H, m), 2.20-2.70 (4H, m), 3.04 (3H, s), 3.57 (4H, br s), 3.85- 4.20 (2H, m), 4.61 (2H, br d, J = 5.22Hz), 5.20-5.40 (3H, m), 5.80-6.10 (1H, m), 6.81 (1H, s), 7.44 (1H, s)Production Example 19-8) Potassium tertiary butoxide (2.49 g) of N, N-dimethylformamide ( Thioacetic acid (1.58 ml) in a solution in 30 ml) at -10 to -5 ° C. While adding dropwise, the mixture is stirred at −5 to 0 ° C. for 10 minutes. (2R, 4 R) -1-allyloxycarbonyl-4-methylsulfonyloxy-2- [2- (1-Methylimidazol-5-yl) ethyl] pyrrolidine (6.09 g) in N , N-dimethylformamide (60 ml) in a solution as obtained above Stirring mixture was added at the same temperature with stirring, and the mixture was stirred at 80 to 90 ° C for 3 Stir for hours. The reaction mixture was poured into ice water (200 ml), and ethyl acetate (200 m Extract 3 times with l). The extract was washed with saturated aqueous sodium chloride solution and washed with anhydrous sodium sulfate. After drying over gnesium, the solvent is distilled off in a vacuum. The resulting residue was treated with silica gel (2 00g) and chromatographed to give a mixture of chloroform and methanol (19 : 1, V / V). Collect the fractions containing the target compound and evaporate the solvent in vacuo. Then, (2R, 4S) -4-acetylthio-1-allyloxycarbonyl-2- [2- (1-Methylimidazol-5-yl) ethyl] pyrrolidine (4.23 g) Get) NMR (CDCl_Three, δ): 1.55-1.90 (2H, m), 2.34 (3H, s), 2.34-2.70 (4H, m), 3.20 (1H, dd, J = 7.49, 11.3Hz), 3.57 (3H, s), 3.70-4.20 (3H, m), 4.58 (2H, br d, J = 5.32Hz), 5.15-5.40 (2H, m), 5.80-6.10 (1H, m), 6.81 (1H, s), 7.44 (1H, s)Production Example 20-1) To a solution of 3-picoline (77.9 ml) in acetonitrile (700 ml), Ethyl chloroformate (76.5 ml) is added at -20 ° C. 40 minutes at 0 ° C After stirring, the mixture was mixed with triethylphosphite (137.2 ml) at -20 ° C. Add in. After stirring at room temperature for 15 hours, the solvent was distilled off from the mixture to give 1-ethoxide. Cicarbonyl-3-methyl-1,4-dihydropyridine-4-phosphonic acid diet To give le (251 g). IR (neat): 1718 cm^-1 NMR (CDCl_Three, δ): 1.2-1.4 (9H, m), 1.8-1.9 (3H, m), 3.2-3.4 (1H, m), 4.0-4.3 (6H, m), 4.8-5.1 (1H, m), 6.8-7.0 (2H, m)Production Example 20-2) (2R, 4R) -1-allyloxycarbonyl-4-tertiarybutyldimethyl Ryloxy-2- (3-methyl-4-pyridylmethyl) pyrrolidine was obtained in a yield of 42 % To obtain substantially the same as Production Example 5-1). IR (neat): 1716 cm^-1 NMR (CDCl_Three, δ): 0.02 (6H, s), 0.84 (9H, s), 1.7- 1.9 (2H, m), 2.3-2.7 (2H, m), 3.2-3.5 (3H, m), 4.1-4.4 (2H, m), 4.6-4.8 (2H, m), 5.2-5.4 (2H, m), 5.8-6.1 (1H, m), 7.0-7.1 (1H, m), 8.3-8.4 (2H, m) FAB-MS: 391 (M + 1)Production Example 20-3) (2R, 4R) -1-allyloxycarbonyl-4-hydroxy-2- (3- Methyl-4-pyridylmethyl) pyrrolidine in a yield of 89% as in Production Example 10-5). Obtained in substantially the same manner. NMR (CDCl_Three, δ): 1.7-2.9 (7H, m), 3.2-3.8 (2H, m) 4.0-4.8 (4H, m), 5.1-5.5 (2H, m), 5.8-6.1 (1H, m), 7.01 (1H, d, J = 4.7Hz), 8.2-8.4 (2H, m)Production Example 20-4) (2R, 4R) -1-allyloxycarbonyl-4-methylsulfonyloxy 2- (3-methyl-4-pyridylmethyl) pyrrolidine was produced in a yield of 77.3%. Obtained in substantially the same manner as in Production Example 10-7). NMR (CDCl_Three, δ): 1.8-2.6 (7H, m), 3.01 (3H, s), 3.5-3.7 (1H, m), 3.8-4.4 (2H, m), 4.5-4.7 (2H, m), 5.1-5.4 (3H, m), 5.8-6.1 (1H, m), 6.9-7.1 (1H, m), 8.3-8.5 (2H, m)Production Example 20-5) (2R, 4R) -1-allyloxycarbonyl-2- (3-methyl-4-pyri) Production Example 10 of dilymethyl) -4-benzoylthiopyrrolidine in a yield of 82.6%. -8) Obtained in substantially the same manner. NMR (CDCl_Three, δ): 1.8-2.1 (2H, m), 2.3-3.0 (5H, m), 3.3-3.8 (2H, m), 4.1-4.4 (2H, m), 4.03 (2H, d, J = 5.7Hz), 5.2-5.4 (2H, m), 5.8-6.2 (1H, m), 7.0-8.5 (8H, m)Production Example 21-1) (2R, 4R) -1-allyloxycarbonyl-2- (2-methyl-4-pyri) Dilmethyl) -4-tert-butyldimethylsilylpyrrolidine (43.96 g) To a cooled solution in methanol (440 ml) was added sodium bicarbonate (20.14 g). Solution in water (250 ml), then Oxon (Trademark, Aldrich Chemical Society) A solution of the company) (52.10 g) in water (250 ml) is added. The resulting suspension Stir at room temperature for 3.5 hours. Chloroform (1.2 L) was added to this mixture, The insoluble matter is filtered off. The filtrate was separated, the organic layer was washed with water and brine and washed with magnesium sulfate. After drying with um, the solvent is distilled off in a vacuum. The residue is purified by silica gel column chromatography. Purify by raffinity, eluting with a mixture of ethyl acetate and methanol (10: 1), 4-[(2R, 4R) -1-allyloxycarbonyl-4-tertiary butyl dimethyl Lusilyloxypyrrolidin-2-yl] methyl-2-methylpyridine N-oxa The id (9.95 g) is obtained as an orange oil. IR (thin layer): 2955, 2930, 2855, 1730 cm^-1 NMR (CDCl_Three, δ): 0.02 (6H, s), 0.84 (9H, S), 1.6- 1.95 (2H, m), 2.50 (3H, S), 2.7-2.85 (1H, m), 3.1-3.5 (3H, m), 4.1-4.25 (2H, m), 4.6-4.7 (2H, m), 5.2-5.45 (2H, m), 6.85-6.95 (1H, m), 7.07 (1H, s), 8.17 (1H, d, J = 6.6Hz)Production Example 21-2) 4-[(2R, 4R) -1-allyloxycarbonyl-4-tert-butyl dimethyl Tylsilyloxypyrrolidin-2-yl] methyl-2-methylpyridine N-oxy The side (8.56 g) was dissolved in acetic anhydride (6.43 g), and this solution was heated to 150 ° C. Stir for 30 minutes. The mixture was cooled to 5 ° C and a mixture of ethyl acetate and ice water PH and adjust to pH 7 by adding saturated aqueous sodium bicarbonate solution. Organic isolated The layer is washed with water and brine, dried over magnesium sulfate and evaporated in vacuo. . The residue was purified by silica gel column chromatography, ethyl acetate and isop Elution with a mixture of ropyl ether (2: 1) gave (2R, 4R) -1-allyl Xycarbonyl-2- (2-acetoxymethyl-4-pyridylmethyl) -4-th Tertiary butyldimethylsilyloxypyrrolidine (7.23 g) as an orange oil Get as things. IR (thin layer): 2950, 2890, 1750, 1700, 1610 cm^-1 NMR (CDCl_Three, δ): 0.00 (6H, s), 0.83 (9H, S), 1.6- 2.0 (2H, m), 2.10 (3H, S), 2.75-2.9 (1H, m), 3.1-3.5 (3H, m), 4.1-4.3 (2H, m), 5.20 (2H, s), 5.25-5.4 (2H, m), 5.85-6.1 (1H, m), 7.05- 7.25 (2H, m), 8.50 (1H, d, J = 5.0Hz)Production Example 21-3) (2R, 4R) -1-allyloxycarbonyl-2- (2-acetoxymethyl) -4-Pyridylmethyl) -4-tert-butyldimethylsilyloxypyrrolidine ( To a solution of 5.0 g) in methanol (40 ml) was added concentrated hydrochloric acid (1.92 ml), Add dropwise at room temperature. The reaction mixture is stirred for 30 minutes. Carbonic acid was added to the reaction mixture. Sodium hydrogen (2.05g) was added and the mixture was stirred for 30 minutes and under reduced pressure. The solvent is distilled off. Tetrahydrofuran (20 ml) and ethyl acetate (4 0 ml). The insoluble matter is filtered off. The solvent is distilled off from the filtrate under reduced pressure. Residual The product was subjected to silica gel column chromatography and extracted with ethyl acetate or dichloromethane. Elution with a mixture of tan and methanol (20: 1) gave (2R, 4R) -1-ali. Luoxycarbonyl-4-hydroxy-2- (2-acetoxymethyl-4-pyri Dilmethyl) pyrrolidine (2.47 g) is obtained as an oil. NMR (CDCl_Three, δ): 1.65-2.10 (3H, m), 2.16 (3H, s), 2.60-2.85 (1H, m), 3.10-3.70 (3H, m), 4.20-4.40 (2H, m), 4.55-4.70 (2H, m), 5.10- 5.40 (2H, m), 5.18 (2H, s), 5.85-6.15 (1H, m), 7.00-7.25 (2H, m), 8.46 (1H, d, J = 5.0Hz) APCI-MS (m / z): 335 (MH⁺)Production Example 21-4) (2R, 4S) -1-allyloxycarbonyl-4-benzoylthio-2- ( 2-Acetoxymethyl-4-pyridylmethyl) pyrrolidine (4.42 g) was prepared. Obtained analogously to Example 16-7). NMR (CDCl_Three, δ): 1.70-2.00 (2H, m), 2.15 (3H, s), 2.70-2.90 (1H, m), 3.20-3.60 (2H, m), 4.00-4.40 (3H, m), 4.55-4.75 (2H, m), 5.15- 5.20 (2H, m), 5.18 (2H, s), 5.85-6.15 (1H, m), 7.00-7.30 (2H, m), 7.40-8.00 (5H, m), 8.50 (1H, d, J = 5.0Hz) IR (thin layer): 1747, 1700, 1662 cm^-1 Example 1-1) (4R) -2-diazo-4-[(2R, 3S) -3-[(1R) -1-hydro Xyethyl] -4-oxoazetidin-2-yl] -3-oxopentanoic acid ant Solution of rhodium (II) in ethyl acetate (366 ml). Octanoate (483 mg) was added at room temperature and the mixture was added to a 40% nitrogen atmosphere. Reflux for minutes. The mixture is cooled and the solvent is distilled off in vacuo. Aceto residue Dissolve with nitrile (366 ml) and cool to 5 ° C. Add chlorophosphoric acid to this solution. Phenyl (36.59 g) and 4-dimethylaminopyridine (757 mg) were added. Then, N, N-diisopropyl-N-ethylamine (19.23 g) was added dropwise at 5 ° C. Down. The mixture was stirred at 5 ° C. for 2 hours and then N, N-dimethylacetamide (1 83 ml) is added. To this mixture was added (2R, 4S) -1-allyloxycarbo Nyl-2- (2-carbamoylpyridin-4-yl) methyl-4-mercaptopi Add a solution of roridin (33.95g) in acetonitrile (340ml) at 5 ° C. Then, N, N-diisopropyl-N-ethylamine (13.70 g) was added dropwise. The mixture is stirred at 5 ° C. for 14 hours. Mix this mixture with ethyl acetate and ice water The separated organic layer was washed with water and brine, dried over magnesium sulfate, Evaporate the solvent in vacuo. Purify the residue by silica gel column chromatography Then, (4R, 5S, 6S) -3-[(2R, 4S) -1-allyloxycarbo Nyl-2- (2-carbamoylpyridin-4-ylmethyl) pyrrolidin-4-i ]] Thio-6-[(1R) -1-hydroxyethyl] -4-methyl-7-oxo -1-Azabicyclo [3.2.0] allyl ((hept-2-ene-2-carboxylate 32.59 g) are obtained as a foam. IR (KBr): 3450, 2970, 1780, 1720, 1660, 1600, 1555 cm^-1 NMR (CDCl_Three, δ): 1.23 (3H, d, J = 7.2Hz), 1.35 (3H, d, J = 6.2Hz), 1.55-1.8 and 2.3-2.5 (2H, m), 2.8-3.0 and 3.2-3.7 (6H, m), 4.2-4.35 (3H, m), 4.6-4.7 (2H, m), 4.6-4.9 (2H, m), 5.2-5.5 (4H, m), 5.8-5.9 (1H, br s), 5.9-6.1 (2H, m), 7.25-7.4 (1H, br s), 7.87 (1H, d, J = 4.9Hz), 8.25 (1H, s), 8.49 (1H, d, J = 4.9Hz)Example 1-2) The following compound is obtained in the same manner as in Example 1-1). (4R, 5S, 6S) -3-[(2R, 4S) -1-allyloxycarbonyl -2- (2-Cyanopyridin-4-yl) methyl] pyrrolidin-4-yl] thio -6-[(1R) -1-hydroxyethyl] -4-methyl-7-oxo-1-a Allyl zabicyclo [3.2.0] hept-2-ene-2-carboxylic acid IR (KBr): 3450, 2970, 2875, 2235, 1770, 1700, 1650, 1600, 1550 cm^-1 NMR (CDCl_Three, δ): 1.25 (3H, d, J = 7.2Hz), 1.36 (3H, d, J = 6.3Hz), 1.6-1.8 and 2.3-2.5 (2H, m), 2.85-3.05 and 3.3-3.8 (6H, m), 4.1-4.35 (4H, m), 4.5-4.7 (2H, m), 4.6-4.9 (2H, m), 5.25- 5.5 (4H, m), 5.9-6.1 (2H, m), 7.3-7.4 (1H, m), 7.5-7.6 (1H, m), 8.63 (1H, d, J = 5.0Hz)Example 1-3) (4R) -2-diazo-4-[(2R, 3S) -3-[(1R) -1-hydro Xyethyl] -4-oxoazetidin-2-yl] -3-oxopentanoic acid ant Solution (1.30 g) in ethyl acetate (13 ml) was added with rhodium (II) octane. Tanoate (17 mg) is added at reflux under a stream of nitrogen. After refluxing for 30 minutes Evaporate the solvent from the reaction mixture in vacuo to give a residue. Acetate this residue Dissolve in nitrile (13 ml) and cool to 0-5 ° C. under nitrogen atmosphere. this To the solution, phosphorochlorinated diphenyl (1.01 ml), N, N-diisopropyl- N-ethylamine (0.92 ml) and N, N-dimethylaminopyridine (27 m g) are added sequentially and the mixture is stirred for 2 hours at the same temperature. On the other hand, (2R, 4 S) -4-Acetylthio-1-allyloxycarbonyl-4-[(2S) -2- Acetonite of (imidazol-1-yl) propyl] pyrrolidine (2.20 g) To a solution in ril (20 ml), 28% sodium methoxide-methanol solution ( 1.27 ml) at −20 to 0 ° C. with stirring. After stirring for 10 minutes, The reaction mixture and N, N-dimethylacetamide (10 ml) were added at -10 to 20 ° C. Add to the solution obtained as above. The mixture is stirred at 0 ° C. for 2 hours . Ethyl acetate (50 ml) and water (30 ml) are added to the reaction mixture. Organic Separate the layers, wash with saturated aqueous sodium chloride, and dry over anhydrous magnesium sulfate. Then the solvent is distilled off in a vacuum. The resulting residue was chromatographed on silica gel (150 g). Chromatographed with a mixture of chloroform and methanol (19: 1, V / V) Elute. Fractions containing the target compound were collected and the solvent was distilled off in vacuo to give (4R, 5 S, 6S) -3-[(2R, 4S) -1-allyloxycarbonyl-2-[(2 S) -2- (Imidazol-1-yl) propyl] pyrrolidin-4-yl] thio -6-[(1R) -1-hydroxyethyl] -4-methyl-7-oxo-1-a Allyl zabicyclo [3.2.0] hept-2-ene-2-carboxylate (1.31 g). NMR (CDCl_Three, δ): 1.21 (3H, d, J = 7.22Hz), 1.35 (3H, d, J = 6.23Hz), 1.48 (3H, d, J = 6.80Hz), 1.90-2.80 (4H, m), 3.15-3.60 (4H, m), 3.70-4.50 (5H, m), 4.50-4.90 (4H, m), 5.20-5.55 (4H, m), 5.80-6.10 (2H, m), 6.99 (1H, s), 7.08 (1H, s), 7.56 (1H, s)Example 1-4) (4R) -2-diazo-4-[(2R, 3S) -3-[(1R) -1-hydro Xyethyl] -4-oxoazetidin-2-yl] -3-oxopentanoic acid ant Solution (2.8 g) in ethyl acetate (30 ml), rhodium (II) octa Noate (37 mg) is added at reflux under a stream of nitrogen. After refluxing for 30 minutes, Evaporate the solvent from the reaction mixture in vacuo to give a residue. This residue is Dissolve in trinitrile (30 ml) and cool to 0-5 ° C under a nitrogen atmosphere. This Solution of phosphorochlorinated diphenyl (2.07 ml), N, N-diisopropyl -N-ethylamine (1.82 ml) and 4- (N, N-dimethylamino) pyridi (12 mg) are added sequentially and the mixture is stirred at the same temperature for 2 hours. On the other hand, (2R, 4S) -1-allyloxycarbonyl-4-benzoylthio-2- (4 -Hydroxymethyl-1-methylpyrazol-5-yl) methylpyrrolidine (5 . 38 g) in a solution of acetonitrile (30 ml) with 28% sodium methoxide. Add the cido-methanol solution (2.50 ml) at -20 to 0 ° C with stirring. You. After stirring at the same temperature for 10 minutes, the reaction mixture and N, N-dimethylacetamide (1 5 ml) is added to the solution obtained as above at -10 to -20 ° C. The mixture is stirred at 0 ° C. for 2 hours. To the reaction mixture, ethyl acetate (100 ml) And water (30 ml). Separate the organic layer and wash with saturated aqueous sodium chloride. After drying over anhydrous magnesium sulfate, the solvent is distilled off in a vacuum. The resulting residue Silica gel (140 g) chromatography, dichloromethane and acetone Elute with a mixture of (1: 1, V / V). Collect the fractions containing the target compound and The solvent was distilled off with (4R, 5S, 6S) -3-[(2R, 4S) -1-allyl. Oxycarbonyl-2- (4-hydroxymethyl-1-methylpyrazole-5- Iyl) methylpyrrolidin-4-yl] thio-6-[(1R) -1-hydroxye Cyl] -4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo [3.2.0] hept-2 -Allyl ene-2-carboxylate (3.06 g) is obtained. IR (neat): 1770, 1697, 1649, 1406, 1329, 1279 cm^-1 NMR (CDCl_Three, δ): 1.25 (3H, d, J = 7.21Hz), 1.36 (3H, d, J = 6.24Hz), 1.80-2.00 (1H, m), 2.00-2.55 (3H, m), 2.85-4.35 (13H, m), 4.50-4.95 (6H, m), 5.20-5.55 (4H, m), 5.80-6.15 (2H, m), 7.44 (1H, s) The following compounds are obtained in substantially the same manner as in Example 1-4).Examples 1-5) (4R, 5S, 6S) -3-[(2R, 4S) -1-allyloxycarbonyl -2- (5-hydroxymethyl-1-methylpyrazol-4-yl) methylpyro Lydin-4-yl] thio-6-[(1R) -1-hydroxyethyl] -4-methy Lu-7-oxo-1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-en-2-cal Allyl borate IR (neat): 1768, 1691, 1408, 1327, 1276 cm^-1 NMR (CDCl_Three, δ): 1.24 (3H, d, J = 7.15Hz), 1.36 (3H, d, J = 6.24Hz), 1.60-2.90 (5H, m), 2.95-3.75 (5H, m), 3.91 (3H, s), 3.91-4.30 (4H, m), 4.40-4.90 (6H, m), 5.15-5.60 (4H, m), 5.80- 6.10 (2H, m), 7.27 (1H, s) APCI-MS: 561 (M⁺)Examples 1-6) (4R, 5S, 6S) -3-[(2R, 4S) -1-allyloxycarbonyl -2- (5-hydroxymethyl-1-methylpyrazol-3-yl) methylpyro Lydin-4-yl] thio-6-[(1R) -1-hydroxyethyl] -4-methy Lu-7-oxo-1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-en-2-cal Allyl borate IR (neat): 1772, 1675, 1652, 1448, 1417 cm^-1 NMR (CDCl_Three, δ): 1.23 (3H, d, J = 8.69Hz), 1.34 (3H, d, J = 6.23Hz), 1.70-2.55 (4H, m), 2.80-3.60 (6H, m), 3.85 (3H, s), 3.85-6.10 (17H, m) APCI-MS: 561 (M⁺)Examples 1-7) (4R, 5S, 6S) -3-[(2R, 4S) -1-allyloxycarbonyl -2- (2-hydroxymethyl-1-methylimidazol-5-ylmethyl) pi Lrolidin-4-yl] thio-6-[(1R) -1-hydroxyethyl] -4-me Tyl-7-oxo-1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-ene-2-ca Allyl rubonate NMR (CDCl_Three, δ): 1.21 (3H, d, J = 7.0Hz), 1.35 (3H, d, J = 6.2Hz), 1.75-1.90 (1H, m), 2.35-2.55 (1H, m), 2.75-4.30 (15H, m), 4.62-4.87 (4H, m), 5.23-5.49 (4H, m), 5.90-6.03 (2H, m), 6.70 (1H, s)Examples 1-8) (4R, 5S, 6S) -3-[(2R, 4S) -1-allyloxycarbonyl -2- (2-carbamoyl-1-methylimidazol-5-ylmethyl) pyrroli Zin-4-yl] thio-6-[(1R) -1-hydroxyethyl] -4-methyl -7-oxo-1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-ene-2-carb Allyl acid NMR (CDCl_Three, δ): 1.25 (3H, d, J = 7.2Hz), 1.36 (3H, d, J = 6.2Hz), 1.73-1.86 (2H, m), 2.35-2.55 (1H, m), 2.80-2.95 (1H, m), 3.24-3.40 (3H, m), 3.62-3.69 (1H, m), 3.97-4.03 (6H, m), 4.61-4.89 (4H, m), 5.24-5.50 (6H, m), 5.88- 6.07 (2H, m), 6.85 (1H, s), 7.23 (1H, br)Examples 1-9) (4R, 5S, 6S) -3-[(2R, 4S) -1-allyloxycarbonyl -2- (2-Methylpyridin-4-ylmethyl) pyrrolidin-4-yl] thio- 6-[(1R) -1-hydroxyethyl] -4-methyl-7-oxo-1-aza Allyl bicyclo [3.2.0] hept-2-ene-2-carboxylic acid IR (CHCl_Three): 1774, 1697, 1606 cm^-1 NMR (CDCl_Three, δ): 1.24 (3H, d, J = 7.5Hz), 1.36 (3H, d, J = 6.2Hz), 1.60-1.80 (1H, m), 1.80-2.45 (2H, m), 2.54 (3H, s), 2.60-2.80 (1H, m), 3.20-3.65 (4H, m), 3.90-4.35 (4H, m), 4.60- 4.90 (4H, m), 5.20-5.55 (4H, m), 5.80-6.10 (2H, m), 6.90-7.10 (2H, m), 8.40 (1H, d, (J = 5.0Hz) MS: (M + 1) = 542Example 2-1) (4R, 5S, 6S) -3-[(2R, 4S) -1-allyloxycarbonyl -2- (4-pyridylmethyl) pyrrolidin-4-yl] thio-6-[(1R)- 1-hydroxyethyl] -4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo [3.2 . 0] Allyl hept-2-ene-2-carboxylate (3.31 g) in dichloromethane To a solution in (100 ml), add 2-tert-butyldimethylsilyloxyethyltri Fluoromethanesulfonate (18.7 g) is added at room temperature. After stirring for 12 hours, Concentrate this solution. (4R, 5S, 6S) -3-[(2R, 4S) -1-Ari Luoxycarbonyl-2- [1-[(2-tert-butyldimethylsilyloxye Tyl) -4-pyridinio] methyl] pyrrolidin-4-yl] thio-6-[(1R ) -1-Hydroxyethyl] -4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo [3 . 2.0] Hept-2-ene-2-carboxylic acid allyl trifluoromethanesulfate The phonate salt (32 g) is obtained as an oil. IR (CHCl_Three): 1760, 1690 cm^-1 NMR (CDCl_Three, δ): 0.0 (6H, s), 0.84 (9H, s), 1.3-1.5 (6H, m), 1.6-1.7 (1H, m), 2.5-2.7 (1H, m), 3.1-4.4 (12H, m), 4.6-4.9 (6H, m), 5.3-5.1 (4H, m), 5.9-6.1 (2H, m), 7.90 (2H, d, J = 6.0Hz), 8.81 (2H, d, J = 6.0Hz)Example 2-2) (4R, 5S, 6S) -3-[(2R, 4S) -1-allyloxycarbonyl -2-[(1-carbamoylmethyl-4-pyridinio) methyl] pyrrolidine-4 -Yl] thio-6-[(1R) -1-hydroxyethyl] -4-methyl-7-o Xo-1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-ene-2-carboxylic acid ant The le iodide is obtained in substantially the same manner as in the first half of Example 4-4). NMR (CDCl_Three, δ): 1.1-1.5 (6H, m), 2.5-5.0 (16H, m), 5.2-5.5 (4H, m), 5.7-6.0 (2H, m), 7.9-8.0 (2H, m), 9.0-9.1 (2H, m)Example 2-3) (4R, 5S, 6S) -3-[(2R, 4S) -1-allyloxycarbonyl -2- (2-carbamoylpyridin-4-ylmethyl) pyrrolidin-4-yl] Thio-6-[(1R) -1-hydroxyethyl] -4-methyl-7-oxo-1 -Allyl azabicyclo [3.2.0] hept-2-ene-2-carboxylate (1. 51 g) in a solution of dichloromethane (10 ml) in trifluoromethanesulfone. Methyl acid (methyl triflate) (2.60 g) was added at 5 ° C and the mixture was added. Stir at 5 ° C. for 4.5 hours. Dilute this mixture with dichloromethane (60 ml) , Ion exchange resin Amberlyst A-26 (Cl^-Type) (methanol and dichloro (Methane pre-treated and dried) (30 ml) is added. Chamber this mixture Stir at warm temperature for 40 minutes and filter. This resin is a mixture of dichloromethane and methanol Wash several times with (4: 1) (100 ml). Remove the solvent from the filtrate in vacuo, Crude (4R, 5S, 6S) -3-[(2R, 4S) -1-allyloxycarbo Nyl-2-[(1-methyl-2-carbamoyl-4-pyridinio) methyl] pyro Lydin-4-yl] thio-6-[(1R) -1-hydroxyethyl] -4-methy Lu-7-oxo-1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-en-2-cal Allyl borate chloride (1.63 g) is obtained. This compound is used immediately as the starting compound for the next step.Example 2-4) The following compound is obtained in the same manner as in Example 2-3). (4R, 5S, 6S) -3-[(2R, 4S) -1-allyloxycarbonyl -2-[(1-methyl-2-cyano-4-pyridinio) methyl] pyrrolidine-4 -Yl] thio-6-[(1R) -1-hydroxyethyl] -4-methyl-7-o Xo-1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-ene-2-carboxylic acid ant Le chloride This compound is used immediately as the starting compound for the next step.Example 2-5) (4R, 5S, 6S) -3-[(2R, 4S) -1-allyloxycarbonyl -2-[(2S) -2- (imidazol-1-yl) propyl] pyrrolidine-4 -Yl] thio-6-[(1R) -hydroxyethyl] -4-methyl-7-oxo -1-Azabicyclo [3.2.0] allyl ((hept-2-ene-2-carboxylate A solution of 1.31 g) and methyl iodide (1.50 ml) in acetone (6 ml) was added. Stir at room temperature for 10 minutes and let stand at the same temperature overnight. Dissolve in vacuum from reaction mixture The medium is distilled off to give (4R, 5S, 6S) -3-[(2R, 4S) -1-allyl Xycarbonyl-2-[(2S) -2- (3-methyl-1-imidazolio) pro Pyr] pyrrolidin-4-yl] thio-6-[(1R) -1-hydroxyethyl] -4-Methyl-7-oxo-1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-ene 2-Allylcarboxylic acid iodide (1.65 g) is obtained. This compound is used immediately as the starting compound for the next step.Examples 2-6) (4R, 5S, 6S) -3-[(2R, 4S) -1-allyloxycarbonyl -2-[(4-hydroxymethyl-1-methylpyrazol-5-yl) methyl] Pyrrolidin-4-yl] thio-6-[(1R) -hydroxyethyl] -4-methyl Lu-7-oxo-1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-en-2-cal To a solution of allyl bonate (1.0 g) in dichloromethane (10 ml) was added triflue. Methyl oromethanesulfonate (0.24 ml) was added dropwise under ice cooling, and this mixture was added. Stir for 1 hour at the same temperature. The reaction mixture was evaporated in vacuo to remove the solvent (4R, 5 S, 6S) -3-[(2R, 4S) -1-allyloxycarbonyl-2-[(4 -Hydroxymethyl-1,2-dimethyl-3-pyrazolio) methyl] pyrrolidine -4-yl] thio-6-[(1R) -1-hydroxyethyl] -4-methyl-7 -Oxo-1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-ene-2-carboxylic acid Allyl trifluoromethanesulfonate (1.39 g) is obtained. This compound is used immediately as the starting compound for the next step.Examples 2-7) (4R, 5S, 6S) -3-[(2R, 4S) -1-allyloxycarbonyl -2-[(2-carbamoyl-1,3-dimethyl-4-imidazolio) methyl] Pyrrolidin-4-yl] thio-6-[(1R) -1-hydroxyethyl] -4- Methyl-7-oxo-1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-ene-2- Carboxylic acid allyl trifluoromethanesulfonate is substantially the same as in Examples 2-6). To get in the same way. This compound is used immediately as the starting compound for the next step.Examples 2-8) (4R, 5S, 6S) -3-[(2R, 4S) -2- [1,2-dimethyl-4 -Pyridinio) methyl] pyrrolidin-4-yl] thio-6-[(1R) -hydro Xyethyl] -4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo [3.2.0] hep To-2-ene-2-carboxylic acid chloride is obtained in the same manner as in Example 2-5). IR (KBr): 3429, 1770, 1697, 1645 cm^-1 NMR (CDCl_Three, δ): 1.25 (3H, d, J = 4.7Hz), 1.35 (3H, d, J = 6.2Hz), 1.60-1.90 (3H, m), 2.60-2.80 (1H, m), 2.90 (3H, s), 3.00-4.40 (8H, m), 4.43 (3H, s), 4.60-4.90 (4H, m), 5.20-5.60 (4H, m), 5.85-6.05 (2H, m), 7.70-8.00 (2H, m), 9.00-9.20 (1H, m) MS: (M-1) = 556Example 3-1) (4R, 5S, 6S) -3-[(2R, 4S) -1-allyloxycarbonyl -2-[[1- (2-tert-butyldimethylsilyloxyethyl) -4-pyridy Nio] methyl] pyrrolidin-4-yl] thio-6-[(1R) -1-hydroxy Ethyl] -4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo [3.2.0] hept- 2-Hydrene-2-carboxylic acid allyl trifluoromethanesulfonate tetrahydrate To a solution in lofuran (80 ml), acetic acid (2.28 ml), as well as fluorinated tet A solution of labutylammonium in tetrahydrofuran (1.0 M, 38 ml) Add at room temperature. After stirring for 2 hours at room temperature, add ethanol (160 ml) to the mixture. , Triphenylphosphine (3.97g), morpholine (11.6ml) and tet Lakis (triphenylphosphine) palladium is added at room temperature. 45 minutes at room temperature After stirring, ethyl acetate (500 ml) was added to obtain a precipitate, and the precipitate was filtered. Collect more and dissolve in water (500 ml). This solution is ethyl acetate (200 ml) And washed with dichloromethane (200 ml x 2). Concentrate the water layer and use diaion HP-20 (trademark, manufactured by Mitsubishi Kasei) (1 liter) was subjected to chromatography, and water and acetate were used. Elute with a mixture of tonitrile (95: 5). Collect the fractions containing the target compound and On-exchange resin (Amberlyst A-26 (Cl^-Type)) (30 ml). Profit The solution obtained is concentrated and freeze-dried. (4R, 5S, 6S) -3-[(4S)- 2 -[1- (2-Hydroxyethyl) -4-pyridinio] methylpyrrolidin-4-i ]] Thio-6-[(1R) -1-hydroxyethyl] -4-methyl-7-oxo -1-Azabicyclo [3.2.0] hept-2-ene-2-carboxylic acid chloride ( 4.38 g) is obtained with a yield of 24% as a white powder. IR (Nujor): 1740 cm^-1 NMR (D₂O, δ): 1.21 (3H, d, J = 7.1Hz), 1.28 (3H, d, J = 6.3Hz), 1.8-2.9 (2H, m), 3.3-4.8 (14H, m), 8.07 (2H, d, J = 6.5Hz), 8.83 (2H, d, J = 6.6Hz) MS (FAB⁺): 448.3 (M-HCl + 1)Example 3-2) (4R, 5S, 6S) -3-[(4S) -2- [1- (carbamoylmethyl)) -4-Pyridinio] methylpyrrolidin-4-yl] thio-6-[(1R) -1- Hydroxyethyl] -4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo [3.2.0] ] Hept-2-ene-2-carboxylic acid chloride was obtained in a yield of 11.3% in Example 3-8). And are obtained in substantially the same manner. IR (Nujor): 1750, 1690 cm^-1 NMR (D₂O, δ): 1.21 (3H, d, J = 7.1Hz), 1.28 (3H, d, J = 6.8Hz), 1.8-2.9 (2H, m), 3.3-4.5 (10H, m), 5.50 (2H, s), 8.09 (2H, d, J = 6.7Hz), 8.78 (2H, d, J = 6.8Hz) MS (FAB⁺): 461.2 (M-HCl + 1)Example 3-3) (4R, 5S, 6S) -3-[(2R, 4S) -1-allyloxycarbonyl -2-[(2-carbamoylpyridin-4-yl) methyl] pyrrolidin-4-i ]] Thio-6-[(1R) -1-hydroxyethyl] -4-methyl-7-oxo -1-Azabicyclo [3.2.0] allyl ((hept-2-ene-2-carboxylate 1.03 g) of tetrahydrofuran (THF) (6 ml) and ethanol (6 ml) ) To a solution of triphenylphosphine (189 mg) and morpholine ( 392 mg) at room temperature. Tetrakis (triphenylphosphine) was added to this mixture. Fin) palladium (166 mg) is added and the mixture is stirred at room temperature for 40 minutes. You. The precipitate is collected by filtration and washed with ethyl acetate. Add this powder to ice water (80 ml) and wash the solution twice with ethyl acetate. Add 1N hydrochloric acid to this solution. PH to 3.5, and Diaion HP-20 (80 ml) chromatograph And elute with 8% aqueous acetonitrile. Lyophilize eluate to crude The product was prepared by high performance liquid chromatography (HPLC) [C₁₈μ-bonder Purified with a Kook resin (Water Associates, Inc.) CH_ThreeElution with a mixture of CN (87:13, V / V) (4R, 5S, 6S) -3-[(2R, 4S) -2-[(2-carbamoylpyridin-4-yl) methyI Lu] pyrrolidin-4-yl] thio-6-[(1R) -1-hydroxyethyl]- 4-Methyl-7-oxo-1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-ene- 2-Carboxylic acid (169 mg) is obtained. IR (KBr): 3430, 2940, 1755, 1680, 1600 cm^-1 NMR (D₂O, δ): 1.20 (3H, d, J = 7.2Hz), 1.29 (3H, d, J = 6.3Hz), 1.7-1.95 (2H, m), 2.7-2.9 (1H, m), 3.3-3.5 (5H, m), 3.65-3.8 (1H, m), 4.0-4.2 (2H, m), 4.2-4.35 (2H, m), 7.60 (1H, d, J = 5.0Hz), 7.99 (1H, s), 8.60 (1H, d, J = 5.0Hz)Example 3-4) Crude (4R, 5S, 6S) -3-[(2R, 4S) -1-allyloxycal Bonyl-2-[(1-methyl-2-carbamoyl-4-pyridinio) methyl] pi Lrolidin-4-yl] thio-6-[(1R) -1-hydroxyethyl] -4-me Tyl-7-oxo-1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-ene-2-ca THF (16 ml) and ethanol (8 m) of allyl rubonic acid chloride (1.62 g) l) Into a solution in a mixture of triphenylphosphine (274 mg) and acetic acid (40 7 mg) at room temperature. Tetrakis (triphenylphosphine) was added to this mixture. ) Palladium (241 mg) is added and the mixture is stirred at room temperature for 20 minutes. Living Tributyltin hydride (1.82 g) was added to the stirred solution and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. Stir for 0 minutes. The mixture was diluted with ethyl acetate (20 ml) and the precipitate was filtered. Collect by filtration and wash with ethyl acetate. Dissolve this powder in ice water (50 ml) , The solution is washed with ethyl acetate. Adjust the pH of this solution to 3.5 by adding 1N hydrochloric acid. Prepare and subject to SP-205 (trademark, manufactured by Mitsubishi Kasei) (60 ml) chromatography And elute with 5-10% aqueous acetonitrile. The eluate was freeze-dried and the crude High performance liquid chromatography for the preparation of products [C₁₈μ-bonder pack resin ( Purified by Water Associates, pH 3 phosphate buffer and CH_ThreeCN Elution with a mixture of (83:17, V / V) of (4R, 5S, 6S) -3-[( 4S) -2-[(1-methyl-2-carbamoyl-4-pyridinio) methyl] pi Lrolidin-4-yl] thio-6-[(1R) -1-hydroxyethyl] -4-me Tyl-7-oxo-1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-ene-2-ca Rubonic acid chloride (30 mg) is obtained. IR (KBr): 2970, 2750, 1755, 1700, 1635, 1580 cm^-1 NMR (D₂O, δ): 1.21 (3H, d, J = 7.2Hz), 1.28 (3H, d, J = 6.4Hz), 1.8-1.95 and 2.3-2.45 and 2.7-2.9 (2H, m), 3.3-3.6 (5H, m), 3.6-3.95 (1H, m), 4.0-4.3 (4H, m), 4.39 (3H, s), 8.12 (1H, d, J = 6.4Hz), 8.24 (1H, d, J = 1.9Hz), 8.88 (1H, d, (J = 6.4Hz)Example 3-5) The following compounds are obtained in the same manner as in Example 3-3). (4R, 5S, 6S) -3-[(2R, 4S) -2-[(2-cyanopyridine -4-yl) methyl] pyrrolidin-4-yl] thio-6-[(1R) -1-hydr Roxyethyl] -4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo [3.2.0] f Put-2-ene-2-carboxylic acid IR (KBr): 3410, 2970, 2240, 1755, 1600cm^-1 NMR (D₂O, δ): 1.21 (3H, d, J = 7.2Hz), 1.29 (3H, d, J = 6.4Hz), 1.7-1.95 and 2.7-2.9 (2H, m), 3.3- 3.5 (5H, m), 3.65-3.8 (1H, m), 4.0-4.4 (4H, m), 7.71 (1H, d, J = 5.1Hz), 7.93 (1H, s), 8.66 (1H, d, J = 5.1Hz)Example 3-6) The following compounds are obtained in the same manner as in Example 3-4). (4R, 5S, 6S) -3-[(4S) -2-[(1-methyl-2-cyano- 4-Pyridinio) methyl] pyrrolidin-4-yl] thio-6-[(1R) -1- Hydroxyethyl] -4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo [3.2.0] ] Hept-2-ene-2-carboxylic acid chloride IR (KBr): 2975, 1755, 1630, 1585 cm^-1 NMR (D₂O, δ): 1.21 (3H, d, J = 7.1Hz), 1.28 (3H, d, J = 6.4Hz), 1.8-2.0 (1H, m), 2.3-2.5 (2H, m), 2.7-2.9 (1H, m), 3.3-3.7 (5H, m), 3.7-3.9 (1H, m), 4.1-4.35 (4H, m), 4.59 (3H, s), 8.34 (1H, d, J = 4.9Hz), 8.66 (1H, s), 9.13 (1H, d, (J = 4.9Hz)Example 3-7) (4R, 5S, 6S) -3-[(2R, 4S) -1-allyloxycarbonyl -2-[(2S) -2- (3-methyl-1-imidazolio) propyl] pyrrolidi N-4-yl] thio-6-[(1R) -1-hydroxyethyl] -4-methyl- 7-oxo-1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-ene-2-carvone Acid allyl iodide (1.65 g), triphenylphosphine (126 mg), vinegar Acid (0.55 ml) and tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) A solution of (111 mg) was stirred with tributyltin hydride (2.59 ml) at room temperature. While adding. After stirring for 1 hour, the resulting precipitate was filtered and washed with tetrahydrofuran. Clean and dry in vacuum. This solid is dissolved in water (50 ml). This solution Wash twice with ethyl acetate (30 ml) and evaporate the solvent in vacuo. The resulting residue Non-ion adsorption resin, Diaion HP-20 (trademark, manufactured by Mitsubishi Kasei) (40 ml ) Chromatography, water (200 ml) and 5% acetone in water (200 Sequentially elute with (ml). Collect the fractions containing the target compound and evaporate the solvent in vacuo. . The resulting residue (20 ml) was used as an ion exchange resin, Amberlyst A-26 (C l^-Mold, trademark, manufactured by Rohm & Haas Co., Ltd. (10 ml) and dissolved with water (60 ml) Let go. The eluate was lyophilized to (4R, 5S, 6S) -6-[(1R) -1- Hydroxyethyl] -3-[(2R, 4S) -2-[(2S) -2- (3-methyl) L-1-imidazolio) propyl] pyrrolidin-4-yl] thio-4-methyl- 7-oxo-1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-ene-2-carvone The acid chloride (444 mg) is obtained. IR (Nujor): 1730-1720, 1560-1530 cm^-1 NMR (D₂O, δ): 1.20 (3H, d, J = 7.16Hz), 1.28 (3H, d, J = 6.33Hz), 1.60 (3H, d, J = 6.73Hz), 1.62-1.75 (1H, m), 2.30-2.75 (3H, m), 3.25-3.80 (5H, m), 3.92 (3H, s), 3.92-4.10 (1H, m), 4.15 4.35 (2H, m), 4.55-4.80 (1H, m), 7.51 (1H, s), 7.65 (1H, s), 8.91 (1H, s) FAB-MS: 435 (M⁺)Examples 3-8) (4R, 5S, 6S) -3-[(2R, 4S) -1-allyloxycarbonyl -2-[(4-hydroxymethyl-1,2-dimethyl-3-pyrazolio) methyl ] Pyrrolidin-4-yl] thio-6-[(1R) -1-hydroxyethyl] -4 -Methyl-7-oxo-1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-ene-2 -Carboxylic acid allyl trifluoromethanesulfonate (1.39 g), triphe Nylphosphine (94 mg), acetic acid (0.61 ml) and tetrakis (triphenyl) Ruphosphine) palladium (0) (82 mg) in a solution of tributyltin hydride ( 1.92 ml) at room temperature with stirring. Stir this mixture at the same temperature for 1 hour I do. The precipitate formed is filtered, washed with tetrahydrofuran and dried in vacuum. A solid is obtained. This solid is dissolved in water (60 ml). This solution is ethyl acetate Wash twice with (30 ml) and evaporate the solvent in vacuo. Non-ionize the resulting residue Subjected to adsorption resin, Diaion HP-20 (100 ml) chromatography, With water (300 ml), 3% acetone solution and 5% acetone solution (600 ml) Elute sequentially. Fractions containing the desired compound are collected and the solvent is distilled off in vacuo. The resulting residue (50 ml) was used as an ion exchange resin, Amberlyst A-26 (Cl^- Mold (10 ml) and elute with water (150 ml). Lyophilize the eluate , (4R, 5S, 6S) -6-[(1R) -1-hydroxyethyl] -3-[( 2R, 4S) -2-[(4-hydroxymethyl-1,2-dimethyl-3-pyrazo Rio) methyl] pyrrolidin-4-yl] thio-4-methyl-7-oxo-1-a Zabicyclo [3.2.0] hept-2-ene-2-carboxylic acid chloride (140 m g). IR (Nujor): 1755, 1460, 1377, 1286, 1259 cm^-1 NMR (D₂O, δ): 1.22 (3H, d, J = 7.18Hz), 1.28 (3H, d, J = 6.35Hz), 1.70-2.00 (1H, m), 2.65-2.85 (1H, m), 3.30-3.90 (7H, m), 3.95-4.05 (1H, m), 4.07 (3H, s), 4.11 (3H, s), 4.15-4.35 (2H, m), 4.67 (2H, s), 8.24 (1H, s) FAB-MS: 451 (M⁺)Examples 3-9) (4R, 5S, 6S) -3-[(2R, 4S) -2-[(2-carbamoyl- 1,3-Dimethyl-4-imidazolio) methyl] pyrrolidin-4-yl] thio- 6-[(1R) -1-hydroxyethyl] -4-methyl-7-oxo-1-aza Bicyclo [3.2.0] hept-2-ene-2-carboxylic acid chloride (1.01 g ) Is obtained in substantially the same manner as in Example 3-8). IR (Nujor): 1700, 1756 cm^-1 NMR (D₂O, δ): 1.23 (3H, d, J = 7.2Hz), 1.30 (3H, d, J = 6.3Hz), 1.75-1.95 (1H, m), 2.80-2.95 (1H, m), 3.30-3.49 (5H, m), 3.67-3.77 (1H, m), 3.91 (3H, s), 3.96 (3H, s), 4.09-4.26 (4H, m), 7.59 (1H, s) FAB-MS: 464 (M⁺)Example 3-10) (4R, 5S, 6S) -3-[(2R, 4S) -2-[(1,2-dimethyl- 4-Pyridinio) methyl] pyrrolidin-4-yl] thio-6-[(1R) -1- Hydroxyethyl] -4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo [3.2.0] ] Hept-2-ene-2-carboxylic acid chloride was obtained in 24% yield as in Example 3-8). Obtained in substantially the same manner. IR (Nujor): 1758 cm^-1 NMR (CDCl_Three, δ): 1.21 (3H, d, J = 7.2Hz), 1.27 (3H, d, J = 6.3Hz), 1.6-2.9 (2H, m), 2.78 (3H, s), 3.3-4.3 (10H, m), 4.20 (3H, s), 7.79 (1H, d, J = 6.5Hz), 7.87 (1H, s), 8.65 (1H, d, J = 6.5Hz) MS (FAB⁺): 432.5 (M + 1-HCl)Example 4-1) (4R, 5S, 6S) -3-[(2R, 4S) -1-allyloxycarbonyl -2-[(5-hydroxymethyl-1-methylpyrazol-4-yl) methyl] Pyrrolidin-4-yl] thio-6-[(1R) -1-hydroxyethyl] -4- Methyl-7-oxo-1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-ene-2- Allyl carboxylate (395 mg) in trifluorodichloromethane (4 ml) Methyl methanesulfonate (0.10 ml), followed by tetrakis (triphenyl) Phosphine) palladium (0) (33 mg) and tributyltin hydride (0.76 m) By reacting with (1), (4R, 5S, 6S) -6-[(1R) -1- Hydroxyethyl] -3-[(2R, 4S) -2- [3-hydroxymethyl-1 , 2-Dimethyl-4-pyrazolio) methyl] pyrrolidin-4-yl] thio-4- Methyl-7-oxo-1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-ene-2- Carboxylic acid chloride (103 mg) was added to Examples 2-6) and 3-8). Obtain qualitatively the same. IR (Nujol): 1749, 1652, 1578, 1458 cm^-1 NMR (D₂O, δ): 1.21 (3H, d, J = 7.21Hz), 1.28 (3H, d, J = 6.35Hz), 1.65-1.90 (1H, m), 2.60-2.85 (1H, m), 3.10-3.55 (5H, m), 3.60-4.05 (3H, m), 4.11 (3H, s), 4.20 (3H, s), 4.25-4.30 (2H, m), 4.85 (2H, s), 8.22 (1H, s) FAB-MS: 451 (M⁺)Example 4-2) (4R, 5S, 6S) -6-[(1R) -1-Hydroxyethyl] -3-[( 2R, 4S) -2-[(5-hydroxymethyl-1,2-dimethyl-3-pyrazo Rio) methyl] pyrrolidin-4-yl] thio-4-methyl-7-oxo-1-a Zabicyclo [3.2.0] hept-2-ene-2-carboxylic acid chloride (58 g) In substantially the same manner as in Example 4-1). IR (Nujor): 1740, 1625, 1445 cm^-1 NMR (D₂O, δ): 1.21 (3H, d, J = 7.12Hz), 1.28 (3H, d, J = 6.38Hz), 1.80-1.95 (1H, m), 2.70-3.90 (8H, m), 4.00 (6H, s), 4.05-4.35 (5H, m), 6.78 (1H, s)Example 4-3) (4R, 5S, 6S) -3-[(2R, 4S) -2-[(2-hydroxymethyi L-1,3-dimethyl-4-imidazolio) methyl] pyrrolidin-4-yl] thi O-6-[(1R) -1-hydroxyethyl] -4-methyl-7-oxo-1- Azabicyclo [3.2.0] hept-2-ene-2-carboxylic acid chloride (485 mg) is obtained in substantially the same manner as in Example 4-1). IR (Nujor): 1730 cm^-1 NMR (D₂O, δ): 1.22 (3H, d, J = 7.2Hz), 1.29 (3H, d, J = 6.4Hz), 1.75-1.90 (1H, m), 2.75-2.95 (1H, m), 3.25-3.50 (5H, m), 3.66-3.76 (1H, m), 3.84 (3H, s), 3.89 (3H, s), 4.05-4.30 (4H, m), 4.93 (2H, s), 7.45 (1H, s) FAB-MS: 451 (M⁺)Example 4-4) (4R, 5S, 6S) -3-[(2R, 4S) -1-allyloxycarbonyl -2-[(1-methylimidazol-5-yl) methyl] pyrrolidin-4-i ]] Thio-6-[(1R) -1-hydroxyethyl] -4-methyl-7-oxo -1-Azabicyclo [3.2.0] allyl ((hept-2-ene-2-carboxylate To a solution of 5.0 g) in acetone (10 ml) was added iodoacetamide (2.09). g) is added and the mixture is stirred for 20 hours. Remove the solvent under reduced pressure and remove the residue. Dissolve in tetrahydrofuran (48 ml) and ethanol (48 ml). This solution To the liquid, triphenylphosphine (469 mg) and morpholine (1.72 ml), Then tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (414 mg) Is added at room temperature. The mixture is stirred for 60 minutes. Tetrahydrofuran in the reaction mixture Orchid (48 ml) is added and the resulting precipitate is collected by filtration. This precipitate is Dissolve in 100 ml) and wash with ethyl acetate (50 ml x 2). Amba the water layer -List A-26 (Cl^-Mold) (30 ml) and concentrate the eluate (250 ml). The obtained solution was used as a nonionic adsorption resin, Diaion HP-20 (330 m l) Chromatography, eluting with water. Collect the fractions containing the target compound, The pH is adjusted to 8.0 with 5% aqueous sodium carbonate solution. Add this solution to a high performance liquid Romanographie (C₁₈μ-bonder pack resin, Water Associates) And elute with 10% aqueous acetonitrile. The solution is concentrated in vacuo. Shrink. The resulting solution was adjusted to pH 3.5 with 1N hydrochloric acid, lyophilized and dried (4R, 5S, 6S) -3-[(2R, 4S) -2-[(1-carbamoylmethyl-3- Methyl-4-imidazolio) methyl] pyrrolidin-4-yl] thio-6-[(1 R) -1-Hydroxyethyl] -4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo [ 3.2.0] Hept-2-ene-2-carboxylic acid chloride (590 mg) is obtained. IR (Nujor): 3400-3100, 1750, 1680, 1570 cm^-1 NMR (D₂O, δ): 1.22 (3H, d, J = 7.2Hz), 1.28 (3H, d, J = 6.4Hz), 1.72-1.95 (1H, m), 2.79-2.98 (1H, m), 3.23-3.55 (5H, m), 3.71 (1H, dd, J = 6.6, 12.5Hz), 3.88 (3H, s), 4.02-4.35 (4H, m), 5.08 (2H, s), 7.50 (1H, s), 8.84 (1H, s)Examples 4-5) (4R, 5S, 6S) -3-[(2R, 4S) -1-allyloxycarbonyl- 2-[(1-Methylimidazol-5-yl) methyl] pyrrolidin-4-yl] Thio-6-[(1R) -1-hydroxyethyl] -4-methyl-7-oxo-1 -Azabicyclo [3.2.0] allyl (10) hept-2-ene-2-carboxylate To a solution of g) in dichloromethane (50 ml) was added 2-tert-butyldimethylsilyl. Luoxyethyl trifluoromethanesulfonate (6.39 g) was added and the mixture was mixed. The mixture is stirred for 1.5 hours. The solvent was removed under reduced pressure and the residue was treated with tetrahydrofuran. Dissolved in water (100 ml). Add acetic acid (1.10 ml) and tetrofluoride to this solution. Rabutylammonium (1.0 M solution in tetrahydrofuran) (18.4 ml ) Is added. After 2 hours, add ethanol (100 ml) and tryfe to the stirred solution. Nylphosphine (962 mg) and morpholine (4.02 ml), then tetrakis Add Su (triphenylphosphine) palladium (0) (848 mg) at room temperature . The mixture is stirred for 1.5 hours. Tetrahydrofuran (100 ml) and the resulting precipitate is collected by filtration. This precipitate was added to water (200 ml ) And washed with ethyl acetate (100 ml × 2). Amber list aquifer A-26 (Cl^-Mold) (60 ml). Eluate and washing solution in vacuum about 500m Concentrate to l. The obtained solution was adjusted to pH 6 with 5% aqueous sodium carbonate solution, Chromatography of the solution of non-ion adsorption resin, Diaion HP-20 (600 ml) Raffy and elute with water and 10% aqueous acetonitrile. Contains target compound The combined fractions are collected and adjusted to pH 8.0 with 5% aqueous sodium carbonate solution. This solution , High performance liquid chromatography (C₁₈μ-bonder pack resin), Elute with 8% aqueous acetonitrile. The solution is concentrated in vacuum. Resulting melt The solution was adjusted to pH 3.5 with 1N hydrochloric acid, freeze-dried, and then (4R, 5S, 6S) -3. -[(2R, 4S) -2-[[1- (2-hydroxyethyl) -3-methyl-4 -Imidazolio] methyl] pyrrolidin-4-yl] thio-6-[(1R) -1- Hydroxyethyl] -4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo [3.2.0] ] Hept-2-ene-2-carboxylic acid chloride (2.48 g) is obtained. IR (Nujor): 3400-3100, 1750, 1570 cm^-1 NMR (D₂O, δ): 1.22 (3H, d, J = 7.2Hz), 1.28 (3H, d, J = 6.4Hz), 1.75-1.97 (1H, m), 2.77-2.98 (1H, m), 3.24-3.60 (5H, m), 3.74 (1H, dd, J = 6.6 And 12.5Hz), 3.85 (3H, s), 3.88-4.02 (2H, m), 4.02-4.40 (4H, m), 7.54 (1H, s), 8.81 (1H, m)Examples 4-6) (4R, 5S, 6S) -3-[(2R, 4S) -1-allyloxycarbonyl -2- (1-Methylpyrazol-4-ylmethyl) pyrrolidin-4-yl] thio -6-[(1R) -1-hydroxyethyl] -4-methyl-7-oxo-1-a Allyl zabicyclo [3.2.0] hept-2-ene-2-carboxylate (6.2 g ) In 1,2-dichloromethane (120 ml), to a solution of 2-tert-butyl dimethyl Add tylsilyloxyethyl trifluoromethanesulfonate (4.32 g) The mixture is stirred at room temperature for 4 days. The solvent was removed under reduced pressure and the residue Dissolve in hydrofuran (60 ml). Acetic acid (0.702 ml) was added to this solution. Tetrabutylammonium fluoride (1.0 M solution in tetrahydrofuran) (1 . 7 ml) is added. After 1 hour, add ethanol (60 ml) and a solution to the stirred solution. Liphenylphosphine (1.23 g) and morpholine (2.56 ml), then the Trakis (triphenylphosphine) palladium (0) (676 mg) at room temperature Add. After 1 hour, tetrahydrofuran (90 ml) was added, and the resulting precipitate was filtered. Collect by mistake. This precipitate was dissolved in water (250 ml) and washed with dichloromethane (x Wash with 2). The pH of the aqueous solution was adjusted to 6 with 1N hydrochloric acid, and non-ionic adsorption resin, dye Aion SP-205 (trademark, manufactured by Mitsubishi Kasei) (620 ml) chromatography And elute with water and 10% aqueous acetone. Collect the fractions containing the target compound, Concentrate in vacuo. The resulting residue was treated with an ion exchange resin, Amberlyst A-26 ( Cl^-Mold) (60 ml) and elute with water. The eluate was lyophilized to (4R , 5S, 6S) -3-[(2R, 4S) -2-[[1- (2-hydroxyethyl ) -2-Methyl-4-pyrazolio] methyl] pyrrolidin-4-yl] thio-6- [(1R) -1-hydroxyethyl] -4-methyl-7-oxo-1-azabishi Chloro [3.2.0] hept-2-ene-2-carboxylic acid chloride (2.2 g) was obtained. You. IR (Nujol): 3300, 1750, 1590 cm^-1 NMR (D₂O, δ): 1.21 (3H, d, J = 7.2Hz), 1.29 (3H, d, J = 6.4Hz), 1.72-1.90 (1H, m), 2.69-2.87 (1H, m), 3.10-3.25 (2H, m), 3.26-3.55 (3H, m), 3.69 (1H, dd, J = 12.5, 6.7Hz), 3.90-4.14 (4H, m), 4.15 (3H, s), 4.16-4.33 (2H, m), 4.61 (2H, t, J = 4.9Hz), 8.25 (1H, s), 8.31 (1H, s) FAB-MS (m / z): 451 (M-Cl ~)Examples 4-7) (4R, 5S, 6S) -3-[(2R, 4S) -2-[[1- (2-hydroxy Ciethyl) -2-methyl-3-pyrazolio] methyl] pyrrolidin-4-yl] thi O-6-[(1R) -1-hydroxyethyl] -4-methyl-7-oxo-1- Azabicyclo [3.2.0] hept-2-ene-2-carboxylic acid chloride (2.6 g) is obtained in the same way as in Examples 4-6). IR (Nujol): 3250, 1750, 1590 cm^-1 NMR (D₂O, δ): 1.21 (3H, d, J = 7.2Hz), 1.28 (3H, d, J = 6.4Hz), 1.79-1.94 (1H, m), 2.80-2.96 (1H, m), 3.25-3.55 (5H, m), 3.73 (1H, dd, J = 12.5, 6.5Hz), 3.90-4.32 (6H, m), 4.07 (3H, s), 4.64 (2H, t, J = 4.9Hz), 6.83 (1H, d, J = 3.0Hz), 8.27 (1H, d, J = 3.0Hz) FAB-MS (m / z): 451 (M-Cl ~)Example 5-1) (2R, 4S) -1-allyloxycarbonyl-2-[(2-methyl-1-carb Lubamoylmethyl-3-pyrazoliomethyl] -4- (tritylthio) pyrrolidine Trifluoromethanesulfonate (284 mg) in dichloromethane (3 ml) Solution was cooled to 0 ° C. and trifluoroacetic acid (444.7 mg) and triethyl sila were added. Sequentially (54.4 mg). After 10 minutes at 0 ° C, then 30 minutes at room temperature, The solvent is distilled off from this mixture under reduced pressure. The residue was triturated with n-hexane (5 ml). Wash twice and concentrate in vacuo. Dissolve the resulting residue in acetonitrile (1 ml) And (4R) -2-diazo-4-[(2R, 3S) -3-[(1R) -1-hydr Roxyethyl] -4-oxoazetidin-2-yl] -3-oxopentanoic acid (4R, 5S, 6S) -2-prepared in the usual way from ril (76.8 mg). Diphenylphosphoro-6-[(R) -1-hydroxyethyl] -4-methyl-7 -Oxo-1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-ene-2-carboxylic acid A solution of allyl in acetonitrile (0.77 ml) was added at 0 ° C., then N, N Add diisopropyl-N-ethylamine (100.8 mg). One in the refrigerator After standing at night, the solvent was distilled off from this solution under reduced pressure, and tetrahydrofuran-ethanol was used. Dissolved in triphenylphosphine (27.3 mg), morpholine (56.6 mg) and tetrakis (triphenylphosphine) palladium (12 m It processes sequentially by g). After 3.5 hours, add tetrahydrofuran (1 ml) and precipitate. The precipitate was removed by filtration, washed thoroughly with THF, dried in vacuum and white powder (80 mg) is obtained. Sepa beads SP205 (Mitsubishi Kasei) column (20 ml) Purify, elute with 5% acetone in the usual way, and lyophilize to dryness (4R, 5S, 6 S) -3-[(2R, 4S) -2-[(2-methyl-1-carbamoylmethyl- 3-Pyrazolio) methyl] pyrrolidin-4-yl] thio-6-[(1R) -1- Hydroxyethyl] -4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo [3.2.0] ] Hept-2-ene-2-carboxylic acid chloride (30 mg) is obtained as a white powder. . NMR (D₂O, δ): 1.23 (3H, d, J = 7.2Hz), 1.30 (3H, d, J = 6.4Hz), 1.80-1.98 (1H, m), 2.80-2.98 (1H, m), 3.30-3.90 (7H, m), 4.01 (3H, s), 3.90- 4.30 (3H, m), 5.48 (2H, s), 6.90 (1H, d, J = 3Hz), 8.29 (1H, d, J = 3Hz) FAB-MS (m / z): 464 (M⁺-Cl)Example 5-2) (4R, 5S, 6S) -3-[(2R, 4S) -2-[(1-methyl-2-car Lubamoylmethyl-4-pyrazolio) methyl] pyrrolidin-4-yl] thio-6 -[(1R) -1-hydroxyethyl] -4-methyl-7-oxo-1-azabi Cyclo [3.2.0] hept-2-ene-2-carboxylic acid chloride (100 mg) In the same manner as in Example 5-1). NMR (D₂O, δ): 1.22 (3H, d, J = 7.1Hz), 1.29 (3H, d, J = 6.3Hz), 1.70-1.90 (1H, m), 2.65-2.90 (1H, m), 3.10-3.80 (7H, complex m), 3.90-4.15 (1H, m), 4.08 (3H, s), 4.17-4.30 (2H, m), 5.44 (2H, s), 8.31 (1H, s), 8.35 (1H, s) FAB-MS (m / z): 421- (M⁺-Cl)Example 6-1) (4R, 5S, 6S) -3-[(2R, 4S) -1-allyloxycarbonyl -2-[(1-methyl-1,2,3-triazol-5-yl) methyl] pyrroli Zin-4-yl] thio-6-[(1R) -1-hydroxyethyl] -4-methyl -7-oxo-1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-ene-2-carb Allyl acidate (7.4 g) is obtained essentially as in Example 1-4). IR (CHCl_Three): 3350, 1765, 1690, 1400, 1320 cm^-1 NMR (CDCl_Three, δ): 1.26 (3H, d, J = 7.3Hz), 1.36 (3H, d, J = 6.2Hz), 1.50-1.90 (1H, m), 2.30-2.60 (1H, m), 2.85-3.10 (1H, m), 3.15-3.55 (4H, m), 3.56-3.75 (1H, m), 3.85-4.33 (7H, m), 4.50-4.90 (4H, m), 5.20-5.52 (4H, m), 5.80- 6.10 (2H, m), 7.50 (1H, s) FAB-MS (m / z): 532 (MH⁺)Example 6-2) (4R, 5S, 6S) -3-[(2R, 4S) -1-allyloxycarbonyl -2-[(1-methyl-1,2,3-triazol-5-yl) methyl] pyrroli Zin-4-yl] thio-6-[(1R) -1-hydroxyethyl] -4-methyl -7-oxo-1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-ene-2-carb To a solution of allyl acidate (1.03 g) in dichloromethane (20 ml) was added triflour. Methyl oromethanesulfonate (0.264 ml) is added at room temperature. This mixture Stir for 30 minutes. Dichloromethane was distilled off under reduced pressure and the residue was washed with Dissolve in orchid-ethanol (1: 1, 20 ml). To this solution, triphenyl Phosphine (204 mg), morpholine (0.42 ml), then tetrakis ( Add triphenylphosphine) palladium (0) (112 mg). One hour later Tetrahydrofuran (20 ml) was added to the reaction mixture, and the organic layer was decanted. To remove. Dissolve the gummy residue in water (60 ml) and dichloromethe. Wash with tan (x2). The pH of this aqueous solution was adjusted to 6 with 1N hydrochloric acid, and Resin, Diaion SP-205 (trademark, manufactured by Mitsubishi Kasei) (50 ml) chromatography Graph and elute with water and 8% aqueous acetone. Fraction containing target compound Are collected and concentrated in vacuo. The resulting residue is ion exchange resin, Amberlyst A -26 (Cl^-Mold, trademark, Rohm & Haas) (5 ml) and elute with water You. The eluate was lyophilized to (4R, 5S, 6S) -3-[(2R, 4S) -2. -[[1,3-Dimethyl-4- (1,2,3-triazolio)] methyl] pyrroli Zin-4-yl] thio-6-[(1R) -1-hydroxyethyl] -4-methyl -7-oxo-1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-ene-2-carb The acid chloride (429.4 mg) is obtained. IR (Nujor): 3300, 1757, 1585 cm^-1 NMR (D₂O, δ): 1.22 (3H, d, J = 7.2Hz), 1.28 (3H, d, J = 6.3Hz), 1.75-1.95 (1H, m), 2.75-2.95 (1H, m), 3.25-3.60 (5H, m), 3.74 (1H, dd, J = 12.5, 6.6Hz), 4.00-4.33 (4H, m), 4.27 (3H, s), 4.31 (3H, s), 8.56 (1H, s) FAB-MS (m / z): 422 (M-Cl ~)Example 7-1) (4R, 5S, 6S) -3-[(2R, 4S) -1-allyloxycarbonyl -2- [2- (2-allyloxycarbonylimino-3-methylimidazoline- 1-yl) ethyl] pyrrolidin-4-yl] thio-6-[(1R) -1-hydro Xyethyl] -4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo [3.2.0] hep Substituting allyl to-2-ene-2-carboxylate (2.95 g) with Example 1-4) To get in the same way. IR (neat): 1772, 1699, 1635, 1550 cm^-1 NMR (CDCl_Three, δ): 1.24 (3H, d, J = 7.14Hz), 1.34 (3H, d, J = 6.22Hz), 1.50-2.70 (4H, m), 3.10-4.30 (13H, m), 4.50-4.90 (7H, m), 5.10-5.55 (6H, m), 5.80-6.15 (3H, m), 6.50-6.90 (2H, m) FAB-MS: 644 (M⁺)Example 7-2) (4R, 5S, 6S) -3-[(2R, 4S) -2- [2- (3-methyl-2 -Iminoimidazolin-1-yl) ethyl] pyrrolidin-4-yl] thio-6- [(1R) -1-hydroxyethyl] -4-methyl-7-oxo-1-azabishi Chloro [3.2.0] hept-2-ene-2-carboxylic acid hydrochloride (514 mg) Obtained in substantially the same manner as in Example 3-3). IR (Nujor): 1751, 1670, 1652 cm^-1 NMR (D₂O, δ): 1.21 (3H, d, J = 7.2Hz), 1.28 (3H, d, J = 6.34Hz), 1.60-1.80 (1H, m), 2.15-2.45 (2H, m), 2.65-2.85 (1H, m), 3.25-3.48 (3H, m), 3.49 (3H, s), 3.50-3.85 (2H, m), 3.90-4.35 (4H, m), 6.84 (1H, d, J = 2.5Hz), 6.88 (1H, d, (J = 2.5Hz) FAB-MS: 436 (M⁺)Example 8-1) (4R) -2-diazo-4-[(2R, 3S) -3-[(1R) -1-allyl Oxycarbonyloxyethyl] -4-oxoazetidin-2-yl] -3-o Allyl xopentanate (1.03 g) was added to rhodium in ethyl acetate (10 ml). (II) Octanoate (11 mg); diphenylphosphorochloride (0.59 ml) ) And; acetonitrile (20 ml), 28% sodium methoxide-methanol Mixing the solution (0.78 ml) and N, N-dimethylacetamide (5 ml) (2R, 4S) -1-allyloxycarbonyl-4-benzoylthio-2 in the product -[1- (3-Hydroxypropyl) pyrazol-4-yl] methylpyrrolidine Sequentially reacting with (1.74 g), (4R, 5S, 6S) -3-[(2R, 4 S) -1-allyloxycarbonyl-2- [1- (3-hydroxypropyl) pi Razol-4-yl] methylpyrrolidin-4-yl] thio-6-[(1R) -1 -Allyloxycarbonyloxyethyl] -4-methyl-7-oxo-1-aza Allyl bicyclo [3.2.0] hept-2-ene-2-carboxylate (1.77 g ) Are obtained in substantially the same manner as in Examples 1-4). APCI-MS: 659 (M⁺)Example 8-2) (4R, 5S, 6S) -3-[(2R, 4S) -1-allyloxycarbonyl -2- [1- (3-hydroxypropyl) pyrazol-4-yl] methylpyrroli Zin-4-yl] thio-6-[(1R) -1-allyloxycarbonylethyl] -4-Methyl-7-oxo-1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-ene 2-Allyl-2-carboxylate (245 mg) in dichloromethane (1 ml) and pyridine To a solution in a mixture of (0.032 ml), trifluoromethanesulfonic anhydride (0.066 ml) is added dropwise with stirring at -20 to -40 ° C. This mixture The product is stirred at the same temperature for 10 minutes and then under ice cooling for 30 minutes. Vacuum from reaction mixture The solvent is distilled off in to obtain a residue. Tetrahydrofuran of this residue (3 ml) A solution of triphenylphosphine (39 m) in a mixture of ethanol and ethanol (3 ml). g), acetic acid (0.19 ml), tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (26 mg) and tributyltin hydride (0.6 ml) with stirring at room temperature. Sequentially add. After stirring for 1 hour, the resulting precipitate was filtered and washed with tetrahydrofuran. Clean and dry in vacuum. The solid obtained is dissolved in water (5 ml) and this solution is Non-ion adsorption resin, Diaion HP-20 (trademark, manufactured by Mitsubishi Kasei) (10 ml) Subjected to chromatography, water (30 ml) and 5% aqueous acetone solution (60 ml) Elute with. Fractions containing the desired compound are collected and the solvent is distilled off in vacuo. Arising The residue (20 ml) was added to ion exchange resin, Amberlyst A-26 (Cl^-Type, Trademark, Rohm & Haas) (5 ml) and elute with water (40 ml). Dissolution The isolated product was lyophilized to give (4R, 5S, 6S) -6-[(1R) -1-hydroxy. Ethyl] -3-[(2R, 4S) -2- [6- (pyrazolidino [1,2-a] pi] Lazrio) methyl] pyrrolidin-4-yl] thio-4-methyl-7-oxo-1 -Azabicyclo [3.2.0] hept-2-ene-2-carboxylic acid chloride (51 mg) is obtained. IR (Nujor): 1740, 1580, 1290 cm^-1 NMR (D₂O, δ): 1.22 (3H, d, J = 7.15Hz), 1.29 (3H, d, J = 6.28Hz), 1.70-1.90 (1H, m), 2.60-2.85 (1H, m), 2.90-3.55 (7H, m), 3.55-4.35 (6H, m), 4.45-4.65 (5H, m), 8.18 (2H, s) FAB-MS: 433 (M⁺)Example 9-1) (4R) -2-diazo-4-[(2R, 3S) -3-[(1R) -1-hydro Xyethyl] -4-oxoazetidin-2-yl] -3-oxopentanoic acid ant Solution (3.08 g) in ethyl acetate (30 ml) was charged with rhodium (II) Tanoate (41 mg) is added at reflux under a stream of nitrogen. 3 of this mixture After refluxing for 0 minutes, the solvent is distilled off in vacuo to give a residue. This residue is acetonite Dissolve in ril (40 ml) and cool to 0-5 ° C under a nitrogen atmosphere. This solution Then, phosphorochlorinated diphenyl (2.27 ml) and N, N-diisopropyl-N- Ethylamine (2.00 ml) was added sequentially and the mixture was stirred at the same temperature for 3 hours. You. On the other hand, (2R, 4S) -4-acetylthio-1-allyloxycarbonyl Lu-2- [2- (1-methylimidazol-5-yl) ethyl] pyrrolidine (4 . 22 g) in a solution of acetonitrile (40 ml) in 28% sodium methoxide. Cid-methanol solution (2.41 ml) was added dropwise at -10 to 0 ° C, and the mixture was mixed. The product is stirred at the same temperature for 10 minutes. The reaction mixture and N, N-dimethylacetamide ( 30 ml) is added to the solution obtained as above with stirring under ice cooling. The mixture is stirred at the same temperature for 2 hours. To the reaction mixture, ethyl acetate (100 ml ) And water (30 ml) are added with stirring. Separate the organic layer and wash with saturated sodium chloride. Wash twice with aqueous sodium chloride solution, dry over anhydrous magnesium sulfate, and evaporate the solvent in vacuo. You. The resulting residue was chromatographed on silica gel (200 g) using chloroform. Elute with a mixture of methanol and methanol (19: 1, V / V). Image containing target compound The fractions were collected and the solvent was evaporated in vacuo to give (4R, 5S, 6S) -3-[(2R, 4 S) -1-allyloxycarbonyl-2- [2- (1-methylimidazole-5) -Yl) ethyl] pyrrolidin-4-yl] thio-6-[(1R) -1-hydroxy Ciethyl] -4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo [3.2.0] hept Allyl 2-ene-2-carboxylate (5.72 g) is obtained. IR (neat): 1760, 1680, 1620, 1400 cm^-1 NMR (CDCl_Three, δ): 1.26 (3H, d, J = 7.23Hz), 1.36 (3H, d, J = 6.22Hz), 1.50-1.90 (2H, m), 2.10-2.70 (4H, m), 3.10-3.45 (3H, m), 3.57 (4H, br s), 3.85-4.35 (4H, m), 4.50-4.90 (4H, m), 5.15-5.50 (4H, m), 5.80-6.10 (2H, m), 6.81 (1H, s), 7.42 (1H, s)Example 9-2) (4R, 5S, 6S) -3-[(2R, 4S) -1-allyloxycarbonyl -2- [2- (1-methylimidazol-5-yl) ethyl] pyrrolidin-4- Il] thio-6-[(1R) -1-hydroxyethyl] -4-methyl-7-oxy Allyl So-1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-ene-2-carboxylic acid To a solution of (1.55 g) in acetone (7 ml) was added iodomethane (1.77 ml). ) Is added with stirring at room temperature and left to stand overnight. Remove the solvent from the reaction mixture in vacuo. Evaporate and dry in vacuum for 1 hour to give (4R, 5S, 6S) -3-[(2R, 4S ) -1-Allyloxycarbonyl-2- [2- (1,3-dimethyl-4-imidazole Zorio) ethyl] pyrrolidin-4-yl] thio-6-[(1R) -1-hydroxy Ciethyl] -4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo [3.2.0] hept 2-Allyl-2-carboxylic acid allyl iodide (1.95 g) is obtained. This compound is used immediately as the starting compound for the next step.Example 9-3) (4R, 5S, 6S) -3-[(2R, 4S) -1-allyloxycarbonyl -2- [2- (1,3-dimethyl-4-imidazolio) ethyl] pyrrolidine-4 -Yl] thio-6-[(1R) -1-hydroxyethyl] -4-methyl-7-o Xo-1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-ene-2-carboxylic acid ant Ruiodide (1.95 g), triphenylphosphine (75 mg), acetic acid (0. 65 ml) and tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (98 m g) in a mixture of tetrahydrofuran (20 ml) and ethanol (20 ml) To the solution is added tributyltin hydride (3.06 ml) at room temperature with stirring. This The mixture is stirred at the same temperature for 30 minutes. The resulting precipitate was collected by filtration and Wash with hydrofuran (40 ml), dry in vacuo and dissolve in water (30 ml) You. This solution is a non-ion adsorption resin, Diaion HP-20 (80 ml) chroma Topographize with water (250 ml) and 5% acetone in water (600 ml) Elute sequentially. Fractions containing the desired compound are collected and the solvent is distilled off in vacuo. occured The residue was treated with an ion exchange resin, Amberlyst A-26 (Cl^-Type) (20 ml) Pass through and elute with water (80 ml). The eluate was lyophilized to (4R, 5S, 6S ) -3-[(2R, 4S) -2- [2- (1,3-dimethyl-4-imidazolio) ) Ethyl] pyrrolidin-4-yl] thio-6-[(1R) -1-hydroxyethyl ]]-4-Methyl-7-oxo-1-azabicyclo [3.2.0] hept-2- The ene-2-carboxylic acid chloride (520 mg) is obtained. IR (Nujor): 1740, 1580-1570 cm^-1 NMR (D₂O, δ): 1.23 (3H, d, J = 7.21Hz), 1.30 (3H, d, J = 6.35Hz), 1.65-1.85 (1H, m), 2.10-2.40 (2H, m), 2.70-2.90 (3H, m), 3.30-3.55 (3H, m), 3.72 (1H, dd, J = 6.80, 12.5Hz), 3.79 (3H, s), 3.85 (3H, s), 3.95-4.35 (3H, m), 7.30 (1H, s), 8.61 (1H, s) FAB-MS: 435 (M⁺)Example 9-4) (4R, 5S, 6S) -3-[(2R, 4S) -1-allyloxycarbonyl -2- [2- (1-methylimidazol-5-yl) ethyl] pyrrolidin-4- Il] thio-6-[(1R) -1-hydroxyethyl] -4-methyl-7-oxy Allyl So-1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-ene-2-carboxylic acid To a solution of (4.33 g) in acetone (20 ml) was added iodoacetamide (4.3. 41 g) is added at room temperature with stirring and left to stand overnight. In vacuum from the reaction mixture The solvent was evaporated and dried in vacuum for 1 hour to give (4R, 5S, 6S) -3-[(2R , 4S) -1-allyloxycarbonyl-2- [2- (1-carbamoylmethyl) -3-Methyl-4-imidazolio) ethyl] pyrrolidin-4-yl] thio-6- [(1R) -1-hydroxyethyl] -4-methyl-7-oxo-1-azabishi Chloro [3.2.0] hept-2-ene-2-carboxylic acid allyl iodide (5. 80 g) are obtained. This compound is used immediately as the starting compound for the next step.Example 9-5) (4R, 5S, 6S) -3-[(2R, 4S) -2- [2- (1-carbamoy Lumethyl-3-methyl-4-imidazolio) ethyl] pyrrolidin-4-yl] thi O-6-[(1R) -1-hydroxyethyl] -4-methyl-7-oxo-1- Azabicyclo [3.2.0] hept-2-ene-2-carboxylic acid chloride (201 mg) is obtained in substantially the same manner as in Example 3-7). IR (Nujor): 1730, 1670, 1550 cm^-1 NMR (D₂O, δ): 1.23 (3H, d, J = 7.19Hz), 1.30 (3H, d, J = 6.35Hz), 1.70-1.90 (1H, m), 2.10-2.40 (2H, m), 2.70-2.95 (3H, m), 3.30-3.55 (3H, m), 3.60-3.80 (2H, m), 8.35 (3H, s), 3.90-4.35 (3H, m), 5.06 (2H, s), 7.37 (1H, s), 8.77 (1H, s) FAB-MS: 478 (M⁺)Example 10-1) (4R, 5S, 6S) -3-[(2R, 4S) -1-allyloxycarbonyl -2- (3-Methyl-4-pyridylmethyl) pyrrolidin-4-yl] thio-6- [(1R) -1-hydroxyethyl] -4-methyl-7-oxo-1-azabishi Chloro [3.2.0] hept-2-ene-2-carboxylate allyl is used in Example 1-9). And are obtained in substantially the same manner. IR (CHCl_Three): 1774, 1697 cm^-1 NMR (CDCl_Three, δ): 1.24 (3H, d, J = 6.7Hz), 1.36 (3H, d, J = 6.3Hz), 1.5-1.8 (1H, m), 2.2-2.5 (4H, m), 3.2-4.4 (10H, m), 4.4-4.9 (4H, m), 5.2- 5.6 (4H, m), 5.8-6.2 (2H, m), 7.0-7.1 (1H, m), 8.3-8.4 (2H, m)Example 10-2) (4R, 5S, 6S) -3-[(2R, 4S) -1-allyloxycarbonyl -2-[(1,3-dimethyl-4-pyridinio) methyl] pyrrolidin-4-yl ] Thio-6-[(1R) -1-hydroxyethyl] -4-methyl-7-oxo- 1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-ene-2-carboxylic acid allyl yo The bromine is obtained in a yield of 95%, substantially in analogy to Example 2-8). IR (CH₂Cl₂): 1772, 1699 cm^-1 NMR (CDCl_Three, δ): 1.27 (3H, d, J = 6.7Hz), 1.36 (3H, d, J = 6.3Hz), 2.18 (3H, s), 1.8-4.4 (12H, m), 4.4-5.0 (4H, m), 5.2-5.6 (4H, m), 5.8-6.2 (2H, m), 7.8-7.9 (1H, m), 8.7-8.8 (2H, m)Example 10-3) (4R, 5S, 6S) -3-[(2R, 4S) -2-[(1,3-dimethyl- 4-Pyridinio) methyl] pyrrolidin-4-yl] thio-6-[(1R) -1- Hydroxyethyl] -4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo [3.2.0] ] Hept-2-ene-2-carboxylic acid chloride was obtained in a yield of 28.5% in Example 3-10. ). IR (KBr): 1755 cm^-1 NMR (CDCl_Three, δ): 1.20 (3H, d, J = 7.2Hz), 1.28 (3H, d, J = 6.4Hz), 1.7-1.9 (1H, m), 2.51 (3H, s), 2.7-2.9 (1H, m), 3.3-4.2 (10H, m), 4.31 (3H, s), 7.89 (1H, d, J = 6.1Hz), 8.5-8.6 (2H, m)Example 11-1) (4R, 5S, 6S) -3-[(2R, 4S) -1-allyloxycarbonyl -2- (2-Hydroxymethyl-4-pyridylmethyl) pyrrolidin-4-yl] Thio-6-[(1R) -1-hydroxyethyl] -4-methyl-7-oxo-1 -Azabicyclo [3.2.0] hept-2-ene-2-carboxylate allyl, ( 4R) -2-diazo-4-[(2R, 3S) -3-[(1R) -1-hydroxy Ethyl] -4-oxoazetidin-2-yl] -3-oxopentanoate and (2 R, 4S) -1-allyloxycarbonyl-4-benzoylthio-2- (2-a Example from cetoxymethyl-4-pyridylmethylpyrrolidine in 20.9% yield Substantially the same as in 1-4). IR (CH₂Cl₂): 1772, 1700 cm^-1 NMR (CDCl_Three, δ): 1.24 (3H, d, J = 7.4Hz), 1.36 (3H, d, J = 6.2Hz), 1.6-1.8 (1H, m), 1.8-2.1 (1H, m), 2.2-2.5 (1H, m), 2.7-2.9 (1H, m), 3.2-3.4 (4H, m), 4.05-4.35 (4H, m), 4.6-4.95 (4H, m), 4.79 (2H, m), 5.2-5.6 (4H), 5.9-6.1 (2H, m), 7.00-7.2 (2H, m), 8.47 (1H, d, J = 5.0Hz) FAB-MS (m / z): 558.1 (M⁺)Example 11-2) (4R, 5S, 6S) -3-[(2R, 4S) -2- [1-methyl-2-hydro Xymethyl-4-pyridinio) methyl] pyrrolidin-4-yl] thio-6-[( 1R) -1-hydroxyethyl-4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo [ 3.2.0] Hept-2-ene-2-carboxylic acid chloride (180 mg) 2-5), and subsequently in the same manner as in Example 3-8). IR (KBr): 3500-3300, 2970, 1760, 1645, 1580 cm^-1 NMR (CDCl_Three, δ): 1.21 (3H, d, J = 7.2Hz), 1.29 (3H, d, J = 6.4Hz), 1.75-1.95 (1H, m), 2.65-2.90 (1H, m), 3.30-3.65 (5H, m), 3.72 (1H, dd, J = 6.9 and 12.5Hz), 4.00-4.15 (1H, m), 4.15- 4.35 (6H, m), 4.22 (3H, s), 5.02 (2H, s), 7.85-7.95 (1H, m), 8.15-8.20 (1H, m), 8.72 (1H, d, J = 6.5Hz) FAB-MS (m / z): 448.2 (M-Cl^-)

Claims

【特許請求の範囲】１．式 [式中、Ｒ¹はカルボキシ基、ＣＯＯ^-基または保護されたカルボキシ基、Ｒ²はヒドロキシ（低級）アルキル基または保護されたヒドロキシ（低級）アルキル基、Ｒ³は水素または低級アルキル基、Ｒ⁴は２（または３）−メチルピリジン−４−イルメチル基、２−シアノピリジン−４−イルメチル基、２−カルバモイルピリジン−４−イルメチル基、［１，２（または１，３）−ジメチル−４−ピリジニオ］メチル基、（１−メチル− ２−シアノ−４−ピリジニオ）メチル基、（１−メチル−２−カルバモイル−４ −ピリジニオ）メチル基、［１−（２−保護されたヒドロキシエチル）−４−ピリジニオ］メチル基、［１−（２−ヒドロキシエチル）−４−ピリジニオ］メチル基、［１−（カルバモイルメチル）−４−ピリジニオ］メチル基、［２−（ヒドロキシメチル）ピリジン−４−イル］メチル基、［２−（ヒドロキシメチル） −１−メチル−４−ピリジニオ］メチル基、２−（イミダゾール−１−イル）プロピル基、２−（１−メチルイミダゾール−５−イル）エチル基、２−（１，３ −ジメチル−４−イミダゾリオ）エチル基、２−（３−メチル−１−イミダゾリオ）プロピル基、［１−メチル−２−（ヒドロキシメチル）イミダゾール−５− イル］メチル基、（１−メチル−２−カルバモイルイミダゾール−５−イル）メチル基、［１，３−ジメチル−２−（ヒドロキシメチル）−４−イミダゾリオ］メチル基、（１，３−ジメチル−２−（カルバモイル−４−イミダゾリオ）メチル基、２−（１−カルバモイルメチル−３−メチル−４−イミダゾリオ）エチル基、［３−メチル−１−（２−ヒドロキシエチル）−４−イミダゾリオ］メチル基、［３−メチル−１−（カルバモイルメチル）−４−イミダゾリオ］メチル基、［１−メチル−４−（ヒドロキシメチル）ピラゾール−５−イル］メチル基、［１−メチル−５−（ヒドロキシメチル）ピラゾール−３−イル］メチル基、［２ −メチル−１−（カルバモイルメチル）−３−ピラゾリオ］メチル基、［１−（２−ヒドロキシエチル）ピラゾール−４−イル］メチル基、［２−メチル−１− （２−ヒドロキシエチル）−３−ピラゾリオ］メチル基、［１，２−ジメチル− ４−（ヒドロキシメチル）−３−ピラゾリオ］メチル基、［１，２−ジメチル− ５−（ヒドロキシメチル）−３−ピラゾリオ］メチル基、［１−メチル−５−（ヒドロキシメチル）ピラゾール−４−イル］メチル基、［１，２−ジメチル−３ −（ヒドロキシメチル）−４−ピラゾリオ］メチル基、［１−メチル−２−（カルバモイルメチル）−４−ピラゾリオ］メチル基、［１−メチル−２−（２−ヒドロキシエチル）−４−ピラゾリオ］メチル基、２−［２−保護されたイミノ） −３−メチルイミダゾリン−１−イル］エチル基、２−（２−イミノ−３−メチルイミダゾリン−１−イル）エチル基、（１−メチル−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メチル基、［１，３−ジメチル−４−（１，２，３−トリアゾリオ）］メチルまたは６−（ピラゾリジノ［１，２−ａ］ピラゾリオ）メチル基、Ｒ⁵は水素またはイミノ保護基、をそれぞれ意味する。] で表される化合物または医薬として許容されるそれらの塩。２．Ｒ¹がカルボキシ基、ＣＯＯ^-基またはエステル化されたカルボキシ基、Ｒ²がヒドロキシ（低級）アルキル基、アシルオキシ（低級）アルキル基またはトリ（低級）アルキルシリルオキシ（低級）アルキル基、Ｒ⁴が２（または３）−メチルピリジン−４−イルメチル基、２−シアノピリジン−４−イルメチル基、２−カルバモイルピリジン−４−イルメチル基、［１，２（または１，３）ジメチル−４−ピリジニオ］メチル基、（１−メチル−２ −シアノ−４−ピリジニオ）メチル基、（１−メチル−２−カルバモイル−４− ピリジニオ）メチル基、［１−（２−保護されたヒドロキシエチル）−４−ピリジニオ］メチル基、前記の保護されたヒドロキシはアシルオキシまたはトリ（低級）アルキルシリルオキシであり、［１−（２−ヒドロキシエチル）−４−ピリジニオ］メチル基、［１−（カルバモイルメチル）−４−ピリジニオ］メチル基、［２−（ヒドロキシメチル）ピリジン−４−イル］メチル基、［２−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−４−ピリジニオ］メチル基、２−（イミダゾール− １−イル）プロピル基、２−（１−メチルイミダゾール−５−イル）エチル基、２−（１，３−ジメチル−４−イミダゾリオ）エチル基、２−（３−メチル−１ −イミダゾリオ）プロピル基、［１−メチル−２−（ヒドロキシメチル）イミダゾール−５−イル］メチル基、（１−メチル−２−カルバモイルイミダゾール− ５−イル）メチル基、［１，３−ジメチル−２−（ヒドロキシメチル）−４−イミダゾリオ］メチル基、（１，３−ジメチル−２−カルバモイル−４−イミダゾリオ）メチル基、２−（１−カルバモイルメチル−３−メチル−４−イミダゾリオ）エチル基、［３−メチル−１−（２−ヒドロキシエチル）−４−イミダゾリオ］メチル基、［３−メチル−１−（カルバモイルメチル）−４−イミダゾリオ］メチル基、［１−メチル−４−（ヒドロキシメチル）ピラゾール−５−イル］メチル基、［１−メチル−５−（ヒドロキシメチル）ピラゾール−３−イル］メチル基、［２−メチル−１−（カルバモイルメチル）−３−ピラゾリオ］メチル基、［１−（２−ヒドロキシエチル）ピラゾール−４−イル］メチル基、［２− メチル−１−（２−ヒドロキシエチル）−３−ピラゾリオ］メチル基、［１，２ −ジメチル−４−（ヒドロキシメチル）−３−ピラゾリオ］メチル基、［１，２ −ジメチル−５−（ヒドロキシメチル）−３−ピラゾリオ］メチル基、［１−メチル−５−（ヒドロキシメチル）ピラゾール−４−イル］メチル基、［１，２− ジメチル−３−（ヒドロキシメチル）−４−ピラゾリオ］メチル基、［１−メチル−２−（カルバモイルメチル）−４−ピラゾリオ］メチル基、［１−メチル− ２−（２−ヒドロキシエチル）−４−ピラゾリオ］メチル基、２−［２−（保護されたイミノ）−３−メチルイミダゾリン−１−イル］エチル基、前記の保護されたイミノはアシルイミノであり、２−（２−イミノ−３−メチルイミダゾリン −１−イル）エチル基、（１−メチル−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メチル基、［１，３−ジメチル−４−（１，２，３−トリアゾリオ）］メチル基または６−（ピラゾリジノ［１，２−ａ］ピラゾリオ）メチル基、Ｒ⁵が水素またはエステル化されたカルボキシ基、である請求項１に記載の化合物。３．Ｒ¹がカルボキシ基またはＣＯＯ^-基、Ｒ²がヒドロキシ（低級）アルキル基、Ｒ⁴が２（または３）−メチルピリジン−４−イルメチル基、２−シアノピリジン−４−イルメチル基、２−カルバモイルピリジン−４−イルメチル基、［１，２（または１，３）−ジメチル−４−ピリジニオ］メチル基、（１−メチル− ２−シアノ−４−ピリジニオ）メチル基、（１−メチル−２−カルバモイル−４ −ピリジニオ）メチル基、［１−（２−ヒドロキシエチル）−４−ピリジニオ］メチル基、［１−（カルバモイルメチル）−４−ピリジニオ］メチル基、［２− （ヒドロキシメチル）ピリジン−４−イル］メチル基、［２−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−４−ピリジニオ］メチル基、２−（イミダゾール−１−イル）プロピル基、２−（１−メチルイミダゾール−５−イル）エチル基、２−（１，３−ジメチル−４−イミダゾリオ）エチル基、２−（３−メチル−１−イミダゾリオ）プロピル基、［１−メチル−２−（ヒドロキシメチル）イミダゾール− ５−イル］メチル基、（１−メチル−２−カルバモイルイミダゾール−５−イル）メチル基、［１，３−ジメチル−２−（ヒドロキシメチル）−４−イミダゾリオ］メチル基、（１，３−ジメチル−２−カルバモイル−４−イミダゾリオ）メチル基、２−（１−カルバモイルメチル−３−メチル−４−イミダゾリオ）エチル基、［３−メチル−１−（２−ヒドロキシエチル）−４−イミダゾリオ］メチル基、［３−メチル−１−（カルバモイルメチル）−４−イミダゾリオ］メチル基、［１−メチル−４−（ヒドロキシメチル）ピラゾール−５−イル］メチル基、［１−メチル−５−（ヒドロキシメチル）ピラゾール−３−イル］メチル基、［２−メチル−１−（カルバモイルメチル）−３−ピラゾリオ］メチル基、［１ −（２−ヒドロキシエチル）ピラゾール−４−イル］メチル基、［２−メチル− １−（２−ヒドロキシエチル）−３−ピラゾリオ］メチル基、［１，２−ジメチル−４−（ヒドロキシメチル）−３−ピラゾリオ］メチル基、［１，２−ジメチル−５−（ヒドロキシメチル）−３−ピラゾリオ］メチル基、［１−メチル−５ −（ヒドロキシメチル）ピラゾール−４−イル］メチル基、［１，２−ジメチル −３−（ヒドロキシメチル）−４−ピラゾリオ］メチル基、［１−メチル−２−（カルバモイルメチル）−４−ピラゾリオ］メチル基、［１ −メチル−２−（２−ヒドロキシエチル）−４−ピラゾリオ］メチル基、２−（２−イミノ−３−メチル−４−イミダゾリン−１−イル）エチル基、（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メチル基、［１，３−ジメチル−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾリオ）］メチル基または６−（ピラゾリジノ［１，２−ａ］ピラゾリオ）メチル基、Ｒ⁵が水素である請求項２に記載の化合物。４．式［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵は、それぞれ請求項１に定義の通りである。］で表される化合物またはその塩の製造法であって、（ａ）式で表される化合物またはオキソ基におけるその反応誘導体またはその塩を、式で表される化合物またはその塩と反応させて、式で表される化合物またはその塩を得るか；（ｂ）式式で表される化合物またはその塩を得るか；（ｃ）式で表される化合物またはその塩を得るか；（ｄ）式で表される化合物またはその塩を式、Ｒ⁶−Ｘで表される化合物と反応させて、式で表される化合物またはその塩を得るか；（ｅ）式式で表される化合物またはその塩を得るか；（ｆ）式で表される化合物またはその塩を酸無水物と反応させて、式で表される化合物またはその塩を得るか；（ｇ）式式（上記式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵は、それぞれ前記定義の通りであり、ジン−４−イルメチル基、２−カルバモイルピリジン−４−イルメチル基、［２ −（ヒドロキシメチル）ピリジン−４−イル］メチル基、２−（イミダゾール− １−イル）プロピル基、２−（１−メチルイミダゾール−５−イル）エチル基、［１−メチル−２−（ヒドロキシメチル）イミダゾール−５−イル］メチル基、（１−メチル−２−カルバモイルイミダゾール−５−イル）メチル基、［１−メチル−４−（ヒドロキシメチル）ピラゾール−５−イル］メチル基、［１−メチル−５−（ヒドロキシメチル）ピラゾール−３−イル］メチル基、［１−（２− ヒドロキシエチル）ピラゾール−４−イル］メチル基、［１−メチル−５−（ヒドロキシメチル）ピラゾール−４−イル］メチル基、２−［２−（保護されたイミノ）−３−メチル−４−イミダゾリン−１−イル］エチル基、２−（２−イミノ−３−メチル−４−イミダゾリン−１−イル）エチル基または（１−メチル− １Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メチル基、（１−メチル−２−シアノ−４−ピリジニオ）メチル基、（１−メチル−２−カルバモイル−４−ピリジニオ）メチル基、［１−（２−保護されたヒドロキシエチル）−４−ピリジニオ］メチル基、［１−（２−ヒドロキシエチル）−４−ピリジニオ］メチル基、［１−（カルバモイルメチル）−４−ピリジニオ］メチル基、［２−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−４−ピリジニオ］メチル基、２ −（１，３−ジメチル−４−イミダゾリオ）エチル基、２−（３−メチル−１− イミダゾリオ）プロピル基、［１，３−ジメチル−２−（ヒドロキシメチル）− ４−イミダゾリオ］メチル基、（１，３−ジメチル−２−カルバモイル−４−イミダゾリオ）メチル基、２−（１−カルバモイルメチル−３−メチル−４−イミダゾリオ）エチル基、［３−メチル−１−（２−ヒドロキシエチル）−４−イミダゾリオ］メチル基、［３−メチル−１−（カルバモイルメチル）−４−イミダゾリオ］メチル基、［２−メチル−１−（カルバモイルメチル）−３−ピラゾリオ］メチル基、［２−メチル−１−（２−ヒドロキシエチル）−３−ピラゾリオ］メチル基、［１，２−ジメチル−４−（ヒドロキシメチル）−３−ピラゾリオ］メチル基、［１，２−ジメチル−５−（ヒドロキシメチル）−３−ピラゾリオ］メチル基、［１，２−ジメチル−３−（ヒドロキシメチル）−４−ピラゾリオ］メチル基、［１−メチル−２−（カルバモイルメチル）−４−ピラゾリオ］メチル基、［１−メチル−２−（２−ヒドロキシエチル）−４−ピラゾリオ］メチル基または［１，３−ジメチル−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾリオ）］メチル基、基または２−（２−保護されたイミノ−３−メチルイミダゾリン−１−イル）エチル基、 −（２−イミノ−３−メチルイミダゾリン−１−イル）エチル基、Ｒ⁶はメチル基、カルバモイルメチル基、２−ヒドロキシエチル基、２−保護されたヒドロキシエチル基、Ｘ^-は酸残基、をそれぞれ示す。）で表される化合物またはその塩を得ることを特徴とする前記製造法。５．医薬として許容される担体または賦形剤と共に、請求項１に記載の化合物を有効成分として含有する医薬組成物。６．請求項１に記載の化合物の、感染症を治療するための医薬の製造への利用。７．請求項１に記載の化合物をヒトまたは動物に投与することからなる感染症を治療する方法。８．請求項１に記載の化合物の抗菌剤としての用途。９．請求項１に記載の化合物の医薬としての用途。[Claims] 1. formula [Wherein R ¹ is a carboxy group, a COO ⁻ group or a protected carboxy group, R ² is a hydroxy (lower) alkyl group or a protected hydroxy (lower) alkyl group, R ³ is hydrogen or a lower alkyl group, R 2 is ⁴ is 2 (or 3) -methylpyridin-4-ylmethyl group, 2-cyanopyridin-4-ylmethyl group, 2-carbamoylpyridin-4-ylmethyl group, [1,2 (or 1,3) -dimethyl-4 -Pyridinio] methyl group, (1-methyl-2-cyano-4-pyridinio) methyl group, (1-methyl-2-carbamoyl-4-pyridinio) methyl group, [1- (2-protected hydroxyethyl) -4-Pyridinio] methyl group, [1- (2-hydroxyethyl) -4-pyridinio] methyl group, [1- (carbamoylmethyl) -4-pyridinio] methyl group Group, [2- (hydroxymethyl) pyridin-4-yl] methyl group, [2- (hydroxymethyl) -1-methyl-4-pyridinio] methyl group, 2- (imidazol-1-yl) propyl group, 2 -(1-Methylimidazol-5-yl) ethyl group, 2- (1,3-dimethyl-4-imidazolio) ethyl group, 2- (3-methyl-1-imidazolio) propyl group, [1-methyl-2 -(Hydroxymethyl) imidazol-5-yl] methyl group, (1-methyl-2-carbamoylimidazol-5-yl) methyl group, [1,3-dimethyl-2- (hydroxymethyl) -4-imidazolio] methyl group Group, (1,3-dimethyl-2- (carbamoyl-4-imidazolio) methyl group, 2- (1-carbamoylmethyl-3-methyl-4-imidazolio) ethyl , [3-methyl-1- (2-hydroxyethyl) -4-imidazolio] methyl group, [3-methyl-1- (carbamoylmethyl) -4-imidazolio] methyl group, [1-methyl-4- (hydroxy Methyl) pyrazol-5-yl] methyl group, [1-methyl-5- (hydroxymethyl) pyrazol-3-yl] methyl group, [2-methyl-1- (carbamoylmethyl) -3-pyrazolio] methyl group, [1- (2-Hydroxyethyl) pyrazol-4-yl] methyl group, [2-methyl-1- (2-hydroxyethyl) -3-pyrazolio] methyl group, [1,2-dimethyl-4- (hydroxy) Methyl) -3-pyrazolio] methyl group, [1,2-dimethyl-5- (hydroxymethyl) -3-pyrazolio] methyl group, [1-methyl-5- (hydroxymeth L) pyrazol-4-yl] methyl group, [1,2-dimethyl-3- (hydroxymethyl) -4-pyrazolio] methyl group, [1-methyl-2- (carbamoylmethyl) -4-pyrazolio] methyl group , [1-Methyl-2- (2-hydroxyethyl) -4-pyrazolio] methyl group, 2- [2-protectedimino) -3-methylimidazolin-1-yl] ethyl group, 2- (2- Imino-3-methylimidazolin-1-yl) ethyl group, (1-methyl-1,2,3-triazol-5-yl) methyl group, [1,3-dimethyl-4- (1,2,3-) Triazolio)] methyl or 6- (pyrazolidino [1,2-a] pyrazolio) methyl group, and R ⁵ represents hydrogen or an imino protecting group, respectively. ] The compound or its pharmaceutically acceptable salt represented by these. 2. R ¹ is a carboxy group, a COO ⁻ group or an esterified carboxy group, R ² is a hydroxy (lower) alkyl group, an acyloxy (lower) alkyl group or a tri (lower) alkylsilyloxy (lower) alkyl group, and R ⁴ is 2 (or 3) -methylpyridin-4-ylmethyl group, 2-cyanopyridin-4-ylmethyl group, 2-carbamoylpyridin-4-ylmethyl group, [1,2 (or 1,3) dimethyl-4-pyridinio] Methyl group, (1-methyl-2-cyano-4-pyridinio) methyl group, (1-methyl-2-carbamoyl-4-pyridinio) methyl group, [1- (2-protected hydroxyethyl) -4- The pyridinio] methyl group, said protected hydroxy is acyloxy or tri (lower) alkylsilyloxy, [1- (2-hy Droxyethyl) -4-pyridinio] methyl group, [1- (carbamoylmethyl) -4-pyridinio] methyl group, [2- (hydroxymethyl) pyridin-4-yl] methyl group, [2- (hydroxymethyl) -1 -Methyl-4-pyridinio] methyl group, 2- (imidazol-1-yl) propyl group, 2- (1-methylimidazol-5-yl) ethyl group, 2- (1,3-dimethyl-4-imidazolio) Ethyl group, 2- (3-methyl-1-imidazolio) propyl group, [1-methyl-2- (hydroxymethyl) imidazol-5-yl] methyl group, (1-methyl-2-carbamoylimidazol-5-yl) ) Methyl group, [1,3-dimethyl-2- (hydroxymethyl) -4-imidazolio] methyl group, (1,3-dimethyl-2-carbamoyl-4) -Imidazolio) methyl group, 2- (1-carbamoylmethyl-3-methyl-4-imidazolio) ethyl group, [3-methyl-1- (2-hydroxyethyl) -4-imidazolio] methyl group, [3-methyl -1- (carbamoylmethyl) -4-imidazolio] methyl group, [1-methyl-4- (hydroxymethyl) pyrazol-5-yl] methyl group, [1-methyl-5- (hydroxymethyl) pyrazole-3- Yl] methyl group, [2-methyl-1- (carbamoylmethyl) -3-pyrazolio] methyl group, [1- (2-hydroxyethyl) pyrazol-4-yl] methyl group, [2-methyl-1- ( 2-hydroxyethyl) -3-pyrazolio] methyl group, [1,2-dimethyl-4- (hydroxymethyl) -3-pyrazolio] methyl group, [1,2-dimethyl Tyl-5- (hydroxymethyl) -3-pyrazolio] methyl group, [1-methyl-5- (hydroxymethyl) pyrazol-4-yl] methyl group, [1,2-dimethyl-3- (hydroxymethyl)- 4-pyrazolio] methyl group, [1-methyl-2- (carbamoylmethyl) -4-pyrazolio] methyl group, [1-methyl-2- (2-hydroxyethyl) -4-pyrazolio] methyl group, 2- [ 2- (protected imino) -3-methylimidazolin-1-yl] ethyl group, said protected imino is acylimino, 2- (2-imino-3-methylimidazolin-1-yl) ethyl group , (1-methyl-1,2,3-triazol-5-yl) methyl group, [1,3-dimethyl-4- (1,2,3-triazolio)] methyl group or 6- (pyrazolididiene [1,2-a] pyrazolio) methyl group, a compound of claim 1 R ⁵ is hydrogen or esterified carboxy group, a. 3. R ¹ is a carboxy group or a COO ⁻ group, R ² is a hydroxy (lower) alkyl group, R ⁴ is a 2 (or 3) -methylpyridin-4-ylmethyl group, 2-cyanopyridin-4-ylmethyl group, 2-carbamoyl Pyridin-4-ylmethyl group, [1,2 (or 1,3) -dimethyl-4-pyridinio] methyl group, (1-methyl-2-cyano-4-pyridinio) methyl group, (1-methyl-2- Carbamoyl-4-pyridinio) methyl group, [1- (2-hydroxyethyl) -4-pyridinio] methyl group, [1- (carbamoylmethyl) -4-pyridinio] methyl group, [2- (hydroxymethyl) pyridine- 4-yl] methyl group, [2- (hydroxymethyl) -1-methyl-4-pyridinio] methyl group, 2- (imidazol-1-yl) propyl group, 2- 1-methylimidazol-5-yl) ethyl group, 2- (1,3-dimethyl-4-imidazolio) ethyl group, 2- (3-methyl-1-imidazolio) propyl group, [1-methyl-2- ( Hydroxymethyl) imidazol-5-yl] methyl group, (1-methyl-2-carbamoylimidazol-5-yl) methyl group, [1,3-dimethyl-2- (hydroxymethyl) -4-imidazolio] methyl group, (1,3-Dimethyl-2-carbamoyl-4-imidazolio) methyl group, 2- (1-carbamoylmethyl-3-methyl-4-imidazolio) ethyl group, [3-methyl-1- (2-hydroxyethyl) -4-imidazolio] methyl group, [3-methyl-1- (carbamoylmethyl) -4-imidazolio] methyl group, [1-methyl-4- (hydroxymeth) Tyl) pyrazol-5-yl] methyl group, [1-methyl-5- (hydroxymethyl) pyrazol-3-yl] methyl group, [2-methyl-1- (carbamoylmethyl) -3-pyrazolio] methyl group, [1- (2-hydroxyethyl) pyrazol-4-yl] methyl group, [2-methyl-1- (2-hydroxyethyl) -3-pyrazolio] methyl group, [1,2-dimethyl-4- (hydroxy) Methyl) -3-pyrazolio] methyl group, [1,2-dimethyl-5- (hydroxymethyl) -3-pyrazolio] methyl group, [1-methyl-5- (hydroxymethyl) pyrazol-4-yl] methyl group A [1,2-dimethyl-3- (hydroxymethyl) -4-pyrazolio] methyl group, a [1-methyl-2- (carbamoylmethyl) -4-pyrazolio] methyl group, 1-methyl-2- (2-hydroxyethyl) -4-pyrazolio] methyl group, 2- (2-imino-3-methyl-4-imidazolin-1-yl) ethyl group, (1-methyl-1H-1) , 2,3-Triazol-5-yl) methyl group, [1,3-dimethyl-4- (1H-1,2,3-triazolio)] methyl group or 6- (pyrazolidino [1,2-a] pyrazolio ) The compound according to claim 2, wherein the methyl group and R ⁵ are hydrogen. 4. formula [Wherein R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ and R ⁵ are respectively as defined in claim 1. A method for producing a compound represented by the formula: or a salt thereof, comprising: A compound represented by By reacting with a compound represented by A compound represented by: or a salt thereof; formula Or a salt thereof is obtained; (c) Formula Or a salt thereof is obtained; (d) Formula A compound represented by the formula: or a salt thereof is reacted with a compound represented by the formula: R ⁶ —X Or a salt thereof is obtained; (e) Formula formula (F) Formula By reacting a compound represented by or a salt thereof with an acid anhydride, A compound represented by: or a salt thereof; formula (In the above formula, R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ and R ⁵ are respectively as defined above, Zin-4-ylmethyl group, 2-carbamoylpyridin-4-ylmethyl group, [2- (hydroxymethyl) pyridin-4-yl] methyl group, 2- (imidazol-1-yl) propyl group, 2- (1- Methylimidazol-5-yl) ethyl group, [1-methyl-2- (hydroxymethyl) imidazol-5-yl] methyl group, (1-methyl-2-carbamoylimidazol-5-yl) methyl group, [1- Methyl-4- (hydroxymethyl) pyrazol-5-yl] methyl group, [1-methyl-5- (hydroxymethyl) pyrazol-3-yl] methyl group, [1- (2-hydroxyethyl) pyrazol-4- Yl] methyl group, [1-methyl-5- (hydroxymethyl) pyrazol-4-yl] methyl group, 2- [2- (protected imino) -3-me Lu-4-imidazolin-1-yl] ethyl group, 2- (2-imino-3-methyl-4-imidazolin-1-yl) ethyl group or (1-methyl-1H-1,2,3-triazole- 5-yl) methyl group, (1-Methyl-2-cyano-4-pyridinio) methyl group, (1-methyl-2-carbamoyl-4-pyridinio) methyl group, [1- (2-protected hydroxyethyl) -4-pyridinio] methyl group Group, [1- (2-hydroxyethyl) -4-pyridinio] methyl group, [1- (carbamoylmethyl) -4-pyridinio] methyl group, [2- (hydroxymethyl) -1-methyl-4-pyridinio] Methyl group, 2- (1,3-dimethyl-4-imidazolio) ethyl group, 2- (3-methyl-1-imidazolio) propyl group, [1,3-dimethyl-2- (hydroxymethyl) -4-imidazolio ] Methyl group, (1,3-dimethyl-2-carbamoyl-4-imidazolio) methyl group, 2- (1-carbamoylmethyl-3-methyl-4-imidazolio) ethyl , [3-Methyl-1- (2-hydroxyethyl) -4-imidazolio] methyl group, [3-methyl-1- (carbamoylmethyl) -4-imidazolio] methyl group, [2-methyl-1- (carbamoyl) Methyl) -3-pyrazolio] methyl group, [2-methyl-1- (2-hydroxyethyl) -3-pyrazolio] methyl group, [1,2-dimethyl-4- (hydroxymethyl) -3-pyrazolio] methyl group Group, [1,2-dimethyl-5- (hydroxymethyl) -3-pyrazolio] methyl group, [1,2-dimethyl-3- (hydroxymethyl) -4-pyrazolio] methyl group, [1-methyl-2] -(Carbamoylmethyl) -4-pyrazolio] methyl group, [1-methyl-2- (2-hydroxyethyl) -4-pyrazolio] methyl group or [1,3-dimethyl-4-] IH-1,2,3-Toriazorio)] methyl, A group or a 2- (2-protected imino-3-methylimidazolin-1-yl) ethyl group, A-(2-imino-3-methylimidazolin-1-yl) ethyl group, R ⁶ represents a methyl group, a carbamoylmethyl group, a 2-hydroxyethyl group, a 2-protected hydroxyethyl group, and X ⁻ represents an acid residue. ) A compound represented by or a salt thereof is obtained. 5. A pharmaceutical composition comprising the compound according to claim 1 as an active ingredient together with a pharmaceutically acceptable carrier or excipient. 6. Use of the compound according to claim 1 in the manufacture of a medicament for treating infectious diseases. 7. A method of treating an infectious disease, which comprises administering a compound according to claim 1 to a human or an animal. 8. Use of the compound according to claim 1 as an antibacterial agent. 9. Use of the compound according to claim 1 as a medicament.