JPH09503208A - 難治性疼痛のための鎮痛薬及び姑息薬としてのレラキシンの利用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 疼痛の処置のための医薬品の製造におけるレラキシンの利用を開示する。また、哺乳動物の疼痛を軽減するための方法であって、この哺乳動物にレラキシンを投与することを含む方法を開示する。

Description

【発明の詳細な説明】 難治性疼痛のための鎮痛薬及び姑息薬としてのレラキシンの利用 発明の背景 本発明は疼痛を軽減するためのレラキシンの利用に関する。 レラキシンは妊娠中の黄体の内膜細胞によって主に合成されるペプチドホルモ ンである。これは微量でヒトの子宮及び脂質でも合成されうる。これは分娩前の 恥骨結合の緩和を引き起こすことで知られる。 発明の概要 一般に、本発明は哺乳動物にレラキシンを投与することを含む哺乳動物の疼痛 を軽減する方法を特徴とする。好適な態様において、この哺乳動物はヒトであり ；疼痛は慢性的であり；そしてその疼痛は哺乳動物の組織の伸び(stretching)、 腫脹(swelling)又は転移(dislocation)に由来する（例えば慢性の背疼痛、腫瘍 疼痛、医原性疼痛、関節疼痛又は分娩後骨盤関節疼痛）。 本発明はまた、疼痛の処置のための医薬品の製造におけるハラキシンの利用を 特徴とする。好適な態様において、この疼痛は慢性であり；そしてこの疼痛は伸 び、哺乳動物組織の腫脹又は転移に由来する（例えは背疼痛、腫瘍疼痛、医原性 疼痛、関節疼痛又は分娩後骨盤関節疼痛）。 本発明のその他の特徴は以下の好適な態様説明及び請求の範囲から明らかとな ろう。 好適な態様の説明 レラキシンは疼痛のための鎮痛薬及び姑息薬として一般に利用されうるか、そ の治療的投与が最も効く症状は、身体のその自然な位置からの組織のずれをもた らしめる後天的又は先天的な奇形を理由とする異常な圧迫が組織に慢性的にかか る状況である。レラキシンは例えば重症慢性疼痛、特に組織の伸び、膨脹又は転 移より生ずる疼痛の処置において有用である。好適な治療適応の一部のリストは 以下の通りである；このリストは例示であり、本発明を限定するものではない。慢性疼痛 慢性疼痛は一般に１又は複数の以下の６通りの原因に基づく；（ｉ）ずれ、関 節炎、***又は側弯症により生ずる椎骨間咬合小面関節に及ぼされ圧迫；（ii） 神経根障害、即ち、膨んだ円板又は腫瘍を原因とする神経根の機械的圧迫；（ii i）謎炎又は鍵捻挫；（iv）筋痙攣又は筋捻挫；（ｖ）虚血症、即ち、循環流の 不十分な箇所；及び（vi）ニューロパシー、即ち、代謝病理又は索腫もしくは中 枢神経障害に由来する神経組織に対する損傷。これらのうちの最初の４つは、全 てレラキシン治療が効く、大半の症例の原因となる慢性背疼痛を及ぼす。腫瘍疼痛 癌における細胞の局部的な無制限の増殖は、追い出された組織が、腫瘍塊によ り占拠される増大した容積に適応するのにかかる機械応力にかけられたときに疼 痛を及ぼす。この疼痛はその基本的な原因として、腫瘍損傷による組織のひどい 局部的な伸長を有する。腫瘍の負担が小さな包囲された区画、例えば骨髄の中に 閉じ込められているとき、生ずる圧力はひどい疼痛をもたらすことがあり、これ は臨床的に処置することが非常に困難でありうる。腫瘍疼痛の処置におけるレラ キシンの利用は一層簡単なオピオイドベース治療に対 する価値ある補助を示すであろう。医原性疼痛 侵襲性手順又は高照射量放射線治療を経たとき、運動の自由の消耗性弱体化及 び強い慢性疼痛をもたらす瘢根組織の形成は異常ではない。レラキシンによる処 置は疼痛を軽減し、しかも接続組織構造の弛緩も助長する。関節疼痛 変形性関節炎及びリウマチ様関節炎に係る疼痛は、局部炎症及び関連の痛覚ニ ューロン刺激を原因とする。レラキシンの投与はこのような症状の疼痛は刺激の 知覚を実質的に抑制する。分娩後骨盤関節疼痛 女性のほんの一部において、分娩は骨盤及び骨盤関節の慢性疼痛を助長してし まう。妊娠中に高レラキシンレベルを受けた女性と、分娩後骨盤関節疼痛の事後 発症との間に相関が認められている。この疼痛の原因はわかっていないが、それ は弱い背疼痛において認められるものと似た慢性骨盤内歪力及び妊娠中に症状を 軽くしようとして受ける高レラキシンレベルへの復帰に原因するようである。 治療 レラキシンの全身投与 疼痛緩和剤としての用途のため、レラキシンは例えば生理食塩水の如くの薬理 学的に許容されるバッファーの中に配合して全身投与してよい。好適な投与ルー トには、患者における薬剤の連続持続レベルを供する例えば皮下、筋肉内又は皮 内注射が含まれる。その他の好適な投与ルートにおいては、レラキシンは遅延型 徐放製剤、ゆっくり解離するポリマー製剤又は結晶製剤の注射により付与してよ い。この種の持続型投与に、より簡便なルート（例えば上記のもの）による薬剤 の初期導入を続けてよい。他方、レラキシンは点滴ポ ンプを利用して投与し、これにより薬剤放出速度の精密なコントロールを行うか 、又はインスリンの吸収を促進するのに用いられるのと似たようにして鼻路にお けるレラキシンの滴注を通じて投与してよい。最後に、経鼻吸収の代わりに、レ ラキシンは肺への粉末又は溶液のエアゾール供与によって導入されうる。レラキシンの局部投与 レラキシンは強い姑息効果を達しめるために局部投与してもよい。薬剤の活性 は一般に、特異的な圧迫部に隣接する外接組織に及ぼすことが所望されているた め、圧迫部の近くにおいて高い局部濃度を促進する手段によるホルモンの導入が 極めて所望されうる。従って、患部の流出性循環(draining circnlation)の近く 又は上流の組織箇所への薬剤の注射が、可能なら、好ましい。他方、深遠器官構 造が関与する症状、例えば侵襲性腫瘍による組織の置き換えにおいて、患部付近 へのレラキシンの徐放製剤（例えば浸透圧式ポンプ又はホルモンの含浸した侵食 性ポリマー製剤）の移植が好ましいことがある。レラキシン 全身又は局部投与のいづれのためのレラキシンは任意の商業的に入手できるソ ースから獲得するか（例えばGenentech，Inc.，South San Francisco，CA）、又 は標準の組換ポリペプチド製造技術（例えば、AusubelらCurrent Protocols in Molecular Biology，John Wiley & Sons，New York，1989；SambrookLらMolecul ar Cloning，A Laboratory Manual，第２版、Cold Sprlng Har borPress，Cold Spring Harbor，N.Y.，1989を参照のこと）もしくはペプチド合成（例えばSolid Phase Peptide Synthesis，第２版、1984The Pierce Chemical Co.，Rockford ，ILに記載の方法による）のいづれかにより合成してよい。レラキシンの遺伝子 及びペプチド配列は、例 えばHudsonらNatUre 301:628，1983; HudsonらEMBO J．3:2333，1984;及びBryan t-Greenwood，Molecular and Cellular Endocr lnology 79:C125，1991において 供されている。 一般に、種に天然のレラキシンポリペプチドは治療投与にとって好適である。 しかしながら、Feiら（Biochem．Biophys．Res．Comm．170：214-222，1990）及 びKramerら（InvitroCell．Dev．Biol．26：647-656，1990）のバイオアッセイ において機能的であることが示されているレラキシンフラグメント又は類似体も 本発明において有用である。特に好適なレラキシンフラグメントには、WinsloW ら（Proc．71st Meeting of Endocrine Soclety 889 Abstract，1989）及びBrya nt・Greenwood（前掲）に記載のＢ29レラキシンフラグメントが含まれる。特に 好適なレラキシン類似体には、天然レラキシンポリペプチドと、保存性アミノ酸 置換によって、例えば一個のアミノ酸の別の同クラスのものとの置換（例えばバ リンをグリシンで、アルギニンをリジンで、アスパラギン酸をグルタミン酸で、 等）によってのみ異なるポリペプチドが含まれる。その他の好適な類似体には、 ペプチドの安定性を高める目的で修飾されたレラキシンポリペプチドが含まれる 。かかる類似体は、例えば、ペプチド配列の中に１もしくは複数の不飽和ペプチ ド結合もしくはＤ−アミノ酸を含んでよく、又は環式ペプチド分子として処方さ れてよい。最後に、プロレラキシンポリペプチド（例えば、HudsonらEMBO J.3： 2323，1984；及びVuら、Life Sci．52：1055，1993を参照のこと）を本発明に係 る疼痛のための鎮痛薬及び姑息薬として投与してよい。投与量 レラキシンは疼痛の軽減を供する投与量、一般には0.1〜1.6ng／ml、そして好 ましくは0.7ng／mlの投与量で全身投与する。局部 投与方式を採用するとき、患部におけるレラキシンの濃度はこれらのレベルより も実質的に越えてよい。 レラキシンポリペプチドの投与は接続組織の弛緩を助長しうるため、可能なら 、レラキシン処置の際に認められる任意の過剰な弛緩に対抗するために、肉体的 療法を通じて筋肉発達を高めることが所望されることがある。その他の態様 本発明の方法は任意の哺乳動物、例えばヒト、家庭用ペット又は家畜の本明細 書記載の疾患を軽減するために利用されうる。非ヒト哺乳動物を処置する場合、 使用するレラキシンは好ましくはその種に特異的なものとする（例えばHaleyら 、DNA 1:155，1982を参照のこと）。 その他の態様は以下の請求項の範囲に属する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＭ，ＡＵ，ＢＧ，ＢＲ，Ｂ Ｙ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＧ ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＮ，ＮＺ，ＰＬ， ＲＯ，ＲＵ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＵＡ，ＵＺ (72)発明者 シード，ジョン シー. アメリカ合衆国，ニュージャージー 08540，プリンストン，ウィザースプーン ストリート 205

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．哺乳動物の疼痛を軽減する方法であって、前記哺乳動物にレラキシンを投 与することを含んで成る方法。 ２．前記疼痛が慢性のものである、請求項１記載の方法。 ３．前記疼痛が前記哺乳動物の組織の伸び、膨脹又は転移に由来する、請求項 １記載の方法。 ４．前記疼痛が慢性背疼痛である、請求項１記載の方法。 ５．前記疼痛が腫瘍疼痛である、請求項１記載の方法。 ６．前記疼痛が医原性疼痛である、請求項１記載の方法。 ７．前記疼痛が関節炎疼痛である、請求項１記載の方法。 ８．前記疼痛が分娩後骨盤関節疼痛である、請求項１記載の方法。 ９．疼痛の処置のための医薬品の製造におけるレラキシンの利用。