JPH09502977A - 組織修復におけるアンギオテンシン▲ｉｉｉ▼およびその類似体の使用 - Google Patents
組織修復におけるアンギオテンシン▲ｉｉｉ▼およびその類似体の使用Info
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Abstract
(57)【要約】
アンギオテンシンIIIとその類似体は、創傷治癒の促進に有用である。それらの類似体は、創傷治癒を促進するために有用な組成物の基礎を成し、その組成物中に活性成分は創傷治癒の促進に有効な効果的な量存在する。好ましくは、組成物は基質溶液またはミセル溶液の形態である。
Description
【発明の詳細な説明】
組織修復におけるアンギオテンシンIIIおよびその類似体の使用 発明の背景
本発明は、一般に生化学および医学の分野に関する。特に、本発明は、組織の
成長または治癒を促進する方法および物質に関する。
ほ乳類組織の創傷（破傷または裂口）は、創傷面で組織破壊および微小血管系
の凝固を引き起こす。こうした組織の修復は、損傷に対して秩序正しく制御され
た細胞の応答の現れである。すべての軟組織創傷は、サイズとは無関係に、同じ
ように治癒する。組織の成長および修復は生物学的システムであり、細胞増殖と
血管形成は酸素勾配(oxygen gradient)の存在下で起こる。連続的な形態学的変
化および構造的変化は組織修復中に起こるものであるが、こうした変化は非常に
詳細に特徴付けられており、定量されている例もある［Hunt，T.K．etal.,"Coag
ulation and macrophage stimulation of angiogenesis and wound healing," T
he surgiacal wound，pp.1-18，ed．F.Dineen ＆ G.Hildrick-Smith(Lea ＆ Feb
iger，Philadelphia:1981)］。
細胞形態形成は、3つの異なる区域から構成される。中心の無血管創傷空間は
、酸素が欠乏しており、酸血症性であり、炭酸過剰症であり、乳酸塩濃度が高い
。創傷空間には局部貧血（虚血）の勾配帯(gradient zone)が隣接しおり、ここ
では繊維芽細胞が***して増殖する。この先導帯に続くのが活性コラーゲン合成
領域であり、成熟繊維芽細胞と多数の新たに形成された毛細管（血管新生）を特
徴とする。この新たな血管の成長（血管形成）は創傷組織の治癒に必要である一
方、一般に血管形成剤では、予てからの要望である組織修復に対する生合成効果
を補うことは不可能である。創傷（重度の熱傷、外科的切開、裂傷やその他の外
傷）をさらに迅速に治癒させる必要があるのにも関わらず、今日までに薬理学的
物質を用いて創傷治癒を促進すること以外は成功しなかった。
DiZeregaによる米国特許第5,015,629号明細書（この開示内容すべてを引用に
より本明細書に含める）には、創傷組織にアンギオテンシンII（ATII）を治癒速
度の増加に有効な量適用し治癒速度を増加させる方法が記載されている。アンギ
オテンシンIIを創傷組織に適用することで、創傷治癒速度は十分速くなるので、
上皮再形成と組織修復はさらに速くなる。アンギオテンシンIIという用語は、ヒ
トやその他の種に見られ、Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe［配列番号:1］の
配列を有するオクタペプチドを意味する。アンギオテンシンIIは、周知の昇圧剤
であり、市販されている。
アンギオテンシンIIは創傷治癒の促進に有益ではあるが、創傷治癒を促進する
ために有用な他の剤の需要がなお存在する。さらに、アンギオテンシンIIよりも
高血圧を誘発する可能性の少ない薬剤を使用することは大いに利益がある。発明の概要
本発明は、アンギオテンシンIII(ATIII)とその類似体(analog)を創傷治癒に使
用することに関する。本発明に係る重要な化合物は下記の一般式を有する。
R1-R2-R3-R4-R5-R6-R7 I
（式中、R1は、Ｈ、Arg、Lys、AIa、Om、Ser(Ac)、Sar、D-Arg、D-Lysから成る
グループから選択され、
R2は、Val、Ala、Leu、Ile、Gly、Pro、Aib、Acpc、Tyrから成るグループか
ら選択され、
R3は、Tyr、Thr、Ser、azaTyrから成るグループから選択され、
R4は、Ile、Ala、Leu、Val、Glyから成るグループから選択され、
R5は、HisまたはArgであり、
R6は、ProまたはAlaであり、
R7は、Phe、Phe(Br)、Tyrから成るグループから選択される。）
こうした類似体は、創傷治癒を促進するために有用な組成物の基礎を成し、こ
れらの組成物は一般式Ｉで示される少なくとも１つの化合物を創傷治癒促進に有
効な量含む。好ましくは、組成物は、基質溶液(matrical solution)またはミセ
ル溶液の形態である。発明の詳細な説明
本発明によれば、ほ乳類組織の創傷治癒は、有効な量の一般式Ｉで示される少
なくとも1つの化合物を含む組成物を使用することによって促進される。一般に
、一般式Ｉで示される活性成分は、基質溶液またはミセル溶液の形態で投与され
、その濃度が非常に低い場合でさえも、上皮再度成および組織修復を促進するの
に
効果的である。
本発明に係る組成物に使用される化合物は、ある程度アンギオテンシンIIに関
係し、特に、アンギオテンシンIIIはアンギオテンシンIIの主な代謝産物である
。アンギオテンシンIIは、知られている最も有効な血管収縮薬の1つであり、分
岐して毛細管すなわち小動脈を形成する細い動脈を収縮させる。アンギオテンシ
ンの生物学的形成は、レニンが血漿基質アンギオテンシノーゲンに作用すること
によって始まる。このように形成された物質は、アンギオテンシンＩと呼ばれる
デカペプチドであり、Ｃ-末端のHis-Leu残基をアンギオテンシンＩから除去する
変換酵素アンギオテンシナーゼにより、アンギオテンシンIIに変換される。
最近の研究では、レニン-アンギオテンシン系の血管作用性生成物であるアン
ギンテンシンII（ＡII）は、創傷修復に関与する、成長因子の放出、有糸***生
起、化学走性および培養細胞の細胞外基質の放出を高める［Dzau V.E. et al
.(1989)"Molecular mechanism of angiotensin in the regulation of vascular
and cardiacgrowth,"J Mol Cell Cardiol 21 (Supple III):s7;Berk,BC et al,
(1989)"Anglotensin II stimulated protein synthesis in cultured vascular
smooth muscle cells,"Hypertension13:305-14;Kawahara,Y,et al(1988)"Angiot
ensin II induces expression of the c-fosgene through protein kinase C ac
tivation and calcium ion mobilization in cultured vascular smooth muscle
cells,"BBRC 150:52-9;Naftilan，AJ et al.(1989)"Induction of platelet-de
rived growth factor A-chain and c-myc gene expressions by angiotensin II
in cultured rat vascular smooth muscle cells,"J Clin Invest 83: 1419-24
;Taubman,MB et al.(1989)"Angiotensin II Induces c-fos mRNA in aortic smo
oth muscle,Role of Ca2+mobilization and protein kinase C activation,"J B
iol Chem 264:526-530;Nakahara,K et al.(1992)"Identification of three typ
es of PDGF-A chain gene transcipts in rabbit vascular smooth muscle and
their regulated expression during development and by angiotensin II,"BBR
C 184:811-8; Stouffer GA and GK Owens（1992）"Angiotensin II induced mit
ogenesis of spontaneously hypertensive rat denvered cultured smooth musc
le cell isdependent on autocrine puoduction of transforming growth facto
r-β,"Circ Res 70:820:Wolf et al.(1992)"Angiotensin II stimulates the pr
oliferation and biosynthesis of type I collagen in cultured murine mesan
gial cells,"Am J Pathol 140:95-107;Bell,L and JA
Madn(1990)"Influence of the angiotensin syestem on endothelial and smoot
h muscle cell migration,"Am J Pathol 137:7-12］。さらに、ＡIIは、ウサギ
の角膜(rabbit comealeye)モデルとニワトリの漿尿膜モデルでは脈管形成性であ
ることがわかった(Femandez,La et al.,(1985)"Neovascularization produced b
y angiotensin II,"J Lab Clin Med 105:141;LeNoble,FAC et al.(1991)Angiote
nsin II stimulates angiogenesis in the chorio-allantoic membrane of the
chick embryo,"Eur J Phalmacol(1991)195:305-6)。したがって、ＡIIは、血管
新生、成長因子の放出、再上皮化および細胞外基質の産生の増進によって創傷修
復を促進することができる。血液と栄養が損傷組織に流れる量が増えることで、
ＡIIは創傷修復速度を速くすることができる。ＡIIは、損傷部位で成長因子が生
成されることによっても創傷修復を速めることができる。成長因子の外因的添加
は、種々の機序によって創傷修復を促進することがわかっている［Grotendorst,
GR et al.(1985)"Stimulation of granulation tissue formation by platelet-
derived growth factor in normal and diabetic rats,"J Clin Invest 76:2323
-9;Mustoe,TA et al.(1987)"Accelerated healing of incisional wounds in ra
ts induced by transforming growth factor-β,"Science 237:1333-5;Pierce,G
F et al.(1988)"In vivo incisional wound healing augumented by platelet-d
erived growth factor and recombinant c-sis gene homodimeric proteins,"J
Exp Med 167:947-87;Lynch,SE et al.(1989)"Growth factors in wound healing
," J Clin Invest 84:640-6;Greenhalgh,DG et al.(1990)"PDGF and FGF stimul
ate wound healing in the genetically diabetic mouse,"Am J Pathol136:1235
-46］。最近の研究から、ＡIIは新血管内膜形成を損傷後の頚動脈および大動脈
で増進することがわかった［Powell，JS et al.(1989) "Inhibitors of angiote
nsin-converting enzyme prevent myointimal proliferation after vascular i
njury."Science 245:186-8;Powell,JS et al.(1991)"The prolferative respons
e tovascular injuy is suppressed by converting enzyme inhibitation,"J Ca
rdiovasc Pharmacol 16(suppl 4):S42-9,Capron,L et al.(1991)"Effect of ram
ipril,an inhibitor of angiotensin converting enzyme,on the response of r
at thoracic aorta to injury with a balloon catheter,"J Cardiovasc Pharma
coll8:207-11;Ostemcdes,W et al.(1991)"Role of angiotensin II injury-indu
ced neointima formation in rats,"Hypertension 18:Suppl II 60-64;Daemen,M
JAP et al.(1991)"Angiotensin II induces smooth muscle cell proliferation
in the normal and injured rat
arterial wall,"Circ Res 68:450-6］。こうした観察の結果、複数の研究が行わ
れ、内因性のＡIIが血管内膜過形成を誘発することができる機序が決定された。
ＡIIは有糸***誘発因子として平滑筋細胞、繊維芽細胞、内皮細胞に作用するこ
とが示された［Schellin,P et al.(1979)"Effects of angiotensin II and anta
gonist saralysin on cell growth and renin in 3T3 and SV3T3 cells,"J C4ll
Physiol 98:503-13;Campbell-Boswell，M and AL Robertoson(1981)"Effects o
f angiotensin II and vasopressin on human smooth muscle cells in vito,"E
xp Mol Pathol 35:265-76;Emmett，N et al.(1986)"Effect of saralasin(angio
tensin II antagonist)on 3T3 cell growth and proliferation,"J Cell Biol 1
03:171(Abst);Paquet,JL et al.(1990)"Angiotensin II-induced proliferation
of aortic myocytes in spontaneously hypertensive rats,"J Hypertens 8:56
5-72;Dzau et al，上述］。ＡIIは、血管平滑筋細胞のタンパク質含有率とサイ
ズも増大させた［Berk et al.(1989),上述;Geisteiler,AAT et al.(l988)"Angio
tensin II induces hypertrophy,not hyperplasia,of cultured rat aortic smo
oth muscle cells,"Circ Res62:749-56］。複数の研究では、ＡIIは、PDGF、ヘ
パリン結合EGF、トランスフォーミング成長因子-β（TGFβ）などの種々のタイ
プの成長因子の放出や、平滑筋細胞、内皮細胞および心臓の繊維芽細胞由来の成
長に関連したプロトオンコジーンを増進することがわかった［Kawahara et al (
1988)，上述; Naftilan，AJ(1992)"The role of angiotensin II in vascular s
mooth muscle cell growth,"J Cardiovas Pharmacol 20: S37-40;Naftilan et a
l.(1989),上述;Tubman et al.(1989),上述:Nakahara et al.(1992),上述;Temize
r et al.(1992),上述;Gibbons,GH et al.(1992)"Vascular smooth muscle cell
hypertrophy vs hyperplasia,Autocrine transforming growth factor-betal ex
pression determines growth response to angiotensin II,"J Clin Invest 90:
456-61;Bell,L et al.(1992),"Autocrine angiotensin system regulation of b
ovine aortic endothelial cell migration and plaminogen activator involve
s modulation of proto-oncogene pp60c-srcexpression,"J Clin Invest 89:315
-20;Stouffer and Owens(1992)、上述;］。ＡIIによる血管平滑筋細胞の肥大はP
DGFが媒介する［Berk，BC and GN Rao.(1993)"Angiotensin II-induced vascula
r smooth mucsle cell hypertrophy:PDGF A-chain mediates the increase in s
ize,"J Cell Physiol 154:368-80］。
従って、ＡIIには創傷組織中のこれらの成長因子の濃度を増加させるにことに
より創傷修復を促進する作用がある。さらに、ＡIIはコラーゲン合成を刺激する
ことによって、成長因子の細胞外基質形成における役割が示唆されている［Wolf
,G et al.(1991)"Intracellular signalling of transcription and secretion
of type IV collagen after angiotensin II-induced cellular hypertrophy in
cultured proximal tubular cells,"Cell Reg 2:219-27;Wolf et al.(1992),上
述;Zhou,G et al.(1992)"Angiotensin II mediated simulation of collagen sy
nthesis in cultured cardiac fibroblasts,"FASER I6:A1914］。創傷修復は、
創傷床中にに必要な細胞タイプの走化性にも関係する。ＡIIが、内皮細胞および
平滑筋細胞の遊走をin vitroにおいて誘発することも示された［Bell and Madri
(1990),上述］。
最近の研究では、ＡII受容体の発現が創傷修復の過程で増加することも示され
ている［Ｖiswanathan,Ｍ,and JM Saavedra(1992)"Expressions of Angiotensin
II AT2Receptors in the Rat Skin During Experimental Wound Healing,"Pept
ides 13: 783-6;Kimura,B et al.(1992)"Changes in skin angiotensin II rece
ptors in rats during healing,"BBRC 187:1083-1090］。こうした増加により
、修復部位で局所的にＡIIが増産されるという証拠とあわせて、ＡIIが創傷修復
の過程で鍵となる役割を果たし得ることが示唆される。
ATIIとATIIは、生物学的活性がいくつかの点において全く異なることが発見さ
れている。例えば、ATIIは、二相性効果を神経ノルエピネフリン放出が誘起され
た場合に示す（初期は減少するが後に増加する）一方、自発的ノルエピネフリン
放出を12分後にしか増進させない。ATIIIは、神経ノルエピネフリンの放出が誘
起によるものでも自発的でも二相効果を示す［Varra，MS et al.(1992)"Monopha
sic and biPhasic effects of angiotensin II and III on norepinephrine upt
ake and release in rat adrenal medulla,"Can.J.Physiol.Pharmacol.70:821］
。さらに、ATIIとATIIIは、圧受容体心臓反射に対して異なる影響を示す。すな
わち、ATIIは反射に対して感受性を高くするが、ATIIIは鈍くする［Bratsfrom A
．et al.(1992)"Neuropeptides within the muscles tractus solitarii modula
te the central cardiovascular control process."Progress in Brain Researc
h91:75］。驚くべきことに、アンギオテンシンIIとアンギオテンシンIIIの間に
は生物学的活性について上述のようなかなりの差異があるにもかかわらず、ATII
Iとその特有の類似体は創傷治癒を促進する
のに有用であることがここに発見されたのである。
本発明に係る特に重要な化合物は、下記の一般式Ｉで示される化合物である。
R1-R2-R3-R4-R5-R6-R7
（式中、R1は、Ｈ、Arg、Lys、Ala、Om、Ser(Ac)、Sar、D-Arg、D-Lysから成る
グループから選択され、
R2は、VaL、Ala、Leu、Ile、Gly、Pro、Aib、Acpc、Tyrから成るグループか
ら選択され、
R3は、Tyr、Thr、Ser、azaTyrから成るグループから選択され、
R4は、Ile、Ala、Leu、Val、Glyから成るグループから選択され、
R5は、HisまたはArgであり、
R6は、proまたはAlaであり、
R7は、Phe、Phe(Br)、Tyrから成るグループから選択される。）
好ましいクラスの化合物は下記の式を有する。
R1-R2-Tyr-R4-His-Pro-Phe ［配列番号:2］
（式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ4は、既に定義した通りである。）
特に好ましいものは、式Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe［配列番号:3］のアン
ギオテンシンIIIである。
上述の式では、アミノ酸残基に対する標準の3文字の略語を使用している。特
に指示がない場合には、L-型のアミノ酸を意味する。その他の残基は、以下のよ
うに略した。
Sar N-メチルグリシル（サルコシン）
Aib 2-アミノイソ酪酸
Acpc 1-アミノシクロペンタンカルボン酸
azaTyr アザ-α'-ホモ-L-チロシルl
Phe(Br) p-ブロモ-L-フェニルアラニル
ATIIIとその類似体はγターンかβターンのいずれかをとることが示唆されて
いる［Regoli,D.et al.(1974)I"Pharmacology of Angiotensin,"Pharmacologica
l Reviews26:29］。一般に、位置R2、R4およびR6の中性側鎖は、受容体の結合お
よび／または固有活性に主に寄与する位置R3、R5およびR7の活性基間の適切な距
離を保
つことに関与し得ると思われる。位置R2、R4およびR7における疎水性側鎖は、ペ
プチド全体のコンホメーションに重要な役割を果たし、および／または、仮説的
疎水性ポケットの形成に寄与することもある。
一般式Ｉから明らかなように、本発明に係る使用に必要な最小構造は、ヘキサ
ペプチドR2-R3-R4-R5-R6-R7である（すなわち、Ｒ1はＨである）。しかし、位置
R1のアミノ酸の適切な側鎖は、ターゲット受容体に対する本化合物の親和性に寄
与し、および／または、ペプチドのコンホメーションに重要な役割を果たすと思
われる。このため、ArgとLysがR1として特に好ましい。
本発明の目的ため、R2はR4（γターンモデルの場合）かR5（βターンモデルの
場合）との線状または非線状の水素結合の形成に関与し得ると思われる。R2は、
逆平行β構造の第1のターンにも関与するとも思われる（この構造は可能性のあ
る構造として提案されている）。一般式Ｉの他の位置とは対照的に、β分枝とγ
分枝はこの位置で同様に有効であると思われる。さらに、単一の水素結合で、比
較的安定したコンホメーションを十分に維持することができると考えられる。従
って、R2をVal、Ala、Leu、Ile、Gly、Pro、Aib、Acpc、Tyrから適切に選択する
ことができる。
R3に関しては、コンホメーションの分析から、この位置の側鎖が（R2およびR4
の位置と同様に）受容体の占有および刺激に不可欠と思われる疎水性クラスター
の一因となることが示されている。このため、R3はTyr、Thr、Ser、azaTyrから
選択することが好ましい。この位置では、Tyrが特に好ましく、その理由は、水
素をフェノール性水酸基から受け取ることができる受容体の部位と水素結合をし
得るからである［Regoli et al.(1974),上述］。
R4の位置では、脂肪族または脂環式のβ鎖を有するアミノ酸が特に望ましい。
従って、Glyが位置R4に適切ではあるが、この位置のアミノ酸はIle、Ala、Leu、
Valから選択することが好ましい。
本発明に係る特に重要な類似体では、R5はHisまたはArgである。ヒスチジンの
イミダーゾール環のユニークな性質（生理的pHでのイオン化、プロトン供与体ま
たはプロトン受容体として作用できること、芳香族的性質）は、R5として特有の
効用に寄与すると思われる。例えば、コンホメーションモデルは、Hisが水
素結合形成に関与し得る（βモデルの場合）か、R6の配向に影響することによっ
て逆平行構造の第2ターンに関与し得ることを示す。同様に、現在ではR7を最も
望ましく配向させるためには、R6がProであると考えられている。R7の位置では
、疎水環と陰イオンカルボキシル末端の両方が、目的の類似体を受容体に結合す
る際に特に有用であると思われるため、Tyrと特にPheが本発明の目的に好ましい
。
本発明に係る方法によれば、本発明に係るアンギオテンシンII類似体を創傷組
織に対して組織治癒速度を増加させるために十分な量適用する。こうした化合物
は、治癒速度をナノグラムレベルでin vitroとin vivoの両方で十分に加速する
ことができる。具体的には、本発明に係る化合物の少なくとも1つを1mlあたりng
単位の量を含む溶液を適用した場合には、創傷組織の血管新生速度を増加させる
ことができ、1mlあたりμg単位の量を含む溶液を用いた場合には毛細管増殖を有
意に増進させることができる。
本発明に係る化合物は、種々の溶液に含めて適用することができる。本発明に
係る用途に適切な溶液は、無菌であり、十分な量のペプチドを溶解し、創傷組織
に対して無害である。これに関し、本発明の化合物は非常に安定であるが、強酸
と強塩基によって加水分解される。本発明に係る化合物は、有機溶媒とpH5-8の
水溶液に溶ける。
活性剤を組織に一定期間かけて流入(influx)させる種々の適用手段を用いるこ
とができる。例えば、水溶液をガーゼ包帯か絆創膏に染み込ませて創傷組織に適
用することができるだろうし、こうした溶液を時限潅流(timed perfusion)がで
きるように調製することもできよう（このときは、リポソーム、軟膏、ミセルな
どを使用する）。こうした調製物を本発明に係る化合物を用いて生産するための
方法は、当業者らには明らかである。使用される活性剤の具体的な濃度は臨界的
ではなく、この理由は、化合物が数ナノグラムしかない場合でさえも組織修復効
果が認められるからである。
好ましくは、基質溶液かミセル溶液を少なくとも30μg/mlの濃度で存在する活
性剤と一緒に使用する。記載した実施例で有利に用いた具体的な基質溶液は、Hy
dronという商標を付けてニュージャージー州ニューブランズウィックのHydro
Med Sciencesが販売している半固体ポリエチレングリコールポリマーである。別
の好ましい溶液は、Plutonics F108という商標名でドイツのLudwigshafenのBASF
によって販売されているミセル溶液である。室温条件下では、この溶液は液体で
あるが、温かい組織に適用すると、この溶液はゲル状になり、活性成分を創傷組
織に数日間かけて浸透させることができる。対象となる別の調製物には、カルボ
キシメチルセルロース製剤、クリスタロイド製剤（塩類液、乳酸加リンガー溶液
、燐酸緩衝生理食塩水など）や創傷ドレッシング（包帯など）を含む。
本発明に係る化合物の治癒効果を種々の場合に提供することができる。上述の
溶液を重度の熱傷、外傷、うっ滞性潰瘍、歯周病、破傷やその他の症状において
、表面創傷組織に局所的に適用することができる。また、観血的手術の結果生じ
たものなどの腹膜創傷組織を本発明に係る組成物で処置し治癒速度を上げること
ができる。例えば、内部の毛細管潅流と治癒を促進するため、結腸部やその他の
組織の外科的除去後、その外科的部位を閉じる前に、手術面に活性成分を含む溶
液を塗布することができる。さらに、限局性治癒速度は、注射その他の方法で活
性剤を皮下投与することによって、速めることができる。
本発明は、以下の実施例を参照することでより深く理解できよう。しかし、こ
の実施例はあくまでも説明を行うためのものであり、本文に続く請求の範囲に定
義された発明の範囲をいかなる意味においても制限するものと解釈してはならな
い。実施例
生後12週目の雄のSD(Sprague Dawley)ラットをSimonsen Laboratories,Gilroy
,CAから得た。手術当日、それらのラットに筋内ケタミン／ロンパム(rompum)麻
酔をかけてから手術の準備をした。ラットを剃毛しベタジンで洗浄した。4箇所
の2×2cmの全層皮膚創傷を、ラットの背面につくった。皮膚切除後、創傷のサイ
ズの輪郭をスライドガラスに記し、薬剤を10％のヒドロン(Hydron)、1％ポリエ
チレングリコール（MW 400）および60％のエタノールを含む100μlヒドロン溶
液に含めて投与した。試験物質をランダム式に投与し、この際、アンギオテンシ
ンIIIを3μg/創傷と10Pg/創傷で評価した。対照は賦形剤(vehicle)のみを用いて
処
理した。
物質の投与後、ラットに包帯をし、麻酔から回復させた。2、5、6、8、10日目
に皮膚創傷面積をメトキシフルラン麻酔下で測定した（メトキシフルランは、Pi
ttman-Moore，Mundelein,IIからMetofaneとして市販されている）。創傷面積は
、(1)創傷の形をグラフ紙（1×1mmマス）上にトレースし、(2)その形を切り取り
、(3)紙の重さを計り、その重さを2×2cmの大きさに切り取った紙と比較し、(4)
マスが何個分あるかを計算することによって求められた。
図1に示すように、試験動物をアンギオテンシンIIIで治療した場合に、対照動
物と比較して、３μg投与した場合と10μg投与した場合のいずれにおいても、創
傷治癒はかなり促進された。
上述の説明から、当業者は本発明に係る必須の特徴を容易に、しかも本発明の
精神および範囲から逸脱せずに確認し、本発明をさまざまな用途や条件に適用す
ることができる。形態の変更と均等物への置換えは、諸状況から判断したり便宜
的に為されたりすることであるので、予測されることであり、本文では特定の用
語を用いてはいるが、説明的意味で使うことを意図したものであり、限定を目的
とするものではない。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，
ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ
Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ
，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，
ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ)，ＡＭ，ＡＴ，
ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ
Ｚ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ
，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，
ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ，Ｎ
Ｏ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＩ
，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＺ，ＶＮ
(72)発明者 ディゼレガ，ジーア，ストッダー
アメリカ合衆国，91106 カリフォルニア,
パサデナ，ヒルクレスト アベニュー
1270番地
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １．創傷に、創傷治癒の促進に有効な量の下記の一般式Ｉで示される少なくと も1つの化合物を適用することを特徴とする創傷治癒の促進方法。 R1-R2-R3-R4-R5-R6-R7 （式中、Ｒ1は、Ｈ、Arg、Lys、Ala、Om、Ser(Ac)、Sar、D-Arg、D-Lysから成る 群から選択され、 R2は、Val、Ala、Leu、Ile、Gly、Pro、Aib、Acpc、Tyrから成る群から選択 され、 R3は、Tyr、Thr、Ser、azaTyrから成る群から選択され、 R4は、Ile、Ala、Leu、Val、Glyから成る群から選択され、 R5は、HisまたはArgであり、 R6は、proまたはAlaであり、 R7は、Phe、Phe(Br)、Tyrから成る群から選択される。） ２．一般式Ｉで示される化合物が、下記の式を有する請求の範囲第1項記載の 方法。 R1-R2-Tyr-R4-His-Pro-Phe ［配列番号:2］ （式中、R1、R2およびR4は上述で定義した通りである。 ３．一般式Ｉで示される化合物が、 Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe ［配列番号:3］ である請求の範囲第1項記載の方法。 ４．一般式Ｉで示される化合物を基質溶液かミセル溶液に含めて投与とする請 求の範囲第1項記載の方法。 ５．一般式Ｉで示される化合物を少なくとも30μg/mlの濃度で適切な担体また は希釈剤に含めて投与する請求の範囲第1項記載の方法。 ６．前記担体または希釈剤が、半固体ポリエチレングリコールポリマー、カル ボキシメチルセルロース製剤、クリスタロイド製剤から選択される請求の範囲第 5項記載の方法。 ７．一般式Ｉで示される化合物を創傷ドレッシングと併用して投与する請求の 範囲第1項記載の方法。 ８．適切な担体または希釈剤と、創傷治癒の促進に有効な量の下記の一般式Ｉ で示される少なくとも1つの化合物とを含む創傷治癒促進組成物。 R1-R2-R3-R4-R5-R6-R7 （式中、R1は、Ｈ、Arg、Lys、Ala、Om、Ser(Ac)、Sar、D-Arg、D-Lysから成る 群から選択され、 R2は、Val、Ala、Leu、Ile、Gly、Pro、Aib、Acpc、Tyrから成る群から選択 され、 R3は、Tyr、Thr、Ser、azaTyrから成る群から選択され、 R4は、Ile、Ala、Leu、Val、Glyから成る群から選択され、 R5は、HisまたはArgであり、 R6は、ProまたはAlaであり、 R7は、Phe、Phe(Br)、Tyrから成る群から選択される。） ９．一般式Ｉで示される化合物が下記の式を有する請求の範囲第8項記載の組 成物。 R1-R2-Tyr-R4-His-Pro-Phe ［配列番号:2］ （式中、R1、R2およびR4は上述で定義した通りである。） 10．一般式Ｉで示される化合物が、 Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe ［配列番号:3］ である請求の範囲第8項記載の組成物。 11．一般式Ｉで示される化合物を基質溶液またはミセル溶液に含めて投与する 請求の範囲第8項記載の組成物。 12．一般式Ｉで示される化合物を少なくとも30μg/mlの濃度で適切な担体また は希釈剤に含めて投与する請求の範囲第8項記載の組成物。 13．前記担体または希釈剤が、半固体ポリエチレングリコールポリマー、カル ボキシメチルセルロース製剤、クリスタロイド製剤から選択される請求の範囲第 12項記載の組成物。 14．一般式Ｉで示される化合物を創傷ドレッシングと併用して投与する請求の 範囲第8項記載の組成物。
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