JPH0948737A - Cyclodextrin composition - Google Patents
Cyclodextrin compositionInfo
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- JPH0948737A JPH0948737A JP8132348A JP13234896A JPH0948737A JP H0948737 A JPH0948737 A JP H0948737A JP 8132348 A JP8132348 A JP 8132348A JP 13234896 A JP13234896 A JP 13234896A JP H0948737 A JPH0948737 A JP H0948737A
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Abstract
Description
【０００１】[0001]
【発明の属する技術分野】本発明はシクロスポリンまた
はマクロライド系化合物（以下シクロスポリン等という
ことがある）の組成物に関する。特に可溶性シクロスポ
リン組成物に関する。TECHNICAL FIELD The present invention relates to a composition of cyclosporine or a macrolide compound (hereinafter sometimes referred to as cyclosporine or the like). In particular it relates to soluble cyclosporin compositions.
【０００２】[0002]
【従来の技術】シクロスポリン類とは、医薬活性を有す
る既知の一群の環状ウンデカペプチドを指す。例えば、
サンディミュン（ＳＡＮＤＩＭＭＵＮ）という商標で市
販されている化合物（シクロスポリンＡ）の他に、ジヒ
ドロシクロスポリンＤおよびシクロスポリンＧ、２−
（Ｏ−２−Ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ−Ｄ−ｓｅｒｉｎ
ｅ）−Ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎ Ａ、（Ｓ′−ｋｅｔｏ
−Ｂｍｔ１）−（Ｖａｌ２）−Ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎ
等、多くの化合物が知られている（特開平２−１７１２
７号公報参照）。この中でも、シクロスポリンＡは、臓
器移植における拒否反応の抑制および移植片対宿主病の
抑制の用途において、現在臨床で広く使用されている。Cyclosporins refer to a group of known cyclic undecapeptides having pharmaceutical activity. For example,
Besides the compound (cyclosporin A) marketed under the trademark SANDIMMUN, dihydrocyclosporin D and cyclosporin G, 2-
(O-2-Hydroxyethyl-D-serin
e) -Cyclosporin A, (S'-keto)
-Bmt1)-(Val2) -Cyclosporin
And many other compounds are known (JP-A-2-1712).
No. 7). Among them, cyclosporin A is currently widely used clinically for the purpose of suppressing rejection in organ transplantation and suppressing graft-versus-host disease.
【０００３】また、様々な自己免疫疾患および炎症状
態、特に自己免疫要素を含む病因を伴う炎症状態、例え
ば乾癬、関節炎（例、リウマチ様関節炎、進行性蔓延関
節炎および変形性関節炎）、リウマチ疾患および呼吸器
系疾患（例、喘息）に対する有用性が臨床上確認されて
いる。[0003] There are also various autoimmune diseases and inflammatory conditions, in particular inflammatory conditions with etiology involving the autoimmune component, such as psoriasis, arthritis (eg rheumatoid arthritis, progressive infectious arthritis and osteoarthritis), rheumatic diseases and It has been clinically confirmed to be useful for respiratory diseases (eg, asthma).
【０００４】さらに、マラリア、コクシジオイデス症お
よび住血虫症に対する作用、駆虫特に抗原生動物作用、
脱毛症に対する作用、多薬品耐性腫瘍に対する作用が確
認されている。Furthermore, the action against malaria, coccidioidomycosis and schistosomiasis, the action of anthelmintic, in particular antiprotozoal,
Effects on alopecia and multidrug-resistant tumors have been confirmed.
【０００５】一方、マクロライドは大環ラクトンで、環
の員数が１２またはそれ以上の化合物の総称である。ラ
クタム系マクロライドは、ラクトン（エステル）結合に
加えて環内にラクタム（アミド）結合を有する興味深い
化合物であり、これには、ラパマイシン、アスコマイシ
ン、ＦＫ−５０６などＳｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ属の微
生物が産生するラクタム系マクロライドやその誘導体や
類似体が豊富に存在する。これらラクタム系マクロライ
ドは特異な薬理学的特性を有するとされており、特に免
疫抑制及び抗炎症作用が注目されている。On the other hand, macrolide is a macrocyclic lactone and is a general term for compounds having 12 or more ring members. Lactam macrolide lactone (ester) is an interesting compound having a lactam (amide) bond in addition to the bond in the ring, including, rapamycin, ascomycin, lactams Streptomyces microorganism, such as FK-506 is produced The macrolides, their derivatives and analogues are abundant. These lactam-based macrolides are said to have unique pharmacological properties, and their immunosuppressive and anti-inflammatory effects have attracted particular attention.
【０００６】ラパマイシンは免疫抑制作用のあるラクタ
ム系マクロライドで、Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｈｙ
ｇｒｏｓｃｏｐｉｃｕｓにより産生される。ラパマイシ
ンの構造はＫｅｓｓｅｌｅｒ，Ｈ．等により１９９３年
に明らかになった（Ｈｅｌｙ． Ｃｈｉｍ． Ａｃｔ
ａ； ７６： １１７）。ラパマイシンの誘導体とし
て、国際公開第９４／０９０１０号パンフレットに公開
されている４０−Ｏ−（２−ｈｙｄｒｏｘｙ）ｅｔｈｙ
ｌ−ｒａｐａｍｙｃｉｎなどの４０−Ｏ−ａｌｋｙｌａ
ｔｅｄ誘導体など多くの種類が合成されている。ラパマ
イシンとその構造類似化合物および誘導体はラパマイシ
ン類と総称される。Rapamycin is a lactam-type macrolide having an immunosuppressive action, and is known as Streptomyces hy.
Produced by groscopicus . The structure of rapamycin is described by Kesseler, H .; And others in 1993 (Hely. Chim. Act.
a; 76: 117). As a derivative of rapamycin, 40-O- (2-hydroxy) ethy disclosed in WO 94/09010 pamphlet is disclosed.
40-O-alkyla such as l-rapamycin
Many types such as ted derivatives have been synthesized. Rapamycin and its structurally similar compounds and derivatives are collectively referred to as rapamycins.
【０００７】アスコマイシン類は異なるクラスのラクタ
ム系マクロライドで、代表的な化合物としてはＦＫ−５
０６、アスコマイシンが存在する。これらの多くが強力
な免疫抑制および抗炎症作用を有する。ＦＫ−５０６は
Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ，１１版（１９８９）のＡｐｐ
ｅｎｄｉｘにＡ５項目としてその構造式が記載されてい
る。アスコマイシンは米国特許第３，２４４，５９２号
明細書に記載されている。アスコマイシンとＦＫ−５０
６は、ヨーロッパ特許出願公開第４２７ ６８０号明細
書に公開されている３３−ｅｐｉ−ｃｈｌｏｒｏ−３３
−ｄｅｓｏｘｙ−ａｓｃｏｍｙｃｉｎなどのハロゲン化
誘導体など、多くの誘導体が合成されている。アスコマ
イシン、ＦＫ−５０６およびこれらの構造類似化合物や
誘導体はアスコマイシン類と総称される。Ascomycins are different classes of lactam macrolides, and a typical compound is FK-5.
06, ascomycin is present. Many of these have potent immunosuppressive and anti-inflammatory effects. FK-506 is a Merck Index, 11th edition (1989) App.
The structural formula is described as A5 item in endix. Ascomycin is described in US Pat. No. 3,244,592. Ascomycin and FK-50
No. 6 is 33-epi-chloro-33 disclosed in European Patent Application Publication No. 427 680.
Many derivatives have been synthesized, including halogenated derivatives such as -desoxy-ascomycin. Ascomycin, FK-506 and their structurally similar compounds and derivatives are collectively called ascomycins.
【０００８】[0008]
【発明が解決しようとする課題】シクロスポリンもしく
はマクロライド系化合物の水に対する溶解度は極めて低
いので現在は通常エタノールを含む油性溶液製剤として
調製されている。Since the solubility of cyclosporine or macrolide compounds in water is extremely low, they are usually prepared as oily solution formulations containing ethanol at present.
【０００９】この様な製剤は水との接触によりシクロス
ポリン等の結晶を析出しやすく、経口剤、粘膜適用剤に
は好ましい組成ではなかった。Such a formulation is liable to precipitate crystals such as cyclosporine upon contact with water and is not a preferable composition for oral preparations and mucosal preparations.
【００１０】また、注射剤中には可溶化剤として界面活
性剤、すなわちポリオキシエチレンヒマシ油誘導体を配
合してシクロスポリン等の析出を防止している。しかし
ながらポリオキシエチレンヒマシ油誘導体はショック等
の重篤な過敏反応を引き起こすことがあるので安全上必
ずしも好ましいものではない。Further, a surfactant, that is, a polyoxyethylene castor oil derivative, is mixed as a solubilizing agent in the injection to prevent the precipitation of cyclosporine and the like. However, the polyoxyethylene castor oil derivative may cause a severe hypersensitivity reaction such as shock, and is not always preferable for safety.
【００１１】したがって治療上有効量のシクロスポリン
等を含みかつ界面活性剤等を使用しなくても十分に可溶
性の組成物が望まれていた。Therefore, there has been a demand for a composition which contains a therapeutically effective amount of cyclosporine and the like and is sufficiently soluble without using a surfactant or the like.
【００１２】従来の技術においてはα−サイクロデキス
トリンがシクロスポリン類の溶解性改善に有効であるこ
とが知られているが、この用途においてβ−サイクロデ
キストリン類の効果は認められていなかった。In the prior art, it is known that α-cyclodextrin is effective for improving the solubility of cyclosporins, but the effect of β-cyclodextrin has not been recognized in this application.
【００１３】また、特開昭６４−８５９２１号公報に
は、シクロスポリンとα−サイクロデキストリンおよび
／またはその誘導体とからなる製剤が開示されている。Further, JP-A-64-85921 discloses a preparation comprising cyclosporin and α-cyclodextrin and / or its derivative.
【００１４】しかしながら、α−サイクロデキストリン
は溶血性が比較的高く外用、特に粘膜には適用できな
い。したがって溶血性が低くかつ可溶性のシクロスポリ
ン組成物が望まれていた。However, α-cyclodextrin is relatively hemolytic and cannot be applied externally, especially to mucous membranes. Therefore, a cyclosporin composition having low hemolytic properties and solubility has been desired.
【００１５】[0015]
【課題を解決するための手段】本願発明者等は、特開昭
６４−８５９５１号公報の教示に反して、β−サイクロ
デキストリン類とシクロスポリン等の混合により、シク
ロスポリン等の水に対する溶解性は劇的に増加し、この
効果はα−サイクロデキストリンとシクロスポリンの混
合物で知られている効果と比較して極めて優れているこ
とを確認した。すなわち、本発明はシクロスポリン等と
β−サイクロデキストリン誘導体とを含む組成物を提供
する。SUMMARY OF THE INVENTION Contrary to the teaching of Japanese Patent Laid-Open No. 64-85951, the inventors of the present application have found that the solubility of cyclosporine in water depends on the mixing of β-cyclodextrin and cyclosporine. It was confirmed that this effect was extremely superior to the known effect of the mixture of α-cyclodextrin and cyclosporin. That is, the present invention provides a composition containing cyclosporine and the like and a β-cyclodextrin derivative.
【００１６】また、本発明者等は特定のα−サイクロデ
キストリン誘導体は溶血性が比較的低くかつシクロスポ
リン類の水に対する溶解性を顕著に向上させることも見
出した。すなわち、本発明はシクロスポリン類とグルコ
シル−α−サイクロデキストリンおよび／またはマルト
シル−α−サイクロデキストリン（以下α−サイクロデ
キストリン誘導体ということがある）とを含む組成物を
提供する。The present inventors have also found that a specific α-cyclodextrin derivative has a relatively low hemolytic property and significantly improves the solubility of cyclosporins in water. That is, the present invention provides a composition containing cyclosporins and glucosyl-α-cyclodextrin and / or maltosyl-α-cyclodextrin (hereinafter sometimes referred to as α-cyclodextrin derivative).
【００１７】本発明で使用するシクロスポリン類として
は前述のシクロスポリンＡが好ましい。As the cyclosporins used in the present invention, the aforementioned cyclosporin A is preferable.
【００１８】また、本発明はマクロライド系化合物と、
β−サイクロデキストリン誘導体またはグルコシル−α
−サイクロデキストリンおよび／またはマルトシル−α
−サイクロデキストリンとを含む組成物も提供する。The present invention also comprises a macrolide compound,
β-cyclodextrin derivative or glucosyl-α
-Cyclodextrin and / or maltosyl-α
-A composition comprising cyclodextrin is also provided.
【００１９】本発明で使用するβ−サイクロデキストリ
ン誘導体の例としてはメチル−β−サイクロデキストリ
ン、ジメチル−β−サイクロデキストリン、ヒドロキシ
プロピル−β−サイクロデキストリン、グルコシル−β
−サイクロデキストリン、マルトシル−β−サイクロデ
キストリン、スルホン化−β−サイクロデキストリン、
スルホン化アルキルエーテル−β−サイクロデキストリ
ン（例えばＣ1-4 アルキル）等が挙げられ、メチル−β
−サイクロデキストリンおよびジメチル−β−サイクロ
デキストリンが好ましく、ジメチル−β−サイクロデキ
ストリンが特に好ましい。また、これらの化合物にさら
なる置換基を導入したβ−サイクロデキストリン類も本
発明に使用し得る。Examples of the β-cyclodextrin derivative used in the present invention include methyl-β-cyclodextrin, dimethyl-β-cyclodextrin, hydroxypropyl-β-cyclodextrin and glucosyl-β.
-Cyclodextrin, maltosyl-β-cyclodextrin, sulfonated-β-cyclodextrin,
Examples include sulfonated alkyl ether-β-cyclodextrin (for example, C 1-4 alkyl), methyl-β
-Cyclodextrin and dimethyl-β-cyclodextrin are preferred, and dimethyl-β-cyclodextrin is particularly preferred. Further, β-cyclodextrins in which further substituents are introduced into these compounds can also be used in the present invention.
【００２０】本発明組成物は、粉末状のシクロスポリン
とβ−サイクロデキストリン誘導体またはグルコシル−
α−サイクロデキストリンおよび／またはマルトシル−
α−サイクロデキストリンとを適量の水、または水とア
ルコール類の混合液等の適当な溶媒を加えて混練するこ
とによって製造することができるほか、スプレードラ
イ、凍結乾燥法等で製造することもできる。The composition of the present invention comprises cyclosporin in powder form and a β-cyclodextrin derivative or glucosyl-
α-cyclodextrin and / or maltosyl-
It can be produced by adding an appropriate amount of α-cyclodextrin or a suitable solvent such as a mixed solution of water and alcohols and kneading, and also can be produced by a spray drying method, a freeze drying method, or the like. .
【００２１】本発明組成物は、粉末剤、顆粒剤、錠剤、
注射製剤、坐剤、液剤、吸入剤、ドライシロップ剤およ
びカプセル剤等の当業界で公知のいかなる製剤形態にも
製剤化し得る。The composition of the present invention comprises powders, granules, tablets,
It may be formulated into any formulation form known in the art, such as injectable formulations, suppositories, solutions, inhalants, dry syrups and capsules.
【００２２】シクロスポリン等とβ−サイクロデキスト
リン誘導体との配合比は０．１：９９．９〜９０：１
０、好ましくは０．５：９９．５〜５０：５０、さらに
好ましくは１：９９〜２０：８０の範囲である。The compounding ratio of cyclosporin and the like to the β-cyclodextrin derivative is 0.1: 99.9 to 90: 1.
The range is 0, preferably 0.5: 99.5 to 50:50, and more preferably 1:99 to 20:80.
【００２３】シクロスポリン等とα−サイクロデキスト
リン誘導体との配合比は０．１：９９．９〜９０：１
０、好ましくは０．５：９９．５〜７０：３０、さらに
好ましくは１：９９〜５０：５０の範囲である。The compounding ratio of cyclosporine and the like to the α-cyclodextrin derivative is 0.1: 99.9 to 90: 1.
The range is 0, preferably 0.5: 99.5 to 70:30, and more preferably 1:99 to 50:50.
【００２４】本発明組成物中には上記成分の他に、一般
的に医薬品製剤に添加されている賦形剤、結合剤、崩壊
剤、滑沢剤、等張化剤、ｐＨ調節剤、保存剤、保湿剤お
よび着色剤等も適宜配合し得る。In the composition of the present invention, in addition to the above-mentioned components, excipients, binders, disintegrating agents, lubricants, isotonic agents, pH adjusting agents, preservatives which are generally added to pharmaceutical preparations are stored. Agents, moisturizers, coloring agents and the like may be appropriately added.
【００２５】本発明組成物は従来シクロスポリンまたは
マクロライド系化合物が適用されている全ての疾患に適
用し得る。The composition of the present invention can be applied to all diseases to which cyclosporine or macrolide compounds have been applied.
【００２６】β−サイクロデキストリン誘導体を含む本
発明組成物は経口、静脈内注射、皮下注射、点滴、点
眼、局所塗布、吸入等の方法で投与し得るが、特に経口
が好ましい。The composition of the present invention containing the β-cyclodextrin derivative may be administered by oral administration, intravenous injection, subcutaneous injection, infusion, eye drop, topical application, inhalation and the like, but oral administration is particularly preferable.
【００２７】本発明組成物を使用すると、従来知られて
いるいかなるシクロスポリン製剤よりも活性成分の体内
への吸収が向上するので、従来の製剤に較べて活性成分
の投与量を減じることが期待できる（約４０−約８０
％）。The use of the composition of the present invention improves absorption of the active ingredient into the body as compared with any conventionally known cyclosporin preparation, and thus it can be expected to reduce the dose of the active ingredient as compared with the conventional preparation. (About 40-80
%).
【００２８】また、α−サイクロデキストリン誘導体を
含む本発明組成物は経口、静脈内注射、皮下注射、点
滴、吸入、点眼、点鼻、局所塗布等の方法で投与し得る
が、特に吸入、点眼、点鼻が好ましい。The composition of the present invention containing the α-cyclodextrin derivative can be administered by oral, intravenous injection, subcutaneous injection, drip, inhalation, eye drop, nasal, topical application, etc., but especially inhalation and eye drop. , Nasal drops are preferred.
【００２９】本発明組成物は可溶性でありかつ溶血性が
低いという特徴を有しているため、従来知られているシ
クロスポリン／α−サイクロデキストリンでは不可能で
あった吸入あるいは点鼻での投与が可能である。Since the composition of the present invention is characterized in that it is soluble and has low hemolytic property, it can be administered by inhalation or nasal drop, which was not possible with the conventionally known cyclosporin / α-cyclodextrin. It is possible.
【００３０】治療上投与される活性成分または製剤の適
切な量は、投与条件、投与間隔、活性成分の放出率など
の種々の因子によって決定される。例えば、治療上有効
な血中濃度を維持するために必要な製剤中の活性成分
量、あるいは活性成分の放出率は既知のｉｎ−ｖｉｔｒ
ｏ，ｉｎ−ｖｉｖｏ実験の結果より決定される。The appropriate amount of the active ingredient or formulation to be administered therapeutically is determined by various factors such as administration conditions, administration interval, release rate of active ingredient and the like. For example, the amount of the active ingredient in the preparation required for maintaining a therapeutically effective blood concentration, or the release rate of the active ingredient is known in-vitr.
It is determined from the results of o, in-vivo experiments.
【００３１】移植患者に対する経口維持用量は一日約３
〜約１０ｍｇ（力値）／ｋｇであり、２５〜１００ｍｇ
のシクロスポリンを含有するカプセルによって投与され
る。Oral maintenance dose for transplant patients is about 3 daily.
~ About 10 mg (potency) / kg, 25-100 mg
Administered by capsule containing cyclosporine.
【００３２】本発明の分子間相互作用の機構の十分な解
明は未だなされていないが、本発明の組合せにおいて、
薬物は、サイクロデキストリン類と何らかの結合状態を
有しているものと考えられている。Although the mechanism of the intermolecular interaction of the present invention has not been fully elucidated, in the combination of the present invention,
The drug is considered to have some binding state with cyclodextrins.
【００３３】[0033]
【実施例】以下実施例を用いて本発明をさらに詳しく説
明する。The present invention will be described in more detail with reference to the following examples.
【００３４】参考例１ 各種サイクロデキストリンのシクロスポリン等の可溶化
効果を表１に示す。 Reference Example 1 Table 1 shows the solubilizing effect of various cyclodextrins such as cyclosporine.
【００３５】[0035]
【表１】 [Table 1]
【００３６】参考例２ ジメチル−β−サイクロデキストリンとα−サイクロデ
キストリンのシクロスポリンＡに対する３７℃での可溶
化効果の比較を図１に示す。また、ジメチル−β−サイ
クロデキストリンの２−（Ｏ−２−Ｈｙｄｒｏｘｙｅｔ
ｈｙｌ−Ｄ−ｓｅｒｉｎｅ）−Ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎ
Ａ、（Ｓ′−ｋｅｔｏ−Ｂｍｔ１）−（Ｖａｌ２）−
Ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎ、３３−ｅｐｉ−ｃｈｌｏｒｏ
−３３−ｄｅｓｏｘｙ−ａｓｃｏｍｙｃｉｎに対する３
７℃での可溶化効果をそれぞれ図２、図３、図４に示
す。 Reference Example 2 A comparison of the solubilizing effect of dimethyl-β-cyclodextrin and α-cyclodextrin on cyclosporin A at 37 ° C. is shown in FIG. In addition, 2- (O-2-Hydroxyet of dimethyl-β-cyclodextrin
hyl-D-serine) -Cyclosporin
A, (S'-keto-Bmt1)-(Val2)-
Cyclosporin, 33-epi-chloro
-33 to 3 for desoxy-ascomycin
The solubilizing effect at 7 ° C. is shown in FIGS. 2, 3, and 4, respectively.
【００３７】実施例１ 下記のようにシクロスポリンＡとサイクロデキストリン
類とを含むカプセル剤を製造した。 Example 1 A capsule containing cyclosporin A and cyclodextrins was prepared as follows.
【００３８】シクロスポリンＡ０．３ｇとジメチル−β
−サイクロデキストリン１１．７ｇとを１０分間混合
し、水１２ｍｌを加えて３時間混練した。得られた混練
物を４０℃で２時間乾燥し、減圧下２４時間さらに乾燥
した。その後、６０メッシュの篩で篩別し、粉末剤（剤
１）を製造した。Cyclosporine A 0.3 g and dimethyl-β
-11.7 g of cyclodextrin were mixed for 10 minutes, 12 ml of water was added, and the mixture was kneaded for 3 hours. The obtained kneaded product was dried at 40 ° C. for 2 hours and further dried under reduced pressure for 24 hours. Then, the mixture was sieved with a 60-mesh sieve to produce a powder agent (agent 1).
【００３９】実施例２ 水／エタノール＝１／１の混合溶媒１２ｍｌを水１２ｍ
ｌの代りに用いた以外実施例１の方法を繰り返して剤２
を製造した。 Example 2 12 ml of water / ethanol = 1/1 mixed solvent was added to 12 m of water.
The procedure of Example 1 is repeated except that the agent 2 is used instead of the agent 2
Was manufactured.
【００４０】前述の実施例において、シクロスポリンＡ
を、４０−Ｏ−（２−ｈｙｄｒｏｘｙ）ｅｔｈｙｌ−ｒ
ａｐａｍｙｃｉｎ、または３３−ｅｐｉ−ｃｈｌｏｒｏ
−３３−ｄｅｓｏｘｙ−ａｓｃｏｍｙｃｉｎ等に換える
ことも可能である。この場合、著しい溶解性の向上が認
められた。In the above examples, cyclosporin A
40-O- (2-hydroxy) ethyl-r
apamycin, or 33-epi-chloro
It is also possible to change to 33-desoxy-ascomycin or the like. In this case, a remarkable improvement in solubility was observed.
【００４１】比較例１ ジメチル−β−サイクロデキストリンの代りにα−サイ
クロデキストリンを用いた以外実施例１の方法を繰り返
して剤３を製造した。 Comparative Example 1 Agent 3 was prepared by repeating the method of Example 1 except that α-cyclodextrin was used instead of dimethyl-β-cyclodextrin.
【００４２】試験１（インビトロテスト） 剤１〜３を０号ハードゼラチンカプセルに５４０ｍｇ充
填し、カプセル製剤とした。これらをパドル法において
日局Ｉ液（ｐＨ＝１．２）で、３７℃、１００ｒｐｍで
溶出試験（溶出液量５００ｍｌ）を行い、ＨＰＬＣ法を
用いて定量した。結果を図５に示す。 Test 1 (In Vitro Test) Agents 1 to 3 were filled in No. 0 hard gelatin capsules at 540 mg to prepare capsule formulations. These were subjected to an elution test (amount of eluate of 500 ml) at 37 ° C. and 100 rpm with the Japanese Pharmacopoeia liquid I (pH = 1.2) by the paddle method, and quantified by the HPLC method. Results are shown in FIG.
【００４３】図５から明らかな通り本発明組成物を含有
するカプセル剤はα−サイクロデキストリンを使用した
比較例１のカプセル剤に比較して溶出性に優れる。As is clear from FIG. 5, the capsule containing the composition of the present invention is superior in elution property to the capsule of Comparative Example 1 using α-cyclodextrin.
【００４４】試験２（インビボテスト） 剤１を０号ハードゼラチンカプセルに充填したもの、お
よびサンディミュンカプセル（商標、サンド薬品製）を
雄ビーグル犬（生後７ケ月）に、２４時間の断食後、投
与する薬物量が同量になるように経口投与し、投与直
前、投与後０．５、１、２、４、６、８、２４時間後の
シクロスポリンの血中濃度をＨＰＬＣにより測定した。
結果を図６に示す。 Test 2 (in vivo test) No. 0 hard gelatin capsules filled with Agent 1 and Sandimune capsules (trademark, manufactured by Sand Chemical Co., Ltd.) were fasted to male Beagle dogs (7 months old) after 24 hours of fasting, Oral administration was performed so that the amount of the administered drug would be the same, and the blood concentration of cyclosporin was measured by HPLC immediately before administration and 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, and 24 hours after administration.
FIG. 6 shows the results.
【００４５】図６から明らかな通り本発明組成物を含有
するカプセル剤を使用するとサンディミュンカプセル
（商標）を使用したときに比較してシクロスポリンの血
中濃度が高い。As is apparent from FIG. 6, when the capsule containing the composition of the present invention is used, the blood concentration of cyclosporine is higher than that when using Sandymun Capsule (trademark).
【００４６】製剤例１（錠剤） シクロスポリンＡ７５ｇとジメチル−β−サイクロデキ
ストリン１５００ｇとを混合し、精製水３５０ｍｌとメ
チルセルロース３０ｇを加えて練合した。これを押し出
し造粒機で造粒し、乾燥後、整粒を行った。これにトウ
モロコシデンプン９０ｇおよびカルボキシメチルセルロ
ース７０ｇを加えて混合した。さらにステアリン酸マグ
ネシウム８ｇを混合し、この混合物を打錠して錠剤を得
た。 Formulation Example 1 (Tablet) 75 g of cyclosporin A and 1500 g of dimethyl-β-cyclodextrin were mixed, 350 ml of purified water and 30 g of methyl cellulose were added and kneaded. This was extruded, granulated with a granulator, dried, and then sized. To this, 90 g of corn starch and 70 g of carboxymethyl cellulose were added and mixed. Further, 8 g of magnesium stearate was mixed and the mixture was tabletted to give tablets.
【００４７】製剤例２（顆粒剤） シクロスポリンＡ７５ｇとジメチル−β−サイクロデキ
ストリン１５００ｇとを混合し、精製水３５０ｍｌとメ
チルセルロース３０ｇを加えて練合した。これを押し出
し造粒機で造粒し、乾燥後、整粒を行った。さらに篩過
を行い、顆粒剤を得た。 Formulation Example 2 (Granule) Cyclosporin A 75 g and dimethyl-β-cyclodextrin 1500 g were mixed, 350 ml of purified water and 30 g of methyl cellulose were added and kneaded. This was extruded, granulated with a granulator, dried, and then sized. Further sieving was performed to obtain granules.
【００４８】製剤例３（液剤） シクロスポリンＡ１０ｇとジメチル−β−サイクロデキ
ストリン３００ｇとを精製水１ｌに溶解し、さらにパラ
オキシ安息香酸メチル２ｇとパラオキシ安息香酸プロピ
ル０．２ｇを加えて液剤を得た。 Formulation Example 3 (solution) 10 g of cyclosporin A and 300 g of dimethyl-β-cyclodextrin were dissolved in 1 liter of purified water, and 2 g of methyl paraoxybenzoate and 0.2 g of propyl paraoxybenzoate were added to obtain a solution.
【００４９】参考例３ 各種サイクロデキストリンの溶血性を図７に示す。 Reference Example 3 The hemolytic properties of various cyclodextrins are shown in FIG.
【００５０】参考例４ シクロスポリン飽和濃度下におけるサイクロデキストリ
ン類の溶血性を図８〜１０に示す。 Reference Example 4 The hemolytic properties of cyclodextrins under saturated cyclosporine concentrations are shown in FIGS.
【００５１】参考例５ 各種サイクロデキストリンのシクロスポリンＡ等の可溶
化効果を表２に示す。 Reference Example 5 Table 2 shows the solubilizing effect of cyclosporin A and the like on various cyclodextrins.
【００５２】[0052]
【表２】 [Table 2]
【００５３】実施例３ 下記のようにシクロスポリンＡとサイクロデキストリン
類とを含むカプセル剤を製造した。 Example 3 A capsule containing cyclosporin A and cyclodextrins was prepared as follows.
【００５４】シクロスポリンＡ０．６ｇとグルコシル−
α−サイクロデキストリン１１．４ｇとを１０分間混合
し、水１２ｍｌを加えて３時間混練した。得られた混練
物を４０℃で２時間乾燥し、減圧下２４時間さらに乾燥
した。その後、６０メッシュの篩で篩別し、０号ハード
ゼラチンカプセルに充填し、カプセル製剤（剤４）を製
造した。Cyclosporine A 0.6 g and glucosyl-
11.4 g of α-cyclodextrin was mixed for 10 minutes, 12 ml of water was added, and the mixture was kneaded for 3 hours. The obtained kneaded product was dried at 40 ° C. for 2 hours and further dried under reduced pressure for 24 hours. Then, the mixture was sieved with a 60-mesh sieve and filled into No. 0 hard gelatin capsules to prepare a capsule preparation (agent 4).
【００５５】この実施例において、シクロスポリンＡ
を、４０−Ｏ−（２−ｈｙｄｒｏｘｙ）ｅｔｈｙｌ−ｒ
ａｐａｍｙｃｉｎ、または３３−ｅｐｉ−ｃｈｌｏｒｏ
−３３−ｄｅｓｏｘｙ−ａｓｃｏｍｙｃｉｎ等に換える
ことも可能である。In this example, cyclosporin A
40-O- (2-hydroxy) ethyl-r
apamycin, or 33-epi-chloro
It is also possible to change to 33-desoxy-ascomycin or the like.
【００５６】比較例２ グルコシル−α−サイクロデキストリンの代りにα−サ
イクロデキストリンを用いた以外実施例３の方法を繰り
返して剤５を製造した。 Comparative Example 2 Agent 5 was prepared by repeating the method of Example 3 except that α-cyclodextrin was used instead of glucosyl-α-cyclodextrin.
【００５７】試験３（インビボテスト） 剤４および剤５を雄ビーグル犬（生後７ケ月）に、２４
時間の絶食後、投与する薬物量が同量となるように経口
投与し、投与直前、投与後０．５、１、２、４、６、
８、２４時間後のシクロスポリンの血中濃度をＨＰＬＣ
により測定した。結果を図１１に示す。 Test 3 (in vivo test) Agents 4 and 5 were administered to male Beagle dogs (7 months old) for 24 hours.
After fasting for a period of time, the drug is orally administered so that the amount of the drug to be administered is the same, 0.5, 1, 2, 4, 6, immediately before administration, and 0.5, 1, 2, 4, 6,
The blood concentration of cyclosporine after 8 and 24 hours was determined by HPLC.
Was measured by The results are shown in Fig. 11.
【００５８】図１１から明らかな通り本発明組成物を含
有するカプセル剤を使用するとα−サイクロデキストリ
ンを使用した比較例２のカプセル剤を使用したときに比
較してシクロスポリンの血中濃度が高い。As is apparent from FIG. 11, when the capsule containing the composition of the present invention is used, the blood concentration of cyclosporine is higher than that when the capsule of Comparative Example 2 using α-cyclodextrin is used.
【００５９】製剤例４（錠剤） シクロスポリンＡ７５ｇとグルコシル−α−サイクロデ
キストリン１５００ｇとを混合し、精製水３５０ｍｌと
メチルセルロース３０ｇを加えて練合した。これを押し
出し造粒機で造粒し、乾燥後、整粒を行った。これにト
ウモロコシデンプン９０ｇおよびカルボキシメチルセル
ロース７０ｇを加えて混合した。これにステアリン酸マ
グネシウム８ｇを混合し、この混合物を打錠して錠剤を
得た。 Formulation Example 4 (tablet) 75 g of cyclosporin A and 1500 g of glucosyl-α-cyclodextrin were mixed, 350 ml of purified water and 30 g of methylcellulose were added and kneaded. This was extruded, granulated with a granulator, dried, and then sized. To this, 90 g of corn starch and 70 g of carboxymethyl cellulose were added and mixed. 8 g of magnesium stearate was mixed with this, and the mixture was compressed to give tablets.
【００６０】製剤例５（顆粒剤） シクロスポリンＡ７５ｇとグルコシル−α−サイクロデ
キストリン１５００ｇとを混合し、精製水３５０ｍｌと
メチルセルロース３０ｇを加えて練合した。これを押し
出し造粒機で造粒し、乾燥後、整粒を行った。更に篩過
を行い、顆粒剤を得た。 Formulation Example 5 (Granule) 75 g of cyclosporin A and 1500 g of glucosyl-α-cyclodextrin were mixed, 350 ml of purified water and 30 g of methylcellulose were added and kneaded. This was extruded, granulated with a granulator, dried, and then sized. Further, sieving was performed to obtain granules.
【００６１】製剤例６（吸入剤） シクロスポリンＡ２５ｇとグルコシル−α−サイクロデ
キストリン７５ｇとを精製水／イソプロピルアルコール
＝１／１の混合溶媒１０ｌに溶解させ、スプレードライ
ヤーによって噴霧乾燥し、微粒子化を行った。これをハ
ードゼラチンカプセルに充填し、粉末吸入剤を得た。 Formulation Example 6 (inhalant) 25 g of cyclosporin A and 75 g of glucosyl-α-cyclodextrin were dissolved in 10 l of a mixed solvent of purified water / isopropyl alcohol = 1/1, and spray-dried with a spray dryer to form fine particles. It was This was filled in a hard gelatin capsule to obtain a powder inhalant.
【００６２】製剤例７（点眼剤） シクロスポリンＡ２４ｍｇ、グルコシル−α−サイクロ
デキストリン１０ｇ、リン酸二水素ナトリウム０．５６
ｇ、リン酸一水素ナトリウム０．２８ｇおよび塩化ベン
ザルコニウム１０ｍｇを滅菌精製水１００ｍｌに溶解し
た。これに塩化ナトリウムを加えて等張化し、点眼剤を
得た。 Formulation Example 7 (eye drops) Cyclosporin A 24 mg, glucosyl-α-cyclodextrin 10 g, sodium dihydrogen phosphate 0.56
g, 0.28 g of sodium monohydrogen phosphate and 10 mg of benzalkonium chloride were dissolved in 100 ml of sterile purified water. Sodium chloride was added to this to make it isotonic to obtain an eye drop.
【００６３】製剤例８（点鼻液） シクロスポリンＡ２４ｍｇ、グルコシル−α−サイクロ
デキストリン１０ｇ、リン酸二水素ナトリウム０．５６
ｇ、リン酸一水素ナトリウム０．２８ｇおよび塩化ベン
ザルコニウム１０ｍｇを滅菌精製水１００ｍｌに溶解し
た。これにグリセリンを加えて等張化し、点鼻液を得
た。 Formulation Example 8 ( Nasal Drop ) 24 mg of cyclosporin A, 10 g of glucosyl-α-cyclodextrin, 0.56 of sodium dihydrogen phosphate.
g, 0.28 g of sodium monohydrogen phosphate and 10 mg of benzalkonium chloride were dissolved in 100 ml of sterile purified water. Glycerin was added to this to make it isotonic to obtain a nasal drop.
【図１】ジメチル−β−サイクロデキストリンとα−サ
イクロデキストリンのシクロスポリンＡに対する３７℃
での可溶化効果のグラフである。サイクロデキストリン
と過剰量のシクロスポリンとを１０ｍｌの水に加え、３
７℃で３時間撹拌した。その後、遠心分離を行い、上清
をＨＰＬＣにより分析した。FIG. 1 Dimethyl-β-cyclodextrin and α-cyclodextrin against cyclosporin A at 37 ° C.
2 is a graph of the solubilization effect in. Add cyclodextrin and excess cyclosporine to 10 ml of water and
The mixture was stirred at 7 ° C for 3 hours. Then, centrifugation was performed and the supernatant was analyzed by HPLC.
【図２】ジメチル−β−サイクロデキストリンの２−
（Ｏ−２−ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ−Ｄ−ｓｅｒｉｎ
ｅ）−ＣｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎＡに対する３７℃での可
溶化効果のグラフである。サイクロデキストリンと過剰
量のシクロスポリンとを１０ｍｌの水に加え、３７℃で
３時間撹拌した。その後、遠心分離を行い、上清をＨＰ
ＬＣにより分析した。FIG. 2: 2- of dimethyl-β-cyclodextrin
(O-2-hydroxyethyl-D-serin
e) is a graph of the solubilizing effect of -Cyclosporin A at 37 ° C. Cyclodextrin and an excess amount of cyclosporin were added to 10 ml of water, and the mixture was stirred at 37 ° C for 3 hours. After that, centrifugation is performed, and the supernatant is
Analyzed by LC.
【図３】ジメチル−β−サイクロデキストリンの（Ｓ′
−ｋｅｔｏ−Ｂｍｔ１）−（Ｖａｌ２）−Ｃｙｃｌｏｓ
ｐｏｒｉｎに対する３７℃での可溶化効果のグラフであ
る。サイクロデキストリンと過剰量のシクロスポリンと
を１０ｍｌの水に加え、３７℃で３時間撹拌した。その
後、遠心分離を行い、上清をＨＰＬＣにより分析した。FIG. 3 shows (S ′ of dimethyl-β-cyclodextrin.
-Keto-Bmt1)-(Val2) -Cyclos
It is a graph of the solubilization effect at 37 degreeC with respect to porin. Cyclodextrin and an excess amount of cyclosporin were added to 10 ml of water, and the mixture was stirred at 37 ° C for 3 hours. Then, centrifugation was performed and the supernatant was analyzed by HPLC.
【図４】ジメチル−β−サイクロデキストリンの３３−
ｅｐｉ−ｃｈｌｏｒｏ−３３−ｄｅｓｏｘｙ−ａｓｃｏ
ｍｙｃｉｎに対する３７℃での可溶化効果のグラフであ
る。サイクロデキストリンと過剰量のアスコマイシンと
を１０ｍｌの水に加え、３７℃で３時間撹拌した。その
後、遠心分離を行い、上清をＨＰＬＣにより分析した。FIG. 4: 33- of dimethyl-β-cyclodextrin
epi-chloro-33-desoxy-asco
It is a graph of the solubilization effect at 37 degreeC with respect to mycin. Cyclodextrin and an excess amount of ascomycin were added to 10 ml of water, and the mixture was stirred at 37 ° C for 3 hours. Then, centrifugation was performed and the supernatant was analyzed by HPLC.
【図５】各種組成物を含有するカプセル剤のインビトロ
における溶出試験のグラフである。FIG. 5 is a graph of an in vitro dissolution test of capsules containing various compositions.
【図６】各種カプセル剤投与後の経過時間に対するシク
ロスポリンの血中濃度のグラフである。FIG. 6 is a graph showing the blood concentration of cyclosporine with respect to the elapsed time after administration of various capsules.
【図７】各種サイクロデキストリン／シクロスポリンＡ
水溶液の溶血性を示すグラフである。サイクロデキスト
リンを５ｍｌの０．８５％食塩水に溶解し、０．０５ｍ
ｌのウサギ血液を加え、３７℃で３０分間インキュベー
トし、遠心分離（５分）後、上清の５４０ｎｍにおける
吸光度を測定した。０．１％食塩水により１００％溶血
を算出した。FIG. 7: Cyclodextrin / cyclosporin A
It is a graph which shows the hemolytic property of aqueous solution. Cyclodextrin was dissolved in 5 ml of 0.85% saline solution to give 0.05 m
l rabbit blood was added, the mixture was incubated at 37 ° C. for 30 minutes, centrifuged (5 minutes), and the absorbance of the supernatant was measured at 540 nm. 100% hemolysis was calculated with 0.1% saline.
【図８】シクロスポリン飽和濃度下におけるサイクロデ
キストリン類の溶血性を示すグラフである。サイクロデ
キストリンを５ｍｌの０．８５％食塩水に溶解し、シク
ロスポリンを飽和になるように加え、その後試験溶液に
０．０５ｍｌのウサギ血液を加え、３７℃で３０分間イ
ンキュベートし、遠心分離（５分）後、上清の５４０ｎ
ｍにおける吸光度を測定した。０．１％食塩水により１
００％溶血を算出した。FIG. 8 is a graph showing the hemolytic properties of cyclodextrins under saturated cyclosporine concentration. Cyclodextrin was dissolved in 5 ml of 0.85% saline, cyclosporin was added to saturation, and then 0.05 ml of rabbit blood was added to the test solution, incubated at 37 ° C for 30 minutes, and centrifuged (5 minutes ) And then 540n of supernatant
The absorbance at m was measured. 1 with 0.1% saline
00% hemolysis was calculated.
【図９】２−（Ｏ−２−Ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ−Ｄ
−ｓｅｒｉｎｅ）−Ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎ Ａ飽和濃
度下におけるサイクロデキストリン類の溶血性を示すグ
ラフである。サイクロデキストリンを５ｍｌの０．８５
％食塩水に溶解し、シクロスポリンを飽和になるように
加え、その後試験溶液に０．０５ｍｌのウサギ血液を加
え、３７℃で３０分間インキュベートし、遠心分離（５
分）後、上清の５４０ｎｍにおける吸光度を測定した。
０．１％食塩水により１００％溶血を算出した。FIG. 9: 2- (O-2-Hydroxyethyl-D
2 is a graph showing the hemolytic properties of cyclodextrins under a saturated concentration of -serine) -Cyclosporin A. 5 ml of cyclodextrin 0.85
% Saline and add cyclosporin to saturation, then add 0.05 ml rabbit blood to the test solution, incubate at 37 ° C. for 30 minutes and centrifuge (5
After that, the absorbance of the supernatant was measured at 540 nm.
100% hemolysis was calculated with 0.1% saline.
【図１０】（Ｓ′−ｋｅｔｏ−Ｂｍｔ１）−（Ｖａｌ
２）−Ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎ飽和濃度下におけるサイ
クロデキストリン類の溶血性を示すグラフである。サイ
クロデキストリンを５ｍｌの０．８５％食塩水に溶解
し、シクロスポリンを飽和になるように加え、その後試
験溶液に０．０５ｍｌのウサギ血液を加え、３７℃で３
０分間インキュベートし、遠心分離（５分）後、上清の
５４０ｎｍにおける吸光度を測定した。０．１％食塩水
により１００％溶血を算出した。FIG. 10 shows (S′-keto-Bmt1)-(Val
2) is a graph showing the hemolytic properties of cyclodextrins under a saturated concentration of 2) -Cyclosporin. Cyclodextrin was dissolved in 5 ml of 0.85% saline, cyclosporin was added to saturation, and then 0.05 ml of rabbit blood was added to the test solution, and the mixture was incubated at 37 ° C for 3 hours.
After incubating for 0 minutes and centrifuging (5 minutes), the absorbance of the supernatant at 540 nm was measured. 100% hemolysis was calculated with 0.1% saline.
【図１１】種々のカプセル剤を投与後のシクロスポリン
血中動態を示すグラフである。FIG. 11 is a graph showing cyclosporin blood kinetics after administration of various capsules.
Claims (7)
ストリン誘導体またはグルコシル−α−サイクロデキス
トリンおよび／またはマルトシル−α−サイクロデキス
トリンとを含む組成物。1. A composition comprising cyclosporins and a β-cyclodextrin derivative or glucosyl-α-cyclodextrin and / or maltosyl-α-cyclodextrin.
トリン誘導体とを含む組成物。2. A composition containing cyclosporins and a β-cyclodextrin derivative.
イクロデキストリンおよび／またはマルトシル−α−サ
イクロデキストリンとを含む組成物。3. A composition comprising cyclosporins and glucosyl-α-cyclodextrin and / or maltosyl-α-cyclodextrin.
デキストリン誘導体またはグルコシル−α−サイクロデ
キストリンおよび／またはマルトシル−α−サイクロデ
キストリンとを含む組成物。4. A composition comprising a macrolide compound and a β-cyclodextrin derivative or glucosyl-α-cyclodextrin and / or maltosyl-α-cyclodextrin.
ル−β−サイクロデキストリンまたはジメチル−β−サ
イクロデキストリンである請求項１、２または４の組成
物。5. The composition according to claim 1, 2 or 4, wherein the β-cyclodextrin derivative is methyl-β-cyclodextrin or dimethyl-β-cyclodextrin.
チル−β−サイクロデキストリンである請求項５の組成
物。6. The composition according to claim 5, wherein the β-cyclodextrin derivative is dimethyl-β-cyclodextrin.
ある請求項１、２、３、５または６の組成物。7. The composition according to claim 1, 2, 3, 5 or 6, wherein the cyclosporin is cyclosporin A.
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