JPH0931370A - 固形製剤のコーティング剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 塩類等を添加する必要がなく、水中に投入後
容易に平均粒子径１μｍ以下に分散して水性コーティン
グ液となり、その水性コーティング液は安定性および造
膜性に優れ、低コーティング量で目的の効果を発揮する
ことができる固形製剤のコーティング剤を提供すること
である。 【解決手段】 水不溶性ポリマーと分散剤との重量比が
８８：１２〜９８：２である分散剤を含有した水不溶性
ポリマーの水性エマルジョンを凍結乾燥させた固形製剤
のコーティング剤であって、水に再投入後に平均粒子径
１μｍ以下に分散して水性コーティング液になることを
特徴とする固形製剤のコーティング剤である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、固形製剤に被覆を
施すためのコーティング剤に関するものである。

【０００２】

【従来の技術】固形製剤には、その目的に応じて各種の
基剤がコーティングされる。腸溶被覆を施した腸溶製剤
は、酸に弱い薬物を胃酸から保護するとともに、胃壁に
対する刺激、傷害を有する薬物から胃粘膜を保護し、腸
に至って溶解し、そこで薬理作用を発揮する。また、不
溶性被覆を施した徐放製剤は、薬物の放出性を制御し、
持続的に薬効を発揮する。

【０００３】このようなコーティングの基剤としては、
主としてセルロース系あるいはアクリル系の水不溶性ポ
リマーが使用されている。腸溶性のコーティング基剤に
は、セルロース系のポリマーとして、例えば、ヒドロキ
シプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、セル
ロースアセテートフタレート、セルロースアセテートト
リメリテート、カルボキシメチルエチルセルロースが、
アクリル系のポリマーとして、例えば、メタクリル酸と
アクリル酸エチルあるいはメタクリル酸メチルとの共重
合体が挙げられる。

【０００４】また、徐放性のコーティング基剤には、例
えば、エチルセルロース、アクリル酸エチルとメタクリ
ル酸メチルとの共重合体、アクリル酸エチルとメタクリ
ル酸メチルとメタクリル酸トリメチルアンモニウムエチ
ルとの共重合体、メタクリル酸ブチルとメタクリル酸メ
チルとメタクリル酸ジエチルアミノエチルとの共重合体
が挙げられる。

【０００５】これらのコーティング基剤に用いるポリマ
ーは、有機溶剤に溶解したり、水性ラテックスまたは水
分散液としてコーティング処理に使用される。近年、有
機溶剤の使用が環境問題から規制される方向にあり、コ
ーティング処理は水系で行うことが普及しつつある。

【０００６】水性ラテックスは造膜性に優れるが、水が
大量に配合されているため輸送等の取扱いが困難なばか
りか、ラテックスが破壊されないように保存しなければ
ならず、また、水に対して化学的に不安定なポリマーで
は長期間保存することはできないため、粉末化して水に
投入して再分散できるよう噴霧乾燥する方法が考案され
ている。

【発明が解決しようとする課題】

【０００７】このような技術としては、セルロース系の
ポリマーとして、特公昭61-56221号公報に、セルロース
アセテートフタレートを乳化し、次いで凝集防止剤とし
てリン酸塩を添加してから噴霧乾燥することで、水に再
分散するポリマー粉末を得る方法が記載されている。こ
の方法では、固形腸溶製剤のコーティング被膜中にカル
ボン酸のアルカリ塩が残留するため、耐酸性が十分では
なく、また、吸湿性が高く保存安定性も十分なものでは
なかった。

【０００８】アクリル系のポリマーとしては、特開昭63
-46229号公報に、アクリル酸および／またはメタクリル
酸とそれらの低級アルキルエステルとの共重合体を噴霧
乾燥する方法が、特開昭57-130924 号公報に、アクリル
酸および／またはメタクリル酸のアルキルエステルとそ
れらのアルキルアミノエステル共重合体等が記載されて
いる。しかしながら、これらの方法では、水に投入して
再分散させたときに微粒化されたラテックスにもどらな
いため十分なコーティング性能が得られなかった。

【０００９】本発明者は、上記問題点に鑑みて鋭意研究
した結果、水不溶性ポリマーと分散剤との特定組成の混
合物の水性エマルジョンを凍結乾燥させたコーティング
剤を、水中に投入すると平均粒子径１μｍ以下に分散し
て水性コーティング液となり、その水性コーティング液
は安定性および造膜性に優れ、固形製剤に対して低コー
ティング量で目的の効果を発揮できることを見出し、本
発明を完成するに至った。

【００１０】本発明の目的は、塩類等を添加する必要が
なく、水中に投入後容易に平均粒子径１μｍ以下に分散
して水性コーティング液となり、その水性コーティング
液は安定性および造膜性に優れ、低コーティング量で目
的の効果を発揮することができる固形製剤のコーティン
グ剤を提供することである。

【００１１】

【課題を解決するための手段】すなわち、本発明は、水
不溶性ポリマーと分散剤との重量比が８８：１２〜９
８：２である分散剤を含有した水不溶性ポリマーの水性
エマルジョンを凍結乾燥させた固形製剤のコーティング
剤であって、水に再投入後に平均粒子径１μｍ以下に分
散して水性コーティング液になることを特徴とする固形
製剤のコーティング剤を提供するものである。

【００１２】また、本発明は、前記水不溶性ポリマー
が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、
ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシ
ネート、セルロースアセテートフタレート、セルロース
アセテートトリメリテート、カルボキシメチルエチルセ
ルロース、エチルセルロースからなる群より選ばれた少
なくとも１種以上のセルロース系ポリマーであることを
特徴とする前記記載の固形製剤のコーティング剤を提供
するものである。

【００１３】さらに、本発明は、前記水不溶性ポリマー
が、アクリル酸またはメタクリル酸とアクリル酸および
／またはメタクリル酸の低級アルキルエステルとの共重
合体、アクリル酸の低級アルキルエステルとメタクリル
酸の低級アルキルエステルとの共重合体、アクリル酸お
よび／またはメタクリル酸の低級アルキルエステルとア
クリル酸および／またはメタクリル酸のジエチルアミノ
エチルまたはトリメチルアンモニウムエチルエステルと
の共重合体からなる群より選ばれた少なくとも１種以上
のアクリル系ポリマーであることを特徴とする前記記載
の固形製剤のコーティング剤を提供するものである。

【００１４】また、本発明は、前記分散剤が、ポリビニ
ルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ラウリ
ル硫酸ナトリウムからなる群より選ばれた少なくとも１
種以上の分散剤であることを特徴とする前記記載の固形
製剤のコーティング剤を提供するものである。

【００１５】さらに、本発明は、前記ポリビニルアルコ
ールのけん化度が７６〜９６モル％の範囲であることを
特徴とする前記記載の固形製剤のコーティング剤を提供
するものである。

【００１６】また、本発明は、前記分散剤を含有した水
不溶性ポリマーの水性エマルジョンが、該水不溶性ポリ
マーを水と任意の割合で混合できる有機溶媒または該有
機溶媒と水との混合溶媒に溶解して水不溶性ポリマー溶
液を調製し、該水不溶性ポリマー溶液と水とを混合させ
て自己乳化して得た水性エマルジョンであることを特徴
とする前記記載の固形製剤のコーティング剤を提供する
ものである。

【００１７】本発明の固形製剤のコーティング剤は、分
散剤を特定組成比で含有するコーティング用水不溶性ポ
リマーの水性エマルジョンを凍結乾燥させたものであ
る。このコーティング剤は、水に再投入後に平均粒子径
１μｍ以下に分散し水性コーティング液となる。

【００１８】本発明に用いる固形製剤をコーティングす
る基剤となる水不溶性ポリマーには、腸溶性の基剤に
は、セルロース系のポリマーとして、例えば、ヒドロキ
シプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、セル
ロースアセテートフタレート、セルロースアセテートト
リメリテート、カルボキシメチルエチルセルロースが、
アクリル系のポリマーとして、例えば、メタクリル酸と
アクリル酸エチルあるいはメタクリル酸メチルとの共重
合体が挙げられる。

【００１９】また、徐放性の基剤には、例えば、エチル
セルロース、アクリル酸エチルとメタクリル酸メチルと
の共重合体、アクリル酸エチルとメタクリル酸メチルと
メタクリル酸トリメチルアンモニウムエチルとの共重合
体、メタクリル酸メチルとメクリル酸ブチルとアクリル
酸ジエチルアミノエチルとの共重合体が挙げられる。

【００２０】これらのポリマーは単独で使用しても、２
種以上を混合して使用しても良い。

【００２１】本発明に用いる分散剤としては、ポリビニ
ルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ラウリ
ル硫酸ナトリウムが好ましく、なかでもポリビニルアル
コールが好適である。

【００２２】ポリビニルアルコールとしては、けん化度
および重合度は特に制限されるものではないが、けん化
度については７６〜９６モル％のものが好ましい。けん
化度がこの範囲より高いと、ポリビニルアルコールの水
への溶解性が低下するため、水に再投入後に平均粒子径
が大きくなる傾向があり、また、この範囲より低いとポ
リビニルアルコールを水に溶解して添加することが困難
となる。重合度についてはポリビニルアルコール、ヒド
ロキシプロピルセルロースのいずれの場合においても低
い方が好ましい。

【００２３】水不溶性ポリマーへの分散剤の添加量、す
なわち、水不溶性ポリマーと分散剤との組成比は、重量
比で８８：１２〜９８：２でなければならず、さらに好
ましくは、９２：８〜９７：３の重量比である。分散剤
の含有量が、２重量比より少ないとコーティング剤の再
分散性が悪化し、また１２重量比より多いと分散剤が水
溶性であるため形成されたコーティング膜の水透過が高
くなり、耐酸性を損ねる。

【００２４】水不溶性ポリマーと分散剤の水性エマルジ
ョンは、セルロース系のポリマーでは該ポリマーの有機
溶媒溶液を乳化する方法（特開平６−２９３６３３号公
報）、水と任意の割合で混合できる有機溶媒溶液を水と
混合して拡散する方法（特願平５−３３１４３１号、特
願平５−３３１４３２号）等により得ることができる。
さらに常法に従って蒸留または減圧蒸留により有機溶媒
を除去することで、水性エマルジョンが得られる。ま
た、有機溶媒除去、濃縮を限外濾過膜を用いて行う方法
もある。アクリル系のポリマーでは通常の乳化重合の方
法（特公平３−３７５６２号公報 、特公平４−１９２
０９号公報、特開昭６１−１００５２７号公報）により
得られる。

【００２５】これらの水性エマルジョンは、濃縮して濃
度を高くしておくことが後の凍結乾燥工程の経済性の面
から望ましく、本発明においては、通常、濃度は８〜３
０％が用いられる。分散剤は、上記エマルジョンを製造
した後水溶液として添加しても、また、上記エマルジョ
ンを生成する際の水に溶液として添加しておいてもよ
い。

【００２６】こうして得られた水性エマルジョンは、さ
らに凍結乾燥することにより、本発明の固形製剤のコー
ティング剤が得られる。凍結乾燥は、常法に従えば良
い。乾燥の方法としては、噴霧乾燥等の方法があるが、
凍結乾燥以外の方法では再分散性に優れるコーティング
剤が得られない。凍結乾燥により得られるコーティング
剤は粉末状あるいは板状となるが、これをそのまま使用
しても粉砕して使用しても良い。

【００２７】以上のようにして得られる本発明のコーテ
ィング剤を水に添加し攪拌しながら分散することによ
り、水不溶性ポリマーが平均粒子径１μｍ以下に分散し
た水性コーティング液が得られる。

【００２８】水性コーティング液には製剤学的に認めら
れている薬物、添加剤、例えば可塑剤、着色料、顔料、
粘着防止剤等を加えることは自由である。可塑剤として
は、例えば、クエン酸トリエチル、トリアセチンを加え
ることができる。

【００２９】この水性コーティング液による固形製剤の
コーティング処理は、水性コーティング液をコーティン
グ装置によって、固形製剤に噴射した後、液を乾燥させ
て膜を造ることで完了する。コーティングは、例えば流
動層コーティング装置、パンコーティング装置、通気式
回転ドラム型コーティング装置等を利用して常法に従っ
て行えば良い。

【００３０】

【実施例】本発明を実施例を挙げてさらに詳細に説明す
るが、本発明はこれらの実施例にのみ限定されるもので
はない。

【００３１】「実施例１」ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロースフタレート（ＨＰ−５５：信越化学工業製）
１．０６ｋｇを、重量比である（エタノール）／（水）
が７／３の混合溶媒２５．７４ｋｇに溶かしポリマー溶
液を調製した。ポリマー溶液を１００ｒｐｍの強さで攪
拌しながら速度１０ｋｇ／秒で水１５３．３６ｋｇを投
入して乳化を行った。得られた乳化原液を室温下で、分
画分子量２０万、濾過面積０．６５ｍ²のポリスルホン
製の平膜で固形分濃度が１５重量％になるまで濃縮し
た。

【００３２】この濃度１５重量％のエマルジョンに対し
て４倍量の水を加えて希釈し、さらに前記の方法と同様
に固形分濃度１５重量％まで濃縮を行った。さらに濃縮
液に対して９倍量の水を加えて希釈し、濃縮を行い、固
形分濃度１０重量％の水性エマルジョンを得た。

【００３３】このエマルジョン１０ｇに、１０％ポリビ
ニルアルコール（ＰＡ−０５：信越化学工業製）水溶液
０．５ｇを添加し、凍結乾燥機（ＲＬＥ−５２：共和真
空技術製）により、−４０℃、１０〜４ｔｏｒｒの真空
度で１６時間乾燥してコーティング剤を得た。これを水
に再投入して分散させ水性コーティング液としたとこ
ろ、平均粒子径は０．２μｍであった。

【００３４】この凍結乾燥品を実際のコーティングと同
様に、１０％水分散液とし、可塑剤としてクエン酸トリ
エチルをヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレー
ト（ＨＰ−５５：信越化学工業製）に対して１５重量％
添加し、ガラス板上にキャストしたところ、透明な連続
フィルムを形成した。得られたフィルムを、日本薬局方
が定める腸溶性製剤試験に準じてｐＨ１．２の第１液
（人工胃液）に２時間浸漬したところフィルムに全く変
化が認められなかった。

【００３５】「実施例２」実施例１の１０％ポリビニル
アルコール水溶液の代わりに、１０％ラウリル硫酸ナト
リウム水溶液１．０ｇを添加し、実施例１と同様に凍結
乾燥を行ったところ、水に再投入して分散させたときの
平均粒子径が０．７μｍのコーティング剤が得られた。

【００３６】「実施例３」メタクリル酸とアクリル酸エ
チルとの共重合体水性エマルジョン（Ｌ−３０Ｄ５５：
ロームファーマ製、固形分３０％）１０ｇに、０．７５
％ポリビニルアルコール（ＰＡ−０５：信越化学工業
製）水溶液２０ｇを添加し、実施例１と同様の操作で凍
結乾燥を行った。

【００３７】この凍結乾燥品を実際のコーティングと同
様に、１０％水分散液とし、可塑剤としてクエン酸トリ
エチルを固形分に対して１５重量％添加し、ガラス板上
にキャストしたところ、透明な連続フィルムを形成し
た。得られたフィルムを、日本薬局方が定める腸溶性製
剤試験に準じてｐＨ１．２の第１液（人工胃液）に２時
間浸漬したところフィルムに全く変化が認められなかっ
た。

【００３８】「実施例４」エチルセルロース（Ｎ−１
０：信越化学工業製）０．３ｋｇをアセトン９．７ｋｇ
に溶かし、エチルセルロースの有機溶剤溶液を調製し
た。エチルセルロースの有機溶剤溶液を１００ｒｐｍの
強さで攪拌しながら速度１ｋｇ／秒で水１０ｋｇを投入
して乳化を行った。得られたエマルジョンをエバポレー
ターによりジャケット温度５０℃、真空度−５００ｍｍ
Ｈｇで減圧蒸留し溶媒を除去し、固形分濃度１０重量％
の水性エマルジョンを得た。

【００３９】このエマルジョン１０ｇに、１０％ポリビ
ニルアルコール（ＰＡ−１８：信越化学工業製）水溶液
０．７ｇを添加し、実施例１と同様の操作で凍結乾燥を
行った。これを水に再投入して分散させ水性コーティン
グ液としたところ平均粒子径は０．３μｍであった。

【００４０】この凍結乾燥品を実際のコーティングと同
様に、１０％水分散液とし、可塑剤可塑剤としてクエン
酸トリエチルをエチルセルロース（Ｎ−１０：信越化学
工業製）に対して３０重量％となるように添加し、ガラ
ス板上にキャストして透明な連続フィルムを調整した。
フィルムを実施例１と同様に第１液に対する試験を行っ
たところフィルムに全く変化は認められかった。

【００４１】「比較例１」実施例１で使用したポリビニ
ルアルコールを添加したエマルジョンを噴霧乾燥機（Pu
lvis Mini Spray YAMATO（株）社製）により、吸気温度
１２０℃、排気温度６０℃で粉末化を行った。得られた
粉末を水に投入すると、粉末は平均粒子径が５．１μｍ
となり、再分散されなかった。

【００４２】

【発明の効果】本発明の固形製剤のコーティング剤は、
重合開始剤、連鎖移動剤、塩類等を添加する必要がな
く、水中に投入後容易に平均粒子径１μｍ以下に分散し
て安定性および造膜性に優れた水性コーティング液とな
る。その水性コーティング液は、固形製剤に安定性の優
れたコーティングができ、しかも低コーティング量で耐
酸性が得られる。

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 水不溶性ポリマーと分散剤との重量比が
   ８８：１２〜９８：２である分散剤を含有した水不溶性
   ポリマーの水性エマルジョンを凍結乾燥させた固形製剤
   のコーティング剤であって、水に再投入後に平均粒子径
   １μｍ以下に分散して水性コーティング液になることを
   特徴とする固形製剤のコーティング剤。
2. 【請求項２】 前記水不溶性ポリマーが、ヒドロキシプ
   ロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピ
   ルメチルセルロースアセテートサクシネート、セルロー
   スアセテートフタレート、セルロースアセテートトリメ
   リテート、カルボキシメチルエチルセルロース、エチル
   セルロースからなる群より選ばれた少なくとも１種以上
   のセルロース系ポリマーであることを特徴とする請求項
   １記載の固形製剤のコーティング剤。
3. 【請求項３】 前記水不溶性ポリマーが、アクリル酸ま
   たはメタクリル酸とアクリル酸および／またはメタクリ
   ル酸の低級アルキルエステルとの共重合体、アクリル酸
   の低級アルキルエステルとメタクリル酸の低級アルキル
   エステルとの共重合体、アクリル酸および／またはメタ
   クリル酸の低級アルキルエステルとアクリル酸および／
   またはメタクリル酸のジエチルアミノエチルまたはトリ
   メチルアンモニウムエチルエステルとの共重合体からな
   る群より選ばれた少なくとも１種以上のアクリル系ポリ
   マーであることを特徴とする請求項１記載の固形製剤の
   コーティング剤。
4. 【請求項４】 前記分散剤が、ポリビニルアルコール、
   ヒドロキシプロピルセルロース、ラウリル硫酸ナトリウ
   ムからなる群より選ばれた少なくとも１種以上の分散剤
   であることを特徴とする請求項１に記載の固形製剤のコ
   ーティング剤。
5. 【請求項５】 前記ポリビニルアルコールのけん化度が
   ７６〜９６モル％の範囲であることを特徴とする請求項
   ４に記載の固形製剤のコーティング剤。
6. 【請求項６】 前記分散剤を含有した水不溶性ポリマー
   の水性エマルジョンが、該水不溶性ポリマーを水と任意
   の割合で混合できる有機溶媒または該有機溶媒と水との
   混合溶媒に溶解して水不溶性ポリマー溶液を調製し、該
   水不溶性ポリマー溶液と水とを混合させて自己乳化して
   得た水性エマルジョンであることを特徴とする請求項
   １、２、３、４または５記載の固形製剤のコーティング
   剤。