JPH09299098A - Production of optically active decalin derivative - Google Patents

Abstract

PROBLEM TO BE SOLVED: To efficiently produce an optically active decalin derivative useful as a synthetic intermediate, etc., for perfumes, agrochemicals, etc., at a low cost by reacting a racemic modification of a decalin derivative containing hydroxyl group with water and an enzyme having asymmetric acylating activities. SOLUTION: A racemic modification represented by formula I [(n) is an integer of 1-3; R is a 1-4C acyl] [e.g. (±)-13,14,15,16-tetranor-12-acetoxy-8α- labdanol] is reacted with water and an enzyme derived from a microorganism, etc., belonging to the genus Pseudomonas, Aspergillus, Bacillus, Trichoderma or Rhodotorula (e.g. a lipase) to afford the objective compound comprising an optically active decalin derivative represented by formula II [e.g. (-)-13,14,15,16-tetranor-8α,12-labdanediol] and an optically active decalin derivative represented by formula III [e.g. (+)-13,14,15,16-tetranor-12-acetoxy-8α- labdanol] which is an ester of an antipode thereof.

Description

【発明の詳細な説明】Detailed Description of the Invention

【０００１】[0001]

【発明が属する技術分野】本発明は、下記の式（１）ま
たは（２）TECHNICAL FIELD The present invention relates to the following formula (1) or (2):

【０００２】[0002]

【化４】 Embedded image

【０００３】[0003]

【化５】 Embedded image

【０００４】（式中、ｎは１〜３の整数を表し、Ｒは炭
素数１〜４のアシル基を表す）で表される光学活性なデ
カリン誘導体の製造方法に関する。本発明によって得ら
れる光学活性なデカリン誘導体は、マッコウ鯨より産
し、貴重な動物性香料として知られている香気物質であ
るアンブロックスまたはその合成中間体の合成原料とし
て、あるいは昆虫に対して強力な摂食阻害作用を示すポ
リゴジアールやワールブルガナールを始めとする生理活
性なドリマン型セスキテルペン類の合成原料として有用
である。The present invention relates to a method for producing an optically active decalin derivative represented by the formula (n represents an integer of 1 to 3 and R represents an acyl group having 1 to 4 carbon atoms). The optically active decalin derivative obtained by the present invention is produced from sperm whales, is a fragrance substance known as a valuable animal fragrance, and is a strong starting material for insects or as a synthetic raw material of its synthetic intermediate. It is useful as a raw material for the synthesis of physiologically active doliman-type sesquiterpenes such as polygodial and war burganar which exhibit various antifeedant effects.

【０００５】[0005]

【従来の技術】従来、上記の式（１）または（２）で表
される光学活性なデカリン誘導体の製造方法としては、 サルビアの精油から得られる光学活性な（−）−スク
ラレオールを四酸化オスミウムおよび過ヨウ素酸ナトリ
ウムを用いて酸化し、次いで水素化ホウ素ナトリウム
（NaBH₄）で還元する方法〔Tetrahedron, 49, 10405-10
412(1993)参照〕、 Abies balsamea L. Mill のオレオレジンから得られ
る光学活性な（＋）−アビエノールを四酸化オスミウム
および過ヨウ素酸ナトリウムを用いて酸化し、次いで水
素化リチウムアルミニウム（LiAlH₄）で還元する方法
〔Tetrahedron, 50,6653-6662(1994)参照〕、 スクラレオールを四酸化オスミウムおよび過ヨウ素酸
ナトリウムを用いて酸化し、次いでエノールエーテルと
した後、オゾン酸化し、水素化リチウムアルミニウムで
還元する方法〔Tetrahedron Letters, 35, 2945(1994)
参照〕、 スクラレオール、竜涎香の主成分であるアンブレイ
ン、yellow pineの材油から得られるマノオールなどの
天然物由来のテルペノイドをクロム酸酸化し、次いで水
素化リチウムアルミニウムで還元して得られる（＋）−
アンブレノリドを２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ
−１，４−ベンゾキノン、オゾンによって順次酸化した
後、水素化ナトリウムアルミニウムビス（２−メトキシ
エトキシド）によって還元する方法〔J. Org. Chem., 4
0, 1607-1609(1975)参照〕、 （＋）−ノルアンブレノリドを水素化リチウムアルミ
ニウムで還元する方法〔Tetrahedron Letters, 29, 101
7(1988)参照〕、 ファルネシル酢酸を閉環させて得られる（±）−アン
ブレノリドを天然アルカロイドであるキニンの塩として
光学分割して（＋）−アンブレノリドを得、次いで水素
化ジイソブチルアルミニウムによって還元する方法〔Ag
ric. Biol. Chem., 54, 571-573(1990) 参照〕、 （±）−２−ヒドロキシ−５，５，８ａ−トリメチル
デカヒドロナフタレン−１−カルボン酸メチルを光学活
性なナフチルエチルカーバメート誘導体とし、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーを用いて精製した後、多工
程を経て光学活性なデカリン誘導体に変換する方法〔Li
ebigs Ann. Chem., 1990, 361-368 およびBull. Soc. C
him. Belg., 95, 771-781(1986)参照〕、などが知られ
ている。2. Description of the Related Art Conventionally, as a method for producing an optically active decalin derivative represented by the above formula (1) or (2), an optically active (-)-sclareol obtained from an essential oil of salvia is converted into osmium tetroxide. And oxidation with sodium periodate and then reduction with sodium borohydride (NaBH ₄ ) [Tetrahedron, 49 , 10405-10
412 (1993)], the optically active (+)-abienol obtained from oleoresin of Abies balsamea L. Mill was oxidized with osmium tetroxide and sodium periodate, and then lithium aluminum hydride (LiAlH ₄ ) (See Tetrahedron, 50 , 6563-6662 (1994)), sclareol is oxidized with osmium tetroxide and sodium periodate, then made into an enol ether, and then ozone-oxidized with lithium aluminum hydride. Method of reduction (Tetrahedron Letters, 35 , 2945 (1994)
), Sclareol, ambrain, which is the main component of Ryuzu, and terpenoids derived from natural products such as manool obtained from the oil of yellow pine. −
A method of sequentially oxidizing ambrenolide with 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone and ozone and then reducing it with sodium aluminum bis (2-methoxyethoxide) hydride [J. Org. Chem. , 4
0 , 1607-1609 (1975)], a method of reducing (+)-noramblenolide with lithium aluminum hydride [Tetrahedron Letters, 29 , 101
7 (1988)], a method of optically resolving (±) -ambrenolide obtained by ring-closing farnesyl acetic acid as a salt of quinine which is a natural alkaloid to obtain (+)-ambrenolide, and then reducing it with diisobutylaluminum hydride. 〔Ag
ric. Biol. Chem., 54 , 571-573 (1990)], methyl (±) -2-hydroxy-5,5,8a-trimethyldecahydronaphthalene-1-carboxylate is used as an optically active naphthylethyl carbamate derivative. After purification using silica gel column chromatography, it is converted into an optically active decalin derivative through multiple steps [Li
ebigs Ann. Chem., 1990, 361-368 and Bull. Soc. C
him. Belg., 95 , 771-781 (1986)], etc. are known.

【０００６】[0006]

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、上記の
、、、およびに記載された方法は、出発原料
が天然物に由来するものであり、高価である上に安定し
て大量に入手できるものではなく、また、天然物とは対
掌体の関係にある光学活性体を製造することはできな
い。一方、上記に記載された方法は、工業的に入手で
きる原料を出発物質とするというメリットはあるが、光
学分割剤として高価なキニンの塩酸塩を（＋）−アンブ
レノリドに対して１当量以上必要とし、製造コスト上望
ましくない。さらに、上記に記載された方法も工業的
に入手できる原料を出発物質としているが、シリカゲル
カラムクロマトグラフィーによる精製の後、目的化合物
に至るまでに多数の反応工程を必要とする。However, in the methods described in ,, and above, the starting materials are derived from natural products, and they are expensive and stable and can be obtained in large quantities. Moreover, it is not possible to produce an optically active substance having an antipodal relationship with a natural product. On the other hand, the method described above has an advantage that starting materials that are industrially available are used as starting materials, but an expensive quinine hydrochloride as an optical resolving agent is required in an amount of 1 equivalent or more with respect to (+)-ambrenolide. Therefore, it is not desirable in terms of manufacturing cost. Further, the method described above also uses industrially available starting materials as starting materials, but requires a large number of reaction steps after purification by silica gel column chromatography to reach the target compound.

【０００７】本発明は、かかる従来技術の問題点に鑑み
てなされたものであって、式（１）または（２）で表さ
れる光学活性なデカリン誘導体を、工業的に入手できる
化合物を出発原料とし、安価にかつ効率よく製造するこ
とのできる方法を提供することを課題とする。The present invention has been made in view of the above problems of the prior art, and an optically active decalin derivative represented by the formula (1) or (2) is used as a commercially available compound. It is an object of the present invention to provide a method that can be manufactured inexpensively and efficiently as a raw material.

【０００８】[0008]

【課題を解決するための手段】本発明によれば、上記の
課題は、下記の式（３）According to the present invention, the above problem is solved by the following formula (3):

【０００９】[0009]

【化６】 [Chemical 6]

【００１０】（式中、ｎは１〜３の整数を表し、Ｒは炭
素数１〜４のアシル基を表す）で表されるラセミ体に、
水および不斉加水分解能を有する酵素を作用させ、式
（１）(Wherein n represents an integer of 1 to 3 and R represents an acyl group having 1 to 4 carbon atoms),
The compound of formula (1)

【００１１】[0011]

【化７】 [Chemical 7]

【００１２】（式中、ｎは上記定義のとおりである）で
表される光学活性なデカリン誘導体とその対掌体のエス
テルである式（２）An optically active decalin derivative represented by the formula (where n is as defined above) and an ester of its antipodal formula (2)

【００１３】[0013]

【化８】 Embedded image

【００１４】（式中、ｎおよびＲは上記定義のとおりで
ある）で表される光学活性なデカリン誘導体を得ること
を特徴とする、光学活性なデカリン誘導体の製造方法を
提供することによって解決される。The problem is solved by providing a method for producing an optically active decalin derivative, characterized in that an optically active decalin derivative represented by the formula (wherein n and R are as defined above) is obtained. It

【００１５】[0015]

【発明の実施の形態】上記の式において、Ｒが表す炭素
数１〜４のアシル基としては、例えば、ホルミル基、ア
セチル基、プロピオニル基、ブチリル基などが挙げられ
る。BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION In the above formula, examples of the acyl group having 1 to 4 carbon atoms represented by R include a formyl group, an acetyl group, a propionyl group and a butyryl group.

【００１６】本発明によれば、式（３）で表されるラセ
ミ体の中の一方の光学活性体が選択的に加水分解されて
式（１）で表される光学活性なデカリン誘導体となり、
他方は未反応のまま式（２）で表される光学活性なデカ
リン誘導体として残る。かくして得られた式（１）で表
される光学活性なデカリン誘導体と式（２）で表される
光学活性なデカリン誘導体は、両者の物性（極性等）の
違いを利用して分離することができる。According to the present invention, one of the racemates represented by the formula (3) is selectively hydrolyzed to give the optically active decalin derivative represented by the formula (1),
The other remains unreacted as an optically active decalin derivative represented by the formula (2). The thus obtained optically active decalin derivative represented by the formula (1) and the optically active decalin derivative represented by the formula (2) can be separated by utilizing the difference in physical properties (polarity etc.) between the two. it can.

【００１７】本発明に従う加水分解反応は、水の存在下
に式（３）で表されるラセミ体と不斉加水分解能を有す
る酵素とを混合し、得られた混合物を攪拌または振盪す
ることによって実施することができる。The hydrolysis reaction according to the present invention is carried out by mixing the racemate represented by the formula (3) with an enzyme having an asymmetric hydrolysis ability in the presence of water, and stirring or shaking the resulting mixture. It can be carried out.

【００１８】本発明において出発原料として用いられる
式（３）で表されるラセミ体は、公知の方法に従って、
工業的に入手できる化合物から安価に製造することがで
きる。具体例を示せば、式（３）においてｎが１である
化合物は、対応するファルネソールの低級脂肪酸エステ
ルをクロルスルホン酸によって環化させることにより製
造することができる。また、式（３）においてｎが２で
ある化合物は、特開平５−１８６４５３号に記載の方法
に従って、β−ヨノンから得られる（±）−ノルアンブ
レノリドを水素化リチウムアルミニウムで還元してジオ
ールとし、これを常法に従ってエステル化することによ
って製造することができる。そして、式（３）において
ｎが３である化合物は、特開平２−２５８７７３号に記
載の方法に従い、ファルネシル酢酸をクロルスルホン酸
によって環化させて得られる（±）−アンブレノリドを
水素化リチウムアルミニウムを用いて還元し、得られた
アルコールを常法に従って低級脂肪酸エステルに導くこ
とによって製造することができる。The racemate represented by the formula (3) used as a starting material in the present invention is prepared by a known method.
It can be manufactured at low cost from industrially available compounds. As a specific example, the compound in which n is 1 in the formula (3) can be produced by cyclizing the corresponding lower fatty acid ester of farnesol with chlorosulfonic acid. Further, the compound in which n is 2 in the formula (3) is obtained by reducing (±) -noramblenolide obtained from β-ionone with lithium aluminum hydride according to the method described in JP-A-5-186453. A diol can be produced by esterification according to a conventional method. Then, the compound in which n is 3 in the formula (3) is obtained by cyclizing farnesyl acetic acid with chlorosulfonic acid according to the method described in JP-A-2-258773, and (±) -ambrenolide is lithium aluminum hydride. Can be used to produce a lower fatty acid ester according to a conventional method.

【００１９】式（３）で表されるラセミ体の使用量は、
反応混合物に対して通常０．１〜２０重量％、好ましく
は０．５〜１０重量％となる量である。The amount of the racemate represented by the formula (3) is
The amount is usually 0.1 to 20% by weight, preferably 0.5 to 10% by weight, based on the reaction mixture.

【００２０】本発明において用いられる酵素としては、
式（３）で表されるラセミ体を不斉加水分解する能力を
有する酵素を特に制限なく使用することができる。酵素
としては、固定化されたものを使用することもできる。
かかる酵素の具体例としては、リパーゼ・ＰＳ−３０
（シュードモナス属の微生物由来、天野製薬社製）、im
mobilized lipase PS on diatomite（天野製薬社製、リ
パーゼ・ＰＳ−３０などを固定化したもの）、リパーゼ
・２Ｇ（シュードモナス属の微生物由来、長瀬産業社
製）、グルコチームＤＢ（アスペルギルス属の微生物由
来、長瀬産業社製）等が挙げられる。また、所望によ
り、シュードモナス・セパシア〔Pseudomonas cepacia
JCM 2799（ATCC 17759)〕、シュードモナス・フルオレ
ッセンス（Pseudomonas fluorescens AHU 1143、Pseudo
monas fluorescens IAM 1057）、バシルス・サブティリ
ス（Bacillus subtilis var. niger IFO 3108）、バシ
ルス・メガテリウム（Bacillus megaterium IFO 1349
8）、トリコデルマ・ヴィリデ（Trichoderma viride AH
U 9485）、トリコデルマ・コニンギ（Trichoderma koni
ngii IFO 30544）、ロドトルラ・ムシラギノサ（Rhodot
orula mucilaginosa AHU 3243）などのリパーゼを産生
する微生物の培養液から固形分を除去したものをそのま
ま使用してもよい。これらの酵素のうちシュードモナス
属に属する微生物に由来するリパーゼが高い光学純度を
有する光学活性なデカリン誘導体を好収率で得ることが
できるので特に好ましい。The enzyme used in the present invention includes
An enzyme having the ability to asymmetrically hydrolyze the racemate represented by the formula (3) can be used without particular limitation. An immobilized enzyme can also be used as the enzyme.
Specific examples of such an enzyme include lipase / PS-30.
(Derived from Pseudomonas microorganism, manufactured by Amano Pharmaceutical Co., Ltd.), im
mobilized lipase PS on diatomite (manufactured by Amano Pharmaceutical Co., Ltd., with immobilized lipase PS-30 etc.), lipase 2G (derived from Pseudomonas microorganism, manufactured by Nagase & Co., Ltd.), glucozyme DB (derived from Aspergillus microorganism, Nagase & Co., Ltd.) and the like. If desired, Pseudomonas cepacia
JCM 2799 (ATCC 17759)], Pseudomonas fluorescens AHU 1143, Pseudo
monas fluorescens IAM 1057), Bacillus subtilis var. niger IFO 3108, Bacillus megaterium IFO 1349
8), Trichoderma viride AH
U 9485), Trichoderma koni
ngii IFO 30544), Rhodotorula muscilla ginosa (Rhodot
Oripula mucilaginosa AHU 3243) and other lipase-producing microorganisms may be used as they are after removing the solid content from the culture solution. Of these enzymes, lipase derived from a microorganism belonging to the genus Pseudomonas is particularly preferable because it is possible to obtain an optically active decalin derivative having a high optical purity in a good yield.

【００２１】酵素の使用量は、式（３）で表されるラセ
ミ体に対して通常０．０１〜１００重量％、好ましくは
０．１〜１０重量％である。The amount of enzyme used is usually 0.01 to 100% by weight, preferably 0.1 to 10% by weight, based on the racemate represented by the formula (3).

【００２２】また、水の使用量には特に制限はないが、
式（３）で表されるラセミ体に対して通常１〜１００重
量％、好ましくは１０〜５０重量％である。The amount of water used is not particularly limited,
The amount is usually 1 to 100% by weight, preferably 10 to 50% by weight, based on the racemic body represented by the formula (3).

【００２３】本発明では、不斉加水分解を円滑に進行さ
せるために、式（３）で表されるラセミ体を反応系に均
一に分散または溶解させることを目的として、有機溶媒
を使用することが好ましい。有機溶媒としては、式
（３）で表されるラセミ体と均一に混合するものを使用
することが好ましい。有機溶媒の具体例としては、例え
ば、ジイソプロピルエーテル、ジイソブチルエーテル等
のエーテル類；塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲ
ン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、ヘキサン、ヘプ
タン等の炭化水素類などが挙げられる。In the present invention, an organic solvent is used for the purpose of uniformly dispersing or dissolving the racemic body represented by the formula (3) in the reaction system in order to promote the asymmetric hydrolysis smoothly. Is preferred. As the organic solvent, it is preferable to use a solvent that is uniformly mixed with the racemate represented by the formula (3). Specific examples of the organic solvent include ethers such as diisopropyl ether and diisobutyl ether; halogenated hydrocarbons such as methylene chloride and chloroform; hydrocarbons such as benzene, toluene, hexane and heptane.

【００２４】有機溶媒の使用量は、式（３）で表される
ラセミ体に対して通常１〜１００重量％、好ましくは５
０〜９０重量％である。The amount of the organic solvent used is usually 1 to 100% by weight, preferably 5%, based on the racemate represented by the formula (3).
It is 0 to 90% by weight.

【００２５】なお、有機溶媒として、塩化メチレン、ベ
ンゼンなどの水と混和しないものを使用する場合には、
界面活性剤を使用することが好ましい。界面活性剤とし
ては、公知のものを用いることができ、例えば、ツイン
８０（Tween 80、Tweenは登録商標である）などの市販
品が好適に使用される。When an organic solvent that is immiscible with water, such as methylene chloride or benzene, is used,
Preference is given to using surfactants. Known surfactants can be used as the surfactant, and for example, commercially available products such as Twin 80 (Tween 80, Tween is a registered trademark) are preferably used.

【００２６】加水分解反応は、通常、反応混合物のｐＨ
が５〜８に調整された条件下で行われる。かかる反応条
件は、例えば、リン酸緩衝液などの緩衝溶液を使用する
ことによって容易に達成することができる。本発明で
は、反応の進行に伴ってカルボン酸が生成するが、上記
の緩衝液を使用することにより、カルボン酸によるｐＨ
の変化を抑制し、反応混合物のｐＨを上記の範囲内に保
つことができる。The hydrolysis reaction is usually carried out at the pH of the reaction mixture.
Is performed under conditions adjusted to 5-8. Such reaction conditions can be easily achieved, for example, by using a buffer solution such as a phosphate buffer. In the present invention, carboxylic acid is produced as the reaction progresses, but by using the above buffer solution,
Can be suppressed and the pH of the reaction mixture can be maintained within the above range.

【００２７】加水分解反応の反応温度は、通常０〜５０
℃、好ましくは２５〜３５℃であり、反応時間は、通常
１時間から１週間である。The reaction temperature for the hydrolysis reaction is usually 0 to 50.
C., preferably 25 to 35.degree. C., and the reaction time is usually 1 hour to 1 week.

【００２８】加水分解反応はバッチ方式で実施してもよ
いし、固定化された酵素を用いて連続方式で実施しても
よい。The hydrolysis reaction may be carried out in a batch system or may be carried out in a continuous system using an immobilized enzyme.

【００２９】加水分解反応終了後、反応混合物からの生
成物の単離は、例えば、反応混合物から酵素を濾別した
後、得られた濾液を塩化メチレン、クロロホルム、酢酸
エチル等の有機溶媒によって抽出する方法など、常法に
従って実施することができる。そして、単離された生成
物をシリカゲルクロマトグラフィー、再結晶などの公知
の手段を用いて精製することによって、式（１）で表さ
れる光学活性なデカリン誘導体または式（２）で表され
る光学活性なデカリン誘導体を取得することができる。
なお、加水分解を受けずに残った式（２）で表される光
学活性なデカリン誘導体は、必要に応じて再度加水分解
反応に供してもよい。After the completion of the hydrolysis reaction, the product is isolated from the reaction mixture by, for example, separating the enzyme from the reaction mixture by filtration, and then extracting the obtained filtrate with an organic solvent such as methylene chloride, chloroform or ethyl acetate. It can be carried out according to a conventional method such as Then, the isolated product is purified by a known means such as silica gel chromatography or recrystallization to obtain the optically active decalin derivative represented by the formula (1) or the formula (2). An optically active decalin derivative can be obtained.
The optically active decalin derivative represented by the formula (2) that has not been subjected to hydrolysis may be subjected to a hydrolysis reaction again if necessary.

【００３０】かくして得られた式（１）または式（２）
で表される光学活性なデカリン誘導体は、必要に応じて
再結晶などの公知の方法によってさらに光学純度を高め
ることができる。Equation (1) or equation (2) thus obtained
If necessary, the optically active decalin derivative represented by can be further improved in optical purity by a known method such as recrystallization.

【００３１】なお、式（２）で表される光学活性なデカ
リン誘導体は、所望により、例えば、酸触媒による加水
分解などの公知の方法によって、式（１）で表される光
学活性なデカリン誘導体の対掌体に導くことも可能であ
る。The optically active decalin derivative represented by the formula (2) can be obtained by a known method such as hydrolysis with an acid catalyst, if desired. It is also possible to lead to the antipode.

【００３２】[0032]

【実施例】以下、実施例により本発明を具体的に説明す
るが、本発明はかかる実施例に限定されるものではな
い。EXAMPLES The present invention will be described in detail below with reference to examples, but the present invention is not limited to these examples.

【００３３】実施例１ 反応容器に、０．１Ｍのリン酸緩衝液（ｐＨ：７．０）
３ｍｌ、塩化メチレン０．５ｍｌ、界面活性剤としてツ
イン８０の０．２％水溶液０．１ｍｌ、（±）−１３，
１４，１５，１６−テトラノル−１２−アセトキシ−８
α−ラブダノール〔式（３）で表される化合物、ｎ＝
２、Ｒ＝アセチル基、ラセミ体〕７５ｍｇおよびリパー
ゼ・ＰＳ−３０（天野製薬社製）５０ｍｇを仕込み、３
０℃にて２４時間攪拌した。得られた反応混合物をセラ
イトを用いて濾過し、濾液をクロロホルム５ｍｌにて３
回抽出した。クロロホルム層を一つにした後、１０％炭
酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムにて乾燥した後、減圧下に濃縮した。得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：ヘキ
サン−酢酸エチル（２：１〜１：２、体積比）〕で精製
することにより、（−）−１３，１４，１５，１６−テ
トラノル−８α，１２−ラブダンジオール〔天然型：式
（１）で示される化合物、ｎ＝２〕を２４ｍｇ得た（収
率３７％）。得られた化合物の物性値を以下に示す。Example 1 0.1M phosphate buffer (pH: 7.0) was placed in a reaction vessel.
3 ml, methylene chloride 0.5 ml, 0.2% aqueous solution of Twin 80 as a surfactant 0.1 ml, (±) -13,
14,15,16-Tetranor-12-acetoxy-8
α-labdanol [compound represented by formula (3), n =
2, R = acetyl group, racemate] 75 mg and Lipase PS-30 (manufactured by Amano Pharmaceutical Co., Ltd.) 50 mg were charged, and 3
The mixture was stirred at 0 ° C for 24 hours. The obtained reaction mixture was filtered through Celite, and the filtrate was mixed with 5 ml of chloroform to 3 times.
Extracted times. The chloroform layers were combined, washed with 10% aqueous sodium hydrogen carbonate solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography [developing solvent: hexane-ethyl acetate (2: 1 to 1: 2, volume ratio)] to give (-)-13,14,15,16-tetranor-. 24 mg of 8α, 12-labdanediol [natural type: compound represented by formula (1), n = 2] was obtained (yield 37%). The physical properties of the obtained compound are shown below.

【００３４】〔α〕_D ²⁵ ： −１４．３°（ｃ＝０．２
４、クロロホルム） ｍ．ｐ． ： １３２℃ ＩＲ〔ν_max （ＫＢｒ）：ｃｍ^-1〕： ３２４４、１０
２２[Α] _D ²⁵ : -14.3 ° (c = 0.2
4, chloroform) m. p. : 132 ° C. IR [ν _max (KBr): cm ⁻¹ ]: 3244, 10
22

【００３５】¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃、
ＴＭＳ、δ：ｐｐｍ）：０．８０（６Ｈ，ｓ）、０．８
８（３Ｈ，ｓ）、１．２０（３Ｈ，ｓ）、０．９−１．
７（１４Ｈ，ｍ）、１．９０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝３．３
０Ｈｚ，１２．４５Ｈｚ）、２．４−２．８（１Ｈ，ｂ
ｒ）、３．４８（１Ｈ，ｍ）、３．７９（１Ｈ，ｄｔ，
Ｊ＝４．４０Ｈｚ，１０．２６Ｈｚ） ¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ,
TMS, δ: ppm): 0.80 (6H, s), 0.8
8 (3H, s), 1.20 (3H, s), 0.9-1.
7 (14H, m), 1.90 (1H, dt, J = 3.3)
0 Hz, 12.45 Hz), 2.4-2.8 (1H, b
r), 3.48 (1H, m), 3.79 (1H, dt,
J = 4.40Hz, 10.26Hz)

【００３６】 元素分析： Ｃ₁₆Ｈ₃₀Ｏ₂ 計算値： Ｃ ７５．５４％、 Ｈ １１．８９％ 測定値： Ｃ ７５．３３％、 Ｈ １１．５１％Elemental analysis: C ₁₆ H ₃₀ O ₂ calculated: C 75.54%, H 11.89% Measured: C 75.33%, H 11.51%

【００３７】また、得られた化合物を常法に従って対応
するＭＴＰＡ（α−メトキシ−α−トリフルオロメチル
フェニル酢酸）エステルに変換した後、高速液体クロマ
トグラフィーを用いて以下の条件にて分析し、光学純度
を決定したところ９８％ｅ．ｅ．であった。Further, the obtained compound was converted into the corresponding MTPA (α-methoxy-α-trifluoromethylphenylacetic acid) ester by a conventional method, and then analyzed by high performance liquid chromatography under the following conditions: The optical purity was determined to be 98% e. e. Met.

【００３８】分析条件 カラム： CHIRALCEL OD 46φmm×250mm 〔ダイセル
化学（株）社製〕 溶離液： イソプロピルアルコール：ヘキサン＝１：５
０（体積比） 流 速： 1.0 ml／分 検 出： ＵＶ（254 nm）保持時間 １０．８分（天然型の１３，１４，１５，１６−テトラ
ノル−８α，１２−ラブダンジオールから誘導されるＭ
ＴＰＡエステル） １２．９分（非天然型の１３，１４，１５，１６−テト
ラノル−８α，１２−ラブダンジオールから誘導される
ＭＴＰＡエステル） Analytical condition column: CHIRALCEL OD 46 φmm × 250 mm (manufactured by Daicel Chemical Industries, Ltd.) Eluent: isopropyl alcohol: hexane = 1: 5
0 (volume ratio) Flow rate: 1.0 ml / min Detection: UV (254 nm) retention time 10.8 minutes (derived from natural type 13,14,15,16-tetranor-8α, 12-labdanediol) M
TPA ester) 12.9 minutes (MTPA ester derived from non-natural type 13,14,15,16-tetranor-8α, 12-labdanediol)

【００３９】実施例２ 実施例１において反応時間を３６時間としたこと以外
は、実施例１と同様にして加水分解反応および生成物の
単離を行った。クロロホルムを留去して得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：ヘキ
サン−酢酸エチル（２：１〜１：２、体積比）〕で精製
することにより、（−）−１３，１４，１５，１６−テ
トラノル−１２−アセトキシ−８α−ラブダノール〔非
天然型：式（２）で示される化合物、ｎ＝２、Ｒ＝アセ
チル基〕を３４ｍｇ得た（収率４５％）。得られた化合
物の物性値を以下に示す。Example 2 The hydrolysis reaction and the isolation of the product were carried out in the same manner as in Example 1 except that the reaction time in Example 1 was 36 hours. The residue obtained by distilling off chloroform was purified by silica gel column chromatography [developing solvent: hexane-ethyl acetate (2: 1 to 1: 2, volume ratio)] to obtain (-)-13,14 ,. 34 mg of 15,16-tetranor-12-acetoxy-8α-labdanol [unnatural type: compound represented by the formula (2), n = 2, R = acetyl group] was obtained (yield 45%). The physical properties of the obtained compound are shown below.

【００４０】〔α〕_D ²² ： −０．８°（ｃ＝０．３
４、クロロホルム） ＩＲ〔ν_max （ヌジョール）：ｃｍ^-1〕： ３４６０、
１７２０、１２４０[Α] _D ²² : -0.8 ° (c = 0.3
4, chloroform) IR [ν _max (nujol): cm ^-1 ]: 3460,
1720, 1240

【００４１】¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃、
ＴＭＳ、δ：ｐｐｍ）：０．７９（６Ｈ，ｓ）、０．８
８（３Ｈ，ｓ）、１．１７（３Ｈ，ｓ）、１．８９（１
Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１２．１Ｈｚ）、２．０５
（３Ｈ，ｓ）、４．０６〜４．１９（２Ｈ，ｍ） ¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ,
TMS, δ: ppm): 0.79 (6H, s), 0.8
8 (3H, s), 1.17 (3H, s), 1.89 (1
H, dt, J = 2.9 Hz, 12.1 Hz), 2.05
(3H, s), 4.06 to 4.19 (2H, m)

【００４２】マススペクトル〔ｍ／ｚ（rel. int.
）〕：２９６（１２）〔Ｍ⁺ 〕、２７９（２２）
〔（Ｍ−ＯＨ）⁺ 〕、２１９（１００）〔（Ｍ−Ｈ₂Ｏ
−ＣＨ₃ＣＯＯ）⁺ 〕Mass spectrum [m / z (rel. Int.
)]: 296 (12) [M ⁺ ], 279 (22)
[(M-OH) ⁺ ], 219 (100) [(M-H ₂ O
-CH ₃ COO) ^+]

【００４３】得られた化合物をエタノール中５％水酸化
ナトリウム、７８℃、１０時間の条件で加水分解した
後、１回再結晶し、常法に従って対応するＭＴＰＡエス
テルに変換し、高速液体クロマトグラフィーを用いて実
施例１と同じ測定条件によって分析し、光学純度を決定
したところ１００％ｅ．ｅ．であった。The obtained compound was hydrolyzed in 5% sodium hydroxide in ethanol at 78 ° C. for 10 hours, recrystallized once, converted into the corresponding MTPA ester according to a conventional method, and then subjected to high performance liquid chromatography. Was analyzed under the same measurement conditions as in Example 1 to determine the optical purity. e. Met.

【００４４】実施例３ 反応容器に、０．１Ｍのリン酸緩衝液（ｐＨ：７．０）
１０ｍｌ、ベンゼン１ｍｌ、界面活性剤としてツイン８
０の０．２％水溶液０．１ｍｌ、（±）−１１−アセト
キシ−８α−ドリマノール〔式（３）で表される化合
物、ｎ＝１、Ｒ＝アセチル基、ラセミ体〕２００ｍｇ
（０．７０９モル）およびリパーゼ・ＰＳ−３０（天野
製薬社製）１００ｍｇを仕込み、３０℃にて８４時間攪
拌した。得られた反応混合物をセライトを用いて濾過
し、濾液をクロロホルム５ｍｌにて３回抽出した。クロ
ロホルム層を一つにした後、１０％炭酸水素ナトリウム
水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した
後、減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー〔展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチ
ル（２：１〜１：２、体積比）〕で精製することによ
り、（＋）−（１Ｒ）−ドリマン−８，１１−ジオール
〔天然型：式（１）で示される化合物、ｎ＝１〕を１９
ｍｇ得た（収率１１％）。得られた化合物の物性値を以
下に示す。Example 3 A 0.1M phosphate buffer solution (pH: 7.0) was placed in a reaction vessel.
10ml, 1ml benzene, Twin 8 as surfactant
0.1 ml of 0.2% aqueous solution of 0, (±) -11-acetoxy-8α-drimananol [compound represented by formula (3), n = 1, R = acetyl group, racemate] 200 mg
(0.709 mol) and 100 mg of lipase PS-30 (manufactured by Amano Pharmaceutical Co., Ltd.) were charged, and the mixture was stirred at 30 ° C. for 84 hours. The obtained reaction mixture was filtered using Celite, and the filtrate was extracted 3 times with 5 ml of chloroform. The chloroform layers were combined, washed with 10% aqueous sodium hydrogen carbonate solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography [developing solvent: hexane-ethyl acetate (2: 1 to 1: 2, volume ratio)] to give (+)-(1R) -dryman-8,11-. Diol [natural type: compound represented by formula (1), n = 1] 19
mg was obtained (yield 11%). The physical properties of the obtained compound are shown below.

【００４５】〔α〕_D ²⁵ ： ＋５．５°（ｃ＝０．５、
クロロホルム） ｍ．ｐ． ： １２６〜１２８℃ ＩＲ〔ν_max （ＫＢｒ）：ｃｍ^-1〕： ３３３０，１０
２０[Α] _D ²⁵ : + 5.5 ° (c = 0.5,
Chloroform) m. p. : 126 to 128 ° C. IR [ν _max (KBr): cm ⁻¹ ]: 3330,10
20

【００４６】 元素分析： Ｃ₁₅Ｈ₂₈Ｏ₂ 計算値： Ｃ ７４．９５％、 Ｈ １１．７４％ 測定値： Ｃ ７４．６０％、 Ｈ １１．４７％Elemental analysis: C ₁₅ H ₂₈ O ₂ calculated: C 74.95%, H 11.74% Measured: C 74.60%, H 11.47%

【００４７】また、得られた化合物を常法に従って対応
するＭＴＰＡエステルに変換した後、高速液体クロマト
グラフィーを用いて分析し、光学純度を決定したところ
９９％ｅ．ｅ．以上であった。Further, the obtained compound was converted into the corresponding MTPA ester according to a conventional method and analyzed by high performance liquid chromatography to determine the optical purity. e. That was all.

【００４８】実施例４ 実施例１において（±）−１３，１４，１５，１６−テ
トラノル−１２−アセトキシ−８α−ラブダノールに代
えて（±）−アセトキシアンブレノロール〔式（３）で
表される化合物、ｎ＝３、Ｒ＝アセチル基、ラセミ体〕
７４ｍｇを使用したこと以外は、実施例１と同様にして
加水分解反応および生成物の単離を行った。クロロホル
ムを留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー〔展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル（２：１
〜１：２、体積比）〕で精製することにより、（−）−
アンブレノロール〔天然型：式（１）で表される化合
物、ｎ＝３〕３４ｍｇ（収率５３％）とアセトキシアン
ブレノロール〔非天然型：式（２）で示される化合物、
ｎ＝３、Ｒ＝アセチル基〕３５ｍｇ（収率４７％）を得
た。得られた（−）−アンブレノロールの物性値を以下
に示す。Example 4 Instead of (±) -13,14,15,16-tetranor-12-acetoxy-8α-labdanol in Example 1, (±) -acetoxyambrenolol [represented by the formula (3)] Compound, n = 3, R = acetyl group, racemate]
A hydrolysis reaction and product isolation were carried out in the same manner as in Example 1 except that 74 mg was used. The residue obtained by distilling off chloroform was subjected to silica gel column chromatography [developing solvent: hexane-ethyl acetate (2: 1).
˜1: 2, volume ratio)].
Ambrenolol [natural type: compound represented by the formula (1), n = 3] 34 mg (yield 53%) and acetoxy ambrenolol [non-natural type: compound represented by the formula (2),
n = 3, R = acetyl group] 35 mg (yield 47%) was obtained. The physical properties of the obtained (-)-ambrenolol are shown below.

【００４９】〔α〕_D ²² ： −３．４°（ｃ＝０．３
０、クロロホルム）〔１０．９％ｅ．ｅ．〕 ＩＲ〔ν_max （ＫＢｒ）：ｃｍ^-1〕： ３３３０，１０
２０[Α] _D ²² : -3.4 ° (c = 0.3
0, chloroform) [10.9% e. e. IR [ν _max (KBr): cm ⁻¹ ]: 3330,10
20

【００５０】¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃、
ＴＭＳ、δ：ｐｐｍ）：０．７９（３Ｈ，ｓ）、０．８
０（３Ｈ，ｓ）、０．８７（３Ｈ，ｓ）、１．１７（３
Ｈ，ｓ）、１．８４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１
２．５Ｈｚ）、２．７５（１Ｈ，ｂｒ）、３．６０〜
３．７７（２Ｈ，ｍ） ¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ,
TMS, δ: ppm): 0.79 (3H, s), 0.8
0 (3H, s), 0.87 (3H, s), 1.17 (3
H, s), 1.84 (1H, dt, J = 3.3Hz, 1
2.5 Hz), 2.75 (1H, br), 3.60-
3.77 (2H, m)

【００５１】 高分解能マススペクトル：ｍ／ｚ Ｃ₁₇Ｈ₃₁Ｏ₂（Ｍ−Ｈ） 計算値：２６７．２３２４ 実測値：２６７．２３２５High-resolution mass spectrum: m / z C ₁₇ H ₃₁ O ₂ (MH) Calculated value: 267.2324 Measured value: 267.2325

【００５２】[0052]

【発明の効果】本発明によれば、香料、農薬等の合成中
間体として有用な、式（１）または式（２）で表される
光学活性なデカリン誘導体を、工業的に入手できる化合
物を出発原料とし、安価にかつ効率よく製造できる。INDUSTRIAL APPLICABILITY According to the present invention, a compound which is industrially available is an optically active decalin derivative represented by the formula (1) or (2) which is useful as a synthetic intermediate for perfumes, agricultural chemicals and the like. It can be manufactured inexpensively and efficiently as a starting material.

Claims (3)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項１】 下記の式（３） 【化１】 （式中、ｎは１〜３の整数を表し、Ｒは炭素数１〜４の
アシル基を表す）で表されるラセミ体に、水および不斉
加水分解能を有する酵素を作用させ、式（１） 【化２】 （式中、ｎは上記定義のとおりである）で表される光学
活性なデカリン誘導体とその対掌体のエステルである式
（２） 【化３】 （式中、ｎおよびＲは上記定義のとおりである）で表さ
れる光学活性なデカリン誘導体を得ることを特徴とす
る、光学活性なデカリン誘導体の製造方法。1. The following formula (3): (Wherein n represents an integer of 1 to 3 and R represents an acyl group having 1 to 4 carbon atoms), water and an enzyme having asymmetric hydrolysis are allowed to act on the racemic compound represented by the formula ( 1) [Chemical formula 2] Wherein an optically active decalin derivative represented by the formula (wherein n is as defined above) and an ester of its antipode are represented by the formula (2): A method for producing an optically active decalin derivative, which comprises obtaining an optically active decalin derivative represented by the formula (wherein n and R are as defined above). 【請求項２】不斉加水分解能を有する酵素が、上記の式
（３）で表されるラセミ体に対して不斉加水分解能を有
するリパーゼであることを特徴とする請求項１記載の光
学活性なデカリン誘導体の製造方法。2. The optically active enzyme according to claim 1, wherein the enzyme having an asymmetric hydrolysis ability is a lipase having an asymmetric hydrolysis ability with respect to the racemate represented by the above formula (3). For producing a novel decalin derivative. 【請求項３】不斉加水分解能を有する酵素が、シュード
モナス属、アスペルギルス属、バシルス属、トリコデル
マ属またはロドトルラ属に属する微生物に由来するリパ
ーゼであることを特徴とする請求項１または２記載の光
学活性なデカリン誘導体の製造方法。3. The optical system according to claim 1 or 2, wherein the enzyme having asymmetric hydrolysis ability is a lipase derived from a microorganism belonging to the genus Pseudomonas, the genus Aspergillus, the genus Bacillus, the genus Trichoderma or the genus Rhodotorula. A method for producing an active decalin derivative.