JPH09291078A - New imidazole derivative having orthomethoxyphenylpiperazinylalkoxyaryl group and its production - Google Patents
New imidazole derivative having orthomethoxyphenylpiperazinylalkoxyaryl group and its productionInfo
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- JPH09291078A JPH09291078A JP8129053A JP12905396A JPH09291078A JP H09291078 A JPH09291078 A JP H09291078A JP 8129053 A JP8129053 A JP 8129053A JP 12905396 A JP12905396 A JP 12905396A JP H09291078 A JPH09291078 A JP H09291078A
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Abstract
Description
【０００１】[0001]
【発明の属する技術分野】本発明は、アンギオテンシン
II拮抗作用およびα1 遮断作用の両作用を合わせ持ち、
高血圧症、心臓病（心肥大、心不全、心筋梗塞など）、
腎炎および脳卒中などの循環器系疾患治療薬として有用
な新規イミダゾール誘導体およびそれらの製造法に関す
る。TECHNICAL FIELD The present invention relates to angiotensin.
It has both II antagonism and α 1 blockade,
Hypertension, heart disease (cardiac hypertrophy, heart failure, myocardial infarction, etc.),
TECHNICAL FIELD The present invention relates to novel imidazole derivatives useful as therapeutic agents for cardiovascular diseases such as nephritis and stroke, and methods for producing them.
【０００２】[0002]
【従来の技術】レニンアンギオテンシン系（ＲＡＳ）は
昇圧に関わる重要な因子であり、それを制御する薬物と
して最も早く有効性を開発されたアンギオテンシン変換
酵素（ＡＣＥ）阻害剤は、高血圧治療に広く用いられ高
い有効性を示している。また一方で、アンギオテンシン
II拮抗剤は、レニンアンギオテンシン系の最終段階を阻
害するため、アンギオテンシン変換酵素阻害剤に比較し
てより選択的で副作用の少ない抗高血圧剤として開発が
望まれており、近年数多くのアンギオテンシンII拮抗化
合物が報告されている。しかしながら、その作用機序よ
り高レニン高血圧の降圧作用は優れているものの、低レ
ニン高血圧に対する降圧作用は不十分でレニンの高低に
よらず幅広く有効で、安全性の高い抗高血圧剤の開発が
望まれている。またアンギオテンシンII拮抗作用とα1
遮断作用を合わせ持つ薬剤は、現在まで報告されていな
い。更に２−メトキシフェニルピペラジン基を有するイ
ミダゾール誘導体が、特表平３−５０１０２０号公報に
開示されているがα1 拮抗作用の記載が無く、また芳香
環及びヘテロ原子を介する本発明化合物とは構造を異に
するものである。BACKGROUND OF THE INVENTION The renin angiotensin system (RAS) is an important factor involved in pressor, and the angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitor, which was the first drug to develop its efficacy as a regulator, is widely used for the treatment of hypertension. It is highly effective. On the other hand, angiotensin
II antagonists inhibit the final stage of the renin-angiotensin system, and thus development is desired as an antihypertensive agent that is more selective and has fewer side effects than angiotensin-converting enzyme inhibitors, and in recent years many angiotensin II antagonist compounds have been developed. Has been reported. However, although the hypotensive effect of hyperrenin hypertension is superior due to its mechanism of action, the antihypertensive agent for hyporenin hypertension is insufficient and it is widely effective regardless of the level of renin, and the development of a highly safe antihypertensive drug is desired. It is rare. Also, angiotensin II antagonism and α 1
To date, no drug having a blocking effect has been reported. Further, an imidazole derivative having a 2-methoxyphenylpiperazine group is disclosed in JP-A-3-501020, but there is no description of α 1 antagonism, and the compound of the present invention having an aromatic ring and a hetero atom is a structure. Is different.
【０００３】[0003]
【発明が解決しようとする課題】本発明は、強力なアン
ギオテンシンII拮抗作用にα1 遮断作用を合わせ持つこ
とにより、高血圧症において幅広い血圧降下作用を有
し、医薬として充分実用化できる新規イミダゾール誘導
体を提供することにある。DISCLOSURE OF THE INVENTION The present invention has a novel imidazole derivative having a wide range of blood pressure lowering effects in hypertension by having a strong angiotensin II antagonism and an α 1 blocker, and can be sufficiently commercialized as a medicine. To provide.
【０００４】[0004]
【課題を解決するための手段】本発明者らは、高レニン
だけでなく低レニンの患者にも幅広く有効な血圧降下作
用を有する、安全性の高い薬物に関して鋭意研究を重ね
た結果、下記一般式（１）で表される新規イミダゾール
誘導体がアンギオテンシンII拮抗作用にα1 遮断作用を
合わせ持ち、幅広い血圧降下作用を有することを見出し
本発明を完成した。[Means for Solving the Problems] The inventors of the present invention have conducted extensive studies on a highly safe drug having a broadly effective blood pressure lowering effect not only for patients with high renin but also for low renin, and as a result, The present inventors have found that the novel imidazole derivative represented by the formula (1) has an angiotensin II antagonistic action and an α 1 blocker action, and has a broad blood pressure lowering action, thus completing the present invention.
【０００５】即ち本発明は、一般式（１） ［式中Ａはメチレンまたはカルボニル基を、Ｒは炭素数
１−３の低級アルキル基または炭素数１−５のアシル基
を、ＸはＣＨまたは窒素原子を、Ｙはカルボキシ基また
はテトラゾールを、ｍは０または１の整数を、ｎは３ま
たは４の整数を示す］で表される新規イミダゾール誘導
体およびその製薬学的に許容される塩を有効成分として
含有することを特徴とする新規高血圧治療薬である。That is, the present invention relates to the general formula (1) [Wherein A is a methylene or carbonyl group, R is a lower alkyl group having 1 to 3 carbon atoms or an acyl group having 1 to 5 carbon atoms, X is CH or a nitrogen atom, Y is a carboxy group or tetrazole, m Is an integer of 0 or 1 and n is an integer of 3 or 4], and a novel therapeutic agent for hypertension, comprising the novel imidazole derivative and a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient. Is.
【０００６】本発明における一般式（１）で表される化
合物の酸または塩基塩類は慣用のものであって、金属塩
たとえばアルカリ金属塩（ナトリウム塩、カリウム塩
等）、アルカリ土類金属塩（カルシウム塩、マグネシウ
ム塩など）、アルミニウム塩等の無機塩基、塩酸、硫
酸、硝酸等の無機酸塩、またはメチルアミン、エチルア
ミン、エタノールアミンなどの有機塩基、シュウ酸塩、
コハク酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩があげられる。The acid or base salts of the compound represented by the general formula (1) in the present invention are conventional ones, such as metal salts such as alkali metal salts (sodium salt, potassium salt etc.) and alkaline earth metal salts ( Calcium salts, magnesium salts, etc.), inorganic bases such as aluminum salts, inorganic acid salts such as hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, etc., organic bases such as methylamine, ethylamine, ethanolamine, oxalates,
Examples thereof include organic acid salts such as succinate and maleate.
【０００７】本発明の一般式（１）において、「低級ア
ルキル基」とは、メチル、エチルまたはプロピル基等、
直鎖もしくは分岐した炭素数１−３のものがあげられ
る。In the general formula (1) of the present invention, the "lower alkyl group" means a methyl, ethyl or propyl group, etc.
A straight-chain or branched one having 1 to 3 carbon atoms can be mentioned.
【０００８】本発明によれば一般式（１）である化合物
は、以下の方法により製造することができる。 ［式中Ａはメチレンまたはカルボニル基を、Ｒは炭素数
１−３の低級アルキル基または炭素数１−５のアシル基
を、ＸはＣＨまたは窒素原子を、Ｙはカルボキシ基また
はテトラゾールを、ｍは０または１の整数を、ｎは３ま
たは４の整数を示す］According to the present invention, the compound represented by the general formula (1) can be produced by the following method. [Wherein A is a methylene or carbonyl group, R is a lower alkyl group having 1 to 3 carbon atoms or an acyl group having 1 to 5 carbon atoms, X is CH or a nitrogen atom, Y is a carboxy group or tetrazole, m Is an integer of 0 or 1, and n is an integer of 3 or 4.]
【０００９】一般式（１）である化合物は、一般式（２
ａ）で表される化合物を加水分解するか、または一般式
（２ｂ）で表される化合物にアジド化合物を作用させる
ことにより製造することができる。 ［式中Ａ，Ｒ，ｍ及びｎは前述の通りを、Ｒ1 は炭素数
１−３の低級アルキル基を示す］ ［式中Ａ，Ｒ，Ｘ，ｍ及びｎは前述の通り］The compound of the general formula (1) is
It can be produced by hydrolyzing the compound represented by a) or by reacting the compound represented by the general formula (2b) with an azide compound. [In the formula, A, R, m and n are as described above, and R 1 is a lower alkyl group having 1 to 3 carbon atoms] [Where A, R, X, m and n are as described above]
【００１０】加水分解反応は、酸またはアルカリの存在
下、水または水とアルコールの混合溶媒、たとえば水酸
化ナトリウムと水−エタノール混合溶媒中加熱還流する
ことが好ましい。またアジド化合物との反応は、不活性
有機溶媒中還流温度で行うことができ、たとえばトルエ
ン中、アジド化合物としてはトリメチルスズアジドを用
いて加熱還流して行うことが好ましい。The hydrolysis reaction is preferably carried out by heating under reflux in the presence of an acid or an alkali in water or a mixed solvent of water and an alcohol, for example, a mixed solvent of sodium hydroxide and water-ethanol. Further, the reaction with the azide compound can be carried out in an inert organic solvent at a reflux temperature, and for example, it is preferable to carry out the heating under reflux in toluene using trimethyltin azide as the azide compound.
【００１１】一般式（２ｃ）である化合物は、一般式
（３）で表される化合物またはその反応性誘導体に一般
式（４）で表される化合物を作用させることにより製造
することができる。 ［式中Ａ，Ｘ，Ｒ，ｍ及びｎは前述の通りを、Ｙ´は炭
素数１−３の低級アルコキシカルボニル基またはニトリ
ル基を示す］ ［式中Ｒ2 はカルボキシ基またはヒドロキシメチル基
を、Ｙ´は前述の通りを示す］ ［式中Ｒ，ｍ及びｎは前述の通りを示す］The compound represented by the general formula (2c) can be produced by reacting the compound represented by the general formula (3) or a reactive derivative thereof with the compound represented by the general formula (4). [In the formula, A, X, R, m and n are as described above, and Y'represents a lower alkoxycarbonyl group having 1 to 3 carbon atoms or a nitrile group] [In the formula, R 2 represents a carboxy group or a hydroxymethyl group, and Y ′ represents as described above] [In the formula, R, m and n are as described above]
【００１２】反応は一般式（３）でＲ2 がカルボキシ基
の場合、不活性有機溶媒、例えばジメチルスルホキシ
ド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中、縮合
剤、例えば１−エチル−３−（３´−ジメチルアミノプ
ロピル）カルボジイミド（ＷＳＣＩ）、シアノリン酸ジ
エチル等で処理するか、または常法に従いチオニルクロ
ライド等と処理、酸クロライドとした後不活性有機溶
媒、例えば塩化メチレン、ベンゼン等の有機溶媒中、有
機塩酸、例えばトリエチルアミン等の存在下あるいは非
存在下処理することにより行うことができる。反応温度
としては、−20℃から溶媒の沸点温度、好ましくは０℃
から室温の範囲で行うことが望ましい。When R 2 is a carboxy group in the general formula (3), a condensing agent such as 1-ethyl-3- (in an inert organic solvent such as dimethyl sulfoxide or N, N-dimethylformamide is used. It is treated with 3'-dimethylaminopropyl) carbodiimide (WSCI), diethyl cyanophosphate or the like, or is treated with thionyl chloride or the like according to a conventional method to form an acid chloride and then an inert organic solvent such as methylene chloride or benzene. The treatment can be carried out in the presence or absence of organic hydrochloric acid such as triethylamine. The reaction temperature is from -20 ° C to the boiling point of the solvent, preferably 0 ° C.
It is desirable to carry out in the range of to room temperature.
【００１３】またＲ2 がヒドロキシメチル基の場合、反
応は塩化チオニル等を用い常法に従いクロロメチル基と
した後不活性有機溶媒、例えばジメチルスルホキシド、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、トルエン等の溶媒中、
有機塩基、例えばトリエチルアミン、ルチジン等の存在
下あるいは非存在下処理することにより行うことができ
る。必要に応じて水素化ナトリウム等を用いても良い。
反応温度としては、０℃から溶媒の沸点温度、好ましく
は室温から溶媒の沸点温度の範囲で行うことが望まし
い。When R 2 is a hydroxymethyl group, the reaction is carried out using thionyl chloride or the like according to a conventional method to form a chloromethyl group, and then an inert organic solvent such as dimethyl sulfoxide,
In a solvent such as N, N-dimethylformamide, toluene,
The treatment can be performed in the presence or absence of an organic base such as triethylamine or lutidine. You may use sodium hydride etc. as needed.
The reaction temperature is preferably 0 ° C. to the boiling point of the solvent, preferably room temperature to the boiling point of the solvent.
【００１４】また一般式（２ｃ）でＲがアシル基である
一般式（２ｄ）の場合、一般式（２ｅ）を一般式（５
ａ）で表される酸クロライドまたは酸無水物と反応する
ことによっても製造することができる。尚一般式（３）
の化合物は、特開昭６３−２３８６８号公報に記載の方
法により製造することができる。 ［式中Ａ，Ｘ，Ｙ´，ｍ及びｎは前述の通りを、Ｒ3 は
炭素数１−３の低級アルキル基を示す］ ［式中Ａ，Ｘ，Ｙ´，ｍ及びｎは前述の通りを示す］ Ｒ3 ＣＯＣｌ または （Ｒ3 ＣＯ）2 Ｏ （５ａ） ［式中Ｒ3 は前述の通りを示す］When R is an acyl group in the general formula (2c), the general formula (2e) is replaced by the general formula (5).
It can also be produced by reacting with the acid chloride or acid anhydride represented by a). The general formula (3)
The compound can be produced by the method described in JP-A-63-23868. [In the formula, A, X, Y ', m and n are as described above, and R 3 is a lower alkyl group having 1 to 3 carbon atoms] [In the formula, A, X, Y ', m and n are as described above] R 3 COCl or (R 3 CO) 2 O (5a) [In the formula, R 3 is as described above]
【００１５】一般式（４ａ）である化合物は、一般式
（６）の化合物を金属触媒を用いて還元することにより
製造することができる。 ［式中Ｘ，ｍ及びｎは、前述の通りを示す］ ［式中Ｒ6 は、ニトロ基またはシアノ基を、Ｘ，ｍ及び
ｎは、前述の通りを示す］The compound of the general formula (4a) can be produced by reducing the compound of the general formula (6) using a metal catalyst. [In the formula, X, m and n are as described above] [In the formula, R 6 represents a nitro group or a cyano group, and X, m and n are as described above]
【００１６】反応は、不活性溶媒、例えばメタノールま
たはエタノール等の溶媒中、室温から溶媒の沸点までの
温度で、パラジウム−炭素等の触媒存在下、常圧から４
kg／cm2 の水素圧下で水素添加することにより行うこと
ができる。また本反応は、不活性有機触媒、例えばテト
ラヒドロフランまたはジエチルエーテル等の溶媒中、室
温から触媒の沸点温度で、水素化リチウムアルミニウム
と処理することによっても行うことができる。ニトロ基
の場合は、前者が、シアノ基の場合は、後者が好まし
い。The reaction is carried out in an inert solvent such as methanol or ethanol at a temperature from room temperature to the boiling point of the solvent in the presence of a catalyst such as palladium-carbon and from atmospheric pressure to 4
It can be carried out by hydrogenating under a hydrogen pressure of kg / cm 2 . This reaction can also be carried out by treating with lithium aluminum hydride in an inert organic catalyst, for example, a solvent such as tetrahydrofuran or diethyl ether at room temperature to the boiling point of the catalyst. In the case of a nitro group, the former is preferable, and in the case of a cyano group, the latter is preferable.
【００１７】[0017]
【実施例】次に本発明を具体例によって説明するがこれ
らの例によって本発明が限定されるものではない。尚実
施例で使用する略号は以下の意味を表す。 ＭＳ 質量スペクトル ＦＡＢ ＭＳ 高速原子衝撃イオン化法質量スペクト
ル1 Ｈ−ＮＭＲ プロトン核磁気共鳴スペクトル ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド ＴＨＦ テトラヒドロフランNext, the present invention will be described with reference to specific examples, but the present invention is not limited to these examples. The abbreviations used in the examples have the following meanings. MS mass spectrum FAB MS fast atom bombardment ionization mass spectrum 1 H-NMR proton nuclear magnetic resonance spectrum DMF N, N-dimethylformamide DMSO dimethylsulfoxide THF tetrahydrofuran
【００１８】参考例１ １−（２−メトキシフェニル）−４−［３−（３−ニト
ロフェノキシ）プロピル］ピペラジンの合成 Reference Example 1 Synthesis of 1- (2-methoxyphenyl) -4- [3- (3-nitrophenoxy) propyl] piperazine
【００１９】３−（３−クロロプロポキシ）ニトロベン
ゼン 10.8ｇ、（２−メトキシフェニル）ピペラジン
9.63ｇ、ヨウ化ナトリウム 7.51ｇ、トリエチルアミン
5.07ｇ、ＤＭＦ 70mlの混合液を 100℃で８時間加熱攪
拌した。反応液を氷水中に注ぎ、塩化メチレン抽出、次
いで無水芒硝で乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリ
カゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル）にて精製後、
２−プロパノールより再結晶、黄色粉末晶として、13.7
ｇの目的物を得た。融点55−57℃。10.8 g of 3- (3-chloropropoxy) nitrobenzene, (2-methoxyphenyl) piperazine
9.63g, sodium iodide 7.51g, triethylamine
A mixed solution of 5.07 g and DMF 70 ml was heated and stirred at 100 ° C. for 8 hours. The reaction solution was poured into ice water, extracted with methylene chloride, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated. The obtained residue is purified by silica gel chromatography (ethyl acetate),
Recrystallized from 2-propanol to give 13.7 as yellow powder crystals.
g of the desired product was obtained. Melting point 55-57 [deg.] C.
【００２０】元素分析 Ｃ20Ｈ25Ｎ3 Ｏ4 として 計算値（％） Ｃ：64.67 ，Ｈ：6.78，Ｎ：11.31 実測値（％） Ｃ：64.62 ，Ｈ：6.86，Ｎ：11.33Elemental analysis Calculated value as C 20 H 25 N 3 O 4 (%) C: 64.67, H: 6.78, N: 11.31 Measured value (%) C: 64.62, H: 6.86, N: 11.33
【００２１】参考例２−４ 参考例１と同様にして下記化合物を得た。 Reference Example 2-4 The following compounds were obtained in the same manner as in Reference Example 1.
【００２２】 [0022]
【００２３】実施例１ ４−［３−（３−アミノフェノキシ）プロピル］−１−
（２−メトキシフェニル）ピペラジンの合成 Example 1 4- [3- (3-aminophenoxy) propyl] -1-
Synthesis of (2-methoxyphenyl) piperazine
【００２４】参考例１の化合物13.7ｇをエタノール40ml
に溶解、10％パラジウム−炭素1.37ｇをエタノール20ml
に分散した溶液を加え、水素圧 3.6kg／cm2 、60℃で８
時間加熱攪拌下還元した。冷却後、不溶物を濾去、塩化
メチレンで洗浄、濾液を濃縮した。得られた残渣をアル
ミナゲルクロマトグラフィー（塩化メチレン）にて精製
後、ジエチルエーテルより再結晶し、無水格子晶の目的
物11.1ｇを得た。融点85〜87℃。ＭＳ： 341（Ｍ+ ）13.7 g of the compound of Reference Example 1 was added to 40 ml of ethanol.
Dissolved in 10% palladium-carbon 1.37 g ethanol 20 ml
Was added to the solution, and the hydrogen pressure was 3.6 kg / cm 2 , 8 at 60 ° C.
The mixture was reduced with heating and stirring for an hour. After cooling, the insoluble matter was filtered off, washed with methylene chloride, and the filtrate was concentrated. The obtained residue was purified by alumina gel chromatography (methylene chloride) and recrystallized from diethyl ether to obtain 11.1 g of the desired product in anhydrous lattice crystals. 85-87 ° C. MS: 341 (M + )
【００２５】実施例２−３ 実施例１と同様にして下記化合物を得た。 Examples 2-3 In the same manner as in Example 1, the following compounds were obtained.
【００２６】 [0026]
【００２７】実施例４ ４−［３−（４−アミノメチルフェノキシ）プロピル］
−１−（２−メトキシフェニル）ピペラジンの合成 Example 4 4- [3- (4-aminomethylphenoxy) propyl]
Synthesis of -1- (2-methoxyphenyl) piperazine
【００２８】参考例３のシアノ体15.3ｇをＴＨＦ 300ml
に溶解、氷冷撹拌下水素化リチウムアルミニウム3.30ｇ
を加え、室温にて８時間攪拌した。氷冷下、含水ＴＨＦ
400mlを滴下、次いで水を発泡が出なくなるまで加え、
さらに30分室温攪拌した。反応液を無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥、濃縮した。得られた残渣をアルミナゲルクロ
マトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝20：１）
にて精製、黄色油状物として12.5ｇの目的物を得た。15.3 g of the cyano compound of Reference Example 3 was added to 300 ml of THF.
Dissolved in water, stirred under ice-cooling lithium aluminum hydride 3.30 g
Was added and stirred at room temperature for 8 hours. Water-cooled THF under ice cooling
Add 400 ml dropwise, then add water until no more foaming,
The mixture was further stirred at room temperature for 30 minutes. The reaction solution was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated. The obtained residue is subjected to alumina gel chromatography (methylene chloride: methanol = 20: 1).
And purified to give 12.5 g of the desired product as a yellow oil.
【００２９】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：1.98−2.0
4（２Ｈ，ｍ）、2.60（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝ 7.3Ｈｚ）、2.6
8（４Ｈ，ｂｒ，ｓ）、3.11（４Ｈ，ｂｒ，ｓ）、3.80
（２Ｈ，ｓ）、3.86（３Ｈ，ｓ）、4.04（２Ｈ，ｔ，Ｊ
＝ 6.3Ｈｚ）、6.85−7.02（６Ｈ，ｍ）、7.20−7.26
（２Ｈ，ｍ） 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 1.98-2.0
4 (2H, m), 2.60 (2H, t, J = 7.3Hz), 2.6
8 (4H, br, s), 3.11 (4H, br, s), 3.80
(2H, s), 3.86 (3H, s), 4.04 (2H, t, J
= 6.3Hz), 6.85-7.02 (6H, m), 7.20-7.26
(2H, m)
【００３０】実施例５ １−（２−メトキシフェニル）−４−［３−［４−（Ｎ
−メチルアミノ）メチルフェノキシ］プロピル］ピペラ
ジンの合成 Example 5 1- (2-methoxyphenyl) -4- [3- [4- (N
-Methylamino) methylphenoxy] propyl] piperazine
【００３１】実施例４のアミノ体2.40ｇをギ酸エチル30
mlに加え、攪拌下４時間加熱還流した。さらにギ酸エチ
ル30mlを追加し、５時間加熱還流後、濃縮した。得られ
た残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（塩化メチレ
ン：メタノール＝10：１）にて精製、黄色油状物として
2.47ｇの４−［３−［４−（Ｎ−ホルミルアミノ）メチ
ルフェノキシ］プロピル］−１−（２−メトキシフェニ
ル）ピペラジンを得た。得られたホルミル体2.45ｇを無
水ＴＨＦ30mlに溶解し、室温攪拌下水素化リチウムアル
ミニウム 370mgを少量ずつ加え、引き続き２時間室温攪
拌した。反応液に水を加え過剰の水素化リチウムアルミ
ニウムを分解後、塩化メチレンを加え不溶物を濾去、無
水芒硝で乾燥、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルク
ロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール：25％ア
ンモニア水＝10：10：１）にて精製、黄色油状物として
1.67ｇの目的物を得た。2.40 g of the amino compound of Example 4 was added to 30 parts of ethyl formate.
The mixture was added to ml and heated to reflux with stirring for 4 hours. Further, 30 ml of ethyl formate was added, and the mixture was heated under reflux for 5 hours and then concentrated. The obtained residue was purified by silica gel chromatography (methylene chloride: methanol = 10: 1) to give a yellow oil.
2.47 g of 4- [3- [4- (N-formylamino) methylphenoxy] propyl] -1- (2-methoxyphenyl) piperazine were obtained. The obtained formyl compound (2.45 g) was dissolved in anhydrous THF (30 ml), lithium aluminum hydride (370 mg) was added little by little with stirring at room temperature, and the mixture was subsequently stirred at room temperature for 2 hours. Water was added to the reaction solution to decompose excess lithium aluminum hydride, methylene chloride was added, insoluble materials were filtered off, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated. The obtained residue was purified by silica gel chromatography (methylene chloride: methanol: 25% aqueous ammonia = 10: 10: 1) to give a yellow oil.
1.67 g of the desired product was obtained.
【００３２】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：1.98−2.0
5（２Ｈ，ｍ）、2.44（３Ｈ，ｓ）、2.60（２Ｈ，ｔ，
Ｊ＝ 7.6Ｈｚ）、2.68（４Ｈ，ｂｒ）、3.11（４Ｈ，ｂ
ｒ）、3.68（２Ｈ，ｓ）、3.87（３Ｈ，ｓ）、4.04（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝ 6.4Ｈｚ）、6.85−6.90（３Ｈ，ｍ）、6.
92−7.02（３Ｈ，ｍ）、7.22（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝ 8.8Ｈ
ｚ） 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 1.98-2.0
5 (2H, m), 2.44 (3H, s), 2.60 (2H, t,
J = 7.6Hz), 2.68 (4H, br), 3.11 (4H, b)
r), 3.68 (2H, s), 3.87 (3H, s), 4.04 (2
H, t, J = 6.4 Hz), 6.85-6.90 (3H, m), 6.
92-7.02 (3H, m), 7.22 (2H, d, J = 8.8H
z)
【００３３】実施例６ １−（２−メトキシフェニル）−４−［３−［４−（Ｎ
−バレリルアミノ）メチルフェノキシ］プロピル］ピペ
ラジンの合成 Example 6 1- (2-methoxyphenyl) -4- [3- [4- (N
Synthesis of -valerylamino) methylphenoxy] propyl] piperazine
【００３４】実施例４のアミノ体2.00ｇ、トリエチルア
ミン0.68ｇをＴＨＦ30mlに溶解、氷冷攪拌下バレリルク
ロライド0.67mlを滴下し、引き続き８時間室温攪拌し
た。反応液に水を加え、塩化メチレンにて抽出、無水芒
硝で乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をジイソプロ
ピルエーテルにて再結晶し、無色粉末晶として2.00ｇの
目的物を得た。融点：82−85℃2.00 g of the amino compound of Example 4 and 0.68 g of triethylamine were dissolved in 30 ml of THF, 0.67 ml of valeryl chloride was added dropwise with stirring under ice cooling, and the mixture was subsequently stirred at room temperature for 8 hours. Water was added to the reaction solution, extracted with methylene chloride, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was recrystallized from diisopropyl ether to obtain 2.00 g of the desired product as colorless powder crystals. Melting point: 82-85 ° C
【００３５】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：0.91（３
Ｈ，ｔ，Ｊ＝ 7.3Ｈｚ）、1.40−1.32（２Ｈ，ｍ）、1.
60−1.67（２Ｈ，ｍ）、1.97−2.04（２Ｈ，ｍ）、2.19
（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝ 7.8Ｈｚ）、2.59（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
7.8Ｈｚ）、2.68（４Ｈ，ｂｒ，ｓ）、3.11（４Ｈ，ｂ
ｒ，ｓ）、3.86（３Ｈ，ｓ）、4.03（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
6.4Ｈｚ）、4.37（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝ 5.4Ｈｚ）、5.65
（１Ｈ，ｂｒ，ｓ）、6.85−7.02（６Ｈ，ｍ）、7.19
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝ 8.8Ｈｚ） 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 0.91 (3
H, t, J = 7.3 Hz), 1.40-1.32 (2H, m), 1.
60-1.67 (2H, m), 1.97-2.04 (2H, m), 2.19
(2H, t, J = 7.8Hz), 2.59 (2H, t, J =
7.8Hz), 2.68 (4H, br, s), 3.11 (4H, b
r, s), 3.86 (3H, s), 4.03 (2H, t, J =
6.4Hz), 4.37 (2H, d, J = 5.4Hz), 5.65
(1H, br, s), 6.85-7.02 (6H, m), 7.19
(2H, d, J = 8.8Hz)
【００３６】実施例７ ４−［３−［４−[[２−ブチル−４−クロロ−１−
［（２´−エトキシカルボニルビフェニル−４−イル）
メチル］イミダゾール−５−イル］メチルアミノメチ
ル］フェノキシ］プロピル］−１−（２−メトキシフェ
ニル）ピペラジンの合成 Example 7 4- [3- [4-[[2-butyl-4-chloro-1-
[(2'-Ethoxycarbonylbiphenyl-4-yl)
Synthesis of methyl] imidazol-5-yl] methylaminomethyl] phenoxy] propyl] -1- (2-methoxyphenyl) piperazine
【００３７】２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシ
メチル−１−［（２´−メトキシカルボニルビフェニル
−４−イル）メチル］イミダゾール1.00ｇを塩化メチレ
ン20mlに溶解、氷冷攪拌下塩化チオニル0.85mlを滴下
し、室温にて１時間攪拌した。反応溶液を濃縮、残渣に
トルエンを加え再度濃縮した。残渣をＤＭＦ20mlに溶
解、氷冷攪拌下４−［３−（４−アミノメチルフェノキ
シ）プロピル］−１−（２−メトキシフェニル）ピペラ
ジン 840mgおよびトリエチルアミン1.18ｇを加え、室温
にて１時間、次いで80℃にて30分間攪拌した。反応溶液
を氷水中に注ぎ、酢酸エチル抽出、水洗、次いで無水芒
硝で乾燥し、濃縮した。得られた残棧をシリカゲルクロ
マトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝20：１）
にて精製、黄色油状物として 650mgの目的物を得た。2-Butyl-4-chloro-5-hydroxymethyl-1-[(2'-methoxycarbonylbiphenyl-4-yl) methyl] imidazole (1.00 g) was dissolved in methylene chloride (20 ml), and thionyl chloride (0.85) was stirred under ice-cooling. ml was added dropwise, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction solution was concentrated, toluene was added to the residue, and the mixture was concentrated again. The residue was dissolved in 20 ml of DMF, and 840 mg of 4- [3- (4-aminomethylphenoxy) propyl] -1- (2-methoxyphenyl) piperazine and 1.18 g of triethylamine were added with stirring under ice cooling, and the mixture was added at room temperature for 1 hour and then 80 The mixture was stirred at 0 ° C for 30 minutes. The reaction solution was poured into ice water, extracted with ethyl acetate, washed with water, then dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated. The obtained residue is subjected to silica gel chromatography (methylene chloride: methanol = 20: 1).
And purified to give 650 mg of the desired product as a yellow oil.
【００３８】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：0.89（３
Ｈ，ｔ，Ｊ＝ 7.6Ｈｚ）、1.02（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝ 7.3Ｈ
ｚ）、1.31−1.40（２Ｈ，ｍ）、1.65−1.73（２Ｈ，
ｍ）、1.97−2.04（２Ｈ，ｍ）、2.55−2.61（４Ｈ，
ｍ）、2.68（４Ｈ，ｂｒ）、3.10（４Ｈ，ｂｒ）、3.63
（２Ｈ，ｓ）、3.67（２Ｈ，ｓ）、3.87（３Ｈ，ｓ）、
4.01（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝ 6.4Ｈｚ）、4.09（２Ｈ，ｑ，Ｊ
＝ 7.2Ｈｚ）、6.82−6.87（３Ｈ，ｍ）、6.90−6.96
（４Ｈ，ｍ）、6.98−7.02（１Ｈ，ｍ）、7.16（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝ 8.8Ｈｚ）、7.23−7.29（３Ｈ，ｍ）、7.39−
7.43（１Ｈ，ｍ）、7.49−7.53（１Ｈ，ｍ）、7.83（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝ 1.0， 7.8Ｈｚ） 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 0.89 (3
H, t, J = 7.6Hz), 1.02 (2H, t, J = 7.3H)
z), 1.31-1.40 (2H, m), 1.65-1.73 (2H,
m), 1.97-2.04 (2H, m), 2.55-2.61 (4H,
m), 2.68 (4H, br), 3.10 (4H, br), 3.63
(2H, s), 3.67 (2H, s), 3.87 (3H, s),
4.01 (2H, t, J = 6.4Hz), 4.09 (2H, q, J
= 7.2 Hz), 6.82-6.87 (3H, m), 6.90-6.96
(4H, m), 6.98-7.02 (1H, m), 7.16 (2H,
d, J = 8.8 Hz), 7.23-7.29 (3H, m), 7.39-
7.43 (1H, m), 7.49-7.53 (1H, m), 7.83 (1
H, dd, J = 1.0, 7.8 Hz)
【００３９】実施例８−12 実施例７と同様にして下記化合物を得た。 Examples 8-12 The following compounds were obtained in the same manner as in Example 7.
【００４０】 [0040]
【００４１】実施例13 ４−［３−［３−[[２−ブチル−４−クロロ−１−
［（２´−シアノビフェニル−４−イル）メチル］イミ
ダゾール−５−イル］カルボニルアミノ］フェノキシ］
プロピル］−１−（２−メトキシフェニル）ピペラジン
の合成 Example 13 4- [3- [3-[[2-butyl-4-chloro-1-
[(2'-Cyanobiphenyl-4-yl) methyl] imidazol-5-yl] carbonylamino] phenoxy]
Synthesis of propyl] -1- (2-methoxyphenyl) piperazine
【００４２】［２−ブチル−５−カルボキシ−４−クロ
ロ−１−［（２´−シアノビフェニル−４−イル）メチ
ル］イミダゾール1.90ｇを塩化チオニル20mlに溶解、室
温にて１時間攪拌後濃縮、トルエンを加え、再度濃縮し
た。残渣に氷冷攪拌下、４−［３−（３−アミノフェノ
キシ）プロピル］−１−（２−メトキシフェニル）ピペ
ラジン1.65ｇ及びピリジン20mlを加え、室温にて８時間
攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、塩化メチレンにて抽
出、有機層を炭酸ナトリウム水で洗浄後、無水芒硝で乾
燥、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラ
フィー（塩化メチレン：メタノール＝20：１）にて精製
し、淡褐色アモルファスとして目的物2.42g を得た。[2-Butyl-5-carboxy-4-chloro-1-[(2'-cyanobiphenyl-4-yl) methyl] imidazole (1.90 g) was dissolved in thionyl chloride (20 ml), stirred at room temperature for 1 hour and then concentrated. , Toluene were added, and the mixture was concentrated again. To the residue was added 4- [3- (3-aminophenoxy) propyl] -1- (2-methoxyphenyl) piperazine (1.65 g) and pyridine (20 ml) under ice-cooling stirring, and the mixture was stirred at room temperature for 8 hours. The reaction solution was poured into ice water, extracted with methylene chloride, the organic layer was washed with aqueous sodium carbonate, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated. The obtained residue was purified by silica gel chromatography (methylene chloride: methanol = 20: 1) to obtain 2.42 g of the desired product as a light brown amorphous substance.
【００４３】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：0.90（３
Ｈ，ｔ，Ｊ＝ 7.3Ｈｚ）、1.32−1.42（２Ｈ，ｍ）、1.
67−1.74（２Ｈ，ｍ）、1.97−2.04（２Ｈ，ｍ）、2.59
（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝ 7.3Ｈｚ）、2.64−2.67（６Ｈ，
ｍ）、3.10（４Ｈ，ｂｒ）、3.86（３Ｈ，ｓ）、4.05
（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝ 6.1Ｈｚ）、5.75（２Ｈ，ｓ）、6.69
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝ 2.0， 8.3Ｈｚ）、6.86（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝ 7.8Ｈｚ）、6.89−7.02（３Ｈ，ｍ）、7.04−
7.06（１Ｈ，ｍ）、7.18（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝ 8.3Ｈｚ）、
7.22（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝ 8.3Ｈｚ）、7.28−7.29（１Ｈ，
ｍ）、7.42−7.48（２Ｈ，ｍ）、7.52（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
8.3Ｈｚ）、7.61−7.65（１Ｈ，ｍ）、7.75（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝ 8.3Ｈｚ）、8.39（１Ｈ，ｓ） 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 0.90 (3
H, t, J = 7.3 Hz), 1.32-1.42 (2H, m), 1.
67-1.74 (2H, m), 1.97-2.04 (2H, m), 2.59
(2H, t, J = 7.3Hz), 2.64-2.67 (6H,
m), 3.10 (4H, br), 3.86 (3H, s), 4.05
(2H, t, J = 6.1Hz), 5.75 (2H, s), 6.69
(1H, dd, J = 2.0, 8.3Hz), 6.86 (1H,
d, J = 7.8Hz), 6.89-7.02 (3H, m), 7.04-
7.06 (1H, m), 7.18 (2H, d, J = 8.3Hz),
7.22 (1H, t, J = 8.3Hz), 7.28-7.29 (1H,
m), 7.42-7.48 (2H, m), 7.52 (2H, d, J =
8.3 Hz), 7.61-7.65 (1 H, m), 7.75 (1 H,
d, J = 8.3Hz), 8.39 (1H, s)
【００４４】実施例14−18 実施例13と同様にして下記化合物を得た。 Examples 14-18 The following compounds were obtained in the same manner as in Example 13.
【００４５】 [0045]
【００４６】実施例19 ４−［３−［３−[[２−ブチル−１−［（２´−カルボ
キシビフェニル−４−イル）メチル］−４−クロロイミ
ダゾール−５−イル］メチルアミノメチル］フェノキ
シ］プロピル］−１−（２−メトキシフェニル）ピペラ
ジンの合成 Example 19 4- [3- [3-[[2-Butyl-1-[(2'-carboxybiphenyl-4-yl) methyl] -4-chloroimidazol-5-yl] methylaminomethyl] Synthesis of phenoxy] propyl] -1- (2-methoxyphenyl) piperazine
【００４７】実施例７で得られたエステル体 630mgをエ
タノール20mlに溶解、水酸化ナトリウム 170mgを溶解し
た溶液20mlを加え、80℃で２時間加熱攪拌後、更に２時
間加熱還流し、濃縮した。残渣に氷水を加え濃塩酸でｐ
Ｈ３とし、次いで25％アンモニア水でｐＨ８とした後、
塩化メチレンで抽出、無水芒硝で乾燥、濃縮した。得ら
れた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（塩化メチレ
ン：メタノール＝５：１）にて精製し、淡黄色アモルフ
ァスとして目的物 350mgを得た。融点85−88℃630 mg of the ester form obtained in Example 7 was dissolved in 20 ml of ethanol, 20 ml of a solution containing 170 mg of sodium hydroxide was added, and the mixture was heated with stirring at 80 ° C. for 2 hours, heated under reflux for 2 hours, and concentrated. Add ice water to the residue and p with concentrated hydrochloric acid.
H3 and then pH 8 with 25% ammonia water,
It was extracted with methylene chloride, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated. The obtained residue was purified by silica gel chromatography (methylene chloride: methanol = 5: 1) to obtain 350 mg of the desired product as a pale yellow amorphous substance. Melting point 85-88 ° C
【００４８】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：0.90（３
Ｈ，ｔ，Ｊ＝ 7.3Ｈｚ）、1.32−1.40（２Ｈ，ｍ）、1.
68−1.75（２Ｈ，ｍ）、2.18（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝ 7.1Ｈ
ｚ）、2.63（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝ 7.8Ｈｚ）、2.94（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝ 7.3Ｈｚ）、3.06（４Ｈ，ｂｒ）、3.25（４
Ｈ，ｂｒ）、3.42（２Ｈ，ｓ）、3.73（２Ｈ，ｓ）、3.
88（３Ｈ，ｓ）、4.14（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝ 6.3Ｈｚ）、4.
84（２Ｈ，ｓ）、6.45（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝ 7.8Ｈｚ）、6.
88−6.94（５Ｈ，ｍ）、7.02−7.07（１Ｈ，ｍ）、7.22
−7.33（６Ｈ，ｍ）、7.38（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝ 7.1Ｈ
ｚ）、7.73（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ 6.8Ｈｚ） 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 0.90 (3
H, t, J = 7.3 Hz), 1.32-1.40 (2H, m), 1.
68-1.75 (2H, m), 2.18 (2H, t, J = 7.1H
z), 2.63 (2H, t, J = 7.8Hz), 2.94 (2H,
t, J = 7.3 Hz), 3.06 (4H, br), 3.25 (4
H, br), 3.42 (2H, s), 3.73 (2H, s), 3.
88 (3H, s), 4.14 (2H, t, J = 6.3Hz), 4.
84 (2H, s), 6.45 (2H, d, J = 7.8Hz), 6.
88-6.94 (5H, m), 7.02-7.07 (1H, m), 7.22
-7.33 (6H, m), 7.38 (1H, t, J = 7.1H
z), 7.73 (1H, d, J = 6.8Hz)
【００４９】元素分析 Ｃ43Ｈ50ＣｌＮ5 Ｏ4 ・1/4 Ｈ
2 Ｏ として 計算値（％） Ｃ：69.71 ，Ｈ：6.87，Ｎ：9.45 実測値（％） Ｃ：69.71 ，Ｈ：6.87，Ｎ：9.34Elemental analysis C 43 H 50 ClN 5 O 4 .1 / 4 H
Calculated value as 2 O (%) C: 69.71, H: 6.87, N: 9.45 Measured value (%) C: 69.71, H: 6.87, N: 9.34
【００５０】実施例20−27 実施例19と同様にして、下記化合物を得た。 Examples 20-27 In the same manner as in Example 19, the following compounds were obtained.
【００５１】 [0051]
【００５２】実施例28 ４−［３−［２−[[２−ブチル−１−［（２´−カルボ
キシビフェニル−４−イル）メチル］−４−クロロイミ
ダゾール−５−イル］メチルアミノ］ピリジン−３−イ
ルオキシ］プロピル］−１−（２−メトキシフェニル）
ピペラジンの合成 Example 28 4- [3- [2-[[2-Butyl-1-[(2'-carboxybiphenyl-4-yl) methyl] -4-chloroimidazol-5-yl] methylamino] pyridine -3-yloxy] propyl] -1- (2-methoxyphenyl)
Synthesis of piperazine
【００５３】実施例27で得られたアシル体 680mgを濃塩
酸20mlに溶解、３時間加熱還流した。冷却後、ジエチル
エーテルにて洗浄、水層を炭酸カリウムでｐＨ９とし、
塩化メチレン抽出、無水芒硝で乾燥、濃縮した。得られ
た残渣に再度濃塩酸20ml及び水40mlを加え、更に10時間
加熱還流した。同様炭酸ナトリウムｐＨ９とし、塩化メ
チレン抽出、無水芒硝で乾燥、濃縮した。シリカゲルク
ロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝10：
１）にて精製後、10％塩酸に溶解、25％アンモニア水で
中和、析出結晶を濾取、水洗し、乾燥、無色結晶として
目的物 160mgを得た。融点 108− 110℃680 mg of the acyl derivative obtained in Example 27 was dissolved in 20 ml of concentrated hydrochloric acid and heated under reflux for 3 hours. After cooling, washed with diethyl ether, the aqueous layer was adjusted to pH 9 with potassium carbonate,
It was extracted with methylene chloride, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated. 20 ml of concentrated hydrochloric acid and 40 ml of water were added again to the obtained residue, and the mixture was heated under reflux for 10 hours. Similarly, sodium carbonate was adjusted to pH 9, extracted with methylene chloride, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated. Silica gel chromatography (methylene chloride: methanol = 10:
After purification in 1), it was dissolved in 10% hydrochloric acid, neutralized with 25% aqueous ammonia, and the precipitated crystals were collected by filtration, washed with water and dried to obtain 160 mg of the desired product as colorless crystals. Melting point 108-110 ° C
【００５４】元素分析 Ｃ41Ｈ47ＣｌＮ6 Ｏ4 ・Ｈ2 Ｏ
として 計算値（％） Ｃ：66.43 ，Ｈ：6.66，Ｎ：11.34 実測値（％） Ｃ：66.33 ，Ｈ：6.54，Ｎ：11.26Elemental analysis C 41 H 47 ClN 6 O 4 .H 2 O
Calculated value (%) C: 66.43, H: 6.66, N: 11.34 Measured value (%) C: 66.33, H: 6.54, N: 11.26
【００５５】実施例29 ４−［３−［３−[[２−ブチル−４−クロロ−１−[[２
´−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４
−イル］メチル］イミダゾール−５−イル］カルボニル
アミノ］フェノキシ］プロピル］−１−（２−メトキシ
フェニル）ピペラジンの合成 Example 29 4- [3- [3-[[2-butyl-4-chloro-1-[[2
′-(1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4
Synthesis of -yl] methyl] imidazol-5-yl] carbonylamino] phenoxy] propyl] -1- (2-methoxyphenyl) piperazine
【００５６】実施例９で得られたシアノ体1.12ｇをトル
エン30mlに溶解、トリメチルスズアジド 640mgを加え、
24時間加熱還流後、再度トリメチルスズアジド 640mgを
加え、27時間加熱還流、更にトリメチルスズアジド 640
mgを加え、54時間加熱還流した。反応液を濃縮、残渣に
メタノール30ml、濃塩酸10ml及び水30mlを加え、室温に
て30分間攪拌した。25％アンモニア水でｐＨ８とし、反
応液を濃縮、水を加え塩化メチレンにて抽出、無水芒硝
で乾燥、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマト
グラフィー（塩化メチレン：メタノール＝10：１）にて
精製後、ヘキサン−酢酸エチルで再結晶、無色粉末晶と
して目的物 910mgを得た。融点 131−133℃1.12 g of the cyano compound obtained in Example 9 was dissolved in 30 ml of toluene, and 640 mg of trimethyltin azide was added.
After heating under reflux for 24 hours, 640 mg of trimethyltin azide was added again, heating under reflux for 27 hours, and then trimethyltin azide 640.
mg was added and the mixture was heated under reflux for 54 hours. The reaction solution was concentrated, 30 ml of methanol, 10 ml of concentrated hydrochloric acid and 30 ml of water were added to the residue, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The pH was adjusted to 8 with 25% aqueous ammonia, the reaction mixture was concentrated, water was added, the mixture was extracted with methylene chloride, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated. The obtained residue was purified by silica gel chromatography (methylene chloride: methanol = 10: 1) and recrystallized from hexane-ethyl acetate to give 910 mg of the desired product as colorless powder crystals. Melting point 131-133 ° C
【００５７】元素分析 Ｃ42Ｈ46ＣｌＮ9 Ｏ3 として 計算値（％） Ｃ：66.35 ，Ｈ：6.10，Ｎ：16.58 実測値（％） Ｃ：66.22 ，Ｈ：6.32，Ｎ：16.16Elemental analysis Calculated value (%) as C 42 H 46 ClN 9 O 3 C: 66.35, H: 6.10, N: 16.58 Measured value (%) C: 66.22, H: 6.32, N: 16.16
【００５８】実施例30−31 実施例29と同様にして、下記化合物を得た。 Examples 30-31 In the same manner as in Example 29, the following compounds were obtained.
【００５９】 [0059]
【００６０】試験例１ ウサギ胸部大動脈標本のα1 及びアンギオテンシンII受
容体拮抗作用は以下に示す方法により求めた。 Test Example 1 The α 1 and angiotensin II receptor antagonism of a rabbit thoracic aortic preparation was determined by the method described below.
【００６１】日本雄性白色家兎にネンブタールを耳静脈
より投与し、放血致死させた後、開胸し胸部大動脈を摘
出、結合組織を除去、幅約３mm長さ約20mmの螺旋状条片
とした。血管内皮細胞は、血管内腔側を緩和に擦過する
ことにより除去した。得られた標本は、37℃に保温し、
５％ＣＯ2 含有酸素ガスを通気したＫrebs溶液のオルガ
ンバス中に１ｇの静止張力を付加し、90分間平衡化し
た。平衡化終了後、フェニレフリン（10-9−10-7Ｍ，α
1 拮抗作用）またはアンギオテンシンII（10-9−10
-7Ｍ）をオルガンバスに累積投与することによる収縮反
応を等尺性に従って記録した。フェニレフリンまたはア
ンギオテンシンIIによる収縮反応の間隔は、40分以上と
した。被検薬物は、オルガンバス中で10-7−10-5Ｍとな
るようにＤＭＳＯで希釈し、フェニレフリンまたはアン
ギオテンシンII（活性薬物）を投与する10分前から被検
薬物による処理を行い、被検薬物存在下での活性薬物に
よる収縮反応を記録した。Schildの方法（Schild，194
7）に準じて各ｐＡ2 値を求め、下記の結果を得た。Nembutal was administered from an ear vein to Japanese male white rabbits, and the animals were killed by exsanguination, then thoracotomy was performed to remove the thoracic aorta, connective tissue was removed, and a spiral strip having a width of about 3 mm and a length of about 20 mm was formed. . The vascular endothelial cells were removed by gently rubbing the lumen side of the blood vessel. The obtained sample is kept warm at 37 ℃,
A resting tension of 1 g was applied to an organ bath of a Krebs solution which had been aerated with oxygen gas containing 5% CO 2 , and equilibrated for 90 minutes. After completion of equilibration, phenylephrine (10 -9 -10 -7 M, α
1 antagonism) or angiotensin II (10 -9 −10
-7 M) was cumulatively administered to the organ bath and the contractile response was recorded isometrically. The interval of contraction reaction by phenylephrine or angiotensin II was set to 40 minutes or longer. The test drug was diluted with DMSO to 10 −7 −10 −5 M in an organ bath and treated with the test drug 10 minutes before administration of phenylephrine or angiotensin II (active drug), The contractile response by the active drug in the presence of the test drug was recorded. Schild's method (Schild, 194
Each pA 2 value was determined according to 7) and the following results were obtained.
【００６２】 [0062]
【００６３】試験例２ 自然発症高血圧ラット（ＳＨＲ）に対する降圧効果は、
以下の方法により求めた。 Test Example 2 The antihypertensive effect on spontaneously hypertensive rats (SHR) was as follows:
It was determined by the following method.
【００６４】ＳＨＲにハロタンを吸入させることにより
麻酔し、胃に薬物投入用のカテーテルを、大腿動脈に血
圧測定用のカテーテルをそれぞれ挿入した。それぞれの
カテーテルには、生理食塩液及びヘパリン含有生理食塩
液を満たした。血圧の測定は、手術３日以後に行い、カ
テーテルを圧トランスデューサーに接続、アンプを介し
てペンレコーダー上に記録することにより実施した。被
検薬物は、用量が２ml／kgとなるようにアラビアゴム末
の懸濁溶液として調製し、胃に挿入したカテーテルより
投与した。The SHR was anesthetized by inhaling halothane, and a catheter for drug injection was inserted into the stomach and a catheter for measuring blood pressure was inserted into the femoral artery. Each catheter was filled with saline and saline containing heparin. Blood pressure was measured 3 days after the operation, and the catheter was connected to a pressure transducer and recorded on a pen recorder via an amplifier. The test drug was prepared as a suspension of gum arabic powder at a dose of 2 ml / kg, and was administered through a catheter inserted into the stomach.
【００６５】 [0065]
【００６６】試験例３ ＤＯＣＡ−食塩高血圧ラット（ＤＨＲ）に対する降圧効
果は、以下の方法により求めた。 Test Example 3 The antihypertensive effect on DOCA-salt hypertensive rats (DHR) was determined by the following method.
【００６７】ＤＨＲにハロタンを吸入させることにより
麻酔し、胃に薬物投入用のカテーテルを、大腿動脈に血
圧測定用のカテーテルをそれぞれ挿入した。それぞれの
カテーテルには、生理食塩液及びヘパリン含有生理食塩
液を満たした。血圧の測定は、手術３日以後に行い、カ
テーテルを圧トランスデューサーに接続、アンプを介し
てペンレコーダー上に記録することにより実施した。被
検薬物は、用量が２ml／kgとなるようにアラビアゴム末
の懸濁溶液として調製し、胃に挿入したカテーテルより
投与した。Anesthesia was performed by inhaling halothane into the DHR, and a catheter for drug injection was inserted into the stomach and a catheter for measuring blood pressure was inserted into the femoral artery. Each catheter was filled with saline and saline containing heparin. Blood pressure was measured 3 days after the operation, and the catheter was connected to a pressure transducer and recorded on a pen recorder via an amplifier. The test drug was prepared as a suspension of gum arabic powder at a dose of 2 ml / kg, and was administered through a catheter inserted into the stomach.
【００６８】 [0068]
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/495 ＡＥＤ Ａ６１Ｋ 31/495 ＡＥＤ ＡＥＱ ＡＥＱ Ｃ０７Ｄ 213/73 Ｃ０７Ｄ 213/73 233/90 233/90 295/08 295/08 Ａ 401/12 ２３３ 401/12 ２３３ 401/14 ２３３ 401/14 ２３３ 403/10 ２３３ 403/10 ２３３ //(Ｃ０７Ｄ 401/12 213:63 233:68） (Ｃ０７Ｄ 401/12 213:63 233:90） (Ｃ０７Ｄ 401/14 213:63 233:90 257:04） (Ｃ０７Ｄ 403/10 233:90 257:04） ─────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of the front page (51) Int.Cl. 6 Identification code Internal reference number FI Technical display location A61K 31/495 AED A61K 31/495 AED AEQ AEQ C07D 213/73 C07D 213/73 233/90 233 / 90 295/08 295/08 A 401/12 233 401/12 233 401/14 233 401/14 233 403/10 233 403/10 233 // (C07D 401/12 213: 63 233: 68) (C07D 401 / 12 213: 63 233: 90) (C07D 401/14 213: 63 233: 90 257: 04) (C07D 403/10 233: 90 257: 04)
Claims (7)
１−３の低級アルキル基または炭素数１−５のアシル基
を、ＸはＣＨまたは窒素原子を、Ｙはカルボキシ基また
はテトラゾールを、ｍは０または１の整数を、ｎは３ま
たは４の整数を示す］で表される新規イミダゾール誘導
体およびその製薬学的に許容される塩。1. General formula (1) [Wherein A is a methylene or carbonyl group, R is a lower alkyl group having 1 to 3 carbon atoms or an acyl group having 1 to 5 carbon atoms, X is CH or a nitrogen atom, Y is a carboxy group or tetrazole, m Represents an integer of 0 or 1 and n represents an integer of 3 or 4.], and a pharmaceutically acceptable salt thereof.
１−３の低級アルキル基または炭素数１−５のアシル基
を、ＸはＣＨまたは窒素原子を、Ｙはカルボキシ基また
はテトラゾールを、ｍは０または１の整数を、ｎは３ま
たは４の整数を示す］で表される新規イミダゾール誘導
体およびその製薬学的に許容される塩を有効成分として
含有することを特徴とする高血圧治療薬。2. General formula (1) [Wherein A is a methylene or carbonyl group, R is a lower alkyl group having 1 to 3 carbon atoms or an acyl group having 1 to 5 carbon atoms, X is CH or a nitrogen atom, Y is a carboxy group or tetrazole, m Is an integer of 0 or 1 and n is an integer of 3 or 4]. A therapeutic agent for hypertension, comprising the novel imidazole derivative and a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
１−３の低級アルキル基または炭素数１−５のアシル基
を、Ｒ1 は炭素数１−３の低級アルキル基を、ＸはＣＨ
または窒素原子を、ｍは０または１の整数を、ｎは３ま
たは４の整数を示す］で表される化合物を加水分解する
ことを特徴とする一般式（１ａ） ［式中Ａ，Ｒ，Ｘ，ｍおよびｎは前述の通り］で表され
る化合物の製造法。3. The general formula (2a) [Wherein A is a methylene or carbonyl group, R is a lower alkyl group having 1 to 3 carbon atoms or an acyl group having 1 to 5 carbon atoms, R 1 is a lower alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, and X is CH.
Or a nitrogen atom, m is an integer of 0 or 1, and n is an integer of 3 or 4] is hydrolyzed a compound represented by the general formula (1a) The manufacturing method of the compound represented by [in formula, A, R, X, m, and n are as above-mentioned].
１−３の低級アルキル基または炭素数１−５のアシル基
を、ＸはＣＨまたは窒素原子を、ｍは０または１の整数
を、ｎは３または４の整数を示す］で表される化合物を
アジド化合物と作用させることを特徴とする一般式（１
ｂ） ［式中Ａ，Ｒ，Ｘ，ｍおよびｎは前述の通り］で表され
る化合物の製造法。4. The general formula (2b) [Wherein A is a methylene or carbonyl group, R is a lower alkyl group having 1 to 3 carbon atoms or an acyl group having 1 to 5 carbon atoms, X is CH or a nitrogen atom, m is an integer of 0 or 1; n represents an integer of 3 or 4] and a compound represented by the formula (1)
b) The manufacturing method of the compound represented by [in formula, A, R, X, m, and n are as above-mentioned].
Ｙ´は炭素数１−３のアルコキシカルボニル基またはニ
トリル基を示す］で表される化合物またはその反応性誘
導体と一般式（４） ［式中Ｒは炭素数１−３の低級アルキル基または炭素数
１−５のアシル基を、ＸはＣＨまたは窒素原子を、ｍは
０または１の整数を、ｎは３または４の整数を示す］で
表されるピペラジン誘導体とを必要ならば縮合剤を用い
て反応させることを特徴とする一般式（２ｃ） ［式中Ａはメチレンまたはカルボニル基を、Ｒ，Ｘ，Ｙ
´，ｍ及びｎは前述の通りを示す］で表される化合物の
製造法。5. The general formula (3) [Wherein R 2 represents a carboxy or hydroxymethyl group,
Y ′ represents an alkoxycarbonyl group having 1 to 3 carbon atoms or a nitrile group] or a reactive derivative thereof and the general formula (4) [Wherein R is a lower alkyl group having 1 to 3 carbon atoms or an acyl group having 1 to 5 carbon atoms, X is CH or a nitrogen atom, m is an integer of 0 or 1, and n is an integer of 3 or 4] [Shown] with a piperazine derivative represented by the general formula (2c) [Wherein A represents a methylene or carbonyl group, and R, X, Y
', M and n are as described above].
数を、ｎは３または４の整数を示す］で表されるピペラ
ジン誘導体に一般式（５ａ） Ｒ3 ＣＯＣｌ または （Ｒ3 ＣＯ）2 Ｏ （５ａ） ［式中Ｒ3 は炭素数１−４の低級アルキル基を示す」で
表される化合物を作用させるか、もしくはギ酸または一
般式（５ｂ） Ｒ4 ＣＨＯ （５ｂ） ［式中Ｒ4 は炭素数１−２の低級アルキル基を示す］で
表される化合物を作用させた後、還元することを特徴と
する一般式（４） ［式中Ｒは炭素数１−３の低級アルキル基または炭素数
１−５のアシル基を、Ｘ，ｍ及びｎは前述の通りを示
す］で表される化合物の製造法。6. The general formula (4a) [Wherein X represents CH or a nitrogen atom, m represents an integer of 0 or 1 and n represents an integer of 3 or 4], in the piperazine derivative represented by the general formula (5a) R 3 COCl or (R 3 CO ) 2 O (5a) [wherein R 3 represents a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms], or a formic acid or a general formula (5b) R 4 CHO (5b) [formula Wherein R 4 represents a lower alkyl group having 1-2 carbon atoms], and then the compound represented by the general formula (4) is reduced. [Wherein R represents a lower alkyl group having 1 to 3 carbon atoms or an acyl group having 1 to 5 carbon atoms, and X, m and n are as described above].
は窒素原子を、ｎは３または４の整数を示す］で表され
るピペラジン誘導体を還元することを特徴とする一般式
（４ａ） ［式中Ｘ及びｎは、前述の通りを示す］で表される化合
物の製造法。7. The general formula (6) [Wherein R 6 represents a nitro group or a cyano group, X represents a CH or a nitrogen atom, and n represents an integer of 3 or 4], and the piperazine derivative represented by the general formula (4a) is reduced. A method for producing a compound represented by the formula [wherein X and n are as described above].
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP8129053A JPH09291078A (en) | 1996-04-25 | 1996-04-25 | New imidazole derivative having orthomethoxyphenylpiperazinylalkoxyaryl group and its production |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP8129053A JPH09291078A (en) | 1996-04-25 | 1996-04-25 | New imidazole derivative having orthomethoxyphenylpiperazinylalkoxyaryl group and its production |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH09291078A true JPH09291078A (en) | 1997-11-11 |
Family
ID=14999927
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP8129053A Pending JPH09291078A (en) | 1996-04-25 | 1996-04-25 | New imidazole derivative having orthomethoxyphenylpiperazinylalkoxyaryl group and its production |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH09291078A (en) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| LT4854B (en) | 1998-07-06 | 2001-11-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Biphenyl sulfonamides as dual angiotensin endothelin receptor anatgonists |
| WO2004013082A3 (en) * | 2002-08-01 | 2004-07-15 | Basf Ag | Method for producing aminoalkoxy benzylamines and aminoalkoxy benzonitriles as intermediates |
| US7169775B2 (en) | 2002-08-21 | 2007-01-30 | Neurogen Corporation | Amino methyl imidazoles as C5a receptor modulators |
-
1996
- 1996-04-25 JP JP8129053A patent/JPH09291078A/en active Pending
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| LT4854B (en) | 1998-07-06 | 2001-11-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Biphenyl sulfonamides as dual angiotensin endothelin receptor anatgonists |
| WO2004013082A3 (en) * | 2002-08-01 | 2004-07-15 | Basf Ag | Method for producing aminoalkoxy benzylamines and aminoalkoxy benzonitriles as intermediates |
| US7169775B2 (en) | 2002-08-21 | 2007-01-30 | Neurogen Corporation | Amino methyl imidazoles as C5a receptor modulators |
| US8007767B2 (en) | 2002-08-21 | 2011-08-30 | Novartis International Pharmaceutical Ltd. | Amino methyl imidazoles and related compounds as C5a receptor modulators |
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