JPH09286777A - Production of 3-(diarylmethylene) oxyindole derivative - Google Patents
Production of 3-(diarylmethylene) oxyindole derivativeInfo
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- JPH09286777A JPH09286777A JP8097101A JP9710196A JPH09286777A JP H09286777 A JPH09286777 A JP H09286777A JP 8097101 A JP8097101 A JP 8097101A JP 9710196 A JP9710196 A JP 9710196A JP H09286777 A JPH09286777 A JP H09286777A
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Abstract
Description
【０００１】[0001]
【発明の属する技術分野】本発明は、血管内膜肥厚抑制
作用及び肉芽形成抑制作用を有し、医薬品として有用で
ある3-(ジアリールメチレン)オキシインドール誘導体の
新規な製造方法に関する。TECHNICAL FIELD The present invention relates to a novel method for producing a 3- (diarylmethylene) oxindole derivative which has an action of suppressing intimal hypertrophy and an effect of inhibiting granulation and is useful as a pharmaceutical.
【０００２】[0002]
【従来の技術】従来用いられている3-(ジアリールメチ
レン)オキシインドール誘導体の製法としては、ケミシ
ェ ベリヒテ(Chem. Ber.), 96, 3328(1963)、特公昭43
-3195号公報等に記載の方法が知られている。しかし、
前者は自然発火性のある金属ナトリウムを使用する方法
であり、工業的に大量に利用する場合は非常に危険であ
る〔危険物ハンドブック（丸善）p.519参照〕。また後
者は、オキシインドールとケトン及びアルデヒドを縮合
させるときに一般的に用いられているクノーベナーゲル
（Knoevenagel）反応〔ジャーナル オブ メディシナ
ル ケミストリー(J.Med. Chem.), 8, 626(1965)、ジャ
ーナル オブ オーガニック ケミストリー(J. Org. C
hem.), 57(17), 4765(1992)、ヨーロピアン ジャーナ
ル オブ メディシナル ケミストリー(Eur. J. Med.
Chem.), 28, 653(1993)参照〕であり、塩基として有機
アミンであるピペリジンを用いて、オートクレーブで高
温高圧状態で反応を行う方法である。しかし、オートク
レーブのような第１種圧力容器には破裂、膨出、圧壊、
割れ等の事故が起こる可能性があるため、大量製造を行
う場合に用いるのは非常に危険である〔第１種圧力容器
取扱作業主任者テキスト, 102-104頁（1994）, 社団法
人日本ボイラ協会〕。また本反応での収率は16％と低収
率である。以上のように、これら従来の製法は、工業的
合成には向いていない。2. Description of the Related Art A conventionally used method for producing a 3- (diarylmethylene) oxindole derivative is Chem. Ber., 96, 3328 (1963), Japanese Examined Patent Publication 43.
The method described in Japanese Patent Laid-Open No. 3195 is known. But,
The former is a method of using metallic sodium, which is pyrophoric, and is extremely dangerous when used industrially in large quantities [see Dangerous Goods Handbook (Maruzen) p.519]. The latter is the Knoevenagel reaction that is commonly used when condensing oxindole with ketones and aldehydes [J. Med. Chem., 8, 626 (1965), Journal of Medicinal Chemistry, Journal of Organic Chemistry (J. Org. C
hem.), 57 (17), 4765 (1992), European Journal of Medicinal Chemistry (Eur. J. Med.
Chem.), 28, 653 (1993)], and is a method of using piperidine, which is an organic amine, as a base in an autoclave in a high temperature and high pressure state. However, rupture, swelling, crushing, etc. occur in first-class pressure vessels such as autoclaves.
It is very dangerous to use it for mass production because it may cause an accident such as cracking. Association]. In addition, the yield in this reaction is as low as 16%. As described above, these conventional production methods are not suitable for industrial synthesis.
【０００３】また、特表平7-508743号公報には、ベンゾ
フェノン類とアセチルモルホリン類とを、アルカリ金属
水酸化物存在下で縮合反応させることにより、3,3-ジア
リールアクリル酸アミド類を製造する方法が記載されて
いるが、オキシインドールのような環構造をもつ化合物
とベンゾフェノン類との縮合反応については何ら記載が
なく、また溶媒についてもアルカン及びシクロアルカン
に限定されている。Further, in JP-A-7-508743, benzophenones and acetylmorpholines are subjected to a condensation reaction in the presence of an alkali metal hydroxide to produce 3,3-diarylacrylic acid amides. However, there is no description about the condensation reaction between a compound having a ring structure such as oxindole and benzophenones, and the solvent is limited to alkanes and cycloalkanes.
【０００４】[0004]
【発明が解決しようとする課題】従って、本発明の目的
は、安全性及び経済性に優れ、簡便かつ効率的な3-(ジ
アリールメチレン)オキシインドール誘導体の工業的製
造方法を提供することにある。SUMMARY OF THE INVENTION Accordingly, an object of the present invention is to provide a method for industrially producing a 3- (diarylmethylene) oxindole derivative which is excellent in safety and economy, simple and efficient. .
【０００５】[0005]
【課題を解決するための手段】かかる実情において、本
発明らは鋭意研究を重ねた結果、特定の塩基、溶媒及び
反応条件を設定することにより、3-(ジアリールメチレ
ン)オキシインドール誘導体を工業的に有利に製造し得
ることを見出し、本発明を完成するに至った。Under the above circumstances, the present inventors have conducted intensive studies and as a result, as a result of industrially obtaining a 3- (diarylmethylene) oxindole derivative by setting a specific base, solvent and reaction conditions. Therefore, they have found that they can be advantageously manufactured, and have completed the present invention.
【０００６】本発明の製造方法は、以下の反応式で表さ
れる。The manufacturing method of the present invention is represented by the following reaction formula.
【０００７】[0007]
【化４】 Embedded image
【０００８】（式中、Ｒは水素原子、置換基を有しても
よい低級アルキル基又は置換基を有してもよいベンジル
基を示し、Ｒ1及びＲ2は同一又は異なって、置換基を有
してもよいアリール基を示す。）(In the formula, R represents a hydrogen atom, a lower alkyl group which may have a substituent or a benzyl group which may have a substituent, and R 1 and R 2 are the same or different; Represents an aryl group which may have.
【０００９】すなわち本発明は、一般式(1)で表される
オキシインドール又はその誘導体と一般式(2)で表され
るケトン類とを、アルカリ金属水酸化物の存在下、トル
エン又はt-アミルアルコール中、脱水還流下で反応させ
ることを特徴とする一般式(3)で表される3-(ジアリール
メチレン)オキシインドール誘導体の製造方法を提供す
るものである。That is, according to the present invention, the oxindole or the derivative thereof represented by the general formula (1) and the ketones represented by the general formula (2) are reacted with toluene or t- in the presence of an alkali metal hydroxide. The present invention provides a method for producing a 3- (diarylmethylene) oxindole derivative represented by the general formula (3), which comprises reacting in amyl alcohol under dehydration reflux.
【００１０】[0010]
【発明の実施の形態】一般式(1)中、Ｒで表される置換
基を有してもよい低級アルキル基において、低級アルキ
ル基としては、例えばメチル基、エチル基、n-プロピル
基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、sec-
ブチル基、t-ブチル基、n-ペンチル基、イソペンチル
基、n-ヘキシル基等の直鎖状又は分枝状の炭素数１〜６
個のアルキル基が挙げられ、なかでもメチル基及びエチ
ル基、特にメチル基が好ましい。BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION In the general formula (1), in the lower alkyl group which may have a substituent represented by R, examples of the lower alkyl group include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, Isopropyl group, n-butyl group, isobutyl group, sec-
Linear or branched carbon number 1 to 6 such as butyl group, t-butyl group, n-pentyl group, isopentyl group, n-hexyl group
Examples of the alkyl group include methyl group and ethyl group, and particularly preferably methyl group.
【００１１】これら低級アルキル基が有していてもよい
置換基としては、用いる塩基であるアルカリ金属水酸化
物に影響されない基であれば何れでもよく、例えば低級
アルキルアミノ基、シクロアルキル基等が挙げられる。
かかる低級アルキルアミノ基としては、例えばメチルア
ミノ基、エチルアミノ基、n-プロピルアミノ基、イソプ
ロピルアミノ基、n-ブチルアミノ基、ジメチルアミノ
基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基等のアルキ
ル部分が炭素数１〜４であるモノ又はジ低級アルキルア
ミノ基が挙げられ、なかでもジメチルアミノ基が好まし
い。またシクロアルキル基としては、例えばシクロプロ
ピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘ
キシル基等の炭素数３〜６のシクロアルキル基が挙げら
れる。The substituent which these lower alkyl groups may have may be any group as long as it is not affected by the alkali metal hydroxide which is the base used, and examples thereof include a lower alkylamino group and a cycloalkyl group. Can be mentioned.
Examples of the lower alkylamino group include a methylamino group, an ethylamino group, an n-propylamino group, an isopropylamino group, an n-butylamino group, a dimethylamino group, a diethylamino group, a dipropylamino group, and the like. Examples thereof include mono- or di-lower alkylamino groups of the formulas 1 to 4, of which the dimethylamino group is preferred. Examples of the cycloalkyl group include cyclopropyl groups, cyclobutyl groups, cyclopentyl groups, cyclohexyl groups and other cycloalkyl groups having 3 to 6 carbon atoms.
【００１２】また、一般式(1)中、Ｒで表される置換基
を有してもよいベンジル基において、当該置換基として
は、用いる塩基であるアルカリ金属水酸化物に影響され
ない基であれば何れでもよく、例えば低級アルコキシ
基、低級アルキル基等が挙げられる。かかる低級アルコ
キシ基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、n-プ
ロポキシ基、イソプロポキシ基、n-ブトキシ基、イソブ
トキシ基、sec-ブトキシ基、t-ブトキシ基、n-ペンチル
オキシ基、イソペンチルオキシ基、n-ヘキシルオキシ基
等の直鎖状又は分枝状の炭素数１〜６個のアルコキシ基
が挙げられ、なかでもメトキシ基及びエトキシ基、特に
メトキシ基が好ましい。また低級アルキル基としては、
前述したものと同様の基が挙げられ、特にメチル基が好
ましい。Further, in the general formula (1), in the benzyl group which may have a substituent represented by R, the substituent may be a group which is not affected by the alkali metal hydroxide which is the base used. Any of them may be used, and examples thereof include a lower alkoxy group and a lower alkyl group. Examples of such lower alkoxy groups include methoxy group, ethoxy group, n-propoxy group, isopropoxy group, n-butoxy group, isobutoxy group, sec-butoxy group, t-butoxy group, n-pentyloxy group, isopentyloxy group. Group, a linear or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms such as an n-hexyloxy group, and among them, a methoxy group and an ethoxy group, and particularly a methoxy group is preferable. Further, as the lower alkyl group,
The same groups as those mentioned above can be mentioned, and a methyl group is particularly preferable.
【００１３】本発明で用いられるオキシインドール又は
その誘導体(1)は、公知の化合物であるか、公知の方法
により公知の化合物から製造することができる。これに
関し、例えばジャーナル オブ メディシナル ケミス
トリー(J. Med. Chem.),37,2033(1994)、テトラヘドロ
ン レターズ(Tetrahedron Lett.), 2857(1979)、ジャ
ーナル オブ アメリカン ケミカル ソサエティー
(J. Am. Chem. Soc.), 5508-5512(1974)、テトラヘドロ
ン(Tetrahedron), 24, 6093(1968)、特開昭62-103051号
公報等を参照することができる。本発明においては、オ
キシインドール又はその誘導体(1)のうち、特にＲが水
素原子であるもの、すなわちオキシインドールが好まし
い。Oxindole or its derivative (1) used in the present invention is a known compound, or can be produced from a known compound by a known method. In this regard, for example, Journal of Medicinal Chemistry (J. Med. Chem.), 37,2033 (1994), Tetrahedron Letters (Tetrahedron Lett.), 2857 (1979), Journal of American Chemical Society.
(J. Am. Chem. Soc.), 5508-5512 (1974), tetrahedron (Tetrahedron), 24, 6093 (1968), JP-A-62-103051 and the like can be referred to. In the present invention, of oxindole or its derivative (1), those in which R is a hydrogen atom, that is, oxindole is preferable.
【００１４】一般式(2)中、Ｒ1及びＲ2で表される置換
基を有してもよいアリール基において、アリール基とし
ては、フェニル基、ナフチル基等が挙げられ、特にフェ
ニル基が好ましい。これらアリール基が有してもよい置
換基としては、例えば低級アルキル基、低級アルコキシ
基等が挙げられる。かかる低級アルキル基としては、前
述したものと同様の基が挙げられ、メチル基及びエチル
基、特にメチル基が好ましい。また低級アルコキシ基と
しても前述したものと同様の基が挙げられ、メトキシ基
及びエトキシ基、特にメトキシ基が好ましい。In the aryl group which may have a substituent represented by R 1 and R 2 in the general formula (2), examples of the aryl group include a phenyl group and a naphthyl group, and a phenyl group is particularly preferable. preferable. Examples of the substituent that these aryl groups may have include a lower alkyl group and a lower alkoxy group. Examples of such a lower alkyl group include the same groups as those mentioned above, with a methyl group and an ethyl group being preferred, and a methyl group being particularly preferred. Further, as the lower alkoxy group, the same groups as those mentioned above can be mentioned, and a methoxy group and an ethoxy group, particularly a methoxy group is preferable.
【００１５】Ｒ1及びＲ2の好ましい態様としては、置換
基として低級アルキル基又は低級アルコキシ基を有して
もよいフェニル基が、より好ましい態様としてトリル基
及びメトキシフェニル基が挙げられる。Preferred embodiments of R 1 and R 2 include a phenyl group which may have a lower alkyl group or a lower alkoxy group as a substituent, and more preferred embodiments include a tolyl group and a methoxyphenyl group.
【００１６】本反応における各試薬の割合は、オキシイ
ンドール又はその誘導体(1)１モルに対して、ケトン類
(2)を0.8〜２モル、特に１〜1.2モル、アルカリ金属水
酸化物を１〜５モル、特に1.2〜３モル用いるのが好ま
しく、この範囲内で反応は有利に進行する。The proportion of each reagent in this reaction is such that 1 mole of oxindole or its derivative (1) is equivalent to ketones.
It is preferable to use 0.8 to 2 mol, particularly 1 to 1.2 mol of (2), and 1 to 5 mol, especially 1.2 to 3 mol of alkali metal hydroxide, and the reaction proceeds advantageously within this range.
【００１７】アルカリ金属水酸化物としては、例えば水
酸化ナトリウム及び水酸化カリウムが挙げられる。Examples of alkali metal hydroxides include sodium hydroxide and potassium hydroxide.
【００１８】溶媒としては、トルエン又はt-アミルアル
コールが用いられるが、トルエンがより好ましい。出発
原料は、溶媒中に５〜30重量％、好ましくは10〜20重量
％程度加えることができる。As the solvent, toluene or t-amyl alcohol is used, and toluene is more preferable. The starting material can be added to the solvent in an amount of about 5 to 30% by weight, preferably about 10 to 20% by weight.
【００１９】脱水還流は、通常用いられる蒸留装置や、
Dean-Stark脱水装置又はモレキュラシーブスを充填した
塔のような脱水装置を付した条件下で、共沸脱水を行い
ながら攪拌することにより実行される。The dehydration / reflux is carried out by a commonly used distillation apparatus,
It is carried out by stirring while performing azeotropic dehydration under a condition equipped with a dehydrator such as a Dean-Stark dehydrator or a column packed with molecular sieves.
【００２０】反応温度は、100〜200℃、特に使用される
溶媒であるトルエン又はt-アミルアルコールの還流温度
が好ましい。反応時間は、５〜48時間、特に５〜24時間
が好ましい。The reaction temperature is preferably 100 to 200 ° C., particularly the reflux temperature of the solvent used, toluene or t-amyl alcohol. The reaction time is preferably 5 to 48 hours, particularly preferably 5 to 24 hours.
【００２１】本発明により得られた3-(ジアリールメチ
レン)オキシインドール誘導体(3)は、公知の分離精製手
段、具体的には蒸留、再結晶、シリカゲルカラムクロマ
トグラフィー等により単離精製することができる。The 3- (diarylmethylene) oxindole derivative (3) obtained by the present invention can be isolated and purified by a known separation and purification means, specifically, distillation, recrystallization, silica gel column chromatography and the like. it can.
【００２２】[0022]
【実施例】以下に実施例及び比較例を示し本発明を具体
的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものでは
ない。EXAMPLES The present invention will be specifically described below by showing Examples and Comparative Examples, but the present invention is not limited thereto.
【００２３】実施例１ 3-[ビス(4-メチルフェニル)メチレン]オキシインドール
〔化合物(3a)〕の合成： (1) トルエン200ｇ中に97％オキシインドール20.0ｇ
（0.146mol）、4,4'-ジメチルベンゾフェノン30.6ｇ
（0.146mol）及び85％水酸化カリウム12.5ｇを投入し、
Dean-Stark脱水装置を付して６時間還流した。反応終了
後冷却し、35％塩酸20ｇを水300ｇで希釈した水溶液を
加えた。そのまま氷冷下で1.5時間攪拌し、析出した黄
色結晶をろ取した。得られた粗結晶を充分に水洗いした
後、トルエン／エタノール（１／１）で再結晶し、標記
化合物の黄色結晶39.8ｇ（収率83％）を得た。物性値を
以下に示す。Example 1 Synthesis of 3- [bis (4-methylphenyl) methylene] oxindole [compound (3a)]: (1) 20.0 g of 97% oxindole in 200 g of toluene.
(0.146mol), 4,4'-Dimethylbenzophenone 30.6g
(0.146mol) and 85% potassium hydroxide 12.5g,
The mixture was refluxed for 6 hours with a Dean-Stark dehydrator. After completion of the reaction, the mixture was cooled, and an aqueous solution prepared by diluting 20 g of 35% hydrochloric acid with 300 g of water was added. The mixture was stirred as it was for 1.5 hours under ice cooling, and the precipitated yellow crystals were collected by filtration. The obtained crude crystals were thoroughly washed with water and then recrystallized from toluene / ethanol (1/1) to obtain 39.8 g (yield 83%) of yellow crystals of the title compound. The physical properties are shown below.
【００２４】融点：236〜241℃ 元素分析値： 計算値：Ｃ(84.89％), Ｈ(5.89％), Ｎ(4.30％) 実測値：Ｃ(84.89％), Ｈ(5.66％), Ｎ(4.30％)1 Ｈ-ＮＭＲスペクトル（δppm,CDCl3）：2.37(s,3H),
2.43(s,3H), 6.47(d,1H), 6.65(dt,1H),6.73(d,1H), 7.
07(dt,1H), 7.13-7.26(m,8H), 7.79(s,1H)Melting point: 236 to 241 ° C. Elemental analysis value: Calculated value: C (84.89%), H (5.89%), N (4.30%) Actual value: C (84.89%), H (5.66%), N ( 4.30%) 1 H-NMR spectrum (δppm, CDCl 3 ): 2.37 (s, 3H),
2.43 (s, 3H), 6.47 (d, 1H), 6.65 (dt, 1H), 6.73 (d, 1H), 7.
07 (dt, 1H), 7.13-7.26 (m, 8H), 7.79 (s, 1H)
【００２５】(2) トルエン200ｇ中に97％オキシインド
ール20.0ｇ（0.146mol）、4,4'-ジメチルベンゾフェノ
ン30.6ｇ（0.146mol）及び96％水酸化ナトリウム18.2ｇ
を投入し、Dean-Stark脱水装置を付して24時間還流し
た。反応終了後冷却し、35％塩酸46ｇを水300ｇで希釈
した水溶液を加えた。そのまま氷冷下で1.5時間攪拌
し、析出した黄色結晶をろ取した。得られた粗結晶を充
分に水洗いした後、トルエン／エタノール（１／１）で
再結晶し、標記化合物の黄色結晶36.7ｇ（収率75％）を
得た。物性値は上記のとおりである。(2) 97% oxindole 20.0 g (0.146 mol), 4,4'-dimethylbenzophenone 30.6 g (0.146 mol) and 96% sodium hydroxide 18.2 g in 200 g of toluene.
Was charged, and the mixture was refluxed for 24 hours with a Dean-Stark dehydrator. After completion of the reaction, the mixture was cooled, and an aqueous solution prepared by diluting 46 g of 35% hydrochloric acid with 300 g of water was added. The mixture was stirred as it was for 1.5 hours under ice cooling, and the precipitated yellow crystals were collected by filtration. The obtained crude crystals were thoroughly washed with water and then recrystallized with toluene / ethanol (1/1) to obtain 36.7 g (yield 75%) of yellow crystals of the title compound. The physical property values are as described above.
【００２６】実施例２ 3-[ビス(4-メトキシフェニル)メチレン]オキシインドー
ル〔化合物(3b)〕の合成：トルエン200ｇ中に97％オキ
シインドール20.0ｇ（0.146mol）、4,4'-ジメトキシベ
ンゾフェノン35.3ｇ（0.146mol）及び85％水酸化カリウ
ム12.5ｇを投入し、Dean-Stark脱水装置を付して８時間
還流した。反応終了後冷却し、35％塩酸20ｇを水300ｇ
で希釈した水溶液を加えた。そのまま氷冷下で1.5時間
攪拌し、析出した黄色結晶をろ取した。得られた粗結晶
を充分に水洗いした後、トルエン／エタノール（１／
１）で再結晶し、標記化合物の黄色結晶42.8ｇ（収率80
％）を得た。物性値を以下に示す。Example 2 Synthesis of 3- [bis (4-methoxyphenyl) methylene] oxindole [compound (3b)]: 20.0 g (0.146 mol) of 97% oxindole in 200 g of toluene, 4,4'-dimethoxy Benzophenone (35.3 g, 0.146 mol) and 85% potassium hydroxide (12.5 g) were added, and the mixture was refluxed for 8 hours with a Dean-Stark dehydrator. After the reaction is complete, it is cooled and 20% of 35% hydrochloric acid and 300 g of water
An aqueous solution diluted with was added. The mixture was stirred as it was for 1.5 hours under ice cooling, and the precipitated yellow crystals were collected by filtration. After thoroughly washing the obtained crude crystals with water, toluene / ethanol (1 /
Recrystallization from 1) yielded 42.8 g of the title compound as yellow crystals (yield 80%).
%) Was obtained. The physical properties are shown below.
【００２７】融点：178-180℃ 元素分析値： 計算値：Ｃ（77.29％），Ｈ（5.36％），Ｎ（3.92％） 実測値：Ｃ（77.28％），Ｈ（5.23％），Ｎ（3.96％）1 Ｈ-ＮＭＲスペクトル（δppm,CDCl3）：3.84(s,3H),
3.88(s,3H), 6.51(d,1H), 6.65(dt,1H),6.70(d,1H), 6.
87(d,2H), 6.93(d,2H), 7.04(dt,1H),7.25(d,2H), 7.31
(d,2H), 8.40(s,1H)Melting point: 178-180 ° C. Elemental analysis value: Calculated value: C (77.29%), H (5.36%), N (3.92%) Actual value: C (77.28%), H (5.23%), N ( 3.96%) 1 H-NMR spectrum (δppm, CDCl 3 ): 3.84 (s, 3H),
3.88 (s, 3H), 6.51 (d, 1H), 6.65 (dt, 1H), 6.70 (d, 1H), 6.
87 (d, 2H), 6.93 (d, 2H), 7.04 (dt, 1H), 7.25 (d, 2H), 7.31
(d, 2H), 8.40 (s, 1H)
【００２８】試験例１ 薄層クロマトグラフィー分析法による化合物(3a)の合成
試験：本試験は、反応の進行状況を確認するために通常
利用される薄層クロマトグラフィー分析法（TLC分析
法：「第４版実験化学講座１基本操作Ｉ」，日本化学会
編，288〜293頁参照）を参考にして行った。すなわち、
97％オキシインドール５ｇ及び4,4'-ジメチルベンゾフ
ェノン7.7ｇを各種溶媒50mlに加え、表１に示すような
各種塩基を種々の当量加え、種々の反応温度、時間、反
応条件を設定して反応を行った。脱水装置は溶媒がトル
エンの場合はDean-Stark脱水装置を用い、それ以外はモ
レキュラーシーブス4A塔を設置して脱水した。得られた
反応溶液を薄層クロマトグラフィーにスポットし、酢酸
エチル／n-ヘキサン（１／１）の溶媒で展開し、出発原
料のオキシインドールと生成物である化合物(3a)のUV吸
収スポットの面積を比較することにより反応が有意に進
行したかどうかを確認した。UVランプにはENF-260C/J
（スペクトロニクス社製）を用い、波長254nｍにおいて
測定を行った。結果は、下記指標で判断した。結果を表
１に示す。Test Example 1 Synthesis Test of Compound (3a) by Thin Layer Chromatography Analysis Method: This test is a thin layer chromatography analysis method (TLC analysis method: " 4th Edition Experimental Chemistry Lecture 1 Basic Operation I ", edited by The Chemical Society of Japan, pp. 288-293). That is,
5% 97% oxindole and 7.7 g 4,4'-dimethylbenzophenone were added to 50 ml of various solvents, various equivalents of various bases as shown in Table 1 were added, and various reaction temperatures, times and reaction conditions were set. I went. As the dehydrator, Dean-Stark dehydrator was used when the solvent was toluene, and other than that, a molecular sieves 4A tower was installed for dehydration. The obtained reaction solution was spotted on thin layer chromatography and developed with a solvent of ethyl acetate / n-hexane (1/1) to obtain UV absorption spots of oxindole as a starting material and the compound (3a) as a product. By comparing the areas, it was confirmed whether the reaction significantly proceeded. ENF-260C / J for UV lamp
(Manufactured by Spectronics) was used for measurement at a wavelength of 254 nm. The result was judged by the following index. The results are shown in Table 1.
【００２９】 Ａ：化合物(3a)のスポット＞＞出発原料のスポット （化合物(3a)のスポットがほとんどで出発原料のスポッ
トは痕跡程度） Ｂ：化合物(3a)のスポット＞出発原料のスポット （化合物(3a)と出発原料のスポットの面積比が３：２程
度） Ｃ：化合物(3a)のスポット＝出発原料のスポット （化合物(3a)と出発原料のスポットの面積比が同程度） Ｄ：化合物(3a)のスポット＜出発原料のスポット （化合物(3a)と出発原料のスポットの面積比が２：３程
度） Ｅ：化合物(3a)のスポット＜＜出発原料のスポット （化合物(3a)のスポットは痕跡程度で出発原料のスポッ
トがほとんど） n.r.：反応せずA: spot of compound (3a) >> starting material spot (most of compound (3a) spot is trace of starting material) B: compound (3a) spot> starting material spot (compound The area ratio of (3a) and the starting material spot is about 3: 2) C: The spot of compound (3a) = the starting material spot (the area ratio of the compound (3a) and the starting material spot is about the same) D: Compound Spot of (3a) <Spot of starting material (area ratio of spot of compound (3a) and starting material is about 2: 3) E: Spot of compound (3a) << Spot of starting material (spot of compound (3a) Are traces and almost all starting material spots) nr: No reaction
【００３０】[0030]
【表１】 [Table 1]
【００３１】表１から明らかなように、本発明方法（試
験１、２及び３）は、特表平7−508743号公報に開示さ
れた方法（試験７及び８）、ジャーナル オブ メディ
シナル ケミストリー（J. Med. Chem.), 8, 626(1965)
等に記載の方法（試験10及び11）に比して、非常に優れ
ていることが確認された。これらの結果及び表１に示す
その他の塩基、溶媒、反応条件の検証より、塩基として
のアルカリ金属水酸化物、溶媒としてのトルエン又はt-
アミルアルコール、及び脱水還流下での反応を組合せる
ことにより、オキシインドール化合物を極めて有利に製
造することができることが確認された。As is apparent from Table 1, the method of the present invention (Tests 1, 2 and 3) is the method disclosed in Japanese Patent Publication No. 7-508743 (Tests 7 and 8), Journal of Medicinal Chemistry (J. Med. Chem.), 8, 626 (1965)
It was confirmed that the method was extremely superior to the method described in (Each test 10 and 11). Based on these results and verification of other bases, solvents and reaction conditions shown in Table 1, alkali metal hydroxide as a base, toluene or t- as a solvent.
It was confirmed that the oxindole compound can be produced extremely advantageously by combining amyl alcohol and the reaction under dehydration reflux.
【００３２】[0032]
【発明の効果】本発明の3-(ジアリールメチレン)オキシ
インドール誘導体の製造方法は、安全性及び経済性に優
れ、簡便かつ効率的であり、工業的に極めて有用であ
る。INDUSTRIAL APPLICABILITY The method for producing a 3- (diarylmethylene) oxindole derivative of the present invention is excellent in safety and economy, simple and efficient, and industrially extremely useful.
Claims (3)
キル基又は置換基を有してもよいベンジル基を示す。）
で表されるオキシインドール又はその誘導体と一般式
(2) 【化２】 （式中、 Ｒ1及びＲ2は同一又は異なって、置換基を有
してもよいアリール基を示す。）で表されるケトン類と
を、アルカリ金属水酸化物の存在下、トルエン又はt-ア
ミルアルコール中、脱水還流下で反応させることを特徴
とする一般式(3) 【化３】 （式中、Ｒ、 Ｒ1及びＲ2は前記に同じ。）で表される3
-(ジアリールメチレン)オキシインドール誘導体の製造
方法。[Claim 1] General formula (1) (In the formula, R represents a hydrogen atom, a lower alkyl group which may have a substituent or a benzyl group which may have a substituent.)
Oxindole or its derivative represented by
(2) [Chemical 2] (In the formula, R 1 and R 2 are the same or different and each represents an aryl group which may have a substituent.), And a ketone represented by the following formula: toluene or t -General formula (3) characterized by reacting in amyl alcohol under reflux by dehydration (Wherein R, R 1 and R 2 are the same as above) 3
A method for producing a-(diarylmethylene) oxindole derivative.
て低級アルキル基又は低級アルコキシ基を有してもよい
フェニル基であるケトン類と、アルカリ金属水酸化物と
して水酸化カリウム又は水酸化ナトリウムを用いる請求
項１記載の3-(ジアリールメチレン)オキシインドール誘
導体の製造方法。2. A ketone in which R 1 and R 2 in the general formula (2) are phenyl groups which may have a lower alkyl group or a lower alkoxy group as a substituent, and a hydroxide as an alkali metal hydroxide. The method for producing a 3- (diarylmethylene) oxindole derivative according to claim 1, wherein potassium or sodium hydroxide is used.
及びＲ2がトリル基又はメトキシフェニル基であるケト
ン類を用いる請求項２記載の3-(ジアリールメチレン)オ
キシインドール誘導体の製造方法。3. Oxindole and R 1 in the general formula (2).
The method for producing a 3- (diarylmethylene) oxindole derivative according to claim 2, wherein a ketone in which R 2 and R 2 are a tolyl group or a methoxyphenyl group is used.
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-
1996
- 1996-04-18 JP JP09710196A patent/JP3696330B2/en not_active Expired - Fee Related
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| US5880141A (en) * | 1995-06-07 | 1999-03-09 | Sugen, Inc. | Benzylidene-Z-indoline compounds for the treatment of disease |
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| US6225335B1 (en) | 1995-06-07 | 2001-05-01 | Sugen, Inc. | 3-(4′-bromobenzylindenyl)-2-indolinone and analogues thereof for the treatment of disease |
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