JPH09276394A - Antithrombogenic artificial blood vessel - Google Patents
Antithrombogenic artificial blood vesselInfo
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- JPH09276394A JPH09276394A JP15388396A JP15388396A JPH09276394A JP H09276394 A JPH09276394 A JP H09276394A JP 15388396 A JP15388396 A JP 15388396A JP 15388396 A JP15388396 A JP 15388396A JP H09276394 A JPH09276394 A JP H09276394A
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Abstract
Description
【０００１】[0001]
【発明の属する技術分野】本発明は、抗血栓性人工血管
に関し、さらに詳しくは、ヘパリンのような抗血栓性物
質を固定した人工血管に関する。BACKGROUND OF THE INVENTION 1. Field of the Invention The present invention relates to an antithrombotic artificial blood vessel, and more particularly to an artificial blood vessel having an antithrombotic substance such as heparin immobilized thereon.
【０００２】[0002]
【従来の技術】従来より、ヘパリンを徐放させることに
より抗血栓性を付与する人工血管が知られており、例え
ば、 四級アンモニウム塩を含有する物質やプロタミン
を塗布してヘパリンを固定した人工血管が提案されてい
る（例えば、特開昭５８−１８０１６２、特開昭６３−
１１９７７３）。この人工血管は、四級アンモニウム塩
や、プロタミンにイオン結合したヘパリンを、人工血管
移植後に徐放させて抗血栓効果を得ようとするものであ
る。2. Description of the Related Art Conventionally, artificial blood vessels that impart antithrombotic properties by gradually releasing heparin are known. For example, an artificial blood vessel in which a substance containing a quaternary ammonium salt or protamine is applied to fix heparin. Blood vessels have been proposed (for example, JP-A-58-180162, JP-A-63-
119773). This artificial blood vessel is intended to obtain an antithrombotic effect by gradually releasing quaternary ammonium salt or heparin ionically bonded to protamine after the artificial blood vessel is transplanted.
【０００３】[0003]
【発明が解決しようとする課題】人工血管を移植した
後、良好な開存性を得るためには、移植後の必要な期間
に必要な量のヘパリンを徐放させる必要がある。特に、
移植する血管の内径や血流等の生体側の条件によって、
ヘパリンを除放させる必要な期間や必要な量が異なる。
このため、それぞれの人工血管に応じたヘパリンの徐放
量と徐放期間を満足するヘパリン固定人工血管を設計す
る必要がある。しかしながら、従来のヘパリン固定人工
血管においては、単に人工血管の表面に塗布した四級ア
ンモニウム塩やプロタミンにヘパリンをイオン結合させ
ているだけなので、ヘパリンの固定量や徐放性を制御す
ることが難しい。このために、人工血管を開存させるた
めに必要な量のヘパリンを必要な期間だけ徐放させるこ
とが難しく、十分な開存性を得ることができなかった。[Problems to be Solved by the Invention] In order to obtain good patency after transplanting an artificial blood vessel, it is necessary to gradually release a necessary amount of heparin during a necessary period after transplantation. Especially,
Depending on the condition of the living body such as the inner diameter of the blood vessel to be transplanted and blood flow
The required period and amount of heparin required for release are different.
Therefore, it is necessary to design a heparin-fixed artificial blood vessel that satisfies the sustained release amount and sustained release period of heparin according to each artificial blood vessel. However, in the conventional heparin-fixed artificial blood vessel, it is difficult to control the amount of heparin fixed and the sustained release property because heparin is simply ionically bonded to the quaternary ammonium salt or protamine applied to the surface of the artificial blood vessel. . For this reason, it is difficult to release the required amount of heparin for patency of the artificial blood vessel for a necessary period, and sufficient patency cannot be obtained.
【０００４】[0004]
【課題を解決するための手段】発明者らは、グラフト重
合したポリマーを介して、アミノ基を部分的にアセチル
化したポリアミンまたはその塩を延伸ポリテトラフルオ
ロエチレン（以下、ＥＰＴＦＥという。）に共有結合に
よって固定し、ポリアミンまたはその塩にヘパリンなど
の抗血栓性物質をイオン結合させた人工血管が上記従来
技術の問題点を解決し、良好な開存成績を与えることを
見い出し、本発明を完成した。すなわち、本発明は、多
孔質ポリテトラフルオロエチレンチューブにグラフト重
合したポリマーを介して共有結合により固定したポリア
ミンまたはその塩に、抗血栓性物質をイオン結合により
固定した人工血管により、上記課題を解決するものであ
る。Means for Solving the Problems The inventors of the present invention share a polyamine having an amino group partially acetylated or a salt thereof with expanded polytetrafluoroethylene (hereinafter referred to as EPTFE) via a polymer obtained by graft polymerization. The present invention was completed by finding that an artificial blood vessel, which is fixed by binding and ionically bound an antithrombotic substance such as heparin to a polyamine or a salt thereof, solves the above-mentioned problems of the prior art and gives good patency results. did. That is, the present invention, the polyamine or a salt thereof which is covalently fixed via a polymer graft-polymerized to a porous polytetrafluoroethylene tube, an artificial blood vessel in which an antithrombotic substance is fixed by an ionic bond to solve the above problems. To do.
【０００５】本発明において、ポリアミンとは、アミノ
基を繰り返し単位として有する合成高分子物質を意味す
る。好ましいポリアミンは、ポリアリルアミン、ポリビ
ニルアミン、ポリエチレンイミンまたはその塩、もしく
はそれらの混合物である。In the present invention, the polyamine means a synthetic polymer substance having an amino group as a repeating unit. Preferred polyamines are polyallylamine, polyvinylamine, polyethyleneimine or salts thereof, or mixtures thereof.
【０００６】好ましい態様においては、ポリアミンのア
ミノ基は、部分的に、好ましくは９０モル％まで、アセ
チル化される。このアミノ基のアセチル化により、ヘパ
リンなどの抗血栓性物質の徐放速度を制御することがで
きる。すなわち、抗血栓性物質の徐放速度は、アミノ基
のアセチル化の割合に依存し、アセチル化率が高いほど
早期にヘパリンが溶出し、アセチル率が低いほどヘパリ
ンが長期にわたって溶出し続ける。その結果、アセチル
化の割合を制御することにより、必要期間に必要なだけ
の量のヘパリンを血中に溶出させることができ、長期間
にわたって良好な開存性を維持することができる。In a preferred embodiment, the amino groups of the polyamine are partially acetylated, preferably up to 90 mol%. By the acetylation of the amino group, the sustained release rate of the antithrombotic substance such as heparin can be controlled. That is, the sustained release rate of the antithrombotic substance depends on the acetylation rate of the amino group. The higher the acetylation rate is, the earlier the heparin is eluted, and the lower the acetylation rate, the longer the heparin is eluted. As a result, by controlling the acetylation rate, it is possible to elute as much heparin in the blood as is necessary for the necessary period, and it is possible to maintain good patency for a long period of time.
【０００７】本発明の人工血管に用いるポリアミンは、
予めＥＰＴＦＥ表面に導入したアミノ基と共有結合を形
成する官能基、例えばカルボキシル基、アルデヒド基、
水酸基などにアミンのアミノ基を反応させることによ
り、ＥＰＴＦＥ表面に共有結合により固定することがで
きる。The polyamine used in the artificial blood vessel of the present invention is
A functional group that forms a covalent bond with an amino group previously introduced on the EPTFE surface, such as a carboxyl group or an aldehyde group,
By reacting a hydroxyl group or the like with an amino group of an amine, it can be immobilized on the surface of EPTFE by a covalent bond.
【０００８】予めＥＰＴＦＥ表面に官能基を導入する方
法としては、電子線やγ線等の放射線を用いたグラフト
重合法、プラズマ処理法、レーザー照射法等が知られて
いる。ＥＰＴＦＥの強度を低下させず、ＥＰＴＦＥの微
細な多孔質構造を破壊することなく、ＥＰＴＦＥの多孔
質の壁の内面全面にカルボキシル基、アルデヒド基、水
酸基を形成する方法としては、有機アルカリ金属化合物
を用いる方法が最も好ましい。この有機アルカリ金属化
合物を用いる方法は、特開平５ー２６９１９８号公報に
開示されている。As a method of previously introducing a functional group into the EPTFE surface, a graft polymerization method using a radiation such as an electron beam or γ ray, a plasma treatment method, a laser irradiation method and the like are known. As a method of forming a carboxyl group, an aldehyde group or a hydroxyl group on the entire inner surface of the porous wall of EPTFE without lowering the strength of EPTFE and without destroying the fine porous structure of EPTFE, an organic alkali metal compound is used. The method used is most preferred. The method of using this organic alkali metal compound is disclosed in JP-A-5-269198.
【０００９】有機アルカリ金属としては、メチルリチウ
ム、ｎ−ブチルリチウム、sec−ブチルリチウム、ｔ−
ブチルリチウムの他、これらに相当する有機ナトリウム
化合物および有機カリウム化合物も用いることができ
る。これらの有機アルカリ金属化合物に加えて、アルカ
リ金属のキレート作用を有する化合物、すなわちヘキサ
メチルホスホルアミド（ＨＭＰＡ）やＮ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−
テトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ）の添加が
必須である。As the organic alkali metal, methyl lithium, n-butyl lithium, sec-butyl lithium, t-
In addition to butyllithium, organic sodium compounds and organic potassium compounds corresponding to these can also be used. In addition to these organic alkali metal compounds, compounds having an alkali metal chelating action, that is, hexamethylphosphoramide (HMPA) and N, N, N ', N'-
The addition of tetramethylethylenediamine (TMEDA) is essential.
【００１０】カルボキシル基、アルデヒド基、水酸基な
どを含有する物質としては、グリセロール(メタ)アクリ
レート、２ーヒドロキエチル(メタ)アクリレート、２ー
ヒドロキシプロピル(メタ)アクリレート、ポリエチレン
グリコール(メタ)アクリレート、グリシジル(メタ)アク
リレート、(メタ)アクリル酸、アクロレインなどを例示
することができる。また、酢酸ビニルをグラフト重合後
に加水分解して水酸基を形成してもよく、無水マレイン
酸をグラフト重合後に加水分解してカルボキシル基を形
成してもよい。Examples of the substance containing a carboxyl group, an aldehyde group, a hydroxyl group, etc. are glycerol (meth) acrylate, 2-hydroxyethyl (meth) acrylate, 2-hydroxypropyl (meth) acrylate, polyethylene glycol (meth) acrylate and glycidyl (meth). ) Acrylate, (meth) acrylic acid, acrolein and the like can be exemplified. Further, vinyl acetate may be hydrolyzed after graft polymerization to form a hydroxyl group, and maleic anhydride may be hydrolyzed after graft polymerization to form a carboxyl group.
【００１１】以下に有機アルカリ金属化合物を用いるカ
ルボキシル基の形成方法の一例を示す。アルゴンなどの
不活性ガス雰囲気下、−１０〜０℃でＨＭＰＡを添加し
たｎ−ブチルリチウム溶液にＥＰＴＦＥチューブを３０
分間浸漬して、ＥＰＴＦＥからフッ素原子を脱離させた
後、メタクリル酸を加えて６０℃で３時間加熱する。Ｅ
ＰＴＦＥに結合していないメタクリル酸重合体を、６０
℃で蒸留水により２４時間洗浄して除去し、メタクリル
酸をグラフト重合したＥＰＴＦＥを得る。An example of a method for forming a carboxyl group using an organic alkali metal compound will be shown below. Under an atmosphere of an inert gas such as argon, the EPTFE tube was placed in an n-butyllithium solution containing HMPA added at -10 to 0 ° C.
After dipping for a minute to remove fluorine atoms from EPTFE, methacrylic acid is added and heated at 60 ° C. for 3 hours. E
The methacrylic acid polymer not bound to PTFE is
It is removed by washing with distilled water for 24 hours at 0 ° C. to obtain EPTFE graft-polymerized with methacrylic acid.
【００１２】このようにしてＥＰＴＦＥ表面に形成した
メタクリル酸のＣＯＯＨ基に、ポリアミンのアミノ基を
脱水縮合反応によって共有結合により固定する。脱水反
応には、１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）
−カルボジイミド等のカルボジイミドを用いても良い
し、ＣＯＯＨ基をＮ−ヒドロキシこはく酸イミドエステ
ルとして反応性を高めてかららポリアミンと反応させて
も良い。このようにしてポリアミンを共有結合固定した
ＥＰＴＦＥをヘパリンの水溶液に浸漬することにより、
ポリアミンにヘパリンをイオン結合固定することができ
る。The amino group of the polyamine is covalently fixed to the COOH group of methacrylic acid formed on the EPTFE surface by a dehydration condensation reaction. For dehydration reaction, 1-ethyl-3- (dimethylaminopropyl)
A carbodiimide such as -carbodiimide may be used, or the COOH group may be converted into N-hydroxysuccinimide ester to enhance the reactivity and then reacted with polyamine. By immersing the EPTFE in which the polyamine is covalently fixed in this way in an aqueous solution of heparin,
Heparin can be ionically immobilized on polyamines.
【００１３】ポリアミンのアセチル化は、ポリアミンを
ＥＰＴＦＥに固定する前に予め行っても良いし、ＥＰＴ
ＦＥに共有結合固定してから行っても良い。アセチル化
は、１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）−カ
ルボジイミドの存在下に、ポリアミンと酢酸を反応させ
ることによって実施できる。アセチル化の割合は、アセ
チル化反応の時間を調整することにより制御することが
できる。アセチル化の割合は、通常０〜９０モル％、好
ましくは２０〜７０％である。Acetylation of the polyamine may be carried out in advance before fixing the polyamine to EPTFE.
It may be performed after covalently fixing to FE. Acetylation can be carried out by reacting a polyamine with acetic acid in the presence of 1-ethyl-3- (dimethylaminopropyl) -carbodiimide. The rate of acetylation can be controlled by adjusting the time of the acetylation reaction. The proportion of acetylation is usually 0 to 90 mol%, preferably 20 to 70%.
【００１４】ポリアミンの分子量は、３．５Ｍ食塩水中
で、平衡沈降法で求めた重量平均分子量でいうところ
の、通常１０００〜１００,０００である。分子量が１
０００未満では抗血栓性物質の結合量が少なくなり、分
子量が１００,０００を越えると、抗血栓性物質のＥＰ
ＴＦＥへの固定効率が低下する。The molecular weight of the polyamine is usually 1000 to 100,000, which is the weight average molecular weight determined by the equilibrium sedimentation method in 3.5 M saline. Molecular weight 1
If it is less than 000, the binding amount of the antithrombotic substance will be small, and if the molecular weight exceeds 100,000, the antithrombotic substance EP
The fixing efficiency to TFE decreases.
【００１５】抗血栓性物質としては、例えばヒルジン、
ヘパリン、ヘパラン硫酸等の抗凝固薬、t-ＰＡやウロキ
ナーゼ等のプラスミノーゲンアクチベータ、プラスミン
やスブチリシン等の線溶酵素、プロスタサイクリン、ア
スピリン等の抗血小板剤を例示でき、中でも、ヘパリン
が最も好ましい。Examples of the antithrombotic substance include hirudin,
Examples include anticoagulants such as heparin and heparan sulfate, plasminogen activators such as t-PA and urokinase, fibrinolytic enzymes such as plasmin and subtilisin, and antiplatelet agents such as prostacyclin and aspirin. Among them, heparin is most preferred. .
【００１６】[0016]
【発明の効果】ＥＰＴＦＥに共有結合により固定された
ポリアリルアミンにイオン結合した抗血栓性物質は、人
工血管を移植した後、血液中に溶出して抗血栓効果を発
揮する。グラフト重合するポリマーの重合度を高くする
と、ポリアミンの固定量が増加し、抗血栓性物質の固定
量も増加する。グラフト重合するポリマーの重合度が低
いと、ポリアミンの固定量が少なくなり、抗血栓性物質
の固定量も少なくなる。アミノ基のアセチル化の割合が
高いものでは、早期に結合した抗血栓性物質が溶出す
る。アセチル化割合の低いものでは、長期間にわたって
抗血栓性物質が溶出し続ける。以上のように、本発明に
よれば抗血栓性物質の固定量と溶出速度を制御すること
ができる。これにより、人工血管を移植後の必要な期間
に必要な量のヘパリンを徐放させることのできる人工血
管を提供することができる。The antithrombotic substance ionically bound to polyallylamine, which is covalently fixed to EPTFE, exhibits an antithrombotic effect by being eluted into blood after transplanting an artificial blood vessel. When the degree of polymerization of the polymer to be graft-polymerized is increased, the fixed amount of polyamine is increased and the fixed amount of antithrombotic substance is also increased. When the degree of polymerization of the polymer to be graft-polymerized is low, the fixed amount of polyamine is small and the fixed amount of antithrombotic substance is also small. If the acetylation rate of the amino group is high, the antithrombotic substance bound early will be eluted. When the acetylation ratio is low, the antithrombotic substance continues to be eluted for a long period of time. As described above, according to the present invention, the fixed amount and elution rate of the antithrombotic substance can be controlled. This makes it possible to provide an artificial blood vessel capable of gradually releasing a necessary amount of heparin during a necessary period after transplanting the artificial blood vessel.
【００１７】[0017]
【実施例】以下、実施例および比較例を示し、本発明を
具体的に説明するが、本発明の範囲は、これら実施例に
限定されるものではない。実施例１ 内径４mm、外径５mm、長さ３０mmのＥＰＴＦＥチュ−ブ
を、０℃で窒素雰囲気下、メチルリチウムのエ−テル溶
液（１.４Ｍ）２０mlとヘキサメチルリン酸トリアミド
２mlの混合物に３０分間浸漬した後、溶液だけを除去
し、メタクリル酸３ｇのテトラヒドロフラン２０ml中溶
液を加え、６０℃で１０時間反応させた。この後、未反
応のメタクリル酸や重合したメタクリル酸を洗浄除去
し、メタクリル酸グラフトＥＰＴＦＥチューブを得た。
メタクリル酸のグラフト量は、チュ−ブ１cmあたり１３
２μgであった。EXAMPLES The present invention will be specifically described below with reference to Examples and Comparative Examples, but the scope of the present invention is not limited to these Examples. Example 1 An EPTFE tube having an inner diameter of 4 mm, an outer diameter of 5 mm and a length of 30 mm was added to a mixture of 20 ml of methyllithium ether solution (1.4M) and 2 ml of hexamethylphosphoric triamide at 0 ° C. under a nitrogen atmosphere. After soaking for 30 minutes, only the solution was removed, a solution of 3 g of methacrylic acid in 20 ml of tetrahydrofuran was added, and the mixture was reacted at 60 ° C. for 10 hours. After that, unreacted methacrylic acid and polymerized methacrylic acid were washed off to obtain a methacrylic acid-grafted EPTFE tube.
The amount of methacrylic acid grafted is 13 per 1 cm of tube.
It was 2 μg.
【００１８】このメタクリル酸グラフト化ＥＰＴＦＥチ
ューブに、アセチル化率０モル％のポリアリルアミン
を、１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）−カ
ルボジイミドの存在下に反応させて共有結合により固定
した。アセチル化ポリアリルアミンの固定量は、チュー
ブ１cmあたり１６２μgであった。このチューブを１０
％ヘパリン水溶液に２時間浸漬し、ヘパリンをイオン結
合により固定した。ヘパリン固定量は、チューブ１cmあ
たり６２UNIT/cmであった。Polyallylamine having an acetylation rate of 0 mol% was allowed to react with this methacrylic acid-grafted EPTFE tube in the presence of 1-ethyl-3- (dimethylaminopropyl) -carbodiimide to immobilize it by a covalent bond. The fixed amount of acetylated polyallylamine was 162 μg per cm of the tube. This tube 10
% Heparin aqueous solution for 2 hours to fix heparin by ionic bonding. The fixed amount of heparin was 62 UNIT / cm per 1 cm of the tube.
【００１９】このヘパリン固定ＥＰＴＦＥ人工血管から
のヘパリンの徐放性を、in vitroで評価した。このヘパ
リン固定ＥＰＴＦＥ人工血管内に、２Ｍ(mol/ｌ)のＮaC
l水溶液をペリスタポンプを用いて、１０mol/分で流
し、一定時間経過後に人工血管に残っているヘパリン量
を測定した。結果を図１に示す。The sustained release of heparin from the heparin-immobilized EPTFE artificial blood vessel was evaluated in vitro. In this heparin-fixed EPTFE artificial blood vessel, 2M (mol / l) NaC was added.
The aqueous solution was flowed at 10 mol / min using a peristaltic pump, and the amount of heparin remaining in the artificial blood vessel was measured after a certain period of time. The results are shown in FIG.
【００２０】このヘパリン固定ＥＰＴＦＥ人工血管をイ
ヌの頚動脈に移植し、１週間後と４週間後の開存性を調
べた。結果を表１に示す。This heparin-fixed EPTFE artificial blood vessel was transplanted into the carotid artery of dogs, and the patency was examined 1 week and 4 weeks later. The results are shown in Table 1.
【００２１】実施例２ 実施例１と同様にして、メタクリル酸１３２μg/cmをＥ
ＰＴＦＥチューブにグラフト重合し、これにアセチル化
比率３０モル％のポリアリルアミン１５２μg/cmを共有
結合により固定して、さらにヘパリン５６UNIT/cmをイ
オン結合により固定した。このヘパリン固定ＥＰＴＦＥ
人工血管からのヘパリンの徐放性を、in vitroで評価し
た。結果を図１に示す。このヘパリン固定ＥＰＴＦＥ人
工血管をイヌの頚動脈に移植し、１週間後と４週間後の
開存性を調べた。結果を表１に示す。 Example 2 In the same manner as in Example 1, 132 μg / cm of methacrylic acid was added to E.
Graft polymerization was carried out on a PTFE tube, and 152 μg / cm of polyallylamine having an acetylation ratio of 30 mol% was fixed by covalent bond, and further 56 UNIT / cm of heparin was fixed by ionic bond. This heparin fixed EPTFE
The sustained release of heparin from artificial blood vessels was evaluated in vitro. The results are shown in FIG. The heparin-fixed EPTFE artificial blood vessel was transplanted into the carotid artery of dogs, and the patency was examined 1 week and 4 weeks later. The results are shown in Table 1.
【００２２】実施例３ 実施例１と同様にして、メタクリル酸１３２μg/cmをＥ
ＰＴＦＥにグラフト重合し、これにアセチル化比率６０
モル％のポリアリルアミン１３８μg/cmをＥＰＴＦＥに
共有結合固定して、ヘパリン４８UNIT/cmをイオン結合
固定した。このヘパリン固定ＥＰＴＦＥ人工血管からの
ヘパリンの徐放性をin vitroで評価した。結果を図１に
示す。このヘパリン固定ＥＰＴＦＥ人工血管をイヌの頚
動脈に移植し、１週間後と４週間後の開存性を調べた。
結果を表１に示す。 Example 3 In the same manner as in Example 1, 132 μg / cm of methacrylic acid was added to E.
Graft-polymerized to PTFE, with an acetylation ratio of 60
Molar% 138 μg / cm of polyallylamine was covalently immobilized on EPTFE, and 48 UNIT / cm of heparin was ionically immobilized. The sustained release of heparin from this heparin-fixed EPTFE artificial blood vessel was evaluated in vitro. The results are shown in FIG. The heparin-fixed EPTFE artificial blood vessel was transplanted into the carotid artery of dogs, and the patency was examined 1 week and 4 weeks later.
The results are shown in Table 1.
【００２３】実施例４ 実施例１と同様にして、メタクリル酸６ｇをＥＰＴＦＥ
チューブに反応させてチューブ１cmあたり２３２μgの
メタクリル酸をグラフト重合した。このチューブにアセ
チル化比率０モル％のポリアリルアミン３５３μg/cmを
共有結合により固定し、ヘパリン１０５UNIT/cmをイオ
ン結合により固定した。このヘパリン固定ＥＰＴＦＥ人
工血管からのヘパリンの徐放性を、in vitroで評価し
た。結果を図１に示す。このヘパリン固定ＥＰＴＦＥ人
工血管をイヌの頚動脈に移植し、１週間後と４週間後の
開存性を調べた。結果を表１に示す。 Example 4 In the same manner as in Example 1, 6 g of methacrylic acid was added to EPTFE.
The reaction was carried out in a tube to graft-polymerize 232 μg of methacrylic acid per cm of the tube. In this tube, 353 μg / cm of polyallylamine having an acetylation ratio of 0 mol% was immobilized by covalent bond, and 105 UNIT / cm of heparin was immobilized by ionic bond. The sustained release of heparin from this heparin-fixed EPTFE artificial blood vessel was evaluated in vitro. The results are shown in FIG. The heparin-fixed EPTFE artificial blood vessel was transplanted into the carotid artery of dogs, and the patency was examined 1 week and 4 weeks later. The results are shown in Table 1.
【００２４】実施例５ 実施例１と同様にして、メタクリル酸６ｇをＥＰＴＦＥ
チューブに反応させてチューブ１cmあたり２３２μgの
メタクリル酸をＥＰＴＦＥにグラフト重合した。このチ
ューブにアセチル化比率３０モル％のポリアリルアミン
３４８μg/cmをＥＰＴＦＥに共有結合により固定し、ヘ
パリン９６UNIT/cmをイオン結合により固定した。この
ヘパリン固定ＥＰＴＦＥ人工血管からのヘパリンの徐放
性を、in vitroで評価した。結果を図１に示す。このヘ
パリン固定ＥＰＴＦＥ人工血管をイヌの頚動脈に移植
し、１週間後と４週間後の開存性を調べた。結果を表１
に示す。 Example 5 In the same manner as in Example 1, 6 g of methacrylic acid was added to EPTFE.
After reacting with a tube, 232 μg of methacrylic acid per 1 cm of the tube was graft-polymerized on EPTFE. In this tube, 348 μg / cm of polyallylamine having an acetylation ratio of 30 mol% was immobilized on EPTFE by covalent bond, and 96 UNIT / cm of heparin was immobilized by ionic bond. The sustained release of heparin from this heparin-fixed EPTFE artificial blood vessel was evaluated in vitro. The results are shown in FIG. The heparin-fixed EPTFE artificial blood vessel was transplanted into the carotid artery of dogs, and the patency was examined 1 week and 4 weeks later. Table 1 shows the results
Shown in
【００２５】実施例６ 実施例１と同様にして、メタクリル酸６ｇをＥＰＴＦＥ
チューブに反応させてチューブ１cmあたり２３２μgの
メタクリル酸をＥＰＴＦＥにグラフト重合した。このチ
ューブにアセチル化比率３０モル％のポリアリルアミン
３３９μg/cmをＥＰＴＦＥに共有結合固定し、ヘパリン
８８UNIT/cmをイオン結合により固定した。このヘパリ
ン固定ＥＰＴＦＥ人工血管からのヘパリンの徐放性を、
in vitroで評価した。結果を図１に示す。このヘパリン
固定ＥＰＴＦＥ人工血管をイヌの頚動脈に移植し、１週
間後と４週間後の開存性を調べた。結果を表１に示す。 Example 6 In the same manner as in Example 1, 6 g of methacrylic acid was added to EPTFE.
After reacting with a tube, 232 μg of methacrylic acid per 1 cm of the tube was graft-polymerized on EPTFE. In this tube, 339 μg / cm of polyallylamine having an acetylation ratio of 30 mol% was covalently immobilized on EPTFE, and 88 UNIT / cm of heparin was immobilized by ionic bond. The sustained release of heparin from this heparin-fixed EPTFE artificial blood vessel
It was evaluated in vitro. The results are shown in FIG. The heparin-fixed EPTFE artificial blood vessel was transplanted into the carotid artery of dogs, and the patency was examined 1 week and 4 weeks later. The results are shown in Table 1.
【００２６】比較例１ 内径４mm、外径５mm、長さ３０mmのＥＰＴＦＥチュ−ブ
をエタノール、続いて水に浸漬した後に、０．１％のプ
ロタミン水溶液に浸漬して１時間放置した。その後、１
％グルタールアルデヒド水溶液に浸漬して架橋した。こ
のチューブを１０％ヘパリン水溶液に浸漬し、ヘパリン
をイオン結合により固定した。プロタミンの固定量は１
２０μg/cm、ヘパリンの固定量は３１UNIT/cmであっ
た。このヘパリン固定ＥＰＴＦＥ人工血管からのヘパリ
ンの徐放性を、in vitroで評価した。結果を図２に示
す。このヘパリン固定ＥＰＴＦＥ人工血管をイヌの頚動
脈に移植し、１週間後と４週間後の開存性を調べた。 Comparative Example 1 An EPTFE tube having an inner diameter of 4 mm, an outer diameter of 5 mm and a length of 30 mm was dipped in ethanol and then in water and then dipped in a 0.1% protamine aqueous solution and left for 1 hour. Then 1
% Glutaraldehyde aqueous solution for cross-linking. This tube was immersed in a 10% heparin aqueous solution to fix heparin by ionic bonding. Fixed amount of protamine is 1
The amount of heparin immobilized was 20 μg / cm and 31 UNIT / cm. The sustained release of heparin from this heparin-fixed EPTFE artificial blood vessel was evaluated in vitro. The results are shown in FIG. The heparin-fixed EPTFE artificial blood vessel was transplanted into the carotid artery of dogs, and the patency was examined 1 week and 4 weeks later.
【００２７】比較例２ 内径４mm、外径５mm、長さ３０mmのＥＰＴＦＥチュ−ブ
をエタノール、続いて水に浸漬した後に、０．２％のプ
ロタミン水溶液に浸漬して１時間放置した。その後、１
％グルタールアルデヒド水溶液に浸漬して架橋した。こ
のチューブを１０％ヘパリン水溶液に浸漬し、ヘパリン
をイオン結合により固定した。プロタミンの固定量は２
２０μg/cm、ヘパリンの固定量は５１UNIT/cmであっ
た。このヘパリン固定ＥＰＴＦＥ人工血管からのヘパリ
ンの徐放性を、in vitroで評価した。結果を図２に示
す。このヘパリン固定ＥＰＴＦＥ人工血管をイヌの頚動
脈に移植し、１週間後と４週間後の開存性を調べた。結
果を表１に示す。 Comparative Example 2 An EPTFE tube having an inner diameter of 4 mm, an outer diameter of 5 mm and a length of 30 mm was dipped in ethanol and then in water, and then dipped in a 0.2% protamine aqueous solution and left for 1 hour. Then 1
% Glutaraldehyde aqueous solution for cross-linking. This tube was immersed in a 10% heparin aqueous solution to fix heparin by ionic bonding. Fixed amount of protamine is 2
20 μg / cm, and the fixed amount of heparin was 51 UNIT / cm. The sustained release of heparin from this heparin-fixed EPTFE artificial blood vessel was evaluated in vitro. The results are shown in FIG. The heparin-fixed EPTFE artificial blood vessel was transplanted into the carotid artery of dogs, and the patency was examined 1 week and 4 weeks later. The results are shown in Table 1.
【００２８】比較例３ 内径４mm、外径５mm、長さ３０mmのＥＰＴＦＥチュ−ブ
をエタノール、続いて水に浸漬した後に、０．３％のプ
ロタミン水溶液に浸漬して１時間放置した。その後、１
％グルタールアルデヒド水溶液に浸漬して架橋する。こ
のチューブを１０％ヘパリン水溶液に浸漬し、ヘパリン
をイオン結合により固定した。プロタミンの固定量は３
２０μg/cm、ヘパリンの固定量は５３UNIT/cmであっ
た。このヘパリン固定ＥＰＴＦＥ人工血管からのヘパリ
ンの徐放性を、in vitroで評価した。結果を図２に示
す。このヘパリン固定ＥＰＴＦＥ人工血管をイヌの頚動
脈に移植し、１週間後と４週間後の開存性を調べた。結
果を表１に示す。 Comparative Example 3 An EPTFE tube having an inner diameter of 4 mm, an outer diameter of 5 mm and a length of 30 mm was dipped in ethanol and then in water, and then dipped in a 0.3% protamine aqueous solution and left for 1 hour. Then 1
% Glutaraldehyde aqueous solution for crosslinking. This tube was immersed in a 10% heparin aqueous solution to fix heparin by ionic bonding. Fixed amount of protamine is 3
The amount of heparin immobilized was 20 μg / cm and 53 UNIT / cm. The sustained release of heparin from this heparin-fixed EPTFE artificial blood vessel was evaluated in vitro. The results are shown in FIG. The heparin-fixed EPTFE artificial blood vessel was transplanted into the carotid artery of dogs, and the patency was examined 1 week and 4 weeks later. The results are shown in Table 1.
【００２９】[0029]
【表１】 [Table 1]
【図面の簡単な説明】[Brief description of drawings]
【図１】 実施例１〜６で製造したヘパリン固定ＥＰＴ
ＦＥ人工血管からのヘパリンの徐放性を示すグラフ。1 is a heparin-immobilized EPT produced in Examples 1-6.
The graph which shows the sustained release property of heparin from a FE artificial blood vessel.
【図２】 比較例１〜３で製造したヘパリン固定ＥＰＴ
ＦＥ人工血管からのヘパリンの徐放性を示すグラフ。FIG. 2 Heparin-immobilized EPT produced in Comparative Examples 1 to 3
The graph which shows the sustained release property of heparin from a FE artificial blood vessel.
Claims (4)
ーブの少なくとも血液に接する表面にグラフト重合した
ポリマーを介して共有結合により固定したポリアミンま
たはその塩に、抗血栓性物質をイオン結合により固定し
た人工血管。1. An artificial blood vessel in which an antithrombotic substance is fixed by an ionic bond to a polyamine or a salt thereof covalently fixed via a polymer graft-polymerized on at least the surface of a porous polytetrafluoroethylene tube in contact with blood.
ビニルアミンおよびポリエチレンイミンからなる群から
選ばれる少なくとも１種のポリアミンである請求項１に
記載の人工血管。2. The artificial blood vessel according to claim 1, wherein the polyamine is at least one polyamine selected from the group consisting of polyallylamine, polyvinylamine and polyethyleneimine.
０,０００であり、ポリアミンのアミノ基の０〜９０モ
ル％がアセチル化されている請求項２に記載の人工血
管。3. The polyamine has a molecular weight of 1,000 to 10.
The artificial blood vessel according to claim 2, wherein the artificial blood vessel has a content of 0,000 and 0 to 90 mol% of the amino groups of the polyamine are acetylated.
に記載の人工血管。4. The antithrombotic substance is heparin.
The artificial blood vessel described in 1.
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1996
- 1996-06-14 JP JP15388396A patent/JP2854284B2/en not_active Expired - Fee Related
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