JPH09255634A - Antimycotic agent - Google Patents

Abstract

PROBLEM TO BE SOLVED: To obtain an antimycotic agent consisting of a new benzylamine derivative and physiologically allowable salt thereof, useful as the antimycotic agent, and having a new mother nucleus having an antimycotic activity. SOLUTION: This antimycotic agent is a benzylamine derivative of formula I [R1 , R4 are each H or a 6-18C aromatic hydrocarbon allowed to have a substituent; R2 , is a 4-12C aliphatic unsaturated hydrocarbon having at least 6 π- electrons; R3 is a 1-4C alkyl; (n) is 1-4], e.g. trans-N-(6,-6-dimethy1-2-hepten-4- ynyl)-N-methy1-2-phenylbenzylamine of formula II. The compound of formula I is obtained by reacting a halogenated aliphatic unsaturated hydrocarbon of formula IV with N-methylbenzylamine derivative of formula III derive from a benzoic acid derivative. The compound of the formula I is preferably used as a skin preparation for external use. Content thereof is preferably 0.001-20wt.%, especially approximately 0.1-10wt.%. The compound is preferably used by spinning after melting with blending in a process of producing a fiber or impregnating to a cloth. Further, it is preferably used for the prevention of woods, etc., from fungi.

Description

【発明の詳細な説明】Detailed Description of the Invention

【０００１】[0001]

【発明の属する技術分野】本発明は、抗真菌剤として有
用な新規ベンジルアミン誘導体に関する。The present invention relates to a novel benzylamine derivative useful as an antifungal agent.

【０００２】[0002]

【従来の技術】水虫に代表される表在性真菌症は、生活
が西洋化して靴の着用時間が増加したのに相まって、未
だに確実な治療法及び治療薬が見いだされていないこと
もあり、現代に於ける克服されていない疾病の一つに数
えられている。その為、抗真菌作用について、多くの化
合物がスクリーニングをかけられた。しかしながら、ｉ
ｎ ｖｉｔｒｏ或いは動物レベルに於いて活性が見いだ
された物質でも、実際の臨床段階においてはドロップア
ウトするものが少なくなく、満足いく結果は今のところ
得られたものは極めて少ない。即ち、新規の抗真菌作用
を有する母核の発見が待たれていた。一方、後記一般式
（Ｉ）に示される化合物は何れも新規化合物であり、こ
の様な化合物が抗真菌作用を有するであろうことは、全
く知られていなかった。2. Description of the Related Art Superficial mycosis represented by athlete's foot is that, due to the westernization of life and the increase in wearing time of shoes, there is still a case where a definite therapeutic method and a therapeutic agent have not been found yet. It is counted as one of the diseases that have not been overcome in modern times. Therefore, many compounds were screened for antifungal activity. However, i
Of the substances found to be active at the level of n vitro or at the animal level, many drop out in the actual clinical stage, and very few satisfactory results have been obtained so far. That is, the discovery of a mother nucleus having a novel antifungal action has been awaited. On the other hand, all the compounds represented by the general formula (I) described below are novel compounds, and it was not known at all that such compounds would have an antifungal action.

【０００３】[0003]

【発明が解決しようとする課題】本発明は、この様な状
況下為されたものであり、抗真菌作用を有する新規母核
を見いだし、抗真菌作用を有する新規化合物を提供する
ことを課題とする。The present invention has been made under such circumstances, and it is an object of the present invention to find a novel mother nucleus having an antifungal action and to provide a novel compound having an antifungal action. To do.

【０００４】[0004]

【課題を解決するための手段】本発明者らは、この様な
状況に鑑み、新規母核を見いだすべく鋭意合成・抗真菌
スクリーニングを重ねた結果、一般式（Ｉ）に示す化合
物群にその様な作用を見いだし、発明を完成させるに至
った。以下、本発明について詳細に説明する。In view of such circumstances, the inventors of the present invention have repeatedly conducted intensive synthetic / antifungal screening to find new mother nuclei, and as a result, the compound group represented by the general formula (I) has They found such a function and completed the invention. Hereinafter, the present invention will be described in detail.

【０００５】[0005]

【化９】 一般式（Ｉ） （但し、式中Ｒ１、Ｒ４はそれぞれ独立に置換基を有し
ていても良い炭素数６〜１８の芳香族炭化水素を表し、
Ｒ２は少なくとも６個のパイ電子を有する炭素数４〜１
２の脂肪族不飽和炭化水素基、Ｒ３は炭素数１〜４のア
ルキル基を表し、ｎは１〜４の整数を表す。）Embedded image General formula (I) (In the formula, R1 and R4 each independently represent an aromatic hydrocarbon having 6 to 18 carbon atoms which may have a substituent,
R2 has 4 to 1 carbon atoms having at least 6 pi electrons
2 is an aliphatic unsaturated hydrocarbon group, R3 is an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and n is an integer of 1 to 4. )

【０００６】（１）本発明の化合物 本発明の化合物は、一般式（Ｉ）に表されるベンジルア
ミン誘導体及び生理的に許容されるこれらの塩である。
生理的に許容される塩としては、例えば、塩酸塩、燐酸
塩、硫酸塩、硝酸塩等の鉱酸塩、クエン酸塩、蓚酸塩、
酒石酸塩等の有機酸塩等が例示できる。これらの内最も
好ましいものは塩酸塩である。これらの塩は、一般式
（Ｉ）に表される化合物を用いて常法に従って得ること
が出来る。例えば、極性又は非極性溶媒中で一般式
（Ｉ）に表される化合物と酸とを混合すればよい。一般
式（Ｉ）に表される化合物は、次に示す反応式１に従っ
て合成できる。即ち、安息香酸誘導体から導いた、Ｎ−
メチルベンジルアミン誘導体に、対応するハロゲン化し
た脂肪族不飽和炭化水素を反応させればよい。かくして
得られた化合物は、例えば、シリカゲルカラムクロマト
グラフィーや再結晶などの通常の精製手段で精製するこ
とが出来る。この様な一般式（Ｉ）に表される化合物と
しては、例えば、トランス−Ｎ−（６，６−ジメチル−
２−ヘプテン−４−イニル）−Ｎ−メチル−２−フェニ
ルベンジルアミン（化合物１）、シス−Ｎ−（６，６−
ジメチル−２−ヘプテン−４−イニル）−Ｎ−メチル−
２−フェニルベンジルアミン（化合物２）、トランス−
Ｎ−（６，６−ジメチル−２−ヘプテン−４−イニル）
−Ｎ−メチル−３−フェニルベンジルアミン（化合物
３）、シス−Ｎ−（６，６−ジメチル−２−ヘプテン−
４−イニル）−Ｎ−メチル−３−フェニルベンジルアミ
ン（化合物４）、トランス−Ｎ−（６，６−ジメチル−
２−ヘプテン−４−イニル）−Ｎ−メチル−４−フェニ
ルベンジルアミン（化合物５）、シス−Ｎ−（６，６−
ジメチル−２−ヘプテン−４−イニル）−Ｎ−メチル−
４−フェニルベンジルアミン（化合物６）、Ｎ−（６，
６−イメチル−２−ヘプテン−４−イニル）−Ｎ−（ジ
フェニルメチル）メチルアミン（化合物７）等が好適に
例示できる。(1) Compound of the present invention The compound of the present invention is a benzylamine derivative represented by the general formula (I) and a physiologically acceptable salt thereof.
As physiologically acceptable salts, for example, hydrochlorides, phosphates, sulfates, mineral salts such as nitrates, citrates, oxalates,
Examples thereof include organic acid salts such as tartrate salts. The most preferred of these is the hydrochloride salt. These salts can be obtained by a conventional method using the compound represented by the general formula (I). For example, the compound represented by the general formula (I) and the acid may be mixed in a polar or non-polar solvent. The compound represented by the general formula (I) can be synthesized according to reaction formula 1 shown below. That is, N-derived from a benzoic acid derivative
The methylbenzylamine derivative may be reacted with the corresponding halogenated aliphatic unsaturated hydrocarbon. The compound thus obtained can be purified by a conventional purification means such as silica gel column chromatography or recrystallization. Examples of such a compound represented by the general formula (I) include trans-N- (6,6-dimethyl-
2-Heptene-4-ynyl) -N-methyl-2-phenylbenzylamine (Compound 1), cis-N- (6,6-
Dimethyl-2-heptene-4-ynyl) -N-methyl-
2-phenylbenzylamine (Compound 2), trans-
N- (6,6-dimethyl-2-heptene-4-ynyl)
-N-methyl-3-phenylbenzylamine (Compound 3), cis-N- (6,6-dimethyl-2-heptene-
4-ynyl) -N-methyl-3-phenylbenzylamine (Compound 4), trans-N- (6,6-dimethyl-
2-Heptene-4-ynyl) -N-methyl-4-phenylbenzylamine (Compound 5), cis-N- (6,6-
Dimethyl-2-heptene-4-ynyl) -N-methyl-
4-phenylbenzylamine (Compound 6), N- (6,
6-Imethyl-2-heptene-4-ynyl) -N- (diphenylmethyl) methylamine (Compound 7) and the like can be preferably exemplified.

【０００７】[0007]

【化１０】 反応式１ （但し、式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は一般式（Ｉ）と
同じ物を表す。）Embedded image Reaction formula 1 (wherein R1, R2, R3, and R4 represent the same as those in the general formula (I).)

【０００８】[0008]

【化１１】 化合物１Embedded image Compound 1

【０００９】[0009]

【化１２】 化合物２Embedded image Compound 2

【００１０】[0010]

【化１３】 化合物３Embedded image Compound 3

【００１１】[0011]

【化１４】 化合物４Embedded image Compound 4

【００１２】[0012]

【化１５】 化合物５Embedded image Compound 5

【００１３】[0013]

【化１６】 化合物６Embedded image Compound 6

【００１４】[0014]

【化１７】 化合物７Embedded image Compound 7

【００１５】（２）本発明の組成物 本発明の組成物は、上記化合物を含有することを特徴と
する。上記化合物は唯一種を含有せしめても良いし二種
以上を混合して含有せしめても良い。組成物としては、
抗真菌剤を含有していることが知られている組成物であ
れば、特段の限定を受けずに用いることができる。この
様な組成物としては、例えば、皮膚外用剤や洗浄・消毒
用の外用剤等の医薬組成物、靴下や下着などの衣服、ハ
ブラシやボールペン等のプラスチック製品などが例示で
き、この中では、医薬組成物、取り分け皮膚外用剤が最
も好ましい。組成物中へ本発明の化合物を含有せしめる
方法であるが、これらは従来の技術に従って行えばよ
い。例えば、医薬組成物であれば、他の成分とともに乳
化或いは可溶化したり、粉体成分中に混ぜ込んで造粒等
すればよい。又、衣服には、繊維を製造する段階で溶融
混合し紡糸したり、衣服に含浸させたりすればよい。プ
ラスチック製品には、溶融混合するのが好ましい。又、
木材等に黴防止の意味で含浸する事も可能である。(2) Composition of the present invention The composition of the present invention is characterized by containing the above compound. The above compounds may contain only one kind or a mixture of two or more kinds. As a composition,
Any composition known to contain an antifungal agent can be used without any particular limitation. As such a composition, for example, a pharmaceutical composition such as an external preparation for skin or an external preparation for cleaning / disinfecting, clothes such as socks and underwear, and plastic products such as toothbrushes and ballpoint pens can be exemplified. Most preferred are pharmaceutical compositions, especially external skin preparations. The method of incorporating the compound of the present invention into a composition may be performed according to a conventional technique. For example, in the case of a pharmaceutical composition, it may be emulsified or solubilized with other components, or may be mixed with a powder component and granulated. Also, clothing may be melt-mixed and spun at the stage of producing fibers, or impregnated into clothing. For plastic products, it is preferred to be melt mixed. or,
It is also possible to impregnate wood or the like to prevent mold.

【００１６】本発明の組成物は、一般式（Ｉ）に示され
る化合物以外に、これらの組成物が通常含有する任意成
分を含有することができる。かかる任意成分としては、
医薬組成物においては、賦形剤、着色剤、矯味矯臭剤、
結合剤、崩壊剤、被覆剤、安定剤、ｐＨ調節剤、糖衣
剤、乳化・分散・可溶化剤等が挙げられ、中でも皮膚外
用剤では、流動パラフィンやワセリン等の炭化水素類、
ゲイロウやミツロウ等のエステル類、オリーブ油や牛脂
等のトリグリセライド類、セタノールやオレイルアルコ
ール等の高級アルコール類、ステアリン酸やオレイン酸
等の脂肪酸類、プロピレングリコールやグリセリン等の
多価アルコール類、非イオン界面活性剤、アニオン界面
活性剤類、カチオン界面活性剤類、増粘剤等が例示でき
る。又、衣服やプラスチックでは、可塑剤、架橋剤、着
色剤、酸化防止剤、紫外線吸収剤等が例示できる。本発
明の組成物に於ける本発明の化合物の含有量であるが、
０．００１〜２０重量％が好ましく、０．０１〜１５重
量％がより好ましく、０．１〜１０重量％が更に好まし
い。The composition of the present invention may contain, in addition to the compound represented by the general formula (I), optional components usually contained in these compositions. Such optional components include:
In pharmaceutical compositions, excipients, coloring agents, flavoring agents,
Binders, disintegrants, coating agents, stabilizers, pH regulators, sugar coatings, emulsifying / dispersing / solubilising agents, etc., among others, in external preparations for skin, hydrocarbons such as liquid paraffin and petrolatum,
Esters such as gay wax and beeswax, triglycerides such as olive oil and beef tallow, higher alcohols such as cetanol and oleyl alcohol, fatty acids such as stearic acid and oleic acid, polyhydric alcohols such as propylene glycol and glycerin, and nonionic interfaces Examples include surfactants, anionic surfactants, cationic surfactants, and thickeners. In the case of clothes and plastics, examples thereof include a plasticizer, a crosslinking agent, a coloring agent, an antioxidant, and an ultraviolet absorber. The content of the compound of the present invention in the composition of the present invention,
0.001 to 20% by weight is preferable, 0.01 to 15% by weight is more preferable, and 0.1 to 10% by weight is further preferable.

【００１７】[0017]

【発明の実施の形態】以下に、発明の実施の形態につい
て、例を挙げて詳細に説明するが、本発明がこれらの例
のみに限定を受けないことは言うまでもない。BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION Hereinafter, embodiments of the present invention will be described in detail with reference to examples, but it goes without saying that the present invention is not limited to these examples.

【００１８】（例１）製造例 Ｎ−メチル−２−フェニルベンジルアミン２．５７ｇを
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）１７ｍｌに溶
解し、炭酸ナトリウム１．３９ｇを加えた。これを氷冷
下攪拌しながら、１−ブロモ−６，６−ジメチル−２−
ヘプテン−４−イニル２．５ｇのＤＭＦ溶液を滴下し、
室温に戻し１６時間反応させた。減圧濃縮した後、水と
エーテルを加え液液抽出し、有機層を取った。硫酸マグ
ネシウムで乾燥後溶媒を溜去した。シリカゲルカラムク
ロマトグラフィーで精製し（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸
エチル＝１０：１）、トランス−Ｎ−（６，６−ジメチ
ル−２−ヘプテン−４−イニル）−Ｎ−メチル−２−フ
ェニルベンジルアミン（化合物１）を２．１５ｇ（収率
５４．５％）、シス−Ｎ−（６，６−ジメチル−２−ヘ
プテン−４−イニル）−Ｎ−メチル−２−フェニルベン
ジルアミン（化合物２）を０．７３ｇ（収率；１８．５
％）得た。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ，重クロロホルムｄ
１）を下記に示す。 （化合物１）１．２５（９Ｈ，Ｓ）、２．０８（３Ｈ，
ｓ）、２．９２（２Ｈ，ｄｄ）、３．４０（２Ｈ，
ｓ）、５．５５（１Ｈ，ｄｔ）、５．９３（１Ｈ，ｄ
ｔ）、７．２０〜７．４５（８Ｈ，ｍ）、７．５６（１
Ｈ，ｄｄ） （化合物２）１．２１（９Ｈ，ｓ）、２．１２（３Ｈ，
ｓ）、３．１６（２Ｈ，ｄｄ）、３．４９（２Ｈ，
ｓ）、５．５３（１Ｈ，ｄｔ）、５．７８（１Ｈ，ｄ
ｔ）７．２〜７．４８（８Ｈ，ｍ）、７．５８（１Ｈ，
ｄｄ） 化合物１の２．１５ｇを酢酸エチル７ｍｌに溶かし、４
Ｎ塩酸−酢酸エチル溶液を滴下した。ジエチルエーテル
１６０ｍｌを加え析出した白色沈澱を濾取し、化合物１
の塩酸塩を白色結晶として２．１５ｇ得た。（収率８
９．７％）１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ、溶媒：重ＤＭＳＯ
ｄ６）スペクトルは次に示す。融点１７４〜１７５．５
℃。 １．２５（９Ｈ．ｓ）、２．３９（３Ｈ，ｄ）、３．２
〜３．３５（１Ｈ，ｍ）、３．４５〜３．６（１Ｈ，
ｍ）、４．１６（１Ｈ，ｄｄ）４．３０（１Ｈ，ｄ
ｄ）、５．６４（１Ｈ，ｄ）、５．９５（１Ｈ，ｄ
ｔ）、７．２５（２Ｈ，ｍ）、７．３３（１Ｈ，ｄ
ｄ）、７．４〜７．６３（５Ｈ，ｍ）、８．２２（１
Ｈ，ｄｄ）、１２．５５（１Ｈ，ｓ） 化合物２の化合物２の７３０ｇを同様に処理して化合物
２の塩酸塩６１０ｍｇを得た。（収率７４．９％）融点
１１２〜１１６℃。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ、溶媒：重
ＤＭＳＯｄ６）スペクトルは下記に示す。 １．１６（９Ｈ，ｓ）、２．３８（３Ｈ，ｄｄ）、３．
４５〜３．７３（２Ｈ，ｍ）、４．１９（１Ｈ，ｄ
ｄ）、４．３５（１Ｈ，ｄｄ）、５．８３（１Ｈ，
ｄ）、６．０６（１Ｈ，ｍ）、６．０６（１Ｈ，ｍ）、
７．２４（２Ｈ，ｍ）、７．３４（１Ｈ，ｄｄ）、７．
４〜７．６（５Ｈ，ｍ）、８．２１（１Ｈ，ｄｄ）、１
２．４７（１Ｈ，ｂｒ）(Example 1) Production Example 2.57 g of N-methyl-2-phenylbenzylamine was dissolved in 17 ml of N, N-dimethylformamide (DMF), and 1.39 g of sodium carbonate was added. While stirring this under ice cooling, 1-bromo-6,6-dimethyl-2-
A solution of 2.5 g of hepten-4-ynyl in DMF was added dropwise,
The mixture was returned to room temperature and reacted for 16 hours. After concentration under reduced pressure, water and ether were added, liquid-liquid extraction was performed, and the organic layer was collected. After drying with magnesium sulfate, the solvent was distilled off. Purified by silica gel column chromatography (elution solvent; hexane: ethyl acetate = 10: 1) and trans-N- (6,6-dimethyl-2-heptene-4-ynyl) -N-methyl-2-phenylbenzylamine. 2.15 g (yield 54.5%) of (Compound 1), cis-N- (6,6-dimethyl-2-heptene-4-ynyl) -N-methyl-2-phenylbenzylamine (Compound 2) 0.73 g (yield; 18.5
%)Obtained. 1H-NMR (δ ppm, deuterated chloroform d
1) is shown below. (Compound 1) 1.25 (9H, S), 2.08 (3H,
s), 2.92 (2H, dd), 3.40 (2H, dd)
s), 5.55 (1H, dt), 5.93 (1H, d
t), 7.20 to 7.45 (8H, m), 7.56 (1
H, dd) (Compound 2) 1.21 (9H, s), 2.12 (3H,
s), 3.16 (2H, dd), 3.49 (2H, dd)
s), 5.53 (1H, dt), 5.78 (1H, d
t) 7.2 to 7.48 (8H, m), 7.58 (1H,
dd) 2.15 g of compound 1 was dissolved in 7 ml of ethyl acetate and
A N hydrochloric acid-ethyl acetate solution was added dropwise. Diethyl ether (160 ml) was added and the white precipitate was collected by filtration to obtain compound 1
2.15 g of the hydrochloride of was obtained as white crystals. (Yield 8
9.7%) 1H-NMR (δ ppm, solvent: heavy DMSO
d6) The spectrum is shown below. Melting point 174-15.5
° C. 1.25 (9H.s), 2.39 (3H, d), 3.2
˜3.35 (1H, m), 3.45 to 3.6 (1H,
m), 4.16 (1H, dd) 4.30 (1H, d
d), 5.64 (1H, d), 5.95 (1H, d
t), 7.25 (2H, m), 7.33 (1H, d
d), 7.4 to 7.63 (5H, m), 8.22 (1
H, dd), 12.55 (1H, s) 730 g of compound 2 of compound 2 was treated in the same manner to obtain 610 mg of the hydrochloride salt of compound 2. (Yield 74.9%) Melting point 112-116 ° C. The 1 H-NMR (δppm, solvent: heavy DMSOd6) spectrum is shown below. 1.16 (9H, s), 2.38 (3H, dd), 3.
45-3.73 (2H, m), 4.19 (1H, d
d), 4.35 (1H, dd), 5.83 (1H,
d), 6.06 (1H, m), 6.06 (1H, m),
7.24 (2H, m), 7.34 (1H, dd), 7.
4 to 7.6 (5H, m), 8.21 (1H, dd), 1
2.47 (1H, br)

【００１９】（例２）製造例 ３−フェニルベンジルアミン３．９３ｇを例１と同様に
処理して、トランス−Ｎ−（６，６−ジメチル−２−ヘ
プテン−４−イニル）−Ｎ−メチル−３−フェニルベン
ジルアミン（化合物３）２．７３ｇ（収率４５％）とシ
ス−Ｎ−（６，６−ジメチル−２−ヘプテン−４−イニ
ル）−Ｎ−メチル−３−フェニルベンジルアミン（化合
物４）０．７２ｇ（収率１１．９％）とを得た。１Ｈ−
ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ、重クロロホルムｄ１）は
次に示す。 （化合物３）１．２４（９Ｈ，ｓ）、２．２２（３Ｈ，
ｓ）、３．０８（２Ｈ，ｄｄ）、３．５５（３Ｈ，
ｓ）、５．６６（１Ｈ，ｄｔ）、６．１１（１Ｈ，ｄ
ｔ）、７．２５〜７．６８（９Ｈ，ｍ） （化合物４）１．２４（９Ｈ，ｓ）、２．２６（３Ｈ，
ｓ）、３．３１（２Ｈ，ｄｄ）、３．５９（３Ｈ，
ｓ）、５．６３（１Ｈ，ｄｔ）、５．９７（１Ｈ，ｄ
ｔ）、７．２６〜７．６７（９Ｈ，ｍ） これら化合物３及び４をそれぞれ２．７０ｇ、０．７２
ｇを同様に処理して、それぞれの塩酸塩を２．７７ｇ
（９２％）、０．６ｇ（収率７４．７％）得た。融点
は、化合物３の塩酸塩が１８３〜１８５℃、化合物４の
塩酸塩が１３３．５〜１３５℃であった。１Ｈ−ＮＭＲ
（δｐｐｍ、溶媒：重ＤＭＳＯｄ６）スペクトルは下記
に示す。 （化合物３の塩酸塩）１．２５（９Ｈ，ｓ）、２．６７
（３Ｈ，ｄ）、３．５〜３．６５（１Ｈ，ｍ）、３．７
〜３．８５（１Ｈ，ｍ）、４．０９（１Ｈ，ｄｄ）、
４．３（１Ｈ，ｄｄ）、５．８６（１Ｈ，ｄ）、６．３
０（１Ｈ，ｄｔ）、７．３〜７．８（８Ｈ，ｍ）、７．
８５（１Ｈ，ｂｓ）、１３．０１（１Ｈ，ｂｒ） （化合物４の塩酸塩）１．１９（９Ｈ，ｓ）、２．６８
（３Ｈ，ｄ）、３．７〜４．０（２Ｈ，ｍ）、４．０７
〜４．２３（１Ｈ，ｍ）、４．２８〜４．４５（１Ｈ，
ｍ）、５．９９（１Ｈ，ｄ）、６．２２〜６．４（１
Ｈ，ｍ）、７．３５〜７．７８（８Ｈ，ｍ）、７．８１
（１Ｈ，ｂｓ）、１２．９９（１Ｈ，ｂｒ）(Example 2) Production Example 3.93 g of 3-phenylbenzylamine was treated in the same manner as in Example 1 to give trans-N- (6,6-dimethyl-2-heptene-4-ynyl) -N-methyl. 2.73 g (yield 45%) of 3--3-phenylbenzylamine (Compound 3) and cis-N- (6,6-dimethyl-2-heptene-4-ynyl) -N-methyl-3-phenylbenzylamine ( Compound 4) (0.72 g, yield 11.9%) was obtained. 1H-
The NMR spectrum (δ ppm, deuterated chloroform d1) is shown below. (Compound 3) 1.24 (9H, s), 2.22 (3H,
s), 3.08 (2H, dd), 3.55 (3H,
s), 5.66 (1H, dt), 6.11 (1H, d)
t), 7.25 to 7.68 (9H, m) (Compound 4) 1.24 (9H, s), 2.26 (3H,
s), 3.31 (2H, dd), 3.59 (3H,
s), 5.63 (1H, dt), 5.97 (1H, d
t), 7.26 to 7.67 (9H, m) 2.70 g, 0.72 of these compounds 3 and 4, respectively.
g similarly treated to give 2.77 g of each hydrochloride salt.
(92%) and 0.6 g (yield 74.7%) were obtained. Regarding the melting points, the hydrochloride of Compound 3 was 183 to 185 ° C, and the hydrochloride of Compound 4 was 133.5 to 135 ° C. 1H-NMR
(Δppm, solvent: heavy DMSOd6) spectrum is shown below. (Hydrochloride of compound 3) 1.25 (9H, s), 2.67
(3H, d), 3.5 to 3.65 (1H, m), 3.7
~ 3.85 (1H, m), 4.09 (1H, dd),
4.3 (1H, dd), 5.86 (1H, d), 6.3
0 (1H, dt), 7.3 to 7.8 (8H, m), 7.
85 (1H, bs), 13.01 (1H, br) (hydrochloride of compound 4) 1.19 (9H, s), 2.68
(3H, d), 3.7 to 4.0 (2H, m), 4.07
-4.23 (1H, m), 4.28-4.45 (1H,
m), 5.99 (1H, d), 6.22 to 6.4 (1
H, m), 7.35 to 7.78 (8H, m), 7.81
(1H, bs), 12.99 (1H, br)

【００２０】（例３）製造例 Ｎ−メチル−４−フェニルベンジルアミン０．７５ｇを
同様に処理して、トランス−Ｎ−（６，６−ジメチル−
２−ヘプテン−４−イニル）−Ｎ−メチル−４−フェニ
ルベンジルアミン（化合物５）、シス−Ｎ−（６，６−
ジメチル−２−ヘプテン−４−イニル）−Ｎ−メチル−
４−フェニルベンジルアミン（化合物６）をそれぞれ
０．５２ｇ（収率４５％）、０．１２ｇ（収率１０．４
％）得た。１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ、重クロ
ロホルムｄ１）は次に示す。 （化合物５）１．２４（９Ｈ，ｓ）、２．２２（３Ｈ，
ｓ）、３．０８（２Ｈ，ｄｄ）、３．５３（３Ｈ，
ｓ）、５．６７（１Ｈ，ｄ）、６．１１（１Ｈ，ｄ
ｔ）、７．２５〜７．６７（９Ｈ，ｍ） （化合物６）１．２５（９Ｈ，ｓ）、２．２６（３Ｈ，
ｓ）、３．３１（２Ｈ，ｄｄ）、３．５８（２Ｈ，
ｓ）、５．６４（１Ｈ，ｄｔ）、５．９８（１Ｈ，ｄ
ｔ）、７．３〜７．６４（９Ｈ，ｍ） 化合物５の０．５２ｇから同様に塩酸塩０．５２ｇ（収
率８９．７％）を作成した。融点は１９６．５〜１９８
℃であった。１Ｈ−ＮＭＲ（δｐｐｍ、溶媒：重ＤＭＳ
Ｏｄ６）スペクトルは下記に示す。 （化合物５の塩酸塩）１．２５（９Ｈ，ｓ）、２．６７
（３Ｈ，ｄ）、３．４５〜３．６５（１Ｈ，ｍ）、３．
６５〜３．８５（１Ｈ，ｍ）、４．０２〜４．１５（１
Ｈ，ｍ）、４．２２〜４．３５（１Ｈ，ｍ）、５．８７
（１Ｈ，ｄｔ）、６．３０（１Ｈ，ｄｔ）、７．３５〜
７．５５（３Ｈ，ｍ）、７．５７〜７．６４（２Ｈ，
ｍ）、７．７２（４Ｈ，ｂｓ）、１２．９６（１Ｈ，ｂ
ｒ）Example 3 Production Example 0.75 g of N-methyl-4-phenylbenzylamine was treated in the same manner to give trans-N- (6,6-dimethyl-
2-Heptene-4-ynyl) -N-methyl-4-phenylbenzylamine (Compound 5), cis-N- (6,6-
Dimethyl-2-heptene-4-ynyl) -N-methyl-
0.52 g (yield 45%) and 0.12 g (yield 10.4) of 4-phenylbenzylamine (Compound 6), respectively.
%)Obtained. The 1H-NMR spectrum (δ ppm, deuterated chloroform d1) is shown below. (Compound 5) 1.24 (9H, s), 2.22 (3H,
s), 3.08 (2H, dd), 3.53 (3H,
s), 5.67 (1H, d), 6.11 (1H, d)
t), 7.25 to 7.67 (9H, m) (Compound 6) 1.25 (9H, s), 2.26 (3H,
s), 3.31 (2H, dd), 3.58 (2H, dd)
s), 5.64 (1H, dt), 5.98 (1H, d
t), 7.3 to 7.64 (9H, m) From 0.52 g of the compound 5, 0.52 g of hydrochloride (yield 89.7%) was similarly prepared. Melting point is 196.5-198
° C. 1H-NMR (δ ppm, solvent: heavy DMS
The Od6) spectrum is shown below. (Hydrochloride of compound 5) 1.25 (9H, s), 2.67
(3H, d), 3.45 to 3.65 (1H, m), 3.
65 to 3.85 (1H, m), 4.02 to 4.15 (1
H, m), 4.22 to 4.35 (1H, m), 5.87.
(1H, dt), 6.30 (1H, dt), 7.35
7.55 (3H, m), 7.57 to 7.64 (2H,
m), 7.72 (4H, bs), 12.96 (1H, b
r)

【００２１】（例４）製造例 Ｎ−ジフェニルメチル−Ｎ−メチルアミン２．０ｇを同
様に処理して、２．９０ｇの化合物７を得た。これを同
様に処理し塩酸塩を白色結晶として２．１０ｇ得た。
（収率６１．５％）融点は２２２〜２２４℃であった。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（δｐｐｍ、重ＤＭＳＯｄ６）
は次に示す。 （化合物７の塩酸塩）１．２６（９Ｈ，ｓ）、２．６８
（３Ｈ，ｄ）、３．６４（１Ｈ，ｍ）、３．８６（１
Ｈ，ｍ）、４．８５（１Ｈ，ｄ）、５．７１（１Ｈ，
ｄ）、６．１０（１Ｈ，ｄｔ）、７．２８〜７．５（６
Ｈ，ｍ）、７．８７（４Ｈ，ｍ）、１３．２１（１Ｈ，
ｂｒ） （例５）組成物の例 下記に示す処方に従ってポリスチレンとの組成物を作成
した。即ち、ポリスチレン小球と本発明の化合物であ
る、化合物１とを混合し、溶融成形し歯ブラシの柄を作
成した。 ポリスチレン小球 ９９重量部 化合物１の塩酸塩 １重量部Example 4 Production Example 2.0 g of N-diphenylmethyl-N-methylamine was treated in the same manner to obtain 2.90 g of compound 7. This was treated in the same manner to obtain 2.10 g of hydrochloride as white crystals.
(Yield 61.5%) The melting point was 222-224 ° C.
1H-NMR spectrum (δ ppm, heavy DMSOd6)
Is shown below. (Hydrochloride of compound 7) 1.26 (9H, s), 2.68
(3H, d), 3.64 (1H, m), 3.86 (1
H, m), 4.85 (1H, d), 5.71 (1H,
d), 6.10 (1H, dt), 7.28 to 7.5 (6
H, m), 7.87 (4H, m), 13.21 (1H,
br) (Example 5) Example of composition A composition with polystyrene was prepared according to the following formulation. That is, polystyrene spheres and compound 1 of the present invention were mixed and melt-molded to prepare a toothbrush handle. Polystyrene small spheres 99 parts by weight Compound 1 hydrochloride 1 part by weight

【００２２】（例６）組成物の例 下記に示す処方に従ってポリスチレンとの組成物を作成
した。即ち、ポリスチレン小球と本発明の化合物であ
る、化合物２とを混合し、溶融成形し歯ブラシの柄を作
成した。 ポリスチレン小球 ９０重量部 化合物２の塩酸塩 １０重量部Example 6 Composition Example A composition with polystyrene was prepared according to the following formulation. That is, polystyrene spheres and the compound of the present invention, Compound 2, were mixed and melt-molded to prepare a toothbrush handle. Polystyrene globules 90 parts by weight Compound 2 hydrochloride 10 parts by weight

【００２３】（例７）組成物の例 下記に示す処方に従ってポリスチレンとの組成物を作成
した。即ち、ポリスチレン小球と本発明の化合物であ
る、化合物３とを混合し、溶融成形しボールペンの軸を
作成した。 ポリスチレン小球 ９９．９重量部 化合物３の塩酸塩 ０．１重量部Example 7 Composition Example A composition with polystyrene was prepared according to the following formulation. That is, polystyrene spheres were mixed with the compound of the present invention, compound 3, and melt-molded to prepare a ball-point pen shaft. Polystyrene small spheres 99.9 parts by weight Compound 3 hydrochloride 0.1 parts by weight

【００２４】（例８）組成物の例 下記に示す処方に従ってポリスチレンとの組成物を作成
した。即ち、ポリスチレン小球と本発明の化合物であ
る、化合物４とを混合し、溶融成形しボールペンの軸を
作成した。 ポリスチレン小球 ９９重量部 化合物４の塩酸塩 １重量部Example 8 Composition Example A composition with polystyrene was prepared according to the following formulation. That is, a polystyrene ball was mixed with the compound 4 of the present invention, which was compounded, and melt-molded to prepare a shaft of a ballpoint pen. Polystyrene small spheres 99 parts by weight Compound 4 hydrochloride 1 part by weight

【００２５】（例９）組成物の例 下記に示す処方に従って水虫治療用の軟膏を作成した。
即ち、処方成分をニーダーに秤込み混練りして軟膏を得
た。 ワセリン ９９重量部 化合物１の塩酸塩 １重量部Example 9 Composition Example An ointment for treating athlete's foot was prepared according to the following formulation.
That is, the ingredients were weighed and kneaded in a kneader to obtain an ointment. Vaseline 99 parts by weight Compound 1 hydrochloride 1 part by weight

【００２６】（例１０）組成物の例 下記に示す処方に従って水虫治療用の軟膏を作成した。
即ち、処方成分をニーダーに秤込み混練りして軟膏を得
た。 吸水軟膏 ９９重量部 化合物２ １重量部Example 10 Composition Example An ointment for treating athlete's foot was prepared according to the following formulation.
That is, the ingredients were weighed and kneaded in a kneader to obtain an ointment. Water-absorbing ointment 99 parts by weight Compound 2 1 part by weight

【００２７】（例１１）組成物の例 下記に示す処方成分を攪拌可溶化して液剤を得た。 エタノール ９２重量部 メタクリル酸アルキルエステルコポリマー ２重量部 化合物３ １重量部 プロピレングリコール ５重量部Example 11 Composition Example The following formulation components were solubilized with stirring to obtain a liquid formulation. Ethanol 92 parts by weight Alkyl methacrylate copolymer 2 parts by weight Compound 3 1 part by weight Propylene glycol 5 parts by weight

【００２８】（例１２）組成物の例 下記に示す処方成分を攪拌可溶化して液剤を得た。 エタノール ９２重量部 メタクリル酸アルキルエステルコポリマー ２重量部 化合物４の塩酸塩 １重量部 プロピレングリコール ５重量部Example 12 Composition Example Liquid ingredients were obtained by solubilizing the ingredients shown below with stirring. Ethanol 92 parts by weight Alkyl methacrylate copolymer 2 parts by weight Hydrochloride of compound 4 1 part by weight Propylene glycol 5 parts by weight

【００２９】（例１３）組成物の例 下記に示す処方成分を攪拌可溶化して液剤を得た。 エタノール ９２重量部 メタクリル酸アルキルエステルコポリマー ２重量部 化合物５の塩酸塩 １重量部 プロピレングリコール ５重量部Example 13 Composition Example Liquid ingredients were obtained by solubilizing the ingredients shown below with stirring. Ethanol 92 parts by weight Alkyl methacrylate copolymer 2 parts by weight Compound 5 hydrochloride 1 part by weight Propylene glycol 5 parts by weight

【００３０】（例１４）組成物の例 下記に示す処方成分を攪拌可溶化して液剤を得た。 エタノール ９２重量部 メタクリル酸アルキルエステルコポリマー ２重量部 化合物６の塩酸塩 １重量部 プロピレングリコール ５重量部Example 14 Composition Example Liquid ingredients were obtained by solubilizing the ingredients shown below with stirring. Ethanol 92 parts by weight Alkyl methacrylate copolymer 2 parts by weight Hydrochloride of compound 6 1 part by weight Propylene glycol 5 parts by weight

【００３１】（例１５）組成物の例 下記に示す処方成分を攪拌可溶化して液剤を得た。 エタノール ９２重量部 メタクリル酸アルキルエステルコポリマー ２重量部 化合物７の塩酸塩 １重量部 プロピレングリコール ５重量部(Example 15) Example of composition The components shown below were solubilized with stirring to obtain a liquid preparation. Ethanol 92 parts by weight Alkyl methacrylate copolymer 2 parts by weight Compound 7 hydrochloride 1 part by weight Propylene glycol 5 parts by weight

【００３２】[0032]

【実施例】【Example】

実施例１ 抗菌性試験（生育阻止濃度の測定） トリコ フィトンに対する本発明の化合物の抗真菌作用を求め
た。即ち、トリコフィトン・メンタグロファイテス（T.
mentagrophytes TIMM1189）を予めサブロー寒天培地の
斜面に２７℃で２週間培養して分生子を充分つくらせ
る。これをツィーン８０を０．０５重量／容量％含有す
る滅菌生理食塩水で白金耳で擦りながら洗浄し分生子を
浮遊させる。これを二枚重ねのガーゼで濾過し分生子の
みを生理食塩水に浮遊する形で取り出した。分生子の濃
度を１０⁵個／ｍｌになるように調整し試験菌菌液とし
た。一方、化合物１〜６の塩酸塩を４ｍｇとり、ジメチ
ルスルホキサイド１ｍｌを加え原液とし、これを順次エ
タノールで２倍希釈し希釈薬剤液を調整した。組織培養
用９６穴マイクロプレートの各ウェルにサブロー・デキ
ストロース培地１７５μｌ、薬剤溶液５μｌ、試験菌菌
液２０μｌを加え、良く混和した後、２７℃で１週間培
養し目視にて完全に発育を阻止する最小濃度を探し、最
小生育阻止濃度とした。結果は、表１に示す。この表よ
り本発明の化合物が優れた抗真菌作用を有していること
が判る。Example 1 Antibacterial Test (Measurement of Growth Inhibitory Concentration) The antifungal action of the compound of the present invention on trichophyton was determined. That is, Trichophyton Mentaglophytes (T.
mentagrophytes TIMM1189) is pre-cultured on the slope of Sabouraud's agar medium at 27 ° C. for 2 weeks to sufficiently produce conidia. This is washed with a sterilized physiological saline solution containing Tween 80 at 0.05% by weight / volume while rubbing with platinum loops to suspend conidia. This was filtered with two layers of gauze and only conidia were taken out in a form of floating in physiological saline. The concentration of conidia was adjusted to 10 ⁵ cells / ml to prepare a test bacterial solution. On the other hand, 4 mg of the hydrochloride salt of Compounds 1 to 6 was added to 1 ml of dimethyl sulfoxide to prepare a stock solution, which was successively diluted 2-fold with ethanol to prepare a diluted drug solution. To each well of a 96-well microplate for tissue culture, 175 μl of Sabouraud-dextrose medium, 5 μl of drug solution, 20 μl of test bacterial solution were added, mixed well, and cultured at 27 ° C. for 1 week to completely prevent development visually. The minimum concentration was searched for and the minimum growth inhibitory concentration was set. The results are shown in Table 1. From this table, it can be seen that the compounds of the present invention have excellent antifungal activity.

【００３３】[0033]

【表１】 [Table 1]

【００３４】[0034]

【発明の効果】本発明によれば、抗真菌剤に好適な新規
化合物が提供できる。INDUSTRIAL APPLICABILITY According to the present invention, a novel compound suitable as an antifungal agent can be provided.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 横溝 優一 神奈川県横浜市戸塚区柏尾町560 ポーラ 化成工業株式会社戸塚研究所内 (72)発明者 馬島 敏郎 神奈川県横浜市戸塚区柏尾町560 ポーラ 化成工業株式会社戸塚研究所内 (72)発明者 伊藤 隆男 神奈川県横浜市戸塚区柏尾町560 ポーラ 化成工業株式会社戸塚研究所内 (72)発明者 中島 琢自 神奈川県横浜市戸塚区柏尾町560 ポーラ 化成工業株式会社戸塚研究所内 (72)発明者 野沢 暁 神奈川県横浜市戸塚区柏尾町560 ポーラ 化成工業株式会社戸塚研究所内 ─────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of the front page (72) Yuichi Yokomizo Yuichi Yokomizo 560 Kashio-cho, Totsuka-ku, Yokohama-shi, Kanagawa Pola Chemical Industry Co., Ltd. Totsuka Research Laboratory (72) Inventor Toshiro Majima 560 Kashio-cho, Totsuka-ku, Yokohama-shi, Kanagawa Pola Kasei Kogyo Totsuka Research Institute Co., Ltd. (72) Inventor Takao Ito 560 Kashio-cho, Totsuka-ku, Yokohama, Kanagawa Pola Chemical Industry Co., Ltd. (72) Inventor Takuji Nakajima 560 Kashio-cho, Totsuka-ku, Yokohama, Kanagawa Prefecture Pola Chemical Industry Co., Ltd. Company Totsuka Research Institute (72) Inventor Akira Nozawa 560 Kashio-cho, Totsuka-ku, Yokohama-shi, Kanagawa Pola Chemical Industry Co., Ltd. Totsuka Research Laboratory

Claims (7)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項１】 一般式（Ｉ）に表されるベンジルアミン
誘導体及び生理的に許容されるそれらの塩。 【化１】 一般式（Ｉ） （但し、式中Ｒ１、Ｒ４は置換基を有していても良い炭
素数６〜１８の芳香族炭化水素を表し、Ｒ２は少なくと
も６個のパイ電子を有する炭素数４〜１２の脂肪族不飽
和炭化水素基、Ｒ３は炭素数１〜４のアルキル基を表
し、ｎは１〜４の整数を表す。）1. A benzylamine derivative represented by the general formula (I) and a physiologically acceptable salt thereof. Embedded image General formula (I) (In the formula, R1 and R4 represent an aromatic hydrocarbon having 6 to 18 carbon atoms which may have a substituent, and R2 has 4 to 4 carbon atoms having at least 6 pi electrons. 12 aliphatic unsaturated hydrocarbon groups, R3 represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and n represents an integer of 1 to 4) 【請求項２】 一般式（Ｉ）に表される化合物が、トラ
ンス−Ｎ−（６，６−ジメチル−２−ヘプテン−４−イ
ニル）−Ｎ−メチル−２−フェニルベンジルアミン（化
合物１）、シス−Ｎ−（６，６−ジメチル−２−ヘプテ
ン−４−イニル）−Ｎ−メチル−２−フェニルベンジル
アミン（化合物２）、トランス−Ｎ−（６，６−ジメチ
ル−２−ヘプテン−４−イニル）−Ｎ−メチル−３−フ
ェニルベンジルアミン（化合物３）、シス−Ｎ−（６，
６−ジメチル−２−ヘプテン−４−イニル）−Ｎ−メチ
ル−３−フェニルベンジルアミン（化合物４）、トラン
ス−Ｎ−（６，６−ジメチル−２−ヘプテン−４−イニ
ル）−Ｎ−メチル−４−フェニルベンジルアミン（化合
物５）、シス−Ｎ−（６，６−ジメチル−２−ヘプテン
−４−イニル）−Ｎ−メチル−４−フェニルベンジルア
ミン（化合物６）、Ｎ−（６，６−イメチル−２−ヘプ
テン−４−イニル）−Ｎ−（ジフェニルメチル）メチル
アミン（化合物７）の何れかである、請求項１記載の化
合物。 【化２】 化合物１ 【化３】 化合物２ 【化４】 化合物３ 【化５】 化合物４ 【化６】 化合物５ 【化７】 化合物６ 【化８】 化合物７2. The compound represented by the general formula (I) is trans-N- (6,6-dimethyl-2-heptene-4-ynyl) -N-methyl-2-phenylbenzylamine (Compound 1). , Cis-N- (6,6-dimethyl-2-heptene-4-ynyl) -N-methyl-2-phenylbenzylamine (Compound 2), trans-N- (6,6-dimethyl-2-heptene- 4-ynyl) -N-methyl-3-phenylbenzylamine (Compound 3), cis-N- (6,
6-Dimethyl-2-hepten-4-ynyl) -N-methyl-3-phenylbenzylamine (Compound 4), trans-N- (6,6-dimethyl-2-hepten-4-ynyl) -N-methyl -4-Phenylbenzylamine (Compound 5), cis-N- (6,6-Dimethyl-2-heptene-4-ynyl) -N-methyl-4-phenylbenzylamine (Compound 6), N- (6. The compound according to claim 1, which is any one of 6-imethyl-2-heptene-4-ynyl) -N- (diphenylmethyl) methylamine (Compound 7). Embedded image Compound 1 Compound 2 Compound 3 Compound 4 Compound 5 Compound 6 Compound 7 【請求項３】 生理的に許容される塩が塩酸塩である、
請求項１又は２記載の化合物。3. The physiologically acceptable salt is a hydrochloride,
The compound according to claim 1 or 2. 【請求項４】 請求項１〜３の何れか一項に記載の化合
物からなる抗真菌剤。4. An antifungal agent comprising the compound according to any one of claims 1 to 3. 【請求項５】 請求項４記載の抗真菌剤から選ばれる１
種乃至は２種以上を含有する組成物。5. An antifungal agent selected from claim 4
A composition containing one or more species. 【請求項６】 請求項１〜３の何れか一項に記載の化合
物から選ばれる１種乃至は２種以上を含有する組成物。6. A composition containing one or more compounds selected from the compounds according to claim 1. 【請求項７】 用途が医薬であることを特徴とする請求
項５又は６記載の組成物。7. The composition according to claim 5, wherein the composition is used as a medicament.