JPH09235257A - Tranexamic acid derivative - Google Patents

Abstract

PROBLEM TO BE SOLVED: To obtain the subject new compound excellent in skin whitening effect, and skin roughness preventing and improving effects, and useful as a dermal agent for external use high in safety. SOLUTION: This tranexamic acid derivative is an ester of gentisic acid with tranexamic acid expressed by the formula and salt thereof, e.g. 2-(trans-4- aminomethylcyclohexylcarbonyloxy)-5methoxybenzoic acid. The compound of the formula is obtained by reacting tranexamic acid car reactive derivative thereof with gentisic acid monomethylether in a solvent (e.g.; THF) at a room temperature to the boiling point of the solvent for 1-8hr. A dermal agent for external use such as cosmetic material and a medicine, are prepared by mixing 0.001-20wt.% ester of gentisic acid monomethylether with tranexamic acid or salt thereof as an active ingredient, preferably 0.01-7wt.% therein.

Description

【発明の詳細な説明】Detailed Description of the Invention

【０００１】[0001]

【発明の属する技術分野】本発明は皮膚美白効果および
肌荒れ防止、改善効果を有する新規なゲンチシン酸モノ
メチルエーテルとトラネキサム酸のエステル体およびそ
の塩ならびにこれらの化合物を有効成分として含有する
皮膚外用剤に関する。TECHNICAL FIELD The present invention relates to a novel esterification product of gentisic acid monomethyl ether and tranexamic acid and a salt thereof having a skin lightening effect and a skin roughening preventing and improving effect, and a skin external preparation containing these compounds as an active ingredient. .

【０００２】[0002]

【従来の技術】皮膚のしみなどの発生機序については一
部不明な点もあるが、一般には、ホルモンの異常や日光
からの紫外線の刺激が原因となってメラニン色素が形成
され、これが皮膚内に異常沈着するものと考えられてい
る。この様なしみやあざの治療法にはメラニンの生成を
抑制する物質、例えば、ビタミンＣを大量に投与する方
法、グルタチオン等を注射する方法あるいはコウジ酸、
システイン等を軟膏、クリ−ム、ロ−ションなどの形態
にして、局所に塗布するなどの方法がとられている。ま
た、欧米ではハイドロキノン製剤が医薬品として用いら
れている。2. Description of the Related Art Although there are some unclear points about the mechanism of the occurrence of skin spots and the like, melanin pigments are generally formed due to hormonal abnormalities and stimulation of ultraviolet rays from sunlight. It is believed to be abnormally deposited within. Treatment of such spots and bruises includes substances that suppress the production of melanin, such as a method of administering a large amount of vitamin C, a method of injecting glutathione, etc., or kojic acid,
A method of applying cysteine or the like in the form of an ointment, cream, lotion, or the like, and topically applying the composition is employed. In the United States and Europe, hydroquinone preparations are used as pharmaceuticals.

【０００３】[0003]

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、これら
の化合物はハイドロキノンを除いてはその効果の発現が
きわめて緩慢であるため、美白効果が十分でない。一
方、ハイドロキノンは効果は一応認められているが、感
作性があるため一般には使用が制限されている。本発明
は、前記従来技術に鑑みなされたものであり、安全性が
高く、かつ一剤において優れた美白効果および肌荒れ防
止、改善効果を併せ持つ皮膚外用剤を提供することを目
的とする。However, except for hydroquinone, these compounds exhibit their effects very slowly, so that they do not have sufficient whitening effect. On the other hand, although the effect of hydroquinone is tentatively recognized, its use is generally limited because of its sensitizing property. The present invention has been made in view of the above prior art, and an object of the present invention is to provide a skin external preparation having high safety and having an excellent whitening effect, prevention of rough skin, and improvement effect in one agent.

【課題を解決するための手段】[Means for Solving the Problems]

【０００４】前記目的を達成するために発明者らが鋭意
研究を重ねた結果、新規なゲンチシン酸モノメチルエー
テルとトラネキサム酸のエステル体およびその塩がハイ
ドロキノン以上に美白効果を発揮すること、さらに、肌
荒れ防止、改善効果を有することを見出し、本発明を完
成するに至った。As a result of intensive studies conducted by the present inventors in order to achieve the above-mentioned object, it was found that the novel ester form of gentisic acid monomethyl ether and tranexamic acid and salts thereof exert a whitening effect more than hydroquinone, and further rough skin. The inventors have found that they have preventive and improving effects, and have completed the present invention.

【０００５】すなわち、本発明にかかるゲンチシン酸モ
ノメチルエーテルとトラネキサム酸のエステル体および
その薬理学的に許容される塩は、下記一般式化２で表さ
れることを特徴とする。That is, the ester form of gentisic acid monomethyl ether and tranexamic acid and the pharmacologically acceptable salt thereof according to the present invention are represented by the following general formula 2.

【化２】 Embedded image

【０００６】また、本発明は、ゲンチシン酸モノメチル
エーテルとトラネキサム酸のエステル体およびその薬理
学的に許容される塩一種または二種以上を含有すること
を特徴とする皮膚外用剤を提供するものである。The present invention also provides an external preparation for skin, which comprises an ester of gentisic acid monomethyl ether and tranexamic acid and one or more pharmacologically acceptable salts thereof. is there.

【０００７】[0007]

【発明の実施の形態】以下、本発明の実施の形態につい
て詳細に説明する。本発明にかかるゲンチシン酸モノメ
チルエーテルとトラネキサム酸のエステル体およびその
薬理学的に許容される塩を具体的に物質名を例示すれ
ば、２−（トランス−４−アミノメチルシクロヘキシル
カルボニルオキシ）−５−メトキシ安息香酸、５−（ト
ランス−４−アミノメチルシクロヘキシルカルボニルオ
キシ）−２−メトキシ安息香酸、２−（トランス−４−
アミノメチルシクロヘキシルカルボニルオキシ）−５−
メトキシ安息香酸塩酸塩、２−（トランス−４−アミノ
メチルシクロヘキシルカルボニルオキシ）−５−メトキ
シ安息香酸ナトリウム塩、５−（トランス−４−アミノ
メチルシクロヘキシルカルボニルオキシ）−２−メトキ
シ安息香酸塩酸塩、５−（トランス−４−アミノメチル
シクロヘキシルカルボニルオキシ）−２−メトキシ安息
香酸カリウム塩等を挙げることができる。本発明にかか
るゲンチシン酸モノメチルエーテルとトラネキサム酸の
エステル体およびその塩は新規化合物であり、例えば、
次の方法により合成することができる。Embodiments of the present invention will be described below in detail. The substance name of the ester form of gentisic acid monomethyl ether and tranexamic acid and the pharmacologically acceptable salt thereof according to the present invention is specifically illustrated by 2- (trans-4-aminomethylcyclohexylcarbonyloxy) -5. -Methoxybenzoic acid, 5- (trans-4-aminomethylcyclohexylcarbonyloxy) -2-methoxybenzoic acid, 2- (trans-4-
Aminomethylcyclohexylcarbonyloxy) -5-
Methoxybenzoic acid hydrochloride, 2- (trans-4-aminomethylcyclohexylcarbonyloxy) -5-methoxybenzoic acid sodium salt, 5- (trans-4-aminomethylcyclohexylcarbonyloxy) -2-methoxybenzoic acid hydrochloride, Examples thereof include 5- (trans-4-aminomethylcyclohexylcarbonyloxy) -2-methoxybenzoic acid potassium salt. The ester form of gentisic acid monomethyl ether and tranexamic acid and salts thereof according to the present invention are novel compounds.
It can be synthesized by the following method.

【０００８】本発明にかかる皮膚外用剤の主成分として
好適な前記化２で示されるゲンチシン酸モノメチルエー
テルとトラネキサム酸のエステル体およびその薬理学的
に許容される塩は、優れた美白効果および肌荒れ防止、
改善効果を有し、しかも、安全性が高い。なお、特開平
６−４１０３２には、前記化２で示される化合物の類似
化合物が記載されているが、構造的に見ると、その化合
物はアルコール部のベンゼン環上の４位に極性基である
水酸基を有することを特徴とするものである。本発明の
前記化２で示されるゲンチシン酸モノメチルエーテルと
トラネキサム酸のエステル体およびその薬理学的に許容
される塩は、そのような極性基を有しておらず物性的に
も異なるとともに、従来開示されたことのない新規な化
合物である。The ester form of gentisic acid monomethyl ether and tranexamic acid represented by the above chemical formula 2 and a pharmacologically acceptable salt thereof, which are suitable as a main component of the external preparation for skin according to the present invention, have an excellent whitening effect and rough skin. Prevention,
It has an improving effect and is highly safe. It should be noted that JP-A-6-41032 describes a compound similar to the compound represented by Chemical Formula 2, but structurally, the compound is a polar group at the 4-position on the benzene ring of the alcohol moiety. It is characterized by having a hydroxyl group. The ester form of gentisic acid monomethyl ether and tranexamic acid represented by the above Chemical Formula 2 of the present invention and the pharmacologically acceptable salt thereof have no such polar group and are different in physical properties. It is a novel compound that has never been disclosed.

【０００９】本発明で提供される前記化２で示される化
合物の製造方法としては、例えば、次の方法により合成
することができる。As a method for producing the compound represented by the chemical formula 2 provided in the present invention, for example, the compound can be synthesized by the following method.

【００１０】すなわちトラネキサム酸またはその反応性
誘導体にゲンチシン酸モノメチルエーテルを反応させる
ことによりトラネキサム酸とゲンチシン酸モノメチルエ
ーテルとのエステルが製造される。トラネキサム酸の反
応性誘導体としては酸クロライド、酸ブロマイドのよう
な酸ハライド、混合酸無水物等が好ましい。反応は反応
に関与しない溶媒、例えば、ジクロロメタン、ジクロロ
エタン、クロロホルム、アセトニトリル、テトラヒドロ
フラン、ベンゼン、トルエン等の有機溶媒中で、１〜８
時間、室温〜溶媒の沸点で反応させるのが好ましい。ト
ラネキサム酸をそのまま反応させる場合にはジシクロヘ
キシルカルボジイミド等の縮合剤を共存させるのが好ま
しい。また、トラネキサム酸のアミノ基を適当な保護
基、例えば、ベンジルオキシカルボニル基等によって保
護しておき、エステル化後に該保護基を接触還元等によ
り脱離してもよい。また、ゲンチシン酸モノメチルエー
テルのカルボキシル基を適当な保護基、例えば、ベンジ
ル基等によって保護しておき、エステル化後に該保護基
を接触還元等により脱離してもよい。なお、上記の各反
応において用いられている原料化合物は、商業上入手可
能であるか、あるいは公知の方法を用いて容易に合成す
ることができる。That is, an ester of tranexamic acid and gentisic acid monomethyl ether is produced by reacting tranexamic acid or its reactive derivative with gentisic acid monomethyl ether. As the reactive derivative of tranexamic acid, acid chloride, acid halide such as acid bromide, mixed acid anhydride and the like are preferable. The reaction is carried out in a solvent not involved in the reaction, for example, an organic solvent such as dichloromethane, dichloroethane, chloroform, acetonitrile, tetrahydrofuran, benzene, toluene, etc.
The reaction is preferably performed at room temperature to the boiling point of the solvent for a time. When the tranexamic acid is reacted as it is, it is preferable to coexist a condensing agent such as dicyclohexylcarbodiimide. Alternatively, the amino group of tranexamic acid may be protected with a suitable protecting group such as a benzyloxycarbonyl group, and the esterified ester may be removed by catalytic reduction or the like. Alternatively, the carboxyl group of gentisic acid monomethyl ether may be protected with a suitable protecting group such as a benzyl group, and the protecting group may be removed by catalytic reduction after esterification. The starting compound used in each of the above reactions is commercially available or can be easily synthesized by a known method.

【００１１】本発明にかかる前記化２で示される化合物
は、必要に応じて酸付加塩とすることができる。酸付加
塩としては、例えば塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸等
の無機酸塩、あるいは酢酸、乳酸、マレイン酸、フマル
酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエ
ンスルホン酸等の有機酸塩、あるいはナトリウム塩、カ
リウム塩、アンモニウム塩、マグネシウム塩、カルシウ
ム塩等の無機塩あるいはモノエタノールアミン、ジエタ
ノールアミン、トリエタノールアミン等の有機塩が挙げ
られる。これらの塩は通常の方法により容易に製造する
ことができる。The compound represented by the chemical formula 2 according to the present invention can be made into an acid addition salt, if necessary. Examples of the acid addition salt include inorganic acid salts such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid and hydrobromic acid, or acetic acid, lactic acid, maleic acid, fumaric acid, tartaric acid, citric acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid and the like. And organic salts such as sodium salts, potassium salts, ammonium salts, magnesium salts, calcium salts and the like, or monoethanolamine, diethanolamine, triethanolamine and the like. These salts can be easily produced by a usual method.

【００１２】本発明の皮膚外用剤は、このようにして得
られたゲンチシン酸モノメチルエーテルとトラネキサム
酸のエステル体およびその塩を少なくとも１種以上含有
し、その配合量は皮膚外用剤全量中0.001 〜20重量％、
好ましくは0.01〜７重量％である。0.001 重量％未満で
は皮膚美白効果および肌荒れ防止、改善効果に乏しく、
20重量％を越えて配合しても効果の増加は望めない。The external preparation for skin of the present invention contains at least one ester of gentisic acid monomethyl ether and tranexamic acid thus obtained and salts thereof, and the compounding amount thereof is 0.001 to 10% based on the total amount of the external preparation for skin. 20% by weight,
It is preferably 0.01 to 7% by weight. If it is less than 0.001% by weight, the skin whitening effect, the rough skin prevention and improvement effects are poor,
Even if it exceeds 20% by weight, the effect cannot be expected to increase.

【００１３】本発明の皮膚外用剤には上記した必須構成
成分の他に通常化粧品や医薬品等の皮膚外用剤に用いら
れる他の成分、例えば、粉末成分、液体油脂、固体油
脂、ロウ、炭化水素、高級脂肪酸、高級アルコール、エ
ステル類、シリコーン、アニオン界面活性剤、カチオン
界面活性剤、両性界面活性剤、非イオン界面活性剤、保
湿剤、水溶性高分子化合物、増粘剤、皮膜剤、紫外線吸
収剤、金属イオン封鎖剤、低級アルコール、多価アルコ
ール、糖類、アミノ酸類、有機アミン類、合成樹脂エマ
ルジョン、ｐＨ調製剤、皮膚栄養剤、ビタミン類、酸化
防止剤、酸化防止助剤、香料、水等を必要に応じて適宜
配合することができる。これらの成分はそれぞれ一種を
用いてもよいし、二種以上を用いてもよい。The external preparation for skin of the present invention contains, in addition to the above-mentioned essential components, other components usually used in external preparations for skin such as cosmetics and pharmaceuticals, for example, powder components, liquid oils and fats, solid oils and fats, waxes and hydrocarbons. , Higher fatty acids, higher alcohols, esters, silicones, anionic surfactants, cationic surfactants, amphoteric surfactants, nonionic surfactants, humectants, water-soluble polymer compounds, thickeners, film agents, ultraviolet rays Absorbents, sequestering agents, lower alcohols, polyhydric alcohols, sugars, amino acids, organic amines, synthetic resin emulsions, pH adjusting agents, skin nutrients, vitamins, antioxidants, antioxidant aids, fragrances, Water or the like can be appropriately added if necessary. Each of these components may be used alone or in combination of two or more.

【００１４】[0014]

【実施例】以下、本発明にかかるゲンチシン酸モノメチ
ルエーテルとトラネキサム酸のエステル体のいくつかを
例として本発明の実施の形態をさらに詳細に説明する。
先ず、本発明にかかるゲンチシン酸モノメチルエーテル
とトラネキサム酸のエステル体およびその塩の製造方法
を示すが、これに先立って、原料化合物の製造方法を、
参考例１、２に示す。EXAMPLES Hereinafter, embodiments of the present invention will be described in more detail with reference to some of ester forms of gentisic acid monomethyl ether and tranexamic acid according to the present invention.
First, a method for producing an ester of gentisic acid monomethyl ether and tranexamic acid according to the present invention and a salt thereof will be shown. Prior to this, a method for producing a raw material compound,
Refer to Reference Examples 1 and 2.

【００１５】参考例１ トラネキサム酸のアミノ基保護
体の合成 トラネキサム酸 (6.3g,40mmole) の10％水酸化ナトリウ
ム水溶液（16ml) にベンジルオキシカルボニルクロライ
ド (8.2g,48mmole) 、10％水酸化ナトリウム水溶液 (20
ml) を氷冷攪拌下、順次滴下した。氷冷下１時間攪拌
後、塩酸を加え反応系内を酸性にした後、結晶をろ取し
た。ベンゼン−石油エ−テルより再結晶し、トランス−
４−ベンジルオキシカルボニルアミノメチルシクロヘキ
サンカルボン酸 (10.7g,収率92％）を得た。 融点 114〜116 ℃ Reference Example 1 Protection of amino group of tranexamic acid
Body synthesis Tranexamic acid (6.3g, 40mmole) in 10% sodium hydroxide solution (16ml) in benzyloxycarbonyl chloride (8.2g, 48mmole), 10% sodium hydroxide solution (20ml)
(ml) was added dropwise with stirring under ice cooling. After stirring for 1 hour under ice cooling, hydrochloric acid was added to acidify the reaction system, and the crystals were collected by filtration. Recrystallized from benzene-petroleum ether and trans-
4-Benzyloxycarbonylaminomethylcyclohexanecarboxylic acid (10.7 g, yield 92%) was obtained. Melting point 114-116 ° C

【００１６】製造例１ ゲンチシン酸モノメチルエーテ
ルとトラネキサム酸のエステル体の塩酸塩 （１） ゲンチシン酸モノメチルエーテルとトラネキサ
ム酸のエステル体の保護体 トランス−４−ベンジルオキシカルボニルアミノメチル
シクロヘキサンカルボン酸（10.0g,34.3mmole)を塩化チ
オニル（10ml）に加え、40℃にて30分間反応させた後、
反応系内に石油エ−テル（100ml)を加え析出した白色結
晶をろ取した。この白色結晶の乾燥テトラヒドロフラン
溶液（50ml）を室温攪拌下、２−ヒドロキシ−５−メト
キシ安息香酸（5.38g,31.9mmole)とトリエチルアミン
（3.24g,32mmole)を溶解した乾燥テトラヒドロフラン溶
液（50ml) に徐々に滴下した後、さらに60℃にて４時間
攪拌反応させた。反応系内に析出したトリエチルアミン
塩酸塩をろ去した後、反応液を減圧濃縮し、得られた残
査を酢酸エチルに溶解し、希塩酸、水にて順次洗浄し
た。酢酸エチル層を減圧濃縮し、得られた残査を含水エ
タノールより結晶化し、２−（トランス−４−ベンジル
オキシカルボニルアミノメチルシクロヘキシルカルボニ
ルオキシ）−５−メトキシ安息香酸（7.70g,収率54％）
を得た。 融点 138〜140 ℃ Production Example 1 Monomethylete gentisate
Hydrochloride of ester of tranexamic acid and tranexamic acid (1) Protected ester of monomethyl ether of gentisic acid and tranexamic acid Trans-4-benzyloxycarbonylaminomethylcyclohexanecarboxylic acid (10.0g, 34.3mmole) was added to thionyl chloride (10ml). ) And reacting at 40 ° C for 30 minutes,
Petroleum ether (100 ml) was added to the reaction system, and the precipitated white crystals were collected by filtration. A solution of this white crystal in dry tetrahydrofuran (50 ml) was gradually stirred into a dry tetrahydrofuran solution (50 ml) in which 2-hydroxy-5-methoxybenzoic acid (5.38 g, 31.9 mmole) and triethylamine (3.24 g, 32 mmole) were dissolved under stirring at room temperature. Then, the mixture was stirred and reacted at 60 ° C. for 4 hours. The triethylamine hydrochloride precipitated in the reaction system was filtered off, the reaction solution was concentrated under reduced pressure, the obtained residue was dissolved in ethyl acetate, and washed successively with diluted hydrochloric acid and water. The ethyl acetate layer was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was crystallized from water-containing ethanol to give 2- (trans-4-benzyloxycarbonylaminomethylcyclohexylcarbonyloxy) -5-methoxybenzoic acid (7.70 g, yield 54%). )
I got Melting point 138-140 ° C

【００１７】（２） ゲンチシン酸モノメチルエーテル
とトラネキサム酸のエステル体塩酸塩 ２−（トランス−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ
メチルシクロヘキシルカルボニルオキシ）−５−メトキ
シ安息香酸（7.30g ,16.5mmole) をエタノール（150ml)
に溶解し、10％パラジウム炭素（700mg)を加え、室温、
常圧にて接触還元を行った。理論量の水素が吸収された
後、触媒をろ去、反応液を減圧濃縮し、残査を得た。こ
れを希塩酸にて処理、エーテルより結晶化し、２−（ト
ランス−４−アミノメチルシクロヘキシルカルボニルオ
キシ）−５−メトキシ安息香酸塩酸塩を白色結晶（4.60
g，収率 80 ％）として得た。得られた、２−（トラン
ス−４−アミノメチルシクロヘキシルカルボニルオキ
シ）−５−メトキシ安息香酸塩酸塩の分析値は次の通り
であった。(2) Ester hydrochloride of gentisic acid monomethyl ether and tranexamic acid 2- (trans-4-benzyloxycarbonylaminomethylcyclohexylcarbonyloxy) -5-methoxybenzoic acid (7.30 g, 16.5 mmole) was added to ethanol ( (150 ml)
Dissolved in 10% palladium carbon (700 mg) at room temperature,
The catalytic reduction was carried out at atmospheric pressure. After the theoretical amount of hydrogen was absorbed, the catalyst was filtered off and the reaction solution was concentrated under reduced pressure to obtain a residue. This was treated with diluted hydrochloric acid and crystallized from ether to give 2- (trans-4-aminomethylcyclohexylcarbonyloxy) -5-methoxybenzoic acid hydrochloride as white crystals (4.60
g, yield 80%). The analytical values of the obtained 2- (trans-4-aminomethylcyclohexylcarbonyloxy) -5-methoxybenzoic acid hydrochloride were as follows.

【００１８】融点 196〜197 ℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_6,ＴＭＳ，ｐｐｍ） δ０．９７〜１．１３（ｍ，２Ｈ，シクロヘキサン環） δ１．３５〜１．５２（ｍ，２Ｈ，シクロヘキサン環） δ１．５６〜１．７０（ｍ，１Ｈ，シクロヘキサン環） δ１．９０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝11.2 Hz,シクロヘキサン
環） δ２．１１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝11.2 Hz,シクロヘキサン
環） δ２．４５〜２．５５（ｍ，１Ｈ，シクロヘキサン環） δ２．６６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，−ＣＨ₂ ＮＨ
₂ ） δ３．８０（ｓ，３Ｈ，−ＯＣＨ₃ ） δ７．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，ベンゼン環Ｈ
−３） δ７．１３〜７．２２（ｍ，１Ｈ，ベンゼン環Ｈ−４） δ７．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，ベンゼン環Ｈ
−６） δ８．１６（ｂｓ，３Ｈ，−ＮＨ₃ ⁺ Ｃｌ^- ） δ１３．０５（ｂｓ，１Ｈ，−ＣＯＯＨ）¹³ Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_6,ＴＭＳ，ｐｐｍ） δ２７．５（シクロヘキサン環Ｃ−３，Ｃ−５） δ２８．６（シクロヘキサン環Ｃ−２，Ｃ−６） δ３４．８（シクロヘキサン環Ｃ−４） δ４１．９（シクロヘキサン環Ｃ−１） δ４４．０（−ＣＨ₂ ＮＨ₂ ） δ５５．６（−ＯＣＨ₃ ） δ１１５．３（ベンゼン環Ｃ−６） δ１１８．９（ベンゼン環Ｃ−４） δ１２４．６，δ１２４．９（ベンゼン環Ｃ−１，Ｃ−
３） δ１４３．２（ベンゼン環Ｃ−２） δ１５６．４（ベンゼン環Ｃ−５） δ１６５．３（エステルＣ＝Ｏ） δ１７３．５（−ＣＯＯＨ） 元素分析値 Ｃ₁₆Ｈ₂₁ＮＯ₅ ・ＨＣｌとして 計算値（％） Ｃ：55.90 ，Ｈ：6.45 ，Ｎ：4.07 ，Ｃｌ：10.31 実測値（％） Ｃ：55.72 ，Ｈ：6.32 ，Ｎ：4.13 ，Ｃｌ：10.55 Melting point 196 to 197 ° C. ¹ H-NMR (DMSO-d _6, TMS, ppm) δ 0.97 to 1.13 (m, 2H, cyclohexane ring) δ 1.35 to 1.52 (m, 2H, cyclohexane) Ring) δ1.56 to 1.70 (m, 1H, cyclohexane ring) δ1.90 (d, 2H, J = 11.2 Hz, cyclohexane ring) δ2.11 (d, 2H, J = 11.2 Hz, cyclohexane ring) δ2 .45~2.55 (m, 1H, cyclohexane ring) δ2.66 (d, 2H, J = 6.8Hz, -C H 2 NH
_{2) δ3.80 (s, 3H,} -OC H 3) δ7.08 (d, 1H, J = 8.8Hz, benzene ring H
-3) δ 7.13 to 7.22 (m, 1H, benzene ring H-4) δ 7.37 (d, 1H, J = 2.9Hz, benzene ring H)
-6) δ8.16 (bs, 3H, -N H 3 + Cl -) δ13.05 (bs, 1H, -COO H) 13 C-NMR (DMSO-d 6, TMS, ppm) δ27.5 ( cyclohexane ring C-3, C-5) δ28.6 ( cyclohexane ring C-2, C-6) δ34.8 ( cyclohexane ring C-4) δ41.9 (cyclohexane ring C-1) δ44.0 (- C H _{2 NH 2) δ55.6 (-O C} H 3) δ115.3 ( benzene ring C-6) δ118.9 (benzene ring C-4) δ124.6, δ124.9 (benzene ring C-1, C-
3) δ143.2 (benzene ring C-2) δ156.4 (benzene ring C-5) δ165.3 (ester C = O) δ173.5 (- C OOH) Elemental analysis C ₁₆ H ₂₁ NO ₅ · HCl Calculated value (%) C: 55.90, H: 6.45, N: 4.07, Cl: 10.31 Measured value (%) C: 55.72, H: 6.32, N: 4.13, Cl: 10.55

【００１９】次に、皮膚外用剤の配合例について詳述す
る。これに先立ち、本発明の効果試験方法および評価方
法について説明する。尚、配合量はすべて重量％であ
る。Next, a detailed description will be given of a compounding example of the external preparation for skin. Prior to this, the effect test method and evaluation method of the present invention will be described. The blending amounts are all weight%.

【００２０】［化粧水の製造］まず、表１に示す処方に
て、本発明のゲンチシン酸モノメチルエーテルとトラネ
キサム酸のエステル体を配合した化粧水と、対照例とし
てハイドロキノンを配合した化粧水及び薬剤無添加の化
粧水を得た。製造方法は、アルコール相Ａ、水相Ｂを調
製後可溶化して化粧水を得た。[Manufacturing of Lotion] First, in the formulation shown in Table 1, a lotion containing the gentisic acid monomethyl ether of the present invention and an ester of tranexamic acid, and a lotion and a drug containing hydroquinone as a control. An additive-free lotion was obtained. As the manufacturing method, the alcohol phase A and the aqueous phase B were prepared and then solubilized to obtain a lotion.

【００２１】[0021]

【表１】 配合例１〜３，対照例１，２の処方 ──────────────────────────────────── 成分 配合量 ──────────────────────────────────── Ａ（アルコール相） ９５％エチルアルコール 25.0 ポリオキシエチレン（25モル）硬化ヒマシ油エーテル 2.0 酸化防止剤・防腐剤 適量 香料 適量 薬剤（表２記載） 1.0 ──────────────────────────────────── Ｂ（水相） グリセリン 5.0 ヘキサメタリン酸ナトリウム 適量 イオン交換水 残余 ────────────────────────────────────[Table 1] Formulations of formulation examples 1 to 3 and control examples 1 and 2 ────────────────────────────────── ─── Ingredients amount ──────────────────────────────────── A (alcohol phase) 95% ethyl Alcohol 25.0 Polyoxyethylene (25 mol) Hydrogenated castor oil ether 2.0 Antioxidant / preservative Appropriate amount Perfume Appropriate amount Drug (listed in Table 2) 1.0 ───────────────────── ──────────────── B (water phase) Glycerin 5.0 Sodium hexametaphosphate Suitable amount Ion-exchanged water Residual ───────────────────── ─────────────────

【００２２】試験例１ 美白効果試験 夏期の太陽光に４時間（１日２時間で２日間）晒された
被験者50名の上腕内側部皮膚を対象として、太陽光に晒
された日の５日後より各化粧水を朝夕１回ずつ８週間塗
布した。パネルを１群10名に分けて、５群とし試験を行
った。 （評価方法）使用後の淡色化効果を下記の判定基準に基
づいて判定した。 （判定基準） ◎・・・色素沈着がほとんど目立たなくなった（著効） ○・・・色素沈着が非常にうすくなった（有効） △・・・色素沈着がうすくなった（やや有効） ×・・・変化なし（無効） 結果を、表２に示す。 Test Example 1 Whitening Effect Test For 50 subjects exposed to the sunlight in the summer for 4 hours (2 hours per day for 2 days), the skin on the inner part of the upper arm was examined 5 days after the day of exposure to the sunlight. Each lotion was applied once in the morning and evening once for 8 weeks. The panel was divided into 10 groups and 5 groups were used for the test. (Evaluation method) The lightening effect after use was determined based on the following criteria. (Judgment Criteria) ◎ ... Pigmentation became almost inconspicuous (excellent effect) ○ ・ ・ ・ Pigmentation became very light (effective) △ ・ ・ ・ Pigmentation became light (somewhat effective) × ・.. No change (invalid) The results are shown in Table 2.

【００２３】[0023]

【表２】 [Table 2]

【００２４】表２に示したように、配合例１〜３の化粧
水を塗布した場合には, ７０％以上のパネラーで過剰の
メラニン色素の沈着を有効に防ぎ、色黒になることを予
防した。これに対し、対照例２の化粧水を塗布した場合
は薬剤無添加の化粧水（対照例１）よりは効果があるも
のの、メラニン色素の沈着を有効に防いだパネラーは５
０％程度にすぎなかった。As shown in Table 2, when the lotions of Formulation Examples 1 to 3 were applied, 70% or more of the panelists effectively prevented the deposition of excess melanin pigment and prevented darkening. did. On the other hand, when the lotion of Control Example 2 was applied, it was more effective than the lotion without addition of chemicals (Control Example 1), but 5 panelists effectively prevented the deposition of melanin pigment.
It was only about 0%.

【００２５】試験例２ 肌荒れ防止、改善効果試験
〔１〕 肌荒れの症状で悩む被験者各50名で実施した。配合例１
〜３および対照例１(薬剤無配合) の化粧水を朝と夜の
２回、洗顔後、顔面に塗布し、２週間後肌状態を目視で
判定した。 （評価方法）使用後の肌荒れ改善効果を下記の判定基準
に基づいて判定した。 （判定基準） ◎・・・肌荒れの症状が消失した（著効） ○・・・肌荒れの症状が弱くなった（有効） △・・・肌荒れの症状がやや弱くなった（やや有効） ×・・・症状に変化なし（無効） 結果を、表３に示す。 Test Example 2 Skin Roughness Prevention and Improvement Effect Test
[1] The test was carried out by 50 subjects each suffering from rough skin symptoms. Formulation example 1
3 and Control Example 1 (without drug) were applied to the face after washing the face twice in the morning and at night, and after 2 weeks, the skin condition was visually evaluated. (Evaluation method) The effect of improving rough skin after use was judged based on the following judgment criteria. (Judgment Criteria) ◎ ... The symptoms of rough skin disappeared (excellent effect) ○ ... The symptoms of rough skin became weaker (effective) △ ... The symptoms of rough skin became slightly weaker (somewhat effective) × ・.. No change in symptoms (ineffective) The results are shown in Table 3.

【００２６】[0026]

【表３】 [Table 3]

【００２７】表３より明らかな様に、配合例１〜３の化
粧水を塗布した場合には約６０％以上のパネラーでが肌
荒れに対して優れた改善効果を示した。As is clear from Table 3, when the lotions of Formulation Examples 1 to 3 were applied, about 60% or more of the panelists showed an excellent improving effect on the rough skin.

【００２８】試験例３ 肌荒れ防止、改善効果試験
〔２〕 配合例１〜３および対照例１( 薬剤無配合) の化粧水を
用いて人体パネルで肌荒れ改善効果試験を行った。即
ち、女性健常人の顔面の皮膚表面形態をミリスン樹脂に
よるレプリカ法を用いて肌のレプリカを取り、顕微鏡
（17倍）にて観察し、皮紋の状態及び角層の剥離状態か
ら表４に示す基準に基づいて肌荒れ評価１，２と判断さ
れたもの（肌荒れパネル）各20名を用いて実施した。配
合例１〜３および対照例１の化粧水を顔面左右半々に１
日２回、２週間、塗布した。２週間後、再び上述のレプ
リカ法にて肌の状態を観察し、表４の判定基準に基づい
て評価した。 Test Example 3 Skin Roughness Prevention and Improvement Effect Test
[2] Using the lotions of Formulation Examples 1 to 3 and Control Example 1 (without formulation of a drug), a skin roughness improving effect test was conducted on a human body panel. That is, the skin surface morphology of the face of a healthy female was taken using a replica method using myricin resin, and a skin replica was taken and observed with a microscope (17 times). The evaluation was carried out using 20 persons each having a rough skin evaluation of 1 or 2 based on the criteria shown (smooth skin panel). The lotions of Formulation Examples 1 to 3 and Control Example 1 were applied to the left and right half of the face 1
It was applied twice a day for 2 weeks. Two weeks later, the skin condition was observed again by the above-mentioned replica method, and evaluated based on the criteria shown in Table 4.

【００２９】[0029]

【表４】 [Table 4]

【００３０】結果を、表５に示す。The results are shown in Table 5.

【表５】 [Table 5]

【００３１】表５から明らかな様に、本発明の化合物を
配合した皮膚外用剤は肌荒れに対して優れた改善効果を
示した。As is clear from Table 5, the external preparation for skin containing the compound of the present invention showed an excellent improving effect on rough skin.

【００３２】配合例４ クリーム 重量％ ステアリン酸 5.0 ステアリルアルコール 4.0 イソプロピルミリステート 18.0 グリセリンモノステアリン酸エステル 3.0 プロピレングリコール 10.0 ２−（トランス−４−アミノメチルシクロヘキシルカルボニル オキシ）−５−メトキシ安息香酸塩酸塩 20.0 苛性カリ 0.2 亜硫酸水素ナトリウム 0.01 防腐剤 適量 香料 適量 イオン交換水 残余 （製法）イオン交換水にプロピレングリコールと苛性カ
リを加え溶解し加熱して７０℃に保つ（水相）。他の成
分を混合し加熱融解して７０℃に保つ（油相）。水相に
油相を徐々に加え、全部加え終わってからしばらくその
温度に保ち反応をおこさせる。その後ホモミキサーで均
一に乳化し、よくかきまぜながら３０℃まで冷却する。 Formulation Example 4 Cream % by weight Stearic acid 5.0 Stearyl alcohol 4.0 Isopropyl myristate 18.0 Glycerin monostearate 3.0 Propylene glycol 10.0 2- (trans-4-aminomethylcyclohexylcarbonyloxy) -5-methoxybenzoic acid hydrochloride 20.0 Caustic potash 0.2 Sodium bisulfite 0.01 Preservative proper amount Perfume proper amount Ion-exchanged water Residual (production method) Add propylene glycol and caustic potash to ion-exchanged water and heat to maintain at 70 ° C (water phase). The other components are mixed, melted by heating and kept at 70 ° C. (oil phase). The oil phase is gradually added to the aqueous phase, and after the addition is completed, the temperature is maintained for a while to cause a reaction. Thereafter, the mixture is uniformly emulsified with a homomixer and cooled to 30 ° C. while stirring well.

【００３３】配合例５ クリーム 重量％ ステアリン酸 6.0 ソルビタンモノステアリン酸エステル 2.0 ポリオキシエチレン（20モル）ソルビタンモノステアリン酸エステル 1.5 プロピレングリコール 10.0 ５−（トランス−４−アミノメチルシクロヘキシルカルボニル オキシ）−２−メトキシ安息香酸塩酸塩 7.0 グリセリントリオクタノエート 10.0 スクワレン 5.0 亜硫酸水素ナトリウム 0.01 エチルパラベン 0.3 香料 適量 イオン交換水 残余 （製法）イオン交換水にプロピレングリコールを加え溶
解し加熱して７０℃に保つ（水相）。他の成分を混合し
加熱融解して７０℃に保つ（油相）。水相に油相を加え
予備乳化を行い、ホモミキサーで均一に乳化した後、よ
くかきまぜながら３０℃まで冷却する。 Formulation Example 5 Cream wt% Stearic acid 6.0 Sorbitan monostearate 2.0 Polyoxyethylene (20 mol) Sorbitan monostearate 1.5 Propylene glycol 10.0 5- (trans-4-aminomethylcyclohexylcarbonyloxy) -2- Methoxybenzoic acid hydrochloride 7.0 Glycerin trioctanoate 10.0 Squalene 5.0 Sodium hydrogen sulfite 0.01 Ethylparaben 0.3 Fragrance Suitable amount Ion-exchanged water Residual (production method) Propylene glycol is added to ion-exchanged water and heated to maintain at 70 ° C (water phase) ). The other components are mixed, melted by heating and kept at 70 ° C. (oil phase). The oil phase is added to the aqueous phase to carry out preliminary emulsification, and the mixture is uniformly emulsified with a homomixer and then cooled to 30 ° C. with thorough stirring.

【００３４】配合例６ クリーム 重量％ ステアリルアルコール 7.0 ステアリン酸 2.0 水添ラノリン 2.0 スクワラン 5.0 ２−オクチルドデシルアルコール 6.0 ポリオキシエチレン（２５モル）セチルアルコールエーテル 3.0 グリセリンモノステアリン酸エステル 2.0 プロピレングリコール 5.0 ２−（トランス−４−アミノメチルシクロヘキシルカルボニル オキシ）−５−メトキシ安息香酸 0.005 香料 適量 亜硫酸水素ナトリウム 0.03 エチルパラベン 0.3 イオン交換水 残余 （製法）イオン交換水にプロピレングリコールを加え溶
解し加熱して７０℃に保つ（水相）。他の成分を混合し
加熱融解して７０℃に保つ（油相）。水相に油相を加え
予備乳化を行い、ホモミキサーで均一に乳化した後、よ
くかきまぜながら３０℃まで冷却する。 Formulation Example 6 Cream wt% Stearyl alcohol 7.0 Stearic acid 2.0 Hydrogenated lanolin 2.0 Squalane 5.0 2-Octyldodecyl alcohol 6.0 Polyoxyethylene (25 mol) cetyl alcohol ether 3.0 Glycerin monostearate 2.0 Propylene glycol 5.0 2- ( Trans-4-Aminomethylcyclohexylcarbonyloxy) -5-methoxybenzoic acid 0.005 Fragrance Suitable amount Sodium bisulfite 0.03 Ethylparaben 0.3 Ion-exchanged water Residual (production method) Dissolve propylene glycol in ion-exchanged water and heat to maintain at 70 ° C (Aqueous phase). The other components are mixed, melted by heating and kept at 70 ° C. (oil phase). The oil phase is added to the aqueous phase to carry out preliminary emulsification, and the mixture is uniformly emulsified with a homomixer and then cooled to 30 ° C. with thorough stirring.

【００３５】配合例７ 乳液 重量％ ステアリン酸 2.5 セチルアルコール 1.5 ワセリン 5.0 流動パラフィン 10.0 ポリオキシエチレン（１０モル）モノオレイン酸エステル 2.0 ポリエチレングリコ−ル１５００ 3.0 トリエタノールアミン 1.0 ５−（トランス−４−アミノメチルシクロヘキシルカルボニル オキシ）−２−メトキシ安息香酸 10.0 亜硫酸水素ナトリウム 0.01 エチルパラベン 0.3 カルボキシビニルポリマー 0.05 香料 適量 イオン交換水 残余 （製法）少量のイオン交換水にカルボキシビニルポリマ
ーを溶解する（Ａ相）。残りのイオン交換水にポリエチ
レングリコール１５００とトリエタノールアミンを加え
加熱溶解して７０℃に保つ（水相）。他の成分を混合し
加熱融解して７０℃に保つ（油相）。水相に油相を加え
予備乳化を行い、Ａ相を加えホモミキサーで均一に乳化
し、乳化後よくかきまぜながら３０℃まで冷却する。 Formulation Example 7 Emulsion weight% Stearic acid 2.5 Cetyl alcohol 1.5 Vaseline 5.0 Liquid paraffin 10.0 Polyoxyethylene (10 mol) monooleate 2.0 Polyethylene glycol 1500 3.0 Triethanolamine 1.0 5- (trans-4-amino) Methylcyclohexylcarbonyloxy) -2-methoxybenzoic acid 10.0 Sodium hydrogen sulfite 0.01 Ethylparaben 0.3 Carboxyvinyl polymer 0.05 Perfume proper amount Ion-exchanged water Residue (production method) A carboxyvinyl polymer is dissolved in a small amount of ion-exchanged water (phase A). Polyethylene glycol 1500 and triethanolamine are added to the remaining ion-exchanged water, and the mixture is heated and dissolved and kept at 70 ° C (aqueous phase). The other components are mixed, melted by heating and kept at 70 ° C. (oil phase). The oil phase is added to the water phase, pre-emulsification is performed, phase A is added, and the mixture is uniformly emulsified with a homomixer. After the emulsification, the mixture is cooled to 30 ° C. while stirring well.

【００３６】配合例８ 乳液 重量％ （油相部） ステアリルアルコール 1.5 スクワレン 2.0 ワセリン 2.5 脱臭液状ラノリン 1.5 月見草油 2.0 ミリスチン酸イソプロピル 5.0 グリセリンモノオレート 2.0 ポリオキシエチレン（６０モル）硬化ヒマシ油 2.0 酢酸トコフェロール 0.05 エチルパラベン 0.2 ブチルパラベン 0.1 ５−（トランス−４−アミノメチルシクロヘキシルカルボニル オキシ）−２−メトキシ安息香酸 1.0 ２−（トランス−４−アミノメチルシクロヘキシルカルボニル オキシ）−５−メトキシ安息香酸 1.0 香料 適量 （水相部） 亜硫酸水素ナトリウム 0.01 グリセリン 5.0 ヒアルロン酸ナトリウム 0.01 カルボキシビニルポリマー 0.2 水酸化カリウム 0.2 精製水 残余 （製法）油相部を７０℃にて溶解する。水相部を７０℃
にて溶解し、水相部に油相部を混合し、乳化機で乳化後
熱交換機で３０℃まで冷却する。 Formulation Example 8 Emulsion weight% (oil phase portion) Stearyl alcohol 1.5 Squalene 2.0 Vaseline 2.5 Deodorized liquid lanolin 1.5 Evening primrose oil 2.0 Isopropyl myristate 5.0 Glycerin monooleate 2.0 Polyoxyethylene (60 mol) hydrogenated castor oil 2.0 Tocopherol acetate 0.05 Ethylparaben 0.2 Butylparaben 0.1 5- (trans-4-aminomethylcyclohexylcarbonyloxy) -2-methoxybenzoic acid 1.0 2- (trans-4-aminomethylcyclohexylcarbonyloxy) -5-methoxybenzoic acid 1.0 Perfume Suitable amount (water Phase part) Sodium hydrogen sulfite 0.01 Glycerin 5.0 Sodium hyaluronate 0.01 Carboxyvinyl polymer 0.2 Potassium hydroxide 0.2 Purified water Residual (production method) The oil phase part is dissolved at 70 ° C. Aqueous phase 70 ℃
And the oil phase is mixed with the aqueous phase, emulsified by an emulsifier, and then cooled to 30 ° C. by a heat exchanger.

【００３７】配合例９ ゼリー 重量％ ９５％エチルアルコール 10.0 ジプロピレングリコール 15.0 ポリオキシエチレン（５０モル）オレイルアルコールエーテル 2.0 カルボキシビニルポリマー 1.0 苛性ソーダ 0.15 Ｌ−アルギニン 0.1 ５−（トランス−４−アミノメチルシクロヘキシルカルボニル オキシ）−２−メトキシ安息香酸塩酸塩 1.0 ２−（トランス−４−アミノメチルシクロヘキシルカルボニル オキシ）−５−メトキシ安息香酸塩酸塩 1.0 メチルパラベン 0.2 香料 適量 イオン交換水 残余 （製法）イオン交換水にカルボキシビニルポリマーを均
一に溶解し、一方９５％エタノールに５−（トランス−
４−アミノメチルシクロヘキシルカルボニルオキシ）−
２−メトキシ安息香酸塩酸塩、２−（トランス−４−ア
ミノメチルシクロヘキシルカルボニルオキシ）−５−メ
トキシ安息香酸塩酸塩、ポリオキシエチレン（５０モ
ル）オレイルアルコールエーテルを溶解し、水相に添加
する。ついで、その他の成分を加えた後、苛性ソーダ、
Ｌ−アルギニンで中和させ増粘する。 Formulation Example 9 Jelly Weight% 95% Ethyl alcohol 10.0 Dipropylene glycol 15.0 Polyoxyethylene (50 mol) Oleyl alcohol ether 2.0 Carboxyvinyl polymer 1.0 Caustic soda 0.15 L-Arginine 0.15- (Trans-4-aminomethylcyclohexylcarbonyl) (Oxy) -2-methoxybenzoic acid hydrochloride 1.0 2- (trans-4-aminomethylcyclohexylcarbonyloxy) -5-methoxybenzoic acid hydrochloride 1.0 Methylparaben 0.2 Perfume suitable amount Ion-exchanged water Residue (production method) Ion-exchanged water with carboxyvinyl The polymer was uniformly dissolved, while 5- (trans-
4-aminomethylcyclohexylcarbonyloxy)-
2-Methoxybenzoic acid hydrochloride, 2- (trans-4-aminomethylcyclohexylcarbonyloxy) -5-methoxybenzoic acid hydrochloride, polyoxyethylene (50 mol) oleyl alcohol ether are dissolved and added to the aqueous phase. Then, after adding other ingredients, caustic soda,
Thicken by neutralizing with L-arginine.

【００３８】配合例10 美容液 重量％ （Ａ相） エタノール（９５％） 10.0 ポリオキシエチレン（２０モル）オクチルドデカノール 1.0 メチルパラベン 0.15 パントテニールエチルエーテル 0.1 ２−（トランス−４−アミノメチルシクロヘキシルカルボニル オキシ）−５−メトキシ安息香酸 0.05 （Ｂ相） 水酸化カリウム 0.1 （Ｃ相） グリセリン 5.0 ジプロピレングリコール 10.0 亜硫酸水素ナトリウム 0.03 カルボキシビニルポリマー 0.2 精製水 残余 （製法）Ａ相、Ｃ相をそれぞれ均一に溶解し、Ｃ相にＡ
相を加えて可溶化する。ついで、Ｂ相を加えた後充填を
行う。 Formulation Example 10 Beauty Serum Weight% (Phase A) Ethanol (95%) 10.0 Polyoxyethylene (20 mol) Octyldodecanol 1.0 Methylparaben 0.15 Pantothenylethyl ether 0.12- (Trans-4-aminomethylcyclohexylcarbonyloxy) ) -5-Methoxybenzoic acid 0.05 (Phase B) Potassium hydroxide 0.1 (Phase C) Glycerin 5.0 Dipropylene glycol 10.0 Sodium hydrogen sulfite 0.03 Carboxyvinyl polymer 0.2 Purified water Residual (production method) Phases A and C are uniformly dissolved And A to C phase
Add phases and solubilize. Next, after the phase B is added, filling is performed.

【００３９】配合例11 パック 重量％ （Ａ相） ジプロピレングリコール 5.0 ポリオキシエチレン（６０モル）硬化ヒマシ油 5.0 （Ｂ相） ２−（トランス−４−アミノメチルシクロヘキシルカルボニル オキシ）−５−メトキシ安息香酸塩酸塩 1.0 ５−（トランス−４−アミノメチルシクロヘキシルカルボニル オキシ）−２−メトキシ安息香酸塩酸塩 1.0 オリーブ油 5.0 酢酸トコフェノール 0.2 エチルパラベン 0.2 香料 0.2 （Ｃ相） 亜硫酸水素ナトリウム 0.03 ポリビニルアルコール （ケン化度９０、重合度２０００） 13.0 エタノール 7.0 精製水 残余 （製法）Ａ相、Ｂ相、Ｃ相をそれぞれ均一に溶解し、Ａ
相にＢ相を加えて可溶化する。ついで、これをＣ相に加
えた後充填を行う。 Formulation Example 11 Pack weight% (Phase A) Dipropylene glycol 5.0 Polyoxyethylene (60 mol) hydrogenated castor oil 5.0 (Phase B) 2- (trans-4-aminomethylcyclohexylcarbonyloxy) -5-methoxybenzoic acid Hydrochloride 1.0 5- (trans-4-aminomethylcyclohexylcarbonyloxy) -2-methoxybenzoate 1.0 Olive oil 5.0 Tocophenol acetate 0.2 Ethylparaben 0.2 Perfume 0.2 (Phase C) Sodium hydrogen sulfite 0.03 Polyvinyl alcohol (saponification 90, degree of polymerization 2000) 13.0 Ethanol 7.0 Purified water Residual (manufacturing method) Phase A, Phase B, and Phase C are uniformly dissolved, respectively.
Add phase B to phase and solubilize. Then, after adding this to phase C, filling is performed.

【００４０】本発明で得られた皮膚外用剤はいずれも配
合例１〜３で行った美白効果テストおよび肌荒れ防止、
改善効果テストにおいて効果が認められた。All of the external preparations for skin obtained in the present invention were tested for whitening effect and prevention of rough skin, which were carried out in Formulation Examples 1 to 3.
The effect was recognized in the improvement effect test.

【００４１】[0041]

【発明の効果】本発明に係るゲンチシン酸モノメチルエ
ーテルとトラネキサム酸のエステル体およびその塩は皮
膚美白効果および肌荒れ防止、改善効果に優れた新規な
化合物である。また、本発明の化合物を含有した皮膚外
用剤は皮膚美白効果と肌荒れ防止、改善効果を併せ持っ
た新規な皮膚外用剤である。The ester of gentisic acid monomethyl ether and tranexamic acid and salts thereof according to the present invention are novel compounds which are excellent in skin whitening effect, skin roughening prevention and improvement effects. Further, the external preparation for skin containing the compound of the present invention is a novel external preparation for skin which has both a skin whitening effect, a skin roughening preventing and improving effect.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 芝田 由記 神奈川県横浜市港北区新羽町1050番地 株 式会社資生堂第一リサーチセンター内 (72)発明者 藤原 留美子 神奈川県横浜市港北区新羽町1050番地 株 式会社資生堂第一リサーチセンター内 (72)発明者 北村 謙始 神奈川県横浜市港北区新羽町1050番地 株 式会社資生堂第一リサーチセンター内 ─────────────────────────────────────────────────── --- Continuation of the front page (72) Inventor Yuki Shibata, 1050 Shinba-cho, Kohoku-ku, Yokohama-shi, Kanagawa Inside Shiseido Daiichi Research Center, Inc. Shiseido Daiichi Research Center, Inc. (72) Inventor Kenji Kitamura 1050 Shinba-cho, Kohoku-ku, Yokohama-shi, Kanagawa Shiseido Daiichi Research Center, Inc.

Claims (2)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項１】 下記一般式化１で表されるゲンチシン酸
モノメチルエーテルとトラネキサム酸のエステル体およ
びその薬理学的に許容される塩。 【化１】 1. An ester of gentisic acid monomethyl ether and tranexamic acid represented by the following general formula 1 and a pharmacologically acceptable salt thereof. Embedded image 【請求項２】 請求項１記載のゲンチシン酸モノメチル
エーテルとトラネキサム酸のエステル体およびその薬理
学的に許容される塩を一種または二種以上を含有するこ
とを特徴とする皮膚外用剤。2. An external preparation for skin comprising one or more of the ester form of gentisic acid monomethyl ether and tranexamic acid according to claim 1 and a pharmacologically acceptable salt thereof.