JPH09235223A - Multidrug resistance-overcoming agent - Google Patents

Abstract

PROBLEM TO BE SOLVED: To obtain a multidrug resistance-overcoming agent and anticancer function promotor, free from calcium antagonistic activity, having a low cytotoxicity and capable of overcoming multidrug resistance of a cancer by compounding a specific solanesylethylenediamine derivative as an active component. SOLUTION: This agent contains a compound of formula I [(n) is 5-12; R1 and R2 are each a benzyl group (the phenyl ring of the benzyl group can be substituted with OH, an alkyl, an alkoxy, a halogen or methylenedioxy), but the case where R1 and R2 are each formula II at the same time is excluded] or a pharmaceutically permissible salt of the compound. As an example of a compound of formula I, N,N'-bis(3,4diethoxybenzyl)-N solanesylethylenediamine of formula III is cited. A compound of formula 1 is obtained e.g. by reacting a compound of formula IV with a compound of formula V (X is a leaving group such as a halogen). This drug composition is useful as an anticancer function promoter on an anticancer agent for brain tumor, kidney cancer, adrenal cancer, large intestinal cancer, small intestinal cancer, colon cancer, lung cancer, liver cancer, etc. As an anticancer agent, taxol or its derivative is suitable.

Description

【発明の詳細な説明】Detailed Description of the Invention

【０００１】[0001]

【発明の属する技術分野】本発明は、癌の化学療法にお
いて認められる癌の多剤耐性を克服するための多剤耐性
克服剤、および制癌剤の作用を増強するための制癌作用
増強剤に関する。TECHNICAL FIELD The present invention relates to a multidrug resistance overcoming agent for overcoming multidrug resistance of cancer observed in chemotherapy for cancer, and an antitumor effect enhancer for enhancing the action of anticancer agent.

【０００２】[0002]

【従来の技術】癌を克服することは人類共通の課題であ
り、そのために現在までに多くの制癌剤が開発されてい
る。しかるに一方で、臨床的には癌に多剤耐性が発現す
ることが問題となっている。多剤耐性とは、ある制癌剤
の投与、または元々癌細胞が有する制癌剤に対する抵抗
性により、癌細胞が制癌剤に対して、その制癌剤につい
てのみならず他の制癌剤に対しても耐性化する（交差耐
性）現象である。新たに癌と診断された患者のうちの約
５０％が制癌剤治療に対し耐性を示し、また、癌死亡患
者の９０％以上が制癌剤による治療において癌が制癌剤
に対して耐性とは何らかの関連性を有する挙動を示して
いたと言われている。それゆえに、癌の化学療法におい
て、癌細胞の制癌剤に対する多剤耐性の克服が、極めて
重要になってきている。2. Description of the Related Art Overcoming cancer is a problem common to all human beings, and many anticancer agents have been developed to this end. On the other hand, however, the clinical development of multidrug resistance has become a problem. Multidrug resistance means that a cancer cell becomes resistant to an anticancer drug not only with respect to that anticancer drug but also with another anticancer drug due to the administration of a certain anticancer drug or the resistance to the anticancer drug originally possessed by the cancer cells (cross resistance. ) It is a phenomenon. Approximately 50% of newly diagnosed cancer patients are resistant to anticancer drug treatment, and 90% or more of cancer death patients have some relationship with the resistance of anticancer drug to anticancer drug treatment. It is said that he was exhibiting the behavior that he had. Therefore, in cancer chemotherapy, overcoming multidrug resistance of cancer cells to anticancer agents has become extremely important.

【０００３】癌細胞が多剤耐性を発現するメカニズムに
ついては、未だ不明な点も多いが、基本的には癌細胞が
多剤耐性を獲得した場合に細胞内において制癌剤の濃度
低下がもたらされるというメカニズムが働くことに起因
するものと考えられている。一方、多剤耐性癌細胞の多
くは、Ｐ−糖蛋白を過剰に産生しており、そしてこのＰ
−糖蛋白が制癌剤の細胞外への輸送を担っていると考え
られている。Ｐ−糖蛋白はヒトではＭＤＲ１と呼ばれる
遺伝子によりコードされており、従ってヒト癌細胞にお
いてＭＤＲ１遺伝子の発現が耐性獲得の一因であると考
えられる（ＭＤＲ１耐性）。Ｐ−糖蛋白は基質特異性が
低く、多岐に渡る化合物と結合して薬物を細胞外へ輸送
することができることから、一度癌細胞においてＰ−糖
蛋白が発現すると、多くの制癌剤に対しても耐性を獲得
することになる。事実、アドリアマイシン、ビンブラス
チン、ビンクリスチン、アクチノマイシンＤ、コルヒチ
ン等の構造的に異なる多くの制癌剤がＰ−糖蛋白による
細胞外輸送の基質となることが知られている。従って、
Ｐ−糖蛋白の機能を阻害することが、多剤耐性の克服に
つながると考えられる。また、多剤耐性のうち、約３０
％がＰ−糖蛋白によるものと言われている。There are many unclear points about the mechanism by which cancer cells develop multidrug resistance, but basically, when cancer cells acquire multidrug resistance, the concentration of anticancer drug is reduced in cells. It is thought to be due to the mechanism working. On the other hand, many multidrug-resistant cancer cells overproduce P-glycoprotein, and
-Glycoproteins are thought to be responsible for the transport of anticancer agents out of the cell. P-glycoprotein is encoded by a gene called MDR1 in humans, and thus expression of the MDR1 gene in human cancer cells is considered to contribute to the acquisition of resistance (MDR1 resistance). P-glycoprotein has low substrate specificity and can bind to a wide variety of compounds to transport the drug to the outside of the cell. Therefore, once P-glycoprotein is expressed in cancer cells, it can be used against many anticancer agents. You will gain resistance. In fact, it is known that many structurally different anticancer agents such as adriamycin, vinblastine, vincristine, actinomycin D and colchicine serve as substrates for extracellular transport by P-glycoprotein. Therefore,
Inhibiting the function of P-glycoprotein is thought to lead to overcoming multidrug resistance. About 30 out of multidrug resistance
% Is said to be due to P-glycoprotein.

【０００４】一方、Ｐ−糖蛋白をコードするＭＤＲ１遺
伝子のメッセンジャーＲＮＡは、正常組織、例えば腎
臓、副腎、大腸、小腸、結腸、肺、肝臓、膵臓、リンパ
球等に発現していることが知られている。そして、腎臓
ではＰ−糖蛋白が薬物の体外への排出を担っているが、
腎細胞が癌化した腎臓癌において制癌剤の効果が弱いの
は、ここで生産されたＰ−糖蛋白により細胞外に制癌剤
が排出されるためであると考えられる。また、最近にな
り薬物の脳内への移行を制御する血液脳関門の本体がＰ
−糖蛋白であると考えられるようになった。このこと
は、Ｐ−糖蛋白を阻害することにより脳、腎臓、副腎、
大腸、小腸、結腸、肺、肝臓、膵臓、白血病リンパ球等
への制癌剤の濃度を上昇させ得ることを意味しており、
Ｐ−糖蛋白阻害剤によって脳腫瘍、腎臓癌、副腎癌、大
腸癌、小腸癌、結腸癌、肺癌、肝臓癌、膵臓癌、白血病
等において制癌剤の効果の増強が期待されるものであ
る。On the other hand, messenger RNA of the MDR1 gene encoding P-glycoprotein is known to be expressed in normal tissues such as kidney, adrenal gland, large intestine, small intestine, colon, lung, liver, pancreas and lymphocyte. Has been. And in the kidney, P-glycoprotein is responsible for excreting the drug out of the body,
The weak effect of the carcinostatic agent on renal cancer in which renal cells have become cancer is considered to be because the carcinostatic agent is excreted extracellularly by the P-glycoprotein produced here. In addition, recently, the body of the blood-brain barrier that controls the transfer of drugs into the brain is P
-It is now considered to be a glycoprotein. This means that by inhibiting P-glycoprotein, the brain, kidney, adrenal gland,
It means that it is possible to increase the concentration of an anticancer agent in the large intestine, small intestine, colon, lung, liver, pancreas, leukemia lymphocytes, etc.,
The P-glycoprotein inhibitor is expected to enhance the effect of an anticancer agent in brain tumor, kidney cancer, adrenal cancer, colon cancer, small intestine cancer, colon cancer, lung cancer, liver cancer, pancreatic cancer, leukemia and the like.

【０００５】癌の化学療法の領域においては、マイトマ
イシン、シクロホスファミド、メルファラン、ニドラ
ン、カルボコン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビ
ンデシン、ブレオマイシン、５−フルオロウラシル、ア
ドリアマイシン、シスプラチン、アクチノマイシンＤ、
メトトレキサート、アクラルビシン、トヨマイシン、ネ
オカルチノスタチン、イホスファミド、エトポシド、カ
ンプトテシン、ドキソルビジン、イリノテカン等の多く
の制癌剤が利用されており、これらの制癌剤はそれぞれ
特有の抗癌スペクトルを有する。しかし、これらの制癌
剤のいくつかは連続または長期投与により癌細胞が耐性
化することが知られており、さらに交差耐性という問題
も生じている。従って、癌の化学療法においては、制癌
剤に対する耐性癌細胞の感受性を、賦活化または増強す
ることが求められている。In the field of cancer chemotherapy, mitomycin, cyclophosphamide, melphalan, nidran, carbocon, vincristine, vinblastine, vindesine, bleomycin, 5-fluorouracil, adriamycin, cisplatin, actinomycin D,
Many anticancer agents such as methotrexate, aclarubicin, toyomycin, neocarzinostatin, ifosfamide, etoposide, camptothecin, doxorvidin, irinotecan are used, and each of these anticancer agents has its own anticancer spectrum. However, it is known that some of these anti-cancer agents make the cancer cells resistant by continuous or long-term administration, and there is a problem of cross resistance. Therefore, in chemotherapy for cancer, it is required to activate or enhance the sensitivity of resistant cancer cells to an anticancer drug.

【０００６】また、近年、タキソールおよびその誘導体
であるタキソテールが米国で承認され、国内においても
承認される見通しである。タキソールおよびタキソテー
ルは、特に固形癌領域において奏効率が高く、今後固形
癌化学療法の中心のひとつになることが予想される。反
面、タキソールは、Ｐ−糖蛋白による細胞外輸送の基質
になることが知られており、ＭＤＲ１耐性により効果が
減弱すると考えられる。最近になり、ＭＤＲ１耐性細胞
において、Ｐ−糖蛋白阻害剤がタキソール耐性を克服す
るとの報告がある（Cancer Res., 55巻、P. 1086、1995
年）。このことは、Ｐ−糖蛋白阻害剤が、タキソール耐
性にも有効であることを示している。In recent years, taxol and its derivative taxotere have been approved in the United States and are expected to be approved in Japan. Taxol and taxotere have a high response rate particularly in the solid cancer area, and are expected to become one of the centers of solid cancer chemotherapy in the future. On the other hand, taxol is known to serve as a substrate for extracellular transport by P-glycoprotein, and its effect is considered to be diminished by resistance to MDR1. Recently, it has been reported that P-glycoprotein inhibitors overcome taxol resistance in MDR1-resistant cells (Cancer Res., 55, P. 1086, 1995).
Year). This indicates that the P-glycoprotein inhibitor is also effective for taxol resistance.

【０００７】本発明の化合物は、抗ウイルス活性および
抗腫瘍活性を有する一連のイソプレニルアミン誘導体と
して、特公平１−３６４５７公報により開示されている
化合物に含まれるものであるが、この公告公報におい
て、これらのイソプレニルアミン誘導体が多剤耐性克服
剤としての機能を有することについては格別の認識がな
い。The compound of the present invention is included in the compounds disclosed in JP-B-1-36457 as a series of isoprenylamine derivatives having antiviral activity and antitumor activity. However, there is no particular recognition that these isoprenylamine derivatives have a function as agents for overcoming multidrug resistance.

【０００８】多剤耐性克服剤として鶴尾らは式（III）Tsuruo et al. Have formula (III) as agents for overcoming multidrug resistance.

【化３】 で示されるベラパミルがＰ−糖蛋白を阻害し、ＭＤＲ１
耐性を克服することを報告している（Cancer Res., 41
巻、P. 1967、1981年）。Embedded image Verapamil inhibits P-glycoprotein and causes MDR1
Reported to overcome tolerance (Cancer Res., 41
Volume, P. 1967, 1981).

【０００９】中川らは特公平５−１６４１１において式
（IV）Nakagawa et al. In formula (IV) in Japanese Patent Publication No. 5-16411.

【化４】 で示される化合物および製剤上許容される塩を開示して
いる。本化合物は、制癌剤の一種であるアドリアマイシ
ン（ＡＤＭ）耐性に対して、耐性克服作用を有する。ま
た、尾川らは、特開平２−１３８２１１において上記式
（IV）で示される化合物のリンゴ酸塩が抗癌活性増強作
用を有することを開示している。Embedded image And a pharmaceutically acceptable salt thereof. This compound has a resistance overcoming action against resistance to adriamycin (ADM), which is a type of anticancer agent. Also, Ogawa et al. Disclose in JP-A-2-138211 that the malate of the compound represented by the above formula (IV) has an anticancer activity-enhancing effect.

【００１０】そして、式（IV）で示される化合物が、Ｍ
ＤＲ１耐性細胞においてタキソールの効果を増強するこ
とについては格別の報告はない。The compound represented by the formula (IV) is M
There is no particular report on enhancing the effect of taxol in DR1-resistant cells.

【００１１】[0011]

【発明が解決しようとする課題】Ｐ−糖蛋白阻害剤は癌
の多剤耐性に有効である。しかし、既存のＰ−糖蛋白阻
害薬は細胞毒性またはカルシウム拮抗作用による副作用
が強く臨床的に問題がある。また、臨床的に制癌剤の活
性を増強し、または多剤耐性を克服する医薬品の開発が
望まれている。さらに、近年になりタキソールおよびそ
の誘導体に対する制癌効果の増強が望まれている。従っ
て、細胞毒性またはカルシウム拮抗作用を持たず、より
副作用の少ない多剤耐性克服薬、並びにタキソール、タ
キソテールを初めとする種々の制癌剤の作用増強剤の開
発が望まれている。[Problems to be Solved by the Invention] P-glycoprotein inhibitors are effective for multidrug resistance of cancer. However, existing P-glycoprotein inhibitors have strong side effects due to cytotoxicity or calcium antagonism and are clinically problematic. Further, there is a demand for the development of a drug that clinically enhances the activity of an anticancer drug or overcomes multidrug resistance. Further, in recent years, it has been desired to enhance the carcinostatic effect of taxol and its derivatives. Therefore, development of a multidrug resistance overcoming drug having less cytotoxicity or calcium antagonism and less side effects, and an action enhancer of various anticancer agents such as taxol and taxotere are desired.

【００１２】[0012]

【課題を解決するための手段】本発明者らは、カルシウ
ム拮抗作用を持たず、細胞毒性が低く、そしてタキソー
ルおよびその誘導体の効果を増強する化合物の解明とそ
の取得を目指して鋭意研究を行なった結果、式（Ｉ）で
示される構造を有する化合物が上記の作用を有する化合
物であることを見いだし本発明を完成させた。即ち、本
発明の化合物はカルシウム拮抗作用を持たず、細胞毒性
が低く、ＭＤＲ１耐性細胞における多剤耐性を克服する
効果を有する。さらに、本化合物はＭＤＲ１耐性細胞に
おいてタキソールおよびその誘導体の制癌効果を増強す
る効果を有する。[Means for Solving the Problems] The present inventors have conducted diligent research aiming at elucidation and acquisition of a compound having no calcium antagonistic activity, low cytotoxicity, and potentiating the effects of taxol and its derivatives. As a result, they found that the compound having the structure represented by the formula (I) was a compound having the above-mentioned action, and completed the present invention. That is, the compound of the present invention has no calcium antagonism, has low cytotoxicity, and has an effect of overcoming multidrug resistance in MDR1-resistant cells. Furthermore, the present compound has an effect of enhancing the carcinostatic effect of taxol and its derivatives in MDR1-resistant cells.

【００１３】すなわち、本発明は下記式（Ｉ）That is, the present invention provides the following formula (I)

【化５】 （式中、ｎは５〜１２の整数を表し、Ｒ₁およびＲ₂は、
それぞれ独立にベンジル基を表し、そしてこのベンジル
基のフェニル環は、水酸基、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル基、Ｃ₁
〜Ｃ₄アルコキシ基およびハロゲンから選ばれる１〜５
個の置換基および／またはメチレンジオキシ基で置換さ
れていてもよいが、Ｒ₁とＲ₂が同時に式（II）Embedded image (In the formula, n represents an integer of 5 to 12, and R ₁ and R ₂ are
Each independently represents a benzyl group, and the phenyl ring of this benzyl group has a hydroxyl group, a C ₁ -C ₄ alkyl group, a C ₁
-C ₄ 1 to 5 selected from alkoxy and halogen
May be substituted with one substituent and / or methylenedioxy group, but R ₁ and R ₂ are simultaneously represented by the formula (II)

【化６】 であるものは除外する）で表される化合物またはその製
薬上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物
に関する。[Chemical 6] The present invention relates to a pharmaceutical composition containing a compound represented by the formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.

【００１４】また、上記式（Ｉ）で表される化合物また
はその製薬上許容される塩を有効成分として含有する多
剤耐性克服剤、さらに脳腫瘍、腎臓癌、副腎癌、大腸
癌、小腸癌、結腸癌、肺癌、肝臓癌、膵臓癌、白血病を
初めとする、癌治療における制癌剤の増強剤に関する。
また、タキソールおよびその誘導体と上記式（Ｉ）で表
される化合物またはその製薬上許容される塩を併用する
ことによるタキソールおよびその誘導体の作用増強剤に
関する。タキソールの誘導体としては、例えばタキソテ
ールが挙げられる。Further, a multidrug resistance overcoming agent containing the compound represented by the above formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, further a brain tumor, kidney cancer, adrenal cancer, colon cancer, small intestine cancer, The present invention relates to an enhancer of an anticancer agent in cancer treatment including colon cancer, lung cancer, liver cancer, pancreatic cancer and leukemia.
Further, the present invention relates to an agent for enhancing the action of taxol and its derivatives, which is obtained by using taxol and its derivatives in combination with a compound represented by the above formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Examples of taxol derivatives include taxotere.

【００１５】上記式（Ｉ）で示される化合物中の、Ｃ₁
〜Ｃ₄アルキル基としては、直鎖または分岐鎖状のアル
キル基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプ
ロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル等の
基が挙げられ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ基としては、アルキ
ル部分が直鎖または分岐鎖状のアルコキシ基、例えばメ
トキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、
ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ基が挙
げられ、ハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素、
沃素が挙げられ、In the compound represented by the above formula (I), C ₁
The -C ₄ alkyl group, straight or branched chain alkyl groups such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n- butyl, sec- butyl, include groups such as t- butyl, C ₁ ~ As the C ₄ alkoxy group, an alkyl group having a linear or branched alkyl group, for example, methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy,
Examples thereof include n-butoxy, sec-butoxy and t-butoxy groups, and the halogen atom includes fluorine, chlorine, bromine,
Iodine,

【化７】 （式中、ｎは５〜１２の整数を表す）で示される基とし
ては、例えばゲラニルファルネシル基、ファルネシルフ
ァルネシル基、ファルネシルゲラニルゲラニル基、ファ
ルネシルファルネシルゲラニル基、ソラネシル基、デカ
プレニル基、ウンデカプレニル基、ドデカプレニル基等
が挙げられる。Embedded image Examples of the group represented by (in the formula, n represents an integer of 5 to 12) geranyl farnesyl group, farnesyl farnesyl group, farnesyl geranyl geranyl group, farnesyl farnesyl geranyl group, solanesyl group, decaprenyl group, undecaprenyl group, Dodecaprenyl group and the like can be mentioned.

【００１６】上記式（I）で示される化合物の製薬上許
容される塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫
酸塩、硝酸塩等の無機酸塩類、フマル酸塩、クエン酸
塩、マレイン酸塩、フタル酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩
等の有機酸塩が挙げられる。The pharmaceutically acceptable salt of the compound represented by the above formula (I) includes, for example, inorganic acid salts such as hydrochloride, hydrobromide, sulfate and nitrate, fumarate and citrate, Examples thereof include organic acid salts such as maleic acid salts, phthalic acid salts, malic acid salts and tartrate salts.

【００１７】本発明の化合物には、上記式（Ｉ）で示さ
れる化合物の外に、幾何異性体、およびこの化合物から
誘導される可能な代謝産物および、代謝前駆物質すなわ
ち生体内において代謝されて上記式（Ｉ）で示される化
合物を生成するいわゆるプロドラッグを包含する。The compounds of the present invention include, in addition to the compounds represented by the above formula (I), geometric isomers, possible metabolites derived from these compounds, and metabolic precursors, ie, metabolized in vivo. It includes so-called prodrugs that produce the compounds of formula (I) above.

【００１８】本発明の上記式（Ｉ）で示される化合物は
種々の慣用的方法、例えば以下に示すルート１またはル
ート２を用いて製造することができる。The compound of the above formula (I) of the present invention can be prepared by various conventional methods, for example, route 1 or route 2 shown below.

【化８】 ルート１は特開平３−２１５０に記載されている方法に
準じた製造方法であり、上記式（Ｉ）においてＲ₁とＲ₂
が同一である化合物の製造方法である。Embedded image Route 1 is a production method according to the method described in JP-A-3-2150, and R ₁ and R ₂ in the above formula (I) are used.
Are the same.

【００１９】上記Ａ工程は式（Ｖ）The above step A is of the formula (V)

【化９】 （式中Ｒ₁、Ｒ₂は上記に定義した通りであるが、Ｒ₁と
Ｒ₂は同一の基である）と式（VI）Embedded image (Wherein R ₁ and R ₂ are as defined above, but R ₁ and R ₂ are the same group) and the formula (VI)

【化１０】 （式中、ｎは上記で定義した通りであり、Ｘは、ハロゲ
ン、スルホン酸エステル等の脱離基を表す）とを反応さ
せて式（Ｉ）Embedded image (In the formula, n is as defined above, and X represents a leaving group such as halogen and sulfonic acid ester), and then the compound of formula (I)

【化１１】 （式中、Ｒ₁、Ｒ₂は上記で定義した通りであるが、Ｒ₁
とＲ₂は同一の基を表す）を製造する工程である。Embedded image (In the formula, R ₁ and R ₂ are as defined above, but R ₁
And R ₂ represent the same group).

【００２０】このＡ工程では、反応は式（Ｖ）の化合物
に対し、０.１〜１０モル当量の式（VI）で表される化
合物を用い溶媒の存在下、または非存在下で行なわれ、
場合により種々の塩基を加えることができる。塩基とし
ては、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水
素ナトリウム等の炭酸塩類、水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム、水酸化リチウム等の水酸化物、トリエチルア
ミン、ジエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、
トリブチルアミン、ジイソプロピルアミン、トリメチル
アミン、等のアミン類、ピリジン、４−ジメチルアミノ
ピリジン等のピリジン類、等が挙げられ、好適にはジイ
ソプロピルアミンが用いられる。In step A, the reaction is carried out in the presence or absence of a solvent using 0.1 to 10 molar equivalents of the compound represented by the formula (VI) with respect to the compound represented by the formula (V). ,
Various bases can optionally be added. Examples of the base include carbonates such as potassium carbonate, sodium carbonate and sodium hydrogen carbonate, hydroxides such as sodium hydroxide, potassium hydroxide and lithium hydroxide, triethylamine, diethylamine and diisopropylethylamine.
Examples thereof include amines such as tributylamine, diisopropylamine and trimethylamine, pyridines such as pyridine and 4-dimethylaminopyridine, and diisopropylamine is preferably used.

【００２１】このＡ工程に使用される溶媒としては、反
応に影響を与えなければ特に限定はなく、例えばベンゼ
ン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタンの様な炭
化水素類；クロロホルム、塩化メチレン、四塩化炭素、
１、２−ジクロロエチレン等のハロゲン化炭化水素；ジ
エチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒド
ロフラン、ジオキサン等のエーテル類；ジメチルホルム
アミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸ト
リアミド等のアミド類；メタノール、エタノール、イソ
プロパノール等のアルコール類；ジメチルスルホキシド
等のスルホキシド類；スルホラン；水；またはこれらの
混合溶剤が好適に用いられる。The solvent used in this step A is not particularly limited as long as it does not affect the reaction, and for example, hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, hexane and heptane; chloroform, methylene chloride, tetrachloride. carbon,
Halogenated hydrocarbons such as 1,2-dichloroethylene; ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane; amides such as dimethylformamide, dimethylacetamide, hexamethylphosphoric triamide; alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol, etc. Sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; sulfolane; water; or a mixed solvent thereof is preferably used.

【００２２】式（VI）で示される化合物の具体例として
は、例えば、塩化ゲラニルファルネシル、塩化ファルネ
シルファルネシル、塩化ファルネシルゲラニルゲラニ
ル、塩化ファルネシルファルネシルゲラニル、塩化ソラ
ネシル、塩化デカプレニル、塩化ウンデカプレニル、塩
化ドデカプレニル、臭化ゲラニルファルネシル、臭化フ
ァルネシルファルネシル、臭化ファルネシルゲラニルゲ
ラニル、臭化ファルネシルファルネシルゲラニル、臭化
ソラネシル、臭化デカプレニル、臭化ウンデカプレニ
ル、臭化ドデカプレニル、ヨウ化ゲラニルファルネシ
ル、ヨウ化ファルネシルファルネシル、ヨウ化ファルネ
シルゲラニルゲラニル、ヨウ化ファルネシルファルネシ
ルゲラニル、ヨウ化ソラネシル、ヨウ化デカプレニル、
ヨウ化ウンデカプレニル、ヨウ化ドデカプレニル、ゲラ
ニルファルネシルメタンスルホネート、ファルネシルフ
ァルネシルメタンスルホネート、ファルネシルゲラニル
ゲラニルメタンスルホネート、ファルネシルファルネシ
ルゲラニルメタンスルホネート、ソラネシルメタンスル
ホネート、デカプレニルメタンスルホネート、ウンデカ
プレニルメタンスルホネート、ドデカプレニルメタンス
ルホネート、ゲラニルファルネシルエタンスルホネー
ト、ファルネシルファルネシルエタンスルホネート、フ
ァルネシルゲラニルゲラニルエタンスルホネート、ファ
ルネシルファルネシルゲラニルエタンスルホネート、ソ
ラネシルエタンスルホネート、デカプレニルエタンスル
ホネート、ウンデカプレニルエタンスルホネート、ドデ
カプレニルエタンスルホネート、ゲラニルファルネシル
プロパンスルホネート、ファルネシルファルネシルプロ
パンスルホネート、ファルネシルゲラニルゲラニルプロ
パンスルホネート、ファルネシルファルネシルゲラニル
プロパンスルホネート、ソラネシルプロパンスルホネー
ト、デカプレニルプロパンスルホネート、ウンデカプレ
ニルプロパンスルホネート、ドデカプレニルプロパンス
ルホネート、ゲラニルファルネシルブタンスルホネー
ト、ファルネシルファルネシルブタンスルホネート、フ
ァルネシルゲラニルゲラニルブタンスルホネート、ファ
ルネシルファルネシルゲラニルブタンスルホネート、ソ
ラネシルブタンスルホネート、デカプレニルブタンスル
ホネート、ウンデカプレニルブタンスルホネート、ドデ
カプレニルブタンスルホネート、ゲラニルファルネシル
イソプロピルスルホネート、ファルネシルファルネシル
イソプロピルスルホネート、ファルネシルゲラニルゲラ
ニルイソプロピルスルホネート、ファルネシルファルネ
シルゲラニルイソプロピルスルホネート、ソラネシルイ
ソプロピルスルホネート、デカプレニルイソプロピルス
ルホネート、ウンデカプレニルイソプロピルスルホネー
ト、ドデカプレニルイソプロピルスルホネート、ゲラニ
ルファルネシルｐ−トルエンスルホネート、ファルネシ
ルファルネシルｐ−トルエンスルホネート、ファルネシ
ルゲラニルゲラニルｐ−トルエンスルホネート、ファル
ネシルファルネシルゲラニルｐ−トルエンスルホネー
ト、ソラネシルｐ−トルエンスルホネート、デカプレニ
ルｐ−トルエンスルホネート、ウンデカプレニルｐ−ト
ルエンスルホネート、ドデカプレニルｐ−トルエンスル
ホネート等が挙げられる。Specific examples of the compound represented by the formula (VI) include geranyl farnesyl chloride, farnesyl farnesyl chloride, farnesyl geranyl geranyl chloride, farnesyl farnesyl geranyl chloride, solanesyl chloride, decaprenyl chloride, undecaprenyl chloride, dodecaprenyl chloride, Geranyl farnesyl bromide, farnesyl farnesyl bromide, farnesyl geranyl geranyl bromide, farnesyl farnesyl geranyl bromide, solanesyl bromide, decaprenyl bromide, undecaprenyl bromide, dodecaprenyl bromide, geranyl iodide farnesyl bromide, farnesyl farnesyl iodide, iodo Farnesyl geranyl geranyl iodide, farnesyl farnesyl farnesyl geranyl iodide, solanesyl iodide, decaprenyl iodide,
Undecaprenyl iodide, dodecaprenyl iodide, geranyl farnesyl methanesulfonate, farnesyl farnesyl methanesulfonate, farnesyl geranyl geranyl methane sulfonate, farnesyl farnesyl geranyl methane sulfonate, solanesyl methane sulfonate, decaprenyl methane sulfonate, undecaprenyl methane sulfonate, dodecaprenyl Methane sulfonate, geranyl farnesyl ethane sulfonate, farnesyl farnesyl ethane sulfonate, farnesyl geranyl geranyl ethane sulfonate, farnesyl farnesyl geranyl ethane sulfonate, solanesyl ethane sulfonate, decaprenyl ethane sulfonate, undecaprenyl ethane sulfonate, dodecaprenyl ethanes Fonate, geranyl farnesyl propane sulfonate, farnesyl farnesyl propane sulfonate, farnesyl geranyl geranyl propane sulfonate, farnesyl farnesyl geranyl propane sulfonate, solanesyl propane sulfonate, decaprenyl propane sulfonate, undecaprenyl propane sulfonate, dodecaprenyl propane sulfonate, geranyl farnesyl butane sulfonate, Farnesyl farnesyl butane sulfonate, farnesyl geranyl geranyl butane sulfonate, farnesyl farnesyl geranyl butane sulfonate, solanesyl butane sulfonate, decaprenyl butane sulfonate, undecaprenyl butane sulfonate, dodecaprenyl butane sulfonate, gerani Farnesyl isopropyl sulfonate, farnesyl farnesyl isopropyl sulfonate, farnesyl geranyl geranyl isopropyl sulfonate, farnesyl farnesyl geranyl isopropyl sulfonate, solanesyl isopropyl sulfonate, decaprenyl isopropyl sulfonate, undecaprenyl isopropyl sulfonate, dodecaprenyl isopropyl sulfonate, geranyl farnesyl p-toluene sulfonate, farnesyl Farnesyl p-toluene sulfonate, farnesyl geranyl geranyl p-toluene sulfonate, farnesyl farnesyl geranyl p-toluene sulfonate, solanesyl p-toluene sulfonate, decaprenyl p-toluene sulfonate, undecaprenyl p-toluene Examples thereof include sulfonate and dodecaprenyl p-toluene sulfonate.

【００２３】反応温度は氷冷下から加熱還流下の広範囲
な温度で行なわれる。反応時間は反応試薬、反応温度な
どによって異なるが、通常０.５時間ないし３６時間で
ある。好適にはエーテル類の溶剤中で１時間ないし２４
時間、１０℃ないし３０℃で行なわれる。さらに好適に
はジイソプロピルアミン存在下、テトラヒドロフラン中
で１ないし１２時間、１０℃ないし２５℃で行なわれ
る。The reaction temperature may be within a wide range of temperature from ice cooling to heating under reflux. The reaction time varies depending on the reaction reagent, reaction temperature and the like, but it is usually 0.5 to 36 hours. Preferably in an ether solvent for 1 hour to 24 hours
The time is 10 ° C. to 30 ° C. More preferably, it is carried out in tetrahydrofuran in the presence of diisopropylamine for 1 to 12 hours at 10 ° C to 25 ° C.

【００２４】上記ルート２は上記式（Ｉ）で表される化
合物において、Ｒ₁とＲ₂が同一または異なる化合物を製
造する方法である。Route 2 is a method for producing a compound represented by the above formula (I) in which R ₁ and R ₂ are the same or different.

【００２５】上記Ｂ工程は式（VII）The above step B is represented by the formula (VII)

【化１２】 （式中、ｎ、Ｒ₁は上記で定義した通りである）で表さ
れる化合物と式（IX） Ｒ₃ＣＨＯ （IX） （式中、Ｒ₃は、水酸基、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル基、Ｃ₁〜Ｃ
₄アルコキシ基およびハロゲン原子から選ばれる１〜５
個の置換基および／またはメチレンジオキシ基で置換さ
れていてもよいフェニル基を表す）で表される化合物と
を反応させて式（VIII）Embedded image (Wherein n and R ₁ are as defined above) and a compound represented by the formula (IX) R ₃ CHO (IX) (wherein R ₃ is a hydroxyl group or a C ₁ -C ₄ alkyl group). , C _{1 to} C
1-5 selected from ₄ alkoxy groups and halogen atoms
Represented by the formula (VIII), which represents a phenyl group which may be substituted with one substituent and / or a methylenedioxy group).

【化１３】 （式中、ｎ、Ｒ₁、Ｒ₃は上記に定義した通りである）で
表される化合物を製造する工程であり、溶媒の存在下ま
たは非存在下に行なわれる。Embedded image (Wherein n, R ₁ and R ₃ are as defined above), which is a step of producing a compound, which is carried out in the presence or absence of a solvent.

【００２６】３ この反応は場合によりDean-Stark装置
等で生成する水を除去しながら行なうか、または場合に
より無水炭酸ナトリウム、無水炭酸カリウム、無水硫酸
ナトリウム、無水塩化カルシウム、無水硫酸マグネシウ
ム、またはモレキュラーシーブの存在下で行なわれる。
反応は通常、溶媒存在下で好適に行なわれる。使用され
る溶媒としては、反応に影響を与えなければ特に限定は
なく、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサ
ン、ヘプタンの様な炭化水素類；クロロホルム、塩化メ
チレン、四塩化炭素、１、２−ジクロロエチレン等のハ
ロゲン化炭化水素；ジエチルエーテル、ジイソプロピル
エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテ
ル類；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、
ヘキサメチルリン酸トリアミド等のアミド類；メタノー
ル、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類；
ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；スルホラ
ン；またはこれらの混合溶剤が好適に用いられる。3 This reaction is optionally carried out while removing water produced by a Dean-Stark apparatus or the like, or optionally anhydrous sodium carbonate, anhydrous potassium carbonate, anhydrous sodium sulfate, anhydrous calcium chloride, anhydrous magnesium sulfate, or molecular weight. Conducted in the presence of sheaves.
The reaction is usually suitably carried out in the presence of a solvent. The solvent to be used is not particularly limited as long as it does not affect the reaction, and for example, hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, hexane, heptane; chloroform, methylene chloride, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethylene. Halogenated hydrocarbons such as; ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane; dimethylformamide, dimethylacetamide, etc.
Amides such as hexamethylphosphoric triamide; alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol;
Sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; sulfolane; or a mixed solvent thereof is preferably used.

【００２７】反応温度は氷冷下から加熱還流下の広範囲
な温度で行なわれる。反応時間は反応試薬、反応温度な
どによって異なるが、通常０.５時間ないし１２時間で
ある。好適には炭化水素類、アルコール類の溶剤中、ま
たはアルコール類とハロゲン化炭化水素類の混合溶媒中
で１時間ないし５時間、氷冷下ないし加熱還流下で行な
われる。さらに好適にはメタノールもしくはエタノール
中、またはメタノールとクロロホルムの混合溶媒中、
０.５時間ないし３時間、０℃ないし加熱還流下で行な
われる。The reaction temperature may be within a wide range of temperature from ice cooling to heating under reflux. The reaction time varies depending on the reaction reagent, reaction temperature and the like, but it is usually 0.5 to 12 hours. It is preferably carried out in a solvent of hydrocarbons or alcohols or in a mixed solvent of alcohols and halogenated hydrocarbons for 1 hour to 5 hours under ice cooling or under heating under reflux. More preferably in methanol or ethanol, or in a mixed solvent of methanol and chloroform,
It is carried out at 0 ° C. or under heating under reflux for 0.5 to 3 hours.

【００２８】上記Ｃ工程は、式（VIII）で表される化合
物を還元して式（Ｉ）で表される化合物を製造する工程
である。反応は通常、還元剤の存在下に行なわれる。使
用される還元剤としては、例えば水素化ホウ素リチウ
ム、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナト
リウム、水素化リチウムアルミニウム、水素化ジイソブ
チルアルミニウムのような金属水素化物が用いられる。
反応は、通常溶媒の存在下で行なわれ、使用される溶剤
としては反応に影響を与えなければ特に限定はなく、例
えばベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタ
ンの様な炭化水素類；クロロホルム、塩化メチレン、四
塩化炭素、１、２−ジクロロエチレン等のハロゲン化炭
化水素；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、
テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；ジメ
チルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチ
ルリン酸トリアミド等のアミド類；メタノール、エタノ
ール、イソプロパノール等のアルコール類；ジメチルス
ルホキシド等のスルホキシド類；水；またはこれらの混
合溶剤が好適に用いられる。The step C is a step of reducing the compound represented by the formula (VIII) to produce the compound represented by the formula (I). The reaction is usually performed in the presence of a reducing agent. Examples of the reducing agent used include metal hydrides such as lithium borohydride, sodium borohydride, sodium cyanoborohydride, lithium aluminum hydride, and diisobutylaluminum hydride.
The reaction is usually carried out in the presence of a solvent, and the solvent used is not particularly limited as long as it does not affect the reaction, and for example, hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, hexane and heptane; chloroform, chloride Halogenated hydrocarbons such as methylene, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethylene; diethyl ether, diisopropyl ether,
Ethers such as tetrahydrofuran and dioxane; amides such as dimethylformamide, dimethylacetamide and hexamethylphosphoric triamide; alcohols such as methanol, ethanol and isopropanol; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; water; or a mixed solvent thereof is preferable. Used for.

【００２９】反応温度は氷冷下から加熱還流下の広範囲
な温度で行なわれる。反応時間は反応試薬、反応温度な
どによって異なるが、通常０.５時間ないし２４時間で
ある。好適にはアルコール類、あるいはアルコール類と
ハロゲン化炭化水素類の混合溶剤中で水素化ホウ素ナト
リウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウムの存在下、０.
５時間ないし５時間、氷冷下ないし５０℃で行なわれ
る。The reaction can be carried out over a wide range of temperatures, from ice cooling to heating under reflux. The reaction time varies depending on the reaction reagent, reaction temperature and the like, but it is usually 0.5 to 24 hours. Preferably, in the presence of sodium borohydride or sodium cyanoborohydride in an alcohol or a mixed solvent of alcohol and a halogenated hydrocarbon,
It is carried out for 5 to 5 hours under ice cooling to 50 ° C.

【００３０】上記Ｂ、Ｃ工程は場合により、同一容器中
で行なうことができる。すなわち式（VII）の化合物と
式（IX）の化合物を溶媒中反応させ、式（VIII）の化合
物を製造し、続いて同一容器中で還元剤を用いて還元す
ることにより行なわれる。反応は、好適には、式（VI
I）と式（IX）の化合物を、アルコール類特にメタノー
ルもしくはエタノール溶媒中、またはアルコール類とハ
ロゲン化炭化水素類の混合溶媒特にメタノールとクロロ
ホルムの混合溶媒中、０℃ないし加熱還流下に反応させ
式（VIII）の化合物を製造し、同一容器中、還元剤とし
て水素化ホウ素ナトリウム、またはシアノ水素化ホウ素
ナトリウムを用いて、０℃ないし３０℃で、０.５時間
ないし３時間反応することにより行なわれる。The above steps B and C can be carried out in the same container as the case may be. That is, it is carried out by reacting the compound of formula (VII) with the compound of formula (IX) in a solvent to produce a compound of formula (VIII), followed by reduction with a reducing agent in the same container. The reaction is preferably of the formula (VI
I) and the compound of formula (IX) are reacted in an alcohol, particularly in a solvent of methanol or ethanol, or in a mixed solvent of an alcohol and a halogenated hydrocarbon, particularly in a mixed solvent of methanol and chloroform, at 0 ° C. or under heating under reflux. A compound of formula (VIII) is prepared and reacted in the same vessel with sodium borohydride or sodium cyanoborohydride at 0 ° C to 30 ° C for 0.5 hours to 3 hours. Done.

【００３１】本発明の上記式（Ｉ）を有する化合物は種
々の形態で投与される。その投与形態としては例えば錠
剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤、エリキシ
ル剤等による経口投与または、注射剤（静脈内、筋肉
内、皮下、腹腔内）、点滴剤、座剤による非経口投与を
挙げることができる。これらの各種製剤は、常法に従っ
て主薬に賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑択剤、矯味矯臭
剤、溶解補助剤、懸濁剤、コーティング剤などの医薬の
製剤技術分野において通常使用しうる既知の補助剤を用
いて製剤化することができる。その投与量は症状、年
令、体重、投与方法によって異なるが、通常は成人に対
して１日０.１mgないし６００mgを投与することができ
る。この投与量の範囲内では毒性は認められない。つぎ
に、実施例、製造例を挙げて本発明をさらに具体的に説
明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。The compounds of formula (I) of the present invention may be administered in various forms. The dosage form is, for example, oral administration by tablets, capsules, granules, powders, syrups, elixirs, etc., or parenteral injections (intravenous, intramuscular, subcutaneous, intraperitoneal), drops, suppositories. Administration can be mentioned. These various preparations are usually used in the technical field of pharmaceutical preparation such as excipients, binders, disintegrating agents, lubricants, flavoring agents, solubilizers, suspending agents, coating agents, etc. It is possible to formulate with known auxiliary agents. The dose varies depending on symptoms, age, body weight, and administration method, but usually 0.1 mg to 600 mg can be administered to an adult daily. No toxicity was observed within this dose range. Next, the present invention will be described more specifically with reference to Examples and Production Examples, but the present invention is not limited thereto.

【００３２】製造例１ Ｎ,Ｎ′−ビス（３,４−ジエトキシベンジル）−Ｎ−ソ
ラネシルエチレンジアミンProduction Example 1 N, N'-bis (3,4-diethoxybenzyl) -N-solanesylethylenediamine

【化１４】 Ｎ,Ｎ′−ビス（３,４−ジエトキシベンジル）エチレン
ジアミン１６.７ｇ（４０mmol）のテトラヒドロフラン
１００ml溶液に、臭化ソラネシル６.９４ｇ（１０mmo
l）のテトラヒドロフラン７０ml溶液を室温撹拌下で２
時間かけて滴下した。更に３.５時間室温で撹拌後、飽
和炭酸カリウム水溶液１００mlと酢酸エチル１００mlを
加え室温で撹拌した。有機層を濃縮後、残留物にヘキサ
ン２００ml、アセトニトリル１００mlを加え室温で撹拌
し、未反応のＮ,Ｎ′−ビス（３,４−ジエトキシベンジ
ル）エチレンジアミンの大部分をアセトニトリル層にて
回収した。ヘキサン層を濃縮し、残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーに付し、褐色油状物のＮ,Ｎ′
−ビス（３,４−ジエトキシベンジル）−Ｎ−ソラネシ
ルエチレンジアミン６.７５ｇ（６６％）を得た。さら
に常法に従い、二塩酸塩を得た。Embedded image To a solution of 16.7 g (40 mmol) of N, N'-bis (3,4-diethoxybenzyl) ethylenediamine in 100 ml of tetrahydrofuran, 6.94 g (10 mmo of solanesyl bromide)
a solution of l) in 70 ml of tetrahydrofuran under stirring at room temperature
It was dropped over time. After stirring for another 3.5 hours at room temperature, 100 ml of a saturated aqueous solution of potassium carbonate and 100 ml of ethyl acetate were added and the mixture was stirred at room temperature. After concentrating the organic layer, 200 ml of hexane and 100 ml of acetonitrile were added to the residue and the mixture was stirred at room temperature, and most of unreacted N, N'-bis (3,4-diethoxybenzyl) ethylenediamine was recovered in the acetonitrile layer. . The hexane layer was concentrated, and the residue was subjected to silica gel column chromatography to give a brown oily substance N, N '.
6.75 g (66%) of -bis (3,4-diethoxybenzyl) -N-solanesylethylenediamine were obtained. Further, a dihydrochloride was obtained according to a conventional method.

【００３３】遊離塩基体：¹H NMR (CDCl₃) δ 1.41 (t,
J = 6.8 Hz, 3H), 1.42 (t, J = 6.8 Hz, 9H), 1.60
(s, 24H), 1.64 (s, 3H), 1.68 (s, 3H), 1.90 - 2.10
(m, 32H), 2.59 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.67 (t, J =
5.8 Hz, 2H), 3.03 (d, J = 6.4Hz, 2H), 3.46 (s, 2
H), 3.62 (s, 2H), 4.03 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 4.06
(q,J = 6.8 Hz, 2H), 5.08 - 5.13 (m, 8H), 5.28 (t,
J = 6.4 Hz, 1H), 6.75 -6.84 (m, 6H)． 二塩酸塩：¹H NMR (CDCl₃) δ 1.42 - 1.48 (m, 12H),
1.60 (s, 27H), 1.67(s, 3H), 1.90 - 2.20 (m, 32H),
3.04 (br, 1H), 3.20 (br, 1H), 3.82 (br, 2H), 4.02
(br, 2H), 4.07 - 4.19 (m, 10H), 5.05 - 5.15 (m, 8
H), 5.43 (t, 1H), 6.82 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.92
(d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 7.8Hz, 1H), 6.93
(d, J = 7.8 Hz, 1H), 10.43 (br, 1H), 10.59 (br, 1
H), 11.76 (br, 1H)．Free base form: ¹ H NMR (CDCl ₃ ) δ 1.41 (t,
J = 6.8 Hz, 3H), 1.42 (t, J = 6.8 Hz, 9H), 1.60
(s, 24H), 1.64 (s, 3H), 1.68 (s, 3H), 1.90-2.10
(m, 32H), 2.59 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.67 (t, J =
5.8 Hz, 2H), 3.03 (d, J = 6.4Hz, 2H), 3.46 (s, 2
H), 3.62 (s, 2H), 4.03 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 4.06
(q, J = 6.8 Hz, 2H), 5.08-5.13 (m, 8H), 5.28 (t,
J = 6.4 Hz, 1H), 6.75 -6.84 (m, 6H). Dihydrochloride: ¹ H NMR (CDCl ₃ ) δ 1.42-1.48 (m, 12H),
1.60 (s, 27H), 1.67 (s, 3H), 1.90-2.20 (m, 32H),
3.04 (br, 1H), 3.20 (br, 1H), 3.82 (br, 2H), 4.02
(br, 2H), 4.07-4.19 (m, 10H), 5.05-5.15 (m, 8
H), 5.43 (t, 1H), 6.82 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.92
(d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 7.8Hz, 1H), 6.93
(d, J = 7.8 Hz, 1H), 10.43 (br, 1H), 10.59 (br, 1
H), 11.76 (br, 1H).

【００３４】製造例２ Ｎ,Ｎ′−ビスピペロニルベンジル−Ｎ−ソラネシルエ
チレンジアミンProduction Example 2 N, N'-bispiperonylbenzyl-N-solanesyl ethylenediamine

【化１５】 Ｎ,Ｎ′−ビス（３,４−ジエトキシベンジル）エチレン
ジアミンの代わりにＮ,Ｎ′−ビスピペロニルベンジル
エチレンジアミンを用いて、製造例１と同様に行ない
Ｎ,Ｎ′−ビスピペロニルベンジル−Ｎ−ソラネシルエ
チレンジアミンを得た。さらに常法に従い、二塩酸塩を
得た。Embedded image N, N'-bis (3,4-diethoxybenzyl) ethylenediamine was replaced by N, N'-bispiperonylbenzylethylenediamine, and the same procedure as in Preparation Example 1 was repeated. Benzyl-N-solanesyl ethylenediamine was obtained. Further, a dihydrochloride was obtained according to a conventional method.

【００３５】遊離塩基体：¹H NMR (CDCl₃) δ 1.59 (s,
3H), 1.60 (s, 24H), 1.68 (s, 3H), 1.90 - 2.10 (m,
32H), 2.57 (t, J =5.4 Hz, 2H), 2.65 (t, J = 5.4 H
z, 2H), 3.02 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.43 (s, 2H), 3.
60 (s, 2H), 5.05 - 5.15 (m, 8H), 5.26 (t, J = 6.8
Hz, 1H), 5.93 (s, 4H), 6.68 - 6.80 (m, 6H)． 二塩酸塩：m.p. 141 ℃; ¹H NMR (CDCl₃) δ 1.60 (s,
24H), 1.68 (s, 3H),1.70 (s, 3H), 1.90 - 2.20 (m, 3
2H), 3.15 (br, 1H), 3.29 (br, 1H), 3.72 (br, 2H),
3.87 (br, 2H), 4.03 (br, 2H), 4.18 (br, 2H), 5.05
- 5.15 (m, 8H), 5.48 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 5.96 (s,
2H), 6.00 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 7.8 H
z, 1H), 6.81 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 7.8
Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 10.50 (br, 1
H), 10.59 (br, 1H), 11.79 (br, 1H)．Free base form: ¹ H NMR (CDCl ₃ ) δ 1.59 (s,
3H), 1.60 (s, 24H), 1.68 (s, 3H), 1.90-2.10 (m,
32H), 2.57 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.65 (t, J = 5.4 H
z, 2H), 3.02 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.43 (s, 2H), 3.
60 (s, 2H), 5.05-5.15 (m, 8H), 5.26 (t, J = 6.8
Hz, 1H), 5.93 (s, 4H), 6.68-6.80 (m, 6H). Dihydrochloride: mp 141 ° C; ¹ H NMR (CDCl ₃ ) δ 1.60 (s,
24H), 1.68 (s, 3H), 1.70 (s, 3H), 1.90-2.20 (m, 3
2H), 3.15 (br, 1H), 3.29 (br, 1H), 3.72 (br, 2H),
3.87 (br, 2H), 4.03 (br, 2H), 4.18 (br, 2H), 5.05
-5.15 (m, 8H), 5.48 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 5.96 (s,
2H), 6.00 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 7.8 H
z, 1H), 6.81 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 7.8
Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 10.50 (br, 1
H), 10.59 (br, 1H), 11.79 (br, 1H).

【００３６】製造例３ Ｎ,Ｎ′−ビス（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジ
ル）−Ｎ−ソラネシルエチレンジアミンProduction Example 3 N, N'-bis (4-hydroxy-3-methoxybenzyl) -N-solanesylethylenediamine

【化１６】 Ｎ,Ｎ′−ビス（３,４−ジエトキシベンジル）エチレン
ジアミンの代わりにＮ,Ｎ′−ビス（４−ヒドロキシ−
３−メトキシベンジル）エチレンジアミンを用いて製造
例１と同様に行ない、Ｎ,Ｎ′−ビス（４−ヒドロキシ
−３−メトキシベンジル）−Ｎ−ソラネシルエチレンジ
アミンを得た。収率（３０％）。 さらに常法に従い、二
塩酸塩を得た。 遊離塩基体: ¹H NMR (CDCl₃) δ 1.60 (s, 27H), 1.68
(s, 3H), 1.92 - 2.13(m, 32H), 2.62 (t, J = 5.5 H
z, 2H), 2.70 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.07 (d,J = 6.5
Hz, 2H ), 3.47 (s, 2H), 3.61 (s, 2H), 3.76 (s, 6
H), 3.85 (s, 3H), 5.06 - 5.15 (m, 8H), 5.28 (t, J
= 6.5 Hz, 1H), 6.69 - 6.88 (m, 6H)Embedded image Instead of N, N'-bis (3,4-diethoxybenzyl) ethylenediamine, N, N'-bis (4-hydroxy-
The same procedure as in Production Example 1 was carried out using 3-methoxybenzyl) ethylenediamine to obtain N, N'-bis (4-hydroxy-3-methoxybenzyl) -N-solanesylethylenediamine. Yield (30%). Further, a dihydrochloride was obtained according to a conventional method. Free base form: ¹ H NMR (CDCl ₃ ) δ 1.60 (s, 27H), 1.68
(s, 3H), 1.92-2.13 (m, 32H), 2.62 (t, J = 5.5 H
z, 2H), 2.70 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.07 (d, J = 6.5
Hz, 2H), 3.47 (s, 2H), 3.61 (s, 2H), 3.76 (s, 6
H), 3.85 (s, 3H), 5.06-5.15 (m, 8H), 5.28 (t, J
= 6.5 Hz, 1H), 6.69-6.88 (m, 6H)

【００３７】製造例４ Ｎ,Ｎ′−ビス（３−クロロベンジル）−Ｎ−ソラネシ
ルエチレンジアミンProduction Example 4 N, N'-bis (3-chlorobenzyl) -N-solanesylethylenediamine

【化１７】 Ｎ,Ｎ′− ビス（３,４−ジエトキシベンジル）エチレ
ンジアミンの代わりにＮ, Ｎ′−ビス（３−クロロベン
ジル）エチレンジアミンを用いて、製造例１と同様に行
ないＮ,Ｎ′−ビス（３−クロロベンジル）−Ｎ−ソラ
ネシルエチレンジアミンを得た。さらに、Ｎ,Ｎ′−ビ
ス（３−クロロベンジル）−Ｎ−ソラネシルエチレンジ
アミン１.３７ｇ（１.４８９mmol）のアセトン溶液にフ
マル酸１７３mg（１.４８９mmol）を加え、一晩冷蔵放
置し、析出した結晶を濾取しフマル酸塩１.２６ｇを得
た。Embedded image N, N'-bis (3,4-diethoxybenzyl) ethylenediamine was replaced with N, N'-bis (3-chlorobenzyl) ethylenediamine, and the same procedure as in Preparation Example 1 was repeated to obtain N, N'-bis ( 3-chlorobenzyl) -N-solanesylethylenediamine was obtained. Furthermore, 173 mg (1.489 mmol) of fumaric acid was added to an acetone solution of 1.37 g (1.489 mmol) of N, N'-bis (3-chlorobenzyl) -N-solanesylethylenediamine, and the mixture was left refrigerated overnight. The precipitated crystals were collected by filtration to obtain 1.26 g of fumarate.

【００３８】遊離塩基体：¹H NMR (CDCl₃) δ 1.58 (s,
3H), 1.60 (s, 24H), 1.68 (s, 3H), 1.90 - 2.15 (m,
30H), 2.55 - 2.70 (m, 4H), 3.03 (d, J = 6.4 Hz, 2
H),3.50 (s, 2H), 3.66 (s, 2H), 5.05 - 5.15 (m, 8
H), 5.26 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.10 - 7.30 (m, 8
H)． フマル酸塩：m.p. 70 - 73 ℃; ¹H NMR (CDCl₃-CD₃OD)
δ 1.57 (s, 3H), 1.60 (s, 24H), 1.68 (s, 3H), 1.90
- 2.20 (brm, 30H), 2.58 - 2.81 (m, 2H), 2.82 - 2.
97 (m, 2H), 3.03 - 3.17 (m, 2H), 3.56 (brs, 2H),
3.93 (brs, 2H),5.02 - 5.35 (m, 9H), 6.75 (brs, 2
H), 7.10 - 7.42 (m, 8H)．Free base form: ¹ H NMR (CDCl ₃ ) δ 1.58 (s,
3H), 1.60 (s, 24H), 1.68 (s, 3H), 1.90-2.15 (m,
30H), 2.55-2.70 (m, 4H), 3.03 (d, J = 6.4 Hz, 2
H), 3.50 (s, 2H), 3.66 (s, 2H), 5.05-5.15 (m, 8
H), 5.26 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.10-7.30 (m, 8
H). Fumarate: mp 70-73 ° C; ¹ H NMR (CDCl ₃ -CD ₃ OD)
δ 1.57 (s, 3H), 1.60 (s, 24H), 1.68 (s, 3H), 1.90
-2.20 (brm, 30H), 2.58-2.81 (m, 2H), 2.82-2.
97 (m, 2H), 3.03-3.17 (m, 2H), 3.56 (brs, 2H),
3.93 (brs, 2H), 5.02-5.35 (m, 9H), 6.75 (brs, 2
H), 7.10-7.42 (m, 8H).

【００３９】製造例５ Ｎ,Ｎ′−ビス（２,４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−ソ
ラネシルエチレンジアミンProduction Example 5 N, N'-bis (2,4-dimethoxybenzyl) -N-solanesylethylenediamine

【化１８】 Ｎ,Ｎ′−ビス（３,４−ジエトキシベンジル）エチレン
ジアミンの代わりにＮ,Ｎ′−ビス（２,４−ジメトキシ
ベンジル）エチレンジアミンを用いて、製造例１と同様
に行ないＮ,Ｎ′−ビス（２,４−ジメトキシベンジル）
−Ｎ−ソラネシルエチレンジアミンを得た。さらに常法
に従い、二塩酸塩を得た。Embedded image Using N, N'-bis (2,4-dimethoxybenzyl) ethylenediamine instead of N, N'-bis (3,4-diethoxybenzyl) ethylenediamine, the same procedure as in Preparation Example 1 was repeated. Bis (2,4-dimethoxybenzyl)
-N-Solanesyl ethylenediamine was obtained. Further, a dihydrochloride was obtained according to a conventional method.

【００４０】遊離塩基体：¹H NMR (CDCl₃) δ 1.50 -
1.65 (m, 27H), 1.68 (s, 3H), 1.90- 2.15 (m, 32H),
2.62 (m, 2H), 2.73 (m, 2H), 3.00 (d, J = 6.8 Hz, 2
H),3.65 - 3.75 (m, 10H), 3.79 (s, 6H), 5.15 - 5.05
(m, 8H), 5.27 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 6.35 - 6.45
(m, 4H), 7.14 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 7.
8 Hz, 1H)． 二塩酸塩 : ¹H NMR (CDCl₃) δ 1.45 - 1.80 (m, 30H),
1.85 - 2.20 (m, 32H), 2.32 (m, 2H), 3.17 (m, 2H),
3.55 - 3.75 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.83 (s, 6H),
3.86 (s, 3H), 4.05 - 4.35 (m, 4H), 5.00 - 5.15 (m,
8H), 5.52 (m,1H), 6.40 - 6.55 (m, 4H), 7.36 (m, 1
H), 7.42 (m, 1H), 9.88 (br, 1H), 10.40 (br, 1H), 1
1.45 (br, 1H)．Free base form: ¹ H NMR (CDCl ₃ ) δ 1.50-
1.65 (m, 27H), 1.68 (s, 3H), 1.90- 2.15 (m, 32H),
2.62 (m, 2H), 2.73 (m, 2H), 3.00 (d, J = 6.8 Hz, 2
H), 3.65-3.75 (m, 10H), 3.79 (s, 6H), 5.15-5.05
(m, 8H), 5.27 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 6.35-6.45
(m, 4H), 7.14 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 7.
8 Hz, 1H). Dihydrochloride: ¹ H NMR (CDCl ₃ ) δ 1.45-1.80 (m, 30H),
1.85-2.20 (m, 32H), 2.32 (m, 2H), 3.17 (m, 2H),
3.55-3.75 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.83 (s, 6H),
3.86 (s, 3H), 4.05-4.35 (m, 4H), 5.00-5.15 (m,
8H), 5.52 (m, 1H), 6.40-6.55 (m, 4H), 7.36 (m, 1
H), 7.42 (m, 1H), 9.88 (br, 1H), 10.40 (br, 1H), 1
1.45 (br, 1H).

【００４１】製造例６ Ｎ,Ｎ′−ビス（６−メチル−２,３,４,５−テトラメト
キシベンジル）−Ｎ−ソラネシルエチレンジアミンProduction Example 6 N, N'-bis (6-methyl-2,3,4,5-tetramethoxybenzyl) -N-solanesylethylenediamine

【化１９】 Ｎ,Ｎ′−ビス（３,４−ジエトキシベンジル）エチレン
ジアミンの代わりにＮ,Ｎ′−ビス（６−メチル−２,
３,４,５−テトラメトキシベンジル）エチレンジアミン
を用いて、製造例１と同様に行ないＮ, Ｎ′−ビス（６
−メチル−２,３,４,５−テトラメトキシベンジル）−
Ｎ−ソラネシルエチレンジアミンを得た。さらに常法に
従い二塩酸塩を得た。Embedded image Instead of N, N'-bis (3,4-diethoxybenzyl) ethylenediamine, N, N'-bis (6-methyl-2,
The same procedure as in Production Example 1 was carried out using 3,4,5-tetramethoxybenzyl) ethylenediamine to obtain N, N′-bis (6
-Methyl-2,3,4,5-tetramethoxybenzyl)-
N-Solanesyl ethylenediamine was obtained. Further, dihydrochloride was obtained according to a conventional method.

【００４２】遊離塩基体：¹H NMR (CDCl₃) δ 1.60 (s,
27H), 1.68 (s, 3H), 1.90 - 2.10(m, 32H), 2.20 (s,
3H), 2.22 (s, 3H), 2.52 (br, 2H), 2.67 (br, 2H),
2.96 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.64 (s, 2H), 3.70 (s, 2
H), 3.72 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.81
(s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.90 (s,6H),
5.05 - 5.15 (m, 8H), 5.31 (br, 1H)． 二塩酸塩：¹H NMR (CDCl₃) δ 1.60 (s, 24H), 1.68
(s, 3H), 1.74 (s, 3H),1.85 - 2.20 (m, 32H), 2.34
(s, 3H), 2.40 (s, 3H), 3.15 (br, 1H), 3.29 (br, 1
H), 3.60 - 4.25 (m, 8H), 3.77 (s, 3H), 3.78 (s, 3
H), 3.87 (s, 3H),3.88 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.90
(s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 5.05 - 5.15
(m, 8H), 5.53 (br, 1H), 10.23 (br, 1H), 10.45 (br,
1H), 11.06(br, 1H)．Free base form: ¹ H NMR (CDCl ₃ ) δ 1.60 (s,
27H), 1.68 (s, 3H), 1.90-2.10 (m, 32H), 2.20 (s,
3H), 2.22 (s, 3H), 2.52 (br, 2H), 2.67 (br, 2H),
2.96 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.64 (s, 2H), 3.70 (s, 2
H), 3.72 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.81
(s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.90 (s, 6H),
5.05-5.15 (m, 8H), 5.31 (br, 1H). Dihydrochloride: ¹ H NMR (CDCl ₃ ) δ 1.60 (s, 24H), 1.68
(s, 3H), 1.74 (s, 3H), 1.85-2.20 (m, 32H), 2.34
(s, 3H), 2.40 (s, 3H), 3.15 (br, 1H), 3.29 (br, 1
H), 3.60-4.25 (m, 8H), 3.77 (s, 3H), 3.78 (s, 3
H), 3.87 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.90
(s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 5.05-5.15
(m, 8H), 5.53 (br, 1H), 10.23 (br, 1H), 10.45 (br,
1H), 11.06 (br, 1H).

【００４３】製造例７ Ｎ−（３,４−ジメトキシベンジル）−Ｎ′−（６−メ
チル−２,３,４,５−テトラメトキシベンジル）−Ｎ−
ソラネシルエチレンジアミンProduction Example 7 N- (3,4-dimethoxybenzyl) -N '-(6-methyl-2,3,4,5-tetramethoxybenzyl) -N-
Solanesyl ethylenediamine

【化２０】 Ｎ−（３,４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−ソラネシル
エチレンジアミン５.０ｇ（６.１mmol）、６−メチル−
２,３,４,５−テトラメトキシベンズアルデヒド１.７ｇ
（７.０mmol）、メタノール５０mlの混合物を加熱還流
下で１時間撹拌した。冷却後室温撹拌下で水素化ホウ素
ナトリウム０.２３ｇ（６.１mmol）を加え、室温で２時
間撹拌した。反応溶媒を減圧下で濃縮し、残留物にクロ
ロホルムと５％水酸化ナトリウム水溶液を加え室温で撹
拌した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥後濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーに付し、黄色油状物のＮ−（３,４−ジメト
キシベンジル）−Ｎ′−（６−メチル−２,３,４,５−
テトラメトキシベンジル）−Ｎ−ソラネシルエチレンジ
アミン５.４１ｇ（８５％）を得た。さらに常法に従い
二塩酸塩を得た。Embedded image N- (3,4-dimethoxybenzyl) -N-solanesylethylenediamine 5.0 g (6.1 mmol), 6-methyl-
1.7 g of 2,3,4,5-tetramethoxybenzaldehyde
A mixture of (7.0 mmol) and 50 ml of methanol was stirred with heating under reflux for 1 hour. After cooling, 0.23 g (6.1 mmol) of sodium borohydride was added under stirring at room temperature, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction solvent was concentrated under reduced pressure, chloroform and 5% aqueous sodium hydroxide solution were added to the residue, and the mixture was stirred at room temperature. The organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate and concentrated, and the residue was subjected to silica gel column chromatography to give N- (3,4-dimethoxybenzyl) -N '-(6- Methyl-2,3,4,5-
Tetramethoxybenzyl) -N-solanesylethylenediamine (5.41 g, 85%) was obtained. Further, dihydrochloride was obtained according to a conventional method.

【００４４】遊離塩基体：¹H NMR (CDCl₃) δ 1.55 (s,
3H), 1.60 (s, 24H), 1.68 (s, 3H), 1.90 - 2.10 (m,
32H), 2.22 (s, 3H), 2.60 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.7
3 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.01 (d, J = 6.8 Hz, 2H),
3.49 (s, 2H), 3.70 (s, 2H),3.76 (s, 3H), 3.82 (s,
6H), 3.85 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 5.0
5 - 5.15 (m, 8H), 5.28 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 6.62 -
6.79 (m, 2H), 6.86(s, 1H)． 二塩酸塩 ：¹H NMR (CDCl₃) δ 1.53 (s, 3H), 1.60
(s, 21H), 1.62 (s, 3H), 1.68 (s, 3H), 1.90 - 2.20
(m, 32H), 2.38 (s, 3H), 3.21 (br, 2H), 3.33(br, 2
H), 3.69 (br, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.8
8 (s, 6H), 3.94(s, 6H), 4.09 - 4.25 (m, 4H), 5.05
- 5.15 (m, 8H), 5.40 - 5.50 (m, 1H),6.80 - 6.85
(m, 1H), 6.93 - 6.98 (m, 1H), 7.45 (s, 1H), 10.12
(br, 2H),11.88 (br, 1H)．Free base form: ¹ H NMR (CDCl ₃ ) δ 1.55 (s,
3H), 1.60 (s, 24H), 1.68 (s, 3H), 1.90-2.10 (m,
32H), 2.22 (s, 3H), 2.60 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.7
3 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.01 (d, J = 6.8 Hz, 2H),
3.49 (s, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.82 (s,
6H), 3.85 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 5.0
5-5.15 (m, 8H), 5.28 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 6.62-
6.79 (m, 2H), 6.86 (s, 1H). Dihydrochloride: ¹ H NMR (CDCl ₃ ) δ 1.53 (s, 3H), 1.60
(s, 21H), 1.62 (s, 3H), 1.68 (s, 3H), 1.90-2.20
(m, 32H), 2.38 (s, 3H), 3.21 (br, 2H), 3.33 (br, 2
H), 3.69 (br, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.8
8 (s, 6H), 3.94 (s, 6H), 4.09-4.25 (m, 4H), 5.05
-5.15 (m, 8H), 5.40-5.50 (m, 1H), 6.80-6.85
(m, 1H), 6.93-6.98 (m, 1H), 7.45 (s, 1H), 10.12
(br, 2H), 11.88 (br, 1H).

【００４５】製造例８ Ｎ−（３,４−ジメトキシベンジル）−Ｎ′−（２−ヒ
ドロキシ−３−メトキシベンジル）−Ｎ−ソラネシルエ
チレンジアミンProduction Example 8 N- (3,4-dimethoxybenzyl) -N '-(2-hydroxy-3-methoxybenzyl) -N-solanesylethylenediamine

【化２１】 ６−メチル−２,３,４,５−テトラメトキシベンズアル
デヒドの代わりに２−ヒドロキシ−３−メトキシベンズ
アルデヒドを用いて製造例７と同様に行ないＮ−（３,
４−ジメトキシベンジル）−Ｎ′−（２−ヒドロキシ−
３−メトキシベンジル）−Ｎ−ソラネシルエチレンジア
ミンを得た。収率（７６％）。さらに常法に従い二塩酸
塩を得た。[Chemical 21] Using 2-hydroxy-3-methoxybenzaldehyde instead of 6-methyl-2,3,4,5-tetramethoxybenzaldehyde, the same procedure as in Production Example 7 was repeated to obtain N- (3,
4-dimethoxybenzyl) -N '-(2-hydroxy-
3-Methoxybenzyl) -N-solanesylethylenediamine was obtained. Yield (76%). Further, dihydrochloride was obtained according to a conventional method.

【００４６】遊離塩基体：¹H NMR (CDCl₃) δ 1.60 (s,
27H), 1.68 (s, 3H), 1.90 - 2.10(m, 32H), 2.55 -
2.70 (m, 4H), 3.07 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.50 (s, 2
H),3.81 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.87
(s, 3H), 5.05 - 5.15 (m,8H), 5.28 (t, J = 6.4 Hz,
1H), 6.52 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.68 - 6.86 (m,5
H)． 二塩酸塩（褐色油状）：¹H NMR (CDCl₃) δ 1.60 (s, 2
7H), 1.67 (s, 3H), 1.90 - 2.20 (m, 32H), 3.23 (br,
2H), 3.70 (br, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.87 (s, 3H),
3.93 (s, 3H), 3.89 (br, 2H), 4.19 (s, 4H), 5.05 -
5.15 (m, 8H), 5.45 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.81 - 7.0
0 (m, 4H), 7.13 (m, 1H), 7.43 (s, 1H), 10.4 (br, 2
H), 11.7 (br, 1H)．Free base form: ¹ H NMR (CDCl ₃ ) δ 1.60 (s,
27H), 1.68 (s, 3H), 1.90-2.10 (m, 32H), 2.55-
2.70 (m, 4H), 3.07 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.50 (s, 2
H), 3.81 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.87
(s, 3H), 5.05-5.15 (m, 8H), 5.28 (t, J = 6.4 Hz,
1H), 6.52 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.68-6.86 (m, 5
H). Dihydrochloride (brown oil): ¹ H NMR (CDCl ₃ ) δ 1.60 (s, 2
7H), 1.67 (s, 3H), 1.90-2.20 (m, 32H), 3.23 (br,
2H), 3.70 (br, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.87 (s, 3H),
3.93 (s, 3H), 3.89 (br, 2H), 4.19 (s, 4H), 5.05-
5.15 (m, 8H), 5.45 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.81-7.0
0 (m, 4H), 7.13 (m, 1H), 7.43 (s, 1H), 10.4 (br, 2
H), 11.7 (br, 1H).

【００４７】製造例９ Ｎ′−（３,４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（６−メ
チル−２,３,４,５−テトラメトキシベンジル）−Ｎ−
ソラネシルエチレンジアミンProduction Example 9 N '-(3,4-dimethoxybenzyl) -N- (6-methyl-2,3,4,5-tetramethoxybenzyl) -N-
Solanesyl ethylenediamine

【化２２】 Ｎ−（３,４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−ソラネシル
エチレンジアミンの代わりに Ｎ−（６−メチル−２,
３,４,５−テトラメトキシベンジル）−Ｎ−ソラネシル
エチレンジアミンを用い、６−メチル−２,３,４,５−
テトラメトキシベンズアルデヒドの代わりに ベラトル
アルデヒドを用いて製造例７と同様に行ないＮ′−
（３,４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（６−メチル−
２,３,４,５−テトラメトキシベンジル）−Ｎ−ソラネ
シルエチレンジアミンを得た。収率（８５％）。さらに
常法に従い二塩酸塩を得た。Embedded image Instead of N- (3,4-dimethoxybenzyl) -N-solanesylethylenediamine, N- (6-methyl-2,
3,4,5-tetramethoxybenzyl) -N-solanesylethylenediamine was used to prepare 6-methyl-2,3,4,5-
Using veratraldehyde in place of tetramethoxybenzaldehyde, the same procedure as in Production Example 7 was performed to obtain N'-
(3,4-dimethoxybenzyl) -N- (6-methyl-
2,3,4,5-Tetramethoxybenzyl) -N-solanesylethylenediamine was obtained. Yield (85%). Further, dihydrochloride was obtained according to a conventional method.

【００４８】遊離塩基体：¹H NMR (CDCl₃) δ 1.60 (s,
27H), 1.68 (s, 3H), 1.90 - 2.10(m, 32H), 2.24 (s,
3H), 2.55 (br, 2H), 2.65 (br, 2H), 3.00 (d, J =
6.3Hz, 2H), 3.51 (s, 2H), 3.55 (s, 2H), 3.73 (s, 3
H), 3.74 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.87 (s, 6H), 3.90
(s, 3H), 5.05 - 5.15 (m, 8H), 5.30 (t, J = 6.3Hz,
1H), 6.74 - 6.89 (m, 3H)． 二塩酸塩（褐色油状）：¹H NMR (CDCl₃) δ 1.60 (s, 2
4H), 1.68 (s, 3H), 1.74 (s, 3H), 1.90 - 2.20 (m, 3
2H), 2.34 (s, 3H), 3.01 (br, 1H), 3.21 (br, 1H),
3.77 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.90 (s,
3H), 3.94 (s,3H), 3.95 (s, 3H), 3.66 - 4.27 (m, 8
H), 5.05 - 5.15 (m, 8H), 5.50 - 5.60(m, 1H), 6.80
(d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.4
1 (s, 1H), 10.52 (br, 1H), 10.64 (br, 1H), 10.86
(br, 1H)．Free base form: ¹ H NMR (CDCl ₃ ) δ 1.60 (s,
27H), 1.68 (s, 3H), 1.90-2.10 (m, 32H), 2.24 (s,
3H), 2.55 (br, 2H), 2.65 (br, 2H), 3.00 (d, J =
6.3Hz, 2H), 3.51 (s, 2H), 3.55 (s, 2H), 3.73 (s, 3
H), 3.74 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.87 (s, 6H), 3.90
(s, 3H), 5.05-5.15 (m, 8H), 5.30 (t, J = 6.3Hz,
1H), 6.74-6.89 (m, 3H). Dihydrochloride (brown oil): ¹ H NMR (CDCl ₃ ) δ 1.60 (s, 2
4H), 1.68 (s, 3H), 1.74 (s, 3H), 1.90-2.20 (m, 3
2H), 2.34 (s, 3H), 3.01 (br, 1H), 3.21 (br, 1H),
3.77 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.90 (s,
3H), 3.94 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.66-4.27 (m, 8
H), 5.05-5.15 (m, 8H), 5.50-5.60 (m, 1H), 6.80
(d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.4
1 (s, 1H), 10.52 (br, 1H), 10.64 (br, 1H), 10.86
(br, 1H).

【００４９】製造例１０ Ｎ−（６−メチル−２,３,４,５−テトラメトキシベン
ジル）−Ｎ−ソラネシル−Ｎ′−（３,４,５−トリメト
キシベンジル）エチレンジアミンProduction Example 10 N- (6-methyl-2,3,4,5-tetramethoxybenzyl) -N-solanesyl-N '-(3,4,5-trimethoxybenzyl) ethylenediamine

【化２３】 Ｎ−（３,４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−ソラネシル
エチレンジアミンの代わりにＮ−（６−メチル−２,３,
４,５−テトラメトキシベンジル）−Ｎ−ソラネシルエ
チレンジアミンを用い、６−メチル−２,３,４,５−テ
トラメトキシベンズアルデヒドの代わりに３,４,５−ト
リメトキシベンズアルデヒドを用い、メタノール／クロ
ロホルム＝３／１（v/v）溶媒中で製造例７と同様に行
ない黄色油状のＮ−（６−メチル−２,３,４,５−テト
ラメトキシベンジル）−Ｎ−ソラネシル−Ｎ′−（３,
４,５−トリメトキシベンジル）エチレンジアミンを得
た。収率（８３％）。さらに常法に従い二塩酸塩を得
た。Embedded image Instead of N- (3,4-dimethoxybenzyl) -N-solanesylethylenediamine, N- (6-methyl-2,3,
4,5-tetramethoxybenzyl) -N-solanesylethylenediamine was used, and 3,4,5-trimethoxybenzaldehyde was used in place of 6-methyl-2,3,4,5-tetramethoxybenzaldehyde, and methanol / N- (6-methyl-2,3,4,5-tetramethoxybenzyl) -N-solanesyl-N'- was obtained as a yellow oil in the same manner as in Production Example 7 in a chloroform = 3/1 (v / v) solvent. (3,
4,5-trimethoxybenzyl) ethylenediamine was obtained. Yield (83%). Further, dihydrochloride was obtained according to a conventional method.

【００５０】遊離塩基体：¹H NMR (CDCl₃) δ 1.60 (s,
27H), 1.68 (s, 3H), 1.90 - 2.10(m, 32H), 2.25 (s,
3H), 2.56 (t, 2H), 2.65 (t, 2H), 3.01 (d, J = 6.8
Hz, 2H), 3.52 (s, 2H), 3.53 (s, 2H), 3.72 (s, 3
H), 3.80 (s, 3H), 3.82 (s,3H), 3.85 (s, 6H), 3.87
(s, 3H), 3.89 (s, 3H), 5.05- 5.15 (m, 8H), 5.31(t,
1H), 6.50 (s, 2H)． 二塩酸塩（褐色油状）：¹H NMR (CDCl₃) δ 1.59 (s, 2
4H), 1.67 (s, 3H), 1.74 (s, 3H), 1.90 - 2.20 (m, 3
2H), 2.34 (s, 3H), 3.07 (br, 1H), 3.24 (br, 1H),
3.78 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.88 (s,
3H), 3.90 (s,3H), 3.94 (s, 3H), 3.72 - 4.29 (m, 8
H), 5.05 - 5.15 (m, 8H), 5.57 (t, J= 6.8 Hz, 1H),
6.94 (s, 2H), 10.54 (br, 1H), 10.64 (br, 1H), 10.8
3 (br,1H)．Free base form: ¹ H NMR (CDCl ₃ ) δ 1.60 (s,
27H), 1.68 (s, 3H), 1.90-2.10 (m, 32H), 2.25 (s,
3H), 2.56 (t, 2H), 2.65 (t, 2H), 3.01 (d, J = 6.8
Hz, 2H), 3.52 (s, 2H), 3.53 (s, 2H), 3.72 (s, 3
H), 3.80 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.85 (s, 6H), 3.87
(s, 3H), 3.89 (s, 3H), 5.05- 5.15 (m, 8H), 5.31 (t,
1H), 6.50 (s, 2H). Dihydrochloride (brown oil): ¹ H NMR (CDCl ₃ ) δ 1.59 (s, 2
4H), 1.67 (s, 3H), 1.74 (s, 3H), 1.90-2.20 (m, 3
2H), 2.34 (s, 3H), 3.07 (br, 1H), 3.24 (br, 1H),
3.78 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.88 (s,
3H), 3.90 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.72-4.29 (m, 8
H), 5.05-5.15 (m, 8H), 5.57 (t, J = 6.8 Hz, 1H),
6.94 (s, 2H), 10.54 (br, 1H), 10.64 (br, 1H), 10.8
3 (br, 1H).

【００５１】製造例１１ Ｎ′−（２,４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（３,４−
ジメトキシベンジル）−Ｎ−ソラネシルエチレンジアミ
ンProduction Example 11 N '-(2,4-difluorobenzyl) -N- (3,4-
Dimethoxybenzyl) -N-solanesyl ethylenediamine

【化２４】 ６−メチル−２,３,４,５−テトラメトキシベンズアル
デヒドの代わりに２,４−ジフルオロベンズアルデヒド
を用いて製造例７と同様に行ない黄色油状のＮ′−
（２,４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（３,４−ジメト
キシベンジル）−Ｎ−ソラネシルエチレンジアミンを得
た。収率（３８％）。さらに常法に従い二塩酸塩を得
た。Embedded image Using 2,4-difluorobenzaldehyde instead of 6-methyl-2,3,4,5-tetramethoxybenzaldehyde, the same procedure as in Preparation Example 7 was carried out to obtain yellow oily N'-.
(2,4-Difluorobenzyl) -N- (3,4-dimethoxybenzyl) -N-solanesylethylenediamine was obtained. Yield (38%). Further, dihydrochloride was obtained according to a conventional method.

【００５２】遊離塩基体：¹H NMR (CDCl₃) δ 1.60 (s,
24H), 1.62 (s, 3H), 1.68 (s, 3H), 1.90 - 2.10 (m,
32H), 2.59 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.66 (t, J = 5.6
Hz,2H), 3.03 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.47 (s, 2H), 3.
71 (s, 2H), 3.82 (s, 3H),3.86 (s, 3H), 5.05 - 5.15
(m, 8H), 5.27 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 6.73 - 6.88
(m, 5H), 7.24 (m, 1H)． 二塩酸塩（黄色油状）：¹H NMR (CDCl₃) δ 1.60 (s, 2
4H), 1.68 (s, 3H), 1.70 (s, 3H), 1.90 - 2.20 (m, 3
2H), 3.04 - 4.23 (m, 10H), 3.89 (s, 3H), 3.92 (s,
3H), 5.05 - 5.15 (m, 8H), 5.48 (t, 1H), 6.84 (m, 2
H), 6.97 (m, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.82 (m, 1H), 10.6
0 (br, 1H), 10.80 (br, 1H), 11.57 (br, 1H)．Free base form: ¹ H NMR (CDCl ₃ ) δ 1.60 (s,
24H), 1.62 (s, 3H), 1.68 (s, 3H), 1.90-2.10 (m,
32H), 2.59 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.66 (t, J = 5.6
Hz, 2H), 3.03 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.47 (s, 2H), 3.
71 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 5.05-5.15
(m, 8H), 5.27 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 6.73-6.88
(m, 5H), 7.24 (m, 1H). Dihydrochloride (yellow oil): ¹ H NMR (CDCl ₃ ) δ 1.60 (s, 2
4H), 1.68 (s, 3H), 1.70 (s, 3H), 1.90-2.20 (m, 3
2H), 3.04-4.23 (m, 10H), 3.89 (s, 3H), 3.92 (s,
3H), 5.05-5.15 (m, 8H), 5.48 (t, 1H), 6.84 (m, 2
H), 6.97 (m, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.82 (m, 1H), 10.6
0 (br, 1H), 10.80 (br, 1H), 11.57 (br, 1H).

【００５３】製造例１２ Ｎ−（３,４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−ソラネシル
−Ｎ′−（３,４,５−トリメトキシベンジル）エチレン
ジアミンProduction Example 12 N- (3,4-dimethoxybenzyl) -N-solanesyl-N '-(3,4,5-trimethoxybenzyl) ethylenediamine

【化２５】 ６−メチル−２,３,４,５−テトラメトキシベンズアル
デヒドの代わりに３,４,５−トリメトキシベンズアルデ
ヒドを用いて、メタノール／クロロホルム＝３／１（v/
v）の溶媒中で、製造例７と同様に行ないＮ−（３,４−
ジメトキシベンジル）−Ｎ−ソラネシル−Ｎ′−（３,
４,５−トリメトキシベンジル）エチレンジアミンを得
た。収率（７８％）。さらに常法に従い二塩酸塩を得
た。Embedded image Using 3,4,5-trimethoxybenzaldehyde instead of 6-methyl-2,3,4,5-tetramethoxybenzaldehyde, methanol / chloroform = 3/1 (v /
n)-(3,4-
Dimethoxybenzyl) -N-solanesyl-N '-(3,
4,5-trimethoxybenzyl) ethylenediamine was obtained. Yield (78%). Further, dihydrochloride was obtained according to a conventional method.

【００５４】遊離塩基体：¹H NMR (CDCl₃) δ 1.60 (s,
24H), 1.65 (s, 3H), 1.68 (s, 3H), 1.90 - 2.15 (m,
32H), 2.61 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.70 (t, J = 5.9
Hz,2H), 3.07 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.50 (s, 2H), 3.
64 (s, 2H), 3.80 (s, 3H),3.82 (s, 3H), 3.84 (s, 6
H), 3.85 (s, 3H), 5.05 - 5.15 (m, 8H), 5.30 (t,J =
6.4 Hz, 1H), 6.53 (s, 2H), 6.76 - 6.82 (m, 5H),
6.24 (s, 1H)． 二塩酸塩（黄色油状）：¹H NMR (CDCl₃) δ 1.60 (s, 2
4H), 1.68 (s, 6H), 1.90 - 2.20 (m, 32H), 3.15 (br,
1H), 3.30 (br, 1H), 3.66 - 4.20 (m, 8H),3.84 (s,
3H), 3.88 (s, 3H), 3.90 (s, 6H), 3.95 (s, 3H), 5.0
5 - 5.15 (m,8H), 5.40 - 5.50 (m, 1H), 6.84 (d, J =
8.3 Hz, 1H), 6.94 (s, 2H), 6.97 (d, J = 8.3 Hz, 1
H), 10.55 (br, 2H), 11.73 (br, 1H)．Free base form: ¹ H NMR (CDCl ₃ ) δ 1.60 (s,
24H), 1.65 (s, 3H), 1.68 (s, 3H), 1.90-2.15 (m,
32H), 2.61 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.70 (t, J = 5.9
Hz, 2H), 3.07 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.50 (s, 2H), 3.
64 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.84 (s, 6
H), 3.85 (s, 3H), 5.05-5.15 (m, 8H), 5.30 (t, J =
6.4 Hz, 1H), 6.53 (s, 2H), 6.76-6.82 (m, 5H),
6.24 (s, 1H). Dihydrochloride (yellow oil): ¹ H NMR (CDCl ₃ ) δ 1.60 (s, 2
4H), 1.68 (s, 6H), 1.90-2.20 (m, 32H), 3.15 (br,
1H), 3.30 (br, 1H), 3.66-4.20 (m, 8H), 3.84 (s,
3H), 3.88 (s, 3H), 3.90 (s, 6H), 3.95 (s, 3H), 5.0
5-5.15 (m, 8H), 5.40-5.50 (m, 1H), 6.84 (d, J =
8.3 Hz, 1H), 6.94 (s, 2H), 6.97 (d, J = 8.3 Hz, 1
H), 10.55 (br, 2H), 11.73 (br, 1H).

【００５５】製造例１３ Ｎ′−（３,４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（３,４−
ジメトキシベンジル）−Ｎ−ソラネシルエチレンジアミ
ンProduction Example 13 N '-(3,4-difluorobenzyl) -N- (3,4-
Dimethoxybenzyl) -N-solanesyl ethylenediamine

【化２６】 ６−メチル−２,３,４,５−テトラメトキシベンズアル
デヒドの代わりに３,４−ジフルオロベンズアルデヒド
を用いて、メタノール／クロロホルム＝３／１（v/v）
の溶媒中で、製造例７と同様に行ないＮ′−（３,４−
ジフルオロベンジル）−Ｎ−（３,４−ジメトキシベン
ジル）−Ｎ−ソラネシルエチレンジアミンを得た。収率
（８２％）。さらに常法に従い二塩酸塩を得た。Embedded image Methanol / chloroform = 3/1 (v / v) using 3,4-difluorobenzaldehyde instead of 6-methyl-2,3,4,5-tetramethoxybenzaldehyde
N '-(3,4-
Difluorobenzyl) -N- (3,4-dimethoxybenzyl) -N-solanesylethylenediamine was obtained. Yield (82%). Further, dihydrochloride was obtained according to a conventional method.

【００５６】遊離塩基体：¹H NMR (CDCl₃) δ 1.60 (s,
27H), 1.68 (s, 3H), 1.90 - 2.17(m, 32H), 2.59 (t,
J = 5.4 Hz, 2H), 2.64 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.06
(d,J = 6.8 Hz, 2H), 3.49 (s, 2H), 3.61 (s, 2H), 3.
81 (s, 3H), 3.86 (s, 3H),5.05 - 5.15 (m, 8H), 5.29
(t, J = 6.8 Hz, 1H), 6.77 - 7.14 (m, 6H)． 二塩酸塩(黄色油状)：¹H NMR (CDCl₃) δ 1.60 (s, 24
H), 1.68 (s, 3H), 1.71 (s, 3H), 1.90 - 2.20 (m, 32
H), 3.07 (br, 1H), 3.29 (br, 1H), 3.89 (s,3H), 3.9
5 (s, 3H), 3.69 - 4.17 (m, 8H), 5.05 - 5.15 (m, 8
H), 5.46 (t, 1H), 6.84 - 7.56 (m, 6H), 10.65 (br,
1H), 10.80 (br, 1H), 11.68 (br, 1H).Free base form: ¹ H NMR (CDCl ₃ ) δ 1.60 (s,
27H), 1.68 (s, 3H), 1.90-2.17 (m, 32H), 2.59 (t,
J = 5.4 Hz, 2H), 2.64 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.06
(d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.49 (s, 2H), 3.61 (s, 2H), 3.
81 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 5.05-5.15 (m, 8H), 5.29
(t, J = 6.8 Hz, 1H), 6.77-7.14 (m, 6H). Dihydrochloride (yellow oil): ¹ H NMR (CDCl ₃ ) δ 1.60 (s, 24
H), 1.68 (s, 3H), 1.71 (s, 3H), 1.90-2.20 (m, 32
H), 3.07 (br, 1H), 3.29 (br, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.9
5 (s, 3H), 3.69-4.17 (m, 8H), 5.05-5.15 (m, 8
H), 5.46 (t, 1H), 6.84-7.56 (m, 6H), 10.65 (br,
1H), 10.80 (br, 1H), 11.68 (br, 1H).

【００５７】製造例１４ Ｎ−（３,４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−ソラネシル
−Ｎ′−（２,４,６−トリメトキシベンジル）エチレン
ジアミンProduction Example 14 N- (3,4-dimethoxybenzyl) -N-solanesyl-N '-(2,4,6-trimethoxybenzyl) ethylenediamine

【化２７】 ６−メチル−２,３,４,５−テトラメトキシベンズアル
デヒドの代わりに２,４,６−トリメトキシベンズアルデ
ヒドを用いて、メタノール／クロロホルム＝３／１（v/
v）の溶媒中で製造例７と同様に行ないＮ−（３,４−ジ
メトキシベンジル）−Ｎ−ソラネシル−Ｎ′−（２,４,
６−トリメトキシベンジル）エチレンジアミンを得た。
収率（９８％）。さらに常法に従い二塩酸塩を得た。Embedded image Using 2,4,6-trimethoxybenzaldehyde instead of 6-methyl-2,3,4,5-tetramethoxybenzaldehyde, methanol / chloroform = 3/1 (v /
N- (3,4-dimethoxybenzyl) -N-solanesyl-N '-(2,4,
6-trimethoxybenzyl) ethylenediamine was obtained.
Yield (98%). Further, dihydrochloride was obtained according to a conventional method.

【００５８】遊離塩基体：¹H NMR (CDCl₃) δ 1.54 (s,
3H), 1.60 (s, 24H), 1.68 (s, 3H), 1.90 - 2.10 (m,
32H), 2.57 - 2.65 (m, 2H), 2.65 - 2.73 (m, 2H),
2.98(d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.48 (s, 2H), 3.76 (s, 6
H), 3.79 (s, 2H), 3.79 (s,3H), 3.82 (s, 3H), 3.85
(s, 3H), 5.05 - 5.15 (m, 8H), 5.23 (t, J = 6.8 Hz,
1H), 6.10 (s, 2H), 6.77 (s, 2H), 6.85 (s, 1H)． 二塩酸塩（黄色油状）：¹H NMR (CDCl₃) δ 1.60 (s, 2
4H), 1.68 (s, 6H), 1.90 - 2.20 (m, 32H), 2.93 (br,
1H), 3.14 (br, 1H), 3.67 (br, 2H), 3.82 (s, 6H),
3.83 (s, 3H), 3.88 (s, 6H), 3.90 (br, 2H), 4.10 -
4.25 (m, 4H),5.05 - 4.15 (m, 8H), 5.46 (br, 1H),
6.08 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.90 (d, J= 8.3 Hz, 1H),
7.42 (s, 1H), 9.75 (br, 1H), 9.95 (br, 1H), 12.21
(br, 1H)．Free base form: ¹ H NMR (CDCl ₃ ) δ 1.54 (s,
3H), 1.60 (s, 24H), 1.68 (s, 3H), 1.90-2.10 (m,
32H), 2.57-2.65 (m, 2H), 2.65-2.73 (m, 2H),
2.98 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.48 (s, 2H), 3.76 (s, 6
H), 3.79 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.85
(s, 3H), 5.05-5.15 (m, 8H), 5.23 (t, J = 6.8 Hz,
1H), 6.10 (s, 2H), 6.77 (s, 2H), 6.85 (s, 1H). Dihydrochloride (yellow oil): ¹ H NMR (CDCl ₃ ) δ 1.60 (s, 2
4H), 1.68 (s, 6H), 1.90-2.20 (m, 32H), 2.93 (br,
1H), 3.14 (br, 1H), 3.67 (br, 2H), 3.82 (s, 6H),
3.83 (s, 3H), 3.88 (s, 6H), 3.90 (br, 2H), 4.10-
4.25 (m, 4H), 5.05-4.15 (m, 8H), 5.46 (br, 1H),
6.08 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.3 Hz, 1H),
7.42 (s, 1H), 9.75 (br, 1H), 9.95 (br, 1H), 12.21
(br, 1H).

【００５９】製造例１５ Ｎ−（３,４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−ソラネシル
−Ｎ′−（２,４,６−トリメトキシベンジル）エチレン
ジアミンProduction Example 15 N- (3,4-difluorobenzyl) -N-solanesyl-N '-(2,4,6-trimethoxybenzyl) ethylenediamine

【化２８】 Ｎ−（３,４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−ソラネシル
エチレンジアミンの代わりにＮ−（３,４−ジフルオロ
ベンジル）−Ｎ−ソラネシルエチレンジアミンを用い、
６−メチル−２,３,４,５−テトラメトキシベンズアル
デヒドの代わりに２,４,６−トリメトキシベンズアルデ
ヒドを用い、メタノール／クロロホルム＝３／１(v/v)
溶媒中で製造例７と同様に行ない黄色油状のＮ−（３,
４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−ソラネシル−Ｎ′−
（２,４,６−トリメトキシベンジル）エチレンジアミン
を得た。収率（８６％）。さらに常法に従い二塩酸塩を
得た。Embedded image Instead of N- (3,4-dimethoxybenzyl) -N-solanesylethylenediamine, N- (3,4-difluorobenzyl) -N-solanesylethylenediamine was used,
2,4,6-Trimethoxybenzaldehyde was used in place of 6-methyl-2,3,4,5-tetramethoxybenzaldehyde, and methanol / chloroform = 3/1 (v / v)
A yellow oily N- (3,
4-difluorobenzyl) -N-solanesyl-N'-
(2,4,6-Trimethoxybenzyl) ethylenediamine was obtained. Yield (86%). Further, dihydrochloride was obtained according to a conventional method.

【００６０】遊離塩基体：¹H NMR(CDCl₃)δ 1.51 (s, 3
H), 1.60 (s, 24H), 1.68 (s, 3H),1.90 - 2.10 (m, 32
H), 2.55 - 2.67 (m, 4H), 2.94 (d, J = 6.4 Hz, 2H),
3.43 (s, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.78 (s, 6H), 3.80
(s, 3H), 5.05 - 5.15 (m, 8H), 5.22 (t, J = 6.4 Hz,
1H), 6.11 (s, 2H), 6.90 - 7.15 (m, 3H). 二塩酸塩（褐色油状）：¹H NMR (CDCl₃) δ 1.60 (s, 2
4H), 1.66 (s, 3H), 1.68 (s, 3H), 1.90 - 2.20 (m, 3
2H), 2.57 (br, 2H), 3.01 (br, 1H), 3.20 (br, 1H),
3.68 (br, 2H), 4.07 - 4.40 (m, 4H), 5.03 - 5.15
(m, 8H), 5.40 -5.50 (m, 1H), 6.10 (s, 2H), 7.10 -
7.20 (m, 1H), 7.43 - 7.50 (br, 1H), 7.50 - 7.60
(m, 1H), 9.70 (br, 1H), 9.82 (br, 1H), 12.30 (br,
1H)．Free base form: ¹ H NMR (CDCl ₃ ) δ 1.51 (s, 3
H), 1.60 (s, 24H), 1.68 (s, 3H), 1.90-2.10 (m, 32
H), 2.55-2.67 (m, 4H), 2.94 (d, J = 6.4 Hz, 2H),
3.43 (s, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.78 (s, 6H), 3.80
(s, 3H), 5.05-5.15 (m, 8H), 5.22 (t, J = 6.4 Hz,
1H), 6.11 (s, 2H), 6.90-7.15 (m, 3H). Dihydrochloride (brown oil): ¹ H NMR (CDCl ₃ ) δ 1.60 (s, 2)
4H), 1.66 (s, 3H), 1.68 (s, 3H), 1.90-2.20 (m, 3
2H), 2.57 (br, 2H), 3.01 (br, 1H), 3.20 (br, 1H),
3.68 (br, 2H), 4.07-4.40 (m, 4H), 5.03-5.15
(m, 8H), 5.40 -5.50 (m, 1H), 6.10 (s, 2H), 7.10-
7.20 (m, 1H), 7.43-7.50 (br, 1H), 7.50-7.60
(m, 1H), 9.70 (br, 1H), 9.82 (br, 1H), 12.30 (br,
1H).

【００６１】製造例１６ Ｎ,Ｎ′−ビス(３,４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−ソ
ラネシルエチレンジアミンProduction Example 16 N, N'-bis (3,4-difluorobenzyl) -N-solanesylethylenediamine

【化２９】 Ｎ−（３,４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−ソラネシル
エチレンジアミンの代わりにＮ−（３,４−ジフルオロ
ベンジル）−Ｎ−ソラネシルエチレンジアミンを用い、
６−メチル−２,３,４,５−テトラメトキシベンズアル
デヒドの代わりに３,４−ジフロロベンズアルデヒドを
用い、メタノール／クロロホルム ＝３／１（v/v）溶媒
中で製造例７と同様に行ない黄色油状のＮ,Ｎ′−ビス
（３,４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−ソラネシルエチ
レンジアミンを得た。収率（９０％）。さらに常法に従
い二塩酸塩を得た。Embedded image Instead of N- (3,4-dimethoxybenzyl) -N-solanesylethylenediamine, N- (3,4-difluorobenzyl) -N-solanesylethylenediamine was used,
The same procedure as in Production Example 7 was carried out in a solvent of methanol / chloroform = 3/1 (v / v) using 3,4-difluorobenzaldehyde instead of 6-methyl-2,3,4,5-tetramethoxybenzaldehyde. A yellow oily N, N'-bis (3,4-difluorobenzyl) -N-solanesylethylenediamine was obtained. Yield (90%). Further, dihydrochloride was obtained according to a conventional method.

【００６２】遊離塩基体：¹H NMR (CDCl₃) δ 1.60 (s,
27H), 1.68 (s, 2H), 1.90 - 2.10(m, 32H), 2.57 -
2.63 (m, 4H), 3.02 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.48 (s, 2
H),3.65 (s, 2H), 5.05 - 5.15 (m, 8H), 5.24 (t, J =
6.8 Hz, 1H), 6.97 - 7.14(m, 6H)． 二塩酸塩（白色無定型固体）：¹H NMR (CDCl₃) δ 1.60
(s, 24H), 1.68 (s,3H), 1.69 (s, 3H), 1.90 - 2.25
(m, 32H), 3.33 - 4.38 (m, 10H), 5.05 - 5.15 (m, 8
H), 5.40 - 5.50 (m, 1H), 7.15 - 7.25 (m, 2H), 7.44
(br, 2H), 7.55 - 7.65 (m, 2H), 10.70 (br, 2H), 1
1.91 (br, 1H)．Free base form: ¹ H NMR (CDCl ₃ ) δ 1.60 (s,
27H), 1.68 (s, 2H), 1.90-2.10 (m, 32H), 2.57-
2.63 (m, 4H), 3.02 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.48 (s, 2
H), 3.65 (s, 2H), 5.05-5.15 (m, 8H), 5.24 (t, J =
6.8 Hz, 1H), 6.97-7.14 (m, 6H). Dihydrochloride (white amorphous solid): ¹ H NMR (CDCl ₃ ) δ 1.60
(s, 24H), 1.68 (s, 3H), 1.69 (s, 3H), 1.90-2.25
(m, 32H), 3.33-4.38 (m, 10H), 5.05-5.15 (m, 8
H), 5.40-5.50 (m, 1H), 7.15-7.25 (m, 2H), 7.44
(br, 2H), 7.55-7.65 (m, 2H), 10.70 (br, 2H), 1
1.91 (br, 1H).

【００６３】製造例１７ Ｎ′−（３,４ - ジメトキシベンジル）−Ｎ−ソラネシ
ル−Ｎ−(２,４,６−トリメトキシベンジル）エチレン
ジアミンProduction Example 17 N '-(3,4-dimethoxybenzyl) -N-solanesyl-N- (2,4,6-trimethoxybenzyl) ethylenediamine

【化３０】 Ｎ−（３,４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−ソラネシル
エチレンジアミンの代わりにＮ−ソラネシル−Ｎ−
（２,４,６−トリメトキシベンジル）エチレンジアミン
を用い、６−メチル−２,３,４,５−テトラメトキシベ
ンズアルデヒドの代わりにベラトルアルデヒドを用い、
メタノール／クロロホルム＝３／１（v/v）溶媒中で製
造例７と同様に行ない黄色油状のＮ′−（３,４−ジメ
トキシベンジル）−Ｎ−ソラネシル−Ｎ−(２,４,６−
トリメトキシベンジル）エチレンジアミンを得た。収率
(８４％)。さらに常法に従い二塩酸塩を得た。Embedded image N- (3,4-dimethoxybenzyl) -N-solanesyl N-solanesyl-N-instead of ethylenediamine
(2,4,6-trimethoxybenzyl) ethylenediamine is used, veratraldehyde is used in place of 6-methyl-2,3,4,5-tetramethoxybenzaldehyde,
A yellow oily N '-(3,4-dimethoxybenzyl) -N-solanesyl-N- (2,4,6-) was prepared in the same manner as in Preparation Example 7 in a methanol / chloroform = 3/1 (v / v) solvent.
Trimethoxybenzyl) ethylenediamine was obtained. yield
(84%). Further, dihydrochloride was obtained according to a conventional method.

【００６４】遊離塩基体：¹H NMR (CDCl₃) δ 1.60 (s,
27H), 1.68 (s, 3H), 1.90- 2.10(m, 32H), 2.61 (br,
2H), 2.79 (br, 2H), 3.03 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.5
5 (s, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.70 (s, 6H), 3.79 (s, 3
H), 3.85 (s, 3H), 3.86 (s,3H), 5.05 - 5.15 (m, 8
H), 5.32 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 6.09 (s, 2H), 6.75-
6.85 (m, 2H), 6.97 (br, 1H)． 二塩酸塩（黄色油状）：¹H NMR (CDCl₃) δ 1.60 (s, 2
4H), 1.68 (s, 3H), 1.71 (s, 3H), 1.90 - 2.20 (m, 3
2H), 3.15 (br, 2H), 3.52 - 3.77 (m, 4H), 3.84 (s,
6H), 3.87 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 3.98 - 4.35 (m, 4
H), 5.05 - 5.15 (m, 8H), 5.52 (t, 1H), 6.11 (s, 2
H), 6.82 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.3 Hz,
1H), 7.45 (s, 1H), 10.42 (br, 1H), 10.64 (br, 1
H), 10.84 (br, 1H).Free base form: ¹ H NMR (CDCl ₃ ) δ 1.60 (s,
27H), 1.68 (s, 3H), 1.90- 2.10 (m, 32H), 2.61 (br,
2H), 2.79 (br, 2H), 3.03 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.5
5 (s, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.70 (s, 6H), 3.79 (s, 3
H), 3.85 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 5.05-5.15 (m, 8
H), 5.32 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 6.09 (s, 2H), 6.75-
6.85 (m, 2H), 6.97 (br, 1H). Dihydrochloride (yellow oil): ¹ H NMR (CDCl ₃ ) δ 1.60 (s, 2
4H), 1.68 (s, 3H), 1.71 (s, 3H), 1.90-2.20 (m, 3
2H), 3.15 (br, 2H), 3.52-3.77 (m, 4H), 3.84 (s,
6H), 3.87 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 3.98-4.35 (m, 4
H), 5.05-5.15 (m, 8H), 5.52 (t, 1H), 6.11 (s, 2
H), 6.82 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.3 Hz,
1H), 7.45 (s, 1H), 10.42 (br, 1H), 10.64 (br, 1
H), 10.84 (br, 1H).

【００６５】製造例１８ Ｎ,Ｎ′−ビス（２,４,６−トリメトキシベンジル）−
Ｎ−ソラネシルエチレンジアミンProduction Example 18 N, N'-bis (2,4,6-trimethoxybenzyl)-
N-Solanesyl ethylenediamine

【化３１】 Ｎ−（３,４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−ソラネシル
エチレンジアミンの代わりにＮ−ソラネシル−Ｎ−
（２,４,６−トリメトキシベンジル）エチレンジアミン
を用い、６−メチル−２,３,４,５−テトラメトキシベ
ンズアルデヒドの代わりに２,４,６−トリメトキシベン
ズアルデヒドを用い、メタノール／クロロホルム＝３／
１（v/v）溶媒中で製造例７と同様に行ない黄色油状の
Ｎ,Ｎ′−ビス（２,４,６−トリメトキシベンジル）−
Ｎ−ソラネシルエチレンジアミンを得た。収率（６８
％）。さらに常法に従い二塩酸塩を得た。Embedded image N- (3,4-dimethoxybenzyl) -N-solanesyl N-solanesyl-N-instead of ethylenediamine
Using (2,4,6-trimethoxybenzyl) ethylenediamine, 2,4,6-trimethoxybenzaldehyde was used in place of 6-methyl-2,3,4,5-tetramethoxybenzaldehyde, and methanol / chloroform = 3. /
A yellow oily N, N'-bis (2,4,6-trimethoxybenzyl)-was prepared in the same manner as in Preparation Example 7 in 1 (v / v) solvent.
N-Solanesyl ethylenediamine was obtained. Yield (68
%). Further, dihydrochloride was obtained according to a conventional method.

【００６６】遊離塩基体：¹H NMR (CDCl₃) δ 1.60 (s,
27H), 1.68 (s, 3H), 1.90 - 2.10(m, 32H), 2.58 (b
r, 2H), 2.74 (br, 2H), 3.00 (br, 2H), 3.56 (s, 2
H), 3.74 (s, 2H), 3.74 (s, 6H), 3.75 (s, 6H), 3.79
(s, 3H), 3.80 (s, 3H), 5.05- 5.15 (m, 8H), 5.33
(br, 1H), 6.09 (s, 4H)． 二塩酸塩（黄色油状）：¹H NMR (CDCl₃) δ 1.60 (s, 2
4H), 1.68 (s, 3H), 1.71 (s, 3H), 1.90 - 2.20 (m, 3
2H), 2.29 (br, 2H), 3.13 (br, 2H), 3.53 (br, 2H),
3.80 (s, 6H), 3.82 (s, 3H), 3.84 (s, 9H), 4.02 -
4.21 (m, 4H), 5.05 - 5.15 (m, 8H), 5.51 (t, J = 6.
8 Hz, 1H), 6.08 (s, 2H), 6.09 (s, 2H), 9.56 (br, 1
H), 10.23 (br, 1H), 10.97 (br, 1H)．Free base form: ¹ H NMR (CDCl ₃ ) δ 1.60 (s,
27H), 1.68 (s, 3H), 1.90-2.10 (m, 32H), 2.58 (b
r, 2H), 2.74 (br, 2H), 3.00 (br, 2H), 3.56 (s, 2
H), 3.74 (s, 2H), 3.74 (s, 6H), 3.75 (s, 6H), 3.79
(s, 3H), 3.80 (s, 3H), 5.05- 5.15 (m, 8H), 5.33
(br, 1H), 6.09 (s, 4H). Dihydrochloride (yellow oil): ¹ H NMR (CDCl ₃ ) δ 1.60 (s, 2
4H), 1.68 (s, 3H), 1.71 (s, 3H), 1.90-2.20 (m, 3
2H), 2.29 (br, 2H), 3.13 (br, 2H), 3.53 (br, 2H),
3.80 (s, 6H), 3.82 (s, 3H), 3.84 (s, 9H), 4.02-
4.21 (m, 4H), 5.05-5.15 (m, 8H), 5.51 (t, J = 6.
8 Hz, 1H), 6.08 (s, 2H), 6.09 (s, 2H), 9.56 (br, 1
H), 10.23 (br, 1H), 10.97 (br, 1H).

【００６７】実施例１ 経口用硬カプセル剤 製造例６の化合物２５ｇ、およびポリオキシエチレンひ
まし油７.５ｇをメタノールに溶解し、つぎに無水けい
酸２５ｇを混合した。メタノールを蒸発した後、さらに
カルボキシメチルセルロースカルシウム 5 g、とうもろ
こし澱粉５ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース７.５ｇ
および微結晶セルロース２０ｇ を混合し、３０mlの水
を加えて練合しそして粒状化した。これを、No.２４メ
ッシュ（B.S.）のスクリーンを付した造粒機で造粒し
た。顆粒は水分５％以下に乾燥し、そしてNo.１６メッ
シュ（B.S.）のふるいで処理した。次にこの粒子をカプ
セル充填機で１カプセルあたり２００mgを充填した。Example 1 Hard Hard Capsule for Oral 25 g of the compound of Production Example 6 and 7.5 g of polyoxyethylene castor oil were dissolved in methanol, and then 25 g of silicic anhydride was mixed. After evaporating methanol, 5 g of carboxymethyl cellulose calcium, 5 g of corn starch and 7.5 g of hydroxypropyl cellulose are further added.
And 20 g of microcrystalline cellulose are mixed, 30 ml of water are added, kneaded and granulated. This was granulated with a granulator equipped with a No. 24 mesh (BS) screen. The granules were dried to a water content of less than 5% and processed through a No. 16 mesh (BS) sieve. Next, 200 mg per capsule was filled with the particles using a capsule filling machine.

【００６８】実施例２ 経口用軟カプセル剤 製造例６の化合物３０ｇ、およびポリエチレングリコー
ル（マクロゴール 400）１３０ｇを混合して均一な溶液
とした。別にゼラチン９３ｇ、グリセリン１９ｇ、Ｄ−
ソルビトール１０ｇ、パラオキシ安息香酸エチル０.４
ｇ、パラオキシ安息香酸プロピル０.２ｇおよび酸化チ
タン０.４ｇの組成からなるゼラチン溶液を調製し、こ
れをカプセル皮膜剤として手動式平板打抜法により内容
物１９０mgを含有するソフトカプセルを製造した。Example 2 Soft Oral Capsule Agent 30 g of the compound of Production Example 6 and 130 g of polyethylene glycol (Macrogol 400) were mixed to prepare a uniform solution. Separately, 93 g of gelatin, 19 g of glycerin, D-
Sorbitol 10g, ethyl paraoxybenzoate 0.4
g, 0.2 g of propyl paraoxybenzoate and 0.4 g of titanium oxide were prepared, and a soft capsule containing 190 mg of the content was prepared by a manual flat plate punching method using this as a capsule film agent.

【００６９】実施例３ 経口用軟カプセル剤 製造例６の化合物４０ｇ、およびポリエチレングリコー
ル（マクロゴール 400）１２０ｇを混合して均一な溶液
とした。別にゼラチン９０ｇ、グリセリン１６ｇ、Ｄ−
ソルビトール８ｇ、パラオキシ安息香酸エチル０.３５
ｇ、パラオキシ安息香酸プロピル０.２ｇおよび酸化チ
タン０.３ｇの組成からなるゼラチン溶液を調製し、こ
れをカプセル皮膜剤として手動式平板打抜法により内容
物１８０mgを含有するソフトカプセルを製造した。Example 3 Oral soft capsule preparation 40 g of the compound of Production Example 6 and 120 g of polyethylene glycol (Macrogol 400) were mixed to prepare a uniform solution. Separately, 90 g of gelatin, 16 g of glycerin, D-
Sorbitol 8g, ethyl paraoxybenzoate 0.35
g, 0.2 g of propyl paraoxybenzoate and 0.3 g of titanium oxide were prepared, and a soft capsule containing 180 mg of the content was prepared by a manual flat plate punching method using this as a capsule film agent.

【００７０】実施例４ 注射剤 製造例６の化合物の塩酸塩５ｇ、落花生油適量およびベ
ンジルアルコール１ｇを混合し、さらに落花生油を使用
して全量を１００mlとした。この溶液を無菌操作により
アンプルに１ml分注して融閉した。Example 4 Injection A mixture of 5 g of the hydrochloride of the compound of Production Example 6, an appropriate amount of peanut oil and 1 g of benzyl alcohol was added, and peanut oil was used to make the total amount 100 ml. By aseptic operation, 1 ml of this solution was poured into an ampoule and melted.

【００７１】実施例５ 注射剤 製造例６の化合物の塩酸塩９ｇ、水素添加ひまし油ポリ
オキシエチレン（６０モル）エーテル（ニッコール HCO
60）５.０ｇ、プロピレングリコール２０ｇ、グリセリ
ン１０ｇおよびエタノール５.０ｇを混合し、これに蒸
留水１００mlを加え攪拌した。この溶液を無菌操作によ
りアンプルに２ml分注して融閉した。つぎに、本発明の
多剤耐性克服剤としての効果を説明する。Example 5 Injection 9 g of hydrochloride of the compound of Production Example 6, hydrogenated castor oil polyoxyethylene (60 mol) ether (Nikkor HCO
60) 5.0 g, propylene glycol 20 g, glycerin 10 g and ethanol 5.0 g were mixed, and 100 ml of distilled water was added and stirred. By aseptic operation, 2 ml of this solution was poured into an ampoule and melt-closed. Next, the effect as the agent for overcoming multidrug resistance of the present invention will be described.

【００７２】試験例１ ヒト乳癌細胞アドリアマイシン
(ＡＤＭ)耐性株(ＭＣＦ７／ＡＤＭ)におけるコロニー形
成試験 １２穴プレートに、７５０個／mlに調製したヒト乳癌由
来アドリアマイシン耐性細胞(ＭＣＦ７／ＡＤＭ)の１０
％ウシ胎児血清およびグルタミン(２μg／ml)およびカ
ナマイシン(５０μg／ml)を含むＭＥＭ(minimal essent
ial medium)培養液(日水製薬)を１５００個／１穴にな
るように分注し、５％炭酸ガス雰囲気に３７℃で２４時
間培養した。試験化合物の０.５０mmolジメチルスルホ
キシド溶液を累積的に添加し、５％炭酸ガス下に３７℃
で１週間培養した。０.１％メチレンブルー／メタノー
ル溶液で３０分間染色後、乾燥、検鏡しコロニー数を計
測した。その数より、IC30(３０％コロニー形成を抑制
する化合物の濃度）を算出した。Test Example 1 Human Breast Cancer Cell Adriamycin
Colony formation test in (ADM) resistant strain (MCF7 / ADM) 10 12-well human breast cancer-derived adriamycin resistant cells (MCF7 / ADM) prepared in 750 cells / ml were prepared.
MEM (minimal essent) containing% fetal bovine serum and glutamine (2 μg / ml) and kanamycin (50 μg / ml)
ial medium) A culture solution (Nissui Pharmaceutical Co., Ltd.) was dispensed at 1500 cells / well and cultured in a 5% carbon dioxide gas atmosphere at 37 ° C. for 24 hours. A 0.50 mmol solution of the test compound in dimethyl sulfoxide was added cumulatively, and the mixture was added to 5% carbon dioxide at 37 ° C.
The cells were cultured for 1 week. After staining with a 0.1% methylene blue / methanol solution for 30 minutes, it was dried and examined under a microscope to count the number of colonies. IC30 (concentration of compound that inhibits 30% colony formation) was calculated from the number.

【００７３】[0073]

【表１】 表 １ コロニー形成試験化合物番号 IC30(μＭ) 製造例４(フマル酸塩) ５０ 製造例６(二塩酸塩) ５０ 式（IV）の化合物(二塩酸塩) ５ 上記表１から明らかなように、本発明の化合物は式（I
V）の化合物に比べて、細胞毒性が明らかに低い。Table 1 Table 1 Colony forming test compound No. IC30 (μM) Production Example 4 (fumarate) 50 Production Example 6 (dihydrochloride) 50 Compound of formula (IV) (dihydrochloride) 5 Clarified from Table 1 above. Thus, the compounds of the present invention have the formula (I
The cytotoxicity is clearly lower than that of compound V).

【００７４】試験例２ ヒト乳癌由来アドリアマイシン
(ＡＤＭ)非耐性細胞(ＭＣＦ７／ＷＴ)に対する併用効果 １２穴プレートに、ヒト乳癌由来アドリアマイシン非耐
性細胞(ＭＣＦ７／ＷＴ）の１０％ウシ胎児血清および
グルタミン(２μg／ml)およびカナマイシン(５０μg／m
l)を含むＭＥＭ(minimal essential medium)培養液（日
水製薬）を１０００個／１穴になるように分注し、５％
炭酸ガス雰囲気に３７℃で２４時間培養した。培養液に
アドリアマイシンを０〜５０ng／mlの範囲で累積的に添
加し、さらに試験化合物のジメチルスルホキシド溶液
を、最終濃度が試験例１で求めたIC30値になるように添
加し、５％炭酸ガス下に３７℃で１週間培養した。対照
例としてはアドリアマイシンのみを上記のように添加し
て同様に一週間培養した。０.１％メチレンブルー／メ
タノール溶液で３０分間染色後、乾燥、検鏡しコロニー
数を計測した。その数より、IC50(５０％コロニー形成
を抑制する化合物の濃度）を算出し、さらに増強倍率
（対照例のアドリアマイシンのIC50値を１とした時の相
対倍率）を求めた。Test Example 2 Human breast cancer-derived adriamycin
(ADM) Combined effect on non-resistant cells (MCF7 / WT) In a 12-well plate, human breast cancer-derived adriamycin non-resistant cells (MCF7 / WT) 10% fetal bovine serum and glutamine (2 μg / ml) and kanamycin (50 μg / m).
Dispense MEM (minimal essential medium) culture solution (Liss) (Nissui Pharmaceutical Co., Ltd.) into 1000 cells / well, 5%
The cells were cultured in a carbon dioxide atmosphere at 37 ° C for 24 hours. Adriamycin was added cumulatively to the culture solution in the range of 0 to 50 ng / ml, and a dimethylsulfoxide solution of the test compound was added so that the final concentration was the IC30 value determined in Test Example 1, and 5% carbon dioxide gas was added. The cells were cultured at 37 ° C for 1 week. As a control, adriamycin alone was added as described above and the cells were similarly cultured for one week. After staining with a 0.1% methylene blue / methanol solution for 30 minutes, it was dried and examined under a microscope to count the number of colonies. From the number, the IC50 (concentration of compound that suppresses 50% colony formation) was calculated, and the enhancement factor (relative magnification when the IC50 value of adriamycin of the control example was set to 1) was determined.

【００７５】[0075]

【表２】 表２ ＭＣＦ７／ＷＴに於ける試験化合物とＡＤＭの併用効果 化合物番号 併用濃度(μＭ) ADM ng/ml(IC50) 増強倍率 製造例５(二塩酸塩) ２ ７.２ ０.７２ 製造例６(二塩酸塩) ５０ ６.６ ０.６６ 対 照 例 − １０ １.０ 上記表から明らかな様に本発明の化合物は、ヒト乳癌Ａ
ＤＭ非耐性細胞において、アドリアマイシンの制癌作用
を増強する。[Table 2] Table 2 Effect of combined use of test compound and ADM in MCF7 / WT Compound number Combined concentration (μM) ADM ng / ml (IC50) Magnification factor Production Example 5 (dihydrochloride) 2 7.2 0.72 Production Example 6 (Dihydrochloride) 50 6.6 0.66 Reference Example -10 1.0 As is apparent from the above table, the compound of the present invention is used for human breast cancer A.
It enhances the anti-tumor effect of adriamycin in DM non-resistant cells.

【００７６】試験例３ ヒト乳癌アドリアマイシン耐性
細胞(ＭＣＦ７／ＡＤＭ)に対する併用効果 １２穴プレートに、ヒト乳癌由来アドリアマイシン耐性
細胞(ＭＣＦ７／ＡＤＭ）の１０％ウシ胎児血清および
グルタミン(２μg／ml)およびカナマイシン(５０μg／m
l）を含むＭＥＭ(minimal essential medium)培養液
（日水製薬）を１５００個／１穴になるように分注し、
５％炭酸ガス雰囲気に３７℃で２４時間培養した。培養
液にアドリアマイシンを０〜５０００ng／mlの範囲で累
積的に添加し、さらに試験化合物のジメチルスルホキシ
ド溶液を、最終濃度が試験例１で求めたIC30値になるよ
うに添加し、５％炭酸ガス下に３７℃で１週間培養し
た。対照例としてはアドリアマイシンのみを上記のよう
に添加して同様に一週間培養した。０.１％メチレンブ
ルー／メタノール溶液で３０分間染色後、乾燥、検鏡し
コロニー数を計測した。その数より、IC50(５０％コロ
ニー形成を抑制する化合物の濃度）を算出し、さらに耐
性倍率（試験例２に於ける対照例のアドリアマイシンの
IC50値を１とした時の相対倍率）を求めた。Test Example 3 Combined Effect on Human Breast Cancer Adriamycin Resistant Cells (MCF7 / ADM) In a 12-well plate, 10% fetal bovine serum of human breast cancer-derived adriamycin resistant cells (MCF7 / ADM) and glutamine (2 μg / ml) and kanamycin. (50 μg / m
Dispense MEM (minimal essential medium) culture solution (Nissui Pharmaceutical Co., Ltd.) containing 1,500 cells per well,
The cells were cultured in a 5% carbon dioxide gas atmosphere at 37 ° C for 24 hours. Adriamycin was added cumulatively to the culture solution in the range of 0 to 5000 ng / ml, and a dimethyl sulfoxide solution of the test compound was added so that the final concentration was the IC30 value determined in Test Example 1, and 5% carbon dioxide gas was added. The cells were cultured at 37 ° C for 1 week. As a control, adriamycin alone was added as described above and the cells were similarly cultured for one week. After staining with a 0.1% methylene blue / methanol solution for 30 minutes, it was dried and examined under a microscope to count the number of colonies. The IC50 (concentration of compound that suppresses colony formation by 50%) was calculated from the number, and the fold resistance (adriamycin of the control example in Test Example 2) was calculated.
The relative magnification when the IC50 value was set to 1 was calculated.

【００７７】[0077]

【表３】 表３ ＭＣＦ７／ＡＤＭに於ける試験化合物とＡＤＭの併用効果 化合物番号 併用濃度(μＭ) ADM ng/ml(IC50) 耐性倍率 製造例５(二塩酸塩) ２ ５６０ ５６ 製造例６(二塩酸塩) ５０ ２４０ ２４ 対 照 例 − １２５０ １２５ 試験例２の対照例 − １０ １ 上記表から明らかな様に本発明の化合物は、ヒト乳癌ア
ドリアマイシン耐性細胞(ＭＣＦ７／ＡＤＭ)において、
耐性克服作用を有する。[Table 3] Table 3 Effect of combined use of test compound and ADM in MCF7 / ADM Compound number Combined concentration (μM) ADM ng / ml (IC50) Folding resistance Production Example 5 (dihydrochloride) 2 560 56 Production Example 6 ( (Dihydrochloride) 50 240 24 Reference Example-1250 125 Control Example of Test Example 2-10 1 As is apparent from the above table, the compound of the present invention was used in human breast cancer adriamycin resistant cells (MCF7 / ADM).
Has a resistance overcoming effect.

【００７８】以上のように本発明の上記式（Ｉ）で表さ
れる化合物、またはその塩は、細胞毒性が低く、非耐性
癌細胞において制癌剤の作用を増強する。また、多剤耐
性癌細胞において耐性克服作用を有する。従って、本発
明の上記式（Ｉ）で表される化合物、またはその塩は多
剤耐性克服剤および制癌作用増強剤として有用である。As described above, the compound represented by the above formula (I) of the present invention or a salt thereof has low cytotoxicity and enhances the action of an anticancer agent in non-resistant cancer cells. In addition, it has an action of overcoming resistance in multidrug-resistant cancer cells. Therefore, the compound represented by the above formula (I) of the present invention or a salt thereof is useful as a multidrug resistance overcoming agent and an antitumor effect enhancer.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 211/29 8828−4Ｈ Ｃ０７Ｃ 211/29 215/50 7457−4Ｈ 215/50 217/58 7457−4Ｈ 217/58 Ｃ０７Ｄ 317/66 Ｃ０７Ｄ 317/66 //(Ａ６１Ｋ 31/335 31:135） (Ａ６１Ｋ 31/335 31:36） (72)発明者 谷内 誠 埼玉県入間郡大井町鶴ヶ岡５丁目３番１号 日清製粉株式会社医薬研究所内 (72)発明者 山崎 博之 埼玉県入間郡大井町鶴ヶ岡５丁目３番１号 日清製粉株式会社医薬研究所内 (72)発明者 鈴木 雅士 埼玉県入間郡大井町鶴ヶ岡５丁目３番１号 日清製粉株式会社医薬研究所内 (72)発明者 高沢 努 埼玉県入間郡大井町鶴ヶ岡５丁目３番１号 日清製粉株式会社医薬研究所内 (72)発明者 川村 恒二 埼玉県入間郡大井町鶴ヶ岡５丁目３番１号 日清製粉株式会社医薬研究所内 (72)発明者 押田 紀男 埼玉県入間郡大井町鶴ヶ岡５丁目３番１号 日清製粉株式会社医薬研究所内 (72)発明者 池本 裕之 埼玉県入間郡大井町鶴ヶ岡５丁目３番１号 日清製粉株式会社医薬研究所内 (72)発明者 岸江 孝男 埼玉県入間郡大井町鶴ヶ岡５丁目３番１号 日清製粉株式会社医薬研究所内─────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of the front page (51) Int.Cl. ⁶ Identification number Internal reference number FI Technical indication C07C 211/29 8828-4H C07C 211/29 215/50 7457-4H 215/50 217/58 7457- 4H 217/58 C07D 317/66 C07D 317/66 // (A61K 31/335 31: 135) (A61K 31/335 31:36) (72) Inventor Makoto Taniuchi 5 Tsurugaoka, Oi-cho, Iruma-gun, Saitama Prefecture 3-1 No. 1 Pharmaceutical Research Institute of Nisshin Seifun Co., Ltd. (72) Hiroyuki Yamazaki Inventor Hiroyuki Yamazaki 5-3-1 Tsurugaoka, Oi-cho, Iruma-gun, Saitama Nisshin Seifun Co. Ltd. (72) Inventor Masashi Suzuki Saitama 5-3-1 Tsurugaoka, Oi-cho, Iruma-gun, Nisshin Seifun Co., Ltd. Pharmaceutical Research Institute (72) Tsutomu Takazawa 5-3-1 Tsurugaoka, Oi-cho, Iruma-gun, Saitama Nisshin Seifun Co., Ltd. In the laboratory (72) Inventor Kawamura Tsuneji 5-3-1 Tsurugaoka, Oi-cho, Iruma-gun, Saitama Nisshin Seifun Co., Ltd. Pharmaceutical Research Institute (72) Norio Oshida 5-3-1 Tsurugaoka, Oi-cho, Iruma-gun, Saitama Nisshin Seifun Pharmaceutical Research Institute Co., Ltd. (72) Inventor Hiroyuki Ikemoto 5-3-1 Tsurugaoka, Oi-cho, Iruma-gun, Saitama Nisshin Seifun Co., Ltd. (72) Inventor Takao Kishie Tsuruga, Oi-cho, Iruma-gun, Saitama Prefecture 5-3-1 Oka Nisshin Seifun Co., Ltd. Pharmaceutical Research Center

Claims (5)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項１】 下記式（Ｉ） 【化１】 （式中、ｎは５〜１２の整数を表し、Ｒ₁およびＲ₂は、
それぞれ独立にベンジル基を表し、そしてこのベンジル
基のフェニル環は、水酸基、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル基、Ｃ₁
〜Ｃ₄アルコキシ基およびハロゲン原子から選ばれる１
〜５個の置換基および／またはメチレンジオキシ基で置
換されていてもよいが、Ｒ₁とＲ₂が同時に式（II） 【化２】 であるものは除外する）で表される化合物またはその製
薬上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成
物。1. A compound represented by the following formula (I): (In the formula, n represents an integer of 5 to 12, and R ₁ and R ₂ are
Each independently represents a benzyl group, and the phenyl ring of this benzyl group has a hydroxyl group, a C ₁ -C ₄ alkyl group, a C ₁
~ 1 selected from a C ₄ alkoxy group and a halogen atom
~ 5 substituents and / or methylenedioxy groups may be substituted, but R ₁ and R ₂ are simultaneously represented by the formula (II) The compound represented by the formula (1) is excluded) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient. 【請求項２】 請求項１で記載される化合物またはその
製薬上許容される塩を有効成分として含有する癌の多剤
耐性を克服するための多剤耐性克服剤。2. A multidrug resistance overcoming agent for overcoming multidrug resistance of cancer, which comprises the compound according to claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient. 【請求項３】 請求項１で記載される化合物またはその
製薬上許容される塩を有効成分として含有する制癌剤の
制癌作用増強剤。3. An anticancer activity enhancer for an anticancer agent, which comprises the compound according to claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient. 【請求項４】 請求項１で記載される化合物またはその
製薬上許容される塩を有効成分として含有する脳腫瘍、
腎臓癌、副腎癌、大腸癌、小腸癌、結腸癌、肺癌、肝臓
癌、膵臓癌、白血病に対する制癌剤の制癌作用増強剤。4. A brain tumor containing the compound according to claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient,
An antitumor effect enhancer of a carcinostatic agent for renal cancer, adrenal cancer, colon cancer, small intestine cancer, colon cancer, lung cancer, liver cancer, pancreatic cancer and leukemia. 【請求項５】 制癌剤がタキソールまたはその誘導体で
ある請求項３記載の制癌作用増強剤。5. The antitumor effect enhancer according to claim 3, wherein the anticancer agent is taxol or a derivative thereof.