JPH09221424A - 抗腫瘍剤 - Google Patents

抗腫瘍剤

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JPH09221424A
JPH09221424A JP8351948A JP35194896A JPH09221424A JP H09221424 A JPH09221424 A JP H09221424A JP 8351948 A JP8351948 A JP 8351948A JP 35194896 A JP35194896 A JP 35194896A JP H09221424 A JPH09221424 A JP H09221424A
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恭司 冨田
Katsumi Chiba
勝已 千葉
Shigeki Kashimoto
茂樹 柏本
Katsuhisa Nakada
勝久 中田
Kouichirou Shibamori
厚一郎 柴森
Yasutomo Chikugi
保知 筑木
Masanori Tajima
雅徳 田嶋
Tomio Oue
富夫 大植
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 医薬として有用な抗腫瘍剤を提供する。 【解決手段】 次の一般式 【化１】 （式中、----- は単結合の存在または非存在を意味し、
ＸはＮまたはＣ−Rxを意味し、ここにおいてRxは水素原
子またはハロゲン原子を意味し、Ｒ1 およびＲ2は同一
または異なり水素原子やハロゲン原子などを意味し、Ｒ
3 は水素原子やカルボキシル基などを意味し、Ｒ4 はオ
キソ基または水酸基を意味し、Ｒ5 は水素原子やアミノ
基などを意味し、Ｒ6 は環状アミノの如き置換基を意味
する。）で表される化合物を有効成分とする抗腫瘍剤。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は医薬として有用な抗
腫瘍剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】２−チアゾリル基を有するピリドンカル
ボン酸誘導体が抗菌活性を有することは知られている。
例えば、特開昭61-152682 号公報( 以下、Ref.１とい
う）の実施例２４には次の化合物が記載されている。
【０００３】
【化１２】
【０００４】また、このRef.１の実施例５には次の化合
物が記載されている。
【０００５】
【化１３】
【０００６】更に、このRef.１の実施例１２には、次の
化合物が記載されている。
【化１４】
【０００７】前記〔化１３〕や〔化１４〕で表される化
合物はは特開昭62-33176号公報（以下Ref.２という）の
表１にも記載されている。特開昭60-56959号公報（以下
Ref.3 という) の実施例24-4および特開昭61-251667 号
公報（以下、Ｒf.４という）の実施例１５には次の化合
物が記載されている。
【０００８】
【化１５】
【０００９】特開昭60-163866 号公報（以下Ref.5 とい
う) の実施例28-16 には次の化合物が記載されている。
【００１０】
【化１６】
【００１１】更に、特開平２-85255号公報( 以下、Ref.
６という）の実施例８には次の化合物が記載されてい
る。
【００１２】
【化１７】
【００１３】しかし、以上のRef.１〜６は、これらの化
合物が抗菌作用を有することについて言及するだけであ
って、抗腫瘍活性や抗癌活性については全く教示してい
ない。なお、これらの化合物はその６位にフッ素原子が
置換されている点において共通している。
【００１４】また、ある種のピリドンカルボン酸誘導体
が抗腫瘍活性や抗癌活性を有することも知られている。
例えば、Cancer Research 52 , 2818 (1992)は、９０種
類のピリドンカルボン酸誘導体の抗腫瘍作用を検討した
結果、ほとんどのピリドンカルボン酸誘導体に抗腫瘍活
性は認められず、認められた化合物は数種にすぎなかっ
た、と報告している。そして、この論文には、１位に置
換されているシクロプロピル基および６位と８位に置換
されている２個のハロゲン原子が抗腫瘍作用の発現に重
要な役割を果たしており、このような置換基をもたない
ピリドンカルボン酸誘導体は抗腫瘍作用を示さないこと
が教示されている。
【００１５】
【発明が解決しようとする課題】本発明者らは抗腫瘍作
用を有する化合物を鋭意探索し、その結果として、１位
にシクロプロピル基を持たないピリドンカルボン酸およ
びその関連化合物が顕著な抗腫瘍作用を有することを見
出し、本発明を完成した。
【００１６】
【課題を解決するための手段】本発明によれば２−チア
ゾリル基を含む下記一般式（Ｉ）を有する化合物、その
立体異性体もしくは光学異性体またはこれらの生理的に
許容される塩、あるいは前記のいずれかの水和物もしく
は溶媒和物を有効成分とする抗腫瘍剤が提供される。
【００１７】
【化１８】
【００１８】なお、前記、一般式（Ｉ）における基本骨
格の各位置を示す番号は、原則として、２−チアゾリル
基が結合する位置から反時計回りに順次付すこととす
る。従って、２−チアゾリル基が結合している位置は１
位であり、Ｒ6 が結合する位置は７位となる（この番号
づけは、通常の場合と異なっていることもあるが、本明
細書では、説明の便宜上、このように扱うこともあ
る）。
【００１９】以下に前記一般式（Ｉ）における各記号
（置換基）について定義し、説明する。
【００２０】一般式（Ｉ）における--------- は単結合
の存在または非存在を意味する。すなわち、２位の炭素
原子と３位の炭素原子の間の結合および４位の炭素原子
と置換基Ｒ4 の間の結合は単結合であったり、二重結合
であったりする。
【００２１】ＸはＮまたはＣ−Ｒx を意味し、ここにお
いてＲx は水素原子またはハロゲン原子を意味する。本
明細書において、「ハロゲン」または「ハロゲン原子」
なる用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味
し、フッ素または塩素が好適である。
【００２２】Ｒ1 およびＲ2 は同一または異なり、水素
原子、ハロゲン原子、ニトロ基、低級アルコキシ基、低
級アルキル基（該低級アルキル基は低級アルコキシカル
ボニルまたはカルボキシルで置換されていてもよい）、
ハロゲンで置換されていてもよいフェニル基もしくはチ
エニル基、またはフェニルスルホニル基（該フェニル部
分はハロゲンもしくはニトロで置換されていてもよい）
を意味するか、あるいはＲ1 およびＲ2 が一緒になって
ベンゼン環またはナフタレン環を形成し、該ベンゼン環
またはナフタレン環はハロゲン、ニトロもしくは低級ア
ルキルで置換されていてもよい。
【００２３】本明細書において、「低級」なる用語は、
特に断らないかぎり、この用語が付された基が１〜５個
の炭素原子を含むことを意味する。従って、例えばＲ1
の定義に含まれる低級アルキル基としては、直鎖状また
は分岐状のものであり、例えば、メチル基，エチル基，
ｎ−プロピル基，イソプロピル基，ｎ−ブチル基，ｔｅ
ｒt −ブチル基，ペンチル基が挙げられ、メチル基やエ
チル基が好適である。また、「低級アルコキシ基」は前
記低級アルキル基と酸素原子とが結合したものであり、
例えば、メトキシ基やエトキシ基が挙げられる。
【００２４】Ｒ3 は水素原子、ベンジル基、水酸基、カ
ルボキシル基またはカルボキシル基に変換しうる基を意
味する。
【００２５】置換基Ｒ3 の定義に含まれる「カルボキシ
ル基に変換しうる基」としては、化学的手段または酵素
学的手段により脱離してカルボキシル基に変換しうる基
であればいずれでもよく、必ずしも生体内でカルボキシ
ル基に変換される必要はない。
【００２６】このようなカルボキシル基に変換しうる基
としては、ヒドロキシメチル基やホルミル基、エステル
体、カルバモイル基またはアミド体が好適である。
【００２７】前記エステル体としては、メチルエステル
やエチルエステルの如き低級アルキルエステル、アセト
キシメチルエステルや１−アセトキシエチルエステル、
ピバロイルオキシメチルエステルの如き低級アルカノイ
ルオキシ低級アルキルエステル、１−エトキシカルボニ
ルオキシエチルエステルの如き低級アルコキシカルボニ
ルオキシ低級アルキルエステル、２−ジメチルアミノエ
チルエステルのようなジ低級アルキルアミノ低級アルキ
ルエステル、２−（１−ピペリジニル）エチルエステ
ル、３−ブチロラクトニルエステル、コリンエステル、
フタリジルエステル、（５−メチル−２−オキソ−１，
３−ジオキソール−４−イル）メチルエステルなどが挙
げられる。
【００２８】Ｒ4 はオキソ基または水酸基を意味する。
Ｒ4 がオキソ基であり、Ｒ3 がカルボキシル基である場
合には、一般式（Ｉ）で表される化合物はピリドンカル
ボン酸誘導体となる。
【００２９】５位の置換基たるＲ5 は水素原子、アミノ
基、ハロゲン原子または低級アルキル基を意味し、該低
級アルキル基はハロゲンで置換されていてもよい。ここ
におけるハロゲンで置換されている低級アルキル基の例
としては、トリフルオロメチル基が挙げられる。
【００３０】Ｒ6 はＮ−Ｃ結合、Ｃ−Ｃ結合、Ｓ−Ｃ結
合またはＯ−Ｃ結合により母核と結合している置換基を
意味し、より具体的には、以下の（ａ）〜（ｅ）から選
ばれるいずれかの基がその例として挙げられる。
【００３１】（ａ）：Ｒ6 は次の式（ａ）で表される４
〜７員の単環性アミノ基である。
【００３２】
【化１９】
【００３３】（式中、--------- は単結合の存在または
非存在を意味し、Ｒ６a1、Ｒa2、Ｒ６a3およびＲ６a4は
同一または異なり、Ｃ、ＣＨ、ＣＨ2 、ＣＨ2 ＣＨ2 、
ＣＨ＝ＣＨ、Ｓ（Ｏ）0-2 、Ｏ、ＮまたはＮ−Ｒ６a を
意味し、ここでＲ６a は水素原子、低級アルキル基また
はフェニル基を意味し、該フェニル基は低級アルコキ
シ、低級アルキル、ハロゲンまたはニトロで置換されて
いてもよい。ｋおよびｍは同一または異なり、０または
１の整数を意味する。Ｒ６a5、Ｒ６a6およびＲ６a7につ
いては、後述する。）
【００３４】式（ａ）には、例えば、次の〔化２０〕で
表される基が包含され、これらの基は、Ｎ−Ｃ結合（ｍ
が０の場合）またはＣ−Ｃ結合（ｍが１の場合）により
母核の７位と結合している。
【００３５】
【化２０】
【００３６】（式中、Ｒ６a 、Ｒ６a5、Ｒ６a6、Ｒ６a7
およびｍは前掲と同じものを意味する。）
【００３７】式（ａ）における置換基Ｒ６a5は、水素原
子、メチレン基または次の式（Ｒ６a −５）で表される
基を意味する：
【００３８】
【化２１】
【００３９】〔式中、Ｒ６a51 は水素原子またはフェニ
ル基（該フェニル基はハロゲンで置換されていてもよ
い）を意味するか、またはフェニルもしくはハロゲノフ
ェニルで置換されていてもよい低級アルキル基を意味
し、Ｒ６a52 は水素原子、低級アルキル基または水素原
子に変換しうる基であり、ｎは０〜４の整数である。〕
【００４０】置換基R6a52 の定義に含まれる「水素原子
に変換しうる基」としては、加水分解の如き化学的手段
または酵素学的手段により水素原子に変換できるものな
らばいずれでもよく、必ずしも生体内で水素原子に変換
される必要はない。
【００４１】このような「水素原子に変換しうる基」と
しては、ホルミルやアセチルの如きアシル基、エトキシ
カルボニルの如きオキシカルボニル基を有する基、アミ
ノ酸残基やペプチド残基の他、例えばｏ−ニトロフェニ
ルスルフェニル、トリメチルシリル、テトラヒドロピラ
ニル、ジフェニルホスフィニルなどが挙げられ、殊にア
ミノ酸残基やペプチド残基が好適である。
【００４２】アミノ酸は、一般に３文字からなる英文字
でもって表され、本明細書でもこれに従う。また、Ｌ−
体、Ｄ−体またはこれらの混合体は、３文字の頭に「Ｌ
−」、「Ｄ−」または「ＤＬ−」なる記号を付すことに
より区別することにする。これらの異性体を区別するこ
となく総称するときは、これらの記号は付さないことに
する。
【００４３】アミノ酸残基としては、例えば、Gly(グリ
シン) 、Ala(アラニン）、Arg(アルギニン）、Asn(アス
パラギン）、Asp(アスパラギン酸) 、Cys(システイ
ン）、Glu(グルタミン酸) 、His(ヒスチジン) 、Ile(イ
ソロイシン）、Leu(ロイシン) 、Lys(リジン）、Met(メ
チオニン）、Phe(フェニルアラニン) 、Pro(プロリン)
、Ser(セリン）、Thr(トレオニン) 、Trp(トリプトフ
ァン）、Tyr(チロシン）、Val(バリン）、Nva(ノルバリ
ン) 、Hse(ホモセリン）、4-Hyp(４−ヒドロキシプロリ
ン）、5-Hyl(５−ヒドロキシリジン) 、Orn(オルニチ
ン) などのアミノ酸の残基が挙げられる。
【００４４】ペプチド残基としては、前述のアミノ酸が
２〜５個、好ましくは２〜３個連結されたペプチド残基
であり、例えば、Ala-Ala 、Gly-Phe 、Nva-Nva 、Ala-
Phe、Gly-Gly 、Gly-Gly-Gly 、Ala-Met 、Met-Met 、L
eu-Met 、Ala-Leu などのペプチドの残基が挙げられ
る。
【００４５】これらのアミノ酸やペプチドの残基におけ
る立体化学的配置は、Ｄ−体、Ｌ−体またはこれらの混
合体であってもよいが、Ｌ−体が好ましい。更に、「水
素原子に変換しうる基」がアミノ酸やペプチドの残基で
あるときは、これらの残基中にも不斉炭素原子を有する
こともある。不斉炭素原子を有するアミノ酸残基の例と
しては、Ala, Leu, Phe, Trp, Nva, Val, Met, Ser, Ly
s, Thr, Tyr などのアミノ酸の残基が挙げられ、不斉炭
素原子を有するペプチド残基の例としては、不斉炭素原
子を有するこれらのアミノ酸残基を構成成分とするもの
が挙げられる。
【００４６】式（ａ）に含まれる置換基Ｒ６a6は、水素
原子、ハロゲン原子、水酸基、アジド基、ホルミル基、
オキソ基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基また
は低級アルキル基（該低級アルキル基はハロゲンもしく
はヒドロキシで置換されていてもよい）を意味する。
【００４７】また、式（ａ）に含まれる置換基Ｒ６a7
は、Ｒ６a6と同じものを意味するか、あるいは次の式
（Ｒ６a −７）で表されるスピロ環状アミノ基を意味す
る：
【００４８】
【化２２】
【００４９】〔式中、ｐは３または４の整数を意味す
る。〕 なお、Ｒ６a6とＲ６a7とは、同一または異なるものを選
択してもよい。
【００５０】（ｂ）：７位の置換基Ｒ6 は次の式(b) で
表される二環性アミノ基である。
【００５１】
【化２３】
【００５２】（式中、--------- は単結合の存在または
非存在を意味し、ｑ，ｓおよびｔは同一または異なり、
０〜２の整数であり、ｑとｔの和は２または３である。
Ｒ６b1はＣ、ＣＨ、ＣＨ2 またはＮ−Ｒ６b を意味し、
ここにおいてＲ６b は水素原子または低級アルキル基を
意味し、Ｒ６b2はＣ、ＣＨ、ＣＨ2 、ＣＨ2 ＣＨ2 また
はＣＨ＝ＣＨを意味し、Ｒ６b3はＣ、ＣＨ、ＣＨ2 また
はＯを意味し、ｕ、ｖおよびｗは同一または異なり、０
または１の整数であって、これらの和が１〜３であるこ
とを意味し、Ｒ６b4およびＲ６b5は同一または異なり、
水素原子、水酸基、低級アルキル基、アミノ基、モノも
しくはジ−低級アルキルアミノ基またはモノもしくはジ
−低級アルキルアミノ低級アルキル基を意味する。）
【００５３】式（ｂ）には、例えば、次の〔化２４〕で
表される基が包含され、これらの基はＮ−Ｃ結合により
母核の７位と結合している。
【００５４】
【化２４】
【００５５】（式中、------、Ｒ６b 、Ｒ６b4およびＲ
６b5は前掲と同じものを意味する。）
【００５６】（ｃ）：Ｒ6 は、次の式（ｃ）で表される
３〜７員の環状基である。
【００５７】
【化２５】
【００５８】（式中、--------- は単結合の存在または
非存在を意味し、Ｒ６c1、Ｒ６c2、Ｒ６c3およびＲ６c4
は同一または異なり、Ｃ、ＣＨ、ＣＨ2 、ＣＨ2 ＣＨ
2 、ＣＨ＝ＣＨ、Ｓ（Ｏ）0-2 、 Ｏ、ＮまたはＮ−Ｒ
６c を意味し、ここでＲ６c は水素原子または低級アル
キル基を意味する。Ｒ６c5はＯ、ＳまたはＣＨ2 を意味
し、Ｒ６c6およびＲ６c7は同一または異なり、水素原
子、アミノ基または低級アルキル基を意味する。ｆ、ｇ
およびｈは同一または異なり、０または１の整数を意味
する。）
【００５９】式（ｃ）には、例えば、次の〔化２６〕で
表される基が包含され、これらの基はＣ−Ｃ結合（Ｒ６
c5がＣＨ2 であるか、ｈが０の場合）、Ｏ−Ｃ結合（Ｒ
６c5がＯでありｈが１の場合）またはＳ−Ｃ結合（Ｒ６
c5がＳでありｈが１の場合）により母核の７位と結合し
ている。
【００６０】
【化２６】
【００６１】（式中、Ｒ6c、Ｒ6c5 、Ｒ6c6 、Ｒ6c7 お
よびｈは前掲と同じものを意味する。）
【００６２】（ｄ）：Ｒ6 は次の式（ｄ）で表されるア
ミノ基である。
【００６３】
【化２７】
【００６４】（式中、Ｒ６d1はＳまたはＮＨを意味し、
Ｒ６d2およびＲd3は同一または異なり、水素原子または
低級アルキル基を意味し、ｉは０または１の整数を意味
し、ｊは１〜５の整数を意味する。）
【００６５】式（ｄ）には、低級アルキルで置換されて
いてもよいアミノ基（ｉが０の場合）、低級アルキルで
置換されていてもよいアミノアルキルアミノ（ｉが１で
Ｒ6d1 がＮＨの場合）および低級アルキルで置換されて
いてもよいアミノアルキルチオ（ｉが１でＲ６d1がＳの
場合）が含まれる。
【００６６】（ｅ）：Ｒ6 は、水酸基、低級アルキル
基、低級アルケニル基または低級アルキニル基のいずれ
かである。低級アルケニル基の例としては、ビニル基
が、低級アルキニル基の例としてはエチニル基が、それ
ぞれ挙げられる。
【００６７】一般式（Ｉ）で表される本発明にかかわる
化合物には、その立体異性体もしくはその光学異性体ま
たはこれらの生理的に許容される塩あるいは場合によっ
て存在することもあるこれらの水和物や溶媒和物が包含
される。
【００６８】塩としては、その構造中に存在することも
あるカルボキシル基部分の塩とアミノ基や環状アミノ基
の如き塩基性置換基部分の酸付加塩とがある。
【００６９】該カルボキシル基での塩としては、例え
ば、ナトリウム，カリウム，マグネシウム，亜鉛，銀，
アルミニウム，白金などの金属との塩、またはジメチル
アミノエタノール，メチルアミノエタノール，トリエタ
ノールアミン，グアニジン等の有機塩基との塩が挙げら
れる。
【００７０】また、塩基性置換基での酸付加塩として
は、例えば、塩酸，臭化水素酸，ヨウ化水素酸，硫酸，
リン酸などの無機酸との塩、またはメタンスルホン酸，
シュウ酸，マレイン酸，フマル酸，マロン酸，乳酸，リ
ンゴ酸，クエン酸，酒石酸，安息香酸，ｐ−トルエンス
ルホン酸，アスコルビン酸，グルクロン酸，２−ヒドロ
キシエタンスルホン酸，ラクトビオン酸，グルコヘプト
ン酸, グルコン酸などの有機酸との塩が挙げられる。
【００７１】以上、詳述した本発明にかかわる化合物
は、冒頭に述べた６位がフッ素原子である極一部の化合
物を除き、新規である。
【００７２】本発明にかかわる化合物は、いずれも抗腫
瘍剤ないし抗癌剤として優れているが、その内でも下記
一般式（Ｉ−ａ）に包含される化合物、その立体異性体
もしくは光学異性体またはこれらの生理的に許容される
塩、あるいは前記のいずれかの水和物もしくは溶媒和物
が抗腫瘍剤として好ましい。
【００７３】
【化２８】
【００７４】（式中、------、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ
4 、Ｒ5 、Ｘ、Ｒ6a1 、Ｒ６a2、Ｒ６a3、Ｒ６a4、Ｒ６
a5、Ｒ６a6、Ｒ６a7およびｋは前掲と同じものを意味す
る。）
【００７５】さらに抗腫瘍剤として好適な本発明に係わ
る化合物は、下記一般式（Ｉ−ｂ）で表される化合物、
その立体異性体もしくは光学異性体またはこれらの生理
的に許容される塩、あるいは前記のいずれかの水和物も
しくは溶媒和物である。
【００７６】
【化２９】
【００７７】（式中、Ｗは水素原子またはフッ素原子で
あり、------、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ６a
5、Ｒ６a6およびＲ６a7は前掲と同じものを意味す
る。）
【００７８】抗腫瘍剤として特に好適な本発明にかかわ
る化合物は、下記一般式（Ｉ−ｃ）で表される化合物、
その立体異性体もしくは光学異性体またはこれらの生理
的に許容される塩、あるいは前記のいずれかの水和物も
しくは溶媒和物である。
【００７９】
【化３０】
【００８０】（式中、Ｒ６a511は低級アルキル基であ
り、Ｒ６a61 およびＲ６a71 は、同一または異なり、水
素原子、低級アルコキシ基または低級アルキル基を意味
する。）
【００８１】一般式（Ｉ−ｃ）で表される化合物の構造
上の特徴は、（１）１，８−ナフチリジン骨格を基本と
し、（２）１位に２−チアゾリル基が結合されており、
（３）３位がカルボキシル基であり、（４）４位がオキ
ソ基であり、（５）５位および６位にフッ素原子の如き
置換基が存在せず、（６）７位に特定の置換基を有する
１−ピロリジニル基が結合されている、ことにあり、特
に１位と７位の置換基の組み合わせと６位にフッ素原子
を含まない点にある。
【００８２】一般式（Ｉ−ｃ）に包含される具体的化合
物としては、例えば、１，４−ジヒドロ−７−（３−メ
トキシ−４−メチルアミノ−１−ピロリジニル）−４−
オキソ−１−（２−チアゾリル）−１，８−ナフチリジ
ン−３−カルボン酸、その立体異性体もしくは光学異性
体またはこれらの生理的に許容される塩が挙げられる。
【００８３】本発明にかかわる化合物は、具体的には後
記実施例に記載されているが、この他に以下の化合物、
その立体異性体もしくは光学異性体またはこれらの生理
的に許容される塩、あるいは前記のいずれかの水和物も
しくは溶媒和物が挙げられる。
【００８４】７−（３−アミノ−４−フルオロ−１−ピ
ロリジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−
（２−チアゾリル）−１，８−ナフチリジン−３−カル
ボン酸
【００８５】７−（３−アミノ−４−メトキシ−３−メ
チル−１−ピロリジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−１−（２−チアゾリル）−１，８−ナフチリジン
−３−カルボン酸
【００８６】５，８−ジヒドロ−２−（３−メトキシ−
４−メチルアミノ−１−ピロリジニル）−５−オキソ−
８−（２−チアゾリル）ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジ
ン−６−カルボン酸
【００８７】８−（４−フルオロ−２−チアゾリル）−
５，８−ジヒドロ−２−（３−メトキシ−４−メチルア
ミノ−１−ピロリジニル）−５−オキソピリド〔２，３
−ｄ〕ピリミジン−６−カルボン酸
【００８８】５−アミノ−１−（４−フルオロ−２−チ
アゾリル）−１，４−ジヒドロ−７−（３−メトキシ−
４−メチルアミノ−１−ピロリジニル）−４−オキソ−
１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸
【００８９】５−アミノ−７−（１−アミノ−３−アザ
ビシクロ〔３．１．０〕ヘキサ−３−イル）−１，４−
ジヒドロ−４−オキソ−１−（２−チアゾリル）−１，
８−ナフチリジン−３−カルボン酸
【００９０】以下において示されることもある立体構造
は、特に断らないかぎり、絶対的なものではなく相対的
なものである。そして、以下の表中の「立体」の欄は７
位の相対的な立体構造を示し、光学活性な化合物につい
ては（＋）（−）もしくは（Ｒ）（Ｓ）で表すことにす
る。
【００９１】また、以下において用いられることもある
記号は次の意味を有する。 Ｍｅ：メチル基、 Ｅｔ：エチル基、 Ａｃ：アセチル基、 Ｂｚ：ベンジル基、 Ｐｈ：フェニル基、 Ｂｕ：ブチル基、 ｔ−：tert−。
【００９２】
【試験例】つぎに本発明にかかわる化合物の抗腫瘍活性
について、試験例を挙げて説明する。市販抗癌剤たるエ
トポシド（ＥＰ）および市販抗菌剤たるシプロフロキサ
シン（ＣＰＦＸ）およびエノキサシン（ＥＮＸ）を対照
として用いた。
【００９３】試験例 １：Ｐ３８８リンパ性マウス白血
病細胞に対する抗腫瘍活性
【００９４】Ｐ３８８リンパ性マウス白血病細胞を用
い、ＭＴＴ〔3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphe
nyltetrazolium bromide] 法により、試験化合物の抗腫
瘍活性を試験した。
【００９５】1000〜2000個のＰ３８８リンパ性マウス白
血病細胞と所定濃度の試験化合物を含む培養液の0.1 ｍ
ｌずつを９６穴プレ−トの各穴に加え、３７℃、５％炭
酸ガス条件下で７２時間培養した。培養後、ＭＴＴ（５
ｍｇ／ｍｌ）溶液の0.02ｍｌずつを各穴に添加し、更に
４時間培養した。培養液を遠心分離（４℃、2000ｒｐｍ
×２０分）し、上清を吸引除去した。ついで0.1 ｍｌの
ジメチルスルホキシドを各穴に加えて形成されているフ
ォルマザン（formazan）を溶解し、更に0.1 ｍｌのジメ
チルスルホキシドを加えた。この溶液の吸光度(OD)をマ
ルチスキャンバイクロマティック（主波長570 ｎｍ，副
波長690 ｎｍ）で測定した。未処理細胞（コントロー
ル）の吸光度を100 ％とし、最小二乗法により５０％増
殖抑制濃度（ＩＣ50：μｇ／ml）を算出した。
【００９６】結果を以下の第１表〜第９表に示す。な
お、対照化合物のデータは第９表に示されている。
【００９７】第１表 Ｐ３８８リンパ性マウス白血病
細胞に対する抗腫瘍活性
【化３１】
【００９８】
【表１】 ＊：１＝ＨＣｌ
【００９９】
【表２】 ＊：１＝ＨＣｌ、 ２＝1/2 ＨＣｌ、 ３＝1/5 ＨＣｌ
【０１００】
【表３】 ＊：１＝ＨＣｌ
【０１０１】
【表４】 ＊：「−」＝遊離体、 １＝ＨＣｌ
【０１０２】
【０１０３】第２表 Ｐ３８８リンパ性マウス白血病
細胞に対する抗腫瘍活性
【０１０４】
【化３２】
【０１０５】
【表５】 ＊：１＝ＨＣｌ
【０１０６】
【表６】 ＊：「−」＝遊離体、 １＝ＨＣｌ
【０１０７】
【表７】 ＊：「−」＝遊離体、 １＝ＨＣｌ
【０１０８】
【表８】 ＊：「−」＝遊離体、 １＝ＨＣｌ
【０１０９】
【表９】 ＊：「−」＝遊離体、 １＝ＨＣｌ、 ４＝1/2 H2SO4
【０１１０】
【化３３】
【０１１１】第３表 Ｐ３８８リンパ性マウス白血病
細胞に対する抗腫瘍活性
【０１１２】
【化３４】
【０１１３】
【表１０】 ＊：「−」＝遊離体、 １＝ＨＣｌ
【０１１４】第４表 Ｐ３８８リンパ性マウス白血病
細胞に対する抗腫瘍活性
【０１１５】
【化３５】
【０１１６】
【表１１】 ＊：「−」＝遊離体、 １＝ＨＣｌ、 ４＝1/2 H2SO4
【０１１７】第５表 Ｐ３８８リンパ性マウス白血病
細胞に対する抗腫瘍活性
【０１１８】
【表１２】
【０１１９】第６表 Ｐ３８８リンパ性マウス白血病
細胞に対する抗腫瘍活性
【０１２０】
【表１３】
【０１２１】
【表１４】第６表のつづき
【０１２２】第７表 Ｐ３８８リンパ性マウス白血病
細胞に対する抗腫瘍活性
【０１２３】
【化３６】
【０１２４】
【表１５】 ＊：「−」＝遊離体、 １＝ＨＣｌ、 ５＝4/3 CF3COOH 、 ６＝3/2 ＨＣｌ
【０１２５】
【化３７】
【０１２６】第８表 Ｐ３８８リンパ性マウス白血病
細胞に対する抗腫瘍活性
【０１２７】
【化３８】
【０１２８】
【表１６】 ＊：１＝ＨＣｌ、 ７＝CF3COOH
【０１２９】第９表 Ｐ３８８リンパ性マウス白血病
細胞に対する抗腫瘍活性
【０１３０】
【表１７】
【０１３１】第１表〜第９表に示すように、Ｐ３８８リ
ンパ性マウス白血病細胞に対する本発明にかかわる化合
物のin vitroにおける抗腫瘍活性(IC50)は、優れてい
る。一方、第９表に示すように、市販抗菌剤たるシプロ
フロキサシンならびにエノキサシンは、実質的に抗腫瘍
活性をもたない。
【０１３２】試験例 ２：ヒト癌細胞に対するin vitro
における抗腫瘍活性
【０１３３】500 〜2000個のヒト癌細胞を含む培養液の
0.1 ｍｌずつを９６穴プレ−トの各穴に加え、３７℃、
５％炭酸ガス条件下で約２０時間培養した。培養後、所
定濃度の試験化合物の溶液を添加し、更に７２時間培養
した。培養後、ＭＴＴ（５ｍｇ／ｍｌ）溶液の0.01ｍｌ
ずつを各穴に添加し、更に４時間培養した。培養液の上
清を吸引除去し、ついで0.1 ｍｌのジメチルスルホキシ
ドを各穴に加えて形成されているフォルマザンを溶解
し、更に0.1 ｍｌのジメチルスルホキシドを加えた。こ
の溶液について、試験例１と同様にして５０％増殖抑制
濃度（ＩC50 ：μｇ／ｍｌ）を算出し、つぎの第１０表
に示す結果を得た。
【０１３４】
【表１８】 表中の数字はIC50（μｇ／ml）を示す。
【０１３５】
【表１９】 表中の数字はIC50（μｇ／ml）を示す。
【０１３６】第１０表に示すように本発明にかかわる化
合物のヒト癌細胞に対するin vitroにおける抗腫瘍活性
（ＩＣ50）は優れている。特に、本発明にかかわるＨ系
化合物、すなわち６位が非置換体の化合物は、市販抗癌
剤たるエトポシド（ＥＰ）と同等以上の抗腫瘍活性を示
した。
【０１３７】試験例 ３：Ｐ３８８リンパ性マウス白血
病細胞移植マウスにおける延命効果
【０１３８】１×１０6 個のＰ３８８リンパ性マウス白
血病細胞をSLC ：BDF1マウス（８〜１０週齢，雌，１群
７匹）の腹腔内に移植した。試験化合物（薬剤）を0.1
Ｎ−ＮａＯＨに溶解するか、または0.4 ％カルボキシメ
チルセルロース溶液に懸濁し、これを各投与濃度になる
ように蒸留水または0.4 ％カルボキシメチルセルロース
溶液で希釈した。各溶液の0.2 mlを移植の翌日（１日
目）と５日目の２回、腹腔内(ip)に投与した。３０日間
にわたってマウスの生死を観察し、各群の生存日数中央
値を求め、下記式により延命率（ＩＬＳ：％）を算出し
た。
【０１３９】
【数１】
【０１４０】薬効の判定は米国の国立癌研究所の基準に
従って行った。すなわち、延命率が≧７５％，＋＋（著
効）；２０〜７４％，＋（有効）；≦１９％，−（無
効）と判定した。 結果を第１１表に示す。
【０１４１】
【表２０】
【０１４２】
【表２１】
【０１４３】
【表２２】
【０１４４】
【表２３】
【０１４５】第１１表に示すように、Ｐ３８８リンパ性
マウス白血病細胞を移植したマウスに対する本発明にか
かわる化合物による延命効果は優れている。
【０１４６】試験例 ４：コロン２６マウス腫瘍細胞移
植マウスにおける腫瘍増殖抑制効果
【０１４７】SLC ：CDF1雌性マウス（７〜９週齢，１群
７匹）の腹部皮内にコロン２６マウス腫瘍細胞の２％ブ
ライ（brei) を0.1 ｍｌ移植した。試験化合物（薬剤）
を0.1 Ｎ−ＮａＯＨで溶解し、これを各投与濃度になる
ように蒸留水で希釈した。各溶液の0.2 ｍｌを移植の翌
日（１日目）より９日目まで１日１回、腹腔内(ip)に投
与した。移植後、２１〜２２日目の腫瘍径より推定腫瘍
重量を求め、下記式より、対照群に対する薬剤投与群の
腫瘍増殖抑制率（ＩＲ：％）を算出し、第１２表の結果
を得た。
【０１４８】
【数２】
【０１４９】
【表２４】 第１２表 コロン２６マウス腫瘍細胞移植マウスにおける腫瘍増殖抑制効果 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ 化合物 投与量（mg/kg) 腫瘍増殖抑制率（％） ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ H-1-1-1 1.56 86 ──────────────────────────── H-1-2 1.10 69 ──────────────────────────── H-1-3 1.56 50 2.21 75 ──────────────────────────── H-1-4 3.13 61 ──────────────────────────── Ｈ−2 12.5 79 ──────────────────────────── Ｈ−3 3.13 77 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━
【０１５０】
【表２５】 第１２表のつづき ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ 化合物 投与量（mg/kg) 腫瘍増殖抑制率（％） ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ Ｈ−4 1.56 64 3.13 89 ──────────────────────────── Ｈ−5 1.56 78 ──────────────────────────── Ｈ−6 1.56 71 ──────────────────────────── Ｈ−7 1.56 61 3.13 95 ──────────────────────────── 7H−1 0.78 50 1.56 58 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ 2F−１ 6.25 62 ──────────────────────────── 2F1-3 7.5 68 ──────────────────────────── 2F−２ 6.25 59 ──────────────────────────── 2F−３ 6.25 55 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ エトポシド 12.5 57 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━
【０１５１】第１２表に示すように、コロン26マウス腫
瘍細胞を移植したマウスに対する本発明にかかわる化合
物の腫瘍増殖抑制効果（ＩＲ）は優れている。
【０１５２】以下の試験例５〜９は、ヒト癌細胞をヌー
ドマウスに移植し、これにＮａＯＨを含む水溶液で溶解
した試験化合物を投与し、癌細胞増殖抑制の程度の強さ
を観察したものである。
【０１５３】以下の試験例５〜９の結果は第１図〜第５
図に示されており、そこには試験例４で説明した腫瘍増
殖抑制率（ＩＲ）の経日変化が示されている。また、各
図には各化合物の投与量（mg/kg/day)および観察最終日
での腫瘍増殖抑制率も示されている。
【０１５４】ここで説明の便宜上、試験化合物のヌード
マウスへの投与スケジュールについて述べる。ヌードマ
ウスにヒト癌細胞を移植した日からｘ日後に試験化合物
をｙ日間投与〔腹腔内投与(ip)〕し、その後、ｚ日間投
薬を中止（休薬) し、その後、再び試験化合物をｙ日間
投薬したとき、投薬（ｙ日間）および休薬（ｚ日間）の
サイクルを「クール(course)」と名付けた。この場合の
投薬スケジュールは次の記号により表されるものとす
る。
【０１５５】〔（ｘ）（ｙ）（ｚ）（クール）（ｉ
ｐ）〕
【０１５６】つぎに例を挙げてこの記号について説明す
る。但し、矢印は投薬日を示す。
【０１５７】〔例〕 移植後２５日目に１回投薬（ｉ
ｐ）し、その後６日間の休薬期間をもうけた後、再度１
回投薬する。これを５回繰り返す。
【０１５８】
【表２６】
【０１５９】試験例 ５：ヒト鼻咽腔癌細胞移植ヌード
マウスに対する抗腫瘍効果
【０１６０】以下の条件に従って実験を行った。 実験条件： 使用動物 ：雌性 BALB/c ヌードマウス（９〜１４週
齢、１群５〜７匹）。 使用癌細胞 ：ヒト鼻咽腔癌ＫＢ。 癌細胞の移植：2 〜2.5 ×106 個の癌細胞をマウスの腹
部皮内に移植。 投薬スケシ゛ュール ：〔(5)(1)(6)(6 クール)(ip)]。 結 果：第１図。
【０１６１】試験例 ６：ヒト乳癌細胞移植ヌードマウ
スに対する抗腫瘍効果
【０１６２】以下の条件に従って実験を行った。 実験条件： 使用動物 ：雌性 BALB/c ヌードマウス（７〜９週
齢、１群５〜７匹）。 使用癌細胞 ：ヒト乳癌ＭＸ−１。 癌細胞の移植：２ｍｍ3 の癌組織片をマウスの背部皮下
に移植。 投薬スケシ゛ュール ：〔(15 〜23)(1)(6)(6 クール)(ip)]。 結 果：第２図。
【０１６３】試験例 ７：ヒト結腸癌細胞移植ヌードマ
ウスに対する抗腫瘍効果
【０１６４】以下の条件に従って実験を行った。 実験条件： 使用動物 ：雌性 BALB/c ヌードマウス（９週齢、１
群６匹）。 使用癌細胞 ：ヒト結腸癌ＷｉＤｒ。 癌細胞の移植：2.5 ×106 個の癌細胞をマウスの腹部皮
内に移植。 投薬スケシ゛ュール ：[(7)(1)(6)(6クール)(ip)]。 結 果：第３図。
【０１６５】試験例 ８：ヒト黒色腫移植ヌードマウス
に対する抗腫瘍効果
【０１６６】以下の条件に従って実験を行った。 実験条件： 使用動物 ：雌性 BALB/c ヌードマウス（８〜１５週
齢、１群６〜７匹）。 使用癌細胞 ：黒色腫ＨＭＶ−２。 癌細胞の移植：2.5 〜4.4 ×106 個の癌細胞をマウスの
腹部皮内に移植。 投薬スケシ゛ュール ：[(８〜10)(1)(6)(9 クール)(ip)]。 結 果：第４図。
【０１６７】試験例 ９：ヒト肺癌移植ヌードマウスに
対する抗腫瘍効果
【０１６８】以下の条件に従って実験を行った。 実験条件： 使用動物 ：雌性 BALB/c ヌードマウス（１３週齢、
１群６匹）。 使用癌細胞 ：ヒト肺癌ＬＸ−１。 癌細胞の移植：２mm3 の癌組織片をマウスの背部皮下に
移植。 投薬スケシ゛ュール ：[(19〜26)(1)(6)(5 〜6 クール)(i
p)]。 結 果：第５図。
【０１６９】以上の第１図〜第５図に示すように本発明
にかかわる化合物は、ヌードマウスに移植したヒト癌細
胞の増殖を顕著に抑制した。
【０１７０】試験例 １０：急性毒性
【０１７１】マウスに所定濃度の試験液を投与(0.1ml／
体重１０ｇ) し、投与後１４日目におけるマウスの死亡
率からＬＤ50値を算出し、次表の結果を得た。なお、次
表において、Ｈ系化合物については雌性BALB/c CrSlcマ
ウス( １群５〜10匹、１０週齢）に対する毒性を、また
Ｆ系化合物については雌性ＪＣＬ：ＩＣＲマウス（１群
５〜１０匹）に対する毒性をみた。
【０１７２】
【表２７】 第１３表 急性毒性(LD50:mg/kg) ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ 化合物 腹腔内投与（ip） 静脈内投与（iv) ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ H-1-1-1 93.2 ─── Ｈ−２ 135 ─── Ｈ−３ 55.2 119 Ｈ−４ ─── 100 Ｈ−５ ─── 66.7 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ 2F−１ 123 71 2F1-3 123 81 2F−２ 141 115 2F−３ 141 123 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ Ｅ Ｐ 71 123 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━
【０１７３】第１３表に示すように、本発明にかかわる
化合物の急性毒性は、市販抗癌剤たるエトポシド（Ｅ
Ｐ）と同程度である。
【０１７４】以上の試験結果に示すとおり、本発明にか
かわる化合物は、リンパ性白血病腫瘍の如き非固形腫瘍
のみならず、例えば肺、乳、胃、子宮、皮膚、腸、膀
胱、鼻咽などの各組織に発生する各種の固形腫瘍に対し
て顕著な抗腫瘍活性を示す。また、本発明にかかわる化
合物の安全性も高い。従って、本発明にかかわる化合物
はヒト腫瘍の治療剤または予防剤として有用である。
【０１７５】本発明にかかわる化合物の投与量は、化合
物の腫瘍抑制作用量であり、その薬力学的特性，投与方
法，症状・年齢，処置形式（予防又は治療）などにより
異なる。通常、１日につき、体重１ｋｇ当り約0.4 ｍｇ
〜約２０ｍｇ、好ましくは約１ｍｇ〜約１０ｍｇ、特に
好ましくは３〜６ｍｇである。例えば、体重約５０ｋｇ
の患者には、１日当り合計約２０ｍｇ〜約１ｇ，好まし
くは５０ｍｇ〜５００ｍｇ、特に好ましくは１５０ｍｇ
〜３００ｍｇの活性成分が投与される。１日に２〜４回
に分割投与してもよい。投与経路は経口、非経口のいず
れでもよいが、非経口投与が推奨される。
【０１７６】本発明にかかわる化合物は、製剤の形で投
与されるのが一般的である。これらの製剤は、本発明に
かかわる化合物と製剤担体とを配合することにより調製
できる。例えば、非経口投与製剤たる液剤における製剤
担体としては溶剤が必須の成分であり、このほか等張化
剤、可溶化剤、無痛化剤、ｐＨ調節剤、緩衝剤、保存剤
などの補助成分が、適宜、配合される。
【０１７７】溶剤としては、水が一般的に用いられ、プ
ロピレングリコールの如き有機溶媒または水と有機溶媒
との混合物も用いられる。
【０１７８】等張化剤としてはソルビットやマンニット
の如き糖類、塩化ナトリウムなどが挙げられ、糖類が好
適である。
【０１７９】ｐＨ調節剤としては水酸化ナトリウムの如
き塩基または塩酸やリン酸の如き酸が挙げられる。
【０１８０】可溶化剤としてはポリソルベート８０やプ
ルロニックＦ６８の如き界面活性剤、または、乳酸，メ
タンスルホン酸などの本発明にかかわる化合物と酸付加
塩を形成しうる有機酸などが挙げられる。
【０１８１】無痛化剤としては塩酸リドカインや塩酸プ
ロカインなどが、保存剤としてはベンジルアルコールな
どが、安定化剤としてはアスコルビン酸の如き抗酸化剤
が、緩衝剤としてはリン酸、クエン酸、乳酸などの酸の
塩などがそれぞれ挙げられる。
【０１８２】注射剤や輸液剤の如き液剤は本発明にかか
わる化合物を溶剤に溶解または懸濁、好ましくは溶解
し、所望により溶解もしくは懸濁の前もしくは後にその
他の補助成分を配合することにより調製できる。凍結乾
燥製剤は、これらの液剤を凍結乾燥することにより調製
でき、投与するとき溶剤で再溶解または再懸濁される。
【０１８３】また、錠剤やカプセル剤、顆粒剤、細粒
剤、散剤の如き固形製剤における担体としては、本発明
化合物と反応せず、当分野で使用されているものならば
いずれでもよいが、例えば、デンプン，マンニット，結
晶セルロース，カルボキシメチルセルロースなどが使用
される。
【０１８４】なお、これらの製剤には、本発明にかかわ
る化合物とは別に、治療上有効な他の医薬成分を更に含
有していてもよい。
【０１８５】
【製造方法】つぎに本発明にかかわる化合物の製造方法
について説明する。本発明にかかわる化合物は、基本的
には、抗菌性ピリドンカルボン酸の製造方法とほぼ同様
な方法により製造できる。以下には、代表的な製造方法
である７位置換法による製造方法を説明する。その他の
製造方法については、後記製造例において詳細に説明す
る。
【０１８６】７位がＮ−Ｃ結合、Ｓ−Ｃ結合またはＯ−
Ｃ結合により母核と結合している本発明にかかわる化合
物は、次の一般式（ＩＩ）
【０１８７】
【化３９】
【０１８８】（式中、Ｌは脱離しうる基であり、----、
Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 およびＸは前掲と同じも
のを意味する。)で表される化合物またはこれらの塩
と、置換基Ｒ6 に対応するアミン類、チオール類または
アルコール類とを反応させることにより製造することが
できる。
【０１８９】式（ＩＩ）の脱離しうる基（Ｌ）は、前記
アミン類などと置換して脱離し得るものならばいずれで
もよく、例えば、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、低
級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基、低級
アルキルスルホニル基、アリルスルホニル基、低級アル
キルスルホニルオキシ基、アリルスルホニルオキシ基な
どが挙げられ、特にフッ素原子や塩素原子の如きハロゲ
ン原子が好適である。
【０１９０】また、一方の原料たるアミン類は、先に説
明した置換基Ｒ6 に含まれるｍが０である(a) 群の単環
性アミノ基、(b) 群の二環性アミノ基、ｉが０である
(d) 群のアミノ基などに対応するものがその例として挙
げられる。チオール類やアルコール類としては、置換基
Ｒ6 に含まれるＲ6c5 がＳやＯでありｈが１である(c)
群やＲ6d1 がＳでありｉが１である(d) 群に含まれる基
に対応するものが例示される。
【０１９１】化合物（ＩＩ）とアミン類などとの反応
は、無溶媒下または適当な溶媒中、好ましくは塩基の存
在下、１０〜150 ℃の温度範囲で実施することができ
る。溶媒としては、アセトニトリルや水, エタノール,
ピリジン, ジメチルスルホキシド, １−メチル−２−ピ
ロリドンなどが使用される。塩基は酸受容体として機能
するものであり、例えば、トリエチルアミン, １，８−
ジアザビシクロ〔5.4.0 〕−７−ウンデセンまたは炭酸
ナトリウムや炭酸水素ナトリウムなどの炭酸塩、水素化
ナトリウム等が使用される。アミン類を使用する時は、
これを過剰に用いて酸受容体としての役割を兼ねそなえ
させることもできる。
【０１９２】なお、原料として使用される化合物（Ｉ
Ｉ）も新規であり、例えば、後記製造例により製造する
ことができる。
【０１９３】本法により得られる本発明にかかわる化合
物がエステル体である場合、そのエステル部分を常法に
より加水分解することによりカルボン酸体に変換するこ
とができる。また、逆にカルボン酸部分を常法によりエ
ステル化したり、またはカルボキシル基に変換しうる基
に導くこともできる。更に、保護されたアミノ基が存在
するときは、常法により、該保護基を脱離することもで
きる。
【０１９４】このようにして製造される本発明にかかわ
る化合物は、常法に従って、単離、精製される。単離・
精製条件によって、塩の形、遊離カルボン酸や遊離アミ
ンの形で得られるが、これらは、目的に応じて相互に変
換され、所望の化合物が製造できる。
【０１９５】化合物がラセミ体であるときは、必要な
ら、公知の方法を適用することにより、それぞれの光学
異性体に分離することができる。化合物の立体異性体
（シス型−トランス型、Ｒ体−Ｓ体）や光学活性体（＋
体や−体）は、必要なら、通常の方法、例えば、分別結
晶法やクロマトグラフィー法などにより、互いに分離す
ることができる。
【０１９６】
【実施例】つぎに実施例を挙げて本発明にかかわる化合
物の製造方法について詳細に説明する。なお、以下にお
いて、シリーズＡの実施例には中間体（II）の製造方法
を、シリーズＢの実施例には原料アミン類の製造方法
を、シリーズＣの実施例には目的物(I) の製造方法を、
シリーズＤの実施例には製剤の製造方法を、それぞれ具
体的に説明する。
【０１９７】シリーズＡ：中間体（II）の製造法
【０１９８】実施例Ａ−１：−−中間体（II）の製造−
−： ７−クロロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−（２
−チアゾリル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボン
酸エチルエステル
【０１９９】（１） ２，６−ジクロロピリジン（２０
ｇ）をテトラヒドロフラン（２００ml）に溶解し、アル
ゴン気流下、−７８℃でｎ−ブチルリチウム(1.6Ｍ）の
ｎ−ヘキサン溶液（84.5ml）を３０分で滴下した。同温
度で１時間攪拌後、大過剰の二酸化炭素（固体）を加え
た。１時間攪拌後、−１０℃まで昇温させ、水、塩酸を
順次加え、ｐＨ１〜２となし、酢酸エチルで抽出した。
無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し乾固さ
せた。得られた固体に塩化チオニル（４０ml）を加え、
３時間加熱還流した。過剰の塩化チオニルを減圧留去
し、粗生成物を減圧蒸留して、２，６−ジクロロニコチ
ン酸クロリド（19.8ｇ）を得た。
【０２００】沸点：９７−９９℃／１ｍｍＨｇ； ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ-1：１７８４
【０２０１】（２） 金属マグネシウム（5.36ｇ）、マ
ロン酸ジエチルエステル（35.4ｇ）およびエタノール
（２７ml）から誘導されたエトキシマグネシウムマロン
酸ジエチルエステルをテトラヒドロフラン（３５ml）お
よびトルエン（140 ｍｌ）からなる混合溶液に溶解す
る。この溶液を氷冷し、攪拌下、これに前項で得た酸ク
ロリド（44.9ｇ）を含むテトラヒドロフラン（１９ml）
およびトルエン（３２ml）からなる混液を滴下した。滴
下終了後、室温で一夜攪拌した。減圧濃縮し、残渣に塩
酸水を加え、酢酸エチルで抽出した。これを無水硫酸ナ
トリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して油状物を得た。
これに水（190 ｍｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸
（0.1 ｇ）を加えて２時間還流した。冷却後、クロロホ
ルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減
圧留去して油状物を得た。粗生成物を減圧蒸留して２，
６−ジクロロニコチノイル酢酸エチルエステル（45.2
ｇ）を得た。沸点：１３５−１４０℃／２ｍｍＨｇ
【０２０２】（３） 前項（２）で得た化合物（44.9
ｇ）、無水酢酸（43.8ｇ）およびオルトギ酸エチル（3
7.7ｇ）からなる混合物を１時間還流した。減圧乾固
し、氷冷下、ジイソプロピルエーテル（500 ｍｌ）およ
び２−アミノチアゾール（２０ｇ）を加え、室温で５時
間攪拌した。析出結晶を濾取して２−（２，６−ジクロ
ロニコチノイル）−３−（２−チアゾリルアミノ）アク
リル酸エチルエステル（52.8ｇ）を得た。
【０２０３】融点：119 −122 ℃（ジイソプロピルエー
テルから再結晶）； ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：１７００
【０２０４】（４） 前項（３）で得た化合物（51.7
ｇ）をジオキサン（310 ｍｌ）に溶解し、炭酸カリウム
（21.4ｇ）を加えて、６０℃で１時間攪拌した。氷水を
加えたのち１０％塩酸水で中和し、析出する結晶を濾取
した。クロロホルムおよびジイソプロピルエーテルの混
液から再結晶して７−クロロ−１，４−ジヒドロ−４−
オキソ−１−（２−チアゾリル）−１，８−ナフチリジ
ン−３−カルボン酸エチルエステル（44.6ｇ）を得た。
【０２０５】融点：１７６−１７７℃； ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：１７２４； ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：1.43（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝6.5 Ｈ
ｚ）， 4.45（ｑ，２Ｈ， Ｊ＝6.5 Ｈｚ）， 7.38
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝3.5 Ｈｚ），7.52（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝8.
5 Ｈｚ）， 7.75（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝3.5 Ｈｚ）， 8.78
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝8.5 Ｈｚ）， 10.00 （ｓ，１Ｈ）
【０２０６】実施例Ａ−２：−−中間体（II）の製造−
−： ７−クロロ−１−（４−フルオロ−２−チアゾリル）−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン
−３−カルボン酸エチルエステル
【０２０７】実施例１（４）で得たエステル（250 ｍ
ｇ）、Ｎ−フルオロ−２，６−ジクロロピリジニウムテ
トラフルオロボレート（240 ｍｇ）および１，２−ジク
ロロエタン（１０ｍｌ）からなる混合物を２日間加熱還
流した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。
無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得
られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
離液 クロロホルム）で精製し、酢酸エチルから再結晶
して標記化合物（４０ｍｇ）を得た。
【０２０８】融点：１７４−１７５℃； ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：１７００； ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：1.42（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝6.5 Ｈ
ｚ）， 4.45（ｑ，２Ｈ， Ｊ＝6.5 Ｈｚ）， 7.33
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝3.5 Ｈｚ），7.51（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝8.
5 Ｈｚ）， 8.78（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝8.5 Ｈｚ）， 9.85
（ｓ，１Ｈ）
【０２０９】実施例Ａ−３：−−中間体（II）の製造−
−： ５，７−ジクロロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１
−（２−チアゾリル）−１，８−ナフチリジン−３−カ
ルボン酸
【０２１０】（１） ４−アミノ−２，６−ジクロロピ
リジン（5.5 ｇ）、塩化第一銅（4.4ｇ）および濃塩酸
（５０ｍｌ）の混合物に、氷−塩冷却下、亜硝酸ナトリ
ウム（3.5 ｇ）を少しずつ加えた。同温度で１時間、室
温で1.5 時間攪拌後、水を加えてクロロホルムで抽出し
た。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して
２，４，６−トリクロロピリジン（5.5 ｇ）を得た。
【０２１１】ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ-1：1563, 1357, 11
55, 851, 823； ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：7.31（ｓ，２Ｈ）
【０２１２】（２） 前項（１）で得た化合物（5.5
ｇ）とテトラヒドロフラン（５５ｍｌ）からなる混合物
に−７８℃でｎ−ブチルリチウム（1.6 Ｍ）のｎ−ヘキ
サン溶液（２０ｍｌ）を滴下した。同温度で１時間攪拌
後、大過剰の二酸化炭素（固体）を加えた。１時間攪拌
後、０℃まで昇温させ、塩酸水を加えて酸性となし、酢
酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶
媒を減圧留去して残渣にジイソプロピルエーテルを加
え、結晶を濾取して２，４，６−トリクロロニコチン酸
（6.5 ｇ）を得た。
【０２１３】融点：１３８−１４１℃； ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：１７１５
【０２１４】（３） 前項（２）で得た化合物（6.5
ｇ）と塩化チオニル（２５ｍｌ）からなる混合物を３時
間還流した。過剰の塩化チオニルを減圧留去し、粗生成
物を減圧蒸留して２，４，６−トリクロロニコチン酸ク
ロリド（6.6 ｇ）を得た。
【０２１５】沸点：９３−９５℃／１ｍｍＨｇ； ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ-1：１７９１
【０２１６】（４） マロン酸モノエチルエステル（3.
6 ｇ）とテトラヒドロフラン（30ｍｌ）からなる混合物
に０℃で臭化メチルマグネシウム（３Ｍ）のエーテル溶
液（１９ｍｌ）を滴下した。室温で１時間攪拌後、前項
（３）で得た化合物（6.6 ｇ）とテトラヒドロフラン
（３０ｍｌ）の混合物を滴下し、６０℃で1.5 時間加熱
した。溶媒を減圧留去して残渣に塩酸水を加え、クロロ
ホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒
を減圧留去し、粗生成物を減圧蒸留して２，４，６−ト
リクロロニコチノイル酢酸エチルエステル（4.8 ｇ）を
得た。
【０２１７】沸点：１６０−１６２℃／２ｍｍＨｇ； ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ-1：１７４６
【０２１８】（５） 前項（４）で得た化合物（4.8
ｇ）、無水酢酸（4.2 ｇ）およびオルトギ酸エチル（3.
6 ｇ）からなる混合物を1.5 時間還流した。減圧乾固
し、氷冷下、ジイソプロピルエーテル（100 ｍｌ）およ
び２−アミノチアゾール（1.6 ｇ）を加え、室温で３時
間攪拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液 クロロホル
ム）で精製し、酢酸エチルから再結晶して２−（２，
４，６−トリクロロニコチノイル）−３−（２−チアゾ
リルアミノ）アクリル酸エチルエステル（4.0 ｇ）を得
た。
【０２１９】融点：１２６−１２７℃； ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：１６９１
【０２２０】（６） 前項（５）で得た化合物（4.0
ｇ）、炭酸カリウム（1.5 ｇ）および酢酸エチル（４０
ｍｌ）からなる混合物を６０℃で１時間加熱した。溶媒
を減圧留去して残渣に水を加え、クロロホルムで抽出し
た。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶離液 クロロホルム）で精製し、クロロホルムから
再結晶して５，７−ジクロロ−１，４−ジヒドロ−４−
オキソ−１−（２−チアゾリル）−１，８−ナフチリジ
ン−３−カルボン酸エチルエステル（2.5 ｇ）を得た。
【０２２１】融点：２２６−２２７℃； ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：１７３７，１６９２
【０２２２】（７） 前項（６）で得たエステル体（1.
8 ｇ）と２０％塩酸水６０ｍｌの混合物を５時間加熱還
流し、冷後、水を加えて析出結晶を濾取し、水洗して標
記の５，７−ジクロロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
−１−（２−チアゾリル）−１，８−ナフチリジン−３
−カルボン酸（1.4 ｇ）を得た。
【０２２３】融点：２６４−２６６℃； ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：１７２９
【０２２４】実施例Ａ−４：−−中間体(II)の製造−
−： ５−アミノ−７−クロロ−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−１−（２−チアゾリル）−１，８−ナフチリジン−
３−カルボン酸
【０２２５】（１） 実施例Ａ−３（６）で得た化合物
（500 ｍｇ）、ベンジルアミン（140ｍｇ）、トリエチ
ルアミン（280 ｍｇ）およびトルエン（１５ｍｌ）から
なる混合物を３０分間還流した。溶媒を減圧留去して残
渣に水を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸ナト
リウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣を酢
酸エチルから再結晶して５−ベンジルアミノ−７−クロ
ロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−（２−チアゾ
リル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル
エステル（510 ｍｇ）を得た。
【０２２６】融点：１４１−１４３℃； ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：１７３３； ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：1.42（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ）， 4.41（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）， 4.49（ｄ，
２Ｈ，Ｊ＝6.5 Ｈｚ），6.47（ｓ，１Ｈ）， 7.31
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝3.5 Ｈｚ）， 7.32−7.40（ｍ，５
Ｈ）， 7.70（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝3.5 Ｈｚ）， 9.87
（ｓ，１Ｈ）， 11.2−11.7（ｍ，１Ｈ）
【０２２７】（２） 前項（１）で得たエステル（1.0
ｇ）、濃硫酸（２ｍｌ）および酢酸（８ｍｌ）からなる
混合物を110 ℃で5 時間攪拌し、冷後、水８ｍｌを加
え、110℃で1 時間攪拌した。析出結晶を濾取・水洗し
て740 ｍｇの標記化合物を得た。
【０２２８】融点：２６４−２６５℃； ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：１７２７
【０２２９】実施例Ａ−５：−−中間体（II）の製造−
−： ７−クロロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−（２
−チアゾリル）−５−トリフルオロメチル−１，８−ナ
フチリジン−３−カルボン酸エチルエステル
【０２３０】（１） ２，６−ジクロロ−４−トリフル
オロメチルピリジン（５ｇ）とテトラヒドロフラン（５
０ｍｌ）からなる混合物を−７８℃に冷却し、ｎ−ブチ
ルリチウム（1.6 Ｍ）のｎ−ヘキサン溶液（１６ｍｌ）
を滴下し、３０分間攪拌した。これに大過剰の二酸化炭
素（固体）を加え、１時間攪拌した。０℃まで昇温し、
酢酸エチルと希塩酸を加えて抽出し、有機層を硫酸ナト
リウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣に塩化チオ
ニル（２０ｍｌ）を加え、６時間加熱還流した。過剰の
塩化チオニルを減圧留去し、残渣を減圧蒸留して２，６
−ジクロロ−４−トリフルオロメチルニコチン酸クロリ
ド（3.8 ｇ）を得た。
【０２３１】沸点：７７−７８℃／２ｍｍＨｇ； ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ-1：１７９７
【０２３２】（２） マグネシウム（0.36ｇ）とエタノ
ール（1.5 ｍｌ）からなる混合物に１滴の四塩化炭素を
加え、マロン酸ジエチル（2.4 ｇ）、エタノール（1.5
ｍｌ）およびトルエン（１０ｍｌ）からなる混合物を滴
下し、２時間攪拌した。さらに氷冷下、前項（１）で得
た化合物（3.8 ｇ）とテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）
の混合物を滴下し、室温で３時間攪拌した。これに酢酸
エチルと希塩酸水を加えて抽出し、有機層を水洗し、硫
酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣に水
（２０ｍｌ）とｐ−トルエンスルホン酸（５０ｍｇ）を
加え、３時間加熱還流した。これにクロロホルムと水を
加えて抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒
を減圧留去して２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメ
チルニコチノイル酢酸エチルエステル（0.9 ｇ）を得
た。
【０２３３】ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ-1：１７４４，１７
２１； ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３０（ＭＨ+ ）
【０２３４】（３） 前項（２）で得た化合物（0.9
ｇ）、オルトギ酸エチル（0.6 ｇ）および無水酢酸（0.
7 ｇ）からなる混合物を140 ℃で1.5 時間加熱還流し、
減圧乾固した。残渣にジイソプロピルエーテル（２０ｍ
ｌ）を加え、氷冷下、２−アミノチアゾール（0.3 ｇ）
を加え、室温で３時間攪拌後、溶媒を留去した。これに
クロロホルムと水を加えて抽出し、有機層を硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（溶離液 クロロホルム）で
精製して２−（２，６−ジクロロ−４−トリフルオロメ
チルニコチノイル）−３−（２−チアゾリルアミノ）ア
クリル酸エチルエステル（0.37ｇ）を得た。
【０２３５】ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ-1：１７１３； ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４０（ＭＨ+ ）
【０２３６】（４） 前項（３）で得た化合物（0.37
ｇ）、炭酸カリウム（0.13ｇ）および酢酸エチル（１０
ｍｌ）からなる混合物を１５分間加熱還流し、酢酸エチ
ルと水を加えて抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥
した。溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチルから再結晶
して標記の７−クロロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
−１−（２−チアゾリル）−５−トリフルオロメチル−
１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル
（0.27ｇ）を得た。
【０２３７】融点：１８４−１８５℃； ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：１７３６，１７０３
【０２３８】実施例Ａ−６：−−中間体（II）の製造−
−： ７−クロロ−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−１−（２−チアゾリル）−１，８−ナフチリジン
−３−カルボン酸エチルエステル
【０２３９】（１） 特開昭６１−１５２６８２号公報
(Ref.1) に記載の方法に準じて、２，６−ジクロロ−
５−フルオロニコチノイル酢酸エチルエステル9.8 ｇを
オルトギ酸エチルと無水酢酸で処理して、２−（２，６
−ジクロロ−５−フルオロニコチノイル）−３−エトキ
シアクリル酸エチルエステルとし、次いで、この化合物
に、エタノ−ル中、室温下で２−アミノチアゾ−ルとト
リエチルアミンを反応させて、２−（２，６−ジクロロ
−５−フルオロニコチノイル）−３−（２−チアゾリル
アミノ）アクリル酸エチルエステル12.3ｇを得た。融
点：１２５−１２６℃
【０２４０】（２）上記化合物１２．３ｇを無水ジオキ
サン中でカリウムｔ−ブトキシドと反応させて、７−ク
ロロ−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−
１−（２−チアゾリル）−１，８−ナフチリジン−３−
カルボン酸エチルエステル７．１ｇを得た。 融点：１８２−１８４℃
【０２４１】実施例Ａ−７：−−中間体（II）の製造−
−： ５，８−ジヒドロ−２−メタンスルホニル−５−オキソ
−８−（２−チアゾリル）ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミ
ジン−６−カルボン酸エチルエステル
【０２４２】（１） マロン酸モノエチルエステル（1
2.3ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（８０ｍｌ）を氷冷
し、臭化メチルマグネシウム（３Ｍ）のエーテル溶液
（６４ｍｌ）を滴下し、２０分間攪拌後、４−クロロ−
２−メチルチオピリミジン−５−カルボニルクロリド
（8.6 ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（100 ｍｌ）を滴
下し、室温で２時間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、濃
塩酸でｐＨ５〜６にして、酢酸エチルで抽出した。硫酸
ナトリウで乾燥後、溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（溶離液 クロロホルム）で精製
して３−（４−クロロ−２−メチルチオピリミジン−５
−イル）−３−オキソプロピオン酸エチルエステル（8.
0 ｇ）を得た。
【０２４３】ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ-1：１７４３； ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７５（ＭＨ+ ）
【０２４４】（２） 前項（１）で得た化合物（7.95
ｇ）、オルトギ酸エチル（6.80ｇ）および無水酢酸（7.
76ｇ）からなる混合物を130 ℃で１時間加熱還流し、減
圧濃縮した。氷冷下、ジイソプロピルエーテル（100 ｍ
ｌ）および２−アミノチアゾール（3.28ｇ）を加え、室
温で一夜攪拌して析出結晶を濾取し、ジイソプロピルエ
ーテルで洗浄した。これを１，４−ジオキサン（７０ｍ
ｌ）に溶解し、氷冷下、炭酸カリウム（2.72ｇ）を加
え、室温で５時間攪拌した。これを氷冷し、氷水（200
ｍｌ）を加え、１０％塩酸水で中和した。析出結晶を濾
取し、水、１，４−ジオキサンおよびジイソプロピルエ
ーテルで順次、洗浄して５，８−ジヒドロ−２−メチル
チオ−５−オキソ−８−（２−チアゾリル）ピリド
〔２，３−ｄ〕ピリミジン−６−カルボン酸エチルエス
テル（6.0 ｇ）を得た。
【０２４５】融点：１８３−１８４℃； ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：１７３６
【０２４６】（３） 前項（２）で得た化合物（5.99
ｇ）の塩化メチレン溶液（450 ｍｌ）を氷冷し、８０％
のｍ−クロロ過安息香酸（9.30ｇ）を少量ずつ加え、室
温で一夜攪拌した。チオ硫酸ナトリウム水溶液、炭酸水
素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、硫
酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、酢酸エチル
とジイソプロピルエーテルの混液から再結晶して標記の
５，８−ジヒドロ−２−メタンスルホニル−５−オキソ
−８−（２−チアゾリル）ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミ
ジン−６−カルボン酸エチルエステル（4.48ｇ）を得
た。
【０２４７】融点：１８５−１８７℃； ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：１７４１
【０２４８】実施例Ａ−８：−−中間体（II) の製造−
−： 実施例Ａ−１からＡ−６までに記載の方法またはこれに
準じる方法により第１４表に示す中間体（II）を得た。
【０２４９】第１４表 中間体（II）
【化４０】
【０２５０】
【表２８】
【０２５１】
【表２９】
【０２５２】
【化４１】
【０２５３】シリーズＢ：原料アミン類の製造方法
【０２５４】実施例Ｂ−１：−−アミン類の製造−−： トランス−３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルメチルア
ミノ）−４−メチルピロリジン
【０２５５】（１） トランス−３−アミノ−１−ベン
ジル−４−メチルピロリジン（19ｇ）を塩化メチレン
（200 ｍｌ）に溶解し、二炭酸ジ−ｔ−ブチル（22.9
ｇ）の塩化メチレン（２０ｍｌ）溶液を水冷下加えた。
室温で１時間攪拌後、反応液を減圧濃縮して、トランス
−１−ベンジル−３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ）−４−メチルピロリジン（28.2ｇ）を得た。
【０２５６】融点：138 −140 ℃（酢酸エチル−ｎ−ヘ
キサンから再結晶）； ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：３１９８，１７０６； ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９１（ＭＨ+ )
【０２５７】（２） 水素化ビス（２−メトキシエトキ
シ）アルミニウムナトリウムの70％トルエン溶液（４０
ｍｌ）をトルエン（150 ｍｌ）で希釈し、前項（１）で
得た化合物（１０ｇ）を氷冷下、少しずつ加えた。反応
液を１時間加熱還流し、氷冷後、過剰の試薬を水で分解
した。不溶物を濾別し、濾液を無水硫酸マグネシウムで
乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を塩化メチ
レン（100 ｍｌ）に溶解し、これに二炭酸ジ−ｔ−ブチ
ル（7.5 ｇ）の塩化メチレン（１０ｍｌ）溶液を氷冷
下、加えた。室温で3.5 時間攪拌後、反応液を減圧濃縮
した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（溶離液 ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で
精製してトランス−１−ベンジル−３−（Ｎ−ｔ−ブト
キシカルボニルメチルアミノ）−４−メチルピロリジン
（9.9 ｇ）を得た。
【０２５８】ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ-1：１６９４； ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０５（ＭＨ+ )
【０２５９】（３） 前項（２）で得た化合物（1.52
ｇ）をエタノール（５０ｍｌ）に溶解し、１０％パラジ
ウム炭素（200 ｍｇ）を加えて、５０℃で理論量の水素
を吸収させた。触媒を濾去後、溶媒を減圧留去して目的
のトランス−３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルメチル
アミノ）−４−メチルピロリジン（950 ｍｇ）を得た。
【０２６０】ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ-1：３３３７，１６
８５； ＭＳ（ｍ／ｚ）：２１５（ＭＨ+ )
【０２６１】実施例Ｂ−２：−−アミン類の製造−−： （＋）−トランス−３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル
メチルアミノ）−４−メトキシピロリジン
【０２６２】（１） 特開平２−69474 号公報に記載の
トランス−３−アミノ−１−ベンジル−４−メトキシピ
ロリジン（ラセミ体、22.4ｇ）と19.6ｇのＬ−酒石酸を
メタノール（350 ｍｌ）に溶解し、室温で７時間放置し
た。析出したＬ−酒石酸塩を濾取し、メタノールと水に
て再結晶して下記物性のトランス−３−アミノ−１−ベ
ンジル−４−メトキシピロリジンＬ−酒石酸塩（14.1
ｇ）を得た。
【０２６３】次いで、総ての母液を合わせ、溶媒を減圧
下留去し、飽和食塩水を加え、炭酸カリウムにて塩基性
となし、酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得
られた残渣とＤ−酒石酸（6.73ｇ）をメタノール（180
ｍｌ）に溶解し、室温で７時間放置した。析出したＤ−
酒石酸塩を濾取し、メタノールと水にて再結晶して下記
物性のトランス−３−アミノ−１−ベンジル−４−メト
キシピロリジンＤ−酒石酸塩（9.9 ｇ）を得た。
【０２６４】Ｌ−酒石酸塩； 融点：２０６−２０８℃（分解）； 〔α〕D 29 ＋33.0°（ｃ＝1.003 ，水）； 元素分析値（％）：C12H18N2O ・3/2 C4H6O6として； 計算値 Ｃ，50.11 ；Ｈ，6.31；Ｎ，6.49； 実測値 Ｃ，49.85 ；Ｈ，6.26；Ｎ，6.27；
【０２６５】Ｄ−酒石酸塩； 融点：２０７−２０９℃（分解）； 〔α〕D 29 −33.4°（ｃ＝1.020 ，水）； 元素分析値（％）：C12H18N2O ・3/2 C4H6O6として； 計算値 Ｃ，50.11 ；Ｈ，6.31；Ｎ，6.49； 実測値 Ｃ，50.35 ；Ｈ，6.32；Ｎ，6.47；
【０２６６】（２） 前項（１）で得たＬ−酒石酸塩
（3.65ｇ）に飽和食塩水を加え、炭酸カリウムにて中和
し、酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して（＋）−
トランス−３−アミノ−１−ベンジル−４−メトキシピ
ロリジン（1.23ｇ）を得た。 〔α〕D 27 ＋32.2°（ｃ＝1.053 ，メタノール）
【０２６７】（３） 前項（２）で得た化合物（5.74
ｇ）をメタノール（６５ｍｌ）に溶解し、氷冷下、二炭
酸ジ−ｔ−ブチル（7.29ｇ）を加えた。同温度で３０分
間、室温で４時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液 クロロ
ホルム：メタノール＝５０：１）で精製して、（＋）−
トランス−１−ベンジル−３−（ｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ）−４−メトキシピロリジン（8.55ｇ）を得
た。
【０２６８】融点：４４−４５℃； 〔α〕D 29 ＋9.5 °（ｃ＝1.044 ，メタノール）
【０２６９】（４） 水素化リチウムアルミニウム（3.
43ｇ）を無水テトラヒドロフラン（150 ｍｌ）に懸濁さ
せ、前項（３）で得た化合物（8.4 ｇ）の無水テトラヒ
ドロフラン（５０ｍｌ）溶液を滴下し、室温で１時間攪
拌した。さらに５時間加熱還流した後、氷冷下、過剰の
試薬を水で分解し、不溶物を濾去した。濾液を酢酸エチ
ルで抽出した。飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を塩化
メチレン（180 ｍｌ）に溶解し、氷冷下、二炭酸ジ−ｔ
−ブチル（6.3 ｇ）を加えた。同温度で３０分間、室温
で２時間攪拌後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液 クロロ
ホルム：メタノール＝５０：１）で精製して（＋）−ト
ランス−１−ベンジル−３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボ
ニルメチルアミノ）−４−メトキシピロリジン（8.26
ｇ）を得た。 〔α〕D 29 ＋9.9 °（ｃ＝1.002 ，メタノール）
【０２７０】（５） 実施例Ｂ−１（３）項と同様にし
て、前項（４）で得た化合物（8.15ｇ）から目的とする
（＋）−トランス−３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル
メチルアミノ）−４−メトキシピロリジン（5.59ｇ）を
得た。
【０２７１】〔α〕D 29 ＋12.5°（ｃ＝1.051 ，メタ
ノール）； ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ-1：３３１８，１６９３； ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３１（ＭＨ+ ）
【０２７２】実施例Ｂ−３：−−アミン類の製造−−： （−）−トランス−３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル
メチルアミノ）−４−メトキシピロリジン
【０２７３】（１） 実施例Ｂ−２（２）項と同様にし
て、実施例Ｂ−２（１）で得たＤ−酒石酸塩（2.57ｇ）
から（−）−トランス−３−アミノ−１−ベンジル−４
−メトキシピロリジン（1.01ｇ）を得た。 〔α〕D 27 −32.7°（ｃ＝1.016 ，メタノール）
【０２７４】（２） 実施例Ｂ−２（３）項と同様にし
て、前項で得た化合物（3.03ｇ）から（−）−トランス
−１−ベンジル−３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ）−４−メトキシピロリジン（4.5 ｇ）を得た。
【０２７５】融点：４４−４５℃； 〔α〕D 29 −9.5 °（ｃ＝1.080 ，メタノール）
【０２７６】（３） 実施例Ｂ−２（４）項と同様にし
て、前項で得た化合物（4.25ｇ）から（−）−トランス
−１−ベンジル−３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルメ
チルアミノ）−４−メトキシピロリジン（4.25ｇ）を得
た。 〔α〕D 29 −10.1°（ｃ＝1.054 ，メタノール）
【０２７７】（４） 実施例Ｂ−２（５）項と同様にし
て、前項で得た化合物（4.25ｇ）から目的とする（−）
−トランス−３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルメチル
アミノ）−４−メトキシピロリジン（2.81ｇ）を得た。
【０２７８】〔α〕D 29 −12.2°（ｃ＝1.003 ，メタ
ノール）； ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ-1：３３１８，１６９３； ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３１（ＭＨ+ ）
【０２７９】実施例Ｂ−４：−−アミン類の製造−−： ３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルメチルアミノ）−３
−メチルピロリジン
【０２８０】（１） 実施例Ｂ−１（１）と同様にし
て、３−アミノ−１−ベンジル−３−メチルピロリジン
（２０ｇ）から１−ベンジル−３−（Ｎ−ｔ−ブトキシ
カルボニルアミノ）−３−メチルピロリジン（28.3ｇ）
を得た。
【０２８１】ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ-1：３３５６、１７
１６、１６９７； ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９１（ＭＨ+ ）
【０２８２】（２） 実施例Ｂ−１（２）と同様にし
て、前項（１）で得た化合物（11.4ｇ）から１−ベンジ
ル−３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルメチルアミノ）
−３−メチルピロリジン（7.5 ｇ）を得た。
【０２８３】ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ-1：１６９7 ； ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０５（ＭＨ+ )
【０２８４】（３） 実施例Ｂ−１（３）と同様にし
て、前項（２）で得た化合物（7.5 ｇ）から目的の３−
（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルメチルアミノ）−３−メ
チルピロリジン（5.5 ｇ）を得た。
【０２８５】ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ-1：３３３７、 １
６８２； ＭＳ（ｍ／ｚ）：２１５（ＭＨ+ ）
【０２８６】実施例 Ｂ−５：−−アミン類の製造−
−： （１Ｒ* ，４Ｒ* ，５Ｓ* ）−４−ｔ−ブトキシカルボ
ニルアミノ−２−アザビシクロ〔３．３．０〕オクタン
【０２８７】（１） ２−エトキシカルボニルシクロペ
ンタノン97ｇ，ベンジルアミン71.2mlおよびｐ−トルエ
ンスルホン酸 5.9ｇにトルエン 500mlを加え、Dean−St
ark 装置で脱水しながら２時間加熱還流した。反応液を
減圧乾固し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（溶離液：ｎ−ヘキサン）で精製して、２−ベンジル
アミノ−１−シクロペンテン−１−カルボン酸エチル 1
19.6ｇを得た。
【０２８８】融点：３１−３２℃； ＩＲ（neat）cm-1：3328，2951，1656，1606； ＭＳ（ｍ／ｚ）： 246（ＭＨ+ ）； ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3)δ：1.25（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝7.5 H
z），1.80（ｍ，２Ｈ），2.55（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝7.5 H
z），4.15（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝7.5 Hz），4.40（ｄ，２
Ｈ，Ｊ＝6.5Hz ），7.20−7.40（ｍ，５Ｈ），7.75（ｂ
ｒ ｓ，１Ｈ）
【０２８９】（２） 前項で得られた化合物60ｇをエタ
ノール 500mlに溶解し、二酸化白金１ｇを加えて中圧で
接触還元した。触媒を濾去した後、濾液を減圧下濃縮
し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（溶離液：クロロホルム）で精製して、シス−２−ベ
ンジルアミノ−１−シクロペンタンカルボン酸エチル3
4.0ｇを得た。
【０２９０】ＩＲ（neat）cm-1：2955，2871，1727； ＭＳ（ｍ／ｚ）： 248（ＭＨ+ ）； ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3)δ：1.25（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝7.5 H
z），1.40−2.10（ｍ，７Ｈ），2.95（ｍ，１Ｈ），3.3
0（ｍ，１Ｈ），3.80（ｓ，２Ｈ），4.15（ｑ，２Ｈ，
Ｊ＝7.5 Hz），7.15−7.35（ｍ，５Ｈ）
【０２９１】（３） 前項で得られた化合物85.6ｇ，ブ
ロモ酢酸エチル46ml，炭酸カリウム57.4ｇおよびヨウ化
カリウム 2.9ｇに1000ｍｌのジオキサンを加え、18時間
加熱還流した。反応液を濾別し、濾液を減圧下濃縮し、
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶離液：ｎ−ヘキサン）で精製して、シス−２−
〔（Ｎ−ベンジル）エトキシカルボニルメチルアミノ〕
−１−シクロペンタンカルボン酸エチル92.5ｇを得た。
【０２９２】ＩＲ（neat）cm-1：2976，2871，1732； ＭＳ（ｍ／ｚ）： 334（ＭＨ+ ）； ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3)δ：1.10−1.30（ｍ，６Ｈ），1.50
−2.10（ｍ，６Ｈ），3.10（ｍ，１Ｈ），3.35（ｓ，２
Ｈ），3.50−3.70（ｍ，１Ｈ），3.85−4.30（ｍ，６
Ｈ），7.15−7.35（ｍ，５Ｈ）
【０２９３】（４） 1000ｍｌのテトラヒドロフランに
60％水素化ナトリウム12.2ｇを懸濁させて、前項で得ら
れた化合物92.5ｇのテトラヒドロフラン溶液 400mlを加
えた。１時間加熱還流した後、反応液を減圧下濃縮し、
残渣に1000ｍｌの20％塩酸水を加え、６時間加熱還流し
た。反応液を中和し、トルエンで抽出した。有機層を無
水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、シス
−２−ベンジル−２−アザビシクロ〔３．３．０〕オク
タン−４−オン53.7ｇを得た。
【０２９４】ＩＲ（neat）cm-1：2952，2866，1751； ＭＳ（ｍ／ｚ）： 216（ＭＨ+ ）； ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3)δ：1.50−2.05（ｍ，６Ｈ），2.75
（ｍ，１Ｈ），2.80（ｍ，１Ｈ），3.15（ｄ，１Ｈ，Ｊ
＝16Hz），3.42（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝13Hz），3.45−3.55
（ｍ，１Ｈ），4.03（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝13Hz），7.20−7.
40（ｍ，５Ｈ）
【０２９５】（５） ヒドロキシルアミン塩酸塩26ｇを
水 500mlに溶解し、前項で得られた化合物53.7ｇのエタ
ノール溶液 200mlを加えた。更に、20％水酸化ナトリウ
ム水溶液80mlを加え、室温で17時間攪拌した。反応液に
酢酸水を加えて、酢酸酸性とし、トルエンで洗浄した。
水層をアルカリ性とし、トルエンで抽出した。有機層を
無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、シ
ス−２−ベンジル−２−アザビシクロ〔３．３．０〕オ
クタン−４−オンオキシム30.6ｇを得た。
【０２９６】融点：90−91℃ ＩＲ（ＫＢｒ）cm-1：3279，2958，1699； ＭＳ（ｍ／ｚ）： 231（ＭＨ+ ）； ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3)δ：1.40−2.10（ｍ，６Ｈ），2.90
−4.00（ｍ，６Ｈ），7.15−7.35（ｍ，５Ｈ），7.80
（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
【０２９７】（６） 前項で得られた化合物12ｇをジオ
キサン 120mlに溶解し、ラネーニッケル６ｇを加え、70
℃で理論量の水素を添加した。触媒を濾去した後、濾液
を減圧下濃縮し、得られた残渣を塩化メチレン 100mlに
溶解し、二炭酸ジ−ｔ−ブチル13.6ｇを加えた。室温で
11時間攪拌後、反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣に
酢酸エチルおよびジイソプロピルエーテルを加え、析出
結晶を濾取して（１Ｒ*，４Ｒ* ，５Ｒ* ）−２−ベン
ジル−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−アザビ
シクロ〔３．３．０〕オクタン10.6ｇを得た。
【０２９８】融点： 161−162 ℃； ＩＲ（ＫＢｒ）cm-1：3353，2950，1678； ＭＳ（ｍ／ｚ）： 317（ＭＨ+ ）； ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3)δ：1.20−1.80（ｍ，６Ｈ），1.40
（ｓ，９Ｈ），2.20（ｍ，１Ｈ），3.00−3.20（ｍ，２
Ｈ），3.35（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝13Hz），3.85（ｄ，１Ｈ，
Ｊ＝13Hz），3.60−3.80（ｍ，１Ｈ），4.55（ｂｒ
ｓ，１Ｈ），7.15−7.35（ｍ，５Ｈ）
【０２９９】上記で得られた母液を減圧下濃縮し、得ら
れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離
液：クロロホルム）で精製して、（１Ｒ* ，４Ｓ* ，５
Ｒ*）−２−ベンジル−４−ｔ−ブトキシカルボニルア
ミノ−２−アザビシクロ〔３．３．０〕オクタン 3.0ｇ
を得た。
【０３００】ＩＲ（neat）cm-1：3447，2952，1713； ＭＳ（ｍ／ｚ）： 317（ＭＨ+ ）； ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3)δ：1.20−1.80（ｍ，６Ｈ），1.45
（ｓ，９Ｈ），2.20−2.40（ｍ，１Ｈ），2.55−3.00
（ｍ，３Ｈ），3.10−3.95（ｍ，２Ｈ），4.10（ｍ，１
Ｈ），4.80（ｂｒ ｓ，１Ｈ），7.15−7.35（ｍ，５
Ｈ）
【０３０１】（７） 前項で得られた（１Ｒ* ，４
Ｒ* ，５Ｒ* ）−２−ベンジル−４−ｔ−ブトキシカル
ボニルアミノ−２−アザビシクロ〔３．３．０〕オクタ
ン10.5ｇをエタノール 150mlに溶解し、５％パラジウム
炭素 1.0ｇを加え、理論量の水素を添加した。触媒を濾
去した後、濾液を減圧下濃縮して、目的物 7.1ｇを得
た。
【０３０２】融点： 102−103 ℃； ＩＲ（ＫＢｒ）cm-1：3305，3184，2926，1709； ＭＳ（ｍ／ｚ）： 227（ＭＨ+ ）； ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3)δ：1.40−1.90（ｍ，６Ｈ），1.45
（ｓ，９Ｈ），2.20（ｍ，１Ｈ），2.60−3.20（ｍ，２
Ｈ），3.65（ｂｒ ｓ，１Ｈ），3.75（ｍ，１Ｈ），4.
70（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
【０３０３】実施例Ｂ−６：−−アミン類の製造−−： （１Ｒ* ，４Ｓ* ，５Ｓ* ）−４−ｔ−ブトキシカルボ
ニルアミノ−２−アザビシクロ〔３．３．０〕オクタン
【０３０４】実施例Ｂ−５の（６）項で得られた（１Ｒ
* ，４Ｓ* ，５Ｒ* ）−２−ベンジル−４−ｔ−ブトキ
シカルボニルアミノ−２−アザビシクロ〔３．３．０〕
オクタン1.58ｇ，５％パラジウム炭素 200mgおよびエタ
ノール20mlを用いて、実施例Ｂ−５（７）項と同様に処
理して目的物 940mgを得た。
【０３０５】融点：85−87℃； ＩＲ（ＫＢｒ）cm-1：3372，3210，2940，1682； ＭＳ（ｍ／ｚ）： 227（ＭＨ+ ）； ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3)δ：1.40−1.90（ｍ，６Ｈ），1.45
（ｓ，９Ｈ），2.05（ｂｒ ｓ，１Ｈ），2.60−3.10
（ｍ，３Ｈ），3.70（ｂｒ ｓ，１Ｈ），4.05（ｍ，１
Ｈ），4.75（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
【０３０６】実施例Ｂ−７：−−アミン類の製造−−： １−アミノ−３−アザビシクロ〔３．１．１〕ヘプタン
【０３０７】（１） 60％水素化ナトリウム1.29ｇをｎ
−ヘキサンで２回洗浄後、エーテル60mlに懸濁させた。
氷冷下エーテル５mlに溶解したマロン酸ジエチル 5.0ｇ
を10分間で滴下した。この混合物を室温下30分攪拌した
のち氷冷し、エーテル10mlに溶解したベンジルクロロメ
チルエーテル5.38ｇを10分間で加えて室温で一夜攪拌
し、更に５時間還流した。反応液を氷水に注ぎ酢酸エチ
ルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾
燥した。溶媒を減圧留去し、ベンジルオキシメチルマロ
ン酸ジエチルの粗生成物 9.0ｇを得た。
【０３０８】これをエーテル50mlに溶解し、氷冷下水素
化アルミニウムリチウム2.85ｇとエーテル 300mlの混合
物に滴下した。同温で 1.5時間、更に室温で２時間攪拌
した。氷冷下飽和酒石酸ナトリウム水を加え、一夜攪拌
した。不溶物を濾別し濾液を硫酸ナトリウムで乾燥させ
た後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（溶離液 クロロホルム：エタノール＝4
0：１〜20：１）により精製し、２−ベンジルオキシメ
チル−１，３−プロパンジオール1.96ｇを得た。
【０３０９】ＩＲ（neat）ｃｍ-1：3380；1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3） δ：2.05（ｍ，１Ｈ），2.3
5（ｂｒ ｓ，２Ｈ），3.63（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝5.5Hz
），3.81（ｄｄ，４Ｈ，Ｊ＝5.5, 5.5Hz），4.52
（ｓ，２Ｈ），7.25−7.40（ｍ，５Ｈ）
【０３１０】（２） 前項で得た化合物84.8ｇとピリジ
ン 360mlからなる混合物を氷−食塩で冷却しながら、塩
化ｐ−トルエンスルホニル 206.3ｇを３回に分けて加
え、同温で２時間、室温で一夜攪拌した。反応液を氷水
に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。希塩酸，水で洗浄した
のち硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残
渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液 クロロホ
ルム：エタノール＝30：１）で精製し、２−ベンジルオ
キシメチル−１，３−ビス（ｐ−トルエンスルホニルオ
キシ）プロパン 162.3ｇを得た。
【０３１１】ＩＲ（neat）ｃｍ-1：1598，1361；1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3） δ：2.33（ｍ，１Ｈ），2.4
4（ｓ，６Ｈ），3.41（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６Hz），4.04
（ｍ，４Ｈ），4.34（ｓ，２Ｈ），7.10−7.40（ｍ，９
Ｈ），7.74（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝８Hz）
【０３１２】（３） 60％水素化ナトリウム22.8ｇをｎ
−ヘキサンで２回洗浄後、トルエン 350mlに懸濁させ
た。氷冷下トルエン 150mlに溶解したマロン酸ジエチル
91.1ｇを25分間で滴下した。この混合物を室温下で40分
攪拌した後、トルエン 300mlに溶解した前項で得た化合
物 119.6ｇを加え、 4.5日間還流した。反応液を氷水に
注ぎ酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナ
トリウムで乾燥した。減圧下溶媒および未反応のマロン
酸ジエチルを留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（溶離液 クロロホルム：エタノール＝50：
１）で精製し、３−ベンジルオキシメチルシクロブタン
−１，１−ジカルボン酸ジエチルエステル66.8ｇを得
た。
【０３１３】ＩＲ（neat）ｃｍ-1：1726，1263；1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3） δ：1.23（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝
７Hz），1.25（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Hz），2.25−2.50
（ｍ，２Ｈ），2.55−2.80（ｍ，３Ｈ），3.44（ｄ，２
Ｈ，Ｊ＝６Hz），4.17（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７Hz），4.21
（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７Hz），4.50（ｓ，２Ｈ），7.20−7.
40（ｍ，５Ｈ）
【０３１４】（４） 前項で得られた化合物66.8ｇを酢
酸エチル 500mlに溶解し、５％パラジウム炭素6.68ｇを
加え、30〜40℃で理論量の水素を添加した。触媒を濾別
後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ
ー（溶離液 クロロホルム：エタノール＝20：１）で精
製し、３−ヒドロキシメチルシクロブタン−１，１−ジ
カルボン酸ジエチルエステル45.0ｇを得た。
【０３１５】ＩＲ（neat）ｃｍ-1：3452，1728，1266；1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3） δ：1.25（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝
７Hz），1.27（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Hz），1.70（ｂｒ
ｓ，１Ｈ），2.30−2.50（ｍ，２Ｈ），2.50−2.70
（ｍ，３Ｈ），3.62（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝5.5 Hz），4.20
（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７Hz），4.23（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７Hz）
【０３１６】前項で得られた３−ヒドロキシメチルシク
ロブタン−１，１−ジカルボン酸ジエチルエステル45.0
ｇとピリジン 350mlの混合物に氷冷下、塩化ｐ−トルエ
ンスルホニル48.5ｇを４回に分けて加えた。同温で 5.5
時間、室温で13.5時間、30〜40℃で８時間攪拌後、氷水
を加え、酢酸エチルで抽出した。飽和重曹水，水，希塩
酸および飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾
燥した。溶媒を減圧留去し、３−ｐ−トルエンスルホニ
ルオキシメチルシクロブタン−１，１−ジカルボン酸ジ
エチルエステルの粗生成物を得た。
【０３１７】上記粗生成物，ベンジルアミン42.2ｇ，炭
酸カリウム32.4ｇおよびジオキサン600 mlの混合物を
4.5日間還流した。反応液に氷水を加えてクロロホルム
で抽出し、飽和重曹水、次いで飽和食塩水で洗浄後、硫
酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液ク
ロロホルム：エタノール＝20：１）で精製し、３−ベン
ジルアミノメチルシクロブタン−１，１−ジカルボン酸
ジエチルエステル32.3ｇを得た。
【０３１８】ＩＲ（neat）ｃｍ-1：3324，2813，1727，
1263；1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3） δ：1.23（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝
７Hz），1.25（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Hz），2.15−2.30
（ｍ，２Ｈ），2.40−2.70（ｍ，３Ｈ），2.67（ｄ，２
Ｈ，Ｊ＝６Hz），3.76（ｓ，２Ｈ），4.17（ｑ，２Ｈ，
Ｊ＝７Hz），4.21（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７Hz），7.20−7.40
（ｍ，５Ｈ）
【０３１９】（５） 前項で得られた３−ベンジルアミ
ノメチルシクロブタン−１，１−ジカルボン酸ジエチル
エステル32.3ｇ，10％水酸化ナトリウム水溶液 120mlお
よびテトラヒドロフラン 120mlからなる混合物を、室温
で13.5時間、次いで50〜60℃で６時間攪拌した。減圧下
濃縮し、水 100mlと活性炭を加えて濾過した。濾液に室
温下、20％塩酸水54.5mlを攪拌しながら加えた。氷冷後
結晶を濾取し、水およびエタノールで洗浄して、３−ベ
ンジルアミノメチルシクロブタン−１，１−ジカルボン
酸20ｇを得た。
【０３２０】融点 : 224−226 ℃（分解）； ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：3444，1632；1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ） δ：2.10−2.26
（ｍ，２Ｈ），2.30−2.45（ｍ，２Ｈ），2.65−2.95
（ｍ，１Ｈ），3.02（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Hz），4.11
（ｓ，２Ｈ），7.35−7.55（ｍ，５Ｈ），9.00（ｂｒ
ｓ，２Ｈ）
【０３２１】（６） 前項で得られた化合物20ｇとＮ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド 200mlからなる混合物にカル
ボニルジイミダゾール37ｇを加え、室温で13時間、30〜
40℃で5.5時間、60〜70℃で４時間攪拌した。溶媒を減
圧留去し、残渣に希塩酸を加えてpH２とした。酢酸エチ
ルで抽出し、飽和食塩水で洗浄したのち硫酸ナトリウム
で乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣にジイソプロピル
エーテル−ｎ−ヘキサン（２：１）を加えて析出結晶を
濾取し、３−ベンジル−２−オキソ−３−アザビシクロ
〔３．１．１〕ヘプタン−１−カルボン酸15.5ｇを得
た。
【０３２２】融点 : 127−128 ℃（酢酸エチルから再結
晶）； ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：2531，1750，1732；1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3） δ：1.85−2.00（ｍ，２
Ｈ），2.70−2.84（ｍ，１Ｈ），2.84−2.97（ｍ，２
Ｈ），3.44（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝２Hz），4.65（ｓ，２
Ｈ），7.20−7.45（ｍ，５Ｈ）
【０３２３】（７） 前項で得られた化合物15.5ｇ，ト
リエチルアミン 9.6ｇおよびｔ−ブタノール 150mlから
なる混合物を70℃に加熱し、ジフェニルホスホリルアジ
ド26ｇを滴下した。この反応液を15時間還流した。減圧
下濃縮し、残渣に氷水を加え、酢酸エチルで抽出した。
希水酸化ナトリウム水溶液、次いで飽和食塩水で洗浄し
たのち、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離
液 クロロホルム：エタノール＝50：１）で精製し、３
−ベンジル−１−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−
アザビシクロ〔３．１．１〕ヘプタン−２−オン14.6ｇ
を得た。
【０３２４】融点 : 106−107 ℃（塩化メチレン−ジイ
ソプロピルエーテルから再結晶）； ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：3402，1723，1646；1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3） δ：1.45（ｓ，９Ｈ），1.7
0−1.83（ｍ，２Ｈ），2.56（ｔｔ，１Ｈ，Ｊ＝2.5 ，
７Hz），3.10−3.35（ｍ，２Ｈ），3.25（ｄ，２Ｈ，Ｊ
＝2.5Hz ），4.60（ｓ，２Ｈ），6.22（ｂｒ ｓ，１
Ｈ），7.20−7.40（ｍ，５Ｈ）
【０３２５】（８） 前項で得られた化合物6.07ｇ，10
％塩酸水12mlおよびテトラヒドロフラン６mlからなる混
合物を50〜60℃で３時間加温した。減圧下濃縮し、残渣
に水を少量加え、ｎ−ヘキサンで洗浄した。水層を水酸
化ナトリウム水溶液でアルカリ性とし、クロロホルムで
抽出した。飽和食塩水で洗浄したのち、硫酸ナトリウム
で乾燥した。溶媒を減圧留去し、１−アミノ−３−ベン
ジル−３−アザビシクロ〔３．１．１〕ヘプタン−２−
オン4.09ｇを得た。
【０３２６】ＩＲ（neat）ｃｍ-1：3381，1659，1495，
1250；1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3） δ：1.85−2.00（ｍ，２
Ｈ），1.90（ｓ，２Ｈ），2.10−2.25（ｍ，２Ｈ），2.
54（ｔｔ，１Ｈ，Ｊ＝2.5 ，７Hz），3.26（ｄ，２Ｈ，
Ｊ＝2.5Hz ），4.60（ｓ，２Ｈ），7.20−7.40（ｍ，５
Ｈ）
【０３２７】（９） 前項で得られた化合物 2.1ｇとテ
トラヒドロフラン25mlからなる混合物に、ボラン−テト
ラヒドロフラン錯体の 1.0Ｍ−テトラヒドロフラン溶液
30mlを加えた。７時間還流した後、減圧下濃縮した。残
渣にエタノール40mlを加え、９時間還流した。減圧下濃
縮し、残渣に氷水を加え、酢酸エチルで抽出した。飽和
重曹水、次いで飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をクーゲルロー
ルミクロ蒸留装置で蒸留して、１−アミノ−３−ベンジ
ル−３−アザビシクロ〔３．１．１〕ヘプタン1.86ｇを
得た。
【０３２８】沸点：約100 ℃（３mmHg）； ＩＲ（neat）ｃｍ-1：3360，2791，1603；1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3） δ：1.51（ｂｒ ｓ，２
Ｈ），1.60−1.90（ｍ，４Ｈ），2.18（ｔｔ，１Ｈ，Ｊ
＝３，６Hz），2.65（ｓ，２Ｈ），2.69（ｄ，２Ｈ，Ｊ
＝３Hz），3.67（ｓ，２Ｈ），7.15−7.40（ｍ，５Ｈ）
【０３２９】（１０） 前項で得られた化合物1.86ｇを
エタノール20mlに溶解し、５％パラジウム炭素 190mgを
加え、理論量の水素を添加した。触媒を濾去し、減圧下
溶媒を留去して、目的物 1.0ｇを得た。
【０３３０】実施例Ｂ−８：−−アミン類の製造−−： ９−メチレン−１，７−ジアザスピロ〔４．４〕ノナン
二塩酸塩
【０３３１】（１） ２，３−ジブロモプロペン300g、
3,4-ジメトキシベンジルアミン245.3ｇ、トリエチルア
ミン503.7 ｇおよび3000ｍｌのトルエンからなる混合物
を４５分間加熱還流し、冷後、水、酢酸水を加え、酢酸
エチルで抽出し、水洗した。無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、溶媒を留去して残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（溶離液 クロロホルム）で精製して、２−ブ
ロモ−３−（３，４−ジメトキシベンジルアミノ）プロ
ペン１２０ｇを得た。 ＩＲ（neat）ｃｍ-1：２９３４，２８３３，１５１６
【０３３２】（２） Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）
−Ｌ−プロリン 73.8 ｇ、１−エチル−３−（３−ジメ
チルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ）
72.4ｇおよび1000ｍｌのジクロロメタンからなる混合物
に、氷冷下、前項で得た化合物１０８ｇとジクロロメタ
ン１００ｍｌとの混合物を２０分間かけて滴下後、室温
で２０時間攪拌し、これに水を加え、ついでジクロロメ
タンにより抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶
媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（溶離液 クロロホルム）で精製してＮ−（２−ブロ
モプロペニル）−Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）
−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）プロリンアミド１４
９ｇを得た。 ＩＲ（neat）ｃｍ-1：２９７４，１６９７
【０３３３】（３） 前項で得た化合物67.7ｇおよびト
ルエン８００ｍｌからなる混合物に、氷冷下、0.5 Ｎ−
カリウムヘキサメチルジシラザンのトルエン溶液８００
ｍｌを２０分間かけて滴下し、同温度で９０分間攪拌し
た。これに水、酢酸水を加え、酢酸エチルで抽出した。
飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶
媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（溶離液 クロロホルム）で精製して１−（ｔ−ブト
キシカルボニル）−７−（３．４−ジメトキシベンジ
ル）−９−メチレン−６−オキソ−１，７−ジアザスピ
ロ〔４．４〕ノナン29.3ｇを得た。
【０３３４】ＩＲ（neat）ｃｍ-1：２９７１，１６９
２； ＭＳ（ｍ／ｚ）：＝４０３（ＭＨ+ ）
【０３３５】（４） 前項で得た化合物２０ｇおよびジ
クロロメタン５００ｍｌからなる混合物に、氷冷下、ト
リフルオロ酢酸１００ｍｌを１０分間かけて滴下し、室
温で１６時間攪拌した。これに水および水酸化ナトリウ
ム水溶液を加え、ジクロロメタンにより抽出した。無水
硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液 クロロホル
ム）で精製して７−（３，４−ジメトキシベンジル）−
９−メチレン−６−オキソ−１，７−ジアザスピロ
〔４．４〕ノナン10.6ｇを得た。
【０３３６】ＩＲ（neat）ｃｍ-1：２９５９，１６９
９； ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０３（ＭＨ+ ）
【０３３７】（５） 前項で得た化合物10.6ｇおよびト
ルエン２００ｍｌからなる混合物に、氷冷下、水素化ビ
ス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムの
７０％トルエン溶液20.5 ｍｌを５分間かけて滴下し、
室温で５時間攪拌した。これに食塩水および水酸化ナト
リウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。飽和食塩
水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去
した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
離液 クロロホルム）で精製して７−（３，４−ジメト
キシベンジル）−９−メチレン−１，７−ジアザスピロ
〔４．４〕ノナン7.8 ｇを得た。
【０３３８】ＩＲ（neat）ｃｍ-1：２９５３，１５１
６； ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８９（ＭＨ+ ）
【０３３９】（６） 前項で得た化合物0.23ｇ、クロロ
蟻酸１−クロロエチル0.57ｇおよび１，２−ジクロロエ
タン１０ｍｌからなる混合物を２時間加熱還流し、溶媒
を留去した。残渣にメタノ−ル１０ｍｌを加え、１時間
加熱還流し、溶媒を留去して目的とする９−メチレン−
１，７−ジアザスピロ〔４．４〕ノナン二塩酸塩0.12ｇ
を得た。本化合物は、後記化合物６Ｆ−６の製造原料と
して使用した。
【０３４０】ＩＲ（neat）ｃｍ-1：３４００，２９１
７，１６３１； ＭＳ（ｍ／ｚ）：１３９（ＭＨ+ ）；1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ） δ：1.8 −2.1
（ｍ，４Ｈ）， 3.0 −3.3（ｍ，４Ｈ）， 3.6.−3.9
（ｍ，２Ｈ） 5.26（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ），5.43
（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ）
【０３４１】実施例Ｂ−９：−−アミン類の製造−−： ３−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチルピロリジン
【０３４２】（１） １−ベンジル−３−ピロリドン1
4.5ｇにテトラヒドロフラン１５０ｍｌ、テトラ−ｎ−
ブチルアンモニウムフルオリドの１Ｍ−テトラヒドロフ
ラン溶液0.92ｍｌを加えた。混合物に氷冷下、トリメチ
ルシリルトリフルオロメタン16.5ｇを加え、３０分間攪
拌した。反応液を室温にし、更に、３時間攪拌した。そ
こにテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリドの１Ｍ
−テトラヒドロフラン溶液３０ｍｌを加えて、室温で４
時間攪拌した。反応終了後、水と酢酸エチルを加えて抽
出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（溶離液 クロロホルム）で
精製し、１−ベンジル−３−ヒドロキシ−３−トリフル
オロメチルピロリジン13.3ｇを得た。 融点６０−６１℃
【０３４３】（２） 前項で得られた化合物1.0 ｇにエ
タノール１５ｍｌ、１０％パラジウム炭素１００ｍｇを
加え６０℃で理論量の水素を吸収させた。触媒を濾去
し、溶媒を減圧乾固し、目的のアミン６３０ｍｇを得
た。
【０３４４】実施例 Ｂ−１０：−−アミン類の製造−
−： （１Ｒ，５Ｓ，８Ｒ）−８−（tert−ブトキシカルボニ
ルアミノ）−２−オキサ−６−アザビシクロ〔３．３．
０〕オクタン
【０３４５】(1) Ｄ−酒石酸を原料にしてJ. Org. Che
m. 60, 103-108 (1995)の記載に従って製造した（３
Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−１−ベンジル−３，４−ビス（tert
−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−（２−ヒドロキ
シエチル）−２−ピロリジノン125.5gに60% 酢酸水1200
mlを加え、一夜還流した。減圧濃縮後、残渣に濃アンモ
ニア水300ml およびメタノール500ml を加え、室温で一
夜攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（溶離液 クロロホルム：メタ
ノール＝10:1）で精製して、（３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−１
−ベンジル−３，４−ジヒドロキシ−５−（２−ヒドロ
キシエチル）−２−ピロリジノン35g を得た。
【０３４６】IR (neat) 3370, 1682 cm-1； MS (m/z) : 252 (MH+ )
【０３４７】1H-NMR (CDCl3)δ：7.10-7.32(m, 5H), 5.
52(br s, 2H), 4.90(d, 1H, J=15.0Hz), 4.50(d, 1H, J
=7.5Hz), 4.21(br t, 1H, J=7.5Hz), 3.94(d, 1H, J=1
5.0Hz),3.55(br s, 3H), 2.20-2.00(br s, 1H), 1.86(b
r s, 2H)
【０３４８】(2) 前項で得た化合物35g をピリジン40
0ml に加え、氷冷したところにｐ−トルエンスルホニル
クロリド26.6g を加え、一晩攪拌した。反応溶液に水、
クロロホルムを加え生成物を有機層に抽出した後、１０
％塩酸水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
溶媒を減圧留去し、油状の（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−６−
ベンジル−８−ヒドロキシ−７−オキソ−２−オキサ−
６−アザビシクロ〔３．３．０〕オクタン24g を得た。
【０３４９】IR (neat):3390, 1692 cm -1； MS m/z:234 (MH+ )
【０３５０】1H-NMR (CDCl3)δ：7.40-7.18(m, 5H), 4.
84(d, 1H, J=15.0Hz), 4.49(br, 1H),4.42(dd, 1H, J=
6.5, 1.7Hz), 4.32(br, 1H), 4.16-4.06(m, 2H), 3.92-
3.66(m, 2H), 1.92-1.82(m, 2H)
【０３５１】(3) 前項で得た化合物14g を塩化メチレ
ン250ml に加え、氷冷したところにピリジン14.6mlを加
え、次にゆっくりトリフルオロメタンスルホン酸無水物
13.1mlを加えた。２時間後、反応液にジメチルホルムア
ミド550ml および酢酸カリウム58.9g を加え、一晩攪拌
した。不溶物を濾過し、減圧濃縮して得た残渣に水およ
びクロロホルムを加え、生成物を有機層に抽出した後、
溶媒を減圧留去して、粗製の（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−８
−アセトキシ−６−ベンジル−７−オキソ−２−オキサ
−６−アザビシクロ〔３．３．０〕オクタンを得た。
【０３５２】この化合物にエタール500ml と濃アンモニ
ア水200ml を加え、室温で一晩攪拌し、減圧濃縮した。
残渣に水およびクロロホルムを加え、生成物を有機層に
抽出後、溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマト
グラフィー（溶離液 クロロホルム：メタノール＝30:
1）で精製して（１Ｒ，５Ｓ，８Ｒ）−６−ベンジル−
８−ヒドロキシ−７−オキソ−２−オキサ−６−アザビ
シクロ〔３．３．０〕オクタン9.2gを得た。
【０３５３】IR (neat):3381, 1694 cm -1； MS m/z:234 (MH+ )
【０３５４】1H-NMR (CDCl3)δ：7.40-7.20(m, 5H), 4.
93(d, 1H, J=15.0Hz), 4.50(dd, 1H,J=6.0, 5.0Hz), 4.
28(d, 1H, J=6.0Hz), 4.09(d, 1H, J=15.0Hz), 4.08-3.
93(m,2H), 3.80-3.66(m, 1H), 3.22(br s, 1H), 2.24-
2.11(m, 1H), 2.01-1.81(m, 1H)
【０３５５】(4) 前項で得た化合物9.2gを塩化メチレ
ン100ml に加え、氷冷したところにピリジン9.5ml を加
え、次にゆっくりトリフルオロメタンスルホン酸無水物
9.1mlを加えた。２時間後、反応液にジメチルホルムア
ミド300ml およびアジ化ナトリウム24.4g を加え、一晩
攪拌した。減圧濃縮して得た残渣に水およびクロロホル
ムを加え、生成物を有機層に抽出した。希塩酸水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留
去して（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）−８−アジド−６−ベンジ
ル−７−オキソ−２−オキサ−６−アザビシクロ〔３．
３．０〕オクタン7.4gを得た。
【０３５６】IR (neat) : 2109, 1694 cm -1；1 H-NMR (CDCl3)δ：7.40-7.20(m, 5H), 4.93(d, 1H, J=
15.0Hz), 4.23(dd, 1H,J=6.0, 1.5Hz), 4.16-4.02(m, 3
H), 3.94-3.82(m, 1H), 3.81-3.67(m, 1H), 2.00-1.80
(m, 2H)
【０３５７】(5) 前項で得た化合物7.4gをテトラヒド
ロフラン300ml に加え、氷冷したところにボラン−テト
ラヒドロフラン錯体の1.0 モル−テトラヒドロフラン溶
液116ml を加えた。30分後加熱し、一晩還流した。反応
液を室温に冷却し、過剰のボランをエタノールで処理し
た。減圧濃縮後、残渣にエタノール600ml を加え、一晩
還流した。減圧濃縮後、残渣に10% 塩酸水を加え、生成
物を水層に抽出し、クロロホルムで洗浄した。20% NaOH
水でアルカリ性にした後、クロロホルムで抽出した。無
水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して（１
Ｓ，５Ｓ，８Ｒ）−８−アミノ−６−ベンジル−２−オ
キサ−６−アザビシクロ〔３．３．０〕オクタン5.5gを
得た。
【０３５８】続いてこの化合物をメタノール100ml に加
えて氷冷し、これに二炭酸−ジ−tert−ブチル7.2gを加
え、一晩攪拌した。減圧濃縮して得た残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（溶離液 ｎ−ヘキサン：酢
酸エチル＝6:1)に付し、（１Ｓ，５Ｓ，８Ｒ）−６−ベ
ンジル−８−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−２
−オキサ−６−アザビシクロ〔３．３．０〕オクタン7.
0gを得た。
【０３５９】融点１１５−１１６℃（酢酸エチルから再
結晶）； 〔α〕D 27 ＋2.3 °（ｃ＝１．０２３，メタノール）
【０３６０】(6) 前項で得た化合物5.4gをエタノール
100ml に溶解し、５％パラジウム炭素350mg を加え、40
℃で理論量の水素を吸収させた。触媒を濾去し、溶媒を
減圧留去した後、得られた粗結晶をエチルエーテル−ジ
イソプロピルエーテルから再結晶して、最終目的物たる
（１Ｒ，５Ｓ，８Ｒ）−８−（tert−ブトキシカルボニ
ルアミノ）−２−オキサ−６−アザビシクロ〔３．３．
０〕オクタン3.5gを得た。
【０３６１】融点１１０−１１１℃； IR (KBr) : 3377, 3228, 1680 cm-1； 〔α〕D 29 −４４．４°（ｃ＝１．０２６, メタノー
ル）
【０３６２】シリーズＣ：目的物の製造方法
【０３６３】実施例Ｃ−１：−−目的物（Ｉ）の製造−
−： １，４−ジヒドロ−７−（トランス−３−メトキシ−４
−メチルアミノ−１−ピロリジニル）−４−オキソ−１
−（２−チアゾリル）−１，８−ナフチリジン−３−カ
ルボン酸（ラセミ体）およびその関連化合物
【０３６４】（１） 実施例Ａ−１（４）で得た７−ク
ロロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−（２−チア
ゾリル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチ
ルエステル（7.1 ｇ）とトランス−３−メトキシ−４−
メチルアミノピロリジン二塩酸塩（6.0 ｇ）およびアセ
トニトリル（150 ｍｌ）からなる懸濁液にトリエチルア
ミン（１８ｍｌ）を加えた。室温で５時間攪拌し、減圧
下、反応液を濃縮し、炭酸水素ナトリウム水溶液を加
え、クロロホルムで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液 クロロホル
ム：メタノール＝６：１）で精製して１，４−ジヒドロ
−７−（トランス−３−メトキシ−４−メチルアミノ−
１−ピロリジニル）−４−オキソ−１−（２−チアゾリ
ル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエ
ステル（6.1 ｇ）を得た。 融点：７３−７６℃
【０３６５】（２） 上記エステル（6.0 ｇ）および１
８％塩酸水（100 ｍｌ）からなる溶液を100 ℃で２８時
間攪拌した。析出結晶を濾取し、エタノールおよびジイ
ソプロピルエーテルからなる混液で洗浄して4.45ｇの
１，４−ジヒドロ−７−（トランス−３−メトキシ−４
−メチルアミノ−１−ピロリジニル）−４−オキソ−１
−（２−チアゾリル）−１，８−ナフチリジン−３−カ
ルボン酸塩酸塩（化合物Ｈ−１−１−１）（4.45ｇ）を
得た。 融点：２７０−２７３℃
【０３６６】（３） 前記（２）で得た塩酸塩（51.5
ｇ）、水（500 ｍｌ）およびアンモニア水（４０ｍｌ）
からなる溶液を５０℃で一夜攪拌した。これにアセトニ
トリルを加え、減圧濃縮し、析出結晶を濾取した。得ら
れた結晶を水およびアセトニトリルで洗浄して32.6ｇの
１，４−ジヒドロ−７−（トランス−３−メトキシ−４
−メチルアミノ−１−ピロリジニル）−４−オキソ−１
−（２−チアゾリル）−１，８−ナフチリジン−３−カ
ルボン酸（化合物H-1-1-0)を得た。 融点：２９０−２９２℃（分解）
【０３６７】（４） 前項（３）で得た化合物（2.0
ｇ）、乳酸（3.1 ｇ）および蒸留水（４ｍｌ）からなる
混合物を６０℃で加熱溶解した。室温に冷却後、エタノ
ール（７０ｍｌ）を加え、析出結晶を濾取し、エタノー
ルで洗浄して２ｇの乳酸塩（化合物H-1-1-2 ）を得た。 融点：２８８−２９１℃（分解）
【０３６８】（５） 前項（１）で得たエステル（1.89
ｇ）、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−アラニン（1.
26ｇ）および塩化メチレン（８０ｍｌ）からなる混合物
に1.27ｇのＷＳＣを加え、室温で３時間攪拌した。水洗
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。シリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液 クロロホル
ム：メタノール＝５０：１）により精製して７−｛トラ
ンス−３−〔Ｎ−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−
アラニル）〕メチルアミノ−４−メトキシ−１−ピロリ
ジニル｝−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−（２−
チアゾリル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸
エチルエステル（2.15ｇ）を得た。
【０３６９】融点：１２０−１２３℃； 〔α〕D 28 ＋10.2°（ｃ＝1.0 ，クロロホルム)
【０３７０】このエチルエステル（1.71ｇ）、0.5 Ｎ塩
酸水（４２ｍｌ）、エタノール（２２ｍｌ）からなる混
合物を８０℃で17.5時間加熱攪拌した。この溶液を減圧
濃縮し、析出結晶を濾取し、１０％塩酸水およびエタノ
ールで洗浄して７−〔トランス−３−（Ｎ−Ｌ−アラニ
ルメチルアミノ）−４−メトキシ−１−ピロリジニル〕
−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−（２−チアゾリ
ル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸塩酸塩1.
16ｇを得た。
【０３７１】融点：２３０−２３３℃； 〔α〕D 29 ＋8.4 °（ｃ＝1.0 ，水)
【０３７２】実施例Ｃ−２：−−目的物（Ｉ）の製造−
−： （＋）−１，４−ジヒドロ−７−（トランス−３−メト
キシ−４−メチルアミノ−１−ピロリジニル）−４−オ
キソ−１−（２−チアゾリル）−１，８−ナフチリジン
−３−カルボン酸（光学活性体）およびその関連化合物
【０３７３】（１） 実施例Ａ−１（４）で得た７−ク
ロロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−（２−チア
ゾリル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチ
ルエステルと実施例Ｂ−２で得た（＋）−トランス−３
−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルメチルアミノ）−４−
メトキシピロリジンを用い、実施例Ｃ−１（１）と同様
にして（−）−７−〔トランス−３−（Ｎ−ｔ−ブトキ
シカルボニルメチルアミノ）−４−メトキシ−１−ピロ
リジニル〕−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−（２
−チアゾリル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボン
酸エチルエステル（非結晶体）を得た。 〔α〕D 29 −9.1 °（ｃ＝1.006 ，クロロホルム）
【０３７４】（２） 実施例Ｃ−１（２）に記載の方法
に準じて、前項（１）で得たエチルエステル体から標記
塩酸塩（化合物Ｈ−１−２）を得た。
【０３７５】融点：２７８−２８２℃（分解）； 〔α〕D 29 ＋24.8°（ｃ＝0.500 ，水）
【０３７６】（３） 前記（２）で得た塩酸塩（28.1
ｇ）、水（300 ｍｌ）およびアンモニア水（２５ｍｌ）
からなる溶液を５０℃で一夜攪拌し、ついで減圧濃縮し
た。析出結晶を濾取し、水およびエタノールで洗浄して
目的のカルボン酸体（化合物Ｈ−１−２−１）（19.5
ｇ）を得た。
【０３７７】融点：２６８−２７１℃； 〔α〕D 30 ＋53.1°（ｃ＝1.005 ，１Ｎ NaOH）
【０３７８】（４） 前記（３）項で得たカルボン酸体
6.22ｇを蒸留水１５０ｍｌに溶解し、氷冷下にて、1.00
2 Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液14.8ｍｌを加え、直ちに
１０分間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣にアセトニ
トリルおよびジイソプロピルエーテルを加えて析出する
結晶を濾取し、目的とするナトリウム塩（化合物Ｈ−１
−２−２）6.28ｇを得た。 融点：１８９−１９０℃（分解）
【０３７９】（５） 前記（３）で得た化合物（３００
ｍｇ）と水（1.2 ｍｌ）からなる懸濁液にメタンスルホ
ン酸（１４０ｍｇ）を加え、６０℃で加熱溶解した。熱
時濾過し、濾液を室温で冷却した。これにアセトン（１
０ｍｌ）を加え、析出結晶を濾取し、アセトンで洗浄し
て標記化合物のメタンスルホン酸塩（化合物Ｈ−１−２
−３）を得た。
【０３８０】融点：２８３−２８５℃（分解）； 〔α〕D 28 ＋46.9°（ｃ＝1.00，１Ｎ NaOH）
【０３８１】（６） 実施例Ｃ−１（４）に記載の方法
に準じて、前記（３）で得た化合物から標記化合物の乳
酸塩（化合物Ｈ−１−２−４）を得た。
【０３８２】融点：２７３−２７５℃（分解）； 〔α〕D 27 ＋44.7°（ｃ＝1.00，１Ｎ NaOH）
【０３８３】（７） 前記（３）で得た化合物（３５０
ｍｇ）およびグルコン酸（約５０％、1.1 ｇ）を水（１
ｍｌ）に加熱（６０℃）溶解した。放冷後、アセトン
（１００ｍｌ）を加え、析出する固体を水−メタノール
から再結晶し、析出結晶を濾取し、メタノールで洗浄し
て標記化合物のグルコン酸塩（化合物Ｈ−１−２−５）
を得た。
【０３８４】融点：１２９−１３２℃； 〔α〕D 28 ＋36.7°（ｃ＝0.36，１Ｎ NaOH）
【０３８５】（８） 前記（１）で得た化合物を塩酸−
エタノール（３０％）で処理して、（−）−１，４−ジ
ヒドロ−７−（トランス−３−メトキシ−４−メチルア
ミノ−１−ピロリジニル）−４−オキソ−１−（２−チ
アゾリル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エ
チルエステル（化合物Ｈ−１−２−６）を得た。
【０３８６】融点：１８４−１８５℃； 〔α〕D 28 −16.9°（ｃ＝0.503, クロロホルム)
【０３８７】実施例Ｃ−３：−−目的物（Ｉ）の製造−
−： （−）−１，４−ジヒドロ−７−（トランス−３−メト
キシ−４−メチルアミノ−１−ピロリジニル）−４−オ
キソ−１−（２−チアゾリル）−１，８−ナフチリジン
−３−カルボン酸（光学活性体）およびその塩
【０３８８】（１） 実施例Ａ−１（４）で得た７−ク
ロロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−（２−チア
ゾリル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチ
ルエステルと実施例Ｂ−３で得た（−）−トランス−３
−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルメチルアミノ）−４−
メトキシピロリジンを用い、実施例Ｃ−１（１）と同様
にして（＋）−７−〔トランス−３−（Ｎ−ｔ−ブトキ
シカルボニルメチルアミノ）−４−メトキシ−１−ピロ
リジニル〕−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−（２
−チアゾリル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボン
酸エチルエステル（非結晶体）を得た。 〔α〕D 29 ＋9.0 °（ｃ＝1.002 ，クロロホルム）
【０３８９】（２） 実施例Ｃ−１（２）に記載の方法
に準じて、前項（１）で得たエチルエステル体から標記
化合物の塩酸塩（化合物Ｈ−１−３）を得た。
【０３９０】融点：２７８−２８２℃（分解）； 〔α〕D 29 −25.2°（ｃ＝0.504 ，水）
【０３９１】（３） 実施例Ｃ−２（３）に記載の方法
に準じて、前記（２）で得た化合物から目的のカルボン
酸体（化合物Ｈ−１−３−１）を得た。
【０３９２】融点：２７７−２７９℃（分解）； 〔α〕D 29 −59.9°（ｃ＝1.00，1N NaOH)
【０３９３】（４） 実施例Ｃ−２（５）に記載の方法
に準じて、前記（３）で得た化合物から標記化合物のメ
タンスルホン酸塩（化合物Ｈ−１−３−２）を得た。
【０３９４】融点：２８７−２８９℃（分解）； 〔α〕D 30 −47.2°（ｃ＝1.00，1N NaOH)
【０３９５】実施例Ｃ−４：−−目的物（Ｉ）の製造−
−： １，４−ジヒドロ−７−（シス−３−メトキシ−４−メ
チルアミノ−１−ピロリジニル）−４−オキソ−１−
（２−チアゾリル）−１，８−ナフチリジン−３−カル
ボン酸およびその関連化合物
【０３９６】（１） 実施例Ａ−１（４）で得た７−ク
ロロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−（２−チア
ゾリル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチ
ルエステルとシス−３−メトキシ−４−メチルアミノピ
ロリジンを用い、実施例Ｃ−１（１）と同様にして１，
４−ジヒドロ−７−（シス−３−メトキシ−４−メチル
アミノ−１−ピロリジニル）−４−オキソ−１−（２−
チアゾリル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸
エチルエステルを得た。 融点２５３−２５９℃（分解）
【０３９７】（２） 実施例Ｃ−１（２）に記載の方法
に準じて、前項（１）で得たエチルエステル体から標記
化合物の塩酸塩（化合物Ｈ−１−４）を得た。 融点：２６３−２６９℃（分解）
【０３９８】実施例 Ｃ−５：−−目的物（Ｉ）の製造
−−： ７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−６−フルオロ
−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−（２−チアゾリ
ル）−１，８−ナフチチリジン−３−カルボン酸塩酸塩
（化合物２Ｆ−１）
【０３９９】（１） 実施例Ａ（６）で得た７−クロロ
−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−
（２−チアゾリル）−１，８−ナフチリジン−３−カル
ボン酸エチル6.5 ｇ，３−アミノピロリジン1.7 ｇ，ト
リエチルアミン5.6 ｇおよびアセトニトリル６５mlの混
合物を３０分間加熱還流した。冷後、結晶を濾取し、エ
タノ−ルから再結晶して、７−（３−アミノ−１−ピロ
リジニル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−１−（２−チアゾリル）−１，８−ナフチリジン
−３−カルボン酸エチルエステル（化合物２Ｆ−１のエ
ステル体）７．１ｇを得た。 融点：２１８−２２０℃。
【０４００】（２） 上記エステル７．１ｇと１０％塩
酸水２００mlの混合物を１時間加熱還流した。冷後、結
晶を濾取し、水−エタノ−ルから再結晶して、６．９ｇ
の７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−６−フルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−（２−チアゾ
リル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸塩酸塩
（化合物２Ｆ−１）を得た。 融点：２９４−２９６℃（分解）
【０４０１】（３） 上記塩酸塩を常法に従って処理
し、７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−６−フル
オロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−（２−チア
ゾリル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸（化
合物２Ｆ−１の遊離体）を得た。 融点：２５３−２５４℃（分解）
【０４０２】（４） （Ｒ）−３−アミノピロリジンを
用い、前記と同様に反応・処理して下記化合物を得た。
【０４０３】７−〔（Ｒ）−３−アミノ−１−ピロリジ
ニル〕−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
−１−（２−チアゾリル）−１，８−ナフチリジン−３
−カルボン酸エチルエステル； 融点：２５４−２５７℃
【０４０４】７−〔（Ｒ）−３−アミノ−１−ピロリジ
ニル〕−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
−１−（２−チアゾリル）−１，８−ナフチリジン−３
−カルボン酸塩酸塩（化合物２Ｆ−１−１）
【０４０５】融点：２９７−３００℃（分解）； ［α］D 28＝−21.0O （1N NaOH ，ｃ＝0.1 ）
【０４０６】（５） （Ｓ）−３−アミノピロリジンを
用い、前記と同様に反応・処理して下記化合物を得た。
【０４０７】７−〔（Ｓ）−３−アミノ−１−ピロリジ
ニル〕−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
−１−（２−チアゾリル）−１，８−ナフチリジン−３
−カルボン酸エチルエステル； 融点：２５６−２５９℃
【０４０８】７−〔（Ｓ）−３−アミノ−１−ピロリジ
ニル〕−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
−１−（２−チアゾリル）−１，８−ナフチリジン−３
−カルボン酸塩酸塩（化合物２Ｆ−１−２）
【０４０９】融点：＞３００℃； ［α］D 28＝＋20.0O （1N NaOH ，ｃ＝0.1 ）
【０４１０】（６） 実施例Ｃ−１（５）の記載に準じ
て、７−〔３−（Ｎ−Ｌ−アラニルアミノ）−１−ピロ
リジニル〕−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−１−（２−チアゾリル）−１，８−ナフチリジン
−３−カルボン酸塩酸塩（化合物２Ｆ−１−３）を得
た。； 融点：２３６−２３９℃
【０４１１】実施例Ｃ−６；−−目的物（Ｉ）の製造−
−： 上記実施例Ｃ−１からＣ−５までに記載の方法またはこ
れに準じる方法により、以下の第１５表〜第２１表に示
す化合物およびそのエチルエステルを得た。
【０４１２】第１５表 目的化合物（Ｉ）
【０４１３】
【化４２】
【０４１４】
【表３０】 ＊：１＝ＨＣｌ、 ２＝1/2 ＨＣｌ、 ３＝1/5 ＨＣｌ ＊＊：（分）は分解点を示す。以下、同様。
【０４１５】
【表３１】 ＊：１＝ＨＣｌ
【０４１６】
【表３２】 ＊：「−」＝遊離体、 １＝ＨＣｌ
【０４１７】第１６表 目的化合物（Ｉ）
【化４３】
【０４１８】
【表３３】 ＊：１＝ＨＣｌ
【０４１９】
【表３４】 ＊：「−」＝遊離体、 １＝ＨＣｌ
【０４２０】
【表３５】 ＊：「−」＝遊離体、 １＝ＨＣｌ
【０４２１】
【表３６】 ＊：「−」＝遊離体、 １＝ＨＣｌ
【０４２２】
【表３７】 ＊：「−」＝遊離体、 １＝ＨＣｌ、 ４＝1/2 H2SO4
【０４２３】
【表３８】 ＊：「−」＝遊離体、 １＝ＨＣｌ
【０４２４】
【化４４】
【０４２５】第１７表 目的化合物（Ｉ）
【０４２６】
【化４５】
【０４２７】
【表３９】 ＊：「−」＝遊離体、 １＝ＨＣｌ
【０４２８】第１８表 目的化合物（Ｉ）
【０４２９】
【化４６】
【０４３０】
【表４０】 ＊：「−」＝遊離体、 １＝ＨＣｌ、 ４＝1/2 H2SO4
【０４３１】
【表４１】 ＊：「−」＝遊離体、 １＝ＨＣｌ、 ＊＊：３位エチルエステル体
【０４３２】第１９表 目的化合物（Ｉ）
【０４３３】
【表４２】
【０４３４】
【表４３】第１９表のつづき
【０４３５】第２０表 目的化合物（Ｉ）
【０４３６】
【表４４】
【０４３７】
【表４５】第２０表のつづき
【０４３８】
【表４６】第２０表のつづき
【０４３９】第２１表 目的化合物（Ｉ）
【０４４０】
【化４７】
【０４４１】
【表４７】 ＊：水中（ｃ＝0.1)で測定。 ＊＊：DMSO中（ｃ＝0.1 ）で測定。
【０４４２】
【表４８】 ＊：水中（ｃ＝0.1)で測定。 ＊＊：２塩酸塩。
【０４４３】
【表４９】 ＊：水中（ｃ＝0.1)で測定。 ＊＊：水中（ｃ＝0.5)で測定。
【０４４４】実施例Ｃ−７：−−目的物（Ｉ）の製造−
−： ２−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−５，８−ジヒ
ドロ−５−オキソ−８−（２−チアゾリル）ピリド
〔２，３−ｄ〕ピリミジン−６−カルボン酸
【０４４５】実施例Ａ−７で得た５，８−ジヒドロ−２
−メタンスルホニル−５−オキソ−８−（２−チアゾリ
ル）ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−６−カルボン酸
エチルエステルと３−アミノピロリジンとを実施例Ｃ−
１とほぼ同様な方法により反応させ、標記化合物（９Ｎ
−１）を得た。 融点：２８８−２９１℃（分解）
【０４４６】実施例Ｃ−８：−−目的物（Ｉ）の製造−
−： ３−ホルミル−１，４−ジヒドロ−７−（トランス−３
−メトキシ−４−メチルアミノ−１−ピロリジニル）−
４−オキソ−１−（２−チアゾリル）−１，８−ナフチ
リジン塩酸塩（化合物７Ｈ−１）
【０４４７】（１） 実施例Ａ−１（４）で得た７−ク
ロロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−（２−チア
ゾリル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチ
ルエステル（8.49ｇ）、トランス−３−メトキシ−４−
メチルアミノピロリジン二塩酸塩（6.5 ｇ）およびアセ
トニトリル（400 ｍｌ）からなる懸濁液にトリエチルア
ミン（13.4ｍｌ）を加えた。室温で一夜攪拌後、反応液
を減圧濃縮し、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロ
ロホルムで抽出した。飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣
に塩化メチレン（500 ｍｌ）を加え、氷冷下、二炭酸ジ
−ｔ−ブチル（6.4 ｇ）を加えた。室温で一夜攪拌後、
反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（溶離液 クロロホルム：メタノー
ル＝100 ：１）で精製して７−〔トランス−３−（Ｎ−
ｔ−ブトキシカルボニルメチルアミノ）−４−メトキシ
−１−ピロリジニル〕−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
−１−（２−チアゾリル）−１，８−ナフチリジン−３
−カルボン酸エチルエステル（9.1 ｇ）を得た。
【０４４８】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：１７３５，１６９
５； ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３０（ＭＨ+ ）
【０４４９】（２） 前項（１）で得た化合物（8.95
ｇ）とエタノール（150 ｍｌ）の混合物に氷冷下、１Ｎ
水酸化ナトリウム水溶液（150 ｍｌ）を加え、同温度で
３０分間、室温で一夜攪拌した。酢酸水で酸性となし、
クロロホルムで抽出した。飽和食塩水で洗浄し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して７−〔トラ
ンス−３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルメチルアミ
ノ）−４−メトキシ−１−ピロリジニル〕−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−１−（２−チアゾリル）−１，８
−ナフチリジン−３−カルボン酸（7.19ｇ）を得た。
【０４５０】融点 １８５−１８８℃； ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：１７１５，１６９０； ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０２（ＭＨ+ ）
【０４５１】（３） 前項（２）で得た化合物（7.15
ｇ）とメタノール（400 ｍｌ）からなる混合物に、氷冷
下、水素化ホウ素ナトリウム（2.16ｇ）を加え、同温度
で１５分間、室温で一夜攪拌した。溶媒を減圧留去し、
ついでクロロホルムで抽出した。飽和食塩水で洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得
られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
離液 クロロホルム：メタノール＝100 ：１）で精製し
て７−〔トランス−３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル
メチルアミノ）−４−メトキシ−１−ピロリジニル〕−
１，２，３，４−テトラヒドロ−４−オキソ−１−（２
−チアゾリル）−１，８−ナフチリジン（3.9 ｇ）を得
た。
【０４５２】ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ-1：１６９０； ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６０（ＭＨ+ ）
【０４５３】（４） 前項（３）で得た化合物（3.8
ｇ）をテトラヒドロフラン（500 ｍｌ）に溶解し、−７
８℃でｎ−ブチルリチウム（1.6 Ｍ）のｎ−ヘキサン溶
液（6.1ｍｌ）を滴下した。同温度で３０分間攪拌後、
ギ酸エチル（1.34ｍｌ）を加え、ゆっくり昇温させ、一
夜攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣に酢酸水を加えク
ロロホルムで抽出した。飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して７−〔トラン
ス−３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルメチルアミノ）
−４−メトキシ−１−ピロリジニル〕−３−ホルミル−
１，２，３，４−テトラヒドロ−４−オキソ−１−（２
−チアゾリル）−１，８−ナフチリジン（3.87ｇ）を得
た。
【０４５４】ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ-1：１６９０，１６
１５； ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８８（ＭＨ+ ）
【０４５５】（５） 前項（４）で得た化合物（3.6
ｇ）を１，４−ジオキサン（160 ｍｌ）に溶解し、２，
３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノ
ン（2.51ｇ）をゆっくり加えた。２時間攪拌後、溶媒を
減圧留去し、残渣に水酸化ナトリウム水溶液を加え、ク
ロロホルムで抽出した。飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液 クロ
ロホルム：メタノール＝100 ：１）で精製して７−〔ト
ランス−３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルメチルアミ
ノ）−４−メトキシ−１−ピロリジニル〕−３−ホルミ
ル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−（２−チアゾ
リル）−１，８−ナフチリジン（1.73ｇ）を得た。
【０４５６】融点 １３０−１３２℃； ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：１６９５，１６４５，１６１
５； ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８６（ＭＨ+ ）
【０４５７】（６） 前項（５）で得た化合物（1.65
ｇ）、１０％塩酸水（１０ｍｌ）およびエタノール（４
０ｍｌ）からなる混液を５０−６０℃で７時間加熱し
た。析出結晶を濾取し、エタノールおよびジイソプロピ
ルエーテルで洗浄して３−ホルミル−１，４−ジヒドロ
−７−（トランス−３−メトキシ−４−メチルアミノ−
１−ピロリジニル）−４−オキソ−１−（２−チアゾリ
ル）−１，８−ナフチリジン塩酸塩（化合物７Ｈ−１）
（1.05ｇ）を得た。
【０４５８】融点 ２５５−２６３℃（分解）； ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：３４６０，１６９５，１６４
５； ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８６（ＭＨ+ ）
【０４５９】実施例Ｃ−９：−−目的物（Ｉ）の製造−
−： １，２，３，４−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−３−
ヒドロキシメチル−７−（トランス−３−メトキシ−４
−メチルアミノ−１−ピロリジニル）−１−（２−チア
ゾリル）−１，８−ナフチリジン（化合物７Ｈ−２）
【０４６０】氷冷下にて、4.90ｇの１，４−ジヒドロ−
７−（トランス−３−メトキシ−４−メチルアミノ−１
−ピロリジニル）−４−オキソ−１−（２−チアゾリ
ル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエ
ステルを無水テトラヒドロフラン１５０ｍｌに溶解し、
水素化リチウムアルミニウム3.00ｇを加え、３０分間攪
拌し、更に、室温で一晩攪拌した。反応液を水にゆっく
り加え、塩化アンモニウム水溶液、炭酸水素ナトリウム
水溶液を、順次加えた。これをクロロホルムにて抽出
し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（溶離液 クロロホルム：メタノール＝
５０：１）で精製し目的とする化合物７Ｈ−２（1.60
ｇ）を得た。融点：６９−７０℃
【０４６１】実施例Ｃ−１０：−−目的物（Ｉ）の製造
−−： １，４−ジヒドロ−７−（トランス−３−メトキシ−４
−メチルアミノ−１−ピロリジニル）−４−オキソ−１
−（２−チアゾリル）−１，８−ナフチリジン−３−カ
ルボン酸 ２−ヒドロキシエチルエステル ４／３トリ
フルオロ酢酸塩（化合物７Ｈ−３）
【０４６２】（１） 氷冷下にて、1.00ｇの７−〔トラ
ンス−３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルメチルアミ
ノ）−４−メトキシ−１−ピロリジニル〕−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−１−（２−チアゾリル）−１，８
−ナフチリジン−３−カルボン酸を塩化メチレン９０ｍ
ｌに溶解し、エチレングリコール1.24ｇ、ＷＳＣ４２０
ｍｇ、４−ジメチルアミノピリジン５０ｍｇを加えて３
０分間攪拌し、更に、室温で一晩攪拌した。水を加え、
これをクロロホルムにて抽出し、飽和食塩水で洗浄後、
無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液 ク
ロロホルム：メタノール＝５０：１）で精製し、１，４
−ジヒドロ−７−〔トランス−３−（Ｎ−ｔ−ブトキシ
カルボニルメチルアミノ）−４−メトキシ−１−ピロリ
ジニル〕−４−オキソ−１−（２−チアゾリル）−１，
８−ナフチリジン−３−カルボン酸２−ヒドロキシエチ
ルエステル（５９０ｍｇ）を得た。 融点：１０１−１０５℃
【０４６３】（２） 前項の化合物２５０ｍｇを塩化メ
チレン３ｍｌに溶解し、氷冷下にて、トリフルオロ酢酸
1.0 ｍｌを加え、１時間攪拌し、更に、室温で一晩攪拌
した。ジイソプロピルエーテルを加え析出結晶を濾取
し、目的とする化合物７Ｈ−３（１５０ｍｇ）を得た。 融点：１２５−１２７℃
【０４６４】実施例Ｃ−１１：−−目的物（Ｉ）の製造
−−： １−〔１，４−ジヒドロ−７−（トランス−３−メトキ
シ−４−メチルアミノ−１−ピロリジニル）−４−オキ
ソ−１−（２−チアゾリル）−１，８−ナフチリジン−
３−カルボニル〕−３−ヒドロキシピロリジン ３／２
塩酸塩（化合物７Ｈ−４）
【０４６５】（１） 氷冷下にて、２５０ｍｇの７−
〔トランス−３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルメチル
アミノ）−４−メトキシ−１−ピロリジニル〕−１，４
−ジヒドロ−４−オキソ−１−（２−チアゾリル）−
１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸を塩化メチレン
２０ｍｌに溶解し、これに３−ピロリジノール５２ｍ
ｇ、ベンゾトリアゾール−１−イロキシトリス（ジメチ
ルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
（ＢＯＰ試薬）２６５ｍｇおよびトリエチルアミン0.17
ｍｌを加えて３０分間攪拌し、更に、室温で一晩攪拌し
た。水を加え、これをクロロホルムにて抽出し、飽和食
塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減
圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（溶離液 クロロホルム：メタノール＝２０：１）で
精製し、１−｛７−〔トランス−３−（Ｎ−ｔ−ブトキ
シカルボニルメチルアミノ）−４−メトキシ−１−ピロ
リジニル〕−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−（２
−チアゾリル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボニ
ル｝−３−ヒドロキシピロリジン（２８０ｍｇ）を得
た。 融点：１２７−１２９℃
【０４６６】（２） 前項の化合物２７５ｍｇをエタノ
ール５ｍｌに溶解し、氷冷下にて、１０％エタノール−
塩酸3.0 ｍｌを加え、１時間攪拌し、更に、室温で一晩
攪拌した。ジイソプロピルエーテルを加え析出結晶を濾
取し、目的とする化合物７Ｈ−４（１６３ｍｇ）を得
た。 融点：１８９−１９３℃（分解）
【０４６７】実施例Ｃ−１２：−−目的物（Ｉ）の製造
−−： ３−ヒドロキシメチル−１，４−ジヒドロ−７−（トラ
ンス−３−メトキシ−４−メチルアミノ−１−ピロリジ
ニル）−４−オキソ−１−（２−チアゾリル）−１，８
−ナフチリジン塩酸塩（化合物７Ｈ−５）
【０４６８】氷冷下にて、実施例Ｃ−８で得た１１０ｍ
ｇの３−ホルミル−１，４−ジヒドロ−７−（トランス
−３−メトキシ−４−メチルアミノ−１−ピロリジニ
ル）−４−オキソ−１−（２−チアゾリル）−１，８−
ナフチリジンの塩酸塩をメタノール３０ｍｌに溶解し、
これに塩化セリウム七水和物１０８ｍｇ、水素化ホウ素
ナトリウム３０ｍｇを加えて３０分間攪拌し、クロロホ
ルムおよび酢酸水溶液を加えた。炭酸水素ナトリウム水
溶液でアルカリ性となし、クロロホルムにて抽出した。
飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶
媒を減圧留去し、エタノール−塩酸溶液を加えて析出結
晶を濾取し、６９ｍｇの目的化合物７Ｈ−５を得た。 融点：２６３−２６８℃（分解）
【０４６９】実施例Ｃ−１３：−−目的物（Ｉ）の製造
−−： ７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−６−フルオロ
−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−（２−チアゾリ
ル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド ト
リフルオロ酢酸塩（化合物８Ｆ−１）
【０４７０】（１） 氷冷下にて、メタノール１５０ｍ
ｌに9.00ｇの７−〔３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル
アミノ）−１−ピロリジニル〕−６−フルオロ−１，４
−ジヒドロ−４−オキソ−１−（２−チアゾリル）−
１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステ
ル、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液１５０ｍｌを加え、
３０分間攪拌し、更に、室温で一晩攪拌した。酢酸水溶
液を加え、クロロホルムにて抽出した。飽和食塩水で洗
浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去
し、７−〔３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）
−１−ピロリジニル〕−６−フルオロ−−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−１−（２−チアゾリル）−１，８−
ナフチリジン−３−カルボン酸8.50ｇを得た。 融点：２２０−２２４℃
【０４７１】（２） 前項の化合物2.20ｇをクロロホル
ム２０ｍｌに溶解し、氷冷下にて、トリエチルアミン0.
97ｍｌ、クロロ蟻酸エチル６０４ｍｇを加え、１時間攪
拌し、更に、室温で１時間攪拌した。再び、氷冷下、飽
和アンモニア−エタノール溶液２０ｍｌを加え１時間攪
拌し、更に、室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧留去し、
残渣に水を加え、クロロホルムにて抽出した。無水硫酸
ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液 クロロホル
ム：メタノール＝１００：１）で精製し、７−〔３−
（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−ピロリジ
ニル〕−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
−１−（２−チアゾリル）−１，８−ナフチリジン−３
−カルキサミド1.19ｇを得た。 融点：２４０−２４３℃
【０４７２】（３） 前項の化合物７００ｍｇをクロロ
ホルム４０ｍｌに溶解し、氷冷下にて、トリフルオロ酢
酸1.3 ｍｌを加え、１時間攪拌し、更に、室温で一晩攪
拌した。溶媒を減圧留去し、残渣にエタノールを加えて
析出する結晶を濾取し、６３５ｍｇの目的化合物（８Ｆ
−１）を得た。 融点：２２７−２３３℃（分解）
【０４７３】実施例Ｃ−１４：−−目的物（Ｉ）の製造
−−： ７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−６−フルオロ
−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−（２−チアゾリ
ル）−１，８−ナフチリジン トリフルオロ酢酸塩（化
合物８Ｆ−２）
【０４７４】（１） 氷冷下にて、７−〔３−（Ｎ−ｔ
−ブトキシカルボニルアミノ）−１−ピロリジニル〕−
６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−
（２−チアゾリル）−１，８−ナフチリジン−３−カル
ボン酸11.3ｇをメタノール４００ｍｌに溶解し、水素化
ホウ素ナトリウム4.5 ｇを加えて３０分間攪拌し、更に
室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣に酢酸水
を加え、クロロホルムにて抽出した。飽和食塩水で洗浄
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離
液 クロロホルム：メタノール＝１００：１）で精製
し、７−〔３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）
−１−ピロリジニル〕−６−フルオロ−１，２，３，４
−テトラヒドロ−４−オキソ−１−（２−チアゾリル）
−１，８−ナフチリジン5.41ｇを得た。 融点：２３４−２３６℃
【０４７５】（２） 前項の化合物７００ｍｇを１，４
−ジオキサン７０ｍｌに溶解し、２，３−ジクロロ−
５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン４４０ｍｇを
加え、一晩加熱還流した。溶媒を減圧留去し、残渣に水
酸化ナトリウム水溶液を加えてクロロホルムにて抽出し
た。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液
クロロホルム：メタノール＝１００：１）で精製し、７
−〔３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−
ピロリジニル〕−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４
−オキソ−１−（２−チアゾリル）−１，８−ナフチリ
ジン２７０ｍｇを得た。 融点：２３４−２３６℃
【０４７６】（３） 前項の化合物１６０ｍｇをクロロ
ホルム１２ｍｌに溶解し、氷冷下にて、トリフルオロ酢
酸0.6 ｍｌを加え、１時間攪拌し、更に、室温で一晩攪
拌した。溶媒を減圧留去し、残渣にエタノールを加えて
析出する結晶を濾取し、１５０ｍｇの目的化合物（８Ｆ
−２）を得た。 融点：２３７−２４０℃
【０４７７】実施例Ｃ−１５：−−目的物（Ｉ）の製造
−−： ７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−３−ベンジル
−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−
（２−チアゾリル）−１，８−ナフチリジン（化合物８
Ｆ−３）
【０４７８】（１） エタノール１０ｍｌに実施例Ｃ−
１４（１）で得た７−〔３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボ
ニルアミノ）−１−ピロリジニル〕−６−フルオロ−
１，２，３，４−テトラヒドロ−４−オキソ−１−（２
−チアゾリル）−１，８−ナフチリジン４００ｍｇ、２
０％水酸化ナトリウム水溶液５ｍｌを加え、そこにベン
ズアルデヒド３５０ｍｇを加え、一晩攪拌した。酢酸水
を加え、クロロホルムにて抽出した。飽和食塩水にて洗
浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離
液 クロロホルム：メタノール＝１００：１）で精製
し、３−ベンジル−７−〔３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカル
ボニルアミノ）−１−ピロリジニル〕−６−フルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−（２−チアゾリ
ル）−１，８−ナフチリジン３２５ｍｇを得た。 融点：２３４−２３６℃
【０４７９】（２） 前項の化合物２００ｍｇをクロロ
ホルム１５ｍｌに溶解し、氷冷下にて、トリフルオロ酢
酸0.59ｍｌを加え、１時間攪拌し、更に、室温で一晩攪
拌した。溶媒を減圧留去し、残渣にジイソプロピルエー
テルを加えて析出する結晶を濾取し、１８５ｍｇの目的
化合物（８Ｆ−３）を得た。 融点：２３７−２４０℃
【０４８０】実施例Ｃ−１６：−−目的物（Ｉ）の製造
−−： ７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−３−ホルミル
−１，４−ジヒドロ−６−フルオロ−４−オキソ−１−
（２−チアゾリル）−１，８−ナフチリジン塩酸塩（化
合物８Ｆ−４）
【０４８１】実施例Ｃ−８に記載の方法に準じて標記化
合物（８Ｆ−４）を得た。 融点：２４２−２５０℃（分解）
【０４８２】実施例Ｃ−１７：−−目的物（Ｉ）の製造
−−： ７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−６−フルオロ
−１，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１
−（２−チアゾリル）−１，８−ナフチリジントリフル
オロ酢酸塩（化合物８Ｆ−５）
【０４８３】（１） ７−〔３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノ）−１−ピロリジニル〕−６−フルオロ
−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−（２−チアゾリ
ル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸0.5 ｇ、
超酸化カリウム0.75ｇ、エタノール５ｍｌ、水５ｍｌか
らなる混合物を１５分間加熱還流し、溶媒を留去した。
酢酸水で中和し、クロロホルムで抽出した。無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をクロロ
ホルム−エタノールから再結晶して７−〔３−（Ｎ−ｔ
−ブトキシカルボニルアミノ）−１−ピロリジニル〕−
６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−４
−オキソ−１−（２−チアゾリル）−１，８−ナフチリ
ジン２６０ｍｇを得た。 融点：２５１−２５２℃
【０４８４】（２） 前項の化合物２６０ｍｇ、塩化メ
チレン６ｍｌおよびトリフルオロ酢酸６ｍｌからなる混
合物を室温で２０時間攪拌し、溶媒を減圧留去した。残
渣にアセトニトリルを加えて析出する結晶を濾取し、こ
れをアセトニトリルで洗浄して１７０ｍｇの目的化合物
（８Ｆ−５）を得た。 融点：２０６−２０７℃
【０４８５】実施例Ｃ−１８：−−目的物（Ｉ）の製造
−−： １，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−（２−チアゾリ
ル）−７−ビニル−１，８−ナフチリジン−３−カルボ
ン酸（化合物９Ｈ−１）
【０４８６】（１） ７−クロロ−１，４−ジヒドロ−
４−オキソ−１−（２−チアゾリル）−１，８−ナフチ
リジン−３−カルボン酸エチルエステル3.6 ｇ、ビニル
トリブチルスズ3.8 ｇ、ビストリフェニルホスフィンパ
ラジウムジクロリド1.0 ｇおよびトルエン１５０ｍｌか
らなる懸濁液を6.5 時間還流した。氷冷後、水洗し、溶
媒を減圧留去した。得られた結晶をトルエンおよびエタ
ノールで洗浄して１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−
（２−チアゾリル）−７−ビニル−１，８−ナフチリジ
ン−３−カルボン酸エチルエステル2.7 ｇを得た。 融点：１６３−１６４℃
【０４８７】（２） 前項の化合物0.32ｇ、１０％塩酸
水１５ｍｌおよびエタノール２ｍｌからなる懸濁液を１
００℃で１３時間加熱し、結晶を濾取し、エタノールで
洗浄して目的物９Ｈ−１（0.19ｇ）を得た。 融点：２８４−２８８℃（分解）
【０４８８】実施例Ｃ−１９：−−目的物（Ｉ）の製造
−−： １，４−ジヒドロ−７−（２，６−ジメチル−４−ピリ
ジニル）−４−オキソ−１−（２−チアゾリル）−１，
８−ナフチリジン−３−カルボン酸（化合物９Ｈ−２）
【０４８９】（１） ７−クロロ−１，４−ジヒドロ−
４−オキソ−１−（２−チアゾリル）−１，８−ナフチ
リジン−３−カルボン酸エチルエステル1.1 ｇ、２，６
−ジメチル−４−（トリメチルスズ）ピリジン0.98ｇ、
ビストリフェニルホスフィンパラジウムジクロリド0.25
ｇおよびトルエン５１ｍｌからなる懸濁液を6.5 時間還
流した。氷冷後、水洗し、溶媒を減圧留去した。シリカ
ゲルカラムクラマトグラフィー（溶離液 クロロホル
ム）により精製し、エタノールで洗浄して１，４−ジヒ
ドロ−７−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−４
−オキソ−１−（２−チアゾリル）−１，８−ナフチリ
ジン−３−カルボン酸エチルエステル0.38ｇを得た。 融点：２３２−２３５℃
【０４９０】（２） 実施例Ｃ−１８（２）とほぼ同様
に処理して目的化合物９Ｈ−２を得た。 融点：２７２−２７５℃（分解）
【０４９１】実施例Ｃ−２０：−−目的物（Ｉ）の製造
−−： ７−エチニル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−
（２−チアゾリル）−１，８−ナフチリジン−３−カル
ボン酸（化合物９Ｈ−３）
【０４９２】（１） ７−クロロ−１，４−ジヒドロ−
４−オキソ−１−（２−チアゾリル）−１，８−ナフチ
リジン−３−カルボン酸エチルエステル1.5 ｇ、（トリ
メチルシリル）エチニルトリブチルスズ2.0 ｇ、ビスト
リフェニルホスフィンパラジウムジクロリド0.45ｇおよ
びトルエン７５ｍｌからなる懸濁液を１００℃におい
て、アルゴン雰囲気下で３時間加熱した。氷冷後、水洗
し、溶媒を減圧留去した。シリカゲルカラムクラマトグ
ラフィー（溶離液 クロロホルム）より精製し、１，４
−ジヒドロ−４−オキソ−７−（トリメチルシリル）エ
チニル−１−（２−チアゾリル）−１，８−ナフチリジ
ン−３−カルボン酸エチルエステル1.0 ｇを得た。
【０４９３】（２） 前項で得られた化合物1.0 ｇ、フ
ッ化カリウム0.45ｇおよびエタノール２５ｍｌからなる
懸濁液を２時間還流し、溶媒を減圧留去した。クロロホ
ルムおよび水を加え、不溶物をセライト濾過により分離
し、水洗後、溶媒を減圧濃縮した。これをクロロホルム
−エタノールの混合物で洗浄し、７−エチニル−１，４
−ジヒドロ−４−オキソ−１−（２−チアゾリル）−
１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル
0.34ｇを得た。 融点：２２８−２３１℃（分解）
【０４９４】（３） 前項で得られた化合物を実施例Ｃ
−１８（２）とほぼ同様に処理して目的化合物９Ｈ−３
を得た。 融点：＞３００℃
【０４９５】実施例Ｃ−２１：−−目的物（Ｉ）の製造
−−： 実施例Ｃ−１８から実施例Ｃ−２０までに記載の方法ま
たはこれに準じる方法により以下の化合物を得た。
【０４９６】１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−フェ
ニル−１−（２−チアゾリル）−１，８−ナフチリジン
−３−カルボン酸（化合物９Ｈ−４）； 融点：２２７−２３０℃（分解）
【０４９７】１，４−ジヒドロ−７−メチル−１−（２
−チアゾリル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボン
酸（化合物９Ｈ−５）； 融点：２６８−２６９℃
【０４９８】１−（５−ブロモ−２−チアゾリル）−
１，４−ジヒドロ−７−（１−ピロリジニル）メチル−
１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸（化合物９Ｈ−
６）； 融点：２３８−２３９℃
【０４９９】実施例Ｃ−２２：−−目的物（Ｉ）の製造
−−： １，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（３−ピラゾリ
ル）−１−（２−チアゾリル）−１，８−ナフチリジン
−３−カルボン酸（化合物９Ｈ−７）
【０５００】（１）実施例Ｃ−２０（２）で得られた７
−エチニル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−（２
−チアゾリル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボン
酸エチルエステル0.34ｇ、トリメチルシリルジアゾメタ
ン（１０％ヘキサン溶液）1.3ｇおよびクロロホルム２
０ｍｌからなる懸濁液を5.5 時間還流した。溶媒を減圧
留去し、エタノールで洗浄して１，４−ジヒドロ−４−
オキソ−７−（３−ピラゾリル）−１−（２−チアゾリ
ル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエ
ステル0.31ｇを得た。 融点：２８５−２８７℃（分解）
【０５０１】（２） 前項で得られた化合物を実施例Ｃ
−１８（２）とほぼ同様に処理して標記目的化合物９Ｈ
−７を得た。 融点：＞３００℃
【０５０２】実施例Ｃ−２３：−−目的物（Ｉ）の製造
−−： ６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−４
−オキソ−１−（２−チアゾリル）−１，８−ナフチリ
ジン−３−カルボン酸（化合物９Ｆ−１）
【０５０３】７−クロロ−６−フルオロ−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−１−（２−チアゾリル）−１，８−
ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル1.0 ｇに
水酸化ナトリウム水溶液10mlを加え、８５℃で6.5 時間
攪拌した。反応液を塩酸水で酸性となし、析出結晶を濾
取した。この結晶を５％水酸化ナトリウム水溶液に溶解
し、活性炭処理をした後、塩酸酸性となし、析出結晶を
濾取した。結晶を水洗し、ついでエタノールで洗浄して
目的化合物６９０ｍｇを得た。 融点：２６１−２６４℃
【０５０４】実施例Ｃ−２４：−−目的物（Ｉ）の製造
−−： ７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−６−クロロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−（２−チアゾリ
ル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸0.85塩酸
塩（化合物Cl−１）
【０５０５】（１） 無水酢酸（６０ｍｌ）および濃硝
酸（５ｍｌ）からなる混液に、氷冷下、２，６−ジメト
キシニコチン酸（8.71ｇ）を加えた。同温度で３時間、
室温で４時間攪拌後、析出結晶を濾取し、イソプロパノ
ールおよびジイソプロピルエーテルで洗浄した。濾液を
酢酸エチルで抽出し、溶媒を減圧留去して得られる結晶
をイソプロパノールおよびジイソプロピルエーテルで洗
浄し、先の結晶を合わせて２，６−ジメトキシ−５−ニ
トロニコチン酸（6.95ｇ）を得た。
【０５０６】融点：２２７−２３０℃（分解）； ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1；１７０６，１６１０； ＭＳ（ｍ／ｚ）：２２９（ＭＨ+ ) ；1 H−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：4.03（ｓ，３Ｈ），
4.08（ｓ，３Ｈ），8.71（ｓ，１Ｈ）
【０５０７】（２） マロン酸エチルカリウム（18.6
ｇ）、塩化マグネシウム（11.3ｇ）に酢酸エチル（250
ｍｌ）を加え、得られる懸濁液に、氷冷下、トリエチル
アミン（28.0ｇ）を滴下し、室温で2.5 時間攪拌した。
【０５０８】一方で前項で得た化合物（18.5ｇ）のテト
ラヒドロフラン（150 ｍｌ）溶液にカルボニルジイミダ
ゾール（14.8ｇ）を加え、７０℃で１時間攪拌した。こ
の溶液を先の懸濁液に、氷冷下、加え、室温で一夜、更
に７０℃で３０分間攪拌した。反応液に濃塩酸を加えて
酸性となし、析出結晶を濾取し、酢酸エチルで洗浄し
た。濾液を酢酸エチルで抽出し、溶媒を減圧留去して得
られる結晶を酢酸エチルとジイソプロピルエーテルとの
混合物から再結晶した。先の結晶と合わせて２，６−ジ
メトキシ−５−ニトロニコチノイル酢酸エチルエステル
（19.9ｇ）を得た。
【０５０９】ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９９（ＭＨ+ ) ；1 H−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：1.19（ｔ，３Ｈ，Ｊ
＝７Ｈz ），4.00（ｓ，２Ｈ），4.10（ｓ，３Ｈ），4.
11（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），4.15（ｓ，３Ｈ），8.78
（ｓ，１Ｈ）
【０５１０】（３） 前項で得た化合物（2.2 ｇ）、オ
ルトギ酸エチル（1.7 ｇ）および無水酢酸（2.4 ｇ）か
らなる混合物を1.5 時間加熱還流した。反応液を減圧濃
縮し、残渣にジイソプロピルエーテル(10ml)および１，
４−ジオキサン（３ｍｌ）を加えた。この溶液に、氷冷
下、２−アミノチアゾール（0.84ｇ）を加え、室温で一
夜攪拌した。析出結晶を濾取し、ジイソプロピルエーテ
ルで洗浄して、２−（２，６−ジメトキシ−５−ニトロ
ニコチノイル）−３−（２−チアゾリルアミノ）アクリ
ル酸エチルエステル（2.3 ｇ）を得た。
【０５１１】融点：１６６−１７０℃； ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1；１７２９，１６０３
【０５１２】（４） 前項で得た化合物（2.0 ｇ）と
１，４−ジオキサン（９０ｍｌ）からなる懸濁液に炭酸
カリウム（1.0 ｇ）を加え、６０℃で３時間加熱した。
冷後、水を加え、２０％塩酸水で中和し、析出結晶を濾
取した。水、エタノールおよびジイソプロピルエーテル
で、順次、洗浄して、１，４−ジヒドロ−７−メトキシ
−６−ニトロ−４−オキソ−１−（２−チアゾリル）−
１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル
（1.7 ｇ）を得た。
【０５１３】融点：２０８−２１０℃； ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1；１７３９； ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３７（ＭＨ+ ) ；1 H−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：1.31（ｔ，３Ｈ，Ｊ
＝７Ｈｚ），4.30（ｓ，３Ｈ），4.33（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝
７Ｈｚ），7.85（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ），7.88（ｄ，
１Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ），9.08（ｓ，１Ｈ），9.69（ｓ，１
Ｈ）
【０５１４】（５） 前項で得た化合物（10.3ｇ）、３
−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン（5.9
ｇ）および炭酸カリウム（4.7 ｇ）のジメチルホルムア
ミド（150 ｍｌ）溶液を６０℃で２時間加熱した。冷
後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水及び
飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒
を減圧留去して得られる残渣を酢酸エチルおよびエタノ
ールとの混液から再結晶して、７−（３−ｔ−ブトキシ
カルボニルアミノ−１−ピロリジニル）−１，４−ジヒ
ドロ−６−ニトロ−４−オキソ−１−（２−チアゾリ
ル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエ
ステル（11.4ｇ）を得た。 融点：２０４−２０５℃
【０５１５】（６） 前項で得た化合物（1.0 ｇ）をエ
タノール（１００ｍｌ）および１，４−ジオキサン（５
０ｍｌ）に溶解し、ラネ−ニッケル（約１ｇ）を加えて
５０℃で2.5 時間、水素を吸収させた。析出結晶を濾取
し、ジメチルホルムアミドを加えて加熱し、不溶物を濾
過した。濾液を減圧濃縮し、得られる結晶をジメチルホ
ルムアミド、１，４−ジオキサンからなる混液およびエ
タノールで洗浄して、６−アミノ−７−（３−ｔ−ブト
キシカルボニルアミノ−１−ピロリジニル）−１，４−
ジヒドロ−４−オキソ−１−（２−チアゾリル）−１，
８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル（0.
81ｇ）を得た。 融点：２７０−２７２℃（分解）
【０５１６】（７） 前項で得た化合物（250 ｍｇ）と
濃塩酸（５ｍｌ）の混合物に、氷冷下、亜硝酸ナトリウ
ム（６０ｍｇ）の水（２ｍｌ）溶液を滴下し、同温度で
１０分間攪拌した。この反応液を、氷冷下、塩化銅
（Ｉ）（７０ｍｇ）と濃塩酸（２ｍｌ）の混合物に滴下
した。同温度で１時間、６０℃で３０分間攪拌後、２０
％水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性となし、ついで
クロロホルムで抽出した。抽出液を硫酸ナトリウムで乾
燥後、溶媒を減圧留去し、得られる残渣をクロロホルム
およびジイソプロピルエーテルの混合液から再結晶し
て、７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−６−クロ
ロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−（２−チアゾ
リル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル
エステル（３０ｍｇ）を得た。 融点：２０８−２１０℃
【０５１７】（８） 実施例Ｃ−１（２）に記載の方法
に準じて、前項で得たエチルエステルを加水分解して目
的とする７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−６−
クロロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−（２−チ
アゾリル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸
0.85塩酸塩（化合物Cl−１）を得た。 融点：２８８−２９１℃（分解）
【０５１８】実施例Ｃ−２５：−−目的物（Ｉ）の製造
−−： Ｃ−シリーズ系実施例のいずれかに記載の方法またはこ
れに準じる方法により以下の化合物を得た。
【０５１９】
【化４８】
【０５２０】
【表５０】第２２表
【０５２１】実施例Ｃ−２６：−−目的物（Ｉ）の製造
−−： ３−〔１，４−ジヒドロ−７−（トランス−３−メトキ
シ−４−メチルアミノ−１−ピロリジニル）−４−オキ
ソ−１−（２−チアゾリル）−１，８−ナフチリジン−
３−イル〕アクリル酸 メチルエステル 0.9 トリフル
オロ酢酸塩（化合物９Ｈ−９）
【０５２２】実施例Ｃ−８で得た３−ホルミル−１，４
−ジヒドロ−７−（トランス−３−メトキシ−４−メチ
ルアミノ−１−ピロリジニル）−４−オキソ−１−（２
−チアゾリル）−１，８−ナフチリジン塩酸塩（１００
ｍｇ）にアンモニア水３ｍｌを加え、クロロホルムで抽
出した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、溶媒を減圧留去して油状物を得た。
【０５２３】一方で６０％水素化ナトリウム（１９ｍ
ｇ）をｎ−ヘキサンで洗浄し、テトラヒドロフラン１０
ｍｌを加えた。得られる懸濁液にホスホノ酢酸トリメチ
ル（６５ｍｇ）を室温で加え、１０分間攪拌した後、氷
冷し、先に得た油状物のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）
溶液を滴下した。室温で３時間攪拌後、水を加えてクロ
ロホルムで抽出した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られる残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液クロロ
ホルム：メタノール＝５０：１）で精製して油状物を得
た。これを塩化メチレンに溶解し、氷冷下、トリフルオ
ロ酢酸５滴を加え、更にジイソプロピルエーテルを加え
て析出結晶を濾取し標記化合物（２２ｍｇ）を得た。
【０５２４】融点：２３０−２３３℃（分解）； ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1；２９５０，１６８０，１６２
０； ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４２（ＭＨ+ )
【０５２５】実施例Ｃ−２７：−−目的物（Ｉ）の製造
−−： ３−アセチル−１，４−ジヒドロ−７−（トランス−３
−メトキシ−４−メチルアミノ−１−ピロリジニル）−
４−オキソ−１−（２−チアゾリル）−１，８−ナフチ
リジン（化合物９Ｈ−１０）
【０５２６】（１） マロン酸エチルカリウム（572 ｍ
ｇ）に酢酸エチル（６０ｍｌ）を加え、得られる懸濁液
に塩化マグネシウム（343 ｍｇ）およびトリエチルアミ
ン（1.0 ｍｌ）を室温で加え、５時間攪拌した。
【０５２７】一方で実施例Ｃ−８（２）で得た７−〔ト
ランス−３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルメチルアミ
ノ）−４−メトキシ−１−ピロリジニル〕−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−１−（２−チアゾリル）−１，８
−ナフチリジン−３−カルボン酸（1.2 ｇ）のクロロホ
ルム（120 ｍｌ）溶液に室温でＢＯＰ試薬（1.27ｇ）お
よびトリエチルアミン（0.8 ｍｌ）を加え、２０分間攪
拌した。この反応液を先の反応液に室温で加え、１日攪
拌した。
【０５２８】反応液を水に注ぎ、クロロホルムで抽出し
た。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（溶離液 クロロホルム：メタノ
ール＝２００：１）で精製して、３−｛７−〔トランス
−３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルメチルアミノ）−
４−メトキシ−１−ピロリジニル〕−１，４−ジヒドロ
−４−オキソ−１−（２−チアゾリル）−１，８−ナフ
チリジン−３−イル｝−３−オキソプロピオン酸エチル
エステル（397 ｍｇ）を得た。 ＭＳ（ｍ／ｚ）：５７２（ＭＨ+ )
【０５２９】（２） 前記（１）で得た化合物（170 ｍ
ｇ）をエタノール（２ｍｌ）に溶解し、１０％塩酸水
（１０ｍｌ）を加えた。室温で３０分間、９５℃で４時
間攪拌した。冷後、炭酸水素ナトリウム水でアルカリ性
となし、ついでクロロホルムで抽出した。抽出液を飽和
食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒
を減圧留去し、残渣をジイソプロピルエーテルで結晶化
させ、標記化合物（７６ｍｇ）を得た。
【０５３０】融点：１１２−１１４℃； ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1；３０８５，１６８５，１６２
０； ＭＳ（ｍ／ｚ）：４００（ＭＨ+ )
【０５３１】実施例Ｃ−２８：−−目的物（Ｉ）の製造
−−： Ｎ−〔１，４−ジヒドロ−７−（トランス−３−メトキ
シ−４−メチルアミノ−１−ピロリジニル）−４−オキ
ソ−１−（２−チアゾリル）−１，８−ナフチリジン−
３−カルボニル〕グリシンエチルエステル トリフルオ
ロ酢酸塩（化合物９Ｈ−１１）
【０５３２】実施例Ｃ−１１（１）に記載の方法に準じ
て、７−〔トランス−３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニ
ルメチルアミノ）−４−メトキシ−１−ピロリジニル〕
−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−（２−チアゾリ
ル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸（２５０
ｍｇ）と塩酸グリシンエチルエステル（７８ｍｇ）から
Ｎ−｛７−〔トランス−３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボ
ニルメチルアミノ）−４−メトキシ−１−ピロリジニ
ル〕−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−（２−チア
ゾリル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボニル〕グ
リシンエチルエステル（２９０ｍｇ）を得た。
【０５３３】これを塩化メチレン（９ｍｌ）に溶解し、
氷冷下、トリフルオロ酢酸（1.2 ｍｌ）を加えた。室温
で一日攪拌した後、反応液にジイソプロピルエーテルを
加え、析出結晶を濾取し、目的とする化合物９Ｈ−１１
（２６０ｍｇ）を得た。 融点：２３３−２３６℃（分解）
【０５３４】実施例Ｃ−２９：−−目的物（Ｉ）の製造
−−： Ｎ−〔１，４−ジヒドロ−７−（トランス−３−メトキ
シ−４−メチルアミノ−１−ピロリジニル）−４−オキ
ソ−１−（２−チアゾリル）−１，８−ナフチリジン−
３−カルボニル〕−Ｌ−アラニン トリフルオロ酢酸塩
（化合物９Ｈ−１２）
【０５３５】実施例Ｃ−２８と同様の方法により標記化
合物を得た。 融点：１６８−１７０℃（分解）
【０５３６】つぎに製剤の製造例を挙げる。
【０５３７】実施例Ｄ−１：−−液剤の調製−−： 処 方：−−
【０５３８】
【表５１】 化合物Ｈ−１−１−１ 2 ｇ ソルビトール 50 ｇ 水酸化ナトリウム 適量 注射用蒸留水 適量 ────────────────────────── 全量 １０００ml
【０５３９】調製法：−−化合物Ｈ−１−１−１および
ソルビトールを注射用蒸留水の一部に溶解し、水酸化ナ
トリウムおよび残りの蒸留水を加え、溶液のｐＨを5.0
に調製した。この溶液をメンブランフィルター(0.22 μ
m)で濾過し、注射用液剤を得た。
【０５４０】実施例Ｄ−２：−−凍結乾燥製剤の調製−
−： 処 方：−−
【０５４１】
【表５２】 化合物Ｈ−１−１−１ １ｇ マンニトール ５ｇ 水酸化ナトリウム 適量 注射用蒸留水 適量 ────────────────────────── 全量 １００ml
【０５４２】調製法：−−化合物Ｈ−１−１−１および
マンニトールを注射用蒸留水の一部に溶解し、水酸化ナ
トリウムおよび残りの蒸留水を加え、溶液のｐＨを5.0
に調製した。この溶液をメンブランフィルター(0.22 μ
m)で濾過し、これを凍結乾燥して注射用粉末剤を得た。
【０５４３】
【発明の効果】本発明にかかわる化合物は、リンパ性白
血病腫瘍の如き非固形腫瘍のみならず、例えば、肺、
乳、胃、子宮、皮膚、腸、膀胱、鼻喉などの各組織に発
生する各種の固形腫瘍に対してても顕著な抗腫瘍作用を
示す。また、本発明にかかわる化合物は生体に対する安
全性が高い。従って、本発明にかかわる化合物は、ヒト
腫瘍の治療剤または予防剤として有用である。
【図面の簡単な説明】
【図１】ヒト鼻咽腔癌（ＫＢ）に対する抗腫瘍効果を示
す図である。
【図２】ヒト乳癌（ＭＸ−１）に対する抗腫瘍効果を示
す図である。
【図３】ヒト結腸癌（ＷｉＤｒ）に対する抗腫瘍効果を
示す図である。
【図４】はヒト黒色腫（ＨＭＶ−２）に対する抗腫瘍効
果を示す図である。
【図５】ヒト肺癌（ＬＸ−１）に対する抗腫瘍効果を示
す図である。
フロントページの続き (72)発明者 柴森 厚一郎 兵庫県西宮市甲東園３丁目２番22−702号 (72)発明者 筑木 保知 大阪府摂津市三島３丁目14番29号 (72)発明者 田嶋 雅徳 大阪府豊中市東泉丘２丁目11番17号第２熊 野ハイツ202号 (72)発明者 大植 富夫 大阪府大阪市住吉区東粉浜３丁目16番１号

Claims (7)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記一般式（Ｉ）で表される化合物、そ
    の立体異性体もしくは光学異性体またはこれらの生理的
    に許容される塩、あるいは前記のいずれかの水和物もし
    くは溶媒和物を有効成分とする抗腫瘍剤： 【化１】 （式中、--------- は単結合の存在または非存在を意味
    する。ＸはＮまたはＣ−Ｒx を意味し、ここにおいてＲ
    x は水素原子またはハロゲン原子を意味する。Ｒ1 およ
    びＲ2 は同一または異なり、水素原子、ハロゲン原子、
    ニトロ基、低級アルコキシ基、低級アルキル基（該低級
    アルキル基は低級アルコキシカルボニルまたはカルボキ
    シルで置換されていてもよい）、ハロゲンで置換されて
    いてもよいフェニル基もしくはチエニル基、またはフェ
    ニルスルホニル基（該フェニル部分はハロゲンもしくは
    ニトロで置換されていてもよい）を意味するか、あるい
    はＲ1 およびＲ2 が一緒になってベンゼン環またはナフ
    タレン環を形成し、該ベンゼン環またはナフタレン環は
    ハロゲン、ニトロもしくは低級アルキルで置換されてい
    てもよい。Ｒ3 は水素原子、ベンジル基、水酸基、カル
    ボキシル基またはカルボキシル基に変換しうる基を意味
    する。Ｒ4 はオキソ基または水酸基を意味する。Ｒ5 は
    水素原子、アミノ基、ハロゲン原子または低級アルキル
    基を意味し、該低級アルキル基はハロゲンで置換されて
    いてもよい。Ｒ6 はＮ−Ｃ結合、Ｃ−Ｃ結合、Ｓ−Ｃ結
    合またはＯ−Ｃ結合により母核と結合している置換基を
    意味する。）
  2. 【請求項２】 一般式（Ｉ）におけるＲ6 が下記の
    （ａ）〜（ｅ）から選ばれるいずれかの基である請求項
    第１項記載の抗腫瘍剤。 （ａ）次の式（ａ）で表される４〜７員の単環性アミノ
    基： 【化２】 （式中、--------- は単結合の存在または非存在を意味
    し、Ｒ６a1、Ｒ６a2、Ｒ６a3およびＲ６a4は同一または
    異なり、Ｃ、ＣＨ、ＣＨ2 、ＣＨ2 ＣＨ2 、ＣＨ＝Ｃ
    Ｈ、Ｓ（Ｏ）0-2 、Ｏ、ＮまたはＮ−Ｒ６a を意味し、
    ここでＲ６a は水素原子、低級アルキル基またはフェニ
    ル基を意味し、該フェニル基は低級アルコキシ、低級ア
    ルキル、ハロゲンまたはニトロで置換されていてもよ
    い。ｋおよびｍは同一または異なり、０または１の整数
    を意味する。Ｒ６a5は水素原子、メチレン基または次の
    式（Ｒ６a −５）で表される基を意味する： 【化３】 〔式中、Ｒ６a51 は水素原子またはフェニル基（該フェ
    ニル基はハロゲンで置換されていてもよい）を意味する
    か、またはフェニルもしくはハロゲノフェニルで置換さ
    れていてもよい低級アルキル基を意味し、Ｒ６a52 は水
    素原子、低級アルキル基または水素原子に変換しうる基
    であり、ｎは０〜４の整数である。〕 Ｒ６a6は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アジド基、
    ホルミル基、オキソ基、低級アルコキシ基、低級アルキ
    ルチオ基または低級アルキル基（該低級アルキル基はハ
    ロゲンもしくはヒドロキシで置換されていてもよい）を
    意味する。Ｒ６a7はＲ６a6と同じものを意味するか、あ
    るいは次の式（Ｒ６a −７）で表されるスピロ環状アミ
    ノ基を意味する： 【化４】 〔式中、ｐは３または４の整数を意味する。〕 （ｂ）次の式（ｂ）で表される二環性アミノ基： 【化５】 （式中、--------- は単結合の存在または非存在を意味
    し、ｑ，ｓおよびｔは同一または異なり、０〜２の整数
    であり、ｑとｔの和は２または３である。Ｒ６b1はＣ、
    ＣＨ、ＣＨ2 またはＮ−Ｒ６b を意味し、ここにおいて
    Ｒ６b は水素原子または低級アルキル基を意味し、Ｒ６
    b2はＣ、ＣＨ、ＣＨ2 、ＣＨ2 ＣＨ2 またはＣＨ＝ＣＨ
    を意味し、Ｒ６b3はＣ、ＣＨ、ＣＨ2 またはＯを意味
    し、ｕ、ｖおよびｗは同一または異なり、０または１の
    整数であって、これらの和が１〜３であることを意味
    し、Ｒ６b4およびＲ６b5は同一または異なり、水素原
    子、水酸基、低級アルキル基、アミノ基、モノもしくは
    ジ−低級アルキルアミノ基またはモノもしくはジ−低級
    アルキルアミノ低級アルキル基を意味する。） （ｃ）次の式（ｃ）で表される３〜７員の環状基： 【化６】 （式中、--------- は単結合の存在または非存在を意味
    し、Ｒ６c1、Ｒ６c2、Ｒ６c3およびＲ６c4は同一または
    異なり、Ｃ、ＣＨ、ＣＨ2 、ＣＨ2 ＣＨ2 、ＣＨ＝Ｃ
    Ｈ、Ｓ（Ｏ）0-2 、Ｏ、ＮまたはＮ−Ｒ６c を意味し、
    ここでＲ６c は水素原子または低級アルキル基を意味す
    る。Ｒ６c5はＯ、ＳまたはＣＨ2 を意味し、Ｒ６c6およ
    びＲ６c7は同一または異なり、水素原子、アミノ基また
    は低級アルキル基を意味する。ｆ、ｇおよびｈは同一ま
    たは異なり、０または１の整数を意味する。） （ｄ）次の式（ｄ）で表されるアミノ基： 【化７】 （式中、Ｒ６d1はＳまたはＮＨを意味し、Ｒ６d2および
    Ｒ６d3は同一または異なり、水素原子または低級アルキ
    ル基を意味し、ｉは０または１の整数を意味し、ｊは１
    〜５の整数を意味する。） （ｅ）水酸基、低級アルキル基、低級アルケニル基また
    は低級アルキニル基。
  3. 【請求項３】 下記一般式（Ｉ−ａ）で表される化合
    物、その立体異性体もしくは光学異性体またはこれらの
    生理的に許容される塩、あるいは前記のいずれかの水和
    物もしくは溶媒和物を有効成分とする請求項第１項また
    は第２項記載の抗腫瘍剤： 【化８】 （式中、------、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｘ、
    Ｒ６a1、Ｒ６a2、Ｒ６a3、Ｒ６a4、Ｒ６a5、Ｒ６a6、Ｒ
    ６a7およびｋは請求項第２項に記載のものと同じものを
    意味する。）
  4. 【請求項４】 下記一般式（Ｉ−ｂ）で表される化合
    物、その立体異性体もしくは光学異性体またはこれらの
    生理的に許容される塩、あるいは前記のいずれかの水和
    物もしくは溶媒和物を有効成分とする請求項第３項記載
    の抗腫瘍剤： 【化９】 （式中、Ｗは水素原子またはフッ素原子であり、-----
    -、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ６a5、Ｒ６a6お
    よびＲa7は請求項第２項に記載のものと同じものを意味
    する。）
  5. 【請求項５】 下記一般式（Ｉ−ｃ）で表される化合
    物、その立体異性体もしくは光学異性体またはこれらの
    生理的に許容される塩、あるいは前記のいずれかの水和
    物もしくは溶媒和物を有効成分とする請求項第３項また
    は第４項記載の抗腫瘍剤： 【化１０】 （式中、Ｒ６a511は低級アルキル基であり、Ｒ６a61 お
    よびＲ６a71 は同一または異なり、水素原子、低級アル
    コキシ基または低級アルキル基を意味する。）
  6. 【請求項６】 下記一般式（Ｉ−ｃ）で表される化合
    物、その立体異性体もしくは光学異性体またはこれらの
    生理的に許容される塩、あるいは前記のいずれかの水和
    物もしくは溶媒和物からなる医薬： 【化１１】 （式中、Ｒ６a511は低級アルキル基であり、Ｒ６a61 お
    よびＲ６a71 は同一または異なり、水素原子、低級アル
    コキシ基または低級アルキル基を意味する。）
  7. 【請求項７】 １，４−ジヒドロ−７−（３−メトキシ
    −４−メチルアミノ−１−ピロリジニル）−４−オキソ
    −１−（２−チアゾリル）−１，８−ナフチリジン−３
    −カルボン酸、その立体異性体もしくは光学異性体また
    はこれらの生理的に許容される塩からなる請求項第６項
    記載の医薬。
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