JPH09208571A - Alkylidenecyclohexane derivative - Google Patents
Alkylidenecyclohexane derivativeInfo
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- JPH09208571A JPH09208571A JP8017226A JP1722696A JPH09208571A JP H09208571 A JPH09208571 A JP H09208571A JP 8017226 A JP8017226 A JP 8017226A JP 1722696 A JP1722696 A JP 1722696A JP H09208571 A JPH09208571 A JP H09208571A
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Abstract
Description
【０００１】[0001]
【発明の属する技術分野】本発明は、アルキリデンシク
ロヘキサン誘導体またはその塩、その製造法およびそれ
を含有する医薬に関するものである。TECHNICAL FIELD The present invention relates to an alkylidenecyclohexane derivative or a salt thereof, a method for producing the same, and a medicine containing the same.
【０００２】[0002]
【従来の技術】血管新生は、慢性関節リウマチ、乾癬な
どの慢性的炎症疾患、糖尿病性網膜症などの虚血にとも
なう眼科的疾患、固形癌などの発症あるいはその進行過
程に深く関与している。従って、血管新生を抑制するこ
とがこれらの疾病の治療に結び付くと考えられる。これ
まで、血管新生阻害作用を有する化合物は数多く報告さ
れているが、臨床試験で優れた効果を示し、低毒性であ
る化合物は未だ見い出されていない。また、従来の血管
新生抑制作用を有する化合物は、物性の不安定さ、投与
方法および副作用の面でも問題が残っている。一方、フ
マギリン誘導体のスピロエポキシ環がアルキリデンに置
換された化合物として、「ジャーナル・オブ・アメリカ
ン・ケミカル・ソサイエティ（J. Am.Chem. Soc.），第
８３号，第３０９７〜３１１３頁，１９６１年」に、化
合物BACKGROUND OF THE INVENTION Angiogenesis is deeply involved in the onset or progression of chronic inflammatory diseases such as rheumatoid arthritis and psoriasis, ophthalmic diseases associated with ischemia such as diabetic retinopathy, and solid cancer. . Therefore, inhibition of angiogenesis is thought to lead to treatment of these diseases. Up to now, many compounds having an angiogenesis-inhibiting effect have been reported, but a compound showing excellent effects in clinical trials and having low toxicity has not yet been found. Further, conventional compounds having an angiogenesis-suppressing action still have problems in terms of instability of physical properties, administration method and side effects. On the other hand, as a compound in which the spiroepoxy ring of the fumagillin derivative is substituted with alkylidene, "Journal of American Chemical Society (J. Am. Chem. Soc.), No. 83, 3097-3113, 1961. , The compound
【化８】 が製造中間体として記載されている。Embedded image Is described as a production intermediate.
【０００３】[0003]
【発明が解決しようとする課題】優れた血管新生阻害活
性を有し、種々の疾患に対して十分な治療効果を発揮す
る物性的にも安定で低毒性の医薬品の開発が求められて
いる。There is a demand for the development of a drug having excellent angiogenesis-inhibiting activity and exhibiting a sufficient therapeutic effect against various diseases, which is stable in physical properties and low in toxicity.
【０００４】[0004]
【課題を解決するための手段】本発明者らは、かかる問
題点に鑑み、種々鋭意検討した結果、フマギリン誘導体
のスピロエポキシ環がアルキリデンに置換されているこ
とに化学構造上の特徴を有する新規な一般式〔I〕：Means for Solving the Problems The inventors of the present invention have made various studies in view of the above problems, and as a result, have found that the spiroepoxy ring of the fumagillin derivative is substituted with alkylidene, which is a novel chemical structure. General formula [I]:
【化９】 〔式中、Ｒ1は置換基を有していてもよい炭化水素基、
Ｒ2は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基
またはアシル基、Ｒ3およびＲ4はそれぞれ水素原子また
は置換基を有していてもよい炭化水素基、あるいはＲ3
とＲ4が一緒になって置換基を有していてもよい環状炭
化水素を形成していてもよく、Ｘは酸素原子、硫黄原子
またはＮＲ5（Ｒ5は水素原子または置換基を有していて
もよい炭化水素基を示す）を示す。ただし、Ｒ2がアセ
チル基で、Ｘが酸素原子である場合、Ｒ1は２−メチル
プロピル基を除く。〕で表される化合物またはその塩を
初めて合成するとともに、本化合物が、その特異な化学
構造に基づいて、予想外にも優れた血管新生阻害作用を
示し、低毒性かつ安定であるので、例えば慢性的炎症疾
患（例えば、慢性関節リウマチ、乾癬など）、虚血にと
もなう眼科的疾患（例えば、糖尿病性網膜症など）、癌
などの治療および予防剤として有用であることを見出
し、これらに基づいて本発明を完成した。Embedded image [Wherein, R 1 is a hydrocarbon group which may have a substituent,
R 2 is a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent or an acyl group, R 3 and R 4 are each a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may have a substituent, or R 3
And R 4 may together form a cyclic hydrocarbon which may have a substituent, X is an oxygen atom, a sulfur atom or NR 5 (R 5 is a hydrogen atom or a substituent Represents a hydrocarbon group which may be present). However, when R 2 is an acetyl group and X is an oxygen atom, R 1 excludes a 2-methylpropyl group. ] For the first time, a compound represented by Based on these findings, it was found to be useful as a therapeutic and prophylactic agent for chronic inflammatory diseases (eg, rheumatoid arthritis, psoriasis, etc.), ophthalmic diseases associated with ischemia (eg, diabetic retinopathy, etc.), cancer and the like. And completed the present invention.
【０００５】すなわち、本発明は（１）化合物〔I〕ま
たはその塩、（２）Ｒ1が置換基を有していてもよい脂
肪族炭化水素基である前記(1)記載の化合物、（３）Ｒ1
が置換基を有していてもよい２−メチルプロピルまたは
２−メチル−１−プロペニル基である前記(1)記載の化
合物、（４）Ｒ2がアシル基である前記(1)記載の化合
物、（５）アシル基が置換基を有していてもよいカルバ
モイル基である前記(4)記載の化合物、（６）Ｒ3および
Ｒ4がともに水素原子である前記(1)記載の化合物、
（７）Ｘが酸素原子またはＮＨである前記(1)記載の化
合物、（８）Ｒ1が置換基を有していてもよいアルキル
またはアルケニル基、Ｒ2がアシル基である前記(1)記載
の化合物、（９）Ｒ3およびＲ4がともに水素原子である
前記(8)記載の化合物、（１０）Ｘが酸素原子またはＮ
Ｈである前記(9)記載の化合物、（１１）Ｒ2が置換基を
有していてもよい脂肪族アシル基、置換基を有していて
もよいアロイル基、置換基を有していてもよい複素環カ
ルボニル基、置換基を有していてもよいカルバモイル基
または置換基を有していてもよいチオカルバモイル基で
ある前記(10)記載の化合物、（１２）Ｒ1が２−メチル
プロピル基または２−メチル−１−プロペニル基である
前記(11)記載の化合物、（１３）Ｘが酸素原子である前
記(12)記載の化合物、（１４）Ｒ1が２−メチルプロピ
ル基または２−メチル−１−プロペニル基、Ｒ2が置換
基を有していてもよいカルバモイル基、Ｒ3およびＲ4が
ともに水素原子、Ｘが酸素原子である前記(1)記載の化
合物、（１５）一般式That is, the present invention provides (1) the compound [I] or a salt thereof, (2) the compound according to the above (1), wherein R 1 is an optionally substituted aliphatic hydrocarbon group, ( 3) R 1
Is a 2-methylpropyl or 2-methyl-1-propenyl group which may have a substituent, (4) The compound described in (1) above, (4) The compound described in (1) above, wherein R 2 is an acyl group. (5) The compound according to (4) above, wherein the acyl group is a carbamoyl group which may have a substituent, (6) the compound according to (1) above, wherein R 3 and R 4 are both hydrogen atoms,
(7) The compound described in (1) above, wherein X is an oxygen atom or NH, (8) R 1 is an alkyl or alkenyl group which may have a substituent, and R 2 is an acyl group (1) (9) The compound described in (8) above, wherein R 3 and R 4 are both hydrogen atoms, (10) X is an oxygen atom or N
The compound according to the above (9) which is H, (11) R 2 has an aliphatic acyl group which may have a substituent, an optionally substituted aroyl group, which has a substituent A heterocyclic carbonyl group, a carbamoyl group which may have a substituent or a thiocarbamoyl group which may have a substituent, (12) wherein R 1 is 2-methyl The compound according to (11) above, which is a propyl group or a 2-methyl-1-propenyl group, (13) the compound according to (12), wherein X is an oxygen atom, (14) R 1 is a 2-methylpropyl group, or 2-methyl-1-propenyl group, carbamoyl group in which R 2 may have a substituent, R 3 and R 4 are both hydrogen atoms, and X is an oxygen atom, (1) The compound described in (15) ) General formula
【化１０】 〔式中、Ｒ1は置換基を有していてもよい炭化水素基、
Ｒ3およびＲ4はそれぞれ水素原子または置換基を有して
いてもよい炭化水素基、あるいはＲ3とＲ4が一緒になっ
て置換基を有していてもよい環状炭化水素を形成してい
てもよい。〕で表される化合物またはその塩。 （１６）（a）一般式Embedded image [Wherein, R 1 is a hydrocarbon group which may have a substituent,
R 3 and R 4 are each a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may have a substituent, or R 3 and R 4 together form a cyclic hydrocarbon which may have a substituent. May be. Or a salt thereof. (16) (a) General formula
【化１１】 〔式中、Ｗは保護基、Ｙは脱離基、その他の記号は前記
(1)記載と同意義を示す。〕で表される化合物またはそ
の塩を脱離反応に付する、（b）一般式Embedded image [In the formula, W is a protecting group, Y is a leaving group, and other symbols are as described above.
(1) Shows the same meaning as described. ] The compound represented by or a salt thereof is subjected to an elimination reaction, (b) the general formula
【化１２】 〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合
物またはその塩とＲ2−Ｚ（Ｚは脱離基、Ｒ2は前記と同
意義を示す。）で表される化合物またはその塩とを反応
させる、（c）一般式Embedded image [The symbols in the formula are as defined above. Or a salt thereof, with a compound R 2 -Z is expressed by] (Z is a leaving group, R 2 is. Which as defined above) is reacted with a compound represented by, (c) general formula
【化１３】 〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合
物またはその塩をアリキリデン化反応に付する、または
（d）一般式Embedded image [The symbols in the formula are as defined above. ] Or a salt thereof is subjected to an alkylideneation reaction, or (d) the general formula
【化１４】 〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合
物またはその塩とＲ5ＮＨ2（Ｒ5は前記と同意義を示
す。）で表される化合物またはその塩とを反応させる前
記(1)記載の化合物の製造法、（１７）一般式Embedded image [The symbols in the formula are as defined above. A compound represented by] or the preparation of a compound represented by or wherein (1) a compound according reacting a salt thereof with a salt thereof with R 5 NH 2 (R 5 is as defined above.) ( 17) General formula
【化１５】 〔式中、Ｒ1aは置換基を有していてもよい炭化水素基、
Ｒ2は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基
またはアシル基、Ｒ3およびＲ4それぞれは水素原子また
は置換基を有していてもよい炭化水素基、あるいはＲ3
とＲ4が一緒になって置換基を有していてもよい環状炭
化水素を形成していてもよく、Ｘは酸素原子、硫黄原子
またはＮＲ5（Ｒ5は水素原子または置換基を有していて
もよい炭化水素基を示す）を示す。〕で表される化合物
またはその塩を含有する医薬、（１８）血管新生阻害作
用を示す前記(17)記載の医薬、（１９）血管新生を伴う
疾病に対する治療薬である前記(17)記載の医薬などに関
する。Embedded image [In the formula, R 1a represents a hydrocarbon group which may have a substituent,
R 2 is a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent or an acyl group, R 3 and R 4 are each a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may have a substituent, or R 3
And R 4 may together form a cyclic hydrocarbon which may have a substituent, X is an oxygen atom, a sulfur atom or NR 5 (R 5 is a hydrogen atom or a substituent Represents a hydrocarbon group which may be present). ] The drug containing the compound or its salt represented by these, (18) The medicine of the said (17) description which shows an angiogenesis inhibitory action, (19) The therapeutic agent with respect to the disease accompanied with angiogenesis. Related to medicine, etc.
【０００６】前記一般式〔I〕中、Ｒ1、Ｒ1a、Ｒ2、
Ｒ3、Ｒ4およびＲ5で表される「置換基を有していても
よい炭化水素基」の「炭化水素基」としては、例えば炭
素数１ないし２０の脂肪族炭化水素基または炭素数３な
いし２０の環状炭化水素基が用いられる。具体的にはア
ルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキ
ル基、シクロアルケニル基、アリール基などが挙げられ
る。Ｒ1およびＲ1aで表される「炭化水素基」は、それ
ぞれ脂肪族炭化水素基（例えば、アルキル基、アルケニ
ル基、アルキニル基など）が好ましい。さらに好ましい
ものとしては、例えば２−メチルプロピル基、２−メチ
ル−１−プロペニル基などが挙げられる。Ｒ2で表され
る「炭化水素基」は、例えば脂肪族炭化水素基（例え
ば、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基など）な
どが汎用される。Ｒ3およびＲ4で表される「炭化水素
基」は、例えば脂肪族炭化水素基（例えば、アルキル
基、アルケニル基、アルキニル基など）などが好まし
く、特にアルキル基が汎用される。Ｒ5で表される「炭
化水素基」は、例えば脂肪族炭化水素基（例えば、アル
キル基、アルケニル基、アルキニル基など）などが好ま
しく、特にアルキル基が汎用される。該「アルキル基」
は、例えば、メチル、エチル、プロピル、２−プロピ
ル、１−エチルプロピル、ブチル、１−メチルプロピ
ル、２−メチルプロピル、１，１−ジメチルエチル、
１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、ペ
ンチル、３−メチルブチル、２，２−ジメチルプロピ
ル、ヘキシルなどのＣ1-10アルキル基などが好ましい。
該「アルケニル基」は、例えばエテニル、２−プロペニ
ル、１−メチルエテニル、ブテニル、２−メチル−１−
プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、１−メチル
−２−プロペニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、
４−ペンテニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、５
−ヘキセニルなどのＣ2-10アルケニル基などが好まし
い。該「アルキニル基」は、例えばエチニル、２−プロ
ピニル、２−ブチン−１−イル、３−ブチン−２−イ
ル、１−ペンチン−３−イル、３−ペンチン−１−イ
ル、４−ペンチン−２−イル、３−ヘキシン−１−イル
などのＣ2-10アルキニル基などが好ましい。該「シクロ
アルキル基」は、例えばシクロプロピル、シクロブチ
ル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどのＣ3-10シク
ロアルキル基などが好ましい。該「シクロアルケニル
基」は、例えばシクロブテニル、シクロペンテニル、シ
クロヘキセニル、シクロヘキサジエニルなどのＣ3-10シ
クロアルケニル基などが好ましい。該「アリール基」
は、例えばフェニル、１−ナフチル、２−ナフチルなど
のＣ6-14アリール基などが好ましい。前記一般式〔I〕
中、Ｒ3とＲ4が一緒になって、形成される「置換基を有
していてもよい環状炭化水素」の「環状炭化水素」と
は、例えば３ないし７員環状炭化水素を示し、例えばＣ
3-7シクロアルキリデン（例えば、シクロペンチリデ
ン、シクロヘキシリデンなど）、Ｃ3-7シクロアルケニ
リデン（例えば、シクロペンテニリデン、シクロヘキセ
ニリデンなど）などを形成していてもよい。In the above general formula [I], R 1 , R 1a , R 2 and
The “hydrocarbon group” of the “hydrocarbon group optionally having substituent (s)” represented by R 3 , R 4 and R 5 is, for example, an aliphatic hydrocarbon group having 1 to 20 carbon atoms or a carbon number. 3 to 20 cyclic hydrocarbon groups are used. Specific examples include an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, a cycloalkyl group, a cycloalkenyl group and an aryl group. The “hydrocarbon group” represented by R 1 and R 1a is preferably an aliphatic hydrocarbon group (eg, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, etc.). More preferred examples include a 2-methylpropyl group and a 2-methyl-1-propenyl group. As the “hydrocarbon group” represented by R 2 , for example, an aliphatic hydrocarbon group (eg, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, etc.) is generally used. The “hydrocarbon group” represented by R 3 and R 4 is preferably, for example, an aliphatic hydrocarbon group (eg, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, etc.), and an alkyl group is particularly commonly used. The “hydrocarbon group” represented by R 5 is preferably, for example, an aliphatic hydrocarbon group (eg, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, etc.), and an alkyl group is particularly commonly used. The "alkyl group"
Is, for example, methyl, ethyl, propyl, 2-propyl, 1-ethylpropyl, butyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl, 1,1-dimethylethyl,
Preferred are C 1-10 alkyl groups such as 1,1-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, pentyl, 3-methylbutyl, 2,2-dimethylpropyl and hexyl.
The "alkenyl group" is, for example, ethenyl, 2-propenyl, 1-methylethenyl, butenyl, 2-methyl-1-.
Propenyl, 2-methyl-2-propenyl, 1-methyl-2-propenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl,
4-pentenyl, 2-hexenyl, 3-hexenyl, 5
A C 2-10 alkenyl group such as -hexenyl and the like are preferable. The "alkynyl group" is, for example, ethynyl, 2-propynyl, 2-butyn-1-yl, 3-butyn-2-yl, 1-pentyn-3-yl, 3-pentyn-1-yl, 4-pentyn-yl. A C 2-10 alkynyl group such as 2-yl and 3-hexyn-1-yl is preferable. The "cycloalkyl group" is preferably a C 3-10 cycloalkyl group such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and the like. The “cycloalkenyl group” is preferably a C 3-10 cycloalkenyl group such as cyclobutenyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl, cyclohexadienyl and the like. The "aryl group"
Is preferably a C 6-14 aryl group such as phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl and the like. The general formula [I]
In the above, the “cyclic hydrocarbon” of the “cyclic hydrocarbon optionally having substituent (s)” formed by combining R 3 and R 4 represents, for example, a 3- to 7-membered cyclic hydrocarbon, For example, C
3-7 cycloalkylidene (eg, cyclopentylidene, cyclohexylidene, etc.), C 3-7 cycloalkenylidene (eg, cyclopentenylidene, cyclohexenylidene, etc.) and the like may be formed.
【０００７】前記一般式〔I〕中、Ｒ2で表される「アシ
ル基」とは、例えば置換基を有していてもよいカルボン
酸アシル基、置換基を有していてもよいスルホン酸アシ
ル基、置換基を有していてもよいカルバモイル基、置換
基を有していてもよいチオカルバモイル基、置換基を有
していてもよいスルファモイル基などの酸の残基などが
挙げられ、例えば置換基を有していてもよい脂肪族アシ
ル基、置換基を有していてもよいアロイル基、置換基を
有していてもよい複素環カルボニル基、置換基を有して
いてもよいカルバモイル基、置換基を有していてもよい
チオカルバモイル基、置換基を有していてもよい脂肪族
スルホニル基、置換基を有していてもよいアリールスル
ホニル基、置換基を有していてもよいスルファモイル
基、置換基を有していてもよい脂肪族オキシカルボニル
基、置換基を有していてもよいアリールオキシカルボニ
ル基などが挙げられる。これらの中では、例えば置換基
を有していてもよい脂肪族アシル基、置換基を有してい
てもよいアロイル基、置換基を有していてもよい複素環
カルボニル基、置換基を有していてもよいカルバモイル
基、置換基を有していてもよいチオカルバモイル基など
が好ましく、置換基を有していてもよいカルバモイル基
が最も汎用される。該「脂肪族アシル基」、「脂肪族ス
ルホニル基」および「脂肪族オキシカルボニル基」の
「脂肪族」とは、例えば炭素数１ないし１０の飽和また
は不飽和の脂肪族炭化水素を示す。好ましいものとして
は、例えばＣ1-10アルキル（例えば、メチル、エチル、
プロピル、２−プロピル、１−エチルプロピル、ブチ
ル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、１，１
−ジメチルエチル、１，１−ジメチルブチル、２，２−
ジメチルブチル、ペンチル、３−メチルブチル、２，２
−ジメチルプロピル、ヘキシルなど）、Ｃ2-10アルケニ
ル（例えばエテニル、２−プロペニル、１−メチルエテ
ニル、ブテニル、２−メチル−１−プロペニル、２−メ
チル−２−プロペニル、１−メチル−２−プロペニル、
２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、２
−ヘキセニル、３−ヘキセニル、５−ヘキセニルな
ど）、Ｃ2-10アルキニル（例えばエチニル、２−プロピ
ニル、２−ブチン−１−イル、３−ブチン−２−イル、
１−ペンチン−３−イル、３−ペンチン−１−イル、４
−ペンチン−２−イル、３−ヘキシン−１−イルなど）
などが挙げられる。該「置換基を有していてもよい脂肪
族アシル基」の「脂肪族アシル基」とは、例えばＣ1-6
アルカノイル基（例えば、ホルミル、アセチル、プロピ
オニル、イソプロピオニル、ブチリル、ペンタノイル、
ヘキサノイルなど）、Ｃ2-6アルケニルオキシ基（例え
ば、アリルオキシ、イソプロペニルオキシなど）、Ｃ
2-6アルキニルオキシ基（例えば、プロパルギルオキシ
など）などを示す。In the above general formula [I], the "acyl group" represented by R 2 is, for example, a carboxylic acid acyl group which may have a substituent or a sulfonic acid which may have a substituent. Acyl group, a carbamoyl group which may have a substituent, a thiocarbamoyl group which may have a substituent, an acid residue such as a sulfamoyl group which may have a substituent, and the like, For example, an aliphatic acyl group which may have a substituent, an aroyl group which may have a substituent, a heterocyclic carbonyl group which may have a substituent, and a substituent which may have a substituent. Carbamoyl group, optionally substituted thiocarbamoyl group, optionally substituted aliphatic sulfonyl group, optionally substituted arylsulfonyl group, optionally substituted Having a good sulfamoyl group, a substituent Which may be aliphatic oxycarbonyl group, and an aryloxy group which may have a substituent. Among these, for example, an aliphatic acyl group which may have a substituent, an aroyl group which may have a substituent, a heterocyclic carbonyl group which may have a substituent, and a substituent which has a substituent. A carbamoyl group which may be substituted, a thiocarbamoyl group which may be substituted and the like are preferable, and a carbamoyl group which may be substituted is most widely used. The "aliphatic" of the "aliphatic acyl group", "aliphatic sulfonyl group" and "aliphatic oxycarbonyl group" means, for example, a saturated or unsaturated aliphatic hydrocarbon having 1 to 10 carbon atoms. Preferred are, for example, C 1-10 alkyl (eg methyl, ethyl,
Propyl, 2-propyl, 1-ethylpropyl, butyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl, 1,1
-Dimethylethyl, 1,1-dimethylbutyl, 2,2-
Dimethylbutyl, pentyl, 3-methylbutyl, 2,2
-Dimethylpropyl, hexyl, etc., C 2-10 alkenyl (eg ethenyl, 2-propenyl, 1-methylethenyl, butenyl, 2-methyl-1-propenyl, 2-methyl-2-propenyl, 1-methyl-2-propenyl) ,
2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 2
-Hexenyl, 3-hexenyl, 5-hexenyl, etc.), C 2-10 alkynyl (eg ethynyl, 2-propynyl, 2-butyn-1-yl, 3-butyn-2-yl,
1-pentyn-3-yl, 3-pentyn-1-yl, 4
-Pentin-2-yl, 3-hexyn-1-yl, etc.)
And the like. The “aliphatic acyl group” of the “aliphatic acyl group optionally having substituent (s)” is, for example, C 1-6
Alkanoyl groups (eg formyl, acetyl, propionyl, isopropionyl, butyryl, pentanoyl,
Hexanoyl etc.), C 2-6 alkenyloxy groups (eg allyloxy, isopropenyloxy etc.), C
2-6 represents an alkynyloxy group (eg, propargyloxy etc.) and the like.
【０００８】該「置換基を有していてもよいアロイル
基」の「アロイル基」とは、例えばＣ7-11アロイル基
（例えば、ベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナフトイ
ルなど)などを示す。該「置換基を有していてもよい複
素環カルボニル基」の「複素環カルボニル基」とは、炭
素原子以外にヘテロ原子(例えば、窒素、酸素、硫黄な
ど)を１ないし４個含む５または６員複素環カルボニル
基（例えば、３−ピロリルカルボニル、２−イミダゾリ
ルカルボニル、１−ピラゾリルカルボニル、３−イソチ
アゾリルカルボニル、３−イソオキサゾリルカルボニ
ル、ピラジニルカルボニル、２−ピリミジニルカルボニ
ル、３−ピラジニルカルボニル、２−インドリジニルカ
ルボニル、２−イソインドリルカルボニル、１−インド
リルカルボニル、２−フロイル、２−テノイル、ニコチ
ニル、イソニコチニルなど)などを示す。該「置換基を
有していてもよい脂肪族スルホニル基」の「脂肪族スル
ホニル基」とは、例えばＣ1-6アルキルスルホニル基
（例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニルな
ど)、Ｃ2-6アルケニルスルホニル基（例えば、アリルス
ルホニル、イソプロペニルスルホニルなど）、Ｃ2-6ア
ルキニルスルホニル基（例えば、プロパルギルスルホニ
ルなど）などを示す。該「置換基を有していてもよいア
リールスルホニル基」の「アリールスルホニル基」と
は、例えばＣ6-14アリールスルホニル基（例えば、ベン
ゼンスルホニル、１−ナフチルスルホニル、２−ナフチ
ルスルホニルなど)などを示す。該「置換基を有してい
てもよい脂肪族オキシカルボニル基」の「脂肪族オキシ
カルボニル基」とは、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基
（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、
ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニルなど）、
Ｃ2-6アルケニルオキシ−カルボニル基（例えば、アリ
ールオキシカルボニル、イソプロペニルオキシカルボニ
ルなど）、Ｃ2-6アルキニルオキシ−カルボニル基（例
えば、プロパルギルオキシカルボニルなど）などを示
す。該「置換基を有していてもよいアリールオキシカル
ボニル基」の「アリールオキシカルボニル基」とは、Ｃ
6-14アリールオキシ−カルボニル基（例えば、フェノキ
シカルボニル、１−ナフチルオキシカルボニル、２−ナ
フチルオキシカルボニルなど)などを示す。The "aroyl group" of the "aroyl group which may have a substituent (s)" is, for example, a C 7-11 aroyl group (eg benzoyl, 1-naphthoyl, 2-naphthoyl etc.) and the like. The “heterocyclic carbonyl group” of the “heterocyclic carbonyl group which may have a substituent (s)” means 5 or 1 containing 1 to 4 heteroatoms (eg, nitrogen, oxygen, sulfur, etc.) in addition to carbon atoms. 6-membered heterocyclic carbonyl group (for example, 3-pyrrolylcarbonyl, 2-imidazolylcarbonyl, 1-pyrazolylcarbonyl, 3-isothiazolylcarbonyl, 3-isoxazolylcarbonyl, pyrazinylcarbonyl, 2-pyrimidinylcarbonyl, 3-pyrazinylcarbonyl, 2-indoridinylcarbonyl, 2-isoindolylcarbonyl, 1-indolylcarbonyl, 2-furoyl, 2-thenoyl, nicotinyl, isonicotinyl, etc.) and the like. The “aliphatic sulfonyl group” of the “aliphatic sulfonyl group optionally having substituent (s)” is, for example, C 1-6 alkylsulfonyl group (eg, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, etc.), C 2-6 alkenyl A sulfonyl group (eg, allylsulfonyl, isopropenylsulfonyl, etc.), a C 2-6 alkynylsulfonyl group (eg, propargylsulfonyl, etc.) are shown. The “arylsulfonyl group” of the “arylsulfonyl group optionally having substituent (s)” is, for example, a C 6-14 arylsulfonyl group (eg, benzenesulfonyl, 1-naphthylsulfonyl, 2-naphthylsulfonyl, etc.) and the like. Indicates. The “aliphatic oxycarbonyl group” of the “aliphatic oxycarbonyl group which may have a substituent (s)” means a C 1-6 alkoxy-carbonyl group (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl,
Butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, etc.),
A C 2-6 alkenyloxy-carbonyl group (eg, aryloxycarbonyl, isopropenyloxycarbonyl, etc.), a C 2-6 alkynyloxy-carbonyl group (eg, propargyloxycarbonyl, etc.) and the like are shown. The “aryloxycarbonyl group” of the “aryloxycarbonyl group which may have a substituent (s)” means C
6-14 represents an aryloxy-carbonyl group (eg, phenoxycarbonyl, 1-naphthyloxycarbonyl, 2-naphthyloxycarbonyl, etc.) and the like.
【０００９】前記一般式〔I〕中、Ｒ1、Ｒ1a、Ｒ2、
Ｒ3、Ｒ4およびＲ5で表される「置換基を有していても
よい炭化水素基」の「炭化水素基」が有していてもよい
置換基としては、特に限定されないが、例えばアミノ
基、モノ−またはジ−Ｃ1-6アルキルアミノ基（例え
ば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イ
ソプロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノな
ど）、モノ−またはジ−Ｃ6-10アリールアミノ基（例え
ば、フェニルアミノ、ジフェニルアミノなど）、モノ−
またはジ−Ｃ7-11アラルキルアミノ基（例えば、ベンジ
ルアミノ、ジベンジルアミノなど）、アジド基、ニトロ
基、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素な
ど）、ヒドロキシル基、Ｃ1-6アルコキシ基（例えば、
メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブ
トキシなど）、Ｃ6-10アリールオキシ基（例えば、フェ
ノキシ、１−ナフチルオキシ、２−ナフチルオキシな
ど）、Ｃ7-11アラルキルオキシ基（例えば、ベンジルオ
キシなど）、ホルミルオキシ基、Ｃ1-6アルキル−カル
ボニルオキシ基（例えば、アセトキシ、プロピオニルオ
キシなど）、Ｃ6-10アリール−カルボニルオキシ基（例
えば、ベンゾイルオキシなど）、Ｃ7-11アラルキル−カ
ルボニルオキシ基（例えば、ベンジルカルボニルオキシ
など）、スルホニルオキシ基、Ｃ1-6アルキルスルホニ
ルオキシ基（例えば、メチルスルホニルオキシなど）、
メルカプト基、Ｃ1-6アルキルチオ基（例えば、メチル
チオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオな
ど）、Ｃ6-10アリールチオ基（例えば、フェニルチオ、
１−ナフチルチオ、２−ナフチルチオなど）、Ｃ7-11ア
ラルキルチオ基（例えば、ベンジルチオなど）、ホスホ
ノオキシ基、シアノ基、カルバモイル基、モノ−または
ジ−Ｃ1-6アルキルカルバモイル基（例えば、メチルカ
ルバモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイ
ル、ジエチルカルバモイルなど）、モノ−またはジ−Ｃ
6-10アリールカルバモイル基（例えば、フェニルカルバ
モイル、ジフェニルカルバモイルなど）、モノ−または
ジ−Ｃ7-11アラルキルカルバモイル基（例えば、ベンジ
ルカルバモイル、ジベンジルカルバモイルなど）、カル
ボキシル基、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基（例え
ば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルなど）、
Ｃ6-10アリールオキシ−カルボニル基（例えば、フェノ
キシカルボニル、１−ナフチルオキシカルボニル、２−
ナフチルオキシカルボニルなど)、Ｃ7-11アラルキルオ
キシ−カルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニ
ルなど）、ホルミル基、Ｃ1-6アルキル−カルボニル基
（例えば、アセチル、プロピオニル、イソプロピオニ
ル、ブチリル、ペンタノイル、ヘキサノイルなど）、Ｃ
6-10アリール−カルボニル基（例えば、ベンゾイル、１
−ナフトイル、２−ナフトイルなど）、Ｃ7-11アラルキ
ル−カルボニル基（例えば、ベンジルカルボニルな
ど）、スルホ基、Ｃ1-6アルキルスルフィニル基（例え
ば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニルなど）、
Ｃ6-10アリールスルフィニル基（例えば、ベンゼンスル
フィニル、１−ナフチルスルフィニル、２−ナフチルス
ルフィニルなど）、Ｃ1-6アルキルスルホニル基（例え
ば、メチルスルホニル、エチルスルホニルなど）、Ｃ
6-10アリールスルホニル基（例えば、ベンゼンスルホニ
ル、１−ナフチルスルホニル、２−ナフチルスルホニル
など)、Ｃ3-6シクロアルキル基（例えば、シクロプロピ
ル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルな
ど）、Ｃ3-6シクロアルケニル基（例えば、シクロブテ
ニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘ
キサジエニルなど）、Ｃ6-10アリール基（例えば、フェ
ニル、１−ナフチル、２−ナフチルなど)、１ないし３
環式複素環基（例えば、窒素、酸素、硫黄から選ばれた
ヘテロ原子を１ないし４個含む５または６員環１ないし
３個から形成される複素環基：ピリジル、ピラジル、ピ
リミジル、キノリル、イソキノリル、インドリル、イソ
インドリル、インダゾーリル、ピリダジニル、イミダゾ
リル、ピラゾリル、ピロリル、フリル、ベンゾフラニ
ル、チエニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、
キナゾリル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジ
ニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニ
ル、ピペリジル、ピペラジニル、インドリジル、イソイ
ンドリジル、モルホリニルなど）などが用いられる。前
記「炭化水素基」の中で、環状の炭化水素基は先で述べ
た置換基のほかに、さらにＣ1-6アルキル基（例えば、
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イ
ソブチル、sec−ブチルなど)、Ｃ2-6アルケニル基（例
えば、ビニル、アリル、２−ブテニルなど)、Ｃ2-6アル
キニル基（例えば、エチニル、プロパルギルなど）、オ
キソ基などをその環上に有していてもよい。これらの置
換基は、「炭化水素基」上に化学的に許容される範囲に
おいて置換され、この置換基の置換基数は１ないし５、
好ましくは１ないし３個である。ただし、置換基の数が
２個以上の場合は同一または異なっていてもよい。In the above general formula [I], R 1 , R 1a , R 2 and
The substituent which the “hydrocarbon group” of the “hydrocarbon group which may have a substituent” represented by R 3 , R 4 and R 5 may have, but is not particularly limited to, for example, Amino group, mono- or di-C 1-6 alkylamino group (eg, methylamino, ethylamino, propylamino, isopropylamino, dimethylamino, diethylamino, etc.), mono- or di-C 6-10 arylamino group ( For example, phenylamino, diphenylamino, etc.), mono-
Or a di-C 7-11 aralkylamino group (eg, benzylamino, dibenzylamino etc.), an azido group, a nitro group, a halogen (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine etc.), a hydroxyl group, C 1-6 alkoxy Groups (eg,
Methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy etc.), C 6-10 aryloxy group (eg phenoxy, 1-naphthyloxy, 2-naphthyloxy etc.), C 7-11 aralkyloxy group (eg benzyloxy etc.) ), Formyloxy group, C 1-6 alkyl-carbonyloxy group (eg, acetoxy, propionyloxy, etc.), C 6-10 aryl-carbonyloxy group (eg, benzoyloxy, etc.), C 7-11 aralkyl-carbonyloxy Group (for example, benzylcarbonyloxy and the like), sulfonyloxy group, C 1-6 alkylsulfonyloxy group (for example, methylsulfonyloxy and the like),
Mercapto group, C 1-6 alkylthio group (eg, methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, etc.), C 6-10 arylthio group (eg, phenylthio,
1-naphthylthio, 2-naphthylthio etc.), C 7-11 aralkylthio group (eg benzylthio etc.), phosphonooxy group, cyano group, carbamoyl group, mono- or di-C 1-6 alkylcarbamoyl group (eg methylcarbamoyl). , Ethylcarbamoyl, dimethylcarbamoyl, diethylcarbamoyl, etc.), mono- or di-C
6-10 arylcarbamoyl group (eg, phenylcarbamoyl, diphenylcarbamoyl, etc.), mono- or di-C 7-11 aralkylcarbamoyl group (eg, benzylcarbamoyl, dibenzylcarbamoyl, etc.), carboxyl group, C 1-6 alkoxy- A carbonyl group (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, etc.),
A C 6-10 aryloxy-carbonyl group (eg, phenoxycarbonyl, 1-naphthyloxycarbonyl, 2-
Naphthyloxycarbonyl etc.), C 7-11 aralkyloxy-carbonyl group (eg benzyloxycarbonyl etc.), formyl group, C 1-6 alkyl-carbonyl group (eg acetyl, propionyl, isopropionyl, butyryl, pentanoyl, hexanoyl) Etc.), C
6-10 aryl-carbonyl groups (eg benzoyl, 1
-Naphthoyl, 2-naphthoyl etc.), C 7-11 aralkyl-carbonyl group (eg benzylcarbonyl etc.), sulfo group, C 1-6 alkylsulfinyl group (eg methylsulfinyl, ethylsulfinyl etc.),
C 6-10 arylsulfinyl group (eg, benzenesulfinyl, 1-naphthylsulfinyl, 2-naphthylsulfinyl, etc.), C 1-6 alkylsulfonyl group (eg, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, etc.), C
6-10 arylsulfonyl group (eg, benzenesulfonyl, 1-naphthylsulfonyl, 2-naphthylsulfonyl, etc.), C 3-6 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, etc.), C 3-6 cyclo Alkenyl group (eg, cyclobutenyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl, cyclohexadienyl, etc.), C 6-10 aryl group (eg, phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, etc.), 1 to 3
Cyclic heterocyclic group (for example, a heterocyclic group formed from 1 to 3 5- or 6-membered ring containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur: pyridyl, pyrazyl, pyrimidyl, quinolyl, Isoquinolyl, indolyl, isoindolyl, indazolyl, pyridazinyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyrrolyl, furyl, benzofuranyl, thienyl, benzothienyl, benzimidazolyl,
Quinazolyl, pyrrolidinyl, pyrrolinyl, imidazolidinyl, imidazolinyl, pyrazolidinyl, pyrazolinyl, piperidyl, piperazinyl, indoridyl, isoindolidyl, morpholinyl, etc.) and the like are used. In the above-mentioned “hydrocarbon group”, the cyclic hydrocarbon group may be a C 1-6 alkyl group (eg,
Methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl etc.), C 2-6 alkenyl group (eg vinyl, allyl, 2-butenyl etc.), C 2-6 alkynyl group (eg ethynyl, propargyl etc.) ), An oxo group and the like may be present on the ring. These substituents are substituted on the “hydrocarbon group” within a chemically acceptable range, and the number of substituents of this substituent is 1 to 5,
The number is preferably one to three. However, when the number of substituents is two or more, they may be the same or different.
【００１０】前記「炭化水素基」の置換基は、化学的に
許されるならば、さらに、アミノ基、モノ−またはジ−
Ｃ1-6アルキルアミノ基、モノ−またはジ−Ｃ6-10アリ
ールアミノ基、モノ−またはジ−Ｃ7-11アラルキルアミ
ノ基、アジド基、ニトロ基、ハロゲン、ヒドロキシル
基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ6-10アリールオキシ基、Ｃ
7-11アラルキルオキシ基、ホルミルオキシ基、Ｃ1-6ア
ルキル−カルボニルオキシ基、Ｃ6-10アリール−カルボ
ニルオキシ基、Ｃ7-11アラルキル−カルボニルオキシ
基、スルホニルオキシ基、Ｃ1-6アルキルスルホニルオ
キシ基、メルカプト基、Ｃ1-6アルキルチオ基、Ｃ6-10
アリールチオ基、Ｃ7-11アラルキルチオ基、ホスホノオ
キシ基、シアノ基、カルバモイル基、モノ−またはジ−
Ｃ1-6アルキルカルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ
6-10アリールカルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ7-11
アラルキルカルバモイル基、カルボキシル基、Ｃ1-6ア
ルコキシ−カルボニル基、Ｃ6-10アリールオキシ−カル
ボニル基、Ｃ7-11アラルキルオキシ−カルボニル基、ホ
ルミル基、Ｃ1-6アルキル−カルボニル基、Ｃ6-10アリ
ール−カルボニル基、Ｃ7-11アラルキル−カルボニル
基、スルホ基、Ｃ1-6アルキルスルフィニル基、Ｃ6-10
アリールスルフィニル基、Ｃ1-6アルキルスルホニル
基、Ｃ6-10アリールスルホニル基、Ｃ3-6シクロアルキ
ル基、Ｃ3-6シクロアルケニル基、Ｃ6-10アリール基、
１ないし３環式複素環基、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ2-6アル
ケニル基、Ｃ2-6アルキニル基、オキソ基などから選ば
れる１ないし５個（好ましくは１ないし３個）の置換基
を有していてもよい。これら置換基の定義は前記と同意
義である。また、該「炭化水素基」の範囲に含まれる基
も前記と同様の置換基を有していてもよい。The substituents of the above-mentioned "hydrocarbon group" may, if chemically permitted, further be an amino group, a mono- or di- group.
C 1-6 alkylamino group, mono- or di-C 6-10 arylamino group, mono- or di-C 7-11 aralkylamino group, azido group, nitro group, halogen, hydroxyl group, C 1-6 alkoxy Group, C 6-10 aryloxy group, C
7-11 aralkyloxy group, formyloxy group, C 1-6 alkyl-carbonyloxy group, C 6-10 aryl-carbonyloxy group, C 7-11 aralkyl-carbonyloxy group, sulfonyloxy group, C 1-6 alkyl Sulfonyloxy group, mercapto group, C 1-6 alkylthio group, C 6-10
Arylthio group, C 7-11 aralkylthio group, phosphonooxy group, cyano group, carbamoyl group, mono- or di-
C 1-6 alkylcarbamoyl group, mono- or di-C
6-10 arylcarbamoyl group, mono- or di-C 7-11
Aralkylcarbamoyl group, carboxyl group, C 1-6 alkoxy-carbonyl group, C 6-10 aryloxy-carbonyl group, C 7-11 aralkyloxy-carbonyl group, formyl group, C 1-6 alkyl-carbonyl group, C 6 -10 aryl-carbonyl group, C 7-11 aralkyl-carbonyl group, sulfo group, C 1-6 alkylsulfinyl group, C 6-10
Arylsulfinyl group, C 1-6 alkylsulfonyl group, C 6-10 arylsulfonyl group, C 3-6 cycloalkyl group, C 3-6 cycloalkenyl group, C 6-10 aryl group,
Substitution of 1 to 5 (preferably 1 to 3) selected from 1 to 3 cyclic heterocyclic groups, C 1-6 alkyl groups, C 2-6 alkenyl groups, C 2-6 alkynyl groups, oxo groups and the like. It may have a group. The definitions of these substituents are as defined above. Further, the groups included in the range of the “hydrocarbon group” may also have the same substituents as described above.
【００１１】該「アシル基」は、特に限定されないが、
例えばアミノ基、モノ−またはジ−Ｃ1-6アルキルアミ
ノ基（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピル
アミノ、イソプロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチ
ルアミノなど）、モノ−またはジ−Ｃ6-10アリールアミ
ノ基（例えば、フェニルアミノ、ジフェニルアミノな
ど）、モノ−またはジ−Ｃ7-11アラルキルアミノ基（例
えば、ベンジルアミノ、ジベンジルアミノなど）、アジ
ド基、ニトロ基、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭
素、ヨウ素など）、ヒドロキシル基、Ｃ1-6アルコキシ
基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプ
ロポキシ、ブトキシなど）、Ｃ6-10アリールオキシ基
（例えば、フェノキシ、１−ナフチルオキシ、２−ナフ
チルオキシなど）、Ｃ7-11アラルキルオキシ基（例え
ば、ベンジルオキシなど）、メルカプト基、Ｃ1-6アル
キルチオ基（例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピ
ルチオ、イソプロピルチオなど）、Ｃ6-10アリールチオ
基（例えば、フェニルチオ、１−ナフチルチオ、２−ナ
フチルチオなど）、Ｃ7-11アラルキルチオ基（例えば、
ベンジルチオなど）、ホスホノオキシ基、シアノ基、カ
ルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ1-6アルキルカルバ
モイル基（例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバ
モイル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル
など）、モノ−またはジ−Ｃ6-10アリールカルバモイル
基（例えば、フェニルカルバモイル、ジフェニルカルバ
モイルなど）、モノ−またはジ−Ｃ7-11アラルキルカル
バモイル基（例えば、ベンジルカルバモイル、ジベンジ
ルカルバモイルなど）、カルボキシル基、Ｃ1-6アルコ
キシ−カルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エ
トキシカルボニルなど）、Ｃ6-10アリールオキシ−カル
ボニル基（例えば、フェノキシカルボニル、１−ナフチ
ルオキシカルボニル、２−ナフチルオキシカルボニルな
ど)、Ｃ7-11アラルキルオキシ−カルボニル基（例え
ば、ベンジルオキシカルボニルなど）、ホルミル基、Ｃ
1-6アルキル−カルボニル基（例えば、アセチル、プロ
ピオニル、イソプロピオニル、ブチリル、ペンタノイ
ル、ヘキサノイルなど）、Ｃ6-10アリール−カルボニル
基（例えば、ベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナフト
イルなど）、Ｃ7-11アラルキル−カルボニル基（例え
ば、ベンジルカルボニルなど）、スルホ基、Ｃ1-6アル
キルスルフィニル基（例えば、メチルスルフィニル、エ
チルスルフィニルなど）、Ｃ6-10アリールスルフィニル
基（例えば、ベンゼンスルフィニル、１−ナフチルスル
フィニル、２−ナフチルスルフィニルなど）、Ｃ1-6ア
ルキルスルホニル基（例えば、メチルスルホニル、エチ
ルスルホニルなど）、Ｃ6-10アリールスルホニル基（例
えば、ベンゼンスルホニル、１−ナフチルスルホニル、
２−ナフチルスルホニルなど)、Ｃ3-6シクロアルキル基
（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペン
チル、シクロヘキシルなど）、Ｃ3-6シクロアルケニル
基（例えば、シクロブテニル、シクロペンテニル、シク
ロヘキセニル、シクロヘキサジエニルなど）、Ｃ6-10ア
リール基（例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフ
チルなど)、１ないし３環式複素環基（例えば、窒素、
酸素、硫黄から選ばれたヘテロ原子を１ないし４個含む
５または６員環１ないし３個から形成される複素環基：
ピリジル、ピラジル、ピリミジル、キノリル、イソキノ
リル、インドリル、イソインドリル、インダゾーリル、
ピリダジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピロリル、
フリル、ベンゾフラニル、チエニル、ベンゾチエニル、
ベンズイミダゾリル、キナゾリル、ピロリジニル、ピロ
リニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリ
ジニル、ピラゾリニル、ピペリジル、ピペラジニル、イ
ンドリジル、イソインドリジル、モルホリニルなど）、
１ないし３環式複素環カルボニル基（例えば、前記と同
様の複素環基にカルボニル基が結合した基、具体的に
は、３−ピロリルカルボニル、２−イミダゾリルカルボ
ニル、１−ピラゾリルカルボニル、３−イソチアゾリル
カルボニル、３−イソオキサゾリルカルボニル、ピラジ
ニルカルボニル、２−ピリミジニルカルボニル、３−ピ
ラジニルカルボニル、２−インドリジニルカルボニル、
２−イソインドリルカルボニル、１−インドリルカルボ
ニル、２−フロイル、２−テノイル、ニコチニル、イソ
ニコチニルなど）、１ないし３環式複素環チオ基（例え
ば、前記の複素環基にチオ基が結合した基、具体的に
は、４−ピリジルチオ、２−ピリミジルチオ、１,３,４
−チアジアゾール−２−イルチオ、５−テトラゾリルチ
オ、２−ベンゾチアゾリルチオ、８−キノリルチオな
ど）などを含んでいてもよい。該「アシル基」の中で、
環状の基を含むものは、先で述べた置換基のほかに、例
えばＣ1-6アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチ
ルなど)、Ｃ2-6アルケニル基（例えば、ビニル、アリ
ル、２−ブテニルなど)、Ｃ2-6アルキニル基（例えば、
エチニル、プロパルギルなど）、オキソ基などをその環
上に有していてもよい。また、Ｒ2が、ジ置換のカルバ
モイル基、チオカルバモイル基またはスルファモイル基
を示す場合、カルバモイル基、チオカルバモイル基また
はスルファモイル基は、その窒素原子とともに４ないし
７員の含窒素複素環（例えば、ピロリジン−１−イル、
ピペリジノ、モルフォリノ、ピペラジン−１−イル、４
−メチルピペラジン−１−イル、４−フェニルピペラジ
ン−１−イルなど）を形成していてもよい。これらの置
換基は、「アシル基」上に化学的に許容される範囲にお
いて含まれ、この置換基の置換基数は１ないし５、好ま
しくは１ないし３個である。ただし、置換基の数が２個
以上の場合は同一または異なっていてもよい。The "acyl group" is not particularly limited,
For example, amino group, mono- or di-C 1-6 alkylamino group (eg, methylamino, ethylamino, propylamino, isopropylamino, dimethylamino, diethylamino, etc.), mono- or di-C 6-10 arylamino group. (Eg, phenylamino, diphenylamino, etc.), mono- or di-C 7-11 aralkylamino group (eg, benzylamino, dibenzylamino, etc.), azido group, nitro group, halogen (eg, fluorine, chlorine, bromine) , Iodine, etc.), hydroxyl group, C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, etc.), C 6-10 aryloxy group (eg, phenoxy, 1-naphthyloxy, 2-naphthyl). Oxy), C 7-11 aralkyloxy groups (eg benzyloxy), Rucapto group, C 1-6 alkylthio group (eg, methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, etc.), C 6-10 arylthio group (eg, phenylthio, 1-naphthylthio, 2-naphthylthio, etc.), C 7-11 aralkylthio group Groups (eg,
Benzylthio), phosphonooxy group, cyano group, carbamoyl group, mono- or di-C 1-6 alkylcarbamoyl group (eg, methylcarbamoyl, ethylcarbamoyl, dimethylcarbamoyl, diethylcarbamoyl, etc.), mono- or di-C 6- 10 arylcarbamoyl group (eg, phenylcarbamoyl, diphenylcarbamoyl, etc.), mono- or di-C 7-11 aralkylcarbamoyl group (eg, benzylcarbamoyl, dibenzylcarbamoyl, etc.), carboxyl group, C 1-6 alkoxy-carbonyl group (e.g., methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, etc.), C 6-10 aryloxy - carbonyl group (e.g., phenoxycarbonyl, 1-naphthyloxycarbonyl, 2-naphthyloxycarbonyl), C 7-11 aralkyl Carboxy - carbonyl group (e.g., benzyloxycarbonyl), formyl groups, C
1-6 alkyl-carbonyl group (eg, acetyl, propionyl, isopropionyl, butyryl, pentanoyl, hexanoyl, etc.), C 6-10 aryl-carbonyl group (eg, benzoyl, 1-naphthoyl, 2-naphthoyl, etc.), C 7 -11 aralkyl-carbonyl group (eg benzylcarbonyl etc.), sulfo group, C 1-6 alkylsulfinyl group (eg methylsulfinyl, ethylsulfinyl etc.), C 6-10 arylsulfinyl group (eg benzenesulfinyl, 1- Naphthylsulfinyl, 2-naphthylsulfinyl, etc., C 1-6 alkylsulfonyl group (eg, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, etc.), C 6-10 arylsulfonyl group (eg, benzenesulfonyl, 1-naphthylsulfonyl,
2-naphthylsulfonyl etc.), C 3-6 cycloalkyl group (eg cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl etc.), C 3-6 cycloalkenyl group (eg cyclobutenyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl, cyclohexadienyl etc.) ), A C 6-10 aryl group (eg, phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, etc.), a 1 to 3 ring heterocyclic group (eg, nitrogen,
Heterocyclic group formed from 1 to 3 5- or 6-membered ring containing 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen and sulfur:
Pyridyl, pyrazyl, pyrimidyl, quinolyl, isoquinolyl, indolyl, isoindolyl, indazolyl,
Pyridazinyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyrrolyl,
Furyl, benzofuranyl, thienyl, benzothienyl,
Benzimidazolyl, quinazolyl, pyrrolidinyl, pyrrolinyl, imidazolidinyl, imidazolinyl, pyrazolidinyl, pyrazolinyl, piperidyl, piperazinyl, indolizyl, isoindolidyl, morpholinyl, etc.),
1 to 3 cyclic heterocyclic carbonyl group (for example, a group in which a carbonyl group is bonded to the same heterocyclic group as described above, specifically, 3-pyrrolylcarbonyl, 2-imidazolylcarbonyl, 1-pyrazolylcarbonyl, 3- Isothiazolylcarbonyl, 3-isoxazolylcarbonyl, pyrazinylcarbonyl, 2-pyrimidinylcarbonyl, 3-pyrazinylcarbonyl, 2-indolidinylcarbonyl,
2-isoindolylcarbonyl, 1-indolylcarbonyl, 2-furoyl, 2-thenoyl, nicotinyl, isonicotinyl, etc., 1 to 3 cyclic heterocyclic thio group (for example, a thio group is bonded to the above heterocyclic group) Groups, specifically 4-pyridylthio, 2-pyrimidylthio, 1,3,4
-Thiadiazol-2-ylthio, 5-tetrazolylthio, 2-benzothiazolylthio, 8-quinolylthio, etc.) and the like. In the “acyl group”,
Those containing a cyclic group include, for example, a C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, etc.), C 2-6 in addition to the above-described substituents. Alkenyl group (for example, vinyl, allyl, 2-butenyl, etc.), C 2-6 alkynyl group (for example,
Ethynyl, propargyl, etc.), oxo group, etc. may be present on the ring. When R 2 represents a di-substituted carbamoyl group, a thiocarbamoyl group or a sulfamoyl group, the carbamoyl group, the thiocarbamoyl group or the sulfamoyl group represents a 4- to 7-membered nitrogen-containing heterocycle (for example, pyrrolidine) together with the nitrogen atom. -1-yl,
Piperidino, morpholino, piperazin-1-yl, 4
-Methylpiperazin-1-yl, 4-phenylpiperazin-1-yl, etc.) may be formed. These substituents are included on the “acyl group” within a chemically acceptable range, and the number of the substituents is 1 to 5, preferably 1 to 3. However, when the number of substituents is two or more, they may be the same or different.
【００１２】これらの置換基は、化学上許されるなら
ば、さらに置換可能な位置に１ないし５個（好ましくは
１ないし３個）の置換基を有していてもよい。このよう
な置換基としては、例えばアミノ基、モノ−またはジ−
Ｃ1-6アルキルアミノ基、モノ−またはジ−Ｃ6-10アリ
ールアミノ基、モノ−またはジ−Ｃ7-11アラルキルアミ
ノ基、アジド基、ニトロ基、ハロゲン、ヒドロキシル
基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ6-10アリールオキシ基、Ｃ
7-11アラルキルオキシ基、ホルミルオキシ基、Ｃ1-6ア
ルキル−カルボニルオキシ基、Ｃ6-10アリール−カルボ
ニルオキシ基、Ｃ7-11アラルキル−カルボニルオキシ
基、スルホニルオキシ基、Ｃ1-6アルキルスルホニルオ
キシ基、メルカプト基、Ｃ1-6アルキルチオ基、Ｃ6-10
アリールチオ基、Ｃ7-11アラルキルチオ基、ホスホノオ
キシ基、シアノ基、カルバモイル基、モノ−またはジ−
Ｃ1-6アルキルカルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ
6-10アリールカルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ7-11
アラルキルカルバモイル基、カルボキシル基、Ｃ1-6ア
ルコキシ−カルボニル基、Ｃ6-10アリールオキシ−カル
ボニル基、Ｃ7-11アラルキルオキシ−カルボニル基、ホ
ルミル基、Ｃ1-6アルキル−カルボニル基、Ｃ6-10アリ
ール−カルボニル基、Ｃ7-11アラルキル−カルボニル
基、スルホ基、Ｃ1-6アルキルスルフィニル基、Ｃ6-10
アリールスルフィニル基、Ｃ1-6アルキルスルホニル
基、Ｃ6-10アリールスルホニル基、Ｃ3-6シクロアルキ
ル基、Ｃ3-6シクロアルケニル基、Ｃ6-10アリール基、
１ないし３環式複素環基、１ないし３環式複素環カルボ
ニル基、１ないし３環式複素環チオ基、Ｃ1-6アルキル
基、Ｃ2-6アルケニル基、Ｃ2-6アルキニル基、オキソ基
などが挙げられる。これらの置換基は、さらにアミノ
基、モノ−またはジ−Ｃ1-6アルキルアミノ基、ニトロ
基、ハロゲン、ヒドロキシル基、Ｃ1-6アルコキシ基、
シアノ基、カルバモイル基、カルボキシル基、Ｃ1-6ア
ルコキシ−カルボニル基、Ｃ1-6アルキル−カルボニル
基などから選ばれる１ないし３個の置換基を有していて
もよい。これら置換基の定義は前記と同意義である。ま
た、該「アシル基」の範囲に含まれる基も前記と同様の
置換基を有していてもよい。該「置換基を有していても
よい環状炭化水素」の「環状炭化水素」が有していても
よい置換基としては、該「炭化水素基」が有していても
よい置換基と同様のものなどが用いられる。[0012] If chemically permitted, these substituents may further have 1 to 5 (preferably 1 to 3) substituents at substitutable positions. Examples of such a substituent include an amino group, mono- or di-
C 1-6 alkylamino group, mono- or di-C 6-10 arylamino group, mono- or di-C 7-11 aralkylamino group, azido group, nitro group, halogen, hydroxyl group, C 1-6 alkoxy Group, C 6-10 aryloxy group, C
7-11 aralkyloxy group, formyloxy group, C 1-6 alkyl-carbonyloxy group, C 6-10 aryl-carbonyloxy group, C 7-11 aralkyl-carbonyloxy group, sulfonyloxy group, C 1-6 alkyl Sulfonyloxy group, mercapto group, C 1-6 alkylthio group, C 6-10
Arylthio group, C 7-11 aralkylthio group, phosphonooxy group, cyano group, carbamoyl group, mono- or di-
C 1-6 alkylcarbamoyl group, mono- or di-C
6-10 arylcarbamoyl group, mono- or di-C 7-11
Aralkylcarbamoyl group, carboxyl group, C 1-6 alkoxy-carbonyl group, C 6-10 aryloxy-carbonyl group, C 7-11 aralkyloxy-carbonyl group, formyl group, C 1-6 alkyl-carbonyl group, C 6 -10 aryl-carbonyl group, C 7-11 aralkyl-carbonyl group, sulfo group, C 1-6 alkylsulfinyl group, C 6-10
Arylsulfinyl group, C 1-6 alkylsulfonyl group, C 6-10 arylsulfonyl group, C 3-6 cycloalkyl group, C 3-6 cycloalkenyl group, C 6-10 aryl group,
1 to 3 ring heterocyclic group, 1 to 3 ring heterocyclic carbonyl group, 1 to 3 ring heterocyclic thio group, C 1-6 alkyl group, C 2-6 alkenyl group, C 2-6 alkynyl group, Examples thereof include an oxo group. These substituents further include amino group, mono- or di-C 1-6 alkylamino group, nitro group, halogen, hydroxyl group, C 1-6 alkoxy group,
It may have 1 to 3 substituents selected from a cyano group, a carbamoyl group, a carboxyl group, a C 1-6 alkoxy-carbonyl group, a C 1-6 alkyl-carbonyl group and the like. The definitions of these substituents are as defined above. Further, the groups included in the range of the “acyl group” may have the same substituents as described above. The substituent that the “cyclic hydrocarbon” of the “cyclic hydrocarbon that may have a substituent” may have is the same as the substituent that the “hydrocarbon group” may have. The thing etc. are used.
【００１３】前記一般式〔I〕中、Ｒ1およびＲ1aは、そ
れぞれ置換基を有していてもよい炭化水素基を示す。Ｒ
1およびＲ1aは、それぞれ置換基を有していてもよいア
ルキルまたはアルケニル基が好ましく、特に置換基を有
していてもよい２−メチル−１−プロペニルまたは２−
メチルプロピル基である場合が汎用される。Ｒ1として
は、例えばヒドロキシル基、ジＣ1-6アルキルアミノ基
（例えば、ジメチルアミノなど）などで置換されていて
もよい２−メチル−１−プロペニルまたは２−メチルプ
ロピル基などが好ましく、最も汎用されるものは、無置
換の２−メチル−１−プロペニル基、２−メチルプロピ
ル基である。ここで言う「置換基を有していてもよい」
は、前記「炭化水素基」の置換基として例示されている
ものと同意義である。前記一般式〔I〕中、Ｒ2は水素原
子、置換基を有していてもよい炭化水素基またはアシル
基を示す。Ｒ2はアシル基（例えば、置換基を有してい
てもよいカルボン酸アシル基および置換基を有していて
もよいカルバモイル基などの酸の残基など）などが好ま
しい。特に、置換基を有していてもよい脂肪族アシル
基、置換基を有していてもよいアロイル基、置換基を有
していてもよい複素環カルボニル基、置換基を有してい
てもよいカルバモイル基、置換基を有していてもよいチ
オカルバモイル基などが好ましく、置換基を有してもよ
いカルバモイル基が汎用される。ここで言う「置換基を
有していてもよい」は、前記「アシル基」の置換基とし
て例示されているものと同意義である。前記一般式
〔I〕中、Ｒ3およびＲ4はそれぞれ水素原子または置換
基を有していてもよい炭化水素基を示す。また、Ｒ3と
Ｒ4は一緒になって置換基を有していてもよい環状炭化
水素を形成していてもよい。該「環状炭化水素」は無置
換のものが好ましい。Ｒ3およびＲ4はともに水素原子で
ある場合が好ましい。ここで言う「置換基を有していて
もよい」は、前記「炭化水素基」の置換基として例示さ
れているものと同意義である。前記一般式〔I〕中、Ｘ
は酸素原子、硫黄原子またはＮＲ5（Ｒ5は水素原子また
は置換基を有していてもよい炭化水素基を示す）を示
す。Ｘは酸素原子またはＮＨが好ましい。ここで言う
「置換基を有していてもよい」は、前記「炭化水素基」
の置換基として例示されているものと同意義である。In the above general formula [I], R 1 and R 1a each represent a hydrocarbon group which may have a substituent. R
1 and R 1a are each preferably an optionally substituted alkyl or alkenyl group, and particularly preferably an optionally substituted 2-methyl-1-propenyl or 2-
It is commonly used when it is a methylpropyl group. R 1 is preferably, for example, 2-methyl-1-propenyl or 2-methylpropyl group which may be substituted with hydroxyl group, diC 1-6 alkylamino group (eg, dimethylamino etc.), and the like. The commonly used ones are an unsubstituted 2-methyl-1-propenyl group and a 2-methylpropyl group. As used herein, "may have a substituent"
Are the same as those exemplified as the substituent of the above-mentioned "hydrocarbon group". In the above general formula [I], R 2 represents a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent or an acyl group. R 2 is preferably an acyl group (eg, an acid residue such as a carboxylic acid acyl group which may have a substituent and a carbamoyl group which may have a substituent). In particular, an aliphatic acyl group which may have a substituent, an aroyl group which may have a substituent, a heterocyclic carbonyl group which may have a substituent, and which may have a substituent. A good carbamoyl group and a thiocarbamoyl group which may have a substituent are preferable, and a carbamoyl group which may have a substituent is generally used. The “which may have a substituent” here has the same meaning as that exemplified as the substituent of the aforementioned “acyl group”. In the general formula [I], R 3 and R 4 each represent a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may have a substituent. Further, R 3 and R 4 may be combined together to form a cyclic hydrocarbon which may have a substituent. The "cyclic hydrocarbon" is preferably unsubstituted. It is preferable that both R 3 and R 4 are hydrogen atoms. The “which may have a substituent” here has the same meaning as that exemplified as the substituent of the above-mentioned “hydrocarbon group”. In the general formula [I], X
Represents an oxygen atom, a sulfur atom or NR 5 (R 5 represents a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may have a substituent). X is preferably an oxygen atom or NH. The "which may have a substituent" here means the above-mentioned "hydrocarbon group".
It has the same meaning as that exemplified as the substituent of.
【００１４】前記一般式〔I〕における好ましい実施形
態は、例えば、以下の（Ａ）から（Ｅ）である。 （Ａ）Ｒ1が置換基を有していてもよい炭化水素基、Ｒ2
が置換基を有していてもよい炭化水素基、Ｒ3およびＲ4
がともに水素原子、Ｘが酸素原子である場合。 （Ｂ）Ｒ1が置換基を有していてもよい炭化水素基、Ｒ2
が置換基を有していてもよい炭化水素基、Ｒ3およびＲ4
がともに水素原子、ＸがＮＲ5（Ｒ5は水素原子または置
換基を有していてもよい炭化水素基）である場合。 （Ｃ）Ｒ1が置換基を有していてもよい炭化水素基、Ｒ2
がアシル基、Ｒ3およびＲ4がともに水素原子、Ｘが酸素
原子である場合。 （Ｄ）Ｒ1が置換基を有していてもよい炭化水素基、Ｒ2
がアシル基、Ｒ3およびＲ4がともに水素原子、ＸがＮＲ
5（Ｒ5は水素原子または置換基を有していてもよい炭化
水素基）である場合。 （Ｅ）Ｒ1が置換基を有していてもよい炭化水素基、Ｒ2
がアシル基、Ｒ3およびＲ4がともに水素原子、Ｘが硫黄
原子である場合。 各記号の定義および好ましい範囲は前記と同様である。Preferred embodiments of the general formula [I] are, for example, the following (A) to (E). (A) R 1 is a hydrocarbon group which may have a substituent, R 2
Is a hydrocarbon group which may have a substituent, R 3 and R 4
When both are hydrogen atoms and X is an oxygen atom. (B) R 1 is a hydrocarbon group which may have a substituent, R 2
Is a hydrocarbon group which may have a substituent, R 3 and R 4
Are both hydrogen atoms and X is NR 5 (R 5 is a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may have a substituent). (C) R 1 is a hydrocarbon group which may have a substituent, R 2
Is an acyl group, R 3 and R 4 are both hydrogen atoms, and X is an oxygen atom. (D) R 1 is a hydrocarbon group which may have a substituent, R 2
Is an acyl group, R 3 and R 4 are both hydrogen atoms, and X is NR.
5 (R 5 is a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may have a substituent). (E) R 1 is a hydrocarbon group which may have a substituent, R 2
Is an acyl group, R 3 and R 4 are both hydrogen atoms, and X is a sulfur atom. The definition and preferred range of each symbol are the same as above.
【００１５】前記一般式〔I〕における好ましい実施形
態は、例えば、以下の（Ｆ）から（Ｉ）である。 （Ｆ）Ｒ1が置換基を有していてもよい２−メチル−１
−プロペニルまたは２−メチルプロピル基、Ｒ2がアシ
ル基、Ｒ3およびＲ4がそれぞれ水素原子または置換基を
有していてもよい炭化水素基、Ｘが酸素原子、硫黄原子
またはＮＲ5（Ｒ5は水素原子または置換基を有していて
もよい炭化水素基）である場合。 （Ｇ）前記（Ｆ）において、Ｒ3およびＲ4が水素である
場合。 （Ｈ）前記（Ｇ）において、Ｘが酸素原子である場合。 （Ｉ）前記（Ｈ）において、Ｒ2が置換基を有していて
もよい脂肪族アシル基、置換基を有していてもよいアロ
イル基または置換基を有していてもよいカルバモイル基
である場合。 各記号の定義および好ましい範囲は前記と同様である。Preferred embodiments of the general formula [I] are, for example, the following (F) to (I). (F) 2-methyl-1 in which R 1 may have a substituent
-Propenyl or 2-methylpropyl group, R 2 is an acyl group, R 3 and R 4 are each a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may have a substituent, X is an oxygen atom, a sulfur atom or NR 5 (R 5 5 is a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may have a substituent). (G) In the above (F), R 3 and R 4 are hydrogen. (H) In the above (G), X is an oxygen atom. (I) In the above (H), R 2 is an aliphatic acyl group which may have a substituent, an aroyl group which may have a substituent or a carbamoyl group which may have a substituent. If there is. The definition and preferred range of each symbol are the same as above.
【００１６】前記一般式〔I〕における好ましい実施形
態は、例えば、以下の（Ｊ）から（Ｌ）である。 （Ｊ）Ｒ1が２−メチル−１−プロペニルまたは２−メ
チルプロピル基、Ｒ2が置換基を有していてもよい脂肪
族アシル基、置換基を有していてもよいアロイル基また
は置換基を有していてもよいカルバモイル基、Ｒ3およ
びＲ4が水素原子、Ｘが酸素原子、硫黄原子またはＮＲ5
（Ｒ5は水素原子または置換基を有していてもよい炭化
水素基）である場合。 （Ｋ）前記（Ｊ）において、Ｒ2が置換基を有していて
もよいカルバモイル基である場合。 （Ｌ）前記（Ｋ）において、Ｘが酸素原子である場合。 各記号の定義および好ましい範囲は前記と同様である。
前記一般式〔I〕におけるより好ましい実施形態は、例
えば、以下の（Ｍ）から（Ｎ）である。 （Ｍ）Ｒ1が２−メチル−１−プロペニルまたは２−メ
チルプロピル基、Ｒ2が置換されたカルバモイル基、Ｒ3
およびＲ4がともに水素原子、Ｘが酸素原子である場
合。 （Ｍ）前記（Ｌ）において、Ｒ1が２−メチル−１−プ
ロペニル基で、Ｒ2がモノクロロアセチル基で置換され
たカルバモイル基である場合。 （Ｎ）前記（Ｌ）において、Ｒ2が２−メチルプロピル
基、Ｒ2がモノクロロアセチル基で置換されたカルバモ
イル基である場合。 前記（Ａ）から（Ｎ）において、Ｒ1はＲ1aと同意義を
示す。Preferred embodiments of the general formula [I] are, for example, the following (J) to (L). (J) R 1 is 2-methyl-1-propenyl or 2-methylpropyl group, R 2 is optionally substituted aliphatic acyl group, optionally substituted aroyl group or substituted A carbamoyl group which may have a group, R 3 and R 4 are hydrogen atoms, X is an oxygen atom, a sulfur atom or NR 5
(R 5 is a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may have a substituent). (K) In the above (J), R 2 is a carbamoyl group which may have a substituent. (L) In the above (K), X is an oxygen atom. The definition and preferred range of each symbol are the same as above.
More preferable embodiments in the general formula [I] are, for example, the following (M) to (N). (M) R 1 is a 2-methyl-1-propenyl or 2-methylpropyl group, R 2 is a substituted carbamoyl group, R 3
And R 4 are both hydrogen atoms and X is an oxygen atom. (M) In the above (L), R 1 is a 2-methyl-1-propenyl group and R 2 is a carbamoyl group substituted with a monochloroacetyl group. (N) In the above (L), R 2 is a 2-methylpropyl group and R 2 is a carbamoyl group substituted with a monochloroacetyl group. In the above (A) to (N), R 1 has the same meaning as R 1a .
【００１７】化合物〔I〕は、分子内に不斉中心をもち
光学活性を有する。ここで、一般式〔I〕中のシクロヘ
キサン環上の置換基の結合様式は、The compound [I] has an asymmetric center in the molecule and has optical activity. Here, the bonding mode of the substituent on the cyclohexane ring in the general formula [I] is
【化１６】 場合を示す。本発明の絶対配置は、式Embedded image Show the case. The absolute configuration of the present invention is the formula
【化１７】 である場合が好ましい。Embedded image Is preferred.
【００１７】反応図：Reaction diagram:
【化１８】 前記化合物〔I〕またはその塩において、Ｒ3およびＲ4
が水素原子、Ｘが酸素原子である化合物〔Ia〕またはそ
の塩は、フマギロール誘導体〔II〕またはその塩の６位
ヒドロキシル基の保護、スピロエポキシ基をエクソメチ
レンに変換し、脱保護後６位ヒドロキシル基をアルキル
化、アシル化、カルバモイル化、スルホニル化または炭
酸エステル化することにより製造できる。また、ＸがＮ
Ｒ5である化合物〔Ib〕またはその塩は前記の脱保護し
た６位ヒドロキシル基を酸化してカルボニル基とし、１
級アミンを用いて還元的アミノ化を行い、前記と同様に
アミノ基をアルキル化、アシル化、カルバモイル化、ス
ルホニル化またはウレタン化することにより製造でき
る。化合物〔I〕またはその塩において、Ｒ3およびＲ4
がともに水素原子でない化合物〔Ic〕および〔Id〕また
はこれらの塩は前記で得られた〔Ia〕および〔Ib〕また
はこれらの塩のエクソメチレンを酸化的に開裂させてカ
ルボニル体に変換後、ウィッティッヒ（Wittig）反応に
よりアルキリデン基を導入することにより製造すること
ができる。また。ヒドロキシル体〔VII〕またはその塩
を光延反応などを利用してアシルメルカプト体〔XII〕
またはその塩に変換し、脱アシル化後得られたメルカプ
ト体〔XIII〕またはその塩を前記と同様に反応を行うこ
とにより、Ｘが硫黄原子である化合物〔Ie〕またはその
塩が製造できる。Embedded image In the compound [I] or a salt thereof, R 3 and R 4
Is a hydrogen atom and X is an oxygen atom, the compound [Ia] or a salt thereof can be used to protect the 6-position hydroxyl group of the fumagillol derivative [II] or a salt thereof, convert the spiroepoxy group into exo-methylene, and deprotect it to the 6-position. It can be produced by alkylating, acylating, carbamoylating, sulfonylating or carbonating a hydroxyl group. Also, X is N
The compound [Ib] or a salt thereof which is R 5 is obtained by oxidizing the above deprotected 6-position hydroxyl group to a carbonyl group.
It can be produced by carrying out reductive amination using a primary amine and alkylating, acylating, carbamoylating, sulfonylating or urethanizing the amino group in the same manner as described above. In the compound [I] or a salt thereof, R 3 and R 4
Are not both hydrogen atoms (Ic) and (Id) or salts thereof obtained in the above (Ia) and (Ib) or after oxidative cleavage of exomethylene of these salts into carbonyl compounds, It can be produced by introducing an alkylidene group by the Wittig reaction. Also. Acyl mercapto form [XII] of hydroxyl form [VII] or its salt using Mitsunobu reaction etc.
Alternatively, the compound [Ie] in which X is a sulfur atom or a salt thereof can be produced by converting the salt to a salt thereof and deacylating the resulting mercapto compound [XIII] or a salt thereof and reacting them in the same manner as above.
【００１８】工程Ａはスピロエポキシ基の求核的開環反
応であり、式中のＹは酸素官能基とともに脱離可能な基
であり、例えばヨウ素、アルキルセレン、アリールセレ
ン、アルキルチオ、アリールチオ基などが挙げられる。
スピロエポキシ基の求核的開環反応はフマギロール誘導
体〔II〕もしくは〔IV〕またはこれらの塩とＮa−Ｙを
反応させることにより行われる。該Ｎa−Ｙは原料であ
るフマギロール誘導体〔II〕１モルに対し通常１モルか
ら５倍モル量、好ましくは１から２倍モル量用いられ
る。本反応は通常反応に影響のない有機溶媒中で行われ
る。反応に悪影響のない有機溶媒としては、例えば、メ
タノール、エタノールなどのアルコール類、酢酸、プロ
ピオン酸などの有機カルボン酸類、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルアセトアミドなどのアミド類、ジクロロメ
タン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類、ジエ
チルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなどの
エーテル類、酢酸メチル、酢酸エチルなどのエステル
類、アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル
類、ニトロメタン、ニトロエタンなどのニトロ化合物、
アセトン、メチルエチルケトンなどのケトン類、ベンゼ
ン、トルエンなどの芳香族炭化水素類などが用いられ、
これらは一種または二種以上適宜の割合で混合して用い
てもよい。反応温度は−８０から１００℃、好ましくは
−２０から室温である。反応時間は５分から２日間程度
である。Ｙとしてヨウ素を用いる場合、酢酸ナトリウム
などを添加剤として用いると反応が速やかに進行する。
その場合使用する酢酸ナトリウムの量は原料に対して通
常１モルから５倍モル量、好ましくは１から２倍モル量
用いられる。Step A is a nucleophilic ring-opening reaction of a spiro epoxy group, and Y in the formula is a group capable of leaving together with an oxygen functional group, such as iodine, alkylselenium, arylselenium, alkylthio and arylthio groups. Is mentioned.
The nucleophilic ring-opening reaction of the spiro epoxy group is carried out by reacting the fumagillol derivative [II] or [IV] or a salt thereof with Na-Y. The Na-Y is generally used in an amount of 1 to 5 times, preferably 1 to 2 times, the molar amount of the starting fumagillol derivative [II]. This reaction is usually performed in an organic solvent that does not affect the reaction. Examples of organic solvents that do not adversely affect the reaction include alcohols such as methanol and ethanol, organic carboxylic acids such as acetic acid and propionic acid, amides such as dimethylformamide and dimethylacetamide, and halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and chloroform. , Ethers such as diethyl ether, dioxane and tetrahydrofuran, esters such as methyl acetate and ethyl acetate, nitriles such as acetonitrile and propionitrile, nitro compounds such as nitromethane and nitroethane,
Ketones such as acetone and methyl ethyl ketone, and aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene are used.
These may be used alone or in combination of two or more kinds at an appropriate ratio. The reaction temperature is -80 to 100 ° C, preferably -20 to room temperature. The reaction time is about 5 minutes to 2 days. When iodine is used as Y, the reaction proceeds rapidly if sodium acetate or the like is used as an additive.
In that case, the amount of sodium acetate used is usually 1 to 5 times, and preferably 1 to 2 times the amount of the raw material.
【００１９】工程Ｂは、フマギロール誘導体〔II〕また
はその塩の６位ヒドロキシル基の保護反応を示し、式中
のＷは保護基であり、ヒドロキシル基の保護反応は自体
公知の方法が用いられる。［参考文献：Greene, T. W.,
“Protective Group in Organic Synthesis”, John W
iley ＆ Sons, New York（1991）］。保護基Ｗの好まし
いものは、例えばアセチル基、ベンゾイル基などのアシ
ル基、ｔ−ブチルジメチルシリル、トリエチルシリルな
どのシリル化合物などである。Step B is a reaction for protecting the 6-position hydroxyl group of the fumagillol derivative [II] or a salt thereof, wherein W is a protecting group, and the hydroxyl group protecting reaction is carried out by a method known per se. [Reference: Greene, TW,
“Protective Group in Organic Synthesis”, John W
iley & Sons, New York (1991)]. Preferred protective groups W are, for example, acyl groups such as acetyl group and benzoyl group, and silyl compounds such as t-butyldimethylsilyl and triethylsilyl.
【００２０】工程Ｃは、脱ＹＯＨ反応であり、Ｙがヨウ
素の場合、例えば、塩化すず（II）オキシ塩化りんをピ
リジン中で反応させるコンフォート（Confort）らの方
法［Journal of Chemical Society, 112（1959）］によ
りエクソメチレン化合物〔VI〕またはその塩を製造する
ことができる。またＹがアルキルセレン、アリールセレ
ン、アルキルチオ、アリールチオなどの場合、塩基性条
件下に３級アルコールを脱離性のよい基に変換すること
により脱ＹＯＨ反応が進行しエクソメチレン化合物〔V
I〕またはその塩を製造することができる。その場合、
塩基としては、例えばトリエチルアミン、ピリジン、ジ
メチルアミノピリジンなどの３級アミンが用いられ、原
料〔V〕１モルに対して２モルから５００モル量用いら
れ、好ましくは３から５０モル量である。３級アルコー
ルの脱離基を向上させる試薬としては、例えば、塩化メ
タンスルホニル、塩化ｐ−トルエンスルホニル、塩化ト
リフルオロメタンスルホニルなどのスルホニルクロリド
類、塩化チオニル、オキシ塩化りん、三ヨウ化りんなど
が用いられ、原料〔V〕１モルに対して１モルから１０
０モル量用いられ、好ましくは１から３０モル量であ
る。本反応は通常反応に影響のない有機溶媒中で行われ
る。反応に悪影響のない有機溶媒としては、例えば、ジ
メチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドなどのアミ
ド類、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化
炭化水素類、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒ
ドロフランなどのエーテル類、酢酸メチル、酢酸エチル
などのエステル類、アセトニトリル、プロピオニトリル
などのニトリル類、ニトロメタン、ニトロエタンなどの
ニトロ化合物、アセトン、メチルエチルケトンなどのケ
トン類、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類な
どが用いられ、これらは一種または二種以上適宜の割合
で混合して用いてもよい。また塩基を溶媒として用いる
こともできる。反応温度は−５０から１５０℃、好まし
くは−２０から５０℃である。反応温度は５分から５日
間程度である。Step C is a de-YOH reaction, and when Y is iodine, for example, a method of Comfort et al. In which tin (II) chloride phosphorus oxychloride is reacted in pyridine [Journal of Chemical Society, 112 ( 1959)], an exomethylene compound [VI] or a salt thereof can be produced. Further, when Y is alkyl selenium, aryl selenium, alkylthio, arylthio, etc., by converting the tertiary alcohol into a group having good eliminability under basic conditions, the de-YOH reaction proceeds and the exomethylene compound [V
I] or a salt thereof can be produced. In that case,
As the base, for example, a tertiary amine such as triethylamine, pyridine or dimethylaminopyridine is used, and is used in an amount of 2 to 500 mol, preferably 3 to 50 mol, per 1 mol of the raw material [V]. As the reagent for improving the leaving group of the tertiary alcohol, for example, sulfonyl chlorides such as methanesulfonyl chloride, p-toluenesulfonyl chloride, trifluoromethanesulfonyl chloride, thionyl chloride, phosphorus oxychloride, phosphorus triiodide, etc. are used. 1 to 10 mol per 1 mol of the raw material [V]
0 molar amount is used, and preferably 1 to 30 molar amount. This reaction is usually performed in an organic solvent that does not affect the reaction. Examples of the organic solvent that does not adversely affect the reaction include amides such as dimethylformamide and dimethylacetamide, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and chloroform, ethers such as diethyl ether, dioxane and tetrahydrofuran, methyl acetate and ethyl acetate. Ester, acetonitrile, nitriles such as propionitrile, nitro compounds such as nitromethane and nitroethane, ketones such as acetone and methyl ethyl ketone, and aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene are used. You may use it in mixture by 1 or more types in an appropriate ratio. A base can also be used as a solvent. The reaction temperature is -50 to 150 ° C, preferably -20 to 50 ° C. The reaction temperature is about 5 minutes to 5 days.
【００２１】工程Ｄは、フマギロール誘導体の６位ヒド
ロキシル基の脱保護反応であり、自体公知の方法が用い
られる（工程Ｂと同じ参考文献）。工程Ｅは、化合物
〔VII〕またはその塩のヒドロキシル基および化合物
〔X〕またはその塩のアミノ基および化合物〔XIII〕ま
たはその塩のメルカプト基のアシル化、アルキル化、カ
ルバモイル化およびスルホニル化反応である。アシル
化、カルバモイル化、アルキル化またはスルホニル化反
応を行う際には、必要に応じてＲ1中のヒドロキシル、
アミノ、アルキルアミノおよび含窒素複素環を保護して
おくと反応を有利に進行させることができる。Ｒ1中の
ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノおよび含窒素複
素環の保護および脱保護は自体公知の方法が用いられる
［参考文献：Greene, T. W., “Protective Group in O
rganic Synthesis”, John Wiley ＆ Sons, New York
（1991）］。アシル化剤、カルバモイル化剤、アルキル
化剤、スルホニル化剤などにアミノ、ヒドロキシル、カ
ルボキシルなどの置換基が存在する場合にはこれらの置
換基は保護されていることが好ましく、生成物の安定性
に応じて適当な保護基が選択される。好ましい保護基の
例としては、アミノの場合には、例えば４−ニトロベン
ジルオキシカルボニル、２−トリメチルシリルエトキシ
カルボニルなどがあげられ、ヒドロキシルの場合にはた
とえば４−ニトロベンジル、ｔ−ブチルジメチルシリル
などが挙げられ、またカルボキシルの場合にはたとえば
４−ニトロベンジルなどが挙げられる。脱保護法として
は接触還元や、フルオライドイオンを反応させる通常の
方法が採用され得る。なおカルバモイル化反応およびア
ルキル化反応の場合には、カルボキシル基の保護基とし
てメチル基、エチル基などの低級アルキル基を使用し、
反応後穏和なアルカリ性条件下で加水分解することによ
り脱保護することも可能である。Step D is a deprotection reaction of the 6-position hydroxyl group of the fumagillol derivative, and a method known per se is used (the same reference as step B). Step E is an acylation, alkylation, carbamoylation and sulfonylation reaction of the hydroxyl group of compound [VII] or a salt thereof and the amino group of compound [X] or a salt thereof and the mercapto group of compound [XIII] or a salt thereof. is there. When carrying out an acylation, carbamoylation, alkylation or sulfonylation reaction, if necessary, a hydroxyl group in R 1 ,
If the amino, alkylamino and nitrogen-containing heterocycle are protected, the reaction can proceed advantageously. A method known per se is used for the protection and deprotection of hydroxyl, amino, alkylamino and nitrogen-containing heterocycle in R 1 [Reference: Greene, TW, “Protective Group in O.
rganic Synthesis ”, John Wiley & Sons, New York
(1991)]. When substituents such as amino, hydroxyl, and carboxyl are present in acylating agents, carbamoylating agents, alkylating agents, sulfonylating agents, etc., these substituents are preferably protected, and stability of the product A suitable protecting group is selected according to Examples of preferable protecting groups include 4-nitrobenzyloxycarbonyl and 2-trimethylsilylethoxycarbonyl in the case of amino, and 4-nitrobenzyl, t-butyldimethylsilyl and the like in the case of hydroxyl. In the case of carboxyl, for example, 4-nitrobenzyl and the like can be mentioned. As the deprotection method, a catalytic reduction or a usual method of reacting with a fluoride ion can be adopted. In the case of a carbamoylation reaction and an alkylation reaction, a lower alkyl group such as a methyl group or an ethyl group is used as a carboxyl group protecting group,
It is also possible to deprotect by hydrolyzing under mild alkaline conditions after the reaction.
【００２２】１） アシル化反応 該アシル化反応は、ヒドロキシ体〔VII〕、アミノ体
〔X〕またはメルカプト体〔XIII〕（以下原料と略称す
る）に、例えば酸無水物、酸ハライド（例えば、酸クロ
ライド、酸ブロマイドなど）などの活性化されたカルボ
ン酸の反応性誘導体を反応させることにより行なわれ
る。すなわち、通常下式で示される反応により行なわれ
る。 Ｒ2aＯＨまたはその反応性誘導体＋原料→化合物〔I〕 〔本式中のＲ2aはアルカノイル基、アロイル基、複素環
カルボニル基などのカルボン酸から誘導される基を示
す。〕 該カルボン酸の反応性誘導体は、原料１モルに対し通常
約１モルから１０倍モル量、好ましくは１から５倍モル
量用いられる。1) Acylation Reaction The acylation reaction is carried out by using, for example, an acid anhydride or an acid halide (eg It is carried out by reacting a reactive derivative of an activated carboxylic acid such as acid chloride and acid bromide. That is, it is usually carried out by the reaction represented by the following formula. R 2a OH or its reactive derivative + raw material → compound [I] [R 2a in the formula represents a group derived from a carboxylic acid such as an alkanoyl group, an aroyl group and a heterocyclic carbonyl group. The reactive derivative of the carboxylic acid is usually used in an amount of about 1 to 10 times, preferably 1 to 5 times the molar amount of the starting material.
【００２３】本反応は、通常、塩基の存在下で行なわれ
る。該塩基としては、例えばジイソプロピルエチルアミ
ン、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルア
ミノピリジンなどの三級アミン、炭酸水素ナトリウム、
炭酸水素カリウムなどの炭酸水素アルカリ金属類、炭酸
カリウム、炭酸ナトリウムなどの炭酸アルカリ金属類、
水素化ナトリウム、水素化カリウムなどの水素化アルカ
リ金属類、ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルア
ミドなどの有機金属類などが用いられ、その添加量は通
常、原料１モルに対して約１モルから１０倍モル量であ
る。本反応は通常反応に悪影響のない有機溶媒中で行な
われる。反応に悪影響のない有機溶媒としては、例えば
ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドなどのア
ミド類、ジクロロメタン、クロロホルム、１,２−ジク
ロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、ジエチルエー
テル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル
類、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソブチル、プロピ
オン酸メチルなどのエステル類、アセトニトリル、プロ
ピオニトリルなどのニトリル類、ニトロメタン、ニトロ
エタンなどのニトロ化合物、アセトン、メチルエチルケ
トンなどのケトン類、ベンゼン、トルエンなどの芳香族
炭化水素類などが用いられ、これらは一種または二種以
上適宜の割合で混合して用いてもよい。また、塩基とし
て用いた三級アミンをそのまま溶媒として用いてもよ
い。反応温度は、カルボン酸誘導体、塩基、溶媒の量、
種類などによって異なるが、−８０から１００℃、好ま
しくは０℃から室温（ここで室温とは、約２０〜３５℃
程度を意味する。別段のことわりのない限り以下同様）
である。反応時間は３０分から５日間程度である。This reaction is usually carried out in the presence of a base. Examples of the base include tertiary amines such as diisopropylethylamine, triethylamine, pyridine, N, N-dimethylaminopyridine, sodium hydrogencarbonate,
Alkali metal bicarbonates such as potassium hydrogen carbonate, Alkali metal carbonates such as potassium carbonate and sodium carbonate,
Alkali metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride, organometals such as butyllithium and lithium diisopropylamide are used, and the addition amount thereof is usually about 1 to 10 times mol per mol of the raw material. Is the amount. This reaction is usually carried out in an organic solvent that does not adversely influence the reaction. Examples of organic solvents that do not adversely affect the reaction include amides such as dimethylformamide and dimethylacetamide, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, and 1,2-dichloroethane, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, and dioxane, acetic acid. Esters such as methyl, ethyl acetate, isobutyl acetate and methyl propionate, nitriles such as acetonitrile and propionitrile, nitro compounds such as nitromethane and nitroethane, ketones such as acetone and methyl ethyl ketone, aromatic carbonization such as benzene and toluene. Hydrogen or the like is used, and one kind or two or more kinds thereof may be mixed and used at an appropriate ratio. Further, the tertiary amine used as the base may be directly used as the solvent. The reaction temperature is the amount of carboxylic acid derivative, base, solvent,
The temperature varies depending on the type and the like, but is −80 to 100 ° C., preferably 0 ° C. to room temperature (here, room temperature is about 20 to 35 ° C.
Means degree. Unless otherwise specified, the same applies below).
It is. The reaction time is about 30 minutes to 5 days.
【００２４】２） アルキル化反応 該アルキル化反応は、原料に式Ｒ2b−Ｚ〔本式中のＲ2b
は置換基を有していてもよい炭化水素基、Ｚは脱離基
（例えば、塩素、臭素、ヨウ素などのハロゲン）を示
す。〕で表わされるアルキルハライド、ジアルキル硫酸
（例えば、ジメチル硫酸、ジエチル硫酸など）などのア
ルキル化剤を反応させることにより行なわれる。該アル
キル化剤は、原料１モルに対し通常約１モルから５倍モ
ル量用いられる。本反応は、通常、塩基の存在下で行な
われる。該塩基としては、前述の炭酸水素アルカリ金属
類、炭酸アルカリ金属類、水素化アルカリ金属類、有機
金属類等が用いられ、その添加量は通常、原料１モルに
対して約１モルから５倍モル量である。本反応は通常反
応に悪影響のない有機溶媒中で行なわれる。反応に悪影
響のない有機溶媒としては、前述のアミド類、ハロゲン
化炭化水素類、エーテル類、エステル類、ニトリル類、
ニトロ化合物、ケトン類、芳香族炭化水素類が用いら
れ、これらは一種または二種以上適宜の割合で混合して
用いてもよい。反応温度は、アルキル化剤、塩基、溶媒
の量、種類等によって異なるが−８０から１００℃、好
ましくは０℃から室温である。反応時間は、２０分から
５日間程度である。2) Alkylation reaction The alkylation reaction is carried out by using the starting material of the formula R 2b -Z [R 2b
Is a hydrocarbon group which may have a substituent, and Z is a leaving group (for example, halogen such as chlorine, bromine or iodine). ] It is carried out by reacting an alkylating agent such as an alkyl halide or a dialkylsulfate (eg, dimethylsulfate, diethylsulfate, etc.) represented by The alkylating agent is usually used in an amount of about 1 to 5 times the molar amount of the starting material. This reaction is usually performed in the presence of a base. As the base, the above-mentioned alkali metal hydrogencarbonates, alkali metal carbonates, alkali metal hydrides, organic metals and the like are used, and the addition amount thereof is usually about 1 to 5 times per mol of the raw material. It is a molar amount. This reaction is usually carried out in an organic solvent that does not adversely influence the reaction. Examples of the organic solvent that does not adversely affect the reaction include amides, halogenated hydrocarbons, ethers, esters, nitriles,
Nitro compounds, ketones, and aromatic hydrocarbons are used, and these may be used alone or in combination of two or more at an appropriate ratio. The reaction temperature varies depending on the amount and type of the alkylating agent, the base, the solvent, etc., but is −80 to 100 ° C., preferably 0 ° C. to room temperature. The reaction time is about 20 minutes to 5 days.
【００２５】３） カルバモイル化反応 モノ置換カルバモイル基を導入するためのカルバモイル
化反応は、通常、原料にイソシアナートを反応させるこ
とにより行なわれる。例えば、下式で示される反応によ
り製造される。 Ｒ2cＮＣＯ＋原料→化合物〔I〕 （本式中のＲ2cは、カルバモイルの置換基などを表
す。） 該イソシアナートは、原料１モルに対し通常約１モルか
ら５倍モル量用いる。本反応は、通常、塩基の存在下で
行なわれる。該塩基としては、前述の三級アミン、炭酸
水素アルカリ金属類、炭酸アルカリ金属類、水素化アル
カリ金属類、有機金属類などが用いられ、その添加量は
通常、原料１モルに対して約０．１モルから５倍モル量
である。本反応は通常反応に悪影響のない有機溶媒中で
行なわれる。反応に悪影響のない有機溶媒としては、前
述のアミド類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、エ
ステル類、ニトリル類、ニトロ化合物、ケトン類、芳香
族炭化水素類が用いられ、これらは一種または二種以上
適宜の割合で混合して用いてもよい。また塩基として用
いた三級アミンをそのまま溶媒として用いてもよい。反
応温度は、イソシアナート、塩基、溶媒の量、種類によ
って異なるが通常、約−８０から１００℃、好ましくは
０℃から室温である。反応時間は、１時間から５日間程
度である。このようにして得られたモノ置換カルバモイ
ル基を有する化合物の中で、例えばクロロアセチルカル
バモイル、トリクロロアセチルカルバモイルなどを有す
る化合物は通常の方法（例えば、塩基性条件下で室温な
いし加温）でクロロアセチル基やトリクロロアセチル基
を除去してカルバモイル基を有する化合物に変換するこ
ともできる。また、該カルバモイル化反応は、原料にカ
ルバモイルハライドを反応させることによっても行なわ
れる。該カルバモイルハライドは、原料１モルに対し、
通常約１モルから５倍モル量用いる。3) Carbamoylation Reaction The carbamoylation reaction for introducing a mono-substituted carbamoyl group is usually carried out by reacting a raw material with an isocyanate. For example, it is produced by the reaction represented by the following formula. R 2c NCO + Raw material → Compound [I] (R 2c in the formula represents a carbamoyl substituent or the like.) The isocyanate is usually used in an amount of about 1 to 5 moles per 1 mole of the raw material. This reaction is usually performed in the presence of a base. As the base, the above-mentioned tertiary amine, alkali metal hydrogen carbonate, alkali metal carbonate, alkali metal hydride, organic metal and the like are used, and the addition amount thereof is usually about 0 relative to 1 mol of the raw material. 0.1 to 5 times the molar amount. This reaction is usually carried out in an organic solvent that does not adversely influence the reaction. As the organic solvent that does not adversely affect the reaction, the above-mentioned amides, halogenated hydrocarbons, ethers, esters, nitrites, nitro compounds, ketones, and aromatic hydrocarbons are used. You may use it in mixture by 1 or more types in an appropriate ratio. Further, the tertiary amine used as the base may be directly used as the solvent. The reaction temperature will differ depending on the amount and type of isocyanate, base, solvent, but is usually about -80 to 100 ° C, preferably 0 ° C to room temperature. The reaction time is about 1 hour to 5 days. Among the compounds having a mono-substituted carbamoyl group thus obtained, for example, compounds having chloroacetylcarbamoyl, trichloroacetylcarbamoyl and the like can be chloroacetylated by a conventional method (eg, room temperature to warming under basic conditions). It is also possible to convert the compound having a carbamoyl group by removing the group and the trichloroacetyl group. The carbamoylation reaction is also carried out by reacting the raw material with a carbamoyl halide. The carbamoyl halide is based on 1 mol of the raw material.
Usually, about 1 to 5 times the molar amount is used.
【００２６】本反応は、通常、塩基の存在下で行なわれ
る。該塩基としては、前述の三級アミン、炭酸水素アル
カリ金属類、炭酸アルカリ金属類、水素化アルカリ金属
類、有機アルカリ金属類などが用いられ、その添加量は
通常、原料１モルに対して約１モルから５倍モル量であ
る。本反応は、通常反応に悪影響のない有機溶媒中で行
なわれる。反応に悪影響のない有機溶媒としては、前述
のアミド類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、エス
テル類、ニトリル類、ニトロ化合物、ケトン類、芳香族
炭化水素類が用いられ、これらは一種または二種以上適
宜の割合で混合して用いてもよい。また、塩基として用
いた三級アミンをそのまま溶媒として用いてもよい。反
応温度は、カルバモイルハライド、塩基、溶媒の量、種
類によって異なるが約０℃の温度から反応媒質の約還流
温度の温度、好ましくは約２５℃から還流温度で行なわ
れる。また、該カルバモイル化反応は、原料にクロロギ
酸エステル（例えば、クロロギ酸フェニル、クロロギ酸
エチル、クロロギ酸イソブチル、クロロギ酸１−クロロ
−エチルなど）や、１,１−カルボニルジイミダゾール
を反応させて、活性エステルにした後、一級または二級
アミン類と反応させることによつても行なわれる。該ク
ロロギ酸エステル類や１,１−カルボニルジイミダゾー
ルおよびアミン類は原料１モルに対し、通常１モルから
５倍モル量用いられる。This reaction is usually carried out in the presence of a base. As the base, the above-mentioned tertiary amine, alkali metal hydrogen carbonate, alkali metal carbonate, alkali metal hydride, organic alkali metal, etc. are used, and the addition amount thereof is usually about 1 mol of the raw material. It is 1 to 5 times the molar amount. This reaction is usually carried out in an organic solvent that does not adversely affect the reaction. As the organic solvent that does not adversely affect the reaction, the above-mentioned amides, halogenated hydrocarbons, ethers, esters, nitrites, nitro compounds, ketones, and aromatic hydrocarbons are used. You may use it in mixture by 1 or more types in an appropriate ratio. Further, the tertiary amine used as the base may be directly used as the solvent. The reaction temperature varies depending on the amount and kind of the carbamoyl halide, the base and the solvent, but the reaction temperature is about 0 ° C. to about the reflux temperature of the reaction medium, preferably about 25 ° C. to the reflux temperature. The carbamoylation reaction is carried out by reacting the raw material with a chloroformate (eg, phenyl chloroformate, ethyl chloroformate, isobutyl chloroformate, 1-chloro-ethyl chloroformate, etc.) or 1,1-carbonyldiimidazole. It is also carried out by converting the compound into an active ester and then reacting it with a primary or secondary amine. The chloroformic acid esters, 1,1-carbonyldiimidazole and amines are usually used in an amount of 1 mol to 5 times mol per mol of the raw material.
【００２７】本反応において、原料とクロロギ酸エステ
ルの反応は通常、塩基の存在下で行なわれる。該塩基と
しては、前述の三級アミン、炭酸水素アルカリ金属類、
炭酸アルカリ金属類、水素化アルカリ金属類、有機アル
カリ金属類などが用いられ、その添加量は通常、原料１
モルに対して約１モルから５倍モル量である。本反応は
通常反応に悪影響のない有機溶媒中で行なわれる。反応
に悪影響のない有機溶媒としては、前述のアミド類、ハ
ロゲン化炭化水素類、エーテル類、エステル類、ニトリ
ル類、ニトロ化合物、ケトン類、芳香族炭化水素類が用
いられ、これらは一種または二種以上適宜の割合で混合
して用いてもよい。反応温度は、クロロギ酸エステル、
塩基、アミン類、溶媒の量、種類などによって異なる
が、−２０℃から反応媒質の還流温度、好ましくは０℃
から５０℃で行なわれる。なお、中間体として得られる
活性エステル類もまた本発明の目的化合物〔I〕に含ま
れる。モノ置換カルバモイル基を有する化合物のうち、
置換基を有している低級アルカノイルカルバモイル基を
有する化合物は、クロロアセチルカルバモイルを有する
化合物に対して、求核試薬を反応させることによっても
製造できる。該求核試薬としては低級カルボン酸、低級
チオカルボン酸、チオール類、アミン類などもしくはそ
れらの金属塩が用いられる。In this reaction, the reaction between the raw materials and the chloroformate is usually carried out in the presence of a base. As the base, the above-mentioned tertiary amine, alkali metal hydrogen carbonate,
Alkali metal carbonates, alkali metal hydrides, organic alkali metals, etc. are used, and the addition amount is usually 1
The amount is about 1 to 5 times the molar amount. This reaction is usually carried out in an organic solvent that does not adversely influence the reaction. As the organic solvent that does not adversely affect the reaction, the above-mentioned amides, halogenated hydrocarbons, ethers, esters, nitrites, nitro compounds, ketones, and aromatic hydrocarbons are used. You may use it in mixture by 1 or more types in an appropriate ratio. The reaction temperature is chloroformate,
Depending on the amount and type of base, amines, solvent, etc., it is -20 ° C to the reflux temperature of the reaction medium, preferably 0 ° C.
To 50 ° C. The active esters obtained as intermediates are also included in the target compound [I] of the present invention. Of the compounds having a mono-substituted carbamoyl group,
The compound having a lower alkanoylcarbamoyl group having a substituent can also be produced by reacting a compound having chloroacetylcarbamoyl with a nucleophile. As the nucleophile, lower carboxylic acid, lower thiocarboxylic acid, thiols, amines and the like or metal salts thereof are used.
【００２８】本反応は、通常反応に悪影響のない有機溶
媒中で行なわれる。反応に悪影響のない有機溶媒として
は、例えば、前述の脂肪族飽和炭化水素類、アルコール
類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、エ
ステル類、ニトリル類、ニトロ化合物、ケトン類、芳香
族炭化水素類が用いられ、これらは一種または二種以上
適宜の割合で混合して用いてもよい。また、本反応は、
通常塩基の存在下で行なわれる。該塩基としては、前述
の三級アミン、炭酸水素アルカリ金属類、炭酸アルカリ
金属類、水素化アルカリ金属類、有機アルカリ金属類な
どが用いられ、その添加量は通常、原料に対して約１モ
ルから５倍モル量である。反応温度は、求核試薬、塩
基、溶媒の量、種類等によって異なるが通常−８０から
１００℃、好ましくは０℃から室温である。反応温度
は、２０分から５日間程度である。This reaction is usually carried out in an organic solvent that does not adversely affect the reaction. Examples of the organic solvent that does not adversely affect the reaction include the above-mentioned saturated aliphatic hydrocarbons, alcohols, amides, halogenated hydrocarbons, ethers, esters, nitriles, nitro compounds, ketones and aromatics. Hydrocarbons are used, and these may be used alone or in combination of two or more kinds at an appropriate ratio. In addition, this reaction
It is usually carried out in the presence of a base. As the base, the above-mentioned tertiary amine, alkali metal hydrogen carbonate, alkali metal carbonate, alkali metal hydride, organic alkali metal and the like are used, and the addition amount thereof is usually about 1 mol based on the raw material. To 5 times the molar amount. The reaction temperature will differ depending on the amount and type of nucleophile, base, solvent, etc., but is usually −80 to 100 ° C., preferably 0 ° C. to room temperature. The reaction temperature is about 20 minutes to 5 days.
【００２９】４） スルホニル化反応 スルホニル化反応は、原料に、例えばスルホン酸無水
物、スルホン酸ハライド（例えば、スルホニルクロライ
ド、スルホニルブロマイドなど）などの活性化されたス
ルホン酸誘導体またはスルファモイルハライド（例え
ば、スルファモイルクロライド、スルファモイルブロマ
イドなど）などの活性化されたスルファミン酸誘導体を
反応させることにより行なわれる。すなわち、下式のよ
うに反応させることにより行なわれる。 Ｒ2dＯＨの反応性誘導体＋原料→化合物〔I〕 （本式中のＲ2dはアルキルスルホニル、アリールスルホ
ニル、スルファモイル基などのスルホン酸から誘導され
る基などを示す。） 該スルホン酸の反応性誘導体は、原料１モルに対し通常
約１モルから５倍モル量用いられる。本反応は、通常、
塩基の存在下で行なわれる。該塩基としては、前述の三
級アミン、炭酸水素アルカリ金属類、炭酸アルカリ金属
類、水素化アルカリ金属類、有機金属類などが用いら
れ、その添加量は通常、原料１モルに対して約１モルか
ら１０倍モル量である。本反応は通常反応に悪影響のな
い有機溶媒中で行なわれる。反応に悪影響のない有機溶
媒としては、前述のアミド類、ハロゲン化炭化水素類、
エーテル類、エステル類、ニトリル類、ニトロ化合物、
ケトン類、芳香族炭化水素類が用いられ、これらは一種
または二種以上適宜の割合で混合して用いてもよい。ま
た塩基として用いた三級アミンをそのまま溶媒として用
いてもよい。反応温度は、スルホン酸もしくはスルファ
ミン酸誘導体、塩基、溶媒の量、種類によって異なる
が、−８０から１００℃、好ましくは０℃から室温であ
る。反応時間は１０分間から５日間程度である。4) Sulfonylation Reaction In the sulfonylation reaction, as a raw material, for example, an activated sulfonic acid derivative such as sulfonic anhydride, sulfonic acid halide (eg, sulfonyl chloride, sulfonyl bromide, etc.) or sulfamoyl halide ( For example, it is carried out by reacting an activated sulfamic acid derivative such as sulfamoyl chloride, sulfamoyl bromide). That is, it is performed by reacting as in the following formula. Reactive derivative of R 2d OH + raw material → compound [I] (R 2d in the formula represents a group derived from sulfonic acid such as alkylsulfonyl, arylsulfonyl, sulfamoyl group, etc.) Reactivity of the sulfonic acid The derivative is usually used in an amount of about 1 to 5 times the molar amount of the raw material. This reaction is usually performed
It is carried out in the presence of a base. As the base, the above-mentioned tertiary amine, alkali metal hydrogen carbonate, alkali metal carbonate, alkali metal hydride, organic metal and the like are used, and the addition amount thereof is usually about 1 mol per 1 mol of the raw material. It is a molar amount to 10 times the molar amount. This reaction is usually carried out in an organic solvent that does not adversely influence the reaction. Examples of the organic solvent that does not adversely affect the reaction include the above-mentioned amides, halogenated hydrocarbons,
Ethers, esters, nitriles, nitro compounds,
Ketones and aromatic hydrocarbons are used, and these may be used alone or in combination of two or more kinds at an appropriate ratio. Further, the tertiary amine used as the base may be directly used as the solvent. The reaction temperature varies depending on the amounts and types of the sulfonic acid or sulfamic acid derivative, the base and the solvent, but is -80 to 100 ° C, preferably 0 ° C to room temperature. The reaction time is about 10 minutes to 5 days.
【００３０】工程Ｆは、化合物〔VII〕またはその塩の
ヒドロキシル基をカルボニル基に酸化する反応であり、
使用する酸化剤としては、例えばクロム酸−ピリジン
（Johns 試薬）、ピリジニウムクロロクロメート（ＰＣ
Ｃ）、ピリジニウムジクロメート（ＰＤＣ）などのクロ
ム酸塩、過マンガン酸塩、二酸化マンガン、四酢酸鉛、
四酸化ルテニウム、過ルテニウム酸テトラプロピルアン
モニウム、ジメチルスルホキシド−オキザリルクロリド
−トリエチルアミン（Swern's 酸化）、セリウム（IV）
塩、バナジウム酸塩などがあげられる。酸化剤は原料
〔VII〕１モルに対して０.１モルから５０モル量用いら
れ、好ましくは０.１から１０モル量である。ルテニウ
ム試薬のように触媒的に作用させる場合は、酸化補助剤
として、例えばＮ−メチルモルホリンオキシドなどのＮ
−オキシド類などが原料の約１.５から５倍モル量程度
用いられる。本反応は通常反応に影響のない溶媒中で行
われる。反応に悪影響のない有機溶媒としては、例え
ば、ヘキサン、ペンタンなどの飽和炭化水素類、酢酸、
プロピオン酸などの脂肪族カルボン酸類、ジメチルホル
ムアミド、ジメチルアセトアミドなどのアミド類、ジク
ロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素
類、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラ
ンなどのエーテル類、酢酸メチル、酢酸エチルなどのエ
ステル類、アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニ
トリル類、ニトロメタン、ニトロエタンなどのニトロ化
合物、アセトン、メチルエチルケトンなどのケトン類、
ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類などが用い
られ、これらは一種または二種以上適宜の割合で混合し
て用いてもよい。本反応においてモレキュラーシーブス
などの脱水剤を添加すると反応が効率よく進行する場合
がある。反応温度は−５０から１００℃、好ましくは−
２０から５０℃である。反応時間は５分から５日間程度
である。Step F is a reaction for oxidizing the hydroxyl group of compound [VII] or a salt thereof to a carbonyl group,
Examples of the oxidizing agent used include chromic acid-pyridine (Johns reagent), pyridinium chlorochromate (PC
C), chromates such as pyridinium dichromate (PDC), permanganates, manganese dioxide, lead tetraacetate,
Ruthenium tetraoxide, tetrapropylammonium perruthenate, dimethylsulfoxide-oxalyl chloride-triethylamine (Swern's oxidation), cerium (IV)
Examples thereof include salts and vanadate salts. The oxidizing agent is used in an amount of 0.1 to 50 mol, preferably 0.1 to 10 mol, per 1 mol of the raw material [VII]. When it acts catalytically like a ruthenium reagent, it may be used as an oxidative aid such as N-methylmorpholine oxide.
-Oxides and the like are used in about 1.5 to 5 times the molar amount of the raw materials. This reaction is usually performed in a solvent that does not affect the reaction. Examples of the organic solvent that does not adversely affect the reaction include, for example, hexane, saturated hydrocarbons such as pentane, acetic acid,
Aliphatic carboxylic acids such as propionic acid, amides such as dimethylformamide and dimethylacetamide, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and chloroform, ethers such as diethyl ether, dioxane and tetrahydrofuran, esters such as methyl acetate and ethyl acetate. , Nitriles such as acetonitrile and propionitrile, nitro compounds such as nitromethane and nitroethane, ketones such as acetone and methyl ethyl ketone,
Aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene are used, and these may be used alone or in admixture of two or more at an appropriate ratio. In this reaction, if a dehydrating agent such as molecular sieves is added, the reaction may proceed efficiently. The reaction temperature is −50 to 100 ° C., preferably −
20 to 50 ° C. The reaction time is about 5 minutes to 5 days.
【００３１】工程Ｇは、化合物〔IX〕またはその塩のカ
ルボニル基をアミノ基に変換する還元的アミノ化反応で
あり、酢酸アンモニウムの存在下、例えばシアノ水素化
ホウ素ナトリウムなどの金属ハイドライド類、パラジウ
ム炭素などを触媒とする接触還元法などで還元すること
によって化合物〔X〕においてＲ5が水素原子である化合
物を製造することができる。また酢酸アンモニウムのか
わりに一級アミン（Ｒ5ＮＨ2）を使用し、反応液のpＨ
を中性から弱酸性に保って還元すると化合物〔X〕また
はその塩においてＲ5が炭化水素基である場合の化合物
を製造することができる。酢酸アンモニウムや一級アミ
ンは、原料〔IX〕の通常１モルから１０倍モル量好まし
くは約１から５倍モル量程度用いられる。金属ハイドラ
イドは原料の通常１モルから１０倍モル量好ましくは約
１から５倍モル量程度用いられる。本反応は通常反応に
影響のない溶媒中で行われる。反応に悪影響のない有機
溶媒としては、例えばヘキサン、ペンタンなどの飽和炭
化水素類、メタノール、エタノールなどのアルコール
類、酢酸、プロピオン酸などの脂肪族カルボン酸類、ジ
メチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドなどのアミ
ド類、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化
炭化水素類、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒ
ドロフランなどのエーテル類、酢酸メチル、酢酸エチル
などのエステル類、アセトニトリル、プロピオニトリル
などのニトリル類、ニトロメタン、ニトロエタンなどの
ニトロ化合物、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水
素類などが用いられ、これらは一種または二種以上適宜
の割合で混合して用いてもよい。本反応においてカルボ
ニル化合物とアミンから効率よくイミンを生成させるた
めにモレキュラーシーブスなどの脱水剤を添加すると反
応が効率よく進行する。反応温度は−５０から１００
℃、好ましくは０から５０℃である。反応時間は５分か
ら５日間程度である。Step G is a reductive amination reaction for converting the carbonyl group of compound [IX] or a salt thereof into an amino group, and is carried out in the presence of ammonium acetate, for example, metal hydrides such as sodium cyanoborohydride, palladium. A compound [X] in which R 5 is a hydrogen atom can be produced by reduction by a catalytic reduction method using carbon or the like as a catalyst. A primary amine (R 5 NH 2 ) was used instead of ammonium acetate, and the pH of the reaction solution was
Is reduced to neutral to weakly acidic to give a compound [X] or a salt thereof in which R 5 is a hydrocarbon group. Ammonium acetate and primary amine are generally used in an amount of 1 to 10 times, preferably about 1 to 5 times the molar amount of the raw material [IX]. The metal hydride is usually used in a molar amount of 1 to 10 times, preferably about 1 to 5 times the molar amount of the raw material. This reaction is usually performed in a solvent that does not affect the reaction. Examples of organic solvents that do not adversely affect the reaction include hexane, saturated hydrocarbons such as pentane, alcohols such as methanol and ethanol, acetic acid, aliphatic carboxylic acids such as propionic acid, amides such as dimethylformamide and dimethylacetamide, Halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and chloroform, ethers such as diethyl ether, dioxane and tetrahydrofuran, esters such as methyl acetate and ethyl acetate, nitriles such as acetonitrile and propionitrile, nitro compounds such as nitromethane and nitroethane, Aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene are used, and these may be used alone or in admixture of two or more at an appropriate ratio. In this reaction, if a dehydrating agent such as molecular sieves is added to efficiently generate an imine from a carbonyl compound and an amine, the reaction proceeds efficiently. Reaction temperature is -50 to 100
C., preferably 0 to 50.degree. The reaction time is about 5 minutes to 5 days.
【００３２】工程Ｈは、二重結合の酸化的開裂反応であ
り、例えばオゾンによる開裂反応、四酸化オスミウムの
ジオール化とそれに続くメタ過ヨウ素酸ナトリウムによ
る開裂反応などによりケトン化合物〔VIII〕および〔X
I〕またはこれらの塩を製造することができる。四酸化
オスミウムのジオール化とそれに続くメタ過ヨウ素酸ナ
トリウムによる開裂反応では、四酸化オスミウムは原料
〔Ia〕、〔Ib〕の約０.０１から０.１倍モル用いられ、
四酸化オスミウムを触媒的に作用させるための補助酸化
剤として、例えばＮ−メチルモルホリンオキシドなどの
Ｎ−オキシド類、過酸化水素などが原料〔Ia〕、〔Ib〕
の約１.５から５倍モル量程度用いられる。メタ過ヨウ
素酸ナトリウムは原料〔Ia〕、〔Ib〕の通常１モルから
１０倍モル量好ましくは約１.５から５倍モル量程度用
いられる。本反応は通常反応に影響のない溶媒中で行わ
れる。反応に悪影響のない有機溶媒としては、例えばヘ
キサン、ペンタンなどの飽和炭化水素類、メタノール、
エタノールなどのアルコール類、水、ジメチルホルムア
ミド、ジメチルアセトアミドなどのアミド類、ジクロロ
メタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類、ジ
エチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなど
のエーテル類、酢酸メチル、酢酸エチルなどのエステル
類、アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル
類、ニトロメタン、ニトロエタンなどのニトロ化合物、
ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類などが用い
られ、これらは一種または二種以上適宜の割合で混合し
て用いてもよい。反応温度は−８０から１００℃、好ま
しくは０から５０℃である。反応時間は５分から５日間
程度である。工程Ｉは、化合物〔VIII〕および〔XI〕ま
たはこれらの塩のケトンから炭素−炭素二重結合を形成
する反応であり、例えばウイッティッヒ（Wittig）反応
を利用することによりアルキリデンシクロヘキサン化合
物〔Ic〕、〔Id〕またはこれらの塩を製造することがで
きる。ウイッティッヒ（Wittig）型反応試薬としては、
例えばトリフェニルアルキルホスホニウム塩などのホス
ホニウム塩類、ジメトキシホスホリルアルキル、ジエト
キシホスホリルアルキルなどのホーナー・エモンス（Ho
rner−Emmons）型ウイッティッヒ試薬類などが用いら
れ、原料〔VIII〕、〔XI〕またはこれらの塩１モルに対
して１モルから１０倍モル量用いられ、好ましくは１か
ら３倍モル量である。本反応は通常反応に影響のない有
機溶媒中で行われる。反応に悪影響のない有機溶媒とし
ては、例えばヘキサン、ペンタンなどの飽和炭化水素
類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドなど
のアミド類、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロ
ゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、ジオキサン、テ
トラヒドロフランなどのエーテル類、酢酸メチル、酢酸
エチルなどのエステル類、アセトニトリル、プロピオニ
トリルなどのニトリル類、ニトロメタン、ニトロエタン
などのニトロ化合物、ベンゼン、トルエンなどの芳香族
炭化水素類などが用いられ、これらは一種または二重以
上適宜の割合で混合して用いてもよい。また、本反応は
通常塩基の存在下で行われる。該塩基としては、水素化
アルカリ金属類、有機アルカリ金属類、アルカリ金属ア
ルコキシド類などが用いられ、その添加量は原料に対し
て約１から５倍モル量である。反応温度は−８０から１
００℃、好ましくは−２０から５０℃である。反応時間
は５分から５日程度である。Step H is an oxidative cleavage reaction of a double bond, which is carried out, for example, by a cleavage reaction with ozone, a diolation of osmium tetroxide and a subsequent cleavage reaction with sodium metaperiodate, etc. X
I] or salts thereof can be prepared. In the diolation of osmium tetroxide and the subsequent cleavage reaction with sodium metaperiodate, osmium tetroxide is used in about 0.01 to 0.1 times the molar amount of the raw materials [Ia] and [Ib].
N-oxides such as N-methylmorpholine oxide, hydrogen peroxide, etc., are used as auxiliary oxidants for catalytically acting osmium tetroxide as raw materials [Ia], [Ib].
It is used in a molar amount of about 1.5 to 5 times. Sodium metaperiodate is generally used in an amount of 1 to 10 times, preferably about 1.5 to 5 times the molar amount of the raw materials [Ia] and [Ib]. This reaction is usually performed in a solvent that does not affect the reaction. Examples of organic solvents that do not adversely affect the reaction include hexane, saturated hydrocarbons such as pentane, methanol,
Alcohols such as ethanol, water, amides such as dimethylformamide and dimethylacetamide, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and chloroform, ethers such as diethyl ether, dioxane and tetrahydrofuran, esters such as methyl acetate and ethyl acetate, Nitriles such as acetonitrile and propionitrile, nitro compounds such as nitromethane and nitroethane,
Aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene are used, and these may be used alone or in admixture of two or more at an appropriate ratio. The reaction temperature is -80 to 100 ° C, preferably 0 to 50 ° C. The reaction time is about 5 minutes to 5 days. Step I is a reaction for forming a carbon-carbon double bond from a ketone of the compounds [VIII] and [XI] or a salt thereof, for example, an alkylidenecyclohexane compound [Ic] by utilizing a Wittig reaction, [Id] or salts thereof can be prepared. As a Wittig type reaction reagent,
For example, phosphonium salts such as triphenylalkylphosphonium salts, dimethoxyphosphorylalkyl, diethoxyphosphorylalkyl, etc.
rner-Emmons) type Wittig reagents and the like are used, and are used in an amount of 1 to 10 times, preferably 1 to 3 times the molar amount of the raw materials [VIII], [XI] or salts thereof. . This reaction is usually performed in an organic solvent that does not affect the reaction. Examples of the organic solvent that does not adversely influence the reaction include saturated hydrocarbons such as hexane and pentane, amides such as dimethylformamide and dimethylacetamide, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and chloroform, diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran and the like. Ethers, esters such as methyl acetate and ethyl acetate, nitriles such as acetonitrile and propionitrile, nitro compounds such as nitromethane and nitroethane, and aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene are used. You may mix and use double or more at an appropriate ratio. This reaction is usually performed in the presence of a base. As the base, alkali metal hydrides, organic alkali metals, alkali metal alkoxides and the like are used, and the addition amount thereof is about 1 to 5 times the molar amount of the raw material. Reaction temperature is -80 to 1
The temperature is 00 ° C, preferably -20 to 50 ° C. The reaction time is about 5 minutes to 5 days.
【００３３】工程Ｊは、ヒドロキシル基からアシルメル
カプト基に変換する反応であり、例えばヒドロキシル基
を直接光延反応に付することにより、あるいはヒドロキ
シル基を脱離基に変換後、チオ酢酸カリウムなどで置換
反応させることにより、アシルメルカプト化合物〔XI
I〕またはその塩（式中、Ｒ6はＲ1で表されるような置
換基を有していてもよい炭化水素基を示す）を製造する
ことができる。光延反応は、例えばトリフェニルホスフ
ェンなどのホスフィン類とアゾジカルボン酸ジエステル
およびアゾジカルボン酸ジアミドなどのアゾジカルボン
酸誘導体の存在下に、例えばチオ酢酸、チオ安息香酸な
どのチオカルボン酸類などを反応させることにより行う
ことができる。この場合、ホスフィンとアゾジカルボン
酸誘導体は、原料１モルに対して１モルから１０倍モル
量用いられ、好ましくは、１から３倍モル量である。ま
た、チオカルボン酸類は、原料１モルに対して１モルか
ら１０倍モル量用いられ、好ましくは、１ないし３倍モ
ル量である。本反応は通常、反応に影響のない有機溶媒
中で行われる。反応に影響のない有機溶媒としては、例
えばヘキサン、ペンタンなどの飽和炭化水素類、ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルアセトアミドなどのアミド
類、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類、ジエ
チルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなどの
エーテル類、酢酸メチル、酢酸エチルなどのエステル
類、アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル
類、ニトロメタン、ニトロエタンなどのニトロ化合物、
ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類などが用い
られ、これらは１種または２種以上適宜の割合で混合し
て用いてもよい。一方、ヒドロキシル基の脱離基への変
換には、例えば塩化メタンスルホニル、塩化ｐ−トルエ
ンスルホニル、塩化トリフルオロメタンスルホニル類な
どの塩化スルホニル類などを反応させることにより行う
ことができる。塩化スルホニル類は、原料１モルに対し
て１モルから１０倍モル量用いられ、好ましくは、１か
ら３倍モル量である。本反応は通常、塩基の存在下で行
われる。該塩基としては、例えば炭酸水素アルカリ金属
類、炭酸アルカリ金属類、水素化アルカリ金属類、３級
アミン類などが用いられ、その添加量は原料に対して１
モルから５倍量モル量である。本反応は通常、反応に影
響のない有機溶媒中で行われる。反応に影響のない有機
溶媒としては、例えばヘキサン、ペンタンなどの飽和炭
化水素類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミ
ドなどのアミド類、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭
化水素類、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒド
ロフランなどのエーテル類、酢酸メチル、酢酸エチルな
どのエステル類、アセトニトリル、プロピオニトリルな
どのニトリル類、ニトロメタン、ニトロエタンなどのニ
トロ化合物、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素
類などが用いられ、これらは１種または２種以上適宜の
割合で混合して用いてもよい。反応温度は−８０から１
００℃、好ましくは−２０から５０℃である。反応時間
は、５分から５日間程度である。得られたヒドロキシル
基の脱離性誘導体は、例えばチオ酢酸カリウム、チオ安
息香酸カリウムなどのチオカルボン酸カリウム塩類など
で置換反応させることにより、アシルメルカプト化合物
〔XII〕またはその塩を製造することができる。チオカ
ルボン酸カリウム塩類は、原料１モルに対して１モルか
ら１０倍モル量用いられ、好ましくは１から３倍モル量
である。本反応は通常、反応に影響のない有機溶媒中で
行われる。反応に悪影響のない有機溶媒としては、例え
ばジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドなどの
アミド類、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒド
ロフランなどのエーテル類、ニトロメタン、ニトロエタ
ンなどのニトロ化合物、ベンゼン、トルエンなどの芳香
族炭化水素類などが用いられ、これらは１種または２種
以上適宜の割合で混合して用いてもよい。反応温度は−
８０から１００℃、好ましくは０から５０℃である。反
応時間は、５分から５日間程度である。工程Ｋは、アシ
ルメルカプト基からメルカプト基への脱保護反応であ
り、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの水
酸化アルキル金属類、アンモニア、ネチルアミン、ジメ
チルアミンなどのアミン類、水素化ホウ素ナトリウム、
水素化アルミニウムリチウムなどの金属ハイドライド類
など、自体公知の方法（工程Ｂと同じ参考文献）により
メルカプト化合物〔XIII〕またはその塩を製造すること
ができる。Step J is a reaction for converting a hydroxyl group into an acylmercapto group, for example, by directly subjecting the hydroxyl group to a Mitsunobu reaction or after converting the hydroxyl group into a leaving group, substitution with potassium thioacetate or the like is performed. By reacting, the acylmercapto compound [XI
I] or a salt thereof (in the formula, R 6 represents an optionally substituted hydrocarbon group represented by R 1 ). The Mitsunobu reaction is carried out by reacting thiocarboxylic acids such as thioacetic acid and thiobenzoic acid in the presence of phosphines such as triphenylphosphene and azodicarboxylic acid derivatives such as azodicarboxylic acid diesters and azodicarboxylic acid diamides. Can be done by. In this case, the phosphine and the azodicarboxylic acid derivative are used in a molar amount of 1 to 10 times, preferably 1 to 3 times, the molar amount of the raw material. The thiocarboxylic acid is used in a molar amount of 1 to 10 times, preferably 1 to 3 times, the molar amount of the raw material. This reaction is usually carried out in an organic solvent that does not affect the reaction. Examples of the organic solvent that does not influence the reaction include saturated hydrocarbons such as hexane and pentane, amides such as dimethylformamide and dimethylacetamide, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, ethers such as diethyl ether, dioxane and tetrahydrofuran. , Esters such as methyl acetate and ethyl acetate, nitriles such as acetonitrile and propionitrile, nitro compounds such as nitromethane and nitroethane,
Aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene are used, and these may be used alone or as a mixture of two or more kinds at an appropriate ratio. On the other hand, the conversion of a hydroxyl group into a leaving group can be carried out by reacting sulfonyl chlorides such as methanesulfonyl chloride, p-toluenesulfonyl chloride and trifluoromethanesulfonyl chloride. The sulfonyl chlorides are used in a molar amount of 1 to 10 times, preferably 1 to 3 times, the molar amount of the raw material. This reaction is usually performed in the presence of a base. As the base, for example, alkali metal hydrogencarbonates, alkali metal carbonates, alkali metal hydrides, tertiary amines, etc. are used, and the addition amount thereof is 1 with respect to the raw material.
It is a molar amount to 5 times the molar amount. This reaction is usually carried out in an organic solvent that does not affect the reaction. Examples of the organic solvent that does not influence the reaction include saturated hydrocarbons such as hexane and pentane, amides such as dimethylformamide and dimethylacetamide, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, ethers such as diethyl ether, dioxane and tetrahydrofuran. , Esters such as methyl acetate and ethyl acetate, nitriles such as acetonitrile and propionitrile, nitro compounds such as nitromethane and nitroethane, and aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene, which are used alone or in combination. You may use it in mixture by 1 or more types in an appropriate ratio. Reaction temperature is -80 to 1
The temperature is 00 ° C, preferably -20 to 50 ° C. The reaction time is about 5 minutes to 5 days. The resulting leaving group of the hydroxyl group can be subjected to a substitution reaction with potassium thiocarboxylic acid salts such as potassium thioacetate and potassium thiobenzoate to produce an acylmercapto compound [XII] or a salt thereof. . The potassium thiocarboxylic acid salt is used in a molar amount of 1 to 10 times, preferably 1 to 3 times, the molar amount of the raw material. This reaction is usually carried out in an organic solvent that does not affect the reaction. Examples of organic solvents that do not adversely affect the reaction include amides such as dimethylformamide and dimethylacetamide, ethers such as diethyl ether, dioxane, and tetrahydrofuran, nitro compounds such as nitromethane and nitroethane, and aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene. Etc. are used, and these may be used alone or in combination of two or more kinds at an appropriate ratio. The reaction temperature is-
The temperature is 80 to 100 ° C, preferably 0 to 50 ° C. The reaction time is about 5 minutes to 5 days. Step K is a deprotection reaction from an acyl mercapto group to a mercapto group, for example, alkyl hydroxide metal such as sodium hydroxide and potassium hydroxide, amines such as ammonia, netylamine and dimethylamine, sodium borohydride,
The mercapto compound [XIII] or a salt thereof can be produced by a method known per se (the same reference as in step B), such as metal hydrides such as lithium aluminum hydride.
【００３４】本発明の原料化合物および製造中間体は、
塩を形成していてもよく、反応が進行するかぎりにおい
ては、特に限定されるものではない。これらの化合物の
塩としては、例えば無機酸塩（例えば、塩酸塩、硫酸
塩、臭化水素酸塩、リン酸塩など）、有機酸塩（例え
ば、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、コハク酸塩、マレイ
ン酸塩、フマール酸塩、プロピオン酸塩、クエン酸塩、
酒石酸塩、りんご酸塩、乳酸塩、蓚酸塩、メタンスルホ
ン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩など）、アルカリ金
属塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩など）、アル
カリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩、マグネシウム
塩など）、有機塩基塩（例えば、トリメチルアミン塩、
トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピペリジン塩、エタ
ノールアミン塩など）、アルミニウム塩、アンモニウム
塩などが用いられる。また、本発明の原料化合物および
製造中間体は、常法にしたがって単離することができる
が、単離することなくそのまま次の反応工程の原料とし
て用いることもできる。前記本発明の各反応において、
化合物が置換基としてアミノ基、カルボキシル基、ヒド
ロキシル基を有する場合、これらの基にペプチド化学な
どで一般的に用いられているような保護基が導入されて
いてもよく、反応後に必要に応じて保護基を除去するこ
とにより目的化合物を得ることができる。アミノ基の保
護基としては、例えばホルミル基、Ｃ1-6アルキルカル
ボニル基（例えば、アセチル、プロピオニルなど）、ベ
ンジル基、tert−ブチルオキシカルボニル基、ベンジル
オキシカルボニル基、９−フルオレニルメチルオキシカ
ルボニル基、アリルオキシカルボニル基、ベンゾイル
基、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル基（例えば、メト
キシカルボニル、エトキシカルボニルなど）、Ｃ7-10ア
ラルキルカルボニル基（例えば、ベンジルカルボニルな
ど）、トリチル基、フタロイル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルア
ミノメチレン基などが用いられる。これらの基は１ない
し３個のハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素な
ど）、ニトロ基などで置換されていてもよい。The raw material compounds and production intermediates of the present invention are
It may form a salt and is not particularly limited as long as the reaction proceeds. Examples of salts of these compounds include inorganic acid salts (eg, hydrochloride, sulfate, hydrobromide, phosphate, etc.), organic acid salts (eg, acetate, trifluoroacetate, succinate). , Maleate, fumarate, propionate, citrate,
Tartrate, malate, lactate, oxalate, methanesulfonate, p-toluenesulfonate, etc.), alkali metal salt (eg sodium salt, potassium salt etc.), alkaline earth metal salt (eg calcium) Salt, magnesium salt, etc.), organic base salt (eg, trimethylamine salt,
Triethylamine salt, pyridine salt, piperidine salt, ethanolamine salt, etc.), aluminum salt, ammonium salt and the like are used. Further, the starting material compound and the production intermediate of the present invention can be isolated according to a conventional method, but can also be directly used as a starting material for the next reaction step without isolation. In each reaction of the present invention,
When the compound has an amino group, a carboxyl group, or a hydroxyl group as a substituent, a protecting group generally used in peptide chemistry and the like may be introduced into these groups, and if necessary after the reaction, The target compound can be obtained by removing the protecting group. Examples of the amino-protecting group include formyl group, C 1-6 alkylcarbonyl group (eg, acetyl, propionyl, etc.), benzyl group, tert-butyloxycarbonyl group, benzyloxycarbonyl group, 9-fluorenylmethyloxy group. Carbonyl group, allyloxycarbonyl group, benzoyl group, C 1-6 alkyloxycarbonyl group (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, etc.), C 7-10 aralkylcarbonyl group (eg, benzylcarbonyl, etc.), trityl group, phthaloyl group , N, N-dimethylaminomethylene group and the like are used. These groups may be substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, etc.), nitro group and the like.
【００３５】カルボキシル基の保護基としては、例えば
Ｃ1-6アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチルなど）、フェ
ニル基、シリル基、ベンジル基、アリル基などが用いら
れる。これらの基は１ないし３個のハロゲン原子（例え
ば、フッ素、塩素、臭素など）、ニトロ基などで置換さ
れていてもよい。ヒドロキシル基の保護基としては、例
えばメトキシメチル基、アリル基、tert−ブチル基、Ｃ
7-10アラルキル基（例えば、ベンジルなど）、ホルミル
基、Ｃ1-6アルキルカルボニル基（例えば、アセチル、
プロピオニルなど）、ベンゾイル基、Ｃ7-10アラルキル
カルボニル基（例えば、ベンジルカルボニルなど）、ピ
ラニル基、フラニル基、トリアルキルシリル基などが用
いられる。これらの基は、１ないし３個のハロゲン原子
（例えば、フッ素、塩素、臭素など）、Ｃ1-6アルキル
基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、tert−ブチルなど）、フェニル基、Ｃ7-10
アラルキル基（例えば、ベンジルなど）、ニトロ基など
で置換されていてもよい。これらの保護基の除去方法と
しては、自体公知またはこれに準じる方法が用いられる
が、例えば酸、塩基、還元、紫外光、ヒドラジン、フェ
ニルヒドラジン、Ｎ−メチルジチオカルバミン酸ナトリ
ウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラ
ジウムなどを使用する方法などが用いられる。前記本発
明の各反応によって、化合物が遊離の状態で得られる場
合には、常法に従って塩に変換してもよく、また塩とし
て得られる場合には、常法に従って遊離体またはその他
の塩に変換することもできる。かくして得られる本発明
の化合物〔I〕またはその塩は、公知の手段、例えば転
溶、濃縮、溶媒抽出、分留、結晶化、再結晶、クロマト
グラフィーなどにより反応溶媒から単離、精製すること
ができる。なお、本発明の化合物〔I〕またはその塩が
ジアステレオマー、コンフォーマーなどとして存在する
場合には、所望により、通常の分離、精製手段によりそ
れぞれを単離することができる。Examples of the protective group for the carboxyl group include a C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert-butyl, etc.), a phenyl group, a silyl group, a benzyl group, an allyl group and the like. Used. These groups may be substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, etc.), nitro group and the like. Examples of the protective group for the hydroxyl group include methoxymethyl group, allyl group, tert-butyl group, C
7-10 aralkyl group (eg benzyl etc.), formyl group, C 1-6 alkylcarbonyl group (eg acetyl,
Propionyl etc.), benzoyl group, C 7-10 aralkylcarbonyl group (eg benzylcarbonyl etc.), pyranyl group, furanyl group, trialkylsilyl group etc. are used. These groups include 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, etc.), C 1-6 alkyl groups (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert-butyl, etc.), phenyl groups. , C 7-10
It may be substituted with an aralkyl group (for example, benzyl and the like), a nitro group and the like. As a method for removing these protecting groups, a method known per se or a method analogous thereto can be used, and examples thereof include acid, base, reduction, ultraviolet light, hydrazine, phenylhydrazine, sodium N-methyldithiocarbamate, tetrabutylammonium fluoride, A method using palladium acetate or the like is used. When the compound is obtained in a free state by each reaction of the present invention, it may be converted into a salt according to a conventional method, and when obtained as a salt, it is converted into a free form or other salt according to a conventional method. It can also be converted. The compound [I] of the present invention thus obtained or a salt thereof can be isolated and purified from the reaction solvent by known means such as phase transfer, concentration, solvent extraction, fractional distillation, crystallization, recrystallization, chromatography and the like. You can When the compound [I] of the present invention or a salt thereof exists as a diastereomer, a conformer or the like, each can be isolated by a usual separation and purification means, if desired.
【００３６】本発明の化合物〔I〕が、塩基性基を含む
場合は、自体公知またはそれに準じた方法により、医薬
的に許容される酸付加塩として得ることができる。この
ような酸としては、例えば無機酸（例えば、塩酸、硫
酸、リン酸、臭化水素酸など）、有機酸（例えば、酢
酸、トリフルオロ酢酸、コハク酸、マレイン酸、フマー
ル酸、プロピオン酸、クエン酸、酒石酸、りんご酸、乳
酸、蓚酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸
など）およびアミノ酸（例えば、グルタミン酸、アスパ
ラギン酸など）などが挙げられる。また、本発明の化合
物〔I〕が、酸性基を含む場合は、自体公知またはそれ
に準じた方法により、医薬的に許容される塩基との塩と
することができる。このような塩基としては、例えばア
ルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウムなど）、ア
ルカリ土類金属（例えば、カルシウム、マグネシウムな
ど）、有機塩基（例えば、トリメチルアミン、トリエチ
ルアミン、ピリジン、ピペリジン、エタノールアミンな
ど）、アルミニウム、アンモニウムなどが挙げられる。When the compound [I] of the present invention contains a basic group, it can be obtained as a pharmaceutically acceptable acid addition salt by a method known per se or a method analogous thereto. Examples of such acids include inorganic acids (for example, hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, hydrobromic acid, etc.), organic acids (for example, acetic acid, trifluoroacetic acid, succinic acid, maleic acid, fumaric acid, propionic acid, Citric acid, tartaric acid, malic acid, lactic acid, oxalic acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, etc.) and amino acids (eg, glutamic acid, aspartic acid, etc.) and the like. When the compound [I] of the present invention contains an acidic group, it can be converted into a salt with a pharmaceutically acceptable base by a method known per se or a method analogous thereto. Such bases include, for example, alkali metals (eg, sodium, potassium, etc.), alkaline earth metals (eg, calcium, magnesium, etc.), organic bases (eg, trimethylamine, triethylamine, pyridine, piperidine, ethanolamine, etc.), Aluminum, ammonium and the like can be mentioned.
【００３７】本発明の化合物〔I〕またはその塩は、安
定で、毒性が低く、副作用も少ないので、哺乳動物（例
えば、ヒト、ウシ、ウマ、イヌ、ネコ、サル、マウス、
ラットなど、特にヒト）において、病的に血管新生が亢
進している状態などを改善するのに有効である。The compound [I] of the present invention or a salt thereof is stable, has low toxicity, and has few side effects, so that it can be used in mammals (eg, humans, cows, horses, dogs, cats, monkeys, mice,
It is effective in ameliorating the condition in which angiogenesis is pathologically enhanced in rats and the like, particularly in humans).
【００３８】本発明の化合物〔I〕またはその医薬的に
許容される塩は、原末のままで用いられる場合もある
が、通常、下記の医薬製剤用担体を適宜、適量用いて、
常法に従って製剤化される。該医薬製剤用担体として
は、例えば賦形剤（例えば、炭酸カルシウム、カオリ
ン、炭酸水素ナトリウム、乳糖、Ｄ−マンニトール、澱
粉類、結晶セルロース、タルク、グラニュー糖、多孔性
物質など）、結合剤（例えば、デキストリン、ゴム類、
アルファ化澱粉、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロ
ース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、プルラン
など）、増粘剤（例えば、天然ガム類、セルロース誘導
体、アクリル酸誘導体など）、崩壊剤（例えば、カルボ
キシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロース
ナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロ
ピルセルロース、部分アルファ化澱粉など）、溶剤（例
えば、注射用水、アルコール、プロピレングリコール、
マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油など）、分散剤
（例えば、ツイーン８０、ＨＣＯ６０、ポリエチレング
リコール、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸ナ
トリウムなど）、溶解補助剤（例えば、ポリエチレング
リコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、
安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、
トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナト
リウムなど）、懸濁化剤（例えば、ステアリルトリエタ
ノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、塩化ベンザル
コニウム、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリド
ン、ヒドロキシメチルセルロースなど）、無痛化剤（例
えば、ベンジルアルコールなど）、等張化剤（例えば、
塩化ナトリウム、グリセリンなど）、緩衝剤（例えば、
リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩など）、滑沢剤
（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カ
ルシウム、タルク、澱粉、安息香酸ナトリウムなど）、
着色剤（例えば、タール色素、カラメル、三二酸化鉄、
酸化チタン、リボフラビン類など）、矯味剤（例えば、
甘味類、香料など）、安定剤（例えば、亜硫酸ナトリウ
ム、アスコルビン酸など）および保存剤（例えば、パラ
ベン類、ソルビン酸など）などが挙げられる。本発明の
化合物〔I〕またはその医薬的に許容される塩の本発明
製剤中の含有量は、下記の疾病を治療および予防するの
に有効な量を含有し、通常、製剤全体の約０．１ないし
約１００重量％である。また、本発明で用いられる製剤
は、本発明の化合物〔I〕またはその医薬的に許容され
る塩以外の医薬成分（例えば、以下に示される抗腫瘍剤
など）を含有していてもよく、これらの成分は本発明の
目的が達成される限り特に限定されず、適宜適当な配合
割合で含有させて合剤とすることが可能である。剤型の
具体例としては、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーテ
ィング錠を含む）、丸剤、カプセル剤（マイクロカプセ
ルを含む）、顆粒剤、細粒剤、散剤、点眼剤、点滴剤、
シロップ剤、乳剤、懸濁剤、注射剤、吸入剤、軟膏剤、
座剤、トローチ剤、パップ剤、徐放剤などが用いられ
る。これらの製剤は常法（例えば、日本薬局方第１２改
正に記載の方法など）に従って調製される。The compound [I] of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be used as it is, but usually, the following carrier for pharmaceutical preparation is appropriately used in an appropriate amount,
Formulated according to a conventional method. Examples of the carrier for pharmaceutical preparations include excipients (eg, calcium carbonate, kaolin, sodium hydrogen carbonate, lactose, D-mannitol, starches, crystalline cellulose, talc, granulated sugar, porous substances, etc.), binders ( For example, dextrin, rubber,
Pregelatinized starch, gelatin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, pullulan, etc.), thickeners (eg natural gums, cellulose derivatives, acrylic acid derivatives etc.), disintegrants (eg carboxymethylcellulose calcium, croscarmellose sodium) , Crospovidone, low-substituted hydroxypropyl cellulose, partially pregelatinized starch, etc.), solvent (eg water for injection, alcohol, propylene glycol,
Macrogol, sesame oil, corn oil, etc.), dispersant (eg, Tween 80, HCO60, polyethylene glycol, carboxymethyl cellulose, sodium alginate, etc.), solubilizing agent (eg, polyethylene glycol, propylene glycol, D-mannitol, etc.)
Benzyl benzoate, ethanol, trisaminomethane,
Triethanolamine, sodium carbonate, sodium citrate, etc.), suspending agents (eg, stearyltriethanolamine, sodium lauryl sulfate, benzalkonium chloride, polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone, hydroxymethylcellulose, etc.), soothing agents (eg, , Benzyl alcohol, etc., isotonicity agents (eg,
Sodium chloride, glycerin, etc.), buffers (eg,
Phosphates, acetates, carbonates, citrates, etc.), lubricants (eg magnesium stearate, calcium stearate, talc, starch, sodium benzoate etc.),
Colorants (eg tar pigments, caramel, iron sesquioxide,
Titanium oxide, riboflavin, etc.), flavoring agents (eg,
Sweeteners, flavors and the like), stabilizers (eg sodium sulfite, ascorbic acid etc.) and preservatives (eg parabens, sorbic acid etc.) and the like. The content of the compound [I] of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the preparation of the present invention is an effective amount for treating and preventing the following diseases, and it is usually about 0 in the whole preparation. 0.1 to about 100% by weight. In addition, the preparation used in the present invention may contain a pharmaceutical ingredient other than the compound [I] of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof (for example, an antitumor agent shown below), These components are not particularly limited as long as the object of the present invention is achieved, and it is possible to mix them in an appropriate mixing ratio to form a mixture. Specific examples of the dosage form include tablets (including sugar-coated tablets and film-coated tablets), pills, capsules (including microcapsules), granules, fine granules, powders, eye drops, drip drops,
Syrup, emulsion, suspension, injection, inhalation, ointment,
Suppositories, lozenges, poultices, sustained-release agents and the like are used. These preparations are prepared according to a conventional method (for example, the method described in Japanese Pharmacopoeia 12th Edition).
【００３９】本発明中の主な製剤の製造法を以下に示す
が、もちろんこれらに限定されるものではない。 （１）錠剤 本発明の化合物をそのまま、または賦形剤、結合剤、崩
壊剤もしくはそのほかの適当な添加剤を加えて均等に混
和したものを、適当な方法で顆粒状とした後、滑沢剤な
どを加え、圧縮成型する。次いで、必要により、味のマ
スキング、腸溶性あるいは持続性などの目的のために、
適当なコーティング剤で剤皮を施されていてもよい。 （２）注射剤 本発明の化合物の一定量を、必要により安定剤、溶解補
助剤、懸濁化剤、乳化剤、緩衝剤、保存剤などを加え
て、注射用水などに溶解、懸濁もしくは乳化して一定用
量とする。 （３）座剤 油脂性基剤、水溶性基剤またはそのほかの適当な物質を
基剤とし、必要ならば乳化剤、懸濁剤などを加え、これ
に本発明の化合物を加え、混和して均等にした後、適当
な形状とする。 （４）カプセル剤 本件の化合物および適当な賦形剤などの添加剤を均等に
混和したもの、または適当な方法で粒状としたもの、も
しくは粒状としたものに適当なコーティング剤で剤皮を
施したものを、そのまままたは軽くカプセルに充填す
る。 （５）点眼剤 溶剤を必要に応じて加熱し、本発明の化合物を加えて完
全に溶解させる。The production methods of the main preparations in the present invention are shown below, but of course the present invention is not limited thereto. (1) Tablets The compound of the present invention as it is, or an even mixture of an excipient, a binder, a disintegrating agent or other appropriate additives is mixed and granulated by an appropriate method and then lubricated. Add agents etc. and press-mold. Then, if necessary, for purposes such as taste masking, enteric coating or persistence,
The coating may be applied with a suitable coating agent. (2) Injection A certain amount of the compound of the present invention is dissolved, suspended or emulsified in water for injection or the like, if necessary, by adding a stabilizer, a solubilizing agent, a suspending agent, an emulsifier, a buffer, a preservative and the like. To make a fixed dose. (3) Suppository Based on an oily base, water-soluble base or other suitable substance, add an emulsifier, a suspending agent, and the like, if necessary, add the compound of the present invention, mix and equalize. After that, it is made into an appropriate shape. (4) Capsules The compound of the present invention and additives such as suitable excipients are mixed evenly, or granulated by an appropriate method, or the granules are coated with an appropriate coating agent. The capsules are filled as they are or lightly. (5) Eye drops A solvent is heated if necessary, and the compound of the present invention is added and completely dissolved.
【００４０】本発明の化合物〔I〕またはその塩を含む
医薬製剤は、安定かつ低毒性で安全性が高く、優れた血
管新生阻害活性を有するので、例えば（１）固形悪性新
生物（例えば、胃癌、食道癌、十二指腸癌、舌癌、咽頭
癌、脳腫瘍、直腸癌、結腸癌、非小細胞肺癌、肺小細胞
癌、肝臓癌、腎臓癌、乳癌、胆道癌、膵臓癌、前立腺
癌、子宮体癌、子宮頸癌、卵巣癌、膀胱癌、皮膚癌、悪
性黒色腫、甲状腺癌、骨腫瘍、血管腫、血管線維腫、網
膜肉腫、陰茎癌、カポシ肉種など）およびこれらの他臓
器への転移、（２）糖尿病性網膜症、新生血管緑内症、
虹彩ルベオーシス、トラコーマ、網膜中心静脈閉塞症、
網膜中心動脈閉塞症、未熟児網膜症、老人性円板状黄班
変性病、鎌状赤血球網膜症、角膜混濁、その他虚血をき
たす病態、（３）慢性関節リウマチ、（４）乾癬、肥厚
性瘢痕、（５）粥状動脈硬化巣外膜の異常毛細血管網、
（６）アレルギー性炎症、気道性炎症、腎炎、その他の
慢性炎症などのような各種疾患の治療および予防薬とし
て有用である。本発明の医薬製剤は、本発明の目的が達
成されるかぎりにおいて他の医薬製剤と併用することも
できる。例えば、本発明の医薬製剤が抗腫瘍剤として用
いられる場合、単剤で使用しても優れた抗腫瘍効果を示
すが、さらに他の抗腫瘍活性作用または抗腫瘍活性増強
作用を有する薬剤と併用（多剤併用）することによっ
て、その効果をより一層増強させることができる。その
他、併用による利点として、互いの薬剤の使用量を削減
することが可能となり、これによって副作用が軽減し、
癌患者のクオリティー・オブ・ライフを改善することに
も大きく貢献することが挙げられる。併用治療に用いら
れる抗腫瘍活性作用または抗腫瘍活性増強作用を有する
薬剤の例として、以下のものが挙げられるが、これらに
限定されるものではない。アルキル化剤として、例えば
ナイトロジェンマスタード（Nitrogen mustard）、塩酸
ナイトロジェンマスタード−Ｎ−オキシド（Nitorogen
mustard-N-oxidehydrochloride）、クロラムブチル（Ch
lorambucil）、シクロホスファミド（Cyclophosphamid
e）、イホスファミド（Ifosfamide）、チオテパ（Thiot
epa）、カルボコン（Carboquone）、トシル酸インプロ
スルファン（Improsulfan tosilate）、ブスルファン
（Busulfan）、塩酸ニムスチン（Nimustine hydrochlor
ide）、ミトブロニトール（Mitobronitol）、メルファ
ラン（Melphalan）、ダカルバジン（Dacarbazine）、ラ
ニムスチン（Ranimustine）、リン酸エストラムスチン
ナトリウム（Estramustine sodium phosphate）、トリ
エチレンメラミン（Triethylenemelamine）、カルムス
チン（Carmustine）、ロムスチン（Lomustine）、スト
レプトゾシン（Streptozocin）、ピポブロマン（Pipobr
oman）、エトグルシド（Ethoglucid）、カルボプラチン
（Carboplatin）、シスプラチン（Cisplatin）、ミボプ
ラチン（Miboplatin）、ネダプラチン（Nedaplatin）、
オキサリプラチン（Oxaliplatin）、アルトレタミン（A
ltretamine）、アンバムスチン（Ambamustine）、塩酸
ジブロスピジウム（Dibrospidium chloride）、フォテ
ムスチン（Fotemustine）、プレドニムスチン（Prednim
ustine）、プミテパ（Pumitepa）、リボムスチン（Ribo
mustin）、テモゾロミド（Temozolomide）、トレオスル
ファン（Treosulfan）、トロフォスファミド（Trofosfa
mide）、ジノスタチンスチラマー（Zinostatin stilame
r）などが挙げられる。The pharmaceutical preparation containing the compound [I] or a salt thereof of the present invention is stable and low toxic, highly safe, and has excellent angiogenesis-inhibiting activity. Therefore, for example, (1) solid malignant neoplasm (for example, Gastric cancer, esophageal cancer, duodenal cancer, tongue cancer, pharyngeal cancer, brain cancer, rectal cancer, colon cancer, non-small cell lung cancer, small cell lung cancer, liver cancer, kidney cancer, breast cancer, biliary tract cancer, pancreatic cancer, prostate cancer, uterus Body cancer, cervical cancer, ovarian cancer, bladder cancer, skin cancer, malignant melanoma, thyroid cancer, bone tumor, hemangiomas, angiofibromas, retinal sarcomas, penile cancer, Kaposi's sarcoma, etc.) and other organs Metastasis, (2) diabetic retinopathy, neovascular glaucoma,
Rubeosis iris, trachoma, central retinal vein occlusion,
Central retinal artery occlusion, retinopathy of prematurity, senile discoid macular degeneration, sickle cell retinopathy, corneal opacities, other ischemic conditions, (3) rheumatoid arthritis, (4) psoriasis, thickening Scar, (5) abnormal capillary network of atherosclerotic adventitia,
(6) It is useful as a therapeutic and prophylactic agent for various diseases such as allergic inflammation, respiratory tract inflammation, nephritis, and other chronic inflammation. The pharmaceutical preparation of the present invention can be used in combination with other pharmaceutical preparations as long as the object of the present invention is achieved. For example, when the pharmaceutical preparation of the present invention is used as an antitumor agent, it exhibits an excellent antitumor effect even when used alone, but is used in combination with another drug having an antitumor activity or an antitumor activity enhancing effect. By (multi-drug combination), the effect can be further enhanced. In addition, as an advantage of combination, it is possible to reduce the amount of each drug used, which reduces side effects,
It can also be said to contribute significantly to improving the quality of life of cancer patients. Examples of the drug having an antitumor activity action or an antitumor activity enhancement action used in the combination treatment include, but are not limited to, the followings. Examples of the alkylating agent include Nitrogen mustard, Nitrogen mustard hydrochloride-N-oxide (Nitorogen).
mustard-N-oxidehydrochloride), chlorambucil (Ch
lorambucil), cyclophosphamide (Cyclophosphamid)
e), Ifosfamide, Thiotepa (Thiot)
epa), Carboquone, Improsulfan tosilate, Busulfan, Nimustine Hydrochlor
ide), Mitobronitol, Melphalan, Dacarbazine, Ranimustine, Estramustine sodium phosphate, Triethylenemelamine, Carmustine, Lomustine Lomustine), Streptozocin, Pipobroman
oman), etoglucid (Ethoglucid), carboplatin (Carboplatin), cisplatin (Cisplatin), Miboplatin (Miboplatin), Nedaplatin (Nedaplatin),
Oxaliplatin, altretamine (A
ltretamine), Ambamustine, Dibrospidium chloride, Fotemustine, Prednimust
ustine), Pumitepa, Ribomustine (Ribo
mustin), Temozolomide, Treosulfan, Trofosfamid (Trofosfa)
mide), Zinostatin stilame
r) and the like.
【００４１】代謝拮抗剤として、例えばメルカプトプリ
ン（6-Mercaptopurine）、チオイノシン（Thioinosin
e）、メトトレキサート（Methotrexate）、エノシタビ
ン（Enocitabine）、シタラビン（Cytarabine）、シタ
ラビンオクホスファート（Cytarabine ocfosfate）、塩
酸アンシタビン（Ancitabine hydrochloride）、フル
オロウラシル（Fluorouracil）、テガフール（Tegafu
r）、ＵＦＴ、ドキシフルリジン（Doxifluridine）、カ
ルモフール（Carmofur）、アミノプテリン（Aminopteri
n）、ロイコボリンカルシウム（Calcium leucovori
n）、カルモフール（Carmofur）、ＦＵＤＲ、タブロイ
ド（Tabloid）、ブトシン（Butocin）、フォリネイトカ
ルシウム（Calcium folinate）、レボフォリネイトカル
シウム（Calcium Levofolinate）、クラドリビン（Clad
ribine）、エミテフール（Emitefur）、フルダラビン
（Fludarabine）、ゲムシタビン（Gemcitabine）、ヒド
ロキシカルバミド（Hydroxycarbamide）、ペントスタチ
ン（Pentostatin）などが挙げられる。植物アルカロイ
ドとして、例えばエトポシド（Etoposide）、リン酸エ
トポシド（Etoposide phosphate）、硫酸ビンブラスチ
ン（Vinblastine sulfate）、硫酸ビンクリスチン（Vin
cristine sulfate）、硫酸ビンデシン（Vindesine sulf
ate）、テニポシド（Teniposide）、パクリタキセル（P
aclitaxel）、ビノレルビン（Vinorelbine）などが挙げ
られる。抗癌性抗生物質として、例えばアクチノマイシ
ンＤ（Actinomycin D）、アクチノマイシンＣ（Actinom
ycin C）、マイトマイシンＣ（Mitomycin C）、クロモ
マイシンＡ3（Chromomycin A3）、塩酸ブレオマイシン
（Bleomycin hydrochloride）、硫酸ブレオマイシン（B
leomycin sulfate）、硫酸ペプロマイシン（Peplomycin
sulfate）、塩酸ダウノルビシン（Daunorubicin hydro
chloride）、塩酸ドキソルビシン（Doxorubicin hydroc
hloride）、塩酸アクラルビシン（Aclarubicin hydroch
loride）、塩酸ピラルビシン（Pirarubicin）、塩酸エ
ピルビンシン（Epirubicin hydrochloride）、ネオカル
チノスタチン（Neocarzinostatin）、ミスラマイシン
（Mithramycin）、ザルコマイシン（Sarkomycin）、カ
ルチノフィリン（Carzinophilin）、ミトタン（Mitotan
e）、塩酸ゾルビシン（Zorubicin hydrochloride）、塩
酸ミトキサントロン（Mitoxantorone hydrochloride）
などが挙げられる。Examples of antimetabolites include mercaptopurine (6-Mercaptopurine) and thioinosin (Thioinosin).
e), Methotrexate, Enocitabine, Cytarabine, Cytarabine ocfosfate, Ancitabine hydrochloride, Fluorouracil, Tegafu
r), UFT, Doxifluridine, Carmofur, Aminopteri
n), leucovorin calcium (Calcium leucovori
n), Carmofur, FUDR, Tabloid, Butocin, Calcium folinate, Levofolinate Calcium, Cladribine
ribine), emitefur (Emitefur), fludarabine (Fludarabine), gemcitabine (Gemcitabine), hydroxycarbamide (Hydroxycarbamide), pentostatin (Pentostatin) and the like. Examples of plant alkaloids include Etoposide, Etoposide phosphate, Vinblastine sulfate, and Vincristine sulfate.
cristine sulfate, Vindesine sulfate
ate), teniposide (Teniposide), paclitaxel (P
aclitaxel), vinorelbine (Vinorelbine) and the like. Examples of anticancer antibiotics include Actinomycin D (Actinomycin D) and Actinomycin C (Actinom).
ycin C), mitomycin C (Mitomycin C), chromomycin A 3 (Chromomycin A 3 ), bleomycin hydrochloride (Bleomycin hydrochloride), bleomycin sulfate (B
leomycin sulfate), Peplomycin sulfate
sulfate), Daunorubicin Hydrochloride
chloride), Doxorubicin hydroc
hloride), Aclarubicin hydroch
loride), pirarubicin hydrochloride, epirubicin hydrochloride, neocarzinostatin, mithramycin, sarkomycin, carzinophilin, mitotan
e), Zorubicin hydrochloride, Mitoxantorone hydrochloride
And the like.
【００４２】性ホルモン剤として、例えばホスフェスト
ロール（Fosfestrol）、ジエチルスチルベストロール
（Diethylstilbestrol）、クロロトリアニセン（Chloro
trianisene）、酢酸メドロキシプロゲステロン（Medrox
yprogesterone acetate）、酢酸メゲストロール（Meges
trol acetate）、酢酸クロルマジノン（Chlormadinonea
cetate）、酢酸シプロテロン（Cyproterone acetat
e）、クエン酸タモキシフェン（Tamoxifen citrate）、
メピチオスタン（Mepitiostane）、酢酸ゴセレリン（Go
serelin acetate）、テストロラクトン（Testololavton
e）、アミノグルテチミド（Aminoglutethimido）、ブセ
レリン（Buserelin）、ドロロキシフェン（Droloxifen
e）、エピチオスタノール（Epitiostanol）、スルホン
酸エチニルエストラジオール（Ethinylestradiol sulfo
nate）、フルタミド（Flutamide）、リュウプロレリン
（Leuprorelin）などが挙げられる。免疫療法剤（ＢＲ
Ｍ）として、例えばピシバニール（Picibanil）、クレ
スチン（Krestin）、シゾフィラン（Schizophyllan）、
レンチナン（Lentinan）、ウベニメクス（Ubenimex）、
インターフェロン（Interferon-α,-β,-γ)、インター
ロイキン（Interleukin-1,-2,-12）、マクロファージコ
ロニー刺激因子（Macrophage colony-stimulating fact
or）、顆粒球コロニー刺激因子（Granulocytemacrophag
e colony-stimulating factor）、エリスロポエチン（E
rythropoietin）、リンホトキシン（Lymphotoxin）、Ｂ
ＣＧワクチン（BCG vaccine）、コリネバクテリウムパ
ルブム（Corynebacterium parvum）、レバミソール（Le
vamisole）、ポリサッカライドＫ（Polysaccharide-
K）、プロコダゾール（Procodazol）などが挙げられ
る。その他、Ｌ−アスパラギナーゼ（L-Asparaginas
e）、アセグラトン（Aceglatone）、塩酸プロカルバジ
ン（Procarbazine hydrochloride）、ドキソルビシン
（Doxorubicin）、プロトポルフィリン・コバルト錯塩
（Cobalt-protoporphyrin）、水銀ヘマトポルフィリン
・ナトリウム（Hg-Hematoporphyrin-Na）、トポイソメ
ラーゼＩ阻害薬（例えば、イリノテカン：Irinotecan
など）なども用いることができる。Examples of sex hormone agents include, for example, fosfestrol, diethylstilbestrol, chlorotrianisene.
trianisene), medroxyprogesterone acetate (Medrox)
yprogesterone acetate), Megestrol acetate (Meges
trol acetate), Chlormadinonea acetate
cetate), Cyproterone acetat
e), Tamoxifen citrate,
Mepitiostane, Goserelin acetate (Go
serelin acetate, Testololavton
e), Aminoglutethimido, Buserelin, Droloxifen
e), epithiostanol, ethinylestradiol sulfo
nate), flutamide, and leuprorelin. Immunotherapeutic agent (BR
As M), for example, Picibanil, Krestin, Schizophyllan,
Lentinan, Ubenimex,
Interferon-α, -β, -γ, Interleukin-1, -2, -12, Macrophage colony-stimulating fact
or), Granulocytemacrophag
e colony-stimulating factor), erythropoietin (E
rythropoietin), lymphotoxin, B
CG vaccine (BCG vaccine), Corynebacterium parvum, levamisole (Le
vamisole), Polysaccharide K (Polysaccharide-
K), Procodazol (Procodazol) and the like. In addition, L-Asparaginase (L-Asparaginas
e), Aceglatone, Procarbazine hydrochloride, Doxorubicin, Protoporphyrin-cobalt complex (Cobalt-protoporphyrin), mercury hematoporphyrin-sodium (Hg-Hematoporphyrin-Na), topoisomerase I inhibitor (for example, , Irinotecan
Etc.) can also be used.
【００４３】これらの中から、１ないし５種類（好まし
くは１ないし３種類）を選択して、本発明の医薬製剤と
併用することができる。また、これらの組み合わせ、投
与期間、投与方法は、癌の治療過程において、任意に変
更することができる。さらに、本発明の医薬製剤を用い
る場合、前記のような薬物を用いた治療法と、支持療法
として、例えば抗生物質（例えば、パンスポリンなどの
β−ラクタム系、クラリスロマイシンなどのマクロライ
ド系など）の投与、栄養障害改善のための薬剤投与（例
えば、高カロリー輸液、アミノ酸製剤、総合ビタミン剤
など）、モルヒネ投与、副作用を低減する薬剤の投与、
悪液質改善剤の投与などとを組み合わせることも考えら
れる。前記医薬製剤における本発明の化合物の使用量
は、選択される化合物、投与対象に選ばれる動物種、そ
の投与回数などにより変化するが、広範囲にわたって有
効性を発揮する。例えば、成人の固形腫瘍患者（例え
ば、前立腺癌患者）に対して、本発明の医薬製剤を経口
投与する場合の一日当たりの投与量は、本発明の化合物
〔I〕の有効量として、通常、約０．００１ないし約５
００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは、約０．１ないし約４
０ｍｇ／ｋｇ体重、さらに好ましくは、約０．５ないし
約２０ｍｇ／ｋｇ体重であるが、非経口投与の場合や他
の抗癌剤と併用される場合は、一般にこれらの投与量よ
り少ない値になる。しかし、実際に投与される化合物の
量は、化合物の選択、各種製剤形態、患者の年齢、体
重、性別、疾患の程度、投与経路、その投与を実施する
期間および間隔などの状況によって決定されるものであ
り、医者の判断によって随時変更が可能である。前記医
薬製剤の投与経路は、種々の状況により特に制限されな
いが、例えば経口あるいは非経口経路で投与することが
できる。ここで使用される「非経口」には、静脈内、筋
肉内、皮下、鼻腔内、皮内、点眼、脳内、直腸内、膣内
および腹腔内などへの投与を含む。前記医薬製剤の投与
期間および間隔は、種々の状況に応じて変更されるもの
であり、医師の判断により随時判断されるものである
が、分割投与、連日投与、間歇投与、短期大量投与、反
復投与などの方法がある。例えば、経口投与の場合は、
１日１ないし数回（特に１日１ないし３回）に分割して
投与することが望ましい。また、長時間かけて点滴静注
することも可能である。From these, 1 to 5 types (preferably 1 to 3 types) can be selected and used in combination with the pharmaceutical preparation of the present invention. In addition, the combination, the administration period, and the administration method can be arbitrarily changed in the course of treatment of cancer. Furthermore, when the pharmaceutical preparation of the present invention is used, a therapeutic method using a drug as described above and, as supportive therapy, for example, antibiotics (for example, β-lactams such as pansporin, macrolides such as clarithromycin, etc.) ), Drug administration for improving nutritional disorders (for example, high calorie infusion, amino acid preparation, multivitamin preparation, etc.), morphine administration, drug administration to reduce side effects,
Combination with administration of cachexia improver and the like may be considered. The amount of the compound of the present invention used in the pharmaceutical preparation varies depending on the selected compound, the animal species selected for administration, the number of times of administration, and the like, but exhibits a wide range of effectiveness. For example, for an adult solid tumor patient (for example, a prostate cancer patient), the daily dose when the pharmaceutical preparation of the present invention is orally administered is usually an effective amount of the compound [I] of the present invention, About 0.001 to about 5
00 mg / kg body weight, preferably about 0.1 to about 4
The dose is 0 mg / kg body weight, more preferably about 0.5 to about 20 mg / kg body weight, but generally lower than these doses when administered parenterally or in combination with other anticancer agents. However, the amount of the compound to be actually administered is determined by the conditions such as the selection of the compound, various preparation forms, the age, weight, sex, degree of the disease, the degree of the disease, the route of administration, the period and interval of the administration. It can be changed at any time according to the judgment of the doctor. The administration route of the pharmaceutical preparation is not particularly limited by various circumstances, and for example, can be administered by an oral or parenteral route. As used herein, "parenteral" includes intravenous, intramuscular, subcutaneous, intranasal, intradermal, instillation, intracerebral, rectal, vaginal, intraperitoneal, etc. administration. The administration period and interval of the above-mentioned pharmaceutical preparation may be changed according to various circumstances and may be determined at any time by the judgment of the doctor, but divided administration, daily administration, intermittent administration, short-term large-dose administration, repeated administration There are methods such as administration. For example, in the case of oral administration,
It is desirable to administer in divided doses once to several times a day (especially 1 to 3 times a day). It is also possible to give an intravenous drip over a long period of time.
【００４４】[0044]
【発明の実施の形態】本発明は、さらに下記の参考例、
実施例、製剤例、試験例で詳しく説明されるが、これら
の例は単なる実施であって本発明を限定するものではな
く、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させても
よい。参考例、実施例中の略号は次の意味を有する。 ｓ：シングレット、ｄ：ダブレット、ｔ：トリプレッ
ト、ｑ：クワルテット、ｄｄ：ダブルダブレット、ｄ
ｔ：ダブルトリプレット、ｍ：マルチプレット、ｂｒ：
幅広い、Ｊ：カップリング定数、室温：０〜３０℃BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION The present invention further includes the following reference examples,
The present invention will be described in detail with reference to Examples, Preparation Examples, and Test Examples. However, these examples are merely examples and do not limit the present invention, and may be changed without departing from the scope of the present invention. The abbreviations in Reference Examples and Examples have the following meanings. s: singlet, d: doublet, t: triplet, q: quartet, dd: double doublet, d
t: double triplet, m: multiplet, br:
Wide range, J: Coupling constant, room temperature: 0-30 ° C
【００４５】参考例１ （１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）１,４−ジヒドロキシ−１
−ヨードメチル−３−メトキシ−２−〔（２Ｒ，３Ｒ）
−２−メチル−３−（３−メチル−２−ブテニル）オキ
シラン−２−イル〕シクロヘキサン 酢酸アンモニウム（３６０mg）の酢酸（５ml）およびプ
ロピオン酸（１０ml）溶液に、氷冷下ヨウ化ナトリウム
（３.９８ｇ）を加え、つづいてフマギロール（５.０
ｇ）を加えその温度で１５分間撹拌した。反応液を飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ酢酸エチルで抽出し、
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、チオ硫酸ナトリウ
ム水溶液、食塩水で洗浄し、乾燥濃縮後シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／
１）にて精製し、イソプロピルエーテルから結晶化させ
て表題化合物（７.５３ｇ）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ，ppm：1.51(3H,s),1.67(3H,s),
1.75(3H,s),1.39-2.54(7H,m),3.01(1H,t,J=6.8Hz),3.27
(1H,dd,J=10.8,2.2Hz),3.35(3H,s),3.50(1H,d,J=10.0H
z),3.57(1H,d,J=10.0Hz),3.77(1H,brs),4.20(1H,m),5.1
9(1H,m).Reference Example 1 (1R, 2R, 3S, 4R) 1,4-dihydroxy-1
-Iodomethyl-3-methoxy-2-[(2R, 3R)
2-Methyl-3- (3-methyl-2-butenyl) oxiran-2-yl] cyclohexane To a solution of ammonium acetate (360 mg) in acetic acid (5 ml) and propionic acid (10 ml) was added sodium iodide (3 .98g), followed by fumagillol (5.0
g) was added and stirred at that temperature for 15 minutes. The reaction solution was poured into a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and extracted with ethyl acetate,
Wash with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, water, aqueous sodium thiosulfate solution, brine, dry and concentrate, and concentrate on silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate = 2 /
The product was purified in 1) and crystallized from isopropyl ether to give the title compound (7.53 g). NMR (CDCl 3 ) δ, ppm: 1.51 (3H, s), 1.67 (3H, s),
1.75 (3H, s), 1.39-2.54 (7H, m), 3.01 (1H, t, J = 6.8Hz), 3.27
(1H, dd, J = 10.8,2.2Hz), 3.35 (3H, s), 3.50 (1H, d, J = 10.0H
z), 3.57 (1H, d, J = 10.0Hz), 3.77 (1H, brs), 4.20 (1H, m), 5.1
9 (1H, m).
【００４６】参考例２ （１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）４−アセトキシ−１−ヒド
ロキシ−１−ヨードメチル−３−メトキシ−２−〔（２
Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチル−２−ブテ
ニル）オキシラン−２−イル〕シクロヘキサン （１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）１,４−ジヒドロキシ−１
−ヨードメチル−３−メトキシ−２−〔（２Ｒ，３Ｒ）
−２−メチル−３−（３−メチル−２−ブテニル）オキ
シラン−２−イル〕シクロヘキサン（２.０８ｇ）とジ
メチルアミノピリジン（７４３mg）のジクロロメタン
（５ml）溶液に無水酢酸（６２１mg）を加え室温で３０
分間撹拌した。反応液を水にあけ酢酸エチルで抽出し、
水、食塩水で洗浄し、乾燥濃縮後シリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）にて
精製して無色油状物の表題化合物（２.１９ｇ）を得
た。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ，ppm：1.53(3H,s),1.66(3H,s),
1.74(3H,s),1.45-2.24(5H,m),2.13(3H,s),2.36-2.55(2
H,m),2.98(1H,t,J=6.6Hz),3.20-3.35(1H,m),3.29(3H,
s),3.55(2H,s),4.05(1H,brs),5.19(1H,m),5.45(1H,m).Reference Example 2 (1R, 2R, 3S, 4R) 4-acetoxy-1-hydroxy-1-iodomethyl-3-methoxy-2-[(2
R, 3R) -2-Methyl-3- (3-methyl-2-butenyl) oxiran-2-yl] cyclohexane (1R, 2R, 3S, 4R) 1,4-dihydroxy-1
-Iodomethyl-3-methoxy-2-[(2R, 3R)
Acetic anhydride (621 mg) was added to a dichloromethane (5 ml) solution of 2-methyl-3- (3-methyl-2-butenyl) oxiran-2-yl] cyclohexane (2.08 g) and dimethylaminopyridine (743 mg) at room temperature. 30
Stirred for minutes. The reaction solution is poured into water and extracted with ethyl acetate,
The extract was washed with water and brine, dried and concentrated, and then purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate = 3/1) to give the title compound (2.19 g) as a colorless oil. NMR (CDCl 3 ) δ, ppm: 1.53 (3H, s), 1.66 (3H, s),
1.74 (3H, s), 1.45-2.24 (5H, m), 2.13 (3H, s), 2.36-2.55 (2
H, m), 2.98 (1H, t, J = 6.6Hz), 3.20-3.35 (1H, m), 3.29 (3H,
s), 3.55 (2H, s), 4.05 (1H, brs), 5.19 (1H, m), 5.45 (1H, m).
【００４７】参考例３ （１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）４−（ｔ−ブチルジメチル
シリルオキシ）−１−ヒドロキシ−３−メトキシ−２−
〔（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチル−２
−ブテニル）オキシラン−２−イル〕−１−（フェニル
セレニルメチル）シクロヘキサン ジフェニルジセレニド（１.９７ｇ）のメタノール（２
６ml）懸濁液に氷冷下水素化ナトリウム（１.０ｇ）を
少しづつ加えて１０分間撹拌後、Ｏ−（ｔ−ブチルジメ
チルシリル）フマギロール（５.０ｇ）を加え室温で１
時間撹拌した。反応液を濃縮後シリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）にて精
製して無色油状物を得、冷蔵庫内で結晶化させて表題化
合物（６.９７ｇ）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ，ppm：0.04(3H,s),0.08(3H,s),
0.92(9H,s),1.40-2.55(7H,m),1.41(3H,s),1.65(3H,s),
1.73(3H,s),2.96(1H,t,J=6.4Hz),3.10(1H,dd,J=11.2,2.
2Hz),3.25(3H,s),3.34(1H,d,J=11.8Hz),3.41(1H,d,J=1
1.8Hz),3.93(1H,brs),4.19(1H,m),5.21(1H,m),7.15-7.3
0(3H,m),7.47-7.55(2H,m).Reference Example 3 (1R, 2R, 3S, 4R) 4- (t-butyldimethylsilyloxy) -1-hydroxy-3-methoxy-2-
[(2R, 3R) -2-Methyl-3- (3-methyl-2
-Butenyl) oxiran-2-yl] -1- (phenylselenylmethyl) cyclohexane diphenyl diselenide (1.97 g) in methanol (2
Sodium hydride (1.0 g) was added to the suspension (6 ml) under ice-cooling little by little, and the mixture was stirred for 10 minutes.
Stirred for hours. The reaction mixture was concentrated and purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate = 5/1) to give a colorless oil, which was crystallized in the refrigerator to give the title compound (6.97 g). NMR (CDCl 3 ) δ, ppm: 0.04 (3H, s), 0.08 (3H, s),
0.92 (9H, s), 1.40-2.55 (7H, m), 1.41 (3H, s), 1.65 (3H, s),
1.73 (3H, s), 2.96 (1H, t, J = 6.4Hz), 3.10 (1H, dd, J = 11.2,2.
2Hz), 3.25 (3H, s), 3.34 (1H, d, J = 11.8Hz), 3.41 (1H, d, J = 1
1.8Hz), 3.93 (1H, brs), 4.19 (1H, m), 5.21 (1H, m), 7.15-7.3
0 (3H, m), 7.47-7.55 (2H, m).
【００４８】参考例４ （２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）４−（ｔ−ブチルジメチルシリル
オキシ）−３−メトキシ−２−〔（２Ｒ，３Ｒ）−２−
メチル−３−（３−メチル−２−ブテニル）オキシラン
−２−イル〕−１−メチレンシクロヘキサン （１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）４−（ｔ−ブチルジメチル
シリルオキシ）−１−ヒドロキシ−３−メトキシ−２−
〔（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチル−２
−ブテニル）オキシラン−２−イル〕−１−（フェニル
セレニルメチル）シクロヘキサン（６.７７ｇ）のジク
ロロメタン（３０ml）溶液にトリエチルアミン（２９.
７ｇ）を加え、つづいて塩化メタンスルホニル（２０.
２ｇ）を滴下し３時間撹拌した。反応液を水にあけ酢酸
エチルで抽出し、水、１０％クエン酸水溶液、食塩水で
洗浄し、乾燥濃縮後シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１）にて精製して無
色油状物の表題化合物（４.３４ｇ）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ，ppm：0.06(3H,s),0.10(3H,s),
0.88(9H,s),1.28(3H,s),1.40(1H,m),1.65(3H,s),1.72(3
H,s),1.80(1H,m),2.02(1H,m),2.15-2.52(4H,m),2.61(1
H,t,J=6.3Hz),3.07(1H,dd,J=10.2,2.2Hz),3.40(3H,s),
4.27(1H,m),4.60(1H,d,J=1.2Hz),4.82(1H,d,J=1.2Hz),
5.23(1H,m).Reference Example 4 (2R, 3S, 4R) 4- (t-Butyldimethylsilyloxy) -3-methoxy-2-[(2R, 3R) -2-
Methyl-3- (3-methyl-2-butenyl) oxiran-2-yl] -1-methylenecyclohexane (1R, 2R, 3S, 4R) 4- (t-butyldimethylsilyloxy) -1-hydroxy-3- Methoxy-2-
[(2R, 3R) -2-Methyl-3- (3-methyl-2
-Butenyl) oxiran-2-yl] -1- (phenylselenylmethyl) cyclohexane (6.77 g) in dichloromethane (30 ml) in triethylamine (29.
7 g) was added, followed by methanesulfonyl chloride (20.
2 g) was added dropwise and stirred for 3 hours. The reaction mixture is poured into water, extracted with ethyl acetate, washed with water, 10% aqueous citric acid solution and brine, dried, concentrated and purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate = 10/1) to give a colorless oil. The title compound (4.34 g) was obtained. NMR (CDCl 3 ) δ, ppm: 0.06 (3H, s), 0.10 (3H, s),
0.88 (9H, s), 1.28 (3H, s), 1.40 (1H, m), 1.65 (3H, s), 1.72 (3
H, s), 1.80 (1H, m), 2.02 (1H, m), 2.15-2.52 (4H, m), 2.61 (1
H, t, J = 6.3Hz), 3.07 (1H, dd, J = 10.2,2.2Hz), 3.40 (3H, s),
4.27 (1H, m), 4.60 (1H, d, J = 1.2Hz), 4.82 (1H, d, J = 1.2Hz),
5.23 (1H, m).
【００４９】参考例５ （１Ｒ，ＳＲ，３Ｓ，４Ｒ）１，４−ジヒドロキシ−３
−メトキシ−２−〔（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−
（３−メチル−２−ブテニル）オキシラン−２−イル〕
−１−（フェニルセレニルメチル）シクロヘキサン ジフェニルジセレニド（１．１６g）のメタノール（４
０ml）懸濁液に氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム（３０
１mg）を少しづつ加えて、１０分間撹拌後、フマギロー
ル（２．０g）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液
を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキ
サン／酢酸エチル＝２／１）にて精製して、無色固体の
表題化合物（１．７４１g）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ，ppm：1.44(3H,s),1.66(3H,s),
1.72(3H,s),1.50-1.87(4H,m),2.00-2.54(3H,m),2.98(1
H,t,J=6.4Hz),3.27(1H,d,J=12.0Hz),3.35(3H,s),3.50(1
H,d,J=12.0Hz),4.21(1H,brs),5.22(1H,t,J=7.4Hz),7.18
-7.29(3H,m),7.49-7.58(2H,m).Reference Example 5 (1R, SR, 3S, 4R) 1,4-dihydroxy-3
-Methoxy-2-[(2R, 3R) -2-methyl-3-
(3-Methyl-2-butenyl) oxiran-2-yl]
-1- (Phenylselenylmethyl) cyclohexane Diphenyl diselenide (1.16 g) in methanol (4
0 ml) suspension under ice cooling with sodium borohydride (30
1 mg) was added little by little, and after stirring for 10 minutes, fumagillol (2.0 g) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was concentrated and then purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate = 2/1) to give the title compound (1.741 g) as a colorless solid. NMR (CDCl 3 ) δ, ppm: 1.44 (3H, s), 1.66 (3H, s),
1.72 (3H, s), 1.50-1.87 (4H, m), 2.00-2.54 (3H, m), 2.98 (1
H, t, J = 6.4Hz), 3.27 (1H, d, J = 12.0Hz), 3.35 (3H, s), 3.50 (1
H, d, J = 12.0Hz), 4.21 (1H, brs), 5.22 (1H, t, J = 7.4Hz), 7.18
-7.29 (3H, m), 7.49-7.58 (2H, m).
【００５０】参考例６ （１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）４−アセトキシ−１−ヒド
ロキシ−３−メトキシ−２−〔（２Ｒ，３Ｒ）−２−メ
チル−３−（３−メチル−２−ブテニル）オキシラン−
２−イル〕−１−（フェニルセレニルメチル）シクロヘ
キサン （１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）１，４−ジヒドロキシ−３
−メトキシ−２−〔（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−
（３−メチル−２−ブテニル）オキシラン−２−イル〕
−１−（フェニルセレニルメチル）シクロヘキサン
（１．４１g）、ジメチルアミノピリジン（２０mg）と
トリエチルアミン（０．９ml）のジクロロメタン（１０
ml）溶液に無水酢酸（０．４５ml）を加え、室温で２０
時間撹拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出
し、１０％クエン酸水溶液、水、食塩水で洗浄し、乾燥
濃縮して無色油状物の表題化合物（１．５３７g）を得
た。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ，ppm：1.45(3H,s),1.65(3H,s),
1.72(3H,s),1.50-1.86(4H,m),2.00-2.53(3H,m),2.13(3
H,s),2.96(1H,d,J=6.5Hz),3.20-3.40(2H,m),3.29(3H,
s),3.51(1H,d,J=12.0Hz),5.18(1H,t,J=7.3Hz),5.46(1H,
d,J=2.6Hz),7.21-7.32(3H,m),7.50-7.59(2H,m).Reference Example 6 (1R, 2R, 3S, 4R) 4-acetoxy-1-hydroxy-3-methoxy-2-[(2R, 3R) -2-methyl-3- (3-methyl-2-butenyl) ) Oxirane-
2-yl] -1- (phenylselenylmethyl) cyclohexane (1R, 2R, 3S, 4R) 1,4-dihydroxy-3
-Methoxy-2-[(2R, 3R) -2-methyl-3-
(3-Methyl-2-butenyl) oxiran-2-yl]
-1- (phenylselenylmethyl) cyclohexane (1.41 g), dimethylaminopyridine (20 mg) and triethylamine (0.9 ml) in dichloromethane (10
acetic anhydride (0.45 ml) was added to the solution at room temperature for 20
Stirred for hours. The reaction mixture was poured into water, extracted with ethyl acetate, washed with 10% aqueous citric acid solution, water and brine, dried and concentrated to give the title compound (1.537 g) as a colorless oil. NMR (CDCl 3 ) δ, ppm: 1.45 (3H, s), 1.65 (3H, s),
1.72 (3H, s), 1.50-1.86 (4H, m), 2.00-2.53 (3H, m), 2.13 (3
H, s), 2.96 (1H, d, J = 6.5Hz), 3.20-3.40 (2H, m), 3.29 (3H,
s), 3.51 (1H, d, J = 12.0Hz), 5.18 (1H, t, J = 7.3Hz), 5.46 (1H,
d, J = 2.6Hz), 7.21-7.32 (3H, m), 7.50-7.59 (2H, m).
【００５１】実施例１ （２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）４−アセトキシ−３−メトキシ−
２−〔（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチル
−２−ブテニル）オキシラン−２−イル〕−１−メチレ
ンシクロヘキサンExample 1 (2R, 3S, 4R) 4-acetoxy-3-methoxy-
2-[(2R, 3R) -2-Methyl-3- (3-methyl-2-butenyl) oxiran-2-yl] -1-methylenecyclohexane
【化１９】 塩化第一スズ（１.２６ｇ）のピリジン（４ml）溶液
に、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）４−アセトキシ−１−
ヒドロキシ−１−ヨードメチル−３−メトキシ−２−
〔（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチル−２
−ブテニル）オキシラン−２−イル〕シクロヘキサン
（１.５８ｇ）を加え、つづいてオキシ塩化りん（６４
１mg）を加え室温で３日間撹拌した。反応液を水にあけ
酢酸エチルで抽出し、水、１０％クエン酸水溶液、食塩
水で洗浄し、乾燥濃縮後シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）にて精製して
無色油状物の表題化合物（３０７mg）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ，ppm：１．３０（３Ｈ，ｓ），
１．５０（１Ｈ，ｍ），１．６５（３Ｈ，ｓ），１．７
２（３Ｈ，ｓ），１．８８−２．４５（６Ｈ，ｍ），
２．０９（３Ｈ，ｓ），２．６６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．
４Ｈｚ），３．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．６，２．
８Ｈｚ），３．４１（３Ｈ，ｓ），４．６８（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），４．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．
２Ｈｚ），５．２２（１Ｈ，ｍ），５．５３（１Ｈ，
ｍ）．Embedded image To a solution of stannous chloride (1.26 g) in pyridine (4 ml), (1R, 2R, 3S, 4R) 4-acetoxy-1-
Hydroxy-1-iodomethyl-3-methoxy-2-
[(2R, 3R) -2-Methyl-3- (3-methyl-2
-Butenyl) oxiran-2-yl] cyclohexane (1.58 g) was added, followed by phosphorus oxychloride (64
1 mg) was added and the mixture was stirred at room temperature for 3 days. The reaction solution is poured into water, extracted with ethyl acetate, washed with water, 10% citric acid aqueous solution and brine, dried and concentrated, and purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate = 2/1) to give a colorless oil. The title compound (307 mg) was obtained. NMR (CDCl 3 ) δ, ppm: 1.30 (3H, s),
1.50 (1H, m), 1.65 (3H, s), 1.7
2 (3H, s), 1.88-2.45 (6H, m),
2.09 (3H, s), 2.66 (1H, t, J = 6.
4 Hz), 3.28 (1H, dd, J = 10.6, 2.
8Hz), 3.41 (3H, s), 4.68 (1H,
d, J = 1.2 Hz), 4.90 (1H, d, J = 1.
2Hz), 5.22 (1H, m), 5.53 (1H,
m).
【００５２】実施例２ （２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）４−ヒドロキシ−３−メトキシ−
２−〔（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチル
−２−ブテニル）オキシラン−２−イル〕−１−メチレ
ンシクロヘキサンExample 2 (2R, 3S, 4R) 4-Hydroxy-3-methoxy-
2-[(2R, 3R) -2-Methyl-3- (3-methyl-2-butenyl) oxiran-2-yl] -1-methylenecyclohexane
【化２０】 （２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）４−（ｔ−ブチルジメチルシリル
オキシ）−３−メトキシ−２−〔（２Ｒ，３Ｒ）−２−
メチル−３−（３−メチル−２−ブテニル）オキシラン
−２−イル〕−１−メチレンシクロヘキサン（４．１４
ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ml）溶液に１Ｍテトラ
ブチルアンモニウムフルオリドのテトラヒドロフラン溶
液（３６ml）を加え室温で１５時間撹拌した。反応液を
濃縮後シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン
／酢酸エチル＝４／１→１／１）にて精製して無色油状
物の表題化合物（２.６９ｇ）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ，ppm：1.32(3H,s),1.45(1H,m),
1.65(3H,s),1.72(3H,s),1.95-2.48(6H,m),2.64(1H,t,J=
6.4Hz),3.27(1H,dd,J=10.6,2.8Hz),3.47(3H,s),4.29(1
H,m),4.62(1H,d,J=1.3Hz),4.86(1H,d,J=1.3Hz),5.22(1
H,m).Embedded image (2R, 3S, 4R) 4- (t-Butyldimethylsilyloxy) -3-methoxy-2-[(2R, 3R) -2-
Methyl-3- (3-methyl-2-butenyl) oxiran-2-yl] -1-methylenecyclohexane (4.14
To a solution of g) in tetrahydrofuran (30 ml) was added a 1M solution of tetrabutylammonium fluoride in tetrahydrofuran (36 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 15 hours. The reaction mixture was concentrated and purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate = 4/1 → 1/1) to give the title compound (2.69 g) as a colorless oil. NMR (CDCl 3 ) δ, ppm: 1.32 (3H, s), 1.45 (1H, m),
1.65 (3H, s), 1.72 (3H, s), 1.95-2.48 (6H, m), 2.64 (1H, t, J =
6.4Hz), 3.27 (1H, dd, J = 10.6,2.8Hz), 3.47 (3H, s), 4.29 (1
H, m), 4.62 (1H, d, J = 1.3Hz), 4.86 (1H, d, J = 1.3Hz), 5.22 (1
H, m).
【００５３】実施例３ （２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）４−クロロアセチルカルバモイル
オキシ−３−メトキシ−２−〔（２Ｒ，３Ｒ）−２−メ
チル−３−（３−メチル−２−ブテニル）オキシラン−
２−イル〕−１−メチレンシクロヘキサンExample 3 (2R, 3S, 4R) 4-chloroacetylcarbamoyloxy-3-methoxy-2-[(2R, 3R) -2-methyl-3- (3-methyl-2-butenyl) oxirane-
2-yl] -1-methylenecyclohexane
【化２１】 （２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）４−ヒドロキシ−３−メトキシ−
２−〔（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチル
−２−ブテニル）オキシラン−２−イル〕−１−メチレ
ンシクロヘキサン（５００mg）のジクロロメタン（４m
l）溶液にクロロアセチルイソシアネート（３３７mg）
のジクロロメタン（１ml）溶液を加え室温で１５分間撹
拌した。反応液を水にあけ酢酸エチルで抽出し、水、食
塩水で洗浄し、乾燥濃縮後シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）にて精製し
てヘキサンから結晶化させて無色固体の表題化合物（６
４０mg）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ，ppm：1.31(3H,s),1.56(1H,m),
1.65(3H,s),1.72(3H,s),1.98-2.48(6H,m),2.65(1H,t,J=
6.4Hz),3.33(1H,dd,J=10.6,2.8Hz),3.44(3H,s),4.43(2
H,s),4.71(1H,d,J=1.2Hz),4.93(1H,d,J=1.2Hz),5.21(1
H,m),5.51(1H,m),8.03(1H,brs).[Chemical 21] (2R, 3S, 4R) 4-Hydroxy-3-methoxy-
2-[(2R, 3R) -2-Methyl-3- (3-methyl-2-butenyl) oxiran-2-yl] -1-methylenecyclohexane (500 mg) in dichloromethane (4 m
l) Chloroacetyl isocyanate (337 mg) in the solution
Dichloromethane (1 ml) solution was added and the mixture was stirred at room temperature for 15 minutes. The reaction mixture is poured into water, extracted with ethyl acetate, washed with water and brine, dried and concentrated, purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate = 3/1) and crystallized from hexane to give a colorless solid. Of the title compound (6
40 mg) was obtained. NMR (CDCl 3 ) δ, ppm: 1.31 (3H, s), 1.56 (1H, m),
1.65 (3H, s), 1.72 (3H, s), 1.98-2.48 (6H, m), 2.65 (1H, t, J =
6.4Hz), 3.33 (1H, dd, J = 10.6,2.8Hz), 3.44 (3H, s), 4.43 (2
H, s), 4.71 (1H, d, J = 1.2Hz), 4.93 (1H, d, J = 1.2Hz), 5.21 (1
H, m), 5.51 (1H, m), 8.03 (1H, brs).
【００５４】実施例４ （２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）４−カルバモイルオキシ−３−メ
トキシ−２−〔（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３
−メチル−２−ブテニル）オキシラン−２−イル〕−１
−メチレンシクロヘキサンExample 4 (2R, 3S, 4R) 4-carbamoyloxy-3-methoxy-2-[(2R, 3R) -2-methyl-3- (3
-Methyl-2-butenyl) oxiran-2-yl] -1
-Methylenecyclohexane
【化２２】 （２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）４−クロロアセチルカルバモイル
オキシ−３−メトキシ−２−〔（２Ｒ，３Ｒ）−２−メ
チル−３−（３−メチル−２−ブテニル）オキシラン−
２−イル〕−１−メチレンシクロヘキサン（４５mg）の
メタノール（４ml）溶液に１規定水酸化ナトリウム水溶
液（０．２ml）溶液を加え、室温で１５分間撹拌した。
反応液を、水にあけ、酢酸エチルで抽出し、水、食塩水
で洗浄し、乾燥後濃縮して、ヘキサンから結晶化させて
無色固体の表題化合物（３３mg）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ，ppm：1.31(3H,s),1.50(1H,m),
1.65(3H,s),1.73(3H,s),1.98-2.48(6H,m),2.65(1H,t,J=
6.4Hz),3.30(1H,dd,J=10.6,2.8Hz),3.43(3H,s),4.68(3
H,brs),4.90(1H,d,J=1.2Hz),5.23(1H,m),5.38(1H,m).Embedded image (2R, 3S, 4R) 4-Chloroacetylcarbamoyloxy-3-methoxy-2-[(2R, 3R) -2-methyl-3- (3-methyl-2-butenyl) oxirane-
To a solution of 2-yl] -1-methylenecyclohexane (45 mg) in methanol (4 ml) was added a 1N aqueous sodium hydroxide solution (0.2 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 15 minutes.
The reaction mixture was poured into water, extracted with ethyl acetate, washed with water and brine, dried, concentrated, and crystallized from hexane to give the title compound (33 mg) as a colorless solid. NMR (CDCl 3 ) δ, ppm: 1.31 (3H, s), 1.50 (1H, m),
1.65 (3H, s), 1.73 (3H, s), 1.98-2.48 (6H, m), 2.65 (1H, t, J =
6.4Hz), 3.30 (1H, dd, J = 10.6,2.8Hz), 3.43 (3H, s), 4.68 (3
H, brs), 4.90 (1H, d, J = 1.2Hz), 5.23 (1H, m), 5.38 (1H, m).
【００５５】実施例５ （２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）３−メトキシ−２−〔（２Ｒ，３
Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチル−２−ブテニル）
オキシラン−２−イル〕−１−メチレン−４−（１−ナ
フチルカルバモイルオキシ）シクロヘキサンExample 5 (2R, 3S, 4R) 3-Methoxy-2-[(2R, 3
R) -2-Methyl-3- (3-methyl-2-butenyl)
Oxilan-2-yl] -1-methylene-4- (1-naphthylcarbamoyloxy) cyclohexane
【化２３】 （２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）４−ヒドロキシ−３−メトキシ−
２−〔（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチル
−２−ブテニル）オキシラン−２−イル〕−１−メチレ
ンシクロヘキサン（１００mg）、ジメチルアミノピリジ
ン（４６mg）のジクロロメタン（４ml）溶液に１−ナフ
チルイソシアネート（７０mg）のジクロロメタン（１m
l）溶液を加え、室温で３０分間撹拌した。反応液を、
水にあけ、酢酸エチルで抽出し、１０％クエン酸水溶
液、水、食塩水で洗浄し、乾燥後、シリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）に
て精製して、無色アモルファス状粉末の表題化合物（１
５１mg）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ，ppm：1.35(3H,s),1.60(1H,m),
1.67(3H,s),1.73(3H,s),2.10-2.50(6H,m),2.70(1H,t,J=
6.4Hz),3.39(1H,dd,J=10.6,2.8Hz),3.49(3H,s),4.71(1
H,d,J=1.0Hz),4.93(1H,d,J=1.0Hz),5.25(1H,m),5.55(1
H,m),7.12(1H,brs),7.42-7.60(3H,m),7.66(1H,d,J=8.4H
z),7.80-8.00(3H,m).Embedded image (2R, 3S, 4R) 4-Hydroxy-3-methoxy-
2-[(2R, 3R) -2-methyl-3- (3-methyl-2-butenyl) oxiran-2-yl] -1-methylenecyclohexane (100 mg), dimethylaminopyridine (46 mg) in dichloromethane (4 ml) 1-naphthyl isocyanate (70 mg) in dichloromethane (1 m
l) The solution was added and stirred at room temperature for 30 minutes. The reaction solution is
Pour into water, extract with ethyl acetate, wash with 10% aqueous citric acid solution, water, brine, dry, and purify by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate = 4/1) to give a colorless amorphous form. Powder of title compound (1
51 mg) was obtained. NMR (CDCl 3 ) δ, ppm: 1.35 (3H, s), 1.60 (1H, m),
1.67 (3H, s), 1.73 (3H, s), 2.10-2.50 (6H, m), 2.70 (1H, t, J =
6.4Hz), 3.39 (1H, dd, J = 10.6,2.8Hz), 3.49 (3H, s), 4.71 (1
H, d, J = 1.0Hz), 4.93 (1H, d, J = 1.0Hz), 5.25 (1H, m), 5.55 (1
H, m), 7.12 (1H, brs), 7.42-7.60 (3H, m), 7.66 (1H, d, J = 8.4H
z), 7.80-8.00 (3H, m).
【００５６】実施例６ （２Ｒ，３Ｓ）３−メトキシ−２−〔（２Ｒ，３Ｒ）−
２−メチル−３−（３−メチル−２−ブテニル）オキシ
ラン−２−イル〕−１−メチレン−４−シクロヘキサノ
ンExample 6 (2R, 3S) 3-Methoxy-2-[(2R, 3R)-
2-Methyl-3- (3-methyl-2-butenyl) oxiran-2-yl] -1-methylene-4-cyclohexanone
【化２４】 （２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）４−ヒドロキシ−３−メトキシ−
２−〔（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチル
−２−ブテニル）オキシラン−２−イル〕−１−メチレ
ンシクロヘキサン（５００mg）のジクロロメタン（１０
ml）溶液にピリジニウムクロロクロメート（９００mg）
を加え、室温で１日撹拌した。反応液をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４／
１）にて精製して、無色油状の表題化合物（２１７mg）
を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ，ppm：1.34(3H,s),1.65(3H,s),
1.73(3H,s),2.10-2.82(7H,m),2.10-2.50(6H,m),2.70(1
H,t,J=6.4Hz),3.39(1H,dd,J=10.6,2.8Hz),3.49(3H,s),
3.44(3H,s),3.70(1H,d,J=8.4Hz),4.94(1H,s),5.11(1H,
s),5.18(1H,m).Embedded image (2R, 3S, 4R) 4-Hydroxy-3-methoxy-
2-[(2R, 3R) -2-Methyl-3- (3-methyl-2-butenyl) oxiran-2-yl] -1-methylenecyclohexane (500 mg) in dichloromethane (10
ml) solution with pyridinium chlorochromate (900 mg)
Was added and the mixture was stirred at room temperature for 1 day. The reaction solution was subjected to silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate = 4 /
Purified in 1) to give the title compound as a colorless oil (217mg)
I got NMR (CDCl 3 ) δ, ppm: 1.34 (3H, s), 1.65 (3H, s),
1.73 (3H, s), 2.10-2.82 (7H, m), 2.10-2.50 (6H, m), 2.70 (1
H, t, J = 6.4Hz), 3.39 (1H, dd, J = 10.6,2.8Hz), 3.49 (3H, s),
3.44 (3H, s), 3.70 (1H, d, J = 8.4Hz), 4.94 (1H, s), 5.11 (1H,
s), 5.18 (1H, m).
【００５７】実施例７ （２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）４−アミノ−３−メトキシ−２−
〔（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチル−２
−ブテニル）オキシラン−２−イル〕−１−メチレンシ
クロヘキサンExample 7 (2R, 3S, 4R) 4-Amino-3-methoxy-2-
[(2R, 3R) -2-Methyl-3- (3-methyl-2
-Butenyl) oxiran-2-yl] -1-methylenecyclohexane
【化２５】 （２Ｒ，３Ｓ）３−メトキシ−２−〔（２Ｒ，３Ｒ）−
２−メチル−３−（３−メチル−２−ブテニル）オキシ
ラン−２−イル〕−１−メチレンシクロヘキサノン（２
００mg）、酢酸アンモニウム（５５０ｍｇ）のメタノー
ル（８ml）溶液にシアノ水素化ホウ素ナトリウム（５０
ｍｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液を濃縮
し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加
え、有機層を１０％クエン酸水溶液で抽出し、次に水槽
をｐＨ９に調整して酢酸エチルで抽出して、食塩水で洗
浄し、乾燥後、濃縮して無色油状物の表題化合物（１２
７mg）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ，ppm：1.31(3H,s),1.37(1H,m),
1.65(3H,s),1.72(3H,s),1.79(1H,m),2.00-2.45(5H,m),
2.67(1H,t,J=6.4Hz),3.25(1H,dd,J=9.2,3.4),3.42(3H,
s),3.48(1H,m),4.64(1H,s),4.87(1H,s),5.21(1H,m).Embedded image (2R, 3S) 3-Methoxy-2-[(2R, 3R)-
2-Methyl-3- (3-methyl-2-butenyl) oxiran-2-yl] -1-methylenecyclohexanone (2
00 mg) and ammonium acetate (550 mg) in methanol (8 ml) solution, sodium cyanoborohydride (50 mg)
mg) was added and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction solution was concentrated, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and ethyl acetate were added, the organic layer was extracted with 10% aqueous citric acid solution, then the pH of the water tank was adjusted to 9 and extracted with ethyl acetate, and washed with brine. , Dried, and concentrated to give the title compound (12
7 mg). NMR (CDCl 3 ) δ, ppm: 1.31 (3H, s), 1.37 (1H, m),
1.65 (3H, s), 1.72 (3H, s), 1.79 (1H, m), 2.00-2.45 (5H, m),
2.67 (1H, t, J = 6.4Hz), 3.25 (1H, dd, J = 9.2,3.4), 3.42 (3H,
s), 3.48 (1H, m), 4.64 (1H, s), 4.87 (1H, s), 5.21 (1H, m).
【００５８】製剤例１（１錠当たりの用量） （１）実施例３の化合物 １０．０ｍｇ （２）乳糖 ６０．０ｍｇ （３）コーンスターチ ３５．０ｍｇ （４）ゼラチン ３．０ｍｇ （５）ステアリン酸マグネシウム ２．０ｍｇ 実施例３の化合物１０．０ｍｇと乳糖６０．０ｍｇおよ
びコーンスターチ３５．０ｍｇの混合物を１０重量％ゼ
ラチン水溶液０．０３ｍｌ（ゼラチンとして３．０ｍ
ｇ）を用い、１ｍｍメッシュの篩過して顆粒化した後、
４０℃で乾燥し、再び篩過した。得られた顆粒をステア
リン酸マグネシウム２．０ｍｇと混合し、圧縮成型し
た。得られた中心錠を蔗糖、二酸化チタン、タルクおよ
びアラビアゴムの懸濁液による糖衣でコーティングが施
された錠剤をミツロウで艶だししてコート錠を得た。 製剤例２（１アンプル当たりの用量）（１）実施例３の化合物 １０．０ｍｇ （２）注射用精製水 ２．０ｍｌ 注射用精製水に実施例３の化合物を溶解させ、さらに注
射用精製水を加えて、２．０ｍｌとした。Formulation Example 1 (Dose per tablet) (1) Compound of Example 3 10.0 mg (2) Lactose 60.0 mg (3) Corn starch 35.0 mg (4) Gelatin 3.0 mg (5) Stearic acid Magnesium 2.0 mg A mixture of 10.0 mg of the compound of Example 3, 60.0 mg of lactose and 35.0 mg of corn starch was added to 0.03 ml of 10% by weight gelatin aqueous solution (3.0 m as gelatin).
g) and then granulated by sieving with a 1 mm mesh,
It was dried at 40 ° C. and sieved again. The obtained granules were mixed with 2.0 mg of magnesium stearate and compression molded. The obtained central tablets were coated with sugar coating of a suspension of sucrose, titanium dioxide, talc and gum arabic to give tablets coated with beeswax to obtain coated tablets. Formulation Example 2 (dose per ampoule) (1) Compound of Example 3 10.0 mg (2) Purified water for injection 2.0 ml Compound of Example 3 was dissolved in purified water for injection, and further purified water for injection. Was added to make 2.0 ml.
【００５９】試験例１ 血管内皮細胞特異的増殖阻害活性 ヒト臍帯静脈由来内皮細胞（ＨＵＶＥ細胞）は２％牛胎
児血清を含む Endothelial ＳＦＭ培養液（Gibco ＢＲ
Ｌ社）に懸濁し、９６穴マイクロプレート（ヌンク社）
に１５００個／穴で５０μl 播種した。ヒト皮膚毛細血
管由来内皮細胞（ＨＣＥ細胞）は２％牛胎児血清を含む
Endothelial ＳＦＭ培養液（Gibco ＢＲＬ社）に懸濁
し、９６穴マイクロプレートに３０００個／穴で５０μ
l 播種した。ヒト胎児肺２倍体正常繊維芽細胞（ＷＩ−
３８細胞）は１０％牛胎児血清を含むＦ−１２Ｋ培養液
（大日本製薬株式会社）に懸濁し、９６穴マイクロプレ
ートに４０００個／穴で５０μl 播種した。翌日、ＨＵ
ＶＥ細胞では、５ng／ml bＦＧＦ（Ｒ＆Ｄ社）、２０ng
／ml ＥＧＦ（和光純薬株式会社）、２％牛胎児血清、
種々の濃度の薬物、または３０ng／ml ＶＥＧＦ（ペプ
ロテック社）、２％牛胎児血清、種々の濃度の薬物を含
むＧＩＴ培養液（日本製薬株式会社）を５０μl／穴添
加した。ＨＣＥ細胞では、５ng／ml bＦＧＦ、２０ng／
ml ＥＧＦ、２％牛胎児血清、種々の濃度の薬物を含む
ＧＩＴ培養液を５０μl／穴添加した。ＷＩ−３８細胞
では、１０％牛胎児血清、種々の濃度の薬物を含むＧＩ
Ｔ培養液を５０μl／穴添加した。ＨＵＶＥ細胞、ＨＣ
Ｅ細胞では薬物添加後、５日間３７℃、５％ＣＯ2下で
培養した。ＷＩ−３８細胞では薬物添加後、３日間３７
℃、５％ＣＯ2下で培養した。培養後、５mg／ml ＭＴＴ
（４,５ジメチル２チアゾリル−２,５−ジフェニル−２
Ｈテトラゾリウムブロマイド）を２０μl／穴加えた。
４時間３７℃、５％ＣＯ2下で培養した後、１０％ドデ
シル硫酸ナトリウムを１００μl／穴加えた。翌日、５
９０nmの吸光度を９６穴用分光光度計（タイターテック
社）で測定した。測定結果は薬物無添加群の吸光度の５
０％の阻害活性を示す薬物量を内挿して概算して、ＩＣ
50値として表した。Test Example 1 Vascular Endothelial Cell-Specific Growth Inhibitory Activity Human umbilical vein-derived endothelial cells (HUVE cells) were Endothelial SFM culture medium (Gibco BR) containing 2% fetal bovine serum.
96-well microplate (Nunc)
50 seeds were seeded at 1500 cells / well. Human skin capillary-derived endothelial cells (HCE cells) contain 2% fetal calf serum
Suspend in Endothelial SFM culture medium (Gibco BRL) and cultivate it in a 96-well microplate at 3000 / well, 50μ
l Seeded. Human fetal lung diploid normal fibroblasts (WI-
38 cells) were suspended in an F-12K culture solution (Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd.) containing 10% fetal bovine serum, and seeded in a 96-well microplate at 4000 cells / well in an amount of 50 μl. The next day, HU
For VE cells, 5ng / ml bFGF (R & D), 20ng
/ Ml EGF (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), 2% fetal bovine serum,
50 μl / well of various concentrations of drug, or 30 ng / ml VEGF (Peprotech), 2% fetal bovine serum, and GIT culture medium (Nippon Pharmaceutical Co., Ltd.) containing various concentrations of drug were added. In HCE cells, 5 ng / ml bFGF, 20 ng /
50 μl / well of GIT culture medium containing ml EGF, 2% fetal bovine serum and various concentrations of the drug was added. In WI-38 cells, GI containing 10% fetal bovine serum, various concentrations of drug
50 μl / well of T culture medium was added. HUVE cells, HC
E cells were cultured for 5 days at 37 ° C. under 5% CO 2 after drug addition. In WI-38 cells, 37 days after drug addition for 3 days
Culturing was performed at 5 ° C. and 5% CO 2 . After culturing, 5mg / ml MTT
(4,5 dimethyl 2 thiazolyl-2,5-diphenyl-2
H tetrazolium bromide) was added at 20 μl / well.
After culturing at 37 ° C. under 5% CO 2 for 4 hours, 100 μl / well of 10% sodium dodecyl sulfate was added. Next day, 5
The absorbance at 90 nm was measured with a 96-well spectrophotometer (Titer Tech). The measurement result is 5 of the absorbance of the drug-free group.
The amount of drug showing 0% inhibitory activity was interpolated and estimated to obtain IC
Expressed as 50 values.
【表１】 ＩＣ 50（ng／ml） ＨＵＶＥ ＨＣＥ bＦＧＦ ＶＥＧＦ bＦＧＦ 実施例１の化合物 ９１ ３４ ５０ 実施例３の化合物 ５.５ ２.８ ６.２ 表１の結果から、本発明の化合物〔I〕またはその塩
は、血管増殖因子存在下での血管内皮細胞の増殖を選択
的に抑制することがわかる。 IC 50 (ng / ml) HUVE HCE bFGF VEGF bFGF Compound of Example 1 91 34 50 Compound of Example 3 5.5 2.8 6.2 From the results of Table 1, the compound of the present invention [I ] Or a salt thereof selectively inhibits the proliferation of vascular endothelial cells in the presence of vascular growth factor.
【発明の効果】本発明の化合物〔I〕またはその塩は、
優れた血管新生阻害作用を有するので、腫瘍などの血管
新生が病的に亢進している各種疾患の予防および治療薬
として有用である。The compound [I] of the present invention or a salt thereof comprises
Since it has an excellent angiogenesis inhibitory action, it is useful as a preventive and therapeutic drug for various diseases such as tumors in which angiogenesis is pathologically enhanced.
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/335 ＡＤＵ Ａ６１Ｋ 31/335 ＡＤＵ ＡＥＤ ＡＥＤ ─────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of the front page (51) Int.Cl. 6 Identification code Internal reference number FI Technical display location A61K 31/335 ADU A61K 31/335 ADU AED AED
Claims (19)
Ｒ2は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基
またはアシル基、Ｒ3およびＲ4はそれぞれ水素原子また
は置換基を有していてもよい炭化水素基、あるいはＲ3
とＲ4が一緒になって置換基を有していてもよい環状炭
化水素を形成していてもよく、Ｘは酸素原子、硫黄原子
またはＮＲ5（Ｒ5は水素原子または置換基を有していて
もよい炭化水素基を示す）を示す。ただし、Ｒ2がアセ
チル基で、Ｘが酸素原子である場合、Ｒ1は２−メチル
プロピル基を除く。〕で表される化合物またはその塩。1. A compound of the general formula [Wherein, R 1 is a hydrocarbon group which may have a substituent,
R 2 is a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent or an acyl group, R 3 and R 4 are each a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may have a substituent, or R 3
And R 4 may together form a cyclic hydrocarbon which may have a substituent, X is an oxygen atom, a sulfur atom or NR 5 (R 5 is a hydrogen atom or a substituent Represents a hydrocarbon group which may be present). However, when R 2 is an acetyl group and X is an oxygen atom, R 1 excludes a 2-methylpropyl group. Or a salt thereof.
化水素基である請求項１記載の化合物。2. The compound according to claim 1, wherein R 1 is an aliphatic hydrocarbon group which may have a substituent.
ルプロピルまたは２−メチル−１−プロペニル基である
請求項１記載の化合物。3. The compound according to claim 1, wherein R 1 is a 2-methylpropyl or 2-methyl-1-propenyl group which may have a substituent.
物。4. The compound according to claim 1, wherein R 2 is an acyl group.
バモイル基である請求項４記載の化合物。5. The compound according to claim 4, wherein the acyl group is a carbamoyl group which may have a substituent.
項１記載の化合物。6. The compound according to claim 1, wherein R 3 and R 4 are both hydrogen atoms.
載の化合物。7. The compound according to claim 1, wherein X is an oxygen atom or NH.
またはアルケニル基、Ｒ2がアシル基である請求項１記
載の化合物。8. The compound according to claim 1, wherein R 1 is an optionally substituted alkyl or alkenyl group and R 2 is an acyl group.
項８記載の化合物。9. The compound according to claim 8, wherein R 3 and R 4 are both hydrogen atoms.
記載の化合物。10. The method according to claim 9, wherein X is an oxygen atom or NH.
A compound as described.
アシル基、置換基を有していてもよいアロイル基、置換
基を有していてもよい複素環カルボニル基、置換基を有
していてもよいカルバモイル基または置換基を有してい
てもよいチオカルバモイル基である請求項１０記載の化
合物。11. R 2 is an aliphatic acyl group which may have a substituent, an aroyl group which may have a substituent, a heterocyclic carbonyl group which may have a substituent, a substituent The compound according to claim 10, which is a carbamoyl group optionally having or a thiocarbamoyl group optionally having a substituent.
メチル−１−プロペニル基である請求項１１記載の化合
物。12. R 1 is a 2-methylpropyl group or 2-
The compound according to claim 11, which is a methyl-1-propenyl group.
合物。13. The compound according to claim 12, wherein X is an oxygen atom.
メチル−１−プロペニル基、Ｒ2が置換基を有していて
もよいカルバモイル基、Ｒ3およびＲ4がともに水素原
子、Ｘが酸素原子である請求項１記載の化合物。14. R 1 is a 2-methylpropyl group or 2-
The compound according to claim 1, wherein a methyl-1-propenyl group, R 2 is a carbamoyl group which may have a substituent, R 3 and R 4 are both hydrogen atoms, and X is an oxygen atom.
Ｒ3およびＲ4はそれぞれ水素原子または置換基を有して
いてもよい炭化水素基、あるいはＲ3とＲ4が一緒になっ
て置換基を有していてもよい環状炭化水素を形成してい
てもよい。〕で表される化合物またはその塩。15. A compound of the general formula [Wherein, R 1 is a hydrocarbon group which may have a substituent,
R 3 and R 4 are each a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may have a substituent, or R 3 and R 4 together form a cyclic hydrocarbon which may have a substituent. May be. Or a salt thereof.
項１記載と同意義を示す。〕で表される化合物またはそ
の塩を脱離反応に付する、（b）一般式 【化４】 〔式中の記号は請求項１記載と同意義を示す。〕で表さ
れる化合物またはその塩とＲ2−Ｚ（Ｚは脱離基、Ｒ2は
請求項１記載と同意義を示す。）で表される化合物また
はその塩、またはイソシアナートとを反応させる、
（c）一般式 【化５】 〔式中の記号は請求項１記載と同意義を示す。〕で表さ
れる化合物またはその塩をアルキリデン化反応に付す
る、または（d）一般式 【化６】 〔式中の記号は請求項１記載と同意義を示す。〕で表さ
れる化合物またはその塩とＲ5ＮＨ2（Ｒ5は請求項１記
載と同意義を示す。）で表される化合物またはその塩と
を反応させる請求項１記載の化合物の製造法。16. (a) General formula: [In the formula, W is a protecting group, Y is a leaving group, and other symbols have the same meanings as in claim 1. ] The compound represented by the formula or a salt thereof is subjected to elimination reaction, (b) the general formula: [The symbols in the formula are as defined in claim 1. Or a salt thereof, with a compound R 2 -Z is expressed by] (Z is a leaving group, R 2 represents. The same meaning as claim 1) or a salt thereof, or reacting an isocyanate, Let
(C) General formula [The symbols in the formula are as defined in claim 1. ] Or a salt thereof is subjected to an alkylidene reaction, or (d) a compound represented by the general formula: [The symbols in the formula are as defined in claim 1. ] A compound represented by or a salt thereof with R 5 NH 2 (R 5 is. Of the same meaning as claim 1) preparation of a compound according to claim 1 is reacted with a compound represented by .
Ｒ2は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基
またはアシル基、Ｒ3およびＲ4それぞれは水素原子また
は置換基を有していてもよい炭化水素基、あるいはＲ3
とＲ4が一緒になって置換基を有していてもよい環状炭
化水素を形成していてもよく、Ｘは酸素原子、硫黄原子
またはＮＲ5（Ｒ5は水素原子または置換基を有していて
もよい炭化水素基を示す）を示す。〕で表される化合物
またはその塩を含有する医薬。17. A general formula: [In the formula, R 1a represents a hydrocarbon group which may have a substituent,
R 2 is a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent or an acyl group, R 3 and R 4 are each a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may have a substituent, or R 3
And R 4 may together form a cyclic hydrocarbon which may have a substituent, X is an oxygen atom, a sulfur atom or NR 5 (R 5 is a hydrogen atom or a substituent Represents a hydrocarbon group which may be present). ] The pharmaceutical containing the compound or its salt represented by these.
の医薬。18. The medicine according to claim 17, which exhibits an angiogenesis inhibitory action.
る請求項１７記載の医薬。19. The medicine according to claim 17, which is a therapeutic drug for diseases associated with angiogenesis.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP8017226A JPH09208571A (en) | 1996-02-02 | 1996-02-02 | Alkylidenecyclohexane derivative |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP8017226A JPH09208571A (en) | 1996-02-02 | 1996-02-02 | Alkylidenecyclohexane derivative |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH09208571A true JPH09208571A (en) | 1997-08-12 |
Family
ID=11938043
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP8017226A Withdrawn JPH09208571A (en) | 1996-02-02 | 1996-02-02 | Alkylidenecyclohexane derivative |
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| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH09208571A (en) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002036117A1 (en) * | 2000-10-31 | 2002-05-10 | Eisai Co., Ltd. | Medicinal compositions for concominant use as anticancer atent |
| JP2011252012A (en) * | 1998-09-16 | 2011-12-15 | Merck Patent Gmbh | Pharmaceutical preparation containing cyclopeptide and chemotherapeutic agent or angiogenesis inhibitor |
| JP2012126649A (en) * | 2010-12-13 | 2012-07-05 | Satoshi Anai | Composition for inhibiting bladder cancer proliferation |
-
1996
- 1996-02-02 JP JP8017226A patent/JPH09208571A/en not_active Withdrawn
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| KR100829875B1 (en) * | 2000-10-31 | 2008-05-16 | 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 | Medicinal compositions for concominant use as anticancer atent |
| JP2012126649A (en) * | 2010-12-13 | 2012-07-05 | Satoshi Anai | Composition for inhibiting bladder cancer proliferation |
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