JPH09194389A - Preventing and treating agent for steroid myopathy - Google Patents

Abstract

PROBLEM TO BE SOLVED: To obtain the subject agent containing an insulin-like growth factor 1 or its analogue and excellent in preventing and treating effects on steroid myopathy which is adverse effect as muscle weakness, muscle atrophy, etc., accompanied by treatment with steroids. SOLUTION: This preventing and treating agent contains an insulin-like growth factor 1, e.g. derived from human (IGF-1) or its active analogue (e.g. O-glucosylated IGF-1, a variant protein having IGF-1 activity, in which a part of amino acid sequence of IGF-1 is inserted, replaced, loosen or added). The agent is formulated into a form such as a solid preparation e.g. tablet or capsule, a semisolid preparation e.g. ointment or cream, a liquid preparation e.g. solution or suspension, liposome agent, and the resultant preparation is once or dividedly administered in a daily dose of 0.1-10mg/kg, especially 0.2-2mg/kg expressed in terms of IGF-1 amount.

Description

【発明の詳細な説明】Detailed Description of the Invention

【０００１】[0001]

【発明の属する技術分野】 本発明は、インシュリン様
成長因子１（以下ＩＧＦ−１と記載する）又はその活性
類似体によるステロイドミオパチーの予防・治療剤に関
する。TECHNICAL FIELD The present invention relates to a prophylactic / therapeutic agent for steroid myopathy caused by insulin-like growth factor 1 (hereinafter referred to as IGF-1) or its active analogue.

【０００２】[0002]

【従来の技術】 ステロイドミオパチー（ステロイド筋
症）は、膠原病、多発性筋炎などの自己免疫疾患、喘
息、炎症の治療にあたって各種のステロイド（例えばト
リアムシノロンアセトナイド、デキサメサゾン、ベータ
メサゾン、ヒドロコーチゾンなど）を用いた場合、特に
連続投与した場合にしばしば副作用として発症する病変
である。特に筋肉のタイプＩＩ繊維に病変が現れやす
い。通常、筋脱力、筋萎縮が下肢近位筋から徐々に始ま
り、ついで上肢近位筋、下肢及び上肢遠位筋、剄筋、躯
幹筋へと広がる。ステロイドの休薬により回復する場合
もあるが、積極的な予防・治療剤は存在しない。BACKGROUND OF THE INVENTION Steroid myopathy is a variety of steroids (eg, triamcinolone acetonide, dexamethasone, betamethasone, hydrocortisone, etc.) for the treatment of collagen diseases, autoimmune diseases such as polymyositis, asthma and inflammation. Is a lesion that often develops as a side effect when administered continuously. In particular, lesions are likely to appear on type II fibers of muscle. Usually, muscle weakness and muscle atrophy gradually start from the lower limb proximal muscle and then spread to the upper limb proximal muscle, the lower limb and the upper limb distal muscle, the thigh muscle, and the trunk muscle. Although recovery from steroid withdrawal may occur, there are no active preventive or therapeutic agents.

【０００３】[0003]

【発明が解決しようとする課題】 本発明の目的は、か
かるステロイドミオパチーの有効な予防・治療剤を提供
することにある。更に、ステロイドによる治療の必要な
患者に副作用に起因する苦痛を与えないようにして治療
を継続することができるようにすることにある。An object of the present invention is to provide an effective prophylactic / therapeutic agent for such steroid myopathy. Furthermore, it is to be able to continue the treatment without causing the pain caused by the side effect to the patient in need of the treatment with the steroid.

【０００４】[0004]

【課題を解決するための手段】 本発明者等は、上記課
題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、ＩＧＦ−１
又はその活性類似体がステロイドミオパチーの予防・治
療剤として優れていることを見出し、この発明を完成し
た。Means for Solving the Problems The present inventors have conducted extensive studies to solve the above problems, and as a result, IGF-1
Further, they have found that the active analog thereof is excellent as a prophylactic / therapeutic agent for steroid myopathy and completed the present invention.

【０００５】 ＩＧＦ−１は、天然に産生するポリぺプ
チドで、多くの起源から単離できる。またＩＧＦ−１は
合成又は遺伝子工学的に製造することができる。ＩＧＦ
−１は、成長ホルモン（ＧＨ）が骨の成長促進作用を発
揮する場合の仲介物質である。長管骨の骨端に存在する
軟骨前駆細胞膜のＧＨ受容体にＧＨが結合してシグナル
が伝達されるとＩＧＦ−１産生が促進される。軟骨前駆
細胞および軟骨細胞は、ＩＧＦ−１産生能を持つのみな
らず、ＩＧＦ−１受容体もその細胞膜上に発現している
ので、分化・増殖を繰り返し、骨形成を促進し、長管骨を
縦方向に伸長する。ＧＨ欠乏性低身長者の治療にはＧＨ
投与が有効であるが、ＧＨ受容体に異常があるラロン型
低身長者の治療にはＧＨは無効であり、ＩＧＦ−１によ
る治療が認可されている。 ＩＧＦ−１はインスリンと共に血糖低下作用を持つホル
モンとしても知られている。インスリンがインスリン受
容体を介して効果を発揮するのに対し、ＩＧＦ−１はＩ
ＧＦ−１受容体およびインスリン受容体の両方に結合
し、作用を発揮する。従って、インスリン受容体異常症
Ａ型およびＢ型、脂肪萎縮性糖尿病、妖精症、ラブソン
−メンデンホ−ル症候群などインスリン受容体およびそ
の後のシグナル伝達過程に障害があるため糖尿病になっ
た患者の治療薬としてＩＧＦ−１の使用が認可されてい
る。しかしながら、ステロイドミオパチーの予防・治療
剤としての用途は知られていない。IGF-1 is a naturally occurring polypeptide that can be isolated from many sources. IGF-1 can be produced synthetically or by genetic engineering. IGF
-1 is a mediator when growth hormone (GH) exerts a bone growth promoting action. When GH binds to the GH receptor of the chondrocyte precursor cell membrane existing at the epiphysis of the long bone to transmit a signal, IGF-1 production is promoted. Chondrocyte progenitor cells and chondrocytes not only have the ability to produce IGF-1, but also express IGF-1 receptor on their cell membranes, and thus repeat differentiation and proliferation to promote bone formation and In the vertical direction. GH for treatment of GH deficient short stature
GH is ineffective for the treatment of laron type short stature patients whose administration is effective but whose GH receptor is abnormal, and the treatment with IGF-1 is approved. IGF-1 is also known as a hormone having a blood glucose lowering action together with insulin. Insulin exerts its effect via the insulin receptor, whereas IGF-1
It binds to both the GF-1 receptor and the insulin receptor and exerts its action. Therefore, a therapeutic agent for a patient suffering from diabetes due to impaired insulin receptor and subsequent signal transduction process such as insulin receptor dysfunction type A and B, lipoatrophic diabetes mellitus, spermosis, Loveson-Mendenhol syndrome Is approved for use as IGF-1. However, its use as a prophylactic / therapeutic agent for steroid myopathy is not known.

【０００６】[0006]

【発明の実施の形態】 本発明で使用されるＩＧＦ−１
としては、遺伝子組換え技術（例えば特開昭61-1396 号
公報参照）、ぺプチド合成法、細胞培養法などにより製
造された、ヒト、ウシなどの哺乳動物由来のＩＧＦ−１
が含まれる。ＩＧＦ−１の活性類似体としては、そのア
ミノ酸配列の一部が挿入、置換、欠失、付加を起こした
ＩＧＦ−１活性を有する変異蛋白質及びＯ−グルコシル
化ＩＧＦ−１(WO90/02198公報参照）等の化学修飾体が
含まれる。ＩＧＦ−１の活性類似体として好ましいもの
としては、WO89/05822公報に記載されているＮ末端から
１〜５個のアミノ酸が欠失したものがあげられる。な
お、好ましくない免疫応答を避けるためにはヒト由来の
ＩＧＦ−１又はその活性類似体を用いるのが好ましい。BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION IGF-1 used in the present invention
Examples of the IGF-1 derived from mammals such as humans and cows produced by gene recombination technology (see, for example, JP-A-61-1396), peptide synthesis method, cell culture method and the like.
Is included. As an active analog of IGF-1, a mutant protein having IGF-1 activity in which a part of the amino acid sequence has been inserted, substituted, deleted, or added, and O-glucosylated IGF-1 (see WO90 / 02198) ) Etc. are included. Preferable active analogs of IGF-1 include those in which 1 to 5 amino acids have been deleted from the N-terminus as described in WO89 / 05822. In order to avoid an unfavorable immune response, it is preferable to use human-derived IGF-1 or its active analogue.

【０００７】 投与方法としては、経口、非経口（静
脈、筋肉、皮下、腹腔、直腸、鼻等を含む）等、通常の
方法の中から適切な方法を選択することができる。医薬
製剤中の有効成分の量は、所望の効果を生じるのに足り
る量であれば良く、患者の年齢、症状又は投与経路によ
って異なるが、通常成人，１日あたり，ＩＧＦ−１とし
て約０．１〜１０mg／ｋｇ程度、好ましくは０．２〜２
mg／kg程度であり、これを１回又は分割して投与するこ
とができる。投与時期としては、ステロイドと同時投与
するのが望ましいが、ステロイド投与の前または後にＩ
ＧＦ−１を投与してもよい。As an administration method, an appropriate method can be selected from usual methods such as oral administration and parenteral administration (including vein, muscle, subcutaneous, abdominal cavity, rectal, nasal, etc.). The amount of the active ingredient in the pharmaceutical preparation may be an amount sufficient to produce the desired effect, and it varies depending on the age, symptoms, or administration route of the patient, but is usually about 0.1 as IGF-1 per adult per day. 1 to 10 mg / kg, preferably 0.2 to 2
It is about mg / kg, which can be administered once or in divided doses. It is desirable to administer the drug at the same time as the steroid, but before or after the steroid administration I
GF-1 may be administered.

【０００８】 製剤の形態としては、錠剤、カプセル
剤、散剤、顆粒剤、細粒剤、トローチ剤、丸剤、坐剤等
の固形製剤、軟膏、クリーム等の半固形製剤、溶液剤、
懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤などの液体製剤、リ
ポソーム剤等の慣用の剤形から適切な剤形が選択され
る。当該製剤は、任意に製剤用担体、賦形剤、安定化
剤、その他医薬として許容される添加剤などを使用し
て、慣用の手段によって製造される。経口用固形製剤の
場合、周知の方法により腸溶性皮膜で被覆しても良い。
また持続性の剤形とすることもできる。注射剤とする場
合は用時溶解型の固形製剤（凍結乾燥製剤等）とするこ
ともできる。これらの製剤の具体的な例としては、特開
平4-208228号公報記載の凍結乾燥製剤、特開平5-58877
号公報記載の点鼻製剤等があげられる。The form of the preparation includes solid preparations such as tablets, capsules, powders, granules, fine granules, troches, pills, suppositories, semisolid preparations such as ointments and creams, solutions,
A suitable dosage form is selected from liquid dosage forms such as suspensions, syrups and elixirs, and conventional dosage forms such as liposomes. The preparation is produced by a conventional means, optionally using a carrier for preparation, an excipient, a stabilizer, other pharmaceutically acceptable additives and the like. In the case of a solid preparation for oral use, it may be coated with an enteric film by a known method.
It may also be in a sustained-release form. In the case of an injection, a solid preparation which can be dissolved before use (eg, a freeze-dried preparation) can be used. Specific examples of these preparations include freeze-dried preparations described in JP-A-4-208228 and JP-A-5-58877.
The nasal preparations and the like described in JP-A No. 1994-200242 can be mentioned.

【０００９】 試験例 （試験方法） ＳＤ系ラットを３群（各群４匹）に分
け、コントロール群、ステロイド投与群、ステロイド＋
ＩＧＦ−１投与群とする。ステロイドとしてはトリアム
シノロンアセトナイド（ＳＩＧＭＡ社製）を選択し３．
７５mg／kg／日をジメチルスルホキシドに溶解して投
与、ＩＧＦ−１は２mg／kg／日を０．２％ＢＳＡ−生理
食塩水溶液に溶解して投与する。いずれも２週間連続し
て皮下投与し、最終日に麻酔下に血液採取と共に長指伸
筋（以下ＥＤＬと記載する）とヒラメ筋（以下Soleusと
記載する）の標本を作成し、顕微鏡写真を撮影し、筋肉
の直径を測定した。染色法としてヘマトキシリンエオシ
ン染色（下記表１中ＨＥと略記する）とは別に、タイプ
ＩＩ繊維に特異的なルチン−ＡＴＰａｓｅ染色(下記表
１中ＴｙｐｅＩＩと略記する）を行いタイプＩＩ繊維の
みの直径も測定した。本試験で用いたＩＧＦ−１は特開
昭61-1396号公報記載の方法により得られたものであ
り、ヒトＩＧＦ−１と同一のものである。Test Example (Test Method) SD rats were divided into 3 groups (4 animals in each group), a control group, a steroid administration group, and a steroid +
This is the IGF-1 administration group. Triamcinolone acetonide (manufactured by SIGMA) was selected as the steroid.
75 mg / kg / day is dissolved in dimethyl sulfoxide for administration, and IGF-1 is 2 mg / kg / day in 0.2% BSA-physiological saline solution for administration. All were subcutaneously administered for 2 weeks continuously, and blood samples were collected under anesthesia on the last day, and extensor digitorum longus (hereinafter referred to as EDL) and soleus muscle (hereinafter referred to as Soleus) specimens were prepared, and micrographs were taken. It was photographed and the diameter of the muscle was measured. As a staining method, in addition to hematoxylin-eosin staining (abbreviated as HE in the following Table 1), rutin-ATPase staining specific to type II fibers (abbreviated as Type II in the following table 1) was performed, and the diameter of only type II fibers was also measured. It was measured. The IGF-1 used in this test was obtained by the method described in JP-A-61-1396 and is the same as human IGF-1.

【００１０】（試験結果） 試験結果を（表１）に示
す。(Test Results) The test results are shown in (Table 1).

【００１１】[0011]

【表１】 [Table 1]

【００１２】ステロイド投与群ではコントロール群に比
べて筋肉の直径が何れも減少しているが、ステロイドと
ＩＧＦ−１を併用した群では減少の程度が少なくなって
いる。特にＥＤＬのタイプＩＩ繊維では副作用予防・治
療効果が優れている。In the steroid-administered group, the muscle diameters were all smaller than in the control group, but the degree of decrease was smaller in the group in which steroid and IGF-1 were used in combination. In particular, EDL type II fibers have excellent side effect prevention / treatment effects.

【００１３】[0013]

【発明の効果】 本発明の有効成分であるＩＧＦ−１又
はその活性類似体は、ステロイドミオパチーの予防・治
療効果に優れている。EFFECT OF THE INVENTION IGF-1 or its active analogue, which is the active ingredient of the present invention, is excellent in the preventive / therapeutic effect of steroid myopathy.

Claims (2)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項１】 インシュリン様成長因子１またはその活
性類似体を含有するステロイドミオパチー予防・治療
剤。1. A prophylactic / therapeutic agent for steroid myopathy containing insulin-like growth factor 1 or an active analogue thereof. 【請求項２】 インシュリン様成長因子１がヒト由来の
ものである請求項１記載のステロイドミオパチー予防・
治療剤。2. Prevention of steroid myopathy according to claim 1, wherein insulin-like growth factor 1 is of human origin.
Therapeutic agent.