JPH09194374A - Therapeutic agent for disease in digestive organ - Google Patents

Abstract

PROBLEM TO BE SOLVED: To obtain a therapeutic agent for diseases in the digestive organ, comprising a specific quinoline derivative as an active ingredient, having excellent stimulating actions on serotonin 4 receptors and useful for improving chronic gastritis, postoperative gastric motion, pyrosis, anorexia, regurgitant esophagitis, etc. SOLUTION: This therapeutic agent for diseases in the digestive organ comprises a compound of the formula (X is hydroxymethyl, methoxy, ethoxy or morpholino) or its salt e.g. endo-N-[8-(3-hydroxypropyl)-8- azabicycol[3.2.1]oct-3-yl]-1-isopropyl-2-oxo-1,2-dihydro-3-quinolineca rboxamide} as an active ingredient. The compound of the formula is obtained by reacting, e.g. endo-N-(8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)-1-isopropyl-2-oxo-1,2-dihydro-3- quinolinecarboxamide with a compound of the formula Q<1> -CH2 CH2 -X (Q<1> is an eliminative group such as a halogen, tosylate or mesylate).

Description

【発明の詳細な説明】Detailed Description of the Invention

【０００１】[0001]

【発明の属する技術分野】本発明は消化器疾患治療剤に
関し、更に詳しくはセロトニン４受容体刺激作用に基づ
く消化管運動機能改善剤に関する。TECHNICAL FIELD The present invention relates to a therapeutic agent for digestive organ diseases, and more particularly to a gastrointestinal motility improving agent based on serotonin 4 receptor stimulating action.

【０００２】[0002]

【従来の技術】セロトニンは生体内に広く存在する神経
伝達物質で極めて多彩な生理活性を有している。セロト
ニン受容体は、従来からのセロトニン１、セロトニン２
及びセロトニン３の３つのサブタイプに加えて、セロト
ニン４受容体の存在が１９８８年 Ｄｕｍｕｉｓ Ａ
らにより報告された（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｈａｒｍ
ａｃｏｌｏｇｙ 第３４巻、第８８０頁、１９８８
年）。BACKGROUND OF THE INVENTION Serotonin is a neurotransmitter widely existing in the living body and has extremely various physiological activities. Serotonin receptors are conventional serotonin 1 and serotonin 2
And the presence of the serotonin 4 receptor in addition to the three subtypes of serotonin 3 was reported in 1988 by Dumuis A
(Molecular Pharm
acology 34, 880, 1988
Year).

【０００３】セロトニン４受容体は、グアニンヌクレオ
チド結合蛋白と共役し、アデニレートシクラーゼ（aden
ylatecyclase）活性を促進する。神経ではシナプス前部
に存在し、サイクリック（cyclic）ＡＭＰ依存性にＫチ
ャンネルを遮断することにより、アセチルコリンの遊離
を促進することが示唆されている。The serotonin 4 receptor is coupled to the guanine nucleotide-binding protein and is adenylate cyclase (aden
ylatecyclase) activity is promoted. It has been suggested that it exists in the presynaptic region in nerves and promotes the release of acetylcholine by blocking the K channel in a cyclic (AMP) -dependent manner.

【０００４】中枢神経系では、線条体、海馬、黒質、嗅
結節などに多く、大脳皮質には少ない。この他平滑筋の
弛緩作用や、ヒトとブタにおける心血管系への作用を示
す報告がなされている。In the central nervous system, there are many in the striatum, hippocampus, substantia nigra, olfactory tubercle, etc., and few in the cerebral cortex. In addition, it has been reported that it has a relaxing effect on smooth muscle and an effect on the cardiovascular system in humans and pigs.

【０００５】消化管においては、種々の作用が認められ
ており、モルモット回腸および近位結腸におけるコリン
作動性神経を介する収縮反応、モルモット回腸電気刺激
収縮の増強作用、ラット遠位結腸の Cl 分泌の誘導作用
などが報告されている。In the gastrointestinal tract, various actions have been observed, such as the cholinergic nerve-mediated contraction reaction in the guinea pig ileum and proximal colon, the potentiation of guinea pig ileal electrical stimulation contraction, and the Cl secretion in the rat distal colon. Inducing effects have been reported.

【０００６】これらの結果は、消化管蠕動運動の誘導と
維持には消化管内に存在するセロトニン４受容体の関与
があり、セロトニン４受容体刺激剤は、低下した胃腸管
運動機能を賦活させ、運動不全に伴う消化管疾患、症状
の治療および改善作用を有することを示唆している。These results indicate that the serotonin 4 receptor existing in the digestive tract is involved in the induction and maintenance of gastrointestinal peristalsis, and the serotonin 4 receptor stimulant activates the decreased gastrointestinal motility function, It is suggested that it has a therapeutic and ameliorating effect on digestive tract diseases and symptoms associated with dyskinesia.

【０００７】実際、セロトニン４受容体刺激作用を有す
るシサプリド、レンザプリド等は胃腸管の運動促進によ
り慢性胃炎、糖尿病、胃切除等の術後の胃運動、胃排出
機能低下に伴う胸やけ、食欲不振、上腹部痛、腹部膨満
感などの消化器症状の改善および逆流性食道炎、偽性腸
閉塞および便秘等の治療に有効であるとされている（Ａ
ｌｉｍｅｎｔａｒｙ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎ
ｄ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ 第６巻、第２７３頁、
１９９２年）。[0007] Actually, cisapride, renzapride and the like having a serotonin 4 receptor stimulating action promote gastrointestinal motility by postoperative gastric motility such as chronic gastritis, diabetes, gastrectomy, heartburn and anorexia associated with reduced gastric emptying function. , Is effective for improving digestive symptoms such as upper abdominal pain and bloating and for treating reflux esophagitis, pseudointestinal obstruction and constipation (A)
limentary Pharmacology an
d Therapeutics Volume 6, page 273,
1992).

【０００８】セロトニン受容体の拮抗作用または刺激作
用を有する複素環化合物としては特開平４−２２６９８
０号公報にはセロトニン３受容体の拮抗作用を有するキ
ノリン誘導体が開示されている。セロトニン３受容体拮
抗薬は制ガン剤投与時や放射線照射時に誘発される悪心
・嘔吐の抑制に用いる他、消化管に対しては下部消化管
の運動抑制作用を示す事から下痢型過敏性症候群への適
応が考えられている。他方、胃腸障害などの治療に有効
な複素環化合物として、特開平３−１９７４６２号公報
にはキナゾリンカルボン酸誘導体が開示されている。ム
スカリン１受容体拮抗薬としては消化管領域ではピレン
ゼピンが抗分泌及び抗潰瘍薬として臨床使用されている
が、これは平滑筋に存在するムスカリン受容体がムスカ
リン２（またはムスカリン３）であることから消化管運
動への抑制作用が軽微なものであることを考慮したもの
である。As a heterocyclic compound having a serotonin receptor antagonistic action or a stimulating action, there is disclosed in JP-A-4-22698.
No. 0 discloses a quinoline derivative having a serotonin 3 receptor antagonism. Serotonin 3 receptor antagonists are used to suppress nausea and vomiting induced by the administration of anti-cancer drugs and irradiation, and also have a lower gastrointestinal motility inhibitory effect on the gastrointestinal tract. Adaptation is considered. On the other hand, JP-A-3-197462 discloses a quinazolinecarboxylic acid derivative as a heterocyclic compound effective for treating gastrointestinal disorders. As a muscarinic 1 receptor antagonist, pirenzepine is clinically used as an antisecretory and antiulcer drug in the gastrointestinal tract, because the muscarinic receptor present in smooth muscle is muscarinic 2 (or muscarinic 3). This is because it is considered that the suppressive effect on digestive tract motility is slight.

【０００９】しかし、インビトロ（In vitro）試験にお
いてムスカリン１受容体拮抗薬が消化管運動に全く作用
しないというのではなく、軽微な抑制作用を示す。これ
は、ムスカリン１受容体が消化管においては壁内神経節
に存在し、神経伝達促進に関与していることによると考
えられる。However, in the in vitro test, the muscarinic 1 receptor antagonist does not have any effect on the gastrointestinal motility, but exhibits a slight inhibitory effect. This is probably because the muscarinic 1 receptor is present in the intramural ganglion in the digestive tract and is involved in promoting neurotransmission.

【００１０】従って、セロトニン３受容体拮抗薬及びム
スカリン１受容体拮抗薬は機能抑制作用に基づく薬効を
期待した薬剤と考えられるのに対し、セロトニン４受容
体刺激薬では消化管の広い範囲にわたって機能促進作用
を発現することが期待される。Therefore, while the serotonin 3 receptor antagonist and the muscarinic 1 receptor antagonist are considered to be the drugs expected to have a drug effect based on the function suppressing action, the serotonin 4 receptor stimulant functions over a wide range of the digestive tract. Expected to develop a promoting effect.

【００１１】上記したごとく、特にセロトニン４受容体
に対して優れた拮抗作用または刺激作用を有するキノリ
ン化合物については報告がなされていない。As described above, no report has been made on a quinoline compound having an excellent antagonistic action or stimulatory action particularly on the serotonin 4 receptor.

【００１２】[0012]

【発明の解決しようとする課題】本発明の目的は、新し
いセロトニン４受容体刺激作用に基づく消化器疾患治療
剤を提供することである。SUMMARY OF THE INVENTION An object of the present invention is to provide a novel therapeutic agent for gastrointestinal diseases based on the serotonin 4 receptor stimulating action.

【００１３】[0013]

【課題を解決するための手段】本発明者らは、新しいセ
ロトニン４受容体刺激作用を有する化合物を鋭意検討を
重ねた結果、ある種のキノリン誘導体が強いセロトニン
４受容体刺激作用を有することを見いだし、さらにその
知見に基づいて本発明を完成した。Means for Solving the Problems As a result of intensive studies of compounds having a novel serotonin 4 receptor stimulating action, the present inventors have found that certain quinoline derivatives have a strong serotonin 4 receptor stimulating action. The present invention was completed based on the findings and the findings.

【００１４】すなわち本発明は、式That is, the present invention has the formula

【００１５】[0015]

【化３】 Embedded image

【００１６】（式中、Ｘは、ヒドロキシメチル基、メト
キシ基、エトキシ基、またはモルホリノ基を表す。）で
表される化合物または医薬的に許容される塩を有効成分
とすることを特徴とする消化器疾患治療剤である。特に
本発明の消化器疾患治療剤として好ましい化合物として
は式(Wherein X represents a hydroxymethyl group, a methoxy group, an ethoxy group, or a morpholino group) or a pharmaceutically acceptable salt as an active ingredient. It is a therapeutic agent for digestive disorders. Particularly preferred compounds as a therapeutic agent for digestive organ diseases of the present invention include those represented by the formula:

【００１７】[0017]

【化４】 Embedded image

【００１８】で表される化合物または医薬的に許容され
る塩を有効成分とすることを特徴とする消化器疾患治療
剤である。A therapeutic agent for digestive tract diseases, which comprises a compound represented by: or a pharmaceutically acceptable salt as an active ingredient.

【００１９】本発明の有効成分である化合物の塩とは、
例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、
燐酸などの鉱酸の塩、酢酸、クエン酸、酒石酸、マレイ
ン酸、コハク酸、フマール酸、ｐ−トルエンスルホン
酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸などの有機
酸塩が挙げられる。The salt of the compound which is the active ingredient of the present invention is
For example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid,
Examples thereof include salts of mineral acids such as phosphoric acid, and organic acid salts such as acetic acid, citric acid, tartaric acid, maleic acid, succinic acid, fumaric acid, p-toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid and methanesulfonic acid.

【００２０】さらに許容される塩には式（Ｉ）で表され
る化合物と式 Ｒ−Ｑ （ＩＩＩ） （式中、Ｒは低級アルキル基を表し、Ｑは、ハロゲン、
トシレートまたはメシレートを表す。）で示される化合
物との反応により得られる式Further acceptable salts include a compound of formula (I) and a compound of formula RQ (III) (wherein R represents a lower alkyl group, Q is halogen,
Represents tosylate or mesylate. ) The formula obtained by the reaction with the compound represented by

【００２１】[0021]

【化５】 Embedded image

【００２２】（式中、Ｘ、ＲおよびＱは前記と同意義で
ある。）で表される化合物の四級塩誘導体をも挙げるこ
とができる。Further, a quaternary salt derivative of the compound represented by the formula (wherein X, R and Q are as defined above) can be mentioned.

【００２３】本発明の有効成分である化合物は、例えば
次の製造スキームＩ、製造スキームＩＩによって製造す
ることが出来る。The compound which is the active ingredient of the present invention can be produced, for example, by the following production scheme I and production scheme II.

【００２４】〔製造スキームＩ〕[Manufacturing Scheme I]

【００２５】[0025]

【化６】 [Chemical 6]

【００２６】〔製造スキームＩＩ〕[Manufacturing Scheme II]

【００２７】[0027]

【化７】 Embedded image

【００２８】（スキーム中、Ｘは前記と同意義であり、
Ｑ¹はハロゲン、トシレートあるいはメシレートなどの
脱離基を表す。） 製造スキームＩにおいて、出発原料の化合物（１）は、
ジャーナル オブ ケミカル ソサイアティー（Ｊ．Ｃ
ｈｅｍ．Ｓｏｃ．、第３４６２頁、１９６０年）に記載
されている方法により製造することが出来る。(In the scheme, X has the same meaning as above,
Q ¹ represents a leaving group such as halogen, tosylate or mesylate. ) In Production Scheme I, the starting compound (1) is
Journal of Chemical Society (JC
hem. Soc. , Page 3462, 1960).

【００２９】化合物（１）から化合物（２）への還元的
閉環反応は通常のニトロ基の還元反応条件で良く、還元
と同時に閉環して化合物（２）を得ることが出来る。還
元反応条件は、例えば適当な溶媒中、パラジウム−炭
素、パラジウム黒、パラジウム−硫酸バリウム、パラジ
ウム−炭酸カルシウムなどのパラジウム系触媒や白金−
炭素、白金黒、酸化白金等の白金系触媒、ラネーニッケ
ルなどのニッケル系触媒を用いる接触還元、適当な不
活性溶媒中、鉄や錫を用いる還元、硫化ナトリウム−塩
化アンモニウムを用いる還元方法がある。The reductive ring-closing reaction from the compound (1) to the compound (2) may be carried out under ordinary conditions for reducing the nitro group, and the compound (2) can be obtained by ring-closing simultaneously with the reduction. The reduction reaction conditions include, for example, palladium-carbon, palladium black, palladium-barium sulfate, palladium-catalyst such as palladium-calcium carbonate and platinum-catalyst in a suitable solvent.
There are a catalytic reduction method using a platinum-based catalyst such as carbon, platinum black and platinum oxide, a nickel-based catalyst such as Raney nickel, a reduction method using iron or tin in a suitable inert solvent, and a reduction method using sodium sulfide-ammonium chloride.

【００３０】の還元反応として使える溶媒としては、
例えば水、酢酸、アルコール類、ヘキサンなどの炭化水
素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランなどのエ
ーテル類，Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの非プロ
トン性極性溶媒類、またはそれらの混合溶媒である。As the solvent which can be used for the reduction reaction of,
For example, water, acetic acid, alcohols, hydrocarbons such as hexane, ethers such as diethyl ether and tetrahydrofuran, aprotic polar solvents such as N, N-dimethylformamide, or a mixed solvent thereof.

【００３１】また、の還元反応として使える溶媒とし
ては、例えば水、酢酸、メタノール、エタノール、ジオ
キサン、またはそれらの混合溶媒である。The solvent that can be used for the reduction reaction is, for example, water, acetic acid, methanol, ethanol, dioxane, or a mixed solvent thereof.

【００３２】およびの還元反応の反応温度は、通常
０℃〜溶媒の沸点までが適当である。反応時間は、通常
３０分〜２４時間が適当である。The reaction temperature for the reduction reaction of and is usually from 0 ° C. to the boiling point of the solvent. The reaction time is usually 30 minutes to 24 hours.

【００３３】化合物（２）から化合物（３）へ変換する
ためのＮ−イソプロピル化反応は通常の酸アミド基のＮ
−アルキル化条件で行うことができる。すなわち、適当
な溶媒中、化合物（２）をイソプロピル基を導入するた
めの反応性誘導体と塩基の存在下に反応させる。イソプ
ロピル基を導入するための反応性誘導体としては、例え
ばヨウ化イソプロピルや臭化イソプロピルなどのハロゲ
ン化イソプロピルである。The N-isopropylation reaction for converting the compound (2) to the compound (3) is carried out by the usual N-group of acid amide group.
Can be carried out under alkylating conditions. That is, the compound (2) is reacted with a reactive derivative for introducing an isopropyl group in the presence of a base in a suitable solvent. The reactive derivative for introducing the isopropyl group is, for example, isopropyl halide such as isopropyl iodide or isopropyl bromide.

【００３４】用いる塩基としては、例えばナトリウム、
カリウムなどのアルカリ金属、水素化ナトリウム、水素
化カリウムなどの水素化アルカリ、ナトリウムエトキシ
ド、カリウムターシャリブトキシドなどのアルカリアル
コキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの水
酸化アルカリ、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの炭
酸塩、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミ
ン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンなどのアミン
類である。The base used is, for example, sodium,
Alkali metals such as potassium, alkali hydrides such as sodium hydride and potassium hydride, alkali alkoxides such as sodium ethoxide and potassium tert-butoxide, alkali hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate And carbonates such as triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, and amines such as N, N-dimethylaniline.

【００３５】用いる溶媒としては、例えば水、メタノー
ル、エタノールなどのアルコール類、ジエチルエーテ
ル、ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル
類、ヘキサン、ベンゼンなどの炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどの非プ
ロトン性極性溶媒、またはそれらの混合溶媒である。Examples of the solvent to be used include water, alcohols such as methanol and ethanol, ethers such as diethyl ether, dioxane and tetrahydrofuran, hydrocarbons such as hexane and benzene, N, N-dimethylformamide and dimethyl sulfoxide. It is an aprotic polar solvent or a mixed solvent thereof.

【００３６】反応温度は、通常０℃〜溶媒の沸点までが
適当である。The reaction temperature is usually from 0 ° C. to the boiling point of the solvent.

【００３７】反応時間は、通常３０分〜２４時間が適当
である。The reaction time is usually 30 minutes to 24 hours.

【００３８】化合物（３）から化合物（４）へ変換する
ための加水分解反応は通常の加水分解条件で行うことが
できる。例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、酢
酸、硫酸などを用いた酸性加水分解、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムな
どを用いたアルカリ性加水分解である。The hydrolysis reaction for converting the compound (3) to the compound (4) can be carried out under usual hydrolysis conditions. For example, acidic hydrolysis using hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, acetic acid, sulfuric acid or the like, or alkaline hydrolysis using sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate or the like.

【００３９】反応温度は、通常０℃〜溶媒の沸点までが
適当である。The reaction temperature is usually from 0 ° C. to the boiling point of the solvent.

【００４０】反応時間は、通常３０分〜２４時間が適当
である。The reaction time is usually 30 minutes to 24 hours.

【００４１】化合物（４）から化合物（５）へ変換する
ためのアミド化反応は化合物（４）またはその反応性誘
導体とエンド−３−アミノ−８−メチル−８−アザビシ
クロ［３．２．１］オクタン［ジャーナル オブ アメ
リカン ケミカルソサイアティー 第７９巻、第４１９
４頁、１９５７年］を反応させて製造することが出来
る。The amidation reaction for converting the compound (4) into the compound (5) is carried out by reacting the compound (4) or its reactive derivative with endo-3-amino-8-methyl-8-azabicyclo [3.2.1]. ] Octane [Journal of American Chemical Society Volume 79, 419]
4 pages, 1957].

【００４２】化合物（４）またはその反応性誘導体とし
ては、式The compound (4) or its reactive derivative has the formula:

【００４３】[0043]

【化８】 Embedded image

【００４４】（式中、Ｙは、水酸基、ハロゲン原子、ア
ルコキシ基、アリルオキシ基、アルコキシカルボニルオ
キシ基、アシルオキシ基、イミダゾリル基、アジド基を
表す。）で表される化合物である。(Wherein Y represents a hydroxyl group, a halogen atom, an alkoxy group, an allyloxy group, an alkoxycarbonyloxy group, an acyloxy group, an imidazolyl group or an azido group).

【００４５】Ｙは、具体的には水酸基、塩素、臭素、よ
う素等のハロゲン原子、メトキシ、エトキシなどの炭素
数１〜６のアルコキシ基、フェノキシ、ｐ−ニトロフェ
ノキシ、ペンタクロロフェノキシなどの置換もしくは非
置換フェニルオキシなどのアリルオキシ基、エトキシカ
ルボニルオキシなどの炭素数１〜６のアルコキシカルボ
ニルオキシ基、ｔ−ブチルカルボニルオキシ、ベンゾイ
ルオキシなどの炭素数２〜７のアシルオキシ基、イミダ
ゾリル基、アジド基である。Specifically, Y is a substituent such as a hydroxyl group, a halogen atom such as chlorine, bromine and iodine, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms such as methoxy and ethoxy, phenoxy, p-nitrophenoxy and pentachlorophenoxy. Alternatively, an allyloxy group such as unsubstituted phenyloxy, an alkoxycarbonyloxy group having 1 to 6 carbon atoms such as ethoxycarbonyloxy, an acyloxy group having 2 to 7 carbon atoms such as t-butylcarbonyloxy, benzoyloxy, an imidazolyl group, and an azido group. Is.

【００４６】式（Ｖ）で表される化合物（４）またはそ
の反応性誘導体は、例えば次の方法により製造すること
ができる。The compound (4) represented by the formula (V) or its reactive derivative can be produced, for example, by the following method.

【００４７】Ｙがハロゲン原子である反応性誘導体の場
合には、化合物（４）を例えばオキザリルクロリド、塩
化チオニル、三塩化リン、五塩化リン、三臭化リンなど
のハロゲン化剤と反応させることにより得ることができ
る。When Y is a halogen atom, the compound (4) is reacted with a halogenating agent such as oxalyl chloride, thionyl chloride, phosphorus trichloride, phosphorus pentachloride or phosphorus tribromide. Can be obtained.

【００４８】溶媒としてはジクロロメタン、ジクロロエ
タン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、テトラヒド
ロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどを用いる
ことができる。反応温度は−２０℃〜溶媒の沸点までが
適当である。As the solvent, dichloromethane, dichloroethane, chloroform, benzene, toluene, tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide or the like can be used. The reaction temperature is suitably from -20 ° C to the boiling point of the solvent.

【００４９】Ｙがアルコキシ基である反応性誘導体の場
合には、化合物（４）と式 Ｒ¹−ＯＨ （ＶＩ） （式中、Ｒ¹はアルキル基を表す。）で表されるアルコ
ールを反応させることにより得ることができる。In the case of a reactive derivative in which Y is an alkoxy group, the compound (4) is reacted with an alcohol represented by the formula R ¹ —OH (VI) (wherein R ¹ represents an alkyl group). Can be obtained.

【００５０】反応は適当な溶媒中あるいは場合により無
溶媒で行うことができる。溶媒を用いる場合、例えばト
ルエン、キシレン、ベンゼン、ｎ−ヘキサン、テトラヒ
ドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチル
スルホキシド、アセトン、ジクロロメタン、クロロホル
ムを用いることができる。触媒を用いても良く、例えば
硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの酸触媒あるいはナ
トリウムメトキシド、ｎ−ブチルリチウム、水素化ナト
リウムなどの塩基触媒がある。温度は−２０℃〜溶媒の
沸点までが適当である。The reaction can be carried out in a suitable solvent or, optionally, without solvent. When a solvent is used, for example, toluene, xylene, benzene, n-hexane, tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, acetone, dichloromethane, chloroform can be used. A catalyst may be used, and examples thereof include acid catalysts such as sulfuric acid and p-toluenesulfonic acid, and base catalysts such as sodium methoxide, n-butyllithium and sodium hydride. The suitable temperature is from -20 ° C to the boiling point of the solvent.

【００５１】またＹがアルコキシ基である反応性誘導体
の場合、化合物（４）と式 Ｒ²−Ｑ² （ＶＩＩ） （式中、Ｒ²はアルキル基を表し、Ｑ²は塩素、臭素、ヨ
ウ素、トシレートまたはメシレートを表す。）である化
合物、あるいはＲ² ₂ＳＯ₄などの硫酸エステルなどと反
応させることにより得ることができる。In the case of a reactive derivative in which Y is an alkoxy group, the compound (4) and the formula R ² -Q ² (VII) (in the formula, R ² represents an alkyl group, Q ² is chlorine, bromine or iodine). , Tosylate or mesylate) or a sulfate such as R ² ₂ SO ₄ or the like.

【００５２】用いる溶媒は、例えばトルエン、キシレ
ン、ベンゼン、ｎ−ヘキサン、テトラヒドロフラン、ジ
メチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、
アセトン、クロロホルムを用いることができる。好まし
くは塩基の存在下反応を行うのが良い。用いる塩基とし
ては、例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、
炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、ジ
イソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアニリンがある。温度は−２０℃〜溶媒の沸点までが
適当である。The solvent used is, for example, toluene, xylene, benzene, n-hexane, tetrahydrofuran, dimethylsulfoxide, N, N-dimethylformamide,
Acetone and chloroform can be used. It is preferable to carry out the reaction in the presence of a base. Examples of the base used include sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate,
There are sodium carbonate, potassium carbonate, triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine and N, N-dimethylaniline. The suitable temperature is from -20 ° C to the boiling point of the solvent.

【００５３】式（Ｖ）において、Ｙがアリルオキシ基ま
たはアシルオキシ基である反応性誘導体は、通常のカル
ボンの活性エステルの製造法を用いることによって容易
に製造することができる。Ｙがアルコキシカルボニル基
イミダゾリル基あるいはアジド基である反応性誘導体
も、それぞれ通常のカルボン酸の混合酸無水物、活性ア
ミドあるいは酸アジドの製造法を採用することによって
製造することができる。なお、Ｙが活性なあるいは不安
定な官能基である場合には、Ｙが水酸基である遊離のカ
ルボン酸すなわち化合物（４）を使用するのが好まし
い。In the formula (V), the reactive derivative in which Y is an allyloxy group or an acyloxy group can be easily produced by using a conventional method for producing an active ester of carvone. Reactive derivatives in which Y is an alkoxycarbonyl group, an imidazolyl group, or an azido group can also be produced by adopting the usual method for producing a mixed acid anhydride of a carboxylic acid, an activated amide or an acid azide. When Y is an active or unstable functional group, it is preferable to use a free carboxylic acid in which Y is a hydroxyl group, that is, compound (4).

【００５４】製造スキームＩにおいて、化合物（４）ま
たは化合物（４）の反応性誘導体とエンド−３−アミノ
−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ
ンとのアミド化反応は、それ自体公知の方法で行うこと
が出来る。In Production Scheme I, the amidation reaction of compound (4) or a reactive derivative of compound (4) with endo-3-amino-8-methyl-8-azabicyclo [3.2.1] octane is It can be carried out by a method known per se.

【００５５】例えば、化合物（４）の反応性誘導体、式
（Ｖ）で表される酸ハライド、低級アルキルエステル、
または活性エステル、イミダゾリドまたは混合酸無水物
とエンド−３−アミノ−８−メチル−８−アザビシクロ
［３．２．１］オクタンを反応させる方法、または化合
物（４）とエンド−３−アミノ−８−メチル−８−アザ
ビシクロ［３．２．１］オクタンを縮合剤を用いて直接
結合する方法を用いることが出来る。For example, a reactive derivative of the compound (4), an acid halide represented by the formula (V), a lower alkyl ester,
Alternatively, a method of reacting an active ester, imidazolide or a mixed acid anhydride with endo-3-amino-8-methyl-8-azabicyclo [3.2.1] octane, or a compound (4) with endo-3-amino-8 A method of directly bonding -methyl-8-azabicyclo [3.2.1] octane using a condensing agent can be used.

【００５６】酸ハライドを用いる場合、反応に不活性な
溶媒中、塩基の存在下または非存在下通常０℃〜溶媒の
沸点までで酸ハライドとエンド−３−アミノ−８−メチ
ル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンを反応さ
せる。When an acid halide is used, the acid halide and endo-3-amino-8-methyl-8-azabicyclo are usually used at a temperature of 0 ° C. to the boiling point of the solvent in a solvent inert to the reaction in the presence or absence of a base. [3.2.1] React with octane.

【００５７】溶媒としては、例えばエーテル、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン、塩化メチレン、クロロホル
ム、ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、
水またはこれらの混合物である。Examples of the solvent include ether, tetrahydrofuran, dioxane, methylene chloride, chloroform, dichloroethane, benzene, toluene, xylene,
Water or a mixture thereof.

【００５８】塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、
炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウ
ム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ピリジン、ト
リエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ
−ジメチルアニリン、水素化ナトリウム、水素化カリウ
ム、ｎ−ブチルリチウムを用いることが出来る。Examples of the base include sodium carbonate,
Potassium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, pyridine, triethylamine, diisopropylethylamine, N, N
-Dimethylaniline, sodium hydride, potassium hydride, n-butyllithium can be used.

【００５９】反応時間は、通常３０分〜２４時間が適当
である。The reaction time is usually 30 minutes to 24 hours.

【００６０】式（Ｖ）で表される低級アルキルエステ
ル、活性エステル、イミダゾリドまたは混合酸無水物と
エンド−３−アミノ−８−メチル−８−アザビシクロ
［３．２．１］オクタンとを反応させる場合には、通常
用いられる公知の反応条件を採用することができる。A lower alkyl ester represented by formula (V), an active ester, an imidazolide or a mixed acid anhydride is reacted with endo-3-amino-8-methyl-8-azabicyclo [3.2.1] octane. In this case, known reaction conditions usually used can be adopted.

【００６１】縮合剤を用いて直接結合する場合、反応に
不活性な溶媒中、縮合剤の存在下、通常０℃〜溶媒の沸
点までで化合物（４）とエンド−３−アミノ−８−メチ
ル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンとを反応
させる。When a direct coupling is performed using a condensing agent, the compound (4) and endo-3-amino-8-methyl are usually reacted at 0 ° C. to the boiling point of the solvent in a solvent inert to the reaction in the presence of the condensing agent. React with -8-azabicyclo [3.2.1] octane.

【００６２】溶媒としては、例えばエーテル、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン、塩化メチレン、クロロホル
ム、ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、
水またはこれらの混合物である。Examples of the solvent include ether, tetrahydrofuran, dioxane, methylene chloride, chloroform, dichloroethane, benzene, toluene, xylene,
Water or a mixture thereof.

【００６３】縮合剤としては、例えばジシクロヘキシル
カルボジイミド、カルボニルジイミダゾール、２−クロ
ロ−Ｎ−メチルピリジニウム ヨーダイド、ジフェニル
ホスホリルアジド、ジエチル シアノホスホネートを用
いることが出来る。As the condensing agent, for example, dicyclohexylcarbodiimide, carbonyldiimidazole, 2-chloro-N-methylpyridinium iodide, diphenylphosphoryl azide, diethyl cyanophosphonate can be used.

【００６４】ついで、製造スキームＩＩに示されている
ように得られた化合物（５）を脱メチル化して化合物
（６）とする。この脱メチル化反応には、クロロエチル
クロロホルメートなどのアルキルハロホルメートなど
を用いる方法、ブロモシアン、ヨウ素、Ｎ−ブロモスク
シンイミドなどを用いる方法などがある。Then, the compound (5) obtained as shown in the production scheme II is demethylated to give a compound (6). This demethylation reaction includes a method using an alkylhaloformate such as chloroethyl chloroformate, a method using bromocyan, iodine, N-bromosuccinimide, and the like.

【００６５】ついで化合物（６）と化合物（７）とを塩
基の存在下クロロホルム、エタノール、トルエン、Ｎ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジメ
チルスルホキシドなどの溶媒中０℃〜溶媒の沸点までで
反応させることにより式（Ｉ）で表される本発明のキノ
リンカルボン酸誘導体を得ることができる。Then, the compound (6) and the compound (7) were mixed with chloroform, ethanol, toluene, N, and N in the presence of a base.
The quinolinecarboxylic acid derivative of the present invention represented by the formula (I) can be obtained by reacting in a solvent such as N-dimethylformamide, tetrahydrofuran or dimethylsulfoxide at 0 ° C to the boiling point of the solvent.

【００６６】用いる塩基としては、例えばトリエチルア
ミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチル
アニリン、ピリジン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、
炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムがある。Examples of the base used include triethylamine, diisopropylethylamine, N, N-diethylaniline, pyridine, sodium carbonate, potassium carbonate,
There are sodium hydrogen carbonate and potassium hydrogen carbonate.

【００６７】[0067]

【発明の実施の形態】本発明の有効成分である化合物の
投与量は、症状によって異なるが、通常成人に対する１
日の投与量は経口投与の場合、０．０１〜５０ｍｇ／ヒ
ト、静脈内投与の場合、０．００１〜１０ｍｇ／ヒトが
通常で、１日１回あるいは１日数回に分割して投与する
ことが出来る。BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION The dose of the compound which is the active ingredient of the present invention varies depending on the symptom, but is usually 1 for an adult.
The daily dose is usually 0.01 to 50 mg / human for oral administration and 0.001 to 10 mg / human for intravenous administration. It should be administered once a day or divided into several times a day. Can be done.

【００６８】本発明の消化器疾患治療剤は、錠剤、丸
剤、カプセル剤、顆粒剤などの固形製剤、あるいは注射
剤、液剤、乳剤、ざ剤などに調製して使用できる。The therapeutic agent for digestive tract diseases of the present invention can be prepared and used as a solid preparation such as tablets, pills, capsules and granules, or injections, liquids, emulsions and zalines.

【００６９】固形製剤を製造するには通常の添加剤、例
えば賦形剤，崩壊剤，結合剤，滑沢剤，コーティング基
材を用い、撹拌造粒法，流動層造粒法，破砕造粒法で製
造できる。In order to produce a solid preparation, usual additives such as excipients, disintegrants, binders, lubricants, coating base materials are used, and stirring granulation method, fluidized bed granulation method, crushing granulation method are used. It can be manufactured by the method.

【００７０】[0070]

【発明の効果】本発明化合物は、セロトニン４受容体に
対して作用しセロトニン様の受容体刺激作用を有する。
即ち、消化管運動賦活作用を有し、慢性胃炎、糖尿病、
胃切除などの術後の胃運動、胃排出機能低下に伴う胸や
け、食欲不振、上腹部痛、腹部膨満感等の消化器症状の
改善、及び逆流性食道炎、偽性腸閉塞および便秘などの
治療に有効である。INDUSTRIAL APPLICABILITY The compound of the present invention acts on the serotonin 4 receptor and has a serotonin-like receptor stimulating action.
That is, it has a gastrointestinal motility activating effect, chronic gastritis, diabetes,
Postoperative gastric motility such as gastrectomy, heartburn associated with reduced gastric emptying function, loss of appetite, upper abdominal pain, improvement of digestive symptoms such as abdominal bloating, and reflux esophagitis, pseudo bowel obstruction and constipation Effective for treatment.

【００７１】[0071]

【実施例】以下、製造例、参考例、実施例および試験例
を挙げて本発明を更に具体的に説明する。EXAMPLES The present invention will be described more specifically with reference to Production Examples, Reference Examples, Examples and Test Examples.

【００７２】製造例１エンド−Ｎ−（８−（２−ヒドロキシプロピル）−８−
アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−１−
イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キ
ノリンカルボキサミドの製造 （１）エンド−Ｎ−（８−アザビシクロ［３．２．１］
オクト−３−イル）−１−イソプロピル−２−オキソ−
１，２−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド塩酸塩 エンド−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．
２．１］オクト−３−イル）−１−イソプロピル−２−
オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミ
ド４．０ｇ及び１−クロロエチル クロロホルメート
１．２４ｍｌの１，２−ジクロロエタン５０ｍｌ溶液を
１時間加熱還流した。溶媒を減圧下留去した後メタノー
ル４０ｍｌを加え１時間加熱撹拌した。この溶媒を留去
した後、シリカゲルカラムクロマト（クロロホルム：Ｎ
Ｈ₃飽和メタノール＝２０：１）精製に付した。酢酸エ
チルから再結晶してエンド−Ｎ−（８−アザビシクロ
［３．２．１］オクト−３−イル）−１−イソプロピル
−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリンカルボ
キサミド塩酸塩２．２ｇを得た。Production Example 1 Endo-N- (8- (2-hydroxypropyl) -8-
Azabicyclo [3.2.1] oct-3-yl) -1-
Isopropyl-2-oxo-1,2-dihydro-3-ki
Production of Norrincarboxamide (1) Endo-N- (8-azabicyclo [3.2.1]]
Oct-3-yl) -1-isopropyl-2-oxo-
1,2-Dihydro-3-quinolinecarboxamide hydrochloride endo-N- (8-methyl-8-azabicyclo [3.
2.1] Oct-3-yl) -1-isopropyl-2-
A solution of 4.0 g of oxo-1,2-dihydro-3-quinolinecarboxamide and 1.24 ml of 1-chloroethyl chloroformate in 50 ml of 1,2-dichloroethane was heated under reflux for 1 hour. After the solvent was distilled off under reduced pressure, 40 ml of methanol was added and the mixture was stirred with heating for 1 hour. After distilling off the solvent, silica gel column chromatography (chloroform: N
H ₃ saturated methanol = 20: 1) and subjected to purification. Recrystallized from ethyl acetate to endo-N- (8-azabicyclo [3.2.1] oct-3-yl) -1-isopropyl-2-oxo-1,2-dihydro-3-quinolinecarboxamide hydrochloride 2 Obtained 0.2 g.

【００７３】ｍｐ；＞２７０℃ （２）エンド−Ｎ−（８−（３−ヒドロキシプロピル）
−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）
−１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−
３−キノリンカルボキサミド エンド−Ｎ−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト
−３−イル）−１−イソプロピル−２−オキソ−１，２
−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド２．０ｇ、３
−ブロモプロパノール０．５３ｍｌ及び炭酸カリウム
０．８１ｇのエタノール５０ｍｌ溶液を室温で１０時間
撹伴した。水にあけ、クロロホルムで抽出しクロロホル
ム層を水洗し硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し
て得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト（クロロホ
ルム：メタノール＝２０：１）精製に付し、酢酸エチル
から再結晶してエンド−Ｎ−（８−（３−ヒドロキシプ
ロピル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３
−イル）−１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジ
ヒドロ−３−キノリンカルボキサミド（検体化合物１）
０．５１ｇを得た。Mp;> 270 ° C. (2) endo-N- (8- (3-hydroxypropyl)
-8-Azabicyclo [3 . 2.1] Oct-3-yl)
-1-Isopropyl-2-oxo-1,2-dihydro-
3-quinolinecarboxamide endo-N- (8-azabicyclo [3.2.1] oct-3-yl) -1-isopropyl-2-oxo-1,2
-Dihydro-3-quinolinecarboxamide 2.0 g, 3
A solution of 0.53 ml of bromopropanol and 0.81 g of potassium carbonate in 50 ml of ethanol was stirred at room temperature for 10 hours. The mixture was poured into water, extracted with chloroform, the chloroform layer was washed with water and dried over sodium sulfate. The solvent was evaporated and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform: methanol = 20: 1) and recrystallized from ethyl acetate to give endo-N- (8- (3-hydroxypropyl) -8. -Azabicyclo [3.2.1] oct-3
-Yl) -1-isopropyl-2-oxo-1,2-dihydro-3-quinolinecarboxamide (analyte compound 1)
0.51 g was obtained.

【００７４】ｍｐ；１７１〜１７２℃（酢酸エチル）。Mp; 171-172 ° C (ethyl acetate).

【００７５】製造例２ 製造例１（２）の３−ブロモプロパノールを２−メトキ
シエチルブロミドに替える以外は製造例１と同様にして
エンド−Ｎ−（８−（２−メトキシエチル）−８−ア
ザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−１−イ
ソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノ
リンカルボキサミド塩酸塩（検体化合物２）を得た。Production Example 2 End-N- (8- (2-methoxyethyl) -8- was prepared in the same manner as in Production Example 1 except that 3-bromopropanol in Production Example 1 (2) was replaced with 2-methoxyethyl bromide. Azabicyclo [3.2.1] oct-3-yl) -1-isopropyl-2-oxo-1,2-dihydro-3-quinolinecarboxamide hydrochloride (sample compound 2) was obtained.

【００７６】ｍｐ；２４７〜２４９℃（酢酸エチル）。Mp: 247-249 ° C. (ethyl acetate).

【００７７】製造例３ 製造例１（２）の３−ブロモプロパノールを２−エトキ
シエチルブロミドに替える以外は製造例１と同様にして
エンド−Ｎ−（８−（２−エトキシエチル）−８−アザ
ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−１−イソ
プロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリ
ンカルボキサミド（検体化合物３）を得た。Production Example 3 Endo-N- (8- (2-ethoxyethyl) -8- was prepared in the same manner as in Production Example 1 except that 3-bromopropanol in Production Example 1 (2) was replaced with 2-ethoxyethyl bromide. Azabicyclo [3.2.1] oct-3-yl) -1-isopropyl-2-oxo-1,2-dihydro-3-quinolinecarboxamide (specimen compound 3) was obtained.

【００７８】ｍｐ；９９〜１００℃（イソプロピルエー
テル）。Mp; 99-100 ° C (isopropyl ether).

【００７９】製造例４ 製造例１（２）の３−ブロモプロパノールを２−モルホ
リノエチルブロミドに替える以外は製造例１と同様にし
てエンド−Ｎ−（８−（２−モルホリノエチル）−８−
アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−１−
イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キ
ノリンカルボキサミド（検体化合物４）を得た。Production Example 4 Endo-N- (8- (2-morpholinoethyl) -8- was prepared in the same manner as in Production Example 1 except that 3-bromopropanol of Production Example 1 (2) was replaced with 2-morpholinoethyl bromide.
Azabicyclo [3.2.1] oct-3-yl) -1-
Isopropyl-2-oxo-1,2-dihydro-3-quinolinecarboxamide (specimen compound 4) was obtained.

【００８０】ｍｐ；１７７〜１７８℃（酢酸エチル−イ
ソプロピルエーテル）。Mp: 177-178 ° C. (ethyl acetate-isopropyl ether).

【００８１】参考例１エンド−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．
２．１］オクト−３−イル）−１−イソプロピル−２−
オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミ
ドの製造 （１） ２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリン
カルボン酸 エチル 酢酸７００ｍｌに２−ニトロベンジリデンマロン酸 ジ
エチル（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、第３４６２頁、１９
６０年）４５ｇを溶解し８０℃に保ちながら鉄粉５３ｇ
を数回に分けて加え、更に２時間撹拌した。Reference Example 1 Endo-N- (8-methyl-8-azabicyclo [3.
2.1] Oct-3-yl) -1-isopropyl-2-
Oxo-1,2-dihydro-3-quinolinecarboxami
De (1) Preparation of 2-oxo-1,2-dihydro-3-quinolinecarboxylic
Carboxylic acid Diethyl 2-nitrobenzylidene malonate (700 ml of ethyl acetate) (J. Org. Chem., P. 3462, 19
60 years) Dissolve 45g and keep at 80 ℃, iron powder 53g
Was added in several times, and the mixture was further stirred for 2 hours.

【００８２】室温に戻した後、セライト濾過し濾液を減
圧下濃縮した。得られた油状物をシリカゲルカラムクロ
マト（クロロホルム−メタノール＝１０：１）精製し、
２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリンカルボン
酸 エチル ２１．３ｇを得た。After returning to room temperature, it was filtered through Celite and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained oily substance is purified by silica gel column chromatography (chloroform-methanol = 10: 1),
21.3 g of ethyl 2-oxo-1,2-dihydro-3-quinolinecarboxylate was obtained.

【００８３】ｍｐ：１６０〜３．２℃（酢酸エチル）。Mp: 160-3.2 ° C. (ethyl acetate).

【００８４】（２） １−イソプロピル−２−オキソ−
１，２−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸 エチル 水素化ナトリウム４．４５ｇを含むＤＭＦ１００ｍｌ溶
液に２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリンカル
ボン酸 エチル２０ｇを加えた後、よう化イソプロピル
３１．５ｇを加え７０℃で８時間撹拌した。ＤＭＦを減
圧下留去した後、残渣を水にあけ酢酸エチルで抽出し
た。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。(2) 1-isopropyl-2-oxo-
1,2-Dihydro-3-quinolinecarboxylic acid ethyl 2-oxo-1,2-dihydro-3-quinolinecarboxylic acid ethyl 20 g was added to DMF 100 ml solution containing ethyl sodium hydride 4.45 g, and then isopropyl iodide 31. 5 g was added and stirred at 70 ° C. for 8 hours. After DMF was distilled off under reduced pressure, the residue was poured into water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated saline and then dried over anhydrous sodium sulfate.

【００８５】溶媒を減圧下留去し、得られた油状物をシ
リカゲルカラムクロマト（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝
４：１）精製に付し、１−イソプロピル−２−オキソ−
１，２−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸 エチル
１．５５ｇを得た。The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained oily product was subjected to silica gel column chromatography (ethyl acetate: n-hexane =
4: 1) subjected to purification, 1-isopropyl-2-oxo-
1.55 g of ethyl 1,2-dihydro-3-quinolinecarboxylate was obtained.

【００８６】ｍｐ：５４〜７℃（酢酸エチル）。Mp: 54-7 ° C (ethyl acetate).

【００８７】（３） １−イソプロピル−２−オキソ−
１，２−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸 １−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３
−キノリンカルボン酸エチル１．５５ｇ、水酸化ナトリ
ウム０．２８ｇを含むエタノール１０ｍｌと水２ｍｌの
混合溶液を室温下一晩撹拌した。溶媒を留去した後、希
塩酸を加え析出した固体を濾取水洗乾燥して１−イソプ
ロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリン
カルボン酸 ０．２４ｇを得た。(3) 1-isopropyl-2-oxo-
1,2-Dihydro-3-quinolinecarboxylic acid 1-isopropyl-2-oxo-1,2-dihydro-3
-A mixed solution of ethyl quinolinecarboxylate (1.55 g) and sodium hydroxide (0.28 g) in ethanol (10 ml) and water (2 ml) was stirred overnight at room temperature. After distilling off the solvent, dilute hydrochloric acid was added and the precipitated solid was collected by filtration, washed with water and dried to obtain 0.24 g of 1-isopropyl-2-oxo-1,2-dihydro-3-quinolinecarboxylic acid.

【００８８】（４） エンド−Ｎ−（８−メチル−８−
アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−１−
イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キ
ノリンカルボキサミド １−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３
−キノリンカルボン酸０．５ｇを含む塩化チオニル５ｍ
ｌ溶液を２時間還流撹拌した。塩化チオニルを減圧下充
分に留去した後、ベンゼン３ｍｌを加えた。エンド−３
−アミノ−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．
１］オクタン０．３６ｇを含むベンゼン３ｍｌ溶液を氷
冷下、上記酸クロライドのベンゼン溶液中に滴下し、室
温で２時間撹拌した。酢酸エチルを加えた後、有機層を
水、飽和重曹水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
した。溶媒を減圧下留去後、得られた残渣をアルミナカ
ラムクロマト（クロロホルム）精製し、エンド−Ｎ−
（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト
−３−イル）−１−イソプロピル−２−オキソ−１，２
−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド３９０ｍｇを
得た。(4) Endo-N- (8-methyl-8-
Azabicyclo [3.2.1] oct-3-yl) -1-
Isopropyl-2-oxo-1,2-dihydro-3-ki
Norincarboxamide 1-isopropyl-2-oxo-1,2-dihydro-3
-Thionyl chloride 5m containing 0.5g quinolinecarboxylic acid
The solution was stirred under reflux for 2 hours. Thionyl chloride was sufficiently distilled off under reduced pressure, and then 3 ml of benzene was added. End-3
-Amino-8-methyl-8-azabicyclo [3.2.
1] A 3 ml solution of benzene containing 0.36 g of octane was added dropwise to the above solution of acid chloride in benzene under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. After adding ethyl acetate, the organic layer was washed with water and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, and dried over anhydrous magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the obtained residue was purified by alumina column chromatography (chloroform), and endo-N-
(8-Methyl-8-azabicyclo [3.2.1] oct-3-yl) -1-isopropyl-2-oxo-1,2
390 mg of dihydro-3-quinolinecarboxamide were obtained.

【００８９】ｍ．ｐ．１７５．８〜１７７．８℃（酢酸
エチル）。M. p. 175.8-177.8 ° C (ethyl acetate).

【００９０】ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５３（Ｍ⁺）、２１
４、１７２、８４。MS (m / z): 353 (M ⁺ ), 21
4, 172, 84.

【００９１】ＩＲν（ｃｍ^-1，Ｎｅａｔ）：３２６３、
１６７３、１５２８、１２０６。IRν (cm ^-1 , Neat): 3263,
1673, 1528, 1206.

【００９２】ＮＭＲ（ｐｐｍ，ＣＤＣｌ₃）：１．６８
（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．７６（１Ｈ，
ｓ）、１．８３（１Ｈ，ｓ）、２．００〜２．４０（６
Ｈ，ｍ）、２．３４（３Ｈ，ｓ）、３．１０〜３．２８
（２Ｈ，ｍ）、４．３０（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈ
ｚ）、５．４０〜５．９０（１Ｈ，ｍ）、７．２２〜
７．３３（１Ｈ，ｍ）、７．５５〜７．７０（２Ｈ，
ｍ）、７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、８．８
３（１Ｈ，ｓ），１０．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈ
ｚ）。 実施例１ 処方（１錠中） 製造例１の化合物（検体化合物１） １０ｍｇ 乳糖 ５０ｍｇ コンスターチ ５９．７５ｍｇ 結晶セルロース ２７ｍｇ カルメロースカルシウム ２７ｍｇ ヒドロキシプロピルセルロース ５．２５ｍｇ ステアリン酸マグネシウム １ｍｇ 合計 １８０ｍｇ 製造例１）の化合物，乳糖，コンスターチ，結晶セルロ
ース，カルメロースカルシウムを均一に混合し、これに
１０％ヒドロキシプロピルセルロース水溶液を添加し、
練合後、乾燥し、その顆粒を３０Ｍ篩で篩過し、均一の
顆粒とし、ステアリン酸マグネシウムを添加し、打錠し
て錠剤とした。NMR (ppm, CDCl ₃ ): 1.68
(6H, d, J = 7.2Hz), 1.76 (1H,
s), 1.83 (1H, s), 2.00 to 2.40 (6
H, m), 2.34 (3H, s), 3.10 to 3.28.
(2H, m), 4.30 (1H, q, J = 7.2H
z), 5.40 to 5.90 (1H, m), 7.22 to
7.33 (1H, m), 7.55 to 7.70 (2H,
m), 7.75 (1H, d, J = 7.8Hz), 8.8
3 (1H, s), 10.48 (1H, d, J = 7.2H
z). Example 1 Formulation (in 1 tablet) Compound of Production Example 1 (Sample Compound 1) 10 mg Lactose 50 mg Constarch 59.75 mg Crystalline cellulose 27 mg Carmellose calcium 27 mg Hydroxypropylcellulose 5.25 mg Magnesium stearate 1 mg Total 180 mg Production Example 1) Compound, lactose, corn starch, crystalline cellulose, carmellose calcium are uniformly mixed, to which 10% hydroxypropyl cellulose aqueous solution is added,
After kneading and drying, the granules were sieved with a 30M sieve to obtain uniform granules, magnesium stearate was added, and the mixture was tableted to give tablets.

【００９３】実施例２ 処方（１錠中） 製造例１の化合物（検体化合物１） １０ｍｇ 乳糖 ５０ｍｇ コンスターチ ５９．７５ｍｇ 結晶セルロース ２７ｍｇ カルメロースカルシウム ２７ｍｇ ヒドロキシプロピルセルロース ５．２５ｍｇ ステアリン酸マグネシウム １ｍｇ 合計 １８０ｍｇ 製造例１の化合物，乳糖，コンスターチ，結晶セルロー
ス，カルメロースカルシウムを均一に混合し、これに１
０％ヒドロキシプロピルセルロースエタノール溶液を添
加し、練合後、乾燥し、その顆粒を３０Ｍ篩で篩過し、
均一の顆粒とし、ステアリン酸マグネシウムを添加し、
打錠して錠剤とした。Example 2 Formulation (in 1 tablet) Compound of Production Example 1 (Sample compound 1) 10 mg Lactose 50 mg Constarch 59.75 mg Crystalline cellulose 27 mg Carmellose calcium 27 mg Hydroxypropylcellulose 5.25 mg Magnesium stearate 1 mg Total 180 mg Production example 1 compound, lactose, corn starch, crystalline cellulose, carmellose calcium are uniformly mixed, and 1
0% hydroxypropylcellulose ethanol solution was added, kneaded and dried, and the granules were sieved with a 30M sieve.
Make uniform granules, add magnesium stearate,
Tablets were made into tablets.

【００９４】実施例３ 処方（１錠中） 製造例１の化合物（検体化合物１） １ｍｇ 乳糖 ５９ｍｇ コンスターチ ５９．７５ｍｇ 結晶セルロース ２７ｍｇ カルメロースカルシウム ２７ｍｇ ヒドロキシプロピルセルロース ５．２５ｍｇ ステアリン酸マグネシウム １ｍｇ 合計 １８０ｍｇ 製造例１の化合物，乳糖，コンスターチ，結晶セルロー
ス，カルメロースカルシウムを均一に混合し、これに１
０％ヒドロキシプロピルセルロース水溶液を添加し、練
合後、乾燥し、その顆粒を３０Ｍ篩で篩過し、均一の顆
粒とし、ステアリン酸マグネシウムを添加し、打錠して
錠剤とした。Example 3 Formulation (in 1 tablet) Compound of Production Example 1 (Sample Compound 1) 1 mg Lactose 59 mg Constarch 59.75 mg Crystalline cellulose 27 mg Carmellose calcium 27 mg Hydroxypropylcellulose 5.25 mg Magnesium stearate 1 mg Total 180 mg Production Example 1 compound, lactose, corn starch, crystalline cellulose, carmellose calcium are uniformly mixed, and 1
A 0% aqueous solution of hydroxypropylcellulose was added, and the mixture was kneaded and dried. The granules were sieved with a 30M sieve to obtain uniform granules. Magnesium stearate was added, and the mixture was tabletted to give tablets.

【００９５】実施例４ 処方（１錠中） 製造例１の化合物（検体化合物１） ０．１ｍｇ 乳糖 ５９．９ｍｇ コンスターチ ５９．７５ｍｇ 結晶セルロース ２７ｍｇ カルメロースカルシウム ２７ｍｇ ヒドロキシプロピルセルロース ５．２５ｍｇ ステアリン酸マグネシウム １ｍｇ 合計 １８０ｍｇ 製造例１の化合物，乳糖，コンスターチ，結晶セルロー
ス，カルメロースカルシウムを均一に混合し、これに１
０％ヒドロキシプロピルセルロース水溶液を添加し、練
合後、乾燥し、その顆粒を３０Ｍ篩で篩過し、均一の顆
粒とし、ステアリン酸マグネシウムを添加し、打錠して
錠剤とした。Example 4 Formulation (in 1 tablet) Compound of Production Example 1 (Sample compound 1) 0.1 mg Lactose 59.9 mg Constarch 59.75 mg Crystalline cellulose 27 mg Carmellose calcium 27 mg Hydroxypropyl cellulose 5.25 mg Magnesium stearate 1 mg 180 mg in total The compound of Production Example 1, lactose, corn starch, crystalline cellulose, and carmellose calcium were uniformly mixed, and 1
A 0% aqueous solution of hydroxypropylcellulose was added, and the mixture was kneaded and dried. The granules were sieved with a 30M sieve to obtain uniform granules. Magnesium stearate was added, and the mixture was tabletted to give tablets.

【００９６】試験例１．セロトニン４（5-HT₄）受容体
刺激作用 §動物；ハートレー系モルモット雄性（250〜400 g） §方法；ハートレー系モルモットより、回盲部から近位
10〜20 cmの回腸から得られた縦走筋を実験に用いた。
縦走筋の標本はKrebs solution(32〜34℃)中に懸垂し、
約0.8 gの負荷をかけ、95%O₂、5%CO₂を通気した。反応
は等尺的に測定した。１ミリ秒間の電気刺激を周波数0.
2 Hzで約2〜3時間与えて安定化させた後、電圧を低くし
て約1時間安定化させた。10^-8 Mの濃度の5-HTで電気刺
激収縮が増強されることを確認した後、検体の作用につ
いて実験した。検体の添加は、標本を少なくとも45分休
ませてから累積的に行った。Test Example 1. Serotonin 4 (5-HT ₄ ) receptor stimulating action § Animal; Hartley guinea pig male (250-400 g) § Method: From Hartley guinea pig, proximal to ileocecal region
Longitudinal muscles obtained from the 10-20 cm ileum were used for the experiments.
The longitudinal muscle sample is suspended in Krebs solution (32-34 ℃),
A load of about 0.8 g was applied and aerated with 95% O ₂ , 5% CO ₂ . The reaction was measured isometrically. Frequency of electrical stimulation for 1 millisecond is 0.
It was applied at 2 Hz for about 2-3 hours to stabilize it, and then the voltage was lowered to stabilize for about 1 hour. After confirming that electrically stimulated contraction was enhanced by 5-HT at a concentration of 10 ⁻⁸ M, the action of the sample was tested. Specimens were added cumulatively after allowing the specimens to rest for at least 45 minutes.

【００９７】＜参考文献＞Craig, D. A. and Clarke D.
E.: Pharmacological characterization of a neurona
l receptor for 5-hydroxytryptamine in guinea pig i
leum with properties similar to the 5-hydroxytrypt
amine4 receptor: The Journal of Pharmacology and E
xperimental Therapeutics 252: 1378-1386, 1990。<References> Craig, DA and Clarke D.
E .: Pharmacological characterization of a neurona
l receptor for 5-hydroxytryptamine in guinea pig i
leum with properties similar to the 5-hydroxytrypt
amine4 receptor: The Journal of Pharmacology and E
xperimental Therapeutics 252: 1378-1386, 1990.

【００９８】§検体；検体及びシサプリド（cisaprid
e）は蒸留水またはDMSO中に溶解、希釈した。Bath内のD
MSOの濃度が0.3%以下となるように、検体を調製し適用
した。Specimen; Specimen and cisaprid
e) was dissolved and diluted in distilled water or DMSO. D in Bath
The sample was prepared and applied so that the concentration of MSO was 0.3% or less.

【００９９】各検体の構造式は以下の表１〜に示す。The structural formula of each sample is shown in Tables 1 to 1 below.

【０１００】[0100]

【表１】 [Table 1]

【０１０１】対照検体１；シサプリドControl Specimen 1; Cisapride

【０１０２】[0102]

【化１６】 Embedded image

【０１０３】対照検体２；ＵＳ特許第５、１０６８５１
号明細書に記載の化合物Control Specimen 2; US Pat. No. 5,106851
Compounds described in the specification

【０１０４】[0104]

【化１７】 Embedded image

【０１０５】対照検体３；ヨーロッパ特許第０４５８６
３６Ａ１号明細書に記載の化合物Control Specimen 3; European Patent 04586
Compounds described in 36A1

【０１０６】[0106]

【化１８】 Embedded image

【０１０７】§結果の算出方法 検体による最大収縮高を100%とし、電気刺激収縮増強作
用が50%となる濃度(EC50)を求めた。§ Calculation method of results With the maximum contraction height by the sample as 100%, the concentration (EC50) at which the electrical stimulation contraction enhancing effect was 50% was determined.

【０１０８】解析方法：ＲＳ１（ＢＢＮソフトウエアプ
ロダクト社）を用いた。Analysis method: RS1 (BBN Software Product Co., Ltd.) was used.

【０１０９】§結果 ；結果は表２に示す。Results: Results are shown in Table 2.

【０１１０】[0110]

【表２】 [Table 2]

【０１１１】試験例２．５−ＨＴ₄受容体結合抑制作用 §方法； １．膜標品の調製（5ーHT₄レセプター） １）モルモット線条体 モルモット（Hartley 系，♂,チャールズリバー）線条
体を摘出し，20 倍量の50 mM ヘペス緩衝液(pH7.4)にて
ホモジナイズし，48,000 G (27,000 rpm), 10分間遠心
し，沈渣を再度懸濁した後，37℃，30 分間インキュベ
ーションを行った．その後，27,000 rpm で10分間遠心
し，沈渣を pargyline 10^-6Mおよび 0.1% ascorbic aci
d 含有のヘペス緩衝液にて懸濁し，結合実験に用いた。Test Example 2.5-HT ₄ Receptor Binding Inhibitory Action § Method; Preparation of Membrane Preparation (5-HT ₄ Receptor) 1) Guinea pig striatum Guinea pig (Hartley system, ♂, Charles River) Striatum was extracted and put in 20 times volume of 50 mM Hepes buffer (pH 7.4). Homogenized, centrifuged at 48,000 G (27,000 rpm) for 10 minutes, resuspended the precipitate, and incubated at 37 ℃ for 30 minutes. Then, centrifuge at 27,000 rpm for 10 minutes and collect the sediment with pargyline 10 ^-6 M and 0.1% ascorbic aci.
The cells were suspended in Hepes buffer containing d and used for binding experiments.

【０１１２】２）モルモット回腸縦走筋 モルモット回腸縦走筋を0.32 M sucroseで，テフロンー
ガラスホモジナイザーにてホモジナイズし，900 G,10分
間遠心後，上部の脂質層と沈渣を除去し，上清を100,00
0 G(48,000rpm),１時間遠心した。沈渣を50 mMヘペス緩
衝液に再度懸濁し，37 ℃，30 分間インキュベーション
を行った後 48,000 rpm で２０分間遠心し，沈渣を par
gyline 10^-6Mおよび 0.1 %ascorbic acid 含有のヘペス
緩衝液にて懸濁し，結合実験に用いた。2) Guinea pig ileal longitudinal muscle The guinea pig ileal longitudinal muscle was homogenized with 0.32 M sucrose using a Teflon-glass homogenizer, centrifuged at 900 G for 10 minutes, the upper lipid layer and the precipitate were removed, and the supernatant was removed to 100%. , 00
It was centrifuged at 0 G (48,000 rpm) for 1 hour. Resuspend the precipitate in 50 mM Hepes buffer, incubate it at 37 ℃ for 30 minutes, and then centrifuge at 48,000 rpm for 20 minutes.
It was suspended in Hepes buffer containing gyline 10 ^-6 M and 0.1% ascorbic acid and used for binding experiments.

【０１１３】２．5ーHT₄レセプター結合阻害実験 膜標品を [³H] GR113808(0.1 nM)（アマシャム社）と,
検体で最終容量 1.0 ml にて，25 ℃，30 分間インキュ
ベーションを行った。5-HT(3×10^-5M)存在下に得られる
結合量を非特異的結合量とした。B/F分離はハーベスタ
ーにて 0.1 %ポリエチレンイミン処理したGF/Bフィルタ
ーにて行い洗浄は1回とした。2.5-HT ₄ Receptor Binding Inhibition Experiment Membrane preparation was used as [ ³ H] GR113808 (0.1 nM) (Amersham).
The sample was incubated at a final volume of 1.0 ml for 30 minutes at 25 ° C. The binding amount obtained in the presence of 5-HT (3 × 10 ⁻⁵ M) was defined as the nonspecific binding amount. B / F separation was performed with a GF / B filter treated with 0.1% polyethyleneimine by a harvester, and washing was performed once.

【０１１４】§検体；被検薬はDMSO中に溶解し最終濃度
が1%DMSOにて試験した。§ Specimen: The test drug was dissolved in DMSO and tested at a final concentration of 1% DMSO.

【０１１５】§結果の算出方法；結合阻害実験における
薬物のIC₅₀値は Windowsーorigin（マイクロカルソフト
ウエア社）中のIC₅₀ のプログラムに従って求めた。§ Calculation method of results: The IC ₅₀ value of the drug in the binding inhibition experiment was determined according to the IC ₅₀ program in Windows-origin (Microcal Software).

【０１１６】§結果；結果は表３に示す。Results: The results are shown in Table 3.

【０１１７】[0117]

【表３】 [Table 3]

【０１１８】試験例３．受容体選択性 §方法； １）Ｄ_２レセプター Ｄ₂ 受容体への親和性はラット線条体膜への[³H] raclo
pride（第一化学薬品社）結合阻害作用により検討し
た。ラット線条体を５０ｍＭトリス塩酸緩衝液（ｐＨ
７．４）でホモジナイズし、48,000 Ｇで遠心分離し
た。沈査をトリス塩酸緩衝液で１度洗浄した。沈査を５
０ｍＭトリス塩酸緩衝液（120mM NaCl、5mM KCl、2mM CaC
l2 、1mM MgCl2 を含む、pH7.4）に懸濁し、膜標品とし
た。膜標品（0.5mgタンハ゜ク質/ml）を１ｎＭ[3H] raclopri
deと２５℃で６０分間反応させた。Test Example 3. Receptor selectivity § Method; 1) D ₂ receptor Affinity for D ₂ receptor is [ ³ H] raclo for rat striatal membrane.
The pride (Daiichi Pure Chemicals Co., Ltd.) binding inhibitory effect was examined. The rat striatum was treated with 50 mM Tris-HCl buffer (pH
It was homogenized in 7.4) and centrifuged at 48,000 G. The precipitate was washed once with Tris-HCl buffer. 5 sinking
0 mM Tris-HCl buffer (120 mM NaCl, 5 mM KCl, 2 mM CaC
The membrane was suspended in l2 and 1 mM MgCl2, pH 7.4) to prepare a membrane preparation. Membrane preparation (0.5 mg protein / ml) was added to 1 nM [3H] raclopri
It was allowed to react with de for 60 minutes at 25 ° C.

【０１１９】反応終了後、ハーベスターを用い、膜を捕
獲した。非特異的結合は１０μＭハロペリドール存在下
の結合とした。After completion of the reaction, the membrane was captured using a harvester. Non-specific binding was binding in the presence of 10 μM haloperidol.

【０１２０】２）5ーHT₃レセプター 5ーHT₃受容体への親和性はラット大脳皮質膜への[³H]GR6
5630（第一化学薬品社）結合阻害作用により検討した。
ラット大脳皮質を５０ｍＭヘペス緩衝液（ｐＨ７．４）
でホモジナイズし、48,000 Ｇで遠心分離した。沈査を
ヘペス緩衝液で１度洗浄した。沈査を５０ｍＭヘペス緩
衝液に懸濁し、膜標品とした。膜標品を０．２ｎＭ[³H]
GR65630と３７℃で３０分間反応させた。2) 5-HT ₃ Receptor Affinity for 5-HT ₃ receptor is [ ³ H] GR6 on rat cerebral cortex membrane.
5630 (Daiichi Pure Chemicals Co., Ltd.) was examined by its binding inhibitory effect.
Rat cerebral cortex is treated with 50 mM Hepes buffer (pH 7.4)
It was homogenized at 48,000 G and centrifuged. The pellet was washed once with Hepes buffer. The precipitate was suspended in 50 mM Hepes buffer to give a membrane preparation. The membrane preparation 0.2nM ^[3 H]
It was reacted with GR65630 at 37 ° C for 30 minutes.

【０１２１】反応終了後、ハーベスターを用い、膜を捕
獲した。 非特異的結合は１μＭザコプライド存在下の
結合とした。After the reaction was completed, the membrane was captured using a harvester. Non-specific binding was binding in the presence of 1 μM zakopride.

【０１２２】３）5ーHT_1Aレセプター 5ーHT_1Aレセプターへの親和性はモルモット大脳皮質膜に
おける[³H]8-OH-DPAT（第一化学薬品社）結合阻害によ
り検討した。モルモット大脳皮質を５０ｍＭトリス塩酸
緩衝液（ｐＨ７．７）でホモジナイズし、48,000 Ｇで
遠心分離した。 沈査をトリス塩酸緩衝液で１度洗浄し
た。沈査を５０ｍＭトリス塩酸緩衝液（0.01mM pargyli
ne、0.1% AsH2を含む、pH7.7）に懸濁し、膜標品とした。
膜標品を１ｎＭ[³H]8-OH-DPATと３７℃で１５分間反応
させた。3) 5-HT _1A Receptor The affinity for the 5-HT _1A receptor was examined by inhibition of [ ³ H] 8-OH-DPAT (Daiichi Pure Chemicals) binding in cerebral cortical membranes of guinea pigs. The guinea pig cerebral cortex was homogenized with 50 mM Tris-HCl buffer (pH 7.7) and centrifuged at 48,000 G. The precipitate was washed once with Tris-HCl buffer. Precipitation is performed with 50 mM Tris-HCl buffer (0.01 mM pargyli
Membrane was prepared by suspending in ne, 0.1% AsH2, pH 7.7).
The membrane preparation was reacted with 1 nM [ ³ H] 8-OH-DPAT at 37 ° C for 15 minutes.

【０１２３】反応終了後、ハーベスターを用い、膜を捕
獲した。非特異的結合は１０μＭ，５−ＨＴ存在下の結
合とした。After completion of the reaction, the membrane was captured using a harvester. Non-specific binding was binding in the presence of 10 μM, 5-HT.

【０１２４】＜参考文献＞GROSSMAN,C.J., KILPATRICK,
G.J. & BUNCE,K.T. (1993) Development of aradioliga
nd binding assay for 5-HT₄ receptors in guinea-pig
and rat brain. Br.J.Pharmacol.,109,618-624。<References> GROSSMAN, CJ, KILPATRICK,
GJ & BUNCE, KT (1993) Development of aradioliga
nd binding assay for 5-HT ₄ receptors in guinea-pig
and rat brain. Br. J. Pharmacol., 109, 618-624.

【０１２５】§検体；被検薬はDMSO中に溶解し最終濃度
が1%DMSOにて試験した。§ Specimen: The test drug was dissolved in DMSO and tested at a final concentration of 1% DMSO.

【０１２６】§結果の算出方法；結合阻害実験における
薬物のIC₅₀値は Windowsーorigin中のIC₅₀ のプログラム
に従って求めた。§ Calculation method of results: The IC ₅₀ value of the drug in the binding inhibition experiment was determined according to the program of IC _{50 in} Windows origin.

【０１２７】§結果；§ Results;

【０１２８】[0128]

【表４】 [Table 4]

【０１２９】試験例４．消化管運動促進作用（イヌ・食
後期） §動物；雌ヒ゛ーク゛ル犬 §方法；実験は、吉田等の方法を参考としてモテ゛ル犬の作
成及び実験を行った。Test Example 4. Gastrointestinal motility promotion action (dog, late meal) § Animal; female beagle dog § Method: In the experiment, a model dog was prepared and tested with reference to the method of Yoshida et al.

【０１３０】フォーストランステ゛ューサー （収縮力測定用センサー；スター
メテ゛ィカル社製F-12IS）は、ヘ゜ントハ゛ルヒ゛タール(30mg/kg, i.v.)
で麻酔後、開腹してから胃前庭部（幽門輪部から口側へ
3cm）、十二指腸（幽門輪部から肛門側へ5cm）、空腸
（幽門輪部から肛門側へ70cm）、回腸末端部（回結腸接
合部から口側へ5cm）及び結腸（回結腸接合部から肛門
部へ5cm）の5カ所に縫い付けた。フォーストランステ゛ューサーのリート゛
線は脇腹から皮下を通して背中に出しコネクターを接続し
た。術後、犬に保護シ゛ャケットを着せ、この中にコネクターを収
納した。術後2週間から消化管運動の測定を行った。測
定は、無拘束で行うために、コネクターにテレメーター（電波式テ゛ー
タ送信機；スターメテ゛ィカル社製DAT-80T）を接続して消化管の
各部位の収縮運動の測定を行った。テ゛ータは、テレメーター（受
信機；スターメテ゛ィカル社製DAT-80A）を介してコンヒ゜ューター（NEC
社製PC9801FA）に取り込み、保存及び解析を行った。Force Transducer (sensor for measuring contraction force; F-12IS manufactured by StarMedical Co., Ltd.) is a pentavalent bital (30 mg / kg, iv).
After anesthesia after laparotomy, the antrum of the stomach (from the pylorus to the oral side)
3cm), duodenum (5cm from the pyloric annulus to the anus), jejunum (70cm from the pyloric annulus to the anus), terminal ileum (5cm from the ileocolic junction to the oral side), and colon (the ileocolic junction to the anus). 5cm) to 5 parts. The lead wire of the force transducer was placed under the skin from the flank to the back and connected to the connector. After the operation, the dog was put on a protective jacket and the connector was housed therein. Gastrointestinal motility was measured 2 weeks after the operation. In order to carry out the measurement without restraint, a telemeter (radio-type data transmitter; DAT-80T manufactured by Star Medical Co., Ltd.) was connected to the connector to measure the contractile movement of each part of the digestive tract. Data is transmitted via a telemeter (receiver; Star Medical DAT-80A) to a computer (NEC
PC9801FA), and stored and analyzed.

【０１３１】薬物（vehicle,cisapride及び検体５）の
投与は、餌（1116kcal；オリエンタル酵母社製）を与えてから
2時間後に前足から静脈内投与を行った。The administration of the drug (vehicle, cisapride and specimen 5) was carried out after feeding the bait (1116 kcal; manufactured by Oriental Yeast Co., Ltd.).
Two hours later, intravenous administration was performed from the front paws.

【０１３２】＜参考文献＞Yoshida. N. and Ito. T. :
AS-4370, a new gastrokinetic agent,enhances upper
gastrointestinal motor activity in conscious dogs
: TheJournal of Pharmacology and Experimental The
rapeutics 257 781-787, 1991。§検体；Cisapride及
び検体５は、0.5%のdl-乳酸溶液に溶解した。Vehicle
は、0.5%のdl-乳酸溶液とした。<References> Yoshida. N. and Ito. T .:
AS-4370, a new gastrokinetic agent, enhances upper
gastrointestinal motor activity in conscious dogs
: The Journal of Pharmacology and Experimental The
rapeutics 257 781-787, 1991. §Sample; Cisapride and Sample 5 were dissolved in 0.5% dl-lactic acid solution. Vehicle
Was a 0.5% dl-lactic acid solution.

【０１３３】§結果の算出方法；消化管の運動はmotili
ty index (M.I.)(g・min)として１５分毎にコンヒ゜ューターに
より算出した。（運動量は、コンヒ゜ューターにより画面上に描
かれた収縮波形と基線で囲まれた部分の面積を算出し
た。解析ソフト;スターメテ゛ィカル社製ソフト臓器運動解析ソフトESC-82
0）胃前庭部、十二指腸および空腸については投与後0〜
1時間における促進作用の15分平均値，すなわち（0〜1
時間のM.I.(%)の総和）／４で示し，回腸および結腸に
ついては投与後0〜0.5時間における促進作用の15分平均
値，すなわち（0〜0.5時間のM.I.(%)の総和）／２で示
した。尚，この時のM.I.(%)は投与前３０分の15分平均
値を100%として算出している。§ Method of calculation of results; gastrointestinal motility is motili
The ty index (MI) (gmin) was calculated every 15 minutes by a computer. (For the momentum, the area of the part surrounded by the contraction waveform and the baseline drawn on the screen by the computer was calculated. Analysis software; software manufactured by Star Medical Co., organ motion analysis software ESC-82
0) For gastric antrum, duodenum and jejunum 0 ~ after administration
The 15-minute average of the accelerating effect in 1 hour, that is
MI (%) over time) / 4, and for the ileum and colon, the 15-minute mean value of the stimulatory effect at 0 to 0.5 hours after administration, ie (sum of MI (%) during 0 to 0.5 hours) / 2 Indicated by. The MI (%) at this time was calculated with the average value of 15 minutes 30 minutes before administration as 100%.

【０１３４】§結果；結果は図１に示す。Results: The results are shown in FIG.

【０１３５】試験例５ ラット１４日間反復経口投与毒
性試験 ５週齢の雌雄のウイスター系ラット（１群７匹）を用
い、製造例１の検体化合物１の７５，１５０および３０
０ｍｇ／ｋｇにて１日１回、１４日間経口投与した場合
の毒性を検討した。投与期間中は一般状態の観察および
体重測定を行い、また、投与終了時に血液および血液化
学的検査、尿検査、臓器重量測定並びに病理検査などを
実施した。Test Example 5 Rat 14-day Repeated Oral Administration Toxicity Test Using 5 week-old male and female Wistar rats (7 rats per group), 75, 150 and 30 of the test compound 1 of Production Example 1 were used.
Toxicity was examined when orally administered at 0 mg / kg once a day for 14 days. During the administration period, the general condition was observed and the body weight was measured, and at the end of the administration, blood and blood chemistry tests, urine tests, organ weight measurements and pathological tests were performed.

【０１３６】その結果、３００ｍｇ／ｋｇ群で体重減少
並びに増加抑制が見られ、雄の２例は振せん，けいれん
などを呈して死亡した。また、雌の１５０ｍｇ／ｋｇ以
上および雄の３００ｍｇ／ｋｇではトランスアミラーゼ
活性の増加が認められた。無毒性量は７５ｍｇ／ｋｇと
推定され、薬効量を考慮すると毒性は弱いものと推察さ
れた。As a result, weight loss and increase suppression were observed in the 300 mg / kg group, and 2 males died of tremor, convulsions and the like. Further, an increase in transamylase activity was observed at 150 mg / kg or more in females and 300 mg / kg in males. The NOAEL was estimated to be 75 mg / kg, and the toxicity was estimated to be weak considering the effective dose.

【図面の簡単な説明】[Brief description of the drawings]

【図１】本発明のキノリンカルボン酸誘導体のイヌにお
ける食後期消化管運動に対する作用を示すグラフであ
る。FIG. 1 is a graph showing the effect of the quinolinecarboxylic acid derivative of the present invention on postprandial gastrointestinal motility in dogs.

フロントページの続き (72)発明者 村松 信 東京都豊島区高田３丁目24番１号 大正製 薬株式会社内Front page continued (72) Inventor Shin Muramatsu 3-24-1 Takada, Toshima-ku, Tokyo Taisho Pharmaceutical Co., Ltd.

Claims (2)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項１】式 【化１】 （式中、Ｘは、ヒドロキシメチル基、メトキシ基、エト
キシ基、またはモルホリノ基を表す。）で表される化合
物または医薬的に許容される塩を有効成分とすることを
特徴とする消化器疾患治療剤。(1) Formula (1) (In the formula, X represents a hydroxymethyl group, a methoxy group, an ethoxy group, or a morpholino group.) Or a pharmaceutically acceptable salt as an active ingredient. Therapeutic agent. 【請求項２】式 【化２】 で表される化合物または医薬的に許容される塩を有効成
分とすることを特徴とする消化器疾患治療剤。2. A compound of the formula A therapeutic agent for digestive organ diseases, which comprises a compound represented by: or a pharmaceutically acceptable salt as an active ingredient.