JPH09194371A - 皮膚疾患の治療のための局所組成物 - Google Patents
皮膚疾患の治療のための局所組成物Info
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- JPH09194371A JPH09194371A JP9002503A JP250397A JPH09194371A JP H09194371 A JPH09194371 A JP H09194371A JP 9002503 A JP9002503 A JP 9002503A JP 250397 A JP250397 A JP 250397A JP H09194371 A JPH09194371 A JP H09194371A
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- A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 皮膚疾患の治療のための局所組成物を提供す
る。 【解決手段】 過増殖性皮膚疾患の治療における局所投
与に好適な組成物であって、この組成物は、次式Ｉ： 【化１】 （式中、Ａ1 およびＡ2 ，Ａｒ1 およびＡｒ2 、並びに
Ｒは明細書の特許請求の範囲の欄の請求項１で定義され
た意味と同じ意味を有する）で表わされる化合物；又は
塩形成基が存在する場合、その医薬として許容し得る
塩；（Ｂ）ジエチレングリコールのＣ1 −Ｃ4 アルキル
モノエーテル、（Ｃ）ゲル化剤および（Ｂ）と混和し得
る溶剤を含んでなるゲルである。
る。 【解決手段】 過増殖性皮膚疾患の治療における局所投
与に好適な組成物であって、この組成物は、次式Ｉ： 【化１】 （式中、Ａ1 およびＡ2 ，Ａｒ1 およびＡｒ2 、並びに
Ｒは明細書の特許請求の範囲の欄の請求項１で定義され
た意味と同じ意味を有する）で表わされる化合物；又は
塩形成基が存在する場合、その医薬として許容し得る
塩；（Ｂ）ジエチレングリコールのＣ1 −Ｃ4 アルキル
モノエーテル、（Ｃ）ゲル化剤および（Ｂ）と混和し得
る溶剤を含んでなるゲルである。
Description
【０００１】本発明は、乾癬の如き過増殖性皮膚疾患の
治療において局所投与に好適な組成物に関する。
治療において局所投与に好適な組成物に関する。
【０００２】
【発明の属する技術分野】ヨーロッパ特許（ＥＰ）０５
１６５８８には、特に腫瘍および乾癬の治療において、
有効成分として使用できる置換ジアミノフタルイミドお
よびその類似体が記載されている。有効成分を含有する
経口および非経口投与組成物のための種々の成分が記載
されている。
１６５８８には、特に腫瘍および乾癬の治療において、
有効成分として使用できる置換ジアミノフタルイミドお
よびその類似体が記載されている。有効成分を含有する
経口および非経口投与組成物のための種々の成分が記載
されている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】乾癬の如き、過増殖性
皮膚疾患の治療において特に使用するための、ＥＰ ０
５１６５８８の有効成分を含有する局所投与可能な組成
物の製剤は、問題となることが判明した、何故なら、特
に、局所投与可能な医薬組成物の製剤において好都合に
用いられる成分は、有効成分の安定性に対し不都合な作
用をもたらしそして通常用いられる担体を含有する組成
物は、ヒトの皮膚の表皮への有効成分の吸収が悪い。
皮膚疾患の治療において特に使用するための、ＥＰ ０
５１６５８８の有効成分を含有する局所投与可能な組成
物の製剤は、問題となることが判明した、何故なら、特
に、局所投与可能な医薬組成物の製剤において好都合に
用いられる成分は、有効成分の安定性に対し不都合な作
用をもたらしそして通常用いられる担体を含有する組成
物は、ヒトの皮膚の表皮への有効成分の吸収が悪い。
【０００４】
【課題を解決するための手段】今や以下の内容が見出さ
れた；すなわち、特に選択された担体系中に、ＥＰ０５
１６５８８に記載される如き有効成分を配合することに
より、安定な局所投与可能な組成物が製造でき、これは
過増殖性疾患、特に乾癬の治療において用いられるため
の有効成分に対し、該有効成分の低量においてさえ、ヒ
トの皮膚の表皮および真皮による有効成分の十分な吸収
を示す。
れた；すなわち、特に選択された担体系中に、ＥＰ０５
１６５８８に記載される如き有効成分を配合することに
より、安定な局所投与可能な組成物が製造でき、これは
過増殖性疾患、特に乾癬の治療において用いられるため
の有効成分に対し、該有効成分の低量においてさえ、ヒ
トの皮膚の表皮および真皮による有効成分の十分な吸収
を示す。
【０００５】従って、一つの面において、本発明は過増
殖性皮膚疾患の治療における局所投与のための好適な組
成物を提供し、この組成物は、（Ａ）次式Ｉ：
殖性皮膚疾患の治療における局所投与のための好適な組
成物を提供し、この組成物は、（Ａ）次式Ｉ：
【０００６】
【化２】
【０００７】（式中、Ａ1 およびＡ2 は、互いに独立に
水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニ
ル、アリール、アシル、低級アルキルスルホニル又はア
リールスルホニルであるか；又はＡ1 およびＡ2 は共に
一緒になって未置換又は低級アルキル−又はヒドロキシ
−置換低級アルキレンであり；Ａｒ1 およびＡｒ2 は互
いに独立にアリール、ヘテロアリール又は未置換もしく
は置換シクロアルキルであり；基−Ｃ（＝Ｘ）は−Ｃ
（＝Ｏ）−，−Ｃ（＝Ｓ）−，−ＣＨ2 −又は−Ｃ（＝
ＣＲ1 Ｒ2 ）（基中、Ｒ1 およびＲ2 は互いに独立に水
素又は低級アルキルである）であり；そしてＲは水素、
低級アルキル、アリール−低級アルキル、アリール、ア
ミノ、ヒドロキシ又は低級アルコキシであり；但しＡ1
およびＡ2 が水素であり、Ａｒ1 およびＡｒ2 がフェニ
ルであり、そして基−Ｃ（＝Ｘ）が−Ｃ（＝Ｏ）である
ときは、Ｒはフェニル以外である）で表わされる化合
物；又は塩形成基が存在する場合、その医薬として許容
し得る塩；（Ｂ）ジエチレングリコールのＣ1 −Ｃ4 ア
ルキルモノエーテル、（Ｃ）ゲル化剤および（Ｂ）と混
和し得る溶剤を含んでなるゲルである。
水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニ
ル、アリール、アシル、低級アルキルスルホニル又はア
リールスルホニルであるか；又はＡ1 およびＡ2 は共に
一緒になって未置換又は低級アルキル−又はヒドロキシ
−置換低級アルキレンであり；Ａｒ1 およびＡｒ2 は互
いに独立にアリール、ヘテロアリール又は未置換もしく
は置換シクロアルキルであり；基−Ｃ（＝Ｘ）は−Ｃ
（＝Ｏ）−，−Ｃ（＝Ｓ）−，−ＣＨ2 −又は−Ｃ（＝
ＣＲ1 Ｒ2 ）（基中、Ｒ1 およびＲ2 は互いに独立に水
素又は低級アルキルである）であり；そしてＲは水素、
低級アルキル、アリール−低級アルキル、アリール、ア
ミノ、ヒドロキシ又は低級アルコキシであり；但しＡ1
およびＡ2 が水素であり、Ａｒ1 およびＡｒ2 がフェニ
ルであり、そして基−Ｃ（＝Ｘ）が−Ｃ（＝Ｏ）である
ときは、Ｒはフェニル以外である）で表わされる化合
物；又は塩形成基が存在する場合、その医薬として許容
し得る塩；（Ｂ）ジエチレングリコールのＣ1 −Ｃ4 ア
ルキルモノエーテル、（Ｃ）ゲル化剤および（Ｂ）と混
和し得る溶剤を含んでなるゲルである。
【０００８】以前および以後において用いられる一般的
語句は、本明細書の範囲内において好ましくは次の意味
を有する：語句「低級」は、７個まで、特に４個そして
より特に１又は２個の炭素原子を有する基を意味する。
低級アルキルは、好ましくはｎ−プロピル、イソプロピ
ル、ｎ−ブチル、イソブチル、第二ブチル、第三ブチ
ル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル又はｎ
−ヘプチル、好ましくはエチルそして特にメチルであ
る。
語句は、本明細書の範囲内において好ましくは次の意味
を有する：語句「低級」は、７個まで、特に４個そして
より特に１又は２個の炭素原子を有する基を意味する。
低級アルキルは、好ましくはｎ−プロピル、イソプロピ
ル、ｎ−ブチル、イソブチル、第二ブチル、第三ブチ
ル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル又はｎ
−ヘプチル、好ましくはエチルそして特にメチルであ
る。
【０００９】低級アルケニルは、２〜７個、好ましくは
２〜４個の炭素原子を有し、そして例えばアリル又はク
ロチルである。低級アルキニルは、２〜７個、好ましく
は２〜４個の炭素原子を有しそして、例えばプロピン−
１−イル又はプロピン−２−イル又は２−ブチン−１−
イルである。
２〜４個の炭素原子を有し、そして例えばアリル又はク
ロチルである。低級アルキニルは、２〜７個、好ましく
は２〜４個の炭素原子を有しそして、例えばプロピン−
１−イル又はプロピン−２−イル又は２−ブチン−１−
イルである。
【００１０】ハロゲンにより置換された低級アルキル
は、例えばトリフルオロメチルである。アリールは、好
ましくはフェニル又はナフチル、例えば１−もしくは２
−ナフチルである。フェニルおよびナフチル基は、未置
換であるか、又は特にフェニルに対し以下に示すように
置換されていてもよい。アリールは、好ましくはフェニ
ルであり、このフェニルは未置換であるか、又は次の
基：ヒドロカルビル、例えば低級アルキル、低級アルケ
ニル、低級アルキニル、低級アルキレン（２個の隣接炭
素原子に結合した）、シクロアルキル、フェニル−低級
アルキル又はフェニル；置換ヒドロカルビル、例えば、
ヒドロキシ、低級アルコキシ、フェニル−低級アルコキ
シ、低級アルカノイオキシ、ハロゲン、アミノ、低級ア
ルキルアミノ、ジ−低級アルキルアミノ、メルカプト、
低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級ア
ルキルスルホニル、カルボキシ、低級アルコキシカルボ
ニル、カルバモイル、Ｎ−低級アルキルカルバモイル、
Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルカルバモイルによりおよび／又
はシアノにより置換された例えば低級アルキル；ヒドロ
キシ；エーテル化エドロキシ、例えば低級アルコキシ、
ハロ−低級アルコキシ、フェニル−低級アルコキシ、フ
ェノキシ、低級アルケニルオキシ、ハロ−低級アルケニ
ルオキシ、低級アルキニルオキシ又は低級アルキレンジ
オキシ（２個の隣接炭素原子に結合した）；エステル化
ヒドロキシ、例えば低級アルカノルオキシ、フェニル−
低級アルカノイルオキシ又はフェニルカルボニルオキシ
（＝ベンゾイルオキシ）；メルカプト；エーテル化メル
カプト、これは所望により酸化されている、例えば低級
アルキルチオ、フェニル−低級アルキルチオ、フェニル
スルフィニル、低級アルキル−スルホニル〔−Ｓ
（Ｏ2 ）−低級アルキル〕、フェニル−低級アルキルス
ルホニル又はフェニルスルホニル；ハロゲン；ニトロ；
アミノ；モノヒドロカルビルアミノ、例えば低級アルキ
ルアミノ、シクロアルキルアミノ、フェニル−低級アル
キルアミノ又はフェニルアミノ；ジヒドロカルビルアミ
ノ、例えばジ−低級アルキルアミノ、Ｎ−低級アルキル
−Ｎ−フェニルアミノ、Ｎ−低級アルキル−Ｎ−フェニ
ル−低級アルキルアミノ、低級アルキレンアミノ、又は
−Ｏ−，−Ｓ−もしくは−ＮＲ″（ここで、Ｒ″は水
素、アルキルもしくはアシルである）により中断されて
いる低級アルキレンアミノ；アシルアミノ、例えば低級
アルカノイルアミノ、フェニル−低級アルカノイルアミ
ノもしくはフェニルカルボニルアミノ（ベンゾイルアミ
ノ）；アシル、例えば低級アルカノイル、フェニル−低
級アルカノイルもしくはフェニルカルボニル（＝ゾンゾ
イル）；カルボキシ；エステル化カルボキシ、例えば低
級アルコキシカルボニル；アミド化カルボキシ、例えば
カルバモイル、Ｎ−低級アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ
−ジ−低級アルキルカルバモイル、Ｎ−ヒドロキシカル
バモイルもしくはＮ−フェニルカルバモイル；シアノ；
スルホ（ＳＯ3 Ｈ）；エステル化スルホ、例えば低級ア
ルコキシスルホニル；およびアミド化スルホ、例えばス
ルファモイル（ＳＯ2 ＮＨ2 ）、Ｎ−低級アルキルスル
ファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルスルファモイル
もしくはＮ−フェニルスルファモイルから成る群から独
立に選ばれた１個又はそれ以上、特に１〜３個、例えば
１個又は２個の置換基により置換されており；前記置換
基中に現われるフェニル基は未置換であるか又は低級ア
ルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲンにより
および／又はトリフルオロメチルにより置換されてい
る。
は、例えばトリフルオロメチルである。アリールは、好
ましくはフェニル又はナフチル、例えば１−もしくは２
−ナフチルである。フェニルおよびナフチル基は、未置
換であるか、又は特にフェニルに対し以下に示すように
置換されていてもよい。アリールは、好ましくはフェニ
ルであり、このフェニルは未置換であるか、又は次の
基：ヒドロカルビル、例えば低級アルキル、低級アルケ
ニル、低級アルキニル、低級アルキレン（２個の隣接炭
素原子に結合した）、シクロアルキル、フェニル−低級
アルキル又はフェニル；置換ヒドロカルビル、例えば、
ヒドロキシ、低級アルコキシ、フェニル−低級アルコキ
シ、低級アルカノイオキシ、ハロゲン、アミノ、低級ア
ルキルアミノ、ジ−低級アルキルアミノ、メルカプト、
低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級ア
ルキルスルホニル、カルボキシ、低級アルコキシカルボ
ニル、カルバモイル、Ｎ−低級アルキルカルバモイル、
Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルカルバモイルによりおよび／又
はシアノにより置換された例えば低級アルキル；ヒドロ
キシ；エーテル化エドロキシ、例えば低級アルコキシ、
ハロ−低級アルコキシ、フェニル−低級アルコキシ、フ
ェノキシ、低級アルケニルオキシ、ハロ−低級アルケニ
ルオキシ、低級アルキニルオキシ又は低級アルキレンジ
オキシ（２個の隣接炭素原子に結合した）；エステル化
ヒドロキシ、例えば低級アルカノルオキシ、フェニル−
低級アルカノイルオキシ又はフェニルカルボニルオキシ
（＝ベンゾイルオキシ）；メルカプト；エーテル化メル
カプト、これは所望により酸化されている、例えば低級
アルキルチオ、フェニル−低級アルキルチオ、フェニル
スルフィニル、低級アルキル−スルホニル〔−Ｓ
（Ｏ2 ）−低級アルキル〕、フェニル−低級アルキルス
ルホニル又はフェニルスルホニル；ハロゲン；ニトロ；
アミノ；モノヒドロカルビルアミノ、例えば低級アルキ
ルアミノ、シクロアルキルアミノ、フェニル−低級アル
キルアミノ又はフェニルアミノ；ジヒドロカルビルアミ
ノ、例えばジ−低級アルキルアミノ、Ｎ−低級アルキル
−Ｎ−フェニルアミノ、Ｎ−低級アルキル−Ｎ−フェニ
ル−低級アルキルアミノ、低級アルキレンアミノ、又は
−Ｏ−，−Ｓ−もしくは−ＮＲ″（ここで、Ｒ″は水
素、アルキルもしくはアシルである）により中断されて
いる低級アルキレンアミノ；アシルアミノ、例えば低級
アルカノイルアミノ、フェニル−低級アルカノイルアミ
ノもしくはフェニルカルボニルアミノ（ベンゾイルアミ
ノ）；アシル、例えば低級アルカノイル、フェニル−低
級アルカノイルもしくはフェニルカルボニル（＝ゾンゾ
イル）；カルボキシ；エステル化カルボキシ、例えば低
級アルコキシカルボニル；アミド化カルボキシ、例えば
カルバモイル、Ｎ−低級アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ
−ジ−低級アルキルカルバモイル、Ｎ−ヒドロキシカル
バモイルもしくはＮ−フェニルカルバモイル；シアノ；
スルホ（ＳＯ3 Ｈ）；エステル化スルホ、例えば低級ア
ルコキシスルホニル；およびアミド化スルホ、例えばス
ルファモイル（ＳＯ2 ＮＨ2 ）、Ｎ−低級アルキルスル
ファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルスルファモイル
もしくはＮ−フェニルスルファモイルから成る群から独
立に選ばれた１個又はそれ以上、特に１〜３個、例えば
１個又は２個の置換基により置換されており；前記置換
基中に現われるフェニル基は未置換であるか又は低級ア
ルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲンにより
および／又はトリフルオロメチルにより置換されてい
る。
【００１１】Ｒは好ましくは、アリールを除いて全ての
前記の定義から選ばれる。ヘテロアリールは、芳香族性
の複素環式基でありそして好ましくは環状炭素原子を介
して好ましく結合されている。ヘテロアリールは、５員
環又は６員環であり、例えばイミダゾリル、トリアゾリ
ル、ピリミジニル又はトリアゾリル、そして特にピリジ
ルである。これらの基は、未置換であるか又は例えば低
級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロゲンに
よりおよび／又はトリフルオロメチルにより置換されて
いてもよい。
前記の定義から選ばれる。ヘテロアリールは、芳香族性
の複素環式基でありそして好ましくは環状炭素原子を介
して好ましく結合されている。ヘテロアリールは、５員
環又は６員環であり、例えばイミダゾリル、トリアゾリ
ル、ピリミジニル又はトリアゾリル、そして特にピリジ
ルである。これらの基は、未置換であるか又は例えば低
級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロゲンに
よりおよび／又はトリフルオロメチルにより置換されて
いてもよい。
【００１２】ピリジルは、例えば２−，３−又は４−ピ
リジルである。イミダゾリルは、例えば２−又は４
（５）−イミダゾリルである。トリアゾリルは、例えば
１，２，４−トリアゾール−３−もしくは−４−イル又
は１，２，３−トリアゾール−４−イルである。ピリミ
ジルは、例えば２−，４−又は５−ピリミジニルであ
る。
リジルである。イミダゾリルは、例えば２−又は４
（５）−イミダゾリルである。トリアゾリルは、例えば
１，２，４−トリアゾール−３−もしくは−４−イル又
は１，２，３−トリアゾール−４−イルである。ピリミ
ジルは、例えば２−，４−又は５−ピリミジニルであ
る。
【００１３】トリアジニルは、例えば１，３，５−トリ
アジン−２−イルである。Ａ1 およびＡ2 から共に一緒
になって形成される低級アルキレンは、未置換でありそ
して特に（ＣＨ2)n 基（基中、ｎは１〜４、好ましくは
２又は３である）である。該低級アルキレンは、好まし
くは未置換であるが、しかし低級アルキル又はヒドロキ
シによって置換されていてもよい。
アジン−２−イルである。Ａ1 およびＡ2 から共に一緒
になって形成される低級アルキレンは、未置換でありそ
して特に（ＣＨ2)n 基（基中、ｎは１〜４、好ましくは
２又は３である）である。該低級アルキレンは、好まし
くは未置換であるが、しかし低級アルキル又はヒドロキ
シによって置換されていてもよい。
【００１４】ベンゼン環の２個の隣接炭素原子に結合し
た低級アルキレンジオキシは、好ましくはＣ1 −Ｃ2 ア
ルキレン−ジオキシ、例えばメチレン−又は１，２−エ
チレン−ジオキシである。低級アルキレンアミノは、好
ましくはＣ4 −Ｃ7 −でありそして特にＣ4 −Ｃ 5 −ア
ルキレンアミノ、例えばピペリジノである。−Ｏ−，−
Ｓ−又は−ＮＲ″−により中断されている低級アルキレ
ンアミノは、好ましくはＣ4 −Ｃ7 −そして特にＣ4 −
Ｃ5 −アルキレンアミノでありここにおいて環炭素原子
は対応するヘテロ基により交換されており、そして特に
モルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジノ又は４−低級
アルキル−もしくは４−低級アルカノイル−ピペラジノ
である。
た低級アルキレンジオキシは、好ましくはＣ1 −Ｃ2 ア
ルキレン−ジオキシ、例えばメチレン−又は１，２−エ
チレン−ジオキシである。低級アルキレンアミノは、好
ましくはＣ4 −Ｃ7 −でありそして特にＣ4 −Ｃ 5 −ア
ルキレンアミノ、例えばピペリジノである。−Ｏ−，−
Ｓ−又は−ＮＲ″−により中断されている低級アルキレ
ンアミノは、好ましくはＣ4 −Ｃ7 −そして特にＣ4 −
Ｃ5 −アルキレンアミノでありここにおいて環炭素原子
は対応するヘテロ基により交換されており、そして特に
モルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジノ又は４−低級
アルキル−もしくは４−低級アルカノイル−ピペラジノ
である。
【００１５】アシルは、好ましくは低級アルカノイル、
ハロ−低級アルカノイル、アリール−低級アルカノイル
又はアリール−カルボニルである。アシルは、特に低級
アルカノイルである。低級アルカノイルは、好ましくは
ホルミル、アセチル、プロピオニル、ｎ−ブチリル、ピ
バロイル又はバレロイル、特にアセチルである。
ハロ−低級アルカノイル、アリール−低級アルカノイル
又はアリール−カルボニルである。アシルは、特に低級
アルカノイルである。低級アルカノイルは、好ましくは
ホルミル、アセチル、プロピオニル、ｎ−ブチリル、ピ
バロイル又はバレロイル、特にアセチルである。
【００１６】アリール−低級アルキルは、好ましくはフ
ェニル−低級アルキルでありそして特にベンジルであ
る。シクロアルキルは、好ましくはＣ3 −Ｃ8 −であり
そして特にＣ5 −Ｃ7 −シクロアルキルであり、これは
それがそれぞれ３〜８個そして５〜７個の環炭素を含有
することを示すことを意図している。しかし、該シクロ
アルキルは例えば低級アルキル又はヒドロキシにより置
換されていてもよい。
ェニル−低級アルキルでありそして特にベンジルであ
る。シクロアルキルは、好ましくはＣ3 −Ｃ8 −であり
そして特にＣ5 −Ｃ7 −シクロアルキルであり、これは
それがそれぞれ３〜８個そして５〜７個の環炭素を含有
することを示すことを意図している。しかし、該シクロ
アルキルは例えば低級アルキル又はヒドロキシにより置
換されていてもよい。
【００１７】ハロゲンは、特にフッ素、塩素そして臭素
であるか、ヨウ素であってもよい。塩形成基を有する式
Ｉの化合物の塩は、特に医薬として許容し得る非毒性塩
である。例えば、塩形成基を有する式Ｉの化合物は、例
えば無機酸、例えば塩酸、硫酸又はリン酸と、又は適当
な有機カルボン酸又はスルホン酸、例えば酢酸、フマル
酸又はメタンスルホン酸と、又はアミノ酸例えばアルギ
ニン又はリシンとの酸付加塩を形成できる。酸性基、例
えばカルボキシを有する式Ｉの化合物は、例えば金属又
はアンモニウム塩、例えばアルカリ金属およびアルカリ
土類金属塩、例えばナトリウム、カリウム、マグネシウ
ム又はカルシウム塩を形成し、そしてまた、アンモニア
又は適当な有機アミン、例えば低級アルキルアミン、例
えばトリエルアミン、ヒドロキシ−低級アルキルアミ
ン、例えば低級アルキルアミン、例えばトリエチルアミ
ン、ヒドロキシ−低級アルキルアミン、例えば２−ヒド
ロキシエチルアミン、ビス（２−ヒドロキシエチル）ア
ミン又はトリス（２−ヒドロキシエチル）アミン、カル
ボン酸の塩基性脂肪族エステル、例えば４−アミノ安息
香酸２−ジエチルアミノエチルエステル、低級アルキレ
ンアミン、例えば１−エチルピペリジン、シクロアルキ
ルアミン、例えばジシクロヘキシルアミン、又はベンジ
ルアミン、例えばＮ，Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミ
ン、ジベンジルアミン又はベンジル−β−フェニルエチ
ルアミンとアンモニウム塩を形成する。酸性基および塩
基性基を有する式Ｉの化合物はまた、内部塩の形、すな
わち双性イオン形であってもよい。
であるか、ヨウ素であってもよい。塩形成基を有する式
Ｉの化合物の塩は、特に医薬として許容し得る非毒性塩
である。例えば、塩形成基を有する式Ｉの化合物は、例
えば無機酸、例えば塩酸、硫酸又はリン酸と、又は適当
な有機カルボン酸又はスルホン酸、例えば酢酸、フマル
酸又はメタンスルホン酸と、又はアミノ酸例えばアルギ
ニン又はリシンとの酸付加塩を形成できる。酸性基、例
えばカルボキシを有する式Ｉの化合物は、例えば金属又
はアンモニウム塩、例えばアルカリ金属およびアルカリ
土類金属塩、例えばナトリウム、カリウム、マグネシウ
ム又はカルシウム塩を形成し、そしてまた、アンモニア
又は適当な有機アミン、例えば低級アルキルアミン、例
えばトリエルアミン、ヒドロキシ−低級アルキルアミ
ン、例えば低級アルキルアミン、例えばトリエチルアミ
ン、ヒドロキシ−低級アルキルアミン、例えば２−ヒド
ロキシエチルアミン、ビス（２−ヒドロキシエチル）ア
ミン又はトリス（２−ヒドロキシエチル）アミン、カル
ボン酸の塩基性脂肪族エステル、例えば４−アミノ安息
香酸２−ジエチルアミノエチルエステル、低級アルキレ
ンアミン、例えば１−エチルピペリジン、シクロアルキ
ルアミン、例えばジシクロヘキシルアミン、又はベンジ
ルアミン、例えばＮ，Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミ
ン、ジベンジルアミン又はベンジル−β−フェニルエチ
ルアミンとアンモニウム塩を形成する。酸性基および塩
基性基を有する式Ｉの化合物はまた、内部塩の形、すな
わち双性イオン形であってもよい。
【００１８】式Ｉの化合物の塩は又、式Ｉ（Ａ1 ，Ａ2
＝水素）の化合物と遷移金属イオン、例えば銅、コバル
ト又はマンガンと錯体をまた含む。式Ｉの好ましい化合
物は、式Ｉ（式中、Ａ1 およびＡ2 は、互いに独立に水
素、低級アルキル、アリール、アシル、低級アルキルス
ルホニル又はアリールスルホニルであるか；又はＡ1 お
よびＡ2 は共に一緒になって未置換又は低級アルキル−
又はヒドロキシ−置換低級アルキレンであり；Ａｒ1 お
よびＡｒ2 は互いに独立にアリール、ヘテロアリール又
は未置換もしくは置換シクロアルキルであり；基−Ｃ
（＝Ｘ）は−Ｃ（＝Ｏ）−，−Ｃ（＝Ｓ）−，−ＣＨ2
−又は−Ｃ（＝ＣＲ1 Ｒ2 ）（基中、Ｒ1 およびＲ2 は
互いに独立に水素又は低級アルキルである）であり；そ
してＲは水素、低級アルキル、アリール−低級アルキ
ル、アリール、アミノ、ヒドロキシ又は低級アルコキシ
であり；但しＡ1 およびＡ2 が水素であり、Ａｒ1 およ
びＡｒ2 がフェニルであり、そして基−Ｃ（＝Ｘ）が−
Ｃ（＝Ｏ）であるときは、Ｒはフェニル以外である）で
表わされる化合物そして塩形成基が存在する場合、その
医薬として許容し得る塩である。
＝水素）の化合物と遷移金属イオン、例えば銅、コバル
ト又はマンガンと錯体をまた含む。式Ｉの好ましい化合
物は、式Ｉ（式中、Ａ1 およびＡ2 は、互いに独立に水
素、低級アルキル、アリール、アシル、低級アルキルス
ルホニル又はアリールスルホニルであるか；又はＡ1 お
よびＡ2 は共に一緒になって未置換又は低級アルキル−
又はヒドロキシ−置換低級アルキレンであり；Ａｒ1 お
よびＡｒ2 は互いに独立にアリール、ヘテロアリール又
は未置換もしくは置換シクロアルキルであり；基−Ｃ
（＝Ｘ）は−Ｃ（＝Ｏ）−，−Ｃ（＝Ｓ）−，−ＣＨ2
−又は−Ｃ（＝ＣＲ1 Ｒ2 ）（基中、Ｒ1 およびＲ2 は
互いに独立に水素又は低級アルキルである）であり；そ
してＲは水素、低級アルキル、アリール−低級アルキ
ル、アリール、アミノ、ヒドロキシ又は低級アルコキシ
であり；但しＡ1 およびＡ2 が水素であり、Ａｒ1 およ
びＡｒ2 がフェニルであり、そして基−Ｃ（＝Ｘ）が−
Ｃ（＝Ｏ）であるときは、Ｒはフェニル以外である）で
表わされる化合物そして塩形成基が存在する場合、その
医薬として許容し得る塩である。
【００１９】式Ｉのより好ましい化合物は、式中｛Ａ1
およびＡ2 が互いに独立に水素、低級アルキル；低級ア
ルケニル；フェニル又は１−ナフチルもしくは２−ナフ
チルであり、３つの最後の基（すなわち、フェニル又は
１−ナフチルもしくは２−ナフチル）は、未置換である
か又は低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハ
ロゲンによりおよび／又はトリフルオロメチルにより置
換されている；低級アルカノイル、低級アルキルスルホ
ニル又はフェニルスルホニル（ここで、フェニル基は未
置換であるか又は低級アルキル、低級アルコキシ、ヒド
ロキシ、ハロゲンによりおよび／又はトリフルオロメチ
ルにより置換されている）であるか；又はＡ1 およびＡ
2 は共に一緒になってＣ1 −Ｃ4 アルキレンであり；Ａ
ｒ1 およびＡｒ2 は各々互いに独立にフェニル又はナフ
チルであり、これらの各々は未置換であるか又は次の
基：低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、
低級アルキレン（２個の隣接炭素原子に結合した）、Ｃ
3 −Ｃ8 シクロアルキル、フェニル−低級アルキル、フ
ェニル；ヒドロキシ、低級アルコキシ、フェニル−低級
アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、ハロゲン、アミ
ノ、低級アルキルアミノ、ジ−低級アルキルアミノ、メ
ルカプト、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニ
ル、低級アルキルスルホニル、カルボキシ、低級アルコ
キシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−低級アルキルカル
バモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモイルによ
りおよび／又はシアノにより置換された低級アルキル；
ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロ−低級アルコキシ、
フェニル−低級アルコキシ、フェノキシ、低級アルケニ
ルオキシ、ハロ低級アルケニルオキシ、低級アルキニル
オキシ、低級アルキレンジオキシ（２個の隣接炭素原子
に結合した）、低級アルカノイルオキシ、フェニル−低
級アルカノイルオキシ、フェニルカルボニルオキシ、メ
ルカプト、低級アルキルチオ、フェニル−低級アルキル
チオ、フェニルチオ、低級アルキルスルフィニル、フェ
ニル−低級アルキルスルフィニル、フェニルスルフィニ
ル、低級アルキルスルホニル、フェニルアルキルスルホ
ニル、フェニルスルホニル、ハロゲン、ニトロ、アミ
ノ、低級アルキルアミノ、Ｃ3 −Ｃ8 シクロアルキルア
ミノ、フェニル−低級アルキルアミノ、フェニルアミ
ノ、ジ−低級アルキルアミノ、Ｎ−低級アルキル−Ｎ−
フェニルアミノ、Ｎ−低級アルキル−Ｎ−フェニル−低
級アルキルアミノ、低級アルキレンアミノ、−Ｏ−，−
Ｓ−又は−ＮＲ″（ここで、Ｒ″は水素、低級アルキル
又は低級アルカノイルである）により中断された低級ア
ルキレンアミノ、低級アルカノイルアミノ、フェニル−
低級アルカノイルアミノ、フェニルカルボニルアミノ、
低級アルカノイル、フェニル−低級アルカノイル、フェ
ニルカルボニル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニ
ル、カルバモイル、Ｎ−低級アルキルカルバモイル、
Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモイル、Ｎ−ヒドロキ
シカルバモイル、Ｎ−フェニルカルバモイル、シアノ、
スルホ、低級アルキルスルホニル、スルファモイル、Ｎ
−低級アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アル
キルスルファモイルおよびＮ−フェニルスルファモイル
（置換基（１以上）中に存在する複数のフェニル基は、
各々未置換であるか又は低級アルキル、低級アルコキ
シ、ヒドロキシ、ハロゲンによりおよび／又はトリフル
オロメチルにより置換されている）から成る群から選ば
れる１種又はそれ以上の置換基により置換されている；
未置換であるか又は低級アルキル、ヒドロキシ、低級ア
ルコキシ、ハロゲン、シアノによりおよび／又はトリフ
ルオロメチルにより置換されたピリジル又はピリミジニ
ル；又はＣ3 −Ｃ 8 シクロアルキルであり；基−Ｃ（＝
Ｘ）−は−Ｃ（＝Ｏ），−Ｃ（＝Ｓ）−，−ＣＨ2 又は
−Ｃ（＝ＣＲ1 Ｒ2 ）（ここでＲ1 およびＲ2 は互いに
独立に水素又は低級アルキルである）であり、そしてＲ
は水素、低級アルキル、フェニル−低級アルキル、フェ
ニル、１−ナフチル又は２−ナフチルであり、４個の最
後に述べた基（すなわち、フェニル−低級アルキル、フ
ェニル、１−ナフチル又は２−ナフチル）におけるフェ
ニル又はナフチル基は未置換であるか又は低級アルキ
ル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲンによりおよ
び／又はトリフルオロメチルにより置換されている；但
しＡ1 およびＡ2 が水素であり、Ａｒ1 およびＡｒ2 が
フェニルでありそして基−Ｃ（＝Ｘ）−が−Ｃ（＝Ｏ）
−であるときは、フェニル以外である｝の化合物；およ
び塩形成基が存在する場合その医薬として許容し得る塩
である。
およびＡ2 が互いに独立に水素、低級アルキル；低級ア
ルケニル；フェニル又は１−ナフチルもしくは２−ナフ
チルであり、３つの最後の基（すなわち、フェニル又は
１−ナフチルもしくは２−ナフチル）は、未置換である
か又は低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハ
ロゲンによりおよび／又はトリフルオロメチルにより置
換されている；低級アルカノイル、低級アルキルスルホ
ニル又はフェニルスルホニル（ここで、フェニル基は未
置換であるか又は低級アルキル、低級アルコキシ、ヒド
ロキシ、ハロゲンによりおよび／又はトリフルオロメチ
ルにより置換されている）であるか；又はＡ1 およびＡ
2 は共に一緒になってＣ1 −Ｃ4 アルキレンであり；Ａ
ｒ1 およびＡｒ2 は各々互いに独立にフェニル又はナフ
チルであり、これらの各々は未置換であるか又は次の
基：低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、
低級アルキレン（２個の隣接炭素原子に結合した）、Ｃ
3 −Ｃ8 シクロアルキル、フェニル−低級アルキル、フ
ェニル；ヒドロキシ、低級アルコキシ、フェニル−低級
アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、ハロゲン、アミ
ノ、低級アルキルアミノ、ジ−低級アルキルアミノ、メ
ルカプト、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニ
ル、低級アルキルスルホニル、カルボキシ、低級アルコ
キシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−低級アルキルカル
バモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモイルによ
りおよび／又はシアノにより置換された低級アルキル；
ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロ−低級アルコキシ、
フェニル−低級アルコキシ、フェノキシ、低級アルケニ
ルオキシ、ハロ低級アルケニルオキシ、低級アルキニル
オキシ、低級アルキレンジオキシ（２個の隣接炭素原子
に結合した）、低級アルカノイルオキシ、フェニル−低
級アルカノイルオキシ、フェニルカルボニルオキシ、メ
ルカプト、低級アルキルチオ、フェニル−低級アルキル
チオ、フェニルチオ、低級アルキルスルフィニル、フェ
ニル−低級アルキルスルフィニル、フェニルスルフィニ
ル、低級アルキルスルホニル、フェニルアルキルスルホ
ニル、フェニルスルホニル、ハロゲン、ニトロ、アミ
ノ、低級アルキルアミノ、Ｃ3 −Ｃ8 シクロアルキルア
ミノ、フェニル−低級アルキルアミノ、フェニルアミ
ノ、ジ−低級アルキルアミノ、Ｎ−低級アルキル−Ｎ−
フェニルアミノ、Ｎ−低級アルキル−Ｎ−フェニル−低
級アルキルアミノ、低級アルキレンアミノ、−Ｏ−，−
Ｓ−又は−ＮＲ″（ここで、Ｒ″は水素、低級アルキル
又は低級アルカノイルである）により中断された低級ア
ルキレンアミノ、低級アルカノイルアミノ、フェニル−
低級アルカノイルアミノ、フェニルカルボニルアミノ、
低級アルカノイル、フェニル−低級アルカノイル、フェ
ニルカルボニル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニ
ル、カルバモイル、Ｎ−低級アルキルカルバモイル、
Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモイル、Ｎ−ヒドロキ
シカルバモイル、Ｎ−フェニルカルバモイル、シアノ、
スルホ、低級アルキルスルホニル、スルファモイル、Ｎ
−低級アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アル
キルスルファモイルおよびＮ−フェニルスルファモイル
（置換基（１以上）中に存在する複数のフェニル基は、
各々未置換であるか又は低級アルキル、低級アルコキ
シ、ヒドロキシ、ハロゲンによりおよび／又はトリフル
オロメチルにより置換されている）から成る群から選ば
れる１種又はそれ以上の置換基により置換されている；
未置換であるか又は低級アルキル、ヒドロキシ、低級ア
ルコキシ、ハロゲン、シアノによりおよび／又はトリフ
ルオロメチルにより置換されたピリジル又はピリミジニ
ル；又はＣ3 −Ｃ 8 シクロアルキルであり；基−Ｃ（＝
Ｘ）−は−Ｃ（＝Ｏ），−Ｃ（＝Ｓ）−，−ＣＨ2 又は
−Ｃ（＝ＣＲ1 Ｒ2 ）（ここでＲ1 およびＲ2 は互いに
独立に水素又は低級アルキルである）であり、そしてＲ
は水素、低級アルキル、フェニル−低級アルキル、フェ
ニル、１−ナフチル又は２−ナフチルであり、４個の最
後に述べた基（すなわち、フェニル−低級アルキル、フ
ェニル、１−ナフチル又は２−ナフチル）におけるフェ
ニル又はナフチル基は未置換であるか又は低級アルキ
ル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲンによりおよ
び／又はトリフルオロメチルにより置換されている；但
しＡ1 およびＡ2 が水素であり、Ａｒ1 およびＡｒ2 が
フェニルでありそして基−Ｃ（＝Ｘ）−が−Ｃ（＝Ｏ）
−であるときは、フェニル以外である｝の化合物；およ
び塩形成基が存在する場合その医薬として許容し得る塩
である。
【００２０】式Ｉのこれらの最後に述べた化合物の内、
特に好ましい化合物は、式Ｉ（式中、Ｒはフェニルを除
いて定義されたものであり、そして他の基は定義された
如き意味である）の化合物および塩形成基が存在する場
合その塩である。式Ｉの更に好ましい化合物は、式中
｛Ａ1 およびＡ2 が互いに独立に水素、低級アルキル；
フェニル又は１−ナフチルもしくは２−ナフチルであ
り、３つの最後の基（すなわち、フェニル又は１−ナフ
チルもしくは２−ナフチル）は、未置換であるか又は低
級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲンに
よりおよび／又はトリフルオロメチルにより置換されて
いる；低級アルカノイル、低級アルキルスルホニル又は
フェニルスルホニル（ここで、フェニル基は未置換であ
るか又は低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、
ハロゲンによりおよび／又はトリフルオロメチルにより
置換されている）であるか；又はＡ1 およびＡ2は共に
一緒になってＣ1 −Ｃ4 アルキレンであり；Ａｒ1 およ
びＡｒ2 は各々互いに独立にフェニル又はナフチルであ
り、これらの各々は未置換であるか又は次の基：低級ア
ルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルキ
レン（２個の隣接炭素原子に結合した）、Ｃ3 −Ｃ8 シ
クロアルキル、フェニル−低級アルキル、フェニル；ヒ
ドロキシ、低級アルコキシ、フェニル−低級アルコキ
シ、低級アルカノイルオキシ、ハロゲン、アミノ、低級
アルキルアミノ、ジ−低級アルキルアミノ、メルカプ
ト、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低
級アルキルスルホニル、カルボキシ、低級アルコキシカ
ルボニル、カルバモイル、Ｎ−低級アルキルカルバモイ
ル、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモイルによりおよ
び／又はシアノにより置換された低級アルキル；ヒドロ
キシ、低級アルコキシ、ハロ−低級アルコキシ、フェニ
ル−低級アルコキシ、フェノキシ、低級アルケニルオキ
シ、ハロ低級アルケニルオキシ、低級アルキニルオキ
シ、低級アルキレンジオキシ（２個の隣接炭素原子に結
合した）、低級アルカノイルオキシ、フェニル−低級ア
ルカノイルオキシ、フェニルカルボニルオキシ、メルカ
プト、低級アルキルチオ、フェニル−低級アルキルチ
オ、フェニルチオ、低級アルキルスルフィニル、フェニ
ル−低級アルキルスルフィニル、フェニルスルフィニ
ル、低級アルキルスルホニル、フェニルアルキルスルホ
ニル、フェニルスルホニル、ハロゲン、ニトロ、アミ
ノ、低級アルキルアミノ、Ｃ3 −Ｃ8 シクロアルキルア
ミノ、フェニル−低級アルキルアミノ、フェニルアミ
ノ、ジ−低級アルキルアミノ、Ｎ−低級アルキル−Ｎ−
フェニルアミノ、Ｎ−低級アルキル−Ｎ−フェニル−低
級アルキルアミノ、低級アルキレンアミノ、−Ｏ−，−
Ｓ−又は−ＮＲ″（ここで、Ｒ″は水素、低級アルキル
又は低級アルカノイルである）により中断された低級ア
ルキレンアミノ、低級アルカノイルアミノ、フェニル−
低級アルカノイルアミノ、フェニルカルボニルアミノ、
低級アルカノイル、フェニル−低級アルカノイル、フェ
ニルカルボニル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニ
ル、カルバモイル、Ｎ−低級アルキルカルバモイル、
Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモイル、Ｎ−ヒドロキ
シカルバモイル、Ｎ−フェニルカルバモイル、シアノ、
スルホ、低級アルキルスルホニル、スルファモイル、Ｎ
−低級アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アル
キルスルファモイルおよびＮ−フェニルスルファモイル
（置換基（１以上）中に存在する複数のフェニル基は、
各々未置換であるか又は低級アルキル、低級アルコキ
シ、ヒドロキシ、ハロゲンによりおよび／又はトリフル
オロメチルにより置換されている）から成る群から選ば
れる１種又はそれ以上の置換基により置換されている；
未置換であるか又は低級アルキル、ヒドロキシ、低級ア
ルコキシ、ハロゲン、シアノによりおよび／又はトリフ
ルオロメチルにより置換されたピリジル；又はＣ3 −Ｃ
8 シクロアルキルであり；基−Ｃ（＝Ｘ）は−Ｃ（＝
Ｏ），−Ｃ（＝Ｓ）−，−ＣＨ2 又は−Ｃ（＝ＣＲ1 Ｒ
2 ）（ここでＲ1 およびＲ2 は互いに独立に水素又は低
級アルキルである）であり、そしてＲは水素、低級アル
キル；フェニル−低級アルキル、フェニル、１−ナフチ
ル又は２−ナフチルであり、４個の最後に述べた基（す
なわち、フェニル−低級アルキル、フェニル、１−ナフ
チル又は２−ナフチル）におけるフェニル又はナフチル
基は未置換であるか又は低級アルキル、低級アルコキ
シ、ヒドロキシ、ハロゲンによりおよび／又はトリフル
オロメチルにより置換されている；但しＡ1およびＡ2
が水素であり、Ａｒ1 およびＡｒ2 がフェニルでありそ
して基−Ｃ（＝Ｘ）−が−Ｃ（＝Ｏ）−であるときは、
フェニル以外である｝の化合物；および塩形成基が存在
する場合その医薬として許容し得る塩である。
特に好ましい化合物は、式Ｉ（式中、Ｒはフェニルを除
いて定義されたものであり、そして他の基は定義された
如き意味である）の化合物および塩形成基が存在する場
合その塩である。式Ｉの更に好ましい化合物は、式中
｛Ａ1 およびＡ2 が互いに独立に水素、低級アルキル；
フェニル又は１−ナフチルもしくは２−ナフチルであ
り、３つの最後の基（すなわち、フェニル又は１−ナフ
チルもしくは２−ナフチル）は、未置換であるか又は低
級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲンに
よりおよび／又はトリフルオロメチルにより置換されて
いる；低級アルカノイル、低級アルキルスルホニル又は
フェニルスルホニル（ここで、フェニル基は未置換であ
るか又は低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、
ハロゲンによりおよび／又はトリフルオロメチルにより
置換されている）であるか；又はＡ1 およびＡ2は共に
一緒になってＣ1 −Ｃ4 アルキレンであり；Ａｒ1 およ
びＡｒ2 は各々互いに独立にフェニル又はナフチルであ
り、これらの各々は未置換であるか又は次の基：低級ア
ルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルキ
レン（２個の隣接炭素原子に結合した）、Ｃ3 −Ｃ8 シ
クロアルキル、フェニル−低級アルキル、フェニル；ヒ
ドロキシ、低級アルコキシ、フェニル−低級アルコキ
シ、低級アルカノイルオキシ、ハロゲン、アミノ、低級
アルキルアミノ、ジ−低級アルキルアミノ、メルカプ
ト、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低
級アルキルスルホニル、カルボキシ、低級アルコキシカ
ルボニル、カルバモイル、Ｎ−低級アルキルカルバモイ
ル、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモイルによりおよ
び／又はシアノにより置換された低級アルキル；ヒドロ
キシ、低級アルコキシ、ハロ−低級アルコキシ、フェニ
ル−低級アルコキシ、フェノキシ、低級アルケニルオキ
シ、ハロ低級アルケニルオキシ、低級アルキニルオキ
シ、低級アルキレンジオキシ（２個の隣接炭素原子に結
合した）、低級アルカノイルオキシ、フェニル−低級ア
ルカノイルオキシ、フェニルカルボニルオキシ、メルカ
プト、低級アルキルチオ、フェニル−低級アルキルチ
オ、フェニルチオ、低級アルキルスルフィニル、フェニ
ル−低級アルキルスルフィニル、フェニルスルフィニ
ル、低級アルキルスルホニル、フェニルアルキルスルホ
ニル、フェニルスルホニル、ハロゲン、ニトロ、アミ
ノ、低級アルキルアミノ、Ｃ3 −Ｃ8 シクロアルキルア
ミノ、フェニル−低級アルキルアミノ、フェニルアミ
ノ、ジ−低級アルキルアミノ、Ｎ−低級アルキル−Ｎ−
フェニルアミノ、Ｎ−低級アルキル−Ｎ−フェニル−低
級アルキルアミノ、低級アルキレンアミノ、−Ｏ−，−
Ｓ−又は−ＮＲ″（ここで、Ｒ″は水素、低級アルキル
又は低級アルカノイルである）により中断された低級ア
ルキレンアミノ、低級アルカノイルアミノ、フェニル−
低級アルカノイルアミノ、フェニルカルボニルアミノ、
低級アルカノイル、フェニル−低級アルカノイル、フェ
ニルカルボニル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニ
ル、カルバモイル、Ｎ−低級アルキルカルバモイル、
Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモイル、Ｎ−ヒドロキ
シカルバモイル、Ｎ−フェニルカルバモイル、シアノ、
スルホ、低級アルキルスルホニル、スルファモイル、Ｎ
−低級アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アル
キルスルファモイルおよびＮ−フェニルスルファモイル
（置換基（１以上）中に存在する複数のフェニル基は、
各々未置換であるか又は低級アルキル、低級アルコキ
シ、ヒドロキシ、ハロゲンによりおよび／又はトリフル
オロメチルにより置換されている）から成る群から選ば
れる１種又はそれ以上の置換基により置換されている；
未置換であるか又は低級アルキル、ヒドロキシ、低級ア
ルコキシ、ハロゲン、シアノによりおよび／又はトリフ
ルオロメチルにより置換されたピリジル；又はＣ3 −Ｃ
8 シクロアルキルであり；基−Ｃ（＝Ｘ）は−Ｃ（＝
Ｏ），−Ｃ（＝Ｓ）−，−ＣＨ2 又は−Ｃ（＝ＣＲ1 Ｒ
2 ）（ここでＲ1 およびＲ2 は互いに独立に水素又は低
級アルキルである）であり、そしてＲは水素、低級アル
キル；フェニル−低級アルキル、フェニル、１−ナフチ
ル又は２−ナフチルであり、４個の最後に述べた基（す
なわち、フェニル−低級アルキル、フェニル、１−ナフ
チル又は２−ナフチル）におけるフェニル又はナフチル
基は未置換であるか又は低級アルキル、低級アルコキ
シ、ヒドロキシ、ハロゲンによりおよび／又はトリフル
オロメチルにより置換されている；但しＡ1およびＡ2
が水素であり、Ａｒ1 およびＡｒ2 がフェニルでありそ
して基−Ｃ（＝Ｘ）−が−Ｃ（＝Ｏ）−であるときは、
フェニル以外である｝の化合物；および塩形成基が存在
する場合その医薬として許容し得る塩である。
【００２１】前記節で述べた式Ｉの化合物の内で、特に
好ましい化合物は、式Ｉ（式中、Ａ 1 およびＡ2 は、各
々互いに独立に水素又は低級アルキルであり、基−Ｃ
（＝Ｘ）−は、−Ｃ（＝Ｏ）−，−Ｃ（＝Ｓ）−又は−
Ｃ（＝ＣＨ2 ）−であり、そしてＲは水素又は低級アル
キルである）の化合物およびその塩である。式Ｉのより
更に好ましい化合物は、式Ｉ（式中、Ａ1 およびＡ2 は
各々互いに独立に水素；低級アルキル；低級アルケニ
ル；又は低級アルカノイルであるか；又はＡ1 およびＡ
2 は一緒になってＣ1 −Ｃ4 アルキレンであり；Ａｒ1
およびＡｒ2 は各々互いに独立にフェニル又はナフチル
であり、これらの各々は未置換であるか又は次の基：低
級アルキル、低級アルキレン（２個の隣接した炭素原子
に結合した）、ヒドロキシ、フェノキシ、ハロゲン、ニ
トロ、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ−低級アルキル
アミノ、低級アルカノイルアミノ、カルボキシ、低級ア
ルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−低級アルキル
カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモイル
およびシアノから又は加えて低級アルコキシから成る群
から選ばれた１種又はそれ以上の置換基により置換され
る；ピリジル；ピリミジル；又はＣ3 −Ｃ8 シクロアル
キルであり；基−Ｃ（＝Ｘ）−は−Ｃ（＝Ｏ）−又は−
Ｃ（＝Ｓ）−であり、そしてＲは水素、低級アルキル、
フェニル−低級アルキル、アミノ又はヒドロキシであ
る）の化合物；および塩形成基が存在する場合にはその
医薬として許容し得る塩である。
好ましい化合物は、式Ｉ（式中、Ａ 1 およびＡ2 は、各
々互いに独立に水素又は低級アルキルであり、基−Ｃ
（＝Ｘ）−は、−Ｃ（＝Ｏ）−，−Ｃ（＝Ｓ）−又は−
Ｃ（＝ＣＨ2 ）−であり、そしてＲは水素又は低級アル
キルである）の化合物およびその塩である。式Ｉのより
更に好ましい化合物は、式Ｉ（式中、Ａ1 およびＡ2 は
各々互いに独立に水素；低級アルキル；低級アルケニ
ル；又は低級アルカノイルであるか；又はＡ1 およびＡ
2 は一緒になってＣ1 −Ｃ4 アルキレンであり；Ａｒ1
およびＡｒ2 は各々互いに独立にフェニル又はナフチル
であり、これらの各々は未置換であるか又は次の基：低
級アルキル、低級アルキレン（２個の隣接した炭素原子
に結合した）、ヒドロキシ、フェノキシ、ハロゲン、ニ
トロ、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ−低級アルキル
アミノ、低級アルカノイルアミノ、カルボキシ、低級ア
ルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−低級アルキル
カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモイル
およびシアノから又は加えて低級アルコキシから成る群
から選ばれた１種又はそれ以上の置換基により置換され
る；ピリジル；ピリミジル；又はＣ3 −Ｃ8 シクロアル
キルであり；基−Ｃ（＝Ｘ）−は−Ｃ（＝Ｏ）−又は−
Ｃ（＝Ｓ）−であり、そしてＲは水素、低級アルキル、
フェニル−低級アルキル、アミノ又はヒドロキシであ
る）の化合物；および塩形成基が存在する場合にはその
医薬として許容し得る塩である。
【００２２】式Ｉのより特に好ましい化合物は、式Ｉ
（式中、Ａ1 およびＡ2 は各々互いに独立に水素；メチ
ルであるか；又はＡ1 およびＡ2 は一緒になって−（Ｃ
Ｈ2)2−又は−（ＣＨ2)3 −であり；Ａｒ1 およびＡｒ
2 は各々互いに独立にフェニル又はナフチルであり、こ
れらの各々は未置換であるか又は次の基：低級アルキ
ル、低級アルコキシ、フェニル−低級アルコキシ、ヒド
ロキシ、低級アルカノイルオキシ、ニトロ、アミノ、低
級アルキルアミノ、ジ−低級アルキルアミノ、低級アル
カノイルアミノ、ハロゲン、トリフルオロメチル、カル
ボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ
−低級アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキ
ルカルバモイル、シアノ、アルカノイル、ベンゾイル、
低級アルキルスルホニルおよびスルファモイル、Ｎ−低
級アルキルスルファモイルおよびＮ，Ｎ−ジ−低級アル
キルスルファモイルから成る群から選ばれた１種又はそ
れ以上の置換基はより置換される；シクロペンチル；シ
クロヘキシル；又はピリジルであり；基−Ｃ（＝Ｘ）−
は−Ｃ（＝Ｏ）−，−Ｃ（＝Ｓ）−、又は−Ｃ（Ｃ
Ｈ2）−であり、そしてＲは水素、又は低級アルキルで
ある）の化合物；および塩形成基が存在する場合にはそ
の医薬として許容し得る塩である。
（式中、Ａ1 およびＡ2 は各々互いに独立に水素；メチ
ルであるか；又はＡ1 およびＡ2 は一緒になって−（Ｃ
Ｈ2)2−又は−（ＣＨ2)3 −であり；Ａｒ1 およびＡｒ
2 は各々互いに独立にフェニル又はナフチルであり、こ
れらの各々は未置換であるか又は次の基：低級アルキ
ル、低級アルコキシ、フェニル−低級アルコキシ、ヒド
ロキシ、低級アルカノイルオキシ、ニトロ、アミノ、低
級アルキルアミノ、ジ−低級アルキルアミノ、低級アル
カノイルアミノ、ハロゲン、トリフルオロメチル、カル
ボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ
−低級アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキ
ルカルバモイル、シアノ、アルカノイル、ベンゾイル、
低級アルキルスルホニルおよびスルファモイル、Ｎ−低
級アルキルスルファモイルおよびＮ，Ｎ−ジ−低級アル
キルスルファモイルから成る群から選ばれた１種又はそ
れ以上の置換基はより置換される；シクロペンチル；シ
クロヘキシル；又はピリジルであり；基−Ｃ（＝Ｘ）−
は−Ｃ（＝Ｏ）−，−Ｃ（＝Ｓ）−、又は−Ｃ（Ｃ
Ｈ2）−であり、そしてＲは水素、又は低級アルキルで
ある）の化合物；および塩形成基が存在する場合にはそ
の医薬として許容し得る塩である。
【００２３】式Ｉのより特に好ましい化合物は、式Ｉ
（式中、Ａ1 およびＡ2 は水素であり；Ａｒ1 およびＡ
ｒ2 は各々互いに独立にフェニル（このフェニルは、未
置換であるか又は低級アルキル、トリフルオロメチル、
フェニル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ベンゾイルオ
キシ、アミノ、ジ−低級アルキルアミノ、低級アルカノ
イルアミノ、ハロゲン、カルボキシ、低級アルコキシカ
ルボニル、カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルカ
ルバモイルにより又はシアノにより置換されている）；
又はシクロヘキシルであり；基−Ｃ（＝Ｘ）−は−Ｃ
（＝Ｏ）−，−Ｃ（＝Ｓ）−又は−Ｃ（＝ＣＨ2 ）−で
ありそしてＲは水素である）の化合物；およびその医薬
として許容し得る塩である。
（式中、Ａ1 およびＡ2 は水素であり；Ａｒ1 およびＡ
ｒ2 は各々互いに独立にフェニル（このフェニルは、未
置換であるか又は低級アルキル、トリフルオロメチル、
フェニル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ベンゾイルオ
キシ、アミノ、ジ−低級アルキルアミノ、低級アルカノ
イルアミノ、ハロゲン、カルボキシ、低級アルコキシカ
ルボニル、カルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルカ
ルバモイルにより又はシアノにより置換されている）；
又はシクロヘキシルであり；基−Ｃ（＝Ｘ）−は−Ｃ
（＝Ｏ）−，−Ｃ（＝Ｓ）−又は−Ｃ（＝ＣＨ2 ）−で
ありそしてＲは水素である）の化合物；およびその医薬
として許容し得る塩である。
【００２４】式Ｉの最も特に好ましい化合物は、式Ｉ
（式中、Ａ1 およびＡ2 は各々水素であり；Ａｒ1 およ
びＡｒ2 は各々互いに独立に未置換フェニルであるか又
はハロゲン、特にフッ素により置換されたフェニルであ
り；基−Ｃ（＝Ｘ）−は−Ｃ（＝Ｏ）−であり、そして
Ｒは水素である）の化合物；およびその医薬として許容
し得る塩である。特に最も好ましい化合物は、４，５−
ビス（アニリノ）フタルイミドおよび４，５−ビス（４
−フルオロアニリノ）フタルイミドである。
（式中、Ａ1 およびＡ2 は各々水素であり；Ａｒ1 およ
びＡｒ2 は各々互いに独立に未置換フェニルであるか又
はハロゲン、特にフッ素により置換されたフェニルであ
り；基−Ｃ（＝Ｘ）−は−Ｃ（＝Ｏ）−であり、そして
Ｒは水素である）の化合物；およびその医薬として許容
し得る塩である。特に最も好ましい化合物は、４，５−
ビス（アニリノ）フタルイミドおよび４，５−ビス（４
−フルオロアニリノ）フタルイミドである。
【００２５】本発明の化合物において、ジエチレングリ
コールのＣ1 −Ｃ4 アルキルモノエーテルは、ジエチレ
ングリコールのメチル、エチル、プロピル又はブチルエ
ーテルであってよい。メチルおよび特にエチルエーテル
が好ましい。ゲル化剤（Ｃ）は、局所投与に対する医薬
ゲルの製造において通常用いられる１種又はそれ以上の
ゲル形成成分を含むことができる。本発明の化合物の他
の成分とゲル化剤との適合性は、溶剤（Ｄ）を用いてゲ
ル形成混合物を製造し次いで他の成分が相分離なしで混
合物中に配合し得たかどうかを測定することにより、常
法で容易に試験できる。
コールのＣ1 −Ｃ4 アルキルモノエーテルは、ジエチレ
ングリコールのメチル、エチル、プロピル又はブチルエ
ーテルであってよい。メチルおよび特にエチルエーテル
が好ましい。ゲル化剤（Ｃ）は、局所投与に対する医薬
ゲルの製造において通常用いられる１種又はそれ以上の
ゲル形成成分を含むことができる。本発明の化合物の他
の成分とゲル化剤との適合性は、溶剤（Ｄ）を用いてゲ
ル形成混合物を製造し次いで他の成分が相分離なしで混
合物中に配合し得たかどうかを測定することにより、常
法で容易に試験できる。
【００２６】ゲル化剤は、ゲル形成天然又は合成高分子
材料であってよい。ゲル化剤として通常用いられる高分
子材料の例は、ゼラチン、デンプン、セルロース系ポリ
マー例えばセルロースエーテル、例えばアルカリセルロ
ース、メチルセルロースおよびエチルセルロース、ヒド
ロキシアルキルセルロース例えばヒドロキシエチルセル
ロースおよびヒドロキシプロピルセルロース、およびヒ
ドロキシアルキルセルロース例えばヒドロキシエチル
メチルセルロース、ヒドロキシプロピル メチルセルロ
ースおよびヒドロキシブチル メチルセルロース、セル
ロースエーテル、例えばセルロースアセテートフタレー
ト、高分子量ポリエチレンオキシド、ポリオキシエチレ
ン−ポリオキシプロピレン ブロックコポリマー、ポリ
オキシエチレン−ポリオキシブチレン ブロックコポリ
マーおよびカルボキシ含有ビニルポリマー、例えばアク
リル酸のホモコポリマー又はコポリマー（これらは、エ
チレン性不飽和モノマー例えばペンタエリトリトール又
はスクロースのアリルエーテルで架橋されていてもよ
い）である。
材料であってよい。ゲル化剤として通常用いられる高分
子材料の例は、ゼラチン、デンプン、セルロース系ポリ
マー例えばセルロースエーテル、例えばアルカリセルロ
ース、メチルセルロースおよびエチルセルロース、ヒド
ロキシアルキルセルロース例えばヒドロキシエチルセル
ロースおよびヒドロキシプロピルセルロース、およびヒ
ドロキシアルキルセルロース例えばヒドロキシエチル
メチルセルロース、ヒドロキシプロピル メチルセルロ
ースおよびヒドロキシブチル メチルセルロース、セル
ロースエーテル、例えばセルロースアセテートフタレー
ト、高分子量ポリエチレンオキシド、ポリオキシエチレ
ン−ポリオキシプロピレン ブロックコポリマー、ポリ
オキシエチレン−ポリオキシブチレン ブロックコポリ
マーおよびカルボキシ含有ビニルポリマー、例えばアク
リル酸のホモコポリマー又はコポリマー（これらは、エ
チレン性不飽和モノマー例えばペンタエリトリトール又
はスクロースのアリルエーテルで架橋されていてもよ
い）である。
【００２７】特に良好な結果は、ゲル化剤としてセルロ
ース系ポリマー、好ましくはセルロースエーテル、より
好ましくはヒドロキシアルキルセルロース又はヒドロキ
シアルキル アルキルセルロース、特にヒドロキシプロ
ピル セルロース又はヒドロキシプロピル メチルセル
ロースを用いて得られ得る。溶剤（Ｄ）は、例えば水、
有機溶剤例えばプロピレングリコール、ポリエチレング
リコール、プロピレングリコール又はこれらの２種又は
それ以上の混合物、又は水と水混和性有機溶剤例えばポ
リエチレングリコールとの混合物である。特に好ましい
態様において、（Ｄ）は水、又は６５０まで、好ましく
は４５０まで、特に３５０〜４５０の分子量を有するポ
リエチレングリコールである。
ース系ポリマー、好ましくはセルロースエーテル、より
好ましくはヒドロキシアルキルセルロース又はヒドロキ
シアルキル アルキルセルロース、特にヒドロキシプロ
ピル セルロース又はヒドロキシプロピル メチルセル
ロースを用いて得られ得る。溶剤（Ｄ）は、例えば水、
有機溶剤例えばプロピレングリコール、ポリエチレング
リコール、プロピレングリコール又はこれらの２種又は
それ以上の混合物、又は水と水混和性有機溶剤例えばポ
リエチレングリコールとの混合物である。特に好ましい
態様において、（Ｄ）は水、又は６５０まで、好ましく
は４５０まで、特に３５０〜４５０の分子量を有するポ
リエチレングリコールである。
【００２８】本発明の組成物に配合できる他の所望の賦
形剤には、酸化防止剤例えばアスコルビルパルミテート
又はエーテル化フェノール例えばブチル化ヒドロキシア
ニソール（２−第三ブチル−４−メトキシフェニルと第
三−ブチル−４−メトキシフェノールとの市販の混合
物）又はブチル化ｐ−クレゾール（２，６−ジ−第三ブ
チル−ｐ−クレゾール）、および防腐剤例えばエタノー
ル又はｐ−ヒドロキシ安息香酸のエステルである。
形剤には、酸化防止剤例えばアスコルビルパルミテート
又はエーテル化フェノール例えばブチル化ヒドロキシア
ニソール（２−第三ブチル−４−メトキシフェニルと第
三−ブチル−４−メトキシフェノールとの市販の混合
物）又はブチル化ｐ−クレゾール（２，６−ジ−第三ブ
チル−ｐ−クレゾール）、および防腐剤例えばエタノー
ル又はｐ−ヒドロキシ安息香酸のエステルである。
【００２９】本発明の組成物は、０．００５〜０．０５
重量％、例えば０．００５〜０．２重量％、より普通に
は０．００５〜０．１重量％、好ましくは０．００１〜
０．０５重量％の有効成分（Ａ）を含むことができる。
グリコールエーテル（Ｂ）は、組成物の２０〜８０％、
好ましくは４０〜６０％、特に４５〜５５％の量で存在
できる。ゲル化剤（Ｃ）は、好都合に組成物の０．５〜
１０重量％、好ましくは１〜５重量％の量で存在でき
る。
重量％、例えば０．００５〜０．２重量％、より普通に
は０．００５〜０．１重量％、好ましくは０．００１〜
０．０５重量％の有効成分（Ａ）を含むことができる。
グリコールエーテル（Ｂ）は、組成物の２０〜８０％、
好ましくは４０〜６０％、特に４５〜５５％の量で存在
できる。ゲル化剤（Ｃ）は、好都合に組成物の０．５〜
１０重量％、好ましくは１〜５重量％の量で存在でき
る。
【００３０】本発明の組成物は、有効成分（Ａ）をグリ
コールエーテル（Ｂ）に溶解し、生成溶液を溶剤（Ｄ）
と混合し次いでゲル化剤（Ｃ）を、通常室温で生成混合
物に添加することにより好都合に製造できる。択一的
に、溶剤が有機溶剤である場合、グリコールエーテルお
よび溶剤を混合し、有効成分をこの混合物に溶解し次い
でゲル化剤を生成溶液に加える。別の択一的方法におい
て、（Ｂ）に溶解した（Ａ）の溶液を、ゲル化剤（Ｃ）
および溶剤（Ｄ）のゲル形成混合物と混合し、混合物の
温度は該混合物の粘度がゲルが硬化する前に（Ａ）およ
び（Ｂ）が該混合物中に溶解されるようにそのように制
御される。
コールエーテル（Ｂ）に溶解し、生成溶液を溶剤（Ｄ）
と混合し次いでゲル化剤（Ｃ）を、通常室温で生成混合
物に添加することにより好都合に製造できる。択一的
に、溶剤が有機溶剤である場合、グリコールエーテルお
よび溶剤を混合し、有効成分をこの混合物に溶解し次い
でゲル化剤を生成溶液に加える。別の択一的方法におい
て、（Ｂ）に溶解した（Ａ）の溶液を、ゲル化剤（Ｃ）
および溶剤（Ｄ）のゲル形成混合物と混合し、混合物の
温度は該混合物の粘度がゲルが硬化する前に（Ａ）およ
び（Ｂ）が該混合物中に溶解されるようにそのように制
御される。
【００３１】本発明の組成物は、過増殖性疾患、特に乾
癬の治療において使用できる。組成物は、有効成分
（Ａ）の治療的有効量を冒された域上に与えるように患
者の皮膚の感染域に常法により局所的に投与できる。所
望により皮膚は、乾癬の板状鱗屑を除去するため治療前
に洗浄されることができる。投与回数は治療すべき症状
の程度に依存して変化するけれども、組成物は通常毎日
冒された皮膚に投与される。治療は、長期間にわたって
行うことができる。従って、本発明は過増殖性疾患、特
に乾癬の治療方法を含み、この方法は先に述べた如き本
発明の組成物は冒された皮膚に局所的に投与することを
含んでなる。
癬の治療において使用できる。組成物は、有効成分
（Ａ）の治療的有効量を冒された域上に与えるように患
者の皮膚の感染域に常法により局所的に投与できる。所
望により皮膚は、乾癬の板状鱗屑を除去するため治療前
に洗浄されることができる。投与回数は治療すべき症状
の程度に依存して変化するけれども、組成物は通常毎日
冒された皮膚に投与される。治療は、長期間にわたって
行うことができる。従って、本発明は過増殖性疾患、特
に乾癬の治療方法を含み、この方法は先に述べた如き本
発明の組成物は冒された皮膚に局所的に投与することを
含んでなる。
【００３２】本発明を次の実施例により説明するが、例
中部は特に言及しない限り重量部である。
中部は特に言及しない限り重量部である。
【００３３】
例１ 精製水（５０部）を７０℃に加熱する。ヒドロキシプロ
ピル メチルセルロース（３部）を、激しく撹拌しなが
ら加熱水に加える。激しく撹拌しながら混合物を４５℃
に放冷し、混合物の粘度が顕著に増加したら、撹拌速度
は減少する。混合物を氷水ジャケットにより更に冷却し
そして１０−１５℃で５分間保持し、しかる後混合物は
濃厚な不透明ゲルである。このゲルを、撹拌しながら６
５−７０℃に加熱し、そしてジエチレングリコール モ
ノエチルエーテル（５０部）に溶解した４，５−ビス
（アニリノ）フタルイミド（０．０１部）およびアスコ
ルビルパルミテート酸化防止剤（０．０３部）を加熱ゲ
ルに加える。混合物を６０−６５℃で５分間激しく混合
し、次いで最初に撹拌しながら４０℃に次いで室温に放
冷し、乾癬の治療において局所投与に好適なゲルを得
る。
ピル メチルセルロース（３部）を、激しく撹拌しなが
ら加熱水に加える。激しく撹拌しながら混合物を４５℃
に放冷し、混合物の粘度が顕著に増加したら、撹拌速度
は減少する。混合物を氷水ジャケットにより更に冷却し
そして１０−１５℃で５分間保持し、しかる後混合物は
濃厚な不透明ゲルである。このゲルを、撹拌しながら６
５−７０℃に加熱し、そしてジエチレングリコール モ
ノエチルエーテル（５０部）に溶解した４，５−ビス
（アニリノ）フタルイミド（０．０１部）およびアスコ
ルビルパルミテート酸化防止剤（０．０３部）を加熱ゲ
ルに加える。混合物を６０−６５℃で５分間激しく混合
し、次いで最初に撹拌しながら４０℃に次いで室温に放
冷し、乾癬の治療において局所投与に好適なゲルを得
る。
【００３４】ゲルからヒトの皮膚への有効成分の吸収
は、フランツ（Ｆｒａｎｚ）拡散セルを用いて測定す
る。ヒト皮膚から脂肪組織が既に除去されている選択性
腹壁形成術から得られるヒトの皮膚を接着テープを用い
て１５回テープハク離し次いで乾癬皮膚の症状をシミュ
レートするために厚さ５００μｍに薄く切り取る。処理
される皮膚を、複数の試験片に切断しそしてこれを３７
℃で２時間フランツ拡散セル（１cm2 ）中に取りつけ、
セルのドナー区画室に０．３mlのゲルを充填する。真皮
と接触するレセプター区画室は、ホスフェート緩衝食塩
水（pH７．４）中に５０容量％のヒト血漿を含有する。
各皮膚試料を、０．５mlのアセトニトリルが加えられて
いるバイアルに装入する。次いで、各皮膚試料を細かに
切断し次いで０．５mlのアセトニトリルが加えられてい
るバイアル中に装入する。真皮および表皮試料を含有す
るバイアルを４８時間振とうし、試料中に含まれる４，
５−ビス（アニリノ）フタルイミドをアセトニトリルに
溶解する。生成溶液を、ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグ
ラフィー）に委ね、それらの４，５−ビス（アニリノ）
フタルイミド含量を測定しそしてこれにより試料表皮お
よび真皮中のフタルイミドの濃度を測定する。表皮中の
フタルイミドの濃度は、１cm2 当たり０．０８６μｇで
あり（５つの試料の平均）そして真皮中のフタルイミド
の濃度は、１cm2当たり０．１３μｇである（５つの試
料の平均）。
は、フランツ（Ｆｒａｎｚ）拡散セルを用いて測定す
る。ヒト皮膚から脂肪組織が既に除去されている選択性
腹壁形成術から得られるヒトの皮膚を接着テープを用い
て１５回テープハク離し次いで乾癬皮膚の症状をシミュ
レートするために厚さ５００μｍに薄く切り取る。処理
される皮膚を、複数の試験片に切断しそしてこれを３７
℃で２時間フランツ拡散セル（１cm2 ）中に取りつけ、
セルのドナー区画室に０．３mlのゲルを充填する。真皮
と接触するレセプター区画室は、ホスフェート緩衝食塩
水（pH７．４）中に５０容量％のヒト血漿を含有する。
各皮膚試料を、０．５mlのアセトニトリルが加えられて
いるバイアルに装入する。次いで、各皮膚試料を細かに
切断し次いで０．５mlのアセトニトリルが加えられてい
るバイアル中に装入する。真皮および表皮試料を含有す
るバイアルを４８時間振とうし、試料中に含まれる４，
５−ビス（アニリノ）フタルイミドをアセトニトリルに
溶解する。生成溶液を、ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグ
ラフィー）に委ね、それらの４，５−ビス（アニリノ）
フタルイミド含量を測定しそしてこれにより試料表皮お
よび真皮中のフタルイミドの濃度を測定する。表皮中の
フタルイミドの濃度は、１cm2 当たり０．０８６μｇで
あり（５つの試料の平均）そして真皮中のフタルイミド
の濃度は、１cm2当たり０．１３μｇである（５つの試
料の平均）。
【００３５】例２ 例１で用いた量の代わりに０．０２部のビス（アニリ
ノ）フタルイミドを用いて例１をくり返し、乾癬の治療
において局所投与に好適なゲルを得る。ゲルからヒトの
皮膚へのフタルイミドの吸収を例１における如く試験す
る。表皮中のフタルイミドの濃度は、１cm2 当たり１．
２３μｇでありそして真皮中のフタルイミドの濃度は１
cm2 当たり１．４０μｇである（各々の場合において７
つの標本の平均）。
ノ）フタルイミドを用いて例１をくり返し、乾癬の治療
において局所投与に好適なゲルを得る。ゲルからヒトの
皮膚へのフタルイミドの吸収を例１における如く試験す
る。表皮中のフタルイミドの濃度は、１cm2 当たり１．
２３μｇでありそして真皮中のフタルイミドの濃度は１
cm2 当たり１．４０μｇである（各々の場合において７
つの標本の平均）。
【００３６】例３ 例１で用いた量の代わりに０．０３部のビス（アニリ
ノ）フタルイミドを用いて例１をくり返し、乾癬の治療
において局所投与に好適なゲルを得る。ゲルからヒトの
皮膚へのフタルイミドの吸収を例１における如く試験す
る。表皮中のフタルイミドの濃度は、１cm2 当たり２．
２８μｇでありそして真皮中のフタルイミドの濃度は１
cm2 当たり２．８３μｇである（各々の場合において７
つの標本の平均）。
ノ）フタルイミドを用いて例１をくり返し、乾癬の治療
において局所投与に好適なゲルを得る。ゲルからヒトの
皮膚へのフタルイミドの吸収を例１における如く試験す
る。表皮中のフタルイミドの濃度は、１cm2 当たり２．
２８μｇでありそして真皮中のフタルイミドの濃度は１
cm2 当たり２．８３μｇである（各々の場合において７
つの標本の平均）。
【００３７】例４ 例１で用いた０．０２部の４，５−ビス（４−フルオロ
アニリノ）フタルイミドを用いそして例１で用いた量の
代わりに１部のヒドロキシプロピル メチルセルロース
を用いて例１を繰り返し、乾癬の治療において局所投与
に好適なゲルを得る。ゲルからヒトの皮膚へのフタルイ
ミドの吸収を、例１における如く試験する、但し皮膚の
試料を１６時間拡散セル中に取りつけそしてレセプター
溶液は、例１で用いた溶液の代わりにＨＥＰＥＳ（４−
（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスル
ホン酸）でpH７．４に緩衝化された水性媒質中に０．１
％牛血清アルブミンを含有する。表皮および真皮中のフ
タルイミドの濃度は、それぞれ、１cm2 当たり１６μｇ
および１cm2 当たり１０μｇである。
アニリノ）フタルイミドを用いそして例１で用いた量の
代わりに１部のヒドロキシプロピル メチルセルロース
を用いて例１を繰り返し、乾癬の治療において局所投与
に好適なゲルを得る。ゲルからヒトの皮膚へのフタルイ
ミドの吸収を、例１における如く試験する、但し皮膚の
試料を１６時間拡散セル中に取りつけそしてレセプター
溶液は、例１で用いた溶液の代わりにＨＥＰＥＳ（４−
（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスル
ホン酸）でpH７．４に緩衝化された水性媒質中に０．１
％牛血清アルブミンを含有する。表皮および真皮中のフ
タルイミドの濃度は、それぞれ、１cm2 当たり１６μｇ
および１cm2 当たり１０μｇである。
【００３８】例５ 前記例で用いた量の代わりに１．５部のヒドロキシプロ
ピル メチルセルロースを用いて例４をくり返し、乾癬
の治療において局所投与に好適なゲルを得る。ゲルから
ヒトの皮膚へのフタルイミドの吸収を例４における如く
試験する。表皮中のフタルイミドの濃度は、１cm2 当た
り１７μｇでありそして真皮中のフタルイミドの濃度は
１cm2 当たり１３μｇである。
ピル メチルセルロースを用いて例４をくり返し、乾癬
の治療において局所投与に好適なゲルを得る。ゲルから
ヒトの皮膚へのフタルイミドの吸収を例４における如く
試験する。表皮中のフタルイミドの濃度は、１cm2 当た
り１７μｇでありそして真皮中のフタルイミドの濃度は
１cm2 当たり１３μｇである。
【００３９】例６ 前記例で用いた量の代わりに２．０部のヒドロキシプロ
ピル メチルセルロースを用いて例４をくり返し、乾癬
の治療において局所投与に好適なゲルを得る。ゲルから
ヒトの皮膚へのフタルイミドの吸収を例４における如く
試験する。表皮中のフタルイミドの濃度は、１cm2 当た
り１５μｇでありそして真皮中のフタルイミドの濃度は
１cm2 当たり５μｇである。
ピル メチルセルロースを用いて例４をくり返し、乾癬
の治療において局所投与に好適なゲルを得る。ゲルから
ヒトの皮膚へのフタルイミドの吸収を例４における如く
試験する。表皮中のフタルイミドの濃度は、１cm2 当た
り１５μｇでありそして真皮中のフタルイミドの濃度は
１cm2 当たり５μｇである。
【００４０】例７ 例４で用いた量の代わりに０．０５部の４，５−ビス
（４−フルオロアニリノ）フタルイミドを用いて例４を
くり返し、乾癬の治療において局所投与に好適なゲルを
得る。ゲルからヒトの皮膚へのフタルイミドの吸収を例
４における如く試験する。表皮中のフタルイミドの濃度
は、１cm2 当たり１３．３μｇでありそして真皮中のフ
タルイミドの濃度は１cm2 当たり８．９μｇである。
（４−フルオロアニリノ）フタルイミドを用いて例４を
くり返し、乾癬の治療において局所投与に好適なゲルを
得る。ゲルからヒトの皮膚へのフタルイミドの吸収を例
４における如く試験する。表皮中のフタルイミドの濃度
は、１cm2 当たり１３．３μｇでありそして真皮中のフ
タルイミドの濃度は１cm2 当たり８．９μｇである。
【００４１】例８ ５０部のジエチレングリコール モノエチルエーテルに
溶解した０．０３部の４，５−ビス（アニリノ）フタル
イミドおよび０．０２部のブチル化ヒドロキシアニソー
ルを含有する溶液を、室温（２０〜３０℃）で５０部の
精製水に加える。ヒドロキシプロピルセルロース（２
部）を、激しく撹拌しながら混合物に添加する。真空下
での撹拌を混合物のゲル化中に維持し、このゲル化は室
温で２０〜３０分要する。得られたゲルは、乾癬の治療
において局所投与に好適である。
溶解した０．０３部の４，５−ビス（アニリノ）フタル
イミドおよび０．０２部のブチル化ヒドロキシアニソー
ルを含有する溶液を、室温（２０〜３０℃）で５０部の
精製水に加える。ヒドロキシプロピルセルロース（２
部）を、激しく撹拌しながら混合物に添加する。真空下
での撹拌を混合物のゲル化中に維持し、このゲル化は室
温で２０〜３０分要する。得られたゲルは、乾癬の治療
において局所投与に好適である。
【００４２】例９ 前記例で用いた量の代わりに、０．０２部の４，５−ビ
ス（アニリノ）フタルイミドおよび１．５部のヒドロキ
シプロピルセルロースを用いて例８を繰り返す。得られ
たゲルは、乾癬の治療において局所投与に好適である。 例１０ 前記例で用いた量の代わりに、０．０４部の４，５−ビ
ス（アニリノ）フタルイミドを用いて例８を繰り返す。
得られたゲルは、乾癬の治療において局所投与に好適で
ある。
ス（アニリノ）フタルイミドおよび１．５部のヒドロキ
シプロピルセルロースを用いて例８を繰り返す。得られ
たゲルは、乾癬の治療において局所投与に好適である。 例１０ 前記例で用いた量の代わりに、０．０４部の４，５−ビ
ス（アニリノ）フタルイミドを用いて例８を繰り返す。
得られたゲルは、乾癬の治療において局所投与に好適で
ある。
【００４３】例１１ 分子量４００を有するポリエチレングリコール（４８０
部）およびジエチレングリコール モノエチルエーテル
（１２０部）の混合物に、撹拌しながら、４，５−ビス
（アニリノ）フタルイミド（０．０６部）およびブチル
化ヒドロキシアニソール（０．１２部）を加える。生成
溶液に、ヒドロキシプロピルセルロース（１２部）を加
え次いで混合物を撹拌しながら、８０℃に加熱し、室温
に冷却し、そして乾癬の治療において局所投与に好適な
ゲルを得る。
部）およびジエチレングリコール モノエチルエーテル
（１２０部）の混合物に、撹拌しながら、４，５−ビス
（アニリノ）フタルイミド（０．０６部）およびブチル
化ヒドロキシアニソール（０．１２部）を加える。生成
溶液に、ヒドロキシプロピルセルロース（１２部）を加
え次いで混合物を撹拌しながら、８０℃に加熱し、室温
に冷却し、そして乾癬の治療において局所投与に好適な
ゲルを得る。
【００４４】例１２ 前記例で用いた量の代わりに、０．１２部の４，５−ビ
ス（アニリノ）フタルイミドを用いて例１１を繰り返
す。得られたゲルは、乾癬の治療において局所投与に好
適である。 例１３ 前記例で用いた量の代わりに、０．２４部の４，５−ビ
ス（アニリノ）フタルイミドを用いて例１１を繰り返
し、乾癬の治療において局所投与に好適なゲルを得る。
ス（アニリノ）フタルイミドを用いて例１１を繰り返
す。得られたゲルは、乾癬の治療において局所投与に好
適である。 例１３ 前記例で用いた量の代わりに、０．２４部の４，５−ビ
ス（アニリノ）フタルイミドを用いて例１１を繰り返
し、乾癬の治療において局所投与に好適なゲルを得る。
【００４５】例１４ 前記例で用いた量の代わりに、０．６部の４，５−ビス
（アニリノ）フタルイミドを用いて例１１を繰り返し、
乾癬の治療において局所投与に好適なゲルを得る。 例１５ 水（３３．３８部）を７５−８５℃に加熱する。ヒドロ
キシプロピル メチルセルロース（１．５部）を、激し
く撹拌しながら加熱水に徐々に加える。混合物を真空下
２５℃に徐々に冷却する。冷却溶液に、ジエチレングリ
コール モノエチルエーテルに溶解した４，５−ビス
（アニリノ）フタルイミド（０．１部）およびブチル化
ヒドロキシアニソール（０．０２部）の溶液を加える。
生成混合物を、２５℃で３時間撹拌し乾癬の治療におい
て局所投与に好適なゲルを得る。
（アニリノ）フタルイミドを用いて例１１を繰り返し、
乾癬の治療において局所投与に好適なゲルを得る。 例１５ 水（３３．３８部）を７５−８５℃に加熱する。ヒドロ
キシプロピル メチルセルロース（１．５部）を、激し
く撹拌しながら加熱水に徐々に加える。混合物を真空下
２５℃に徐々に冷却する。冷却溶液に、ジエチレングリ
コール モノエチルエーテルに溶解した４，５−ビス
（アニリノ）フタルイミド（０．１部）およびブチル化
ヒドロキシアニソール（０．０２部）の溶液を加える。
生成混合物を、２５℃で３時間撹拌し乾癬の治療におい
て局所投与に好適なゲルを得る。
【００４６】例１６ 前記例で用いた量の代わりに、０．０４部の４，５−ビ
ス（アニリノ）フタルイミドおよび５９．０部のジエチ
レングリコール モノエチルエーテルを用いて例１５を
繰り返し、乾癬の治療において局所投与に好適なゲルを
得る。
ス（アニリノ）フタルイミドおよび５９．０部のジエチ
レングリコール モノエチルエーテルを用いて例１５を
繰り返し、乾癬の治療において局所投与に好適なゲルを
得る。
【手続補正書】
【提出日】平成９年１月２１日
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００１
【補正方法】変更
【補正内容】
【０００１】
【発明の属する技術分野】 本発明は、乾癬の如き過増殖
性皮膚疾患の治療において局所投与に好適な組成物に関
する。
性皮膚疾患の治療において局所投与に好適な組成物に関
する。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００２
【補正方法】変更
【補正内容】
【０００２】
【従来の技術】 ヨーロッパ特許（ＥＰ）０５１６５８８
には、特に腫瘍および乾癬の治療において、有効成分と
して使用できる置換ジアミノフタルイミドおよびその類
似体が記載されている。有効成分を含有する経口および
非経口投与組成物のための種々の成分が記載されてい
る。
には、特に腫瘍および乾癬の治療において、有効成分と
して使用できる置換ジアミノフタルイミドおよびその類
似体が記載されている。有効成分を含有する経口および
非経口投与組成物のための種々の成分が記載されてい
る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ジュディス メラニー ライト イギリス国，アールエイチ12 １エスイ ー，ウェスト サセックス，ホーシャム, ニードルス クローズ，“ザ ニードル ス”（番地なし)
Claims (16)
- 【請求項１】 過増殖性皮膚疾患における局所投与のた
めの好適な組成物であって、（Ａ）次式Ｉ： 【化１】 （式中、Ａ1 およびＡ2 は、互いに独立に水素、低級ア
ルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール、
アシル、低級アルキルスルホニル又はアリールスルホニ
ルであるか；又はＡ1 およびＡ2 は共に一緒になって未
置換又は低級アルキル−又はヒドロキシ−置換低級アル
キレンであり；Ａｒ1 およびＡｒ2 は互いに独立にアリ
ール、ヘテロアリール又は未置換もしくは置換シクロア
ルキルであり；基−Ｃ（＝Ｘ）は−Ｃ（＝Ｏ）−，−Ｃ
（＝Ｓ）−，−ＣＨ2 −又は−Ｃ（＝ＣＲ1 Ｒ2 ）（基
中、Ｒ1 およびＲ2 は互いに独立に水素又は低級アルキ
ルである）であり；そしてＲは水素、低級アルキル、ア
リール−低級アルキル、アリール、アミノ、ヒドロキシ
又は低級アルコキシであり；但しＡ1 およびＡ2 が水素
であり、Ａｒ1 およびＡｒ2 がフェニルでありそして基
−Ｃ（＝Ｘ）が−Ｃ（＝Ｏ）であるときは、Ｒはフェニ
ル以外である）で表わされる化合物；又は塩形成基が存
在する場合、その医薬として許容し得る塩；（Ｂ）ジエ
チレングリコールのＣ1 −Ｃ4 アルキルモノエーテル、
（Ｃ）ゲル化剤および（Ｂ）と混和し得る溶剤を含んで
なるゲルである、前記組成物。 - 【請求項２】 （Ａ）が式Ｉ（式中、Ａ1 およびＡ2 は
互いに水素であり；Ａｒ1 およびＡｒ2 は互いに独立に
未置換フェニルであるか又はハロゲンにより置換された
フェニルであり、基−Ｃ（＝Ｘ）−は、−Ｃ（＝Ｏ）−
であり、そしてＲは水素である）で表わされる化合物；
又はその医薬として許容され得る塩である、請求項１記
載の組成物。 - 【請求項３】 （Ａ）が、４，５−ビス（アニリノ）フ
タルイミド又は４，５−ビス（４−フルオロアニリノ）
フタルイミドである、請求項１記載の組成物。 - 【請求項４】 （Ｂ）が、ジエチレングリコール モノ
エチルエーテルである、請求項１〜３のいずれか１項に
記載の組成物。 - 【請求項５】 ゲル化剤（Ｃ）がセルロース系ポリマー
である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の組成物。 - 【請求項６】 （Ｃ）がセルロースエーテルである、請
求項５記載の組成物。 - 【請求項７】 セルロースエーテルが、ヒドロキシプロ
ピル セルロース又はヒドロキシプロピル メチルセル
ロースである、請求項６記載の組成物。 - 【請求項８】 溶剤（Ｄ）が水であるか、又は有機溶
剤、又は水混和性有機溶剤と水との混合物である、請求
項１〜７のいずれか１項に記載の組成物。 - 【請求項９】 溶剤Ｄが、水又は４５０までの分子量を
有するポリエチレングリコールである、請求項８記載の
組成物。 - 【請求項１０】 ０．００５〜０．１重量％の量の
（Ａ）を含有する、請求項１〜９のいずれか１項に記載
の組成物。 - 【請求項１１】 ２０〜８０重量％の量の（Ｂ）を含有
する、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の組成物。 - 【請求項１２】 ０．５〜１０重量％の量の（Ｃ）を含
有する、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の組成
物。 - 【請求項１３】 請求項１〜１２のいずれか１項に記載
の組成物の製造方法であって、（Ａ）を（Ｂ）に溶解
し、生成溶液を溶剤（Ｄ）と混合し次いでゲル化剤
（Ｃ）を生成混合物に添加するか、又は（Ｄ）が有機溶
剤である場合、（Ａ）を（Ｂ）と（Ｄ）の混合物に溶解
し次いでゲル化剤（Ｃ）を生成溶液に添加することを含
んでなる、前記製造方法。 - 【請求項１４】 請求項１〜１２のいずれか１項に記載
の組成物の製造方法であって、（Ｂ）に溶解した（Ａ）
の溶液を、ゲル化剤（Ｃ）および溶剤（Ｄ）のゲル形成
混合物と混合し、混合物の温度を、ゲルが硬化する前に
（Ａ）および（Ｂ）が混合物中に溶解するようにそのよ
うに制御することを含んでなる、前記製造方法。 - 【請求項１５】 過増殖性皮膚疾患の治療のための医薬
の製造における請求項１〜１２のいずれか１項に記載の
組成物の使用。 - 【請求項１６】 疾患が乾癬である、請求項１５記載の
使用。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9600545.9A GB9600545D0 (en) | 1996-01-11 | 1996-01-11 | Compositions |
| GB9600545:9 | 1996-01-11 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH09194371A true JPH09194371A (ja) | 1997-07-29 |
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Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP9002503A Pending JPH09194371A (ja) | 1996-01-11 | 1997-01-10 | 皮膚疾患の治療のための局所組成物 |
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| Country | Link |
|---|---|
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| JP (1) | JPH09194371A (ja) |
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| AU (1) | AU1002697A (ja) |
| CA (1) | CA2194730A1 (ja) |
| GB (1) | GB9600545D0 (ja) |
| HU (1) | HUP9700079A2 (ja) |
| IL (1) | IL119990A0 (ja) |
| MX (1) | MX9700324A (ja) |
| NO (1) | NO970127L (ja) |
| ZA (1) | ZA97253B (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2008540514A (ja) * | 2005-05-10 | 2008-11-20 | ダーミプソル リミテッド | 過剰増殖表皮疾患の治療用組成物及び方法 |
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|---|---|---|---|---|
| JP7254027B2 (ja) * | 2016-12-19 | 2023-04-07 | ディームバイオント・インコーポレイテッド | 色素沈着過剰障害の処置方法 |
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|---|---|---|---|---|
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| AU686691B2 (en) * | 1994-01-12 | 1998-02-12 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Novel azepanes and homologs thereof |
-
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-
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- 1997-01-13 ZA ZA97253A patent/ZA97253B/xx unknown
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|---|---|---|---|---|
| JP2008540514A (ja) * | 2005-05-10 | 2008-11-20 | ダーミプソル リミテッド | 過剰増殖表皮疾患の治療用組成物及び方法 |
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