JPH09176157A - Optically active aminocoumaran derivative - Google Patents
Optically active aminocoumaran derivativeInfo
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- JPH09176157A JPH09176157A JP273497A JP273497A JPH09176157A JP H09176157 A JPH09176157 A JP H09176157A JP 273497 A JP273497 A JP 273497A JP 273497 A JP273497 A JP 273497A JP H09176157 A JPH09176157 A JP H09176157A
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Abstract
Description
【０００１】[0001]
【発明の属する技術分野】本発明は、医薬、特に脳卒中
および頭部外傷に伴う脳機能障害の改善、治療および予
防に有効である光学活性アミノクマラン誘導体の結晶性
塩に関する。TECHNICAL FIELD The present invention relates to a medicine, particularly to a crystalline salt of an optically active aminocoumarane derivative which is effective for amelioration, treatment and prevention of cerebral dysfunction associated with stroke and head injury.
【０００２】[0002]
【従来技術および課題】体内での過酸化脂質の生成およ
びそれに付随したラジカル反応が、膜障害や酵素障害等
を介して生体に種々の悪影響を及ぼすことが明らかにな
るにつれて、抗酸化・過酸化脂質生成抑制剤の医薬への
応用が種々試みられるようになってきた。現在、医薬分
野で用いられる抗酸化・過酸化脂質生成抑制剤は、主と
して、ビタミンＣやビタミンＥ等の天然抗酸化剤の誘導
体およびフェノール誘導体である（福沢健治著、日本臨
床４６巻、２２６９〜２２７６頁（１９８８年））が、
作用が弱かったり、副作用があったりするので実用的に
必ずしも満足できるものではない。一方、本発明者ら
は、すでに、優れた過酸化脂質生成抑制作用を有する下
記一般式(Ａ)で示されるアミノクマラン誘導体を見いだ
し、特許出願している[特願平３−２８２８８０号(ＥＰ
−Ａ−０４８３７７２)]。2. Description of the Related Art As it becomes clear that the formation of lipid peroxide in the body and the accompanying radical reaction have various adverse effects on living organisms through membrane damage, enzyme damage, etc. Various attempts have been made to apply lipogenesis inhibitors to medicines. Currently, antioxidant / lipid peroxide production inhibitors used in the pharmaceutical field are mainly derivatives of natural antioxidants such as vitamin C and vitamin E and phenol derivatives (Kenji Fukuzawa, Japan Clinical Journal, Vol. 46, 2269-). 2276 (1988))
It is not always practically satisfactory because of its weak action and side effects. On the other hand, the present inventors have already found an aminocoumaran derivative represented by the following general formula (A) having an excellent lipid peroxide production inhibitory action, and have filed a patent application [Japanese Patent Application No. 3-282880 (EP)].
-A-0483772)].
【０００３】[0003]
【化１】 Embedded image
【０００４】[式中、Ｒ1およびＲ2は同一または異なっ
て、水素原子、アシル基、アルコキシカルボニル基また
は芳香環基を、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、同一または異な
って、アシル化されていてもよい水酸基、それぞれ置換
基を有していてもよいアミノ基、アルコキシ基または脂
肪族基であるか、またはＲ3、Ｒ4およびＲ5のうち二つ
が置換基を有していてもよい炭素同素環を形成していて
もよく、Ｒ6およびＲ7は、同一または異なって、置換基
を有していてもよい脂肪族であり、しかも、Ｒ6および
Ｒ7の少なくとも一つはα位がメチレン基であり、Ｒ8お
よびＲ9は、同一または異なって、水素原子またはそれ
ぞれ置換基を有していてもよい脂肪族基または芳香環基
を示す] ところで、一般式（Ａ）で表されるアミノクマラン誘導
体のうち、式(Ｂ)：[In the formula, R 1 and R 2 are the same or different and each represent a hydrogen atom, an acyl group, an alkoxycarbonyl group or an aromatic ring group, and R 3 , R 4 and R 5 are the same or different and are acylated. An optionally substituted hydroxyl group, an optionally substituted amino group, an alkoxy group or an aliphatic group, or two of R 3 , R 4 and R 5 have a substituent And R 6 and R 7 are the same or different and are aliphatic which may have a substituent, and at least one of R 6 and R 7 The α-position is a methylene group, and R 8 and R 9 are the same or different and each represents a hydrogen atom or an aliphatic group or aromatic ring group which may have a substituent. Among the aminocoumarane derivatives represented by A) Formula (B):
【０００５】[0005]
【化２】 Embedded image
【０００６】で示される５−アミノ−２,４,６,７−テ
トラメチル−２−(４−フェニルピペリジノメチル)−
２,３−ジヒドロベンゾ[b]フランについては、上記明細
書には水に難溶性の遊離体として記載されている。ま
た、上記誘導体(Ｂ)は、分子内に不斉炭素を有してお
り、２種類の光学異性体、(Ｒ)体と(Ｓ)体が存在する
が、上記明細書ではかかる光学活性体の混合物（ラセミ
体）として記載されているが、不安定であるので、医薬
製剤として適していない。また、作用、水溶性、安定性
（または保存性）等の点から、注射剤として十分満足で
きる過酸化脂質生成抑制剤は未だ見いだされておらず、
その開発が望まれている。5-amino-2,4,6,7-tetramethyl-2- (4-phenylpiperidinomethyl)-
2,3-dihydrobenzo [b] furan is described in the above specification as a hardly water-soluble educt. The derivative (B) has an asymmetric carbon in the molecule and has two types of optical isomers, (R) and (S). (Racemic), but are not suitable as pharmaceutical preparations because of their instability. In addition, in terms of action, water solubility, stability (or preservability), etc., lipid peroxide production inhibitors that are sufficiently satisfactory as injections have not yet been found.
Its development is desired.
【０００７】[0007]
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
を解決するために鋭意研究した結果、脳卒中および頭部
外傷等に伴う脳機能障害の改善、治療および予防に有用
な上記化合物（Ａ）の中から、５−アミノ−２,４,６,
７−テトラメチル−２−(４−フェニルピペリジノメチ
ル)−２,３−ジヒドロベンゾ[b]フランの化合物（Ｂ）
を特に選定し、さらに光学異性体の分離および塩形成を
行い、一般常識「ある化合物を最初に結晶化するのは困
難である」にもかかわらず、化合物（Ｂ）の光学活性体
の結晶性塩の創製にはじめて成功し、さらにこれが予想
外にも、安定かつ水溶性であり注射剤として極めて有用
であることを見いだし、本発明を完成した。Means for Solving the Problems The present inventors have conducted intensive studies to solve the above-mentioned problems, and as a result, have found that the above-mentioned compound (V) is useful for improving, treating and preventing cerebral dysfunction associated with stroke and head trauma. From A), 5-amino-2,4,6,
Compound (B) of 7-tetramethyl-2- (4-phenylpiperidinomethyl) -2,3-dihydrobenzo [b] furan
, And furthermore, separation of the optical isomers and salt formation are performed, and the crystallinity of the optically active form of the compound (B) is obtained despite the general common sense "It is difficult to crystallize a certain compound first". The present inventors have succeeded in creating a salt for the first time, and have unexpectedly found that the salt is stable, water-soluble and extremely useful as an injection, and thus completed the present invention.
【０００８】すなわち、本発明は、５−アミノ−２,４,
６,７−テトラメチル−２−(４−フェニルピペリジノメ
チル)−２,３−ジヒドロベンゾ[b]フラン（化合物
（Ｂ））の光学活性体の結晶性塩、特に、その２塩酸塩
およびフマル酸塩、それらの製造法およびそれらを含有
する過酸化脂質生成抑制剤を提供するものである。That is, the present invention relates to 5-amino-2,4,
Crystalline salt of an optically active form of 6,7-tetramethyl-2- (4-phenylpiperidinomethyl) -2,3-dihydrobenzo [b] furan (compound (B)), particularly its dihydrochloride And a fumarate, a process for producing them, and a lipid peroxide production inhibitor containing them.
【０００９】[0009]
【発明の実施の形態】本発明の結晶性塩は、具体的には
次式(Ｉ)または(II)で表される化合物（光学活性体）の
結晶性塩である。BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION The crystalline salt of the present invention is specifically a crystalline salt of a compound (optically active form) represented by the following formula (I) or (II).
【００１０】[0010]
【化３】 Embedded image
【００１１】[0011]
【化４】 Embedded image
【００１２】本発明の結晶性塩は、５−アミノ−２,４,
６,７−テトラメチル−２−(４−フェニルピペリジノメ
チル)−２,３−ジヒドロベンゾ[b]フランの光学活性体
（Ｉ）または（II）と薬理学的に許容される酸、例えば
塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸などの無機酸、例えば酢
酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、マンデル酸、メタ
ンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン
酸などの有機酸、およびアスパラギン酸、グルタミン酸
などのアミノ酸などとの塩の結晶である。本発明の結晶
性塩は、モノ酸塩またはジ酸塩のいずれでもよい。本発
明の結晶性塩として、好ましくは２塩酸塩またはフマル
酸塩など、より好ましくは(Ｓ)−(＋)体の２塩酸塩など
である。The crystalline salt of the present invention comprises 5-amino-2,4,
6,7-tetramethyl-2- (4-phenylpiperidinomethyl) -2,3-dihydrobenzo [b] furan optically active form (I) or (II) and a pharmaceutically acceptable acid, For example, inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, and organic acids such as acetic acid, fumaric acid, maleic acid, tartaric acid, mandelic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, toluenesulfonic acid, and aspartic acid, It is a crystal of a salt with an amino acid such as glutamic acid. The crystalline salt of the present invention may be either a mono-acid salt or a di-acid salt. The crystalline salt of the present invention is preferably a dihydrochloride or a fumarate, and more preferably a (S)-(+) dihydrochloride.
【００１３】本発明の結晶性塩は、（１）５−アミノ−
２,４,６,７−テトラメチル−２−(４−フェニルピペリ
ジノメチル)−２,３−ジヒドロベンゾ[b]フラン(化合物
(Ｂ))と光学活性有機酸とを反応させるか、または、
（２）化合物（Ｂ）の光学活性体と酸とを反応させるこ
とによって製造される。The crystalline salt of the present invention comprises (1) 5-amino-
2,4,6,7-tetramethyl-2- (4-phenylpiperidinomethyl) -2,3-dihydrobenzo [b] furan (compound
Reacting (B)) with an optically active organic acid, or
(2) It is produced by reacting an optically active compound (B) with an acid.
【００１４】以下、各製法を順に説明する。第（１）法
では、化合物（Ｂ）と光学活性有機酸とを反応させるこ
とによって、本発明の結晶性塩を生成させるが、具体的
には、（ａ）化合物（Ｂ）と光学活性有機酸とを溶媒中
で混合させ、均一溶液とする、または（ｂ）化合物
（Ｂ）を光学活性有機酸と常法（例、酸クロリド法）に
よって縮合させてアミド体のジアステレオマー混合物と
し、これを分別結晶法やシリカゲルクロマトグラフィー
などの分離精製手段を使って分離精製した後、酸性加水
分解（塩酸、硫酸、リン酸などの無機酸、メタンスルホ
ン酸などの有機酸または酸性イオン交換樹脂を用いる）
あるいは塩基性加水分解（水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウムなどの塩基と水単独あるいはメタノール、エタノ
ールなどの有機溶媒との混合系を用いる）により本発明
の結晶性塩を製造できる。上記（ａ）および（ｂ）法に
おいて、代表的な光学活性有機酸としては、分子内に不
斉中心を有する有機カルボン酸、有機リン酸、有機スル
ホン酸などが用いられ、具体的には例えば、置換(−)−
酒石酸または置換(＋)−酒石酸（例、(−)−または(＋)
−ジアセチル酒石酸、(−)−または(＋)−ジトルイル酒
石酸、(−)−または(＋)−ジベンゾイル酒石酸など）、
(−)−酒石酸または(＋)−酒石酸、(−)−リンゴ酸また
は(＋)−リンゴ酸、(−)−マンデル酸または(＋)−マン
デル酸、(−)−乳酸または(＋)−乳酸、(＋)−カンファ
ー−１０−スルホン酸、(＋)−３−ブロモカンファー−
１０−スルホン酸、ＭＴＰＡ（α−メトキシ−α−（ト
リフルオロメチル）フェニル酢酸）、メントキシ酢酸な
どが挙げられる。このうち、好ましくは、（ａ）法では
(−)−または(＋)−マンデル酸などが、（ｂ）法ではＭ
ＴＰＡ、メントキシ酢酸などが用いられる。Hereinafter, each manufacturing method will be described in order. In the method (1), the crystalline salt of the present invention is produced by reacting the compound (B) with an optically active organic acid. Specifically, (a) the compound (B) and the optically active organic acid are produced. An acid is mixed in a solvent to form a uniform solution, or (b) the compound (B) is condensed with an optically active organic acid by a conventional method (eg, acid chloride method) to form a diastereomeric mixture of amides, After separating and purifying this using separation and purification means such as fractional crystallization and silica gel chromatography, acidic hydrolysis (inorganic acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, etc., organic acid such as methanesulfonic acid or acidic ion exchange resin Use)
Alternatively, the crystalline salt of the present invention can be produced by basic hydrolysis (using a base system such as sodium hydroxide or potassium hydroxide and water alone or a mixed system of an organic solvent such as methanol or ethanol). In the above methods (a) and (b), as a typical optically active organic acid, an organic carboxylic acid having an asymmetric center in the molecule, an organic phosphoric acid, an organic sulfonic acid, etc. are used. , Substitution (−) −
Tartaric acid or substituted (+)-tartaric acid (eg, (-)-or (+)
-Diacetyl tartaric acid, (-)-or (+)-ditoluyl tartaric acid, (-)-or (+)-dibenzoyl tartaric acid, etc.),
(−)-Tartaric acid or (+)-tartaric acid, (−)-malic acid or (+)-malic acid, (−)-mandelic acid or (+)-mandelic acid, (−)-lactic acid or (+)- Lactic acid, (+)-camphor-10-sulfonic acid, (+)-3-bromocamphor-
10-sulfonic acid, MTPA (α-methoxy-α- (trifluoromethyl) phenylacetic acid), mentoxyacetic acid and the like can be mentioned. Of these, the method (a) is preferable.
(-)-Or (+)-mandelic acid, etc. are M in the method (b).
TPA, mentoxyacetic acid, etc. are used.
【００１５】（ａ）法において、溶媒としては、例え
ば、水、アルコール類（例、メタノール、エタノール、
プロパノール、イソプロパノール、ブタノールなど）、
エーテル類（例、エチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサンなど）、エステル類（例、酢酸エチル、
酢酸メチルなど）、ケトン類（例、アセトンなど）、ニ
トリル類（例、アセトニトリルなど）、アミド類（例、
ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドなど）、
ジメチルスルホキシドなどが挙げられ、これらを単独あ
るいは混合して用いることができる。このうち、好まし
くは、メタノール、アセトニトリル、酢酸エチル、エー
テルなどからなる混合溶媒などが用いられる。（ａ）法
において、通常、化合物（Ｂ）１当量に対し、０.５〜
５当量程度、好ましくは０.５〜２当量程度の光学活性
有機酸が用いられる。化合物（Ｂ）に対する溶媒の量
は、溶媒の種類によっても異なるが、例えば、メタノー
ル−アセトニトリルの場合、化合物（Ｂ）１重量部に対
し５〜３０重量部程度が用いられる。（ａ）法は０〜１
００℃、好ましくは２０〜５０℃で行い、化合物（Ｂ）
と光学活性有機酸とを混合させると瞬時に結晶性塩が形
成される。In the method (a), as the solvent, for example, water, alcohols (eg, methanol, ethanol,
Propanol, isopropanol, butanol, etc.),
Ethers (eg, ethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, etc.), esters (eg, ethyl acetate,
Methyl acetate, etc.), ketones (eg, acetone, etc.), nitriles (eg, acetonitrile, etc.), amides (eg,
Dimethylformamide, dimethylacetamide, etc.),
Dimethyl sulfoxide and the like can be mentioned, and these can be used alone or as a mixture. Among them, a mixed solvent composed of methanol, acetonitrile, ethyl acetate, ether and the like is preferably used. In the method (a), usually, 0.5 equivalent to 1 equivalent of the compound (B) is used.
About 5 equivalents, preferably about 0.5 to 2 equivalents of an optically active organic acid is used. The amount of the solvent based on the compound (B) varies depending on the type of the solvent. For example, in the case of methanol-acetonitrile, about 5 to 30 parts by weight is used per 1 part by weight of the compound (B). (A) Method is 0-1
The reaction is carried out at 00 ° C, preferably at 20 to 50 ° C, and the compound (B)
A crystalline salt is instantaneously formed by mixing and an optically active organic acid.
【００１６】さらに所望により、第（１）法で得られた
結晶性塩を含有する溶液に、１〜５０倍量（重量）程
度、好ましくは３〜１０倍量程度の塩が難溶性の有機溶
媒（例、エーテル、ヘキサン、酢酸エチル等）を加え、
０.５〜２４時間程度０〜３０℃程度で放置し、生じた
沈殿物（光学活性有機酸塩）をろ取してもよい。また、
あらかじめ第（１）法で得られた結晶性塩を含有する溶
液を容積が１／２〜１／４程度になるまで２０〜１００
℃程度で濃縮（減圧濃縮等）してから塩が難溶性の有機
溶媒を加えてもよい。Further, if desired, the solution containing the crystalline salt obtained by the method (1) may have an amount of about 1 to 50 times (by weight), preferably about 3 to 10 times the amount of the salt insoluble in organic solvent. Add a solvent (eg, ether, hexane, ethyl acetate, etc.),
It may be left for about 0.5 to 24 hours at about 0 to 30 ° C., and the resulting precipitate (optically active organic acid salt) may be collected by filtration. Also,
A solution containing the crystalline salt obtained by the method (1) in advance is added to a volume of about 1/2 to 1/4 for 20 to 100.
An organic solvent in which a salt is sparingly soluble may be added after concentration (concentration under reduced pressure) at about C.
【００１７】第（２）法では、化合物(Ｂ)の光学活性体
と酸、例えば上記の薬理学的に許容される酸とを反応さ
せる、具体的には例えば、両者を溶媒中で混合させ、均
一溶液とすることによって、目的物の結晶性塩を形成さ
せる。ここで用いられる溶媒としては、第（１）法で用
いられる溶媒と同様のものが用いられる。また、本法に
おける温度および時間は、第（１）法と同様である。さ
らに所望により、第（１）法と同様、第（２）法で得ら
れた目的物の結晶性塩を含有する溶液から目的物を分離
してもよい。In the method (2), an optically active substance of the compound (B) is reacted with an acid, for example, the above-mentioned pharmacologically acceptable acid. Specifically, for example, both are mixed in a solvent. Then, a crystalline salt of the target substance is formed by forming a homogeneous solution. The solvent used here is the same as the solvent used in the method (1). The temperature and time in this method are the same as those in the first method (1). If desired, the target substance may be separated from the solution containing the crystalline salt of the target substance obtained in the second method, as in the first method.
【００１８】化合物（Ｂ）の光学活性体は、第（１）法
で得られた光学活性有機酸塩に炭酸カリウム、炭酸ナト
リウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸
化カリウムなどのアルカリ金属の炭酸塩、炭酸水素塩ま
たは水酸化物などの無機塩基の水溶液を混合し、例えば
濾過、溶媒抽出等の分離手段により分離できる。塩基の
使用量は、塩１重量部に対し１〜１０重量部程度であ
る。The optically active substance of the compound (B) is obtained by adding an alkali metal such as potassium carbonate, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, sodium hydroxide or potassium hydroxide to the optically active organic acid salt obtained by the method (1). An aqueous solution of an inorganic base such as carbonate, hydrogen carbonate or hydroxide can be mixed and separated by a separating means such as filtration or solvent extraction. The amount of the base used is about 1 to 10 parts by weight per 1 part by weight of the salt.
【００１９】また、別法として、化合物（Ｂ）またはそ
の塩（上記薬理学的に許容される酸との塩など）を、光
学活性体分離用カラム（キラルカラム）、例えばENANTI
O-OVM（トーソー社）やCHIRALCELシリーズ（ダイセル
社）などを用いるクロマトグラフィーに付し、水、種々
の緩衝液（例、リン酸緩衝液など）、アルコール類
（例、メタノール、エタノールなど）、ニトリル類
（例、アセトニトリルなど）、エーテル類（例、テトラ
ヒドロフランなど）、炭化水素類（例、ヘキサンなど）
の有機溶媒などを単独あるいは混合液で展開させること
によって、化合物（Ｂ）の光学活性体を製造できる。Alternatively, the compound (B) or a salt thereof (such as a salt with the above-mentioned pharmacologically acceptable acid) is added to a column for separating an optically active substance (chiral column), for example, ENANTI.
Chromatography using O-OVM (Tosoh), CHIRALCEL series (Daicel), etc., water, various buffers (eg, phosphate buffer, etc.), alcohols (eg, methanol, ethanol, etc.), Nitriles (eg, acetonitrile, etc.), ethers (eg, tetrahydrofuran, etc.), hydrocarbons (eg, hexane, etc.)
An optically active compound of the compound (B) can be produced by developing the organic solvent or the like alone or as a mixture.
【００２０】本発明の結晶性塩の原料となる化合物
（Ｂ）は、ＥＰ−Ａ−０４８３７７２の実施例６７に記
載された方法に従って製造される。The compound (B) as a raw material of the crystalline salt of the present invention is produced according to the method described in Example 67 of EP-A-0483772.
【００２１】本発明の結晶性塩は、多価不飽和脂肪酸
(リノール酸、γ−リノレン酸、α−リノレン酸、アラ
キドン酸、ジホモ−γ−リノレン酸、エイコサペンタエ
ン酸）の代謝改善、特に、過酸化脂質生成反応を抑制す
る作用（抗酸化作用)、５−リポキシゲナーゼ系代謝産
物[例、ロイコトリエン類、５−ヒドロペルオキシエイ
コサテトラエン酸(ＨＰＥＴＥ)、５−ヒドロキシエイコ
サテトラエン酸(ＨＥＴＥ)、リポキシン類、ロイコトキ
シン類など]の生成抑制作用、トロンボキサンＡ2合成酵
素の阻害作用、プロスタグランジンＩ2合成酵素保持促
進作用、ＬＴＤ4受容体拮抗作用、活性酸素種の消去作
用などの循環系改善作用や抗アレルギー作用を有する。
上記のこれらの作用のうち、とりわけ、本発明の結晶性
塩は、過酸化脂質生成反応抑制作用(抗酸化作用)を顕著
に示す。The crystalline salt of the present invention is a polyunsaturated fatty acid.
(Linoleic acid, γ-linolenic acid, α-linolenic acid, arachidonic acid, dihomo-γ-linolenic acid, eicosapentaenoic acid) metabolism improvement, in particular, action of suppressing lipid peroxide formation reaction (antioxidant action), 5 -Production inhibitory action of lipoxygenase metabolites [eg, leukotrienes, 5-hydroperoxyeicosatetraenoic acid (HPETE), 5-hydroxyeicosatetraenoic acid (HETE), lipoxins, leukotoxins, etc.], thrombosis It has a circulatory system-improving effect such as a xanthanium A 2 synthase inhibitory activity, a prostaglandin I 2 synthase retention promoting activity, an LTD 4 receptor antagonistic activity, and a reactive oxygen species scavenging activity, and an antiallergic activity.
Among these effects, the crystalline salt of the present invention particularly exhibits a lipid peroxide production reaction inhibitory effect (antioxidant effect).
【００２２】また、本発明の結晶性塩の毒性、副作用は
低い。従って、本発明の結晶性塩は哺乳動物(例、マウ
ス、ラット、ウサギ、イヌ、サル、ヒトなど)における
血小板凝集による血栓症、心、肺、脳、腎における動脈
血管平滑筋の収縮あるいは血管れん縮による虚血性疾患
(例、心筋梗塞、脳卒中)、神経変性疾患(例、パーキン
ソン病、アルツハイマー病、ルー・ゲーリッヒ氏病、筋
ジストロフィ)、頭部外傷、脊髄外傷など中枢損傷にと
もなう機能障害、記憶障害や情動障害(酸欠、脳損傷、
脳卒中、脳梗塞、脳血栓等により惹起される神経細胞壊
死などにともなう障害)、脳卒中、脳梗塞後や脳外科手
術、頭部外傷後に起こるけいれんおよびてんかん、腎
炎、肺不全、気管支喘息、炎症、動脈硬化、アテローム
変性動脈硬化、肝炎、急性肝炎、肝硬変、過敏症肝臓
炎、免疫不全症、活性酸素種(スーパーオキサイド、水
酸化ラジカルなど)による酵素、生体組織、細胞などの
障害によって引き起こされる循環器系疾患(心筋梗塞、
脳卒中、脳浮腫、腎炎など)、組織繊維化現象や発癌な
どの諸疾患に対して治療および予防効果を有し、例え
ば、抗血栓剤、抗血管れん縮剤、抗喘息剤、抗アレルギ
ー剤、心、脳の循環器系改善剤、腎炎治療剤、肝炎治療
剤、組織繊維化阻止剤、活性酸素種消去剤、アラキドン
酸カスケード物質調節改善剤などの医薬として有用であ
る。The crystalline salt of the present invention has low toxicity and side effects. Therefore, the crystalline salt of the present invention is a thrombosis due to platelet aggregation in mammals (eg, mouse, rat, rabbit, dog, monkey, human, etc.), arterial vascular smooth muscle contraction or blood vessels in heart, lung, brain and kidney. Ischemic disease due to spasm
(Eg, myocardial infarction, stroke), neurodegenerative disease (eg, Parkinson's disease, Alzheimer's disease, Lu Gehrig's disease, muscular dystrophy), head injury, functional injury associated with central injury such as spinal cord injury, memory impairment and affective disorder (Oxygen deficiency, brain damage,
(Disorders associated with neuronal necrosis caused by stroke, cerebral infarction, cerebral thrombosis, etc.), stroke, convulsion and epilepsy after brain infarction and brain surgery, head trauma, nephritis, lung failure, bronchial asthma, inflammation, arteriosclerosis , Atherosclerotic arteriosclerosis, hepatitis, acute hepatitis, cirrhosis, hypersensitivity liver disease, immunodeficiency, enzymes caused by reactive oxygen species (superoxide, hydroxyl radical, etc.), circulatory system caused by disorders of living tissues, cells, etc. Disease (myocardial infarction,
(Stroke, cerebral edema, nephritis, etc.), has a therapeutic and preventive effect against various diseases such as tissue fibrosis phenomenon and carcinogenesis. It is useful as a medicine for cardiovascular and cerebral circulatory system improving agents, nephritis therapeutic agents, hepatitis therapeutic agents, tissue fibrosis inhibitors, active oxygen species scavengers, arachidonic acid cascade substance regulation improving agents and the like.
【００２３】本発明の結晶性塩は、そのままもしくは自
体公知の薬学的に許容される担体、賦形剤などと混合し
た医薬組成物（例、錠剤、カプセル剤、液剤、注射剤、
坐剤）として経口的もしくは非経口的に安全に投与する
ことができる。本発明の結晶性塩は水溶性であり、特に
注射剤として有利に投与される。投与量は投与対象、投
与ルート、症状などによっても異なるが、例えば、成人
の循環器系疾患の患者に対して非経口投与するときは、
通常１回量として約０.０１mg／kg〜２０mg／kg体重程
度、好ましくは０.１mg／kg〜１０mg／kg体重程度、さ
らに好ましくは０.５mg／kg〜１０mg／kg体重程度を１
日１〜３回程度投与するのが好都合である。The crystalline salt of the present invention is a pharmaceutical composition (eg, tablets, capsules, solutions, injections, etc.) as it is or in a mixture with a pharmaceutically acceptable carrier, excipient or the like known per se.
It can be safely administered orally or parenterally as a suppository. The crystalline salt of the present invention is water-soluble, and is particularly advantageously administered as an injection. The dose varies depending on the administration subject, administration route, symptoms, etc., for example, when parenterally administered to an adult patient with a circulatory disease,
Usually, the dose is about 0.01 mg / kg to 20 mg / kg body weight, preferably about 0.1 mg / kg to 10 mg / kg body weight, more preferably about 0.5 mg / kg to 10 mg / kg body weight.
It is convenient to administer about 1 to 3 times a day.
【００２４】[0024]
【実施例】つぎに、実施例、分析例および試験例により
本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらに
限定されるものではない。Next, the present invention will be described more specifically with reference to Examples, Analysis Examples and Test Examples, but the present invention is not limited to these.
【００２５】実施例１ (Ｓ)−(＋)−５−アミノ−２,４,６,７−テトラメチル
−２−(４−フェニルピペリジノメチル)−２,３−ジヒ
ドロベンゾ[b]フラン・(Ｓ)−(＋)−マンデル酸塩 (±)−５−アミノ−２,４,６,７−テトラメチル−２−
(４−フェニルピペリジノメチル)−２,３−ジヒドロベ
ンゾ[b]フラン３５.４gのクロロホルム５００ml溶液
に、(Ｓ)−(＋)−マンデル酸１４.７８gのメタノール３
００ml溶液を加えて濃縮した。残渣に約５００mlのエー
テルを加え、生じた沈澱を濾過してエーテルで洗浄し
た。得られた粗結晶３５.４gを、以下の再結晶操作に２
回供した。即ち、粗結晶をメタノールアセトニトリル
(２:１)(１リットル)に溶解し濃縮した。およそ１００m
l溶まで濃縮し、エーテル約５００mlを加え、２時間２
０℃で放置後、生じた沈澱物をよく砕いた後濾過し、エ
ーテルで洗浄した。以上の操作を２回行って(１回目収
量２１.９６g)、(Ｓ)−(＋)−５−アミノ−２,４,６,７
−テトラメチル−２−(４−フェニルピペリジノメチル)
−２,３−ジヒドロベンゾ[b]フラン・(Ｓ)−(＋)−マン
デル酸塩１９.９０gを得た。 融点 １８６−１９０℃ [α]27 ＋５７.１°(c＝１.２３０,メタノール) 元素分析値 Ｃ24Ｈ32Ｎ2Ｏ・Ｃ8Ｈ8Ｏ3として 計算値: Ｃ,７４.３９; Ｈ,７.８０; Ｎ,５.４２ 実験値: Ｃ,７４.３１; Ｈ,７.８３; Ｎ:５.３８.Example 1 (S)-(+)-5-amino-2,4,6,7-tetramethyl-2- (4-phenylpiperidinomethyl) -2,3-dihydrobenzo [b] Furan (S)-(+)-mandelate (±) -5-amino-2,4,6,7-tetramethyl-2-
To a solution of 35.4 g of (4-phenylpiperidinomethyl) -2,3-dihydrobenzo [b] furan in 500 ml of chloroform was added 14.78 g of (S)-(+)-mandelic acid to methanol 3
A 00 ml solution was added and concentrated. About 500 ml of ether was added to the residue, and the resulting precipitate was filtered and washed with ether. 35.4 g of the obtained crude crystals were used for the following recrystallization operation.
Served. That is, the crude crystals were treated with methanol acetonitrile.
(2: 1) Dissolved in (1 liter) and concentrated. About 100m
and then add about 500 ml of ether and add 2 hours 2
After standing at 0 ° C., the resulting precipitate was crushed well, filtered and washed with ether. The above operation was performed twice (first time yield: 21.96 g) to give (S)-(+)-5-amino-2,4,6,7.
-Tetramethyl-2- (4-phenylpiperidinomethyl)
19.90 g of -2,3-dihydrobenzo [b] furan. (S)-(+)-mandelic acid salt was obtained. Melting point 186-190 ° C. [α] 27 + 57.1 ° (c = 1.230, methanol) Elemental analysis value Calculated as C 24 H 32 N 2 O.C 8 H 8 O 3 : C, 74.39; H , 7.80; N, 5.42 Experimental value: C, 74.31; H, 7.83; N: 5.38.
【００２６】実施例２ (Ｒ)−(−)−５−アミノ−２,４,６,７−テトラメチル
−２−(４−フェニルピペリジノメチル)−２,３−ジヒ
ドロベンゾ[b]フラン・(Ｒ)−(−)−マンデル酸塩 実施例１の母液に合わせて濃縮乾固した。得られた残渣
２８.２gを酢酸エチル５００mlと０.５Ｎ水酸化ナトリ
ウム水溶液５００mlに分配した。有機層を０.５Ｎ水酸
化ナトリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、
飽和食塩水で順次洗浄し、無水炭酸ナトリウムで乾燥し
た。濃縮乾固して得られた残渣２０gと(Ｒ)−(−)−マ
ンデル酸８.３５gを用いて実施例１と同様にして、(Ｒ)
−(−)−５−アミノ−２,４,６,７−テトラメチル−２
−(４−フェニルピペリジノメチル)−２,３−ジヒドロ
ベンゾ[b]フラン・(Ｒ)−(−)−マンデル酸塩２０.４１
gを得た。 融点 １８６−１９１℃ [α]27 −５７.０°(c＝１.０９０,メタノール) 元素分析値 Ｃ24Ｈ32Ｎ2Ｏ・Ｃ8Ｈ8Ｏ3として 計算値: Ｃ,７４.３９; Ｈ,７.８０; Ｎ,５.４２ 実験値: Ｃ,７４.２６; Ｈ:７.７８; Ｎ,５.５４.Example 2 (R)-(-)-5-amino-2,4,6,7-tetramethyl-2- (4-phenylpiperidinomethyl) -2,3-dihydrobenzo [b] Furan (R)-(-)-mandelate salt The mother liquor of Example 1 was combined and concentrated to dryness. 28.2 g of the obtained residue was distributed between 500 ml of ethyl acetate and 500 ml of 0.5N sodium hydroxide aqueous solution. The organic layer was added with 0.5N sodium hydroxide aqueous solution, saturated sodium hydrogen carbonate aqueous solution,
It was washed successively with saturated saline and dried over anhydrous sodium carbonate. 20 g of the residue obtained by concentration to dryness and 8.35 g of (R)-(-)-mandelic acid were used to carry out the same procedure as in Example 1 to give (R)
-(-)-5-Amino-2,4,6,7-tetramethyl-2
-(4-phenylpiperidinomethyl) -2,3-dihydrobenzo [b] furan. (R)-(-)-mandelate salt 20.41
g was obtained. Melting point 186-191 ° C [α] 27 -57.0 ° (c = 1.090, methanol) Elemental analysis value Calculated as C 24 H 32 N 2 O · C 8 H 8 O 3 : C, 74.39; H, 7.80; N, 5.42 experimental value: C, 74.26; H: 7.78; N, 5.54.
【００２７】実施例３ (Ｓ)−(＋)−５−アミノ−２,４,６,７−テトラメチル
−２−(４−フェニルピペリジノメチル)−２,３−ジヒ
ドロベンゾ[b]フラン・２塩酸塩 (Ｓ)−(＋)−５−アミノ−２,４,６,７−テトラメチル
−２−(４−フェニルピペリジノメチル)−２,３−ジヒ
ドロベンゾ[b]フラン・(Ｓ)−(＋)−マンデル酸塩１９.
８gを酢酸エチル５００mlと０.５Ｎ水酸化ナトリウム水
溶液５００mlに分配した。有機層を０.５Ｎ水酸化ナト
リウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食
塩水で順次洗浄し、無水炭酸ナトリウムで乾燥した。濃
縮乾固して得られた残渣およそ１５gをメタノール１４
０mlに溶解し、４Ｎ塩酸酢酸エチル溶液２３.３mlを加
えた。濃縮乾固して得られた残渣を、酢酸エチルから結
晶化して粗結晶を得た。メタノール−酢酸エチルから再
結晶を行い、(Ｓ)−(＋)−５−アミノ−２,４,６,７−
テトラメチル−２−(４−フェニルピペリジノメチル)−
２,３−ジヒドロベンゾ[b]フラン・２塩酸塩１３.８４g
を得た。 融点 ２２６℃(分解) [α]26 ＋２７．８°(c＝１.０５４,メタノール) 元素分析値 Ｃ24Ｈ32Ｎ2Ｏ・Ｈ2Ｃl2として 計算値: Ｃ,６５.９０; Ｈ,７.８３; Ｎ,６.４０; Ｃ
l,１６.２１ 実験値: Ｃ,６５.６０; Ｈ,７.８９; Ｎ,６.３７; Ｃ
l,１６.０１.Example 3 (S)-(+)-5-amino-2,4,6,7-tetramethyl-2- (4-phenylpiperidinomethyl) -2,3-dihydrobenzo [b] Furan dihydrochloride (S)-(+)-5-amino-2,4,6,7-tetramethyl-2- (4-phenylpiperidinomethyl) -2,3-dihydrobenzo [b] furan -(S)-(+)-mandelate salt 19.
8 g were partitioned between 500 ml of ethyl acetate and 500 ml of a 0.5N aqueous sodium hydroxide solution. The organic layer was washed sequentially with a 0.5N aqueous sodium hydroxide solution, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and a saturated saline solution, and dried over anhydrous sodium carbonate. About 15 g of the residue obtained by concentration to dryness was
The residue was dissolved in 0 ml, and 23.3 ml of a 4N hydrochloric acid in ethyl acetate solution was added. The residue obtained by concentration to dryness was crystallized from ethyl acetate to obtain crude crystals. Recrystallization from methanol-ethyl acetate gave (S)-(+)-5-amino-2,4,6,7-
Tetramethyl-2- (4-phenylpiperidinomethyl)-
13.84 g of 2,3-dihydrobenzo [b] furan dihydrochloride
I got Melting point 226 ° C. (decomposition) [α] 26 + 27.8 ° (c = 1.054, methanol) Elemental analysis value Calculated as C 24 H 32 N 2 O.H 2 Cl 2 : C, 65.90; H, 7.83; N, 6.40; C
l, 16.21 experimental value: C, 65.60; H, 7.89; N, 6.37; C
l, 16.01.
【００２８】実施例４ (Ｒ)−(−)−５−アミノ−２,４,６,７−テトラメチル
−２−(４−フェニルピペリジノメチル)−２,３−ジヒ
ドロベンゾ[b]フラン・２塩酸塩 実施例３と同様にして、(Ｒ)−(−)−５−アミノ−２,
４,６,７−テトラメチル−２−(４−フェニルピペリジ
ノメチル)−２,３−ジヒドロベンゾ[b]フラン・(Ｒ)−
(−)−マンデル酸塩２０.０３gより(Ｒ)−(−)−５−ア
ミノ−２,４,６,７−テトラメチル−２−(４−フェニル
ピペリジノメチル)−２,３−ジヒドロベンゾ[b]フラン
・２塩酸塩１５.５５gを得た。 融点 ２２６℃(分解) [α]26 −２７.９°(c＝１.２８４,メタノール) 元素分析値 Ｃ24Ｈ32Ｎ2Ｏ・Ｈ2Ｃl2として 計算値: Ｃ,６５.９０; Ｈ,７.８３; Ｎ,６.４０; Ｃ
l,１６.２１ 実験値: Ｃ,６５.７６; Ｈ,７.９５; Ｎ,６.３１; Ｃ
l,１６.０４.Example 4 (R)-(-)-5-amino-2,4,6,7-tetramethyl-2- (4-phenylpiperidinomethyl) -2,3-dihydrobenzo [b] Furan dihydrochloride In the same manner as in Example 3, (R)-(−)-5-amino-2,
4,6,7-Tetramethyl-2- (4-phenylpiperidinomethyl) -2,3-dihydrobenzo [b] furan. (R)-
From (0.03 g) of (-)-mandelate salt, (R)-(-)-5-amino-2,4,6,7-tetramethyl-2- (4-phenylpiperidinomethyl) -2,3- 15.55 g of dihydrobenzo [b] furan dihydrochloride was obtained. Melting point 226 ° C. (decomposition) [α] 26 −27.9 ° (c = 1.284, methanol) Elemental analysis value Calculated as C 24 H 32 N 2 O · H 2 Cl 2 value: C, 65.90; H , 7.83; N, 6.40; C
l, 16.21 experimental value: C, 65.76; H, 7.95; N, 6.31; C
l, 16.04.
【００２９】実施例５ (Ｓ)−(＋)−５−アミノ−２,４,６,７−テトラメチル
−２−(４−フェニルピペリジノメチル)−２,３−ジヒ
ドロベンゾ[b]フラン・２メタンスルホン酸塩 (Ｓ)−(＋)−５−アミノ−２,４,６,７−テトラメチル
−２−(４−フェニルピペリジノメチル)−２,３−ジヒ
ドロベンゾ[b]フラン・２塩酸塩８００mgを酢酸エチル
（１０ml）と０.５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１０m
l）に分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水炭酸ナトリウムで乾
燥した。濃縮乾固して得られた残渣とメタンスルホン酸
３５１mgをメタノールに溶解した後、濃縮乾固した。残
渣に酢酸エチルを加えて生じた結晶性の沈澱物を濾過
し、酢酸エチルで洗浄することにより、結晶性の(Ｓ)−
(＋)−５−アミノ−２,４,６,７−テトラメチル−２−
(４−フェニルピペリジノメチル)−２,３−ジヒドロベ
ンゾ[b]フラン・２メタンスルホン酸塩９５０mgを得
た。 融点 ２０２−２１１℃ [α]25 ＋２１.４°(c＝１.３４０,メタノール) 元素分析値 Ｃ24Ｈ32Ｎ2Ｏ・Ｃ2Ｈ8Ｓ2Ｏ6として 計算値: Ｃ,５６.０９; Ｈ,７.２４; Ｎ,５.０３; Ｓ,
１１.５２ 実験値: Ｃ,５５.９１; Ｈ,７.２５; Ｎ,４.９５; Ｓ,
１１.２３.Example 5 (S)-(+)-5-amino-2,4,6,7-tetramethyl-2- (4-phenylpiperidinomethyl) -2,3-dihydrobenzo [b] Furan dimethanesulfonate (S)-(+)-5-amino-2,4,6,7-tetramethyl-2- (4-phenylpiperidinomethyl) -2,3-dihydrobenzo [b 800 mg of furan dihydrochloride was mixed with ethyl acetate (10 ml) and 0.5N aqueous sodium hydroxide solution (10 m
l) was distributed. The organic layer was washed successively with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and a saturated saline solution, and dried over anhydrous sodium carbonate. The residue obtained by concentrating to dryness and 351 mg of methanesulfonic acid were dissolved in methanol and then concentrated to dryness. The crystalline precipitate formed by adding ethyl acetate to the residue was filtered and washed with ethyl acetate to give crystalline (S)-
(+)-5-amino-2,4,6,7-tetramethyl-2-
950 mg of (4-phenylpiperidinomethyl) -2,3-dihydrobenzo [b] furan-2-methanesulfonate were obtained. Melting point 202-211 ° C. [α] 25 + 21.4 ° (c = 1.340, methanol) Elemental analysis value Calculated as C 24 H 32 N 2 O.C 2 H 8 S 2 O 6 C: 56.09 H, 7.24; N, 5.03; S,
11.52 Experimental value: C, 55.91; H, 7.25; N, 4.95; S,
11.23.
【００３０】実施例６ (Ｓ)−(＋)−５−アミノ−２,４,６,７−テトラメチル
−２−(４−フェニルピペリジノメチル)−２,３−ジヒ
ドロベンゾ[b]フラン・フマル酸塩 実施例５と同様にして、(Ｓ)−(＋)−５−アミノ−２,
４,６,７−テトラメチル−２−(４−フェニルピペリジ
ノメチル)−２,３−ジヒドロベンゾ[b]フラン・２塩酸
塩８００mgとフマル酸２１２mgより(Ｓ)−(＋)−５−ア
ミノ−２,４,６,７−テトラメチル−２−(４−フェニル
ピペリジノメチル)−２,３−ジヒドロベンゾ[b]フラン
・フマル酸塩５４３mgを得た。 融点 １７７−１８０℃ [α]25 ＋３２.２°(c＝１.０７０,メタノール) 元素分析値 Ｃ24Ｈ32Ｎ2Ｏ・Ｃ4Ｈ4Ｏ4として 計算値: Ｃ,６９.９８; Ｈ,７.５５; Ｎ,５.８３ 実験値: Ｃ,６９.９７; Ｈ,７.５４; Ｎ,６.０７．Example 6 (S)-(+)-5-amino-2,4,6,7-tetramethyl-2- (4-phenylpiperidinomethyl) -2,3-dihydrobenzo [b] Furan fumarate In the same manner as in Example 5, (S)-(+)-5-amino-2,
(S)-(+)-5 from 800 mg of 4,6,7-tetramethyl-2- (4-phenylpiperidinomethyl) -2,3-dihydrobenzo [b] furan dihydrochloride and 212 mg of fumaric acid 543 mg of -amino-2,4,6,7-tetramethyl-2- (4-phenylpiperidinomethyl) -2,3-dihydrobenzo [b] furan fumarate were obtained. Melting point 177-180 ° C. [α] 25 + 32.2 ° (c = 1.070, methanol) Elemental analysis value Calculated as C 24 H 32 N 2 O · C 4 H 4 O 4 : C, 69.98; H , 7.55; N, 5.83 Experimental value: C, 69.97; H, 7.54; N, 6.07.
【００３１】実施例７ （Ｓ)−(＋)−５−アミノ−２,４,６,７−テトラメチル
−２−(４−フェニルピペリジノメチル)−２,３−ジヒ
ドロベンゾ[b]フラン・２臭化水素酸塩 (Ｓ)−(＋)−５−アミノ−２,４,６,７−テトラメチル
−２−(４−フェニルピペリジノメチル)−２,３−ジヒ
ドロベンゾ[b]フラン８６０mgをメタノールに溶解した
後、２５％臭化水素酢酸溶液０.５mlを加え、濃縮し
た。残渣をエタノールに溶解、放置し、析出した結晶を
ろ過し、エタノールで洗浄することにより、(Ｓ)−(＋)
−５−アミノ−２,４,６,７−テトラメチル−２−(４−
フェニルピペリジノメチル)−２,３−ジヒドロベンゾ
[b]フラン・２臭化水素酸塩８１０mgを得た。 融点 ２２０.５℃（分解） [α]D 20 ＋２３.６(c＝０.８６％ メタノール) 元素分析値 Ｃ24Ｈ32Ｎ2Ｏ・２ＨＢrとして 計算値: Ｃ,５４.７７; Ｈ,６.５１; Ｎ,５.３２ 実験値: Ｃ,５４.４７; Ｈ,６.６０; Ｎ:５.１７Example 7 (S)-(+)-5-amino-2,4,6,7-tetramethyl-2- (4-phenylpiperidinomethyl) -2,3-dihydrobenzo [b] Furan dihydrobromide (S)-(+)-5-amino-2,4,6,7-tetramethyl-2- (4-phenylpiperidinomethyl) -2,3-dihydrobenzo [ b] 860 mg of furan was dissolved in methanol, 0.5 ml of 25% hydrobromic acetic acid solution was added, and the mixture was concentrated. The residue was dissolved in ethanol, allowed to stand, and the precipitated crystals were filtered and washed with ethanol to give (S)-(+)
-5-amino-2,4,6,7-tetramethyl-2- (4-
(Phenylpiperidinomethyl) -2,3-dihydrobenzo
[b] 810 mg of furan dihydrobromide was obtained. Melting point: 20.5 ° C. (decomposition) [α] D 20 +23.6 (c = 0.86% methanol) Elemental analysis value Calculated as C 24 H 32 N 2 O · 2HBr: C, 54.77; H, 6 .51; N, 5.32 experimental value: C, 54.47; H, 6.60; N: 5.17
【００３２】実施例８ (Ｓ)−(＋)−５−アミノ−２,４,６,７−テトラメチル
−２−(４−フェニルピペリジノメチル)−２,３−ジヒ
ドロベンゾ[b]フラン・Ｌ−酒石酸塩 (Ｓ)−(＋)−５−アミノ−２,４,６,７−テトラメチル
−２−(４−フェニルピペリジノメチル)−２,３−ジヒ
ドロベンゾ[b]フラン８７０mgとＬ−酒石酸３５４mgを
メタノールに溶解した後、濃縮した。残渣をエタノール
に溶解、放置し、析出した結晶をろ過し、エタノールで
洗浄することにより、(Ｓ)−(＋)−５−アミノ−２,４,
６,７−テトラメチル−２−(４−フェニルピペリジノメ
チル)−２,３−ジヒドロベンゾ[b]フラン・Ｌ−酒石酸
塩・１エタノール９７０mgを得た。 融点 １３０.５℃ [α]D 20 ＋３５.０(c＝０.７５５％ メタノール) 元素分析値 Ｃ24Ｈ32Ｎ2Ｏ・Ｃ4Ｈ6Ｏ6・Ｃ2Ｈ5ＯＨと
して 計算値: Ｃ,６４.２６; Ｈ,７.９０; Ｎ,５.００ 実験値: Ｃ,６４.３２; Ｈ,８.１１; Ｎ:４.９２Example 8 (S)-(+)-5-amino-2,4,6,7-tetramethyl-2- (4-phenylpiperidinomethyl) -2,3-dihydrobenzo [b] Furan L-tartrate (S)-(+)-5-amino-2,4,6,7-tetramethyl-2- (4-phenylpiperidinomethyl) -2,3-dihydrobenzo [b] 870 mg of furan and 354 mg of L-tartaric acid were dissolved in methanol and then concentrated. The residue was dissolved in ethanol and allowed to stand. The precipitated crystals were filtered and washed with ethanol to give (S)-(+)-5-amino-2,4,4.
There was obtained 970 mg of 6,7-tetramethyl-2- (4-phenylpiperidinomethyl) -2,3-dihydrobenzo [b] furan / L-tartrate / 1 ethanol. Melting point 130.5 ° C. [α] D 20 +35.0 (c = 0.755% methanol) Elemental analysis value Calculated as C 24 H 32 N 2 O · C 4 H 6 O 6 · C 2 H 5 OH: C , 64.26; H, 7.90; N, 5.00 Experimental value: C, 64.32; H, 8.11; N: 4.92
【００３３】分析例１ ＥＰ−Ａ−０４８３７７２の実施例６７の化合物と実施
例１の化合物の遊離塩基を光学分割カラムを用いて高速
液体クロマトグラフィーで分析した。 分析条件 カラム：キラルセルＯＤ(４.６×２５０mm) 移動相：n−ヘキサン−エタノール−ジエチルアミン(１
００:０.５:０.１,v／v) 流速：１ml／min 検出：ＵＶ２５４nm 分析結果を図１および図２に示す。Analytical Example 1 The free bases of the compound of Example 67 and the compound of Example 1 of EP-A-0483772 were analyzed by high performance liquid chromatography using an optical resolution column. Analysis conditions Column: Chiral cell OD (4.6 × 250 mm) Mobile phase: n-hexane-ethanol-diethylamine (1
(00: 0.5: 0.1, v / v) Flow rate: 1 ml / min Detection: UV 254 nm The analysis results are shown in FIGS. 1 and 2.
【００３４】分析例２ 実施例３の化合物の粉末Ｘ線回折（ＣuＫα，４０kＶ，
４０mＡ）を行った。回折図を図３に示す。図３より、
実施例３の化合物は、格子面間隔（d）が１３.８９、
７.１２、５.３６、４.２６、４.０５、４.００、３.３
１、３.２１に特徴的ピークが現れる粉末Ｘ線回折パタ
ーンを有する結晶形を有することがわかる。Analytical Example 2 Powder X-ray diffraction (CuKα, 40 kV, of the compound of Example 3)
40 mA). The diffraction diagram is shown in FIG. From FIG.
The compound of Example 3 had a lattice spacing (d) of 13.89,
7.12, 5.36, 4.26, 4.05, 4.00, 3.3
It can be seen that it has a crystal form having a powder X-ray diffraction pattern in which characteristic peaks appear at 1, 3.21.
【００３５】試験例１ 脊髄くも膜下腔内に塩化第１鉄を投与されたマウスの行
動変化に対する薬物の作用 １群１０匹の５週令雄性ＳＩc:ＩＣＲマウスを使用し
た。５０mＭ塩化第１鉄を溶解した生理的食塩水５μl／
マウスを第６腰髄から第１仙髄のくも膜下腔内に注入し
た後、１５分から１時間まで行動観察を行い、行動変化
の評点は以下の基準で行った。 評点 行動変化 ０点: 正常 １点: 下肢、下腹部をしきりに噛む。 ２点: a)激しく時には転げ回りながら下半身を噛む。 b)外部刺激に対する過敏反応が認められ、攻撃的になる。 c)振顫が起こる。 以上３つの反応のいずれかが認められる。 ３点: 間代性痙攣が認められる。 ４点: 強直性痙攣が認められる。もしくは片側または両
側肢の麻痺が認められる。 ５点: 死亡する。 以上の基準で評価した点数をもとに抑制率（抑制率＝
[(５−評点)／５]×１００）で示した。被験化合物塩は
塩化第１鉄投与３０分間に経口投与した。実施例３およ
び４の化合物のそれぞれ２５mg／kgを１回経口投与した
ときの平均スコアーおよびそれぞれの抑制率を表１に示
す。Test Example 1 Effect of Drugs on Behavioral Changes of Mice Administered Ferrous Chloride into the Intrathecal Space of Spinal Cord Ten 5-week-old male SIc: ICR mice of 1 group were used. 5 μl of physiological saline in which 50 mM ferrous chloride is dissolved
After injecting the mouse from the sixth lumbar spinal cord into the subarachnoid space of the first sacral spinal cord, behavior observation was performed from 15 minutes to 1 hour, and the behavior change was scored according to the following criteria. Rating Behavioral change 0 point: normal 1 point: Lower limb and lower abdomen are bitten. Two points: a) Biting the lower body while rolling around hard. b) Hypersensitivity to external stimuli is observed and the patient becomes aggressive. c) Tremor occurs. One of the above three reactions is observed. 3 points: Clonic convulsions are observed. 4 points: Tonic convulsions are observed. Or paralysis of one or both limbs is observed. 5 points: I die. The suppression rate (suppression rate =
[(5-Score) / 5] × 100). The test compound salt was orally administered for 30 minutes after the administration of ferrous chloride. Table 1 shows the average scores and the respective inhibition rates when 25 mg / kg of each of the compounds of Examples 3 and 4 were orally administered once.
【００３６】[0036]
【表１】 平均スコアー ２５mg／kg投与 生理食塩水投与 抑制率（％） 実施例３ ０.２ ５.０ ９６ 実施例４ １.３ ４.７ ７２.３ [Table 1] Average score 25 mg / kg administration Saline administration inhibition rate (%) Example 3 0.2 5.0 96 Example 4 1.3 4.7 4.7 72.3
【００３７】以上の結果から、本発明の結晶性塩は塩化
第１鉄による過酸化脂質生成に伴う中枢神経系障害の抑
制作用がすぐれていることがわかる。From the above results, it can be seen that the crystalline salt of the present invention has an excellent inhibitory effect on the central nervous system disorder associated with the production of lipid peroxide by ferrous chloride.
【００３８】[0038]
【発明の効果】本発明によれば、過酸化脂質生成抑制
剤、特に、脳卒中および頭部外傷に伴う脳機能障害の改
善、治療および予防剤として有用な５−アミノ−２,４,
６,７−テトラメチル−２−(４−フェニルピペリジノメ
チル)−２,３−ジヒドロベンゾ[ｂ]フランの光学活性体
の結晶性塩が提供される。本発明の結晶性塩は、該化合
物の遊離体と比較して高い水溶性を有し、かつ、安定で
ある。Industrial Applicability According to the present invention, 5-amino-2,4,4, which is useful as a lipid peroxide production inhibitor, particularly an agent for improving, treating and preventing cerebral dysfunction associated with stroke and head injury.
A crystalline salt of an optically active form of 6,7-tetramethyl-2- (4-phenylpiperidinomethyl) -2,3-dihydrobenzo [b] furan is provided. The crystalline salt of the present invention has higher water solubility and is more stable than the free form of the compound.
【図１】 分析例で得られた高速液体クロマトグラフィ
ーの結果(ＥＰ−Ａ−０４８３７７２の実施例６７の化
合物を用いた時)を示す。横軸は保持時間（分）を示
す。ピーク１は(Ｓ)−(＋)体、ピーク２は(Ｒ)−(−)体
のピークをそれぞれ示す。FIG. 1 shows the results of high performance liquid chromatography obtained in the analysis example (when the compound of Example 67 of EP-A-0483772 was used). The horizontal axis shows the retention time (minute). Peak 1 shows the (S)-(+) form, and peak 2 shows the (R)-(-) form.
【図２】 分析例で得られた高速液体クロマトグラフィ
ーの結果(実施例１の化合物の遊離塩基を用いた時)を示
す。横軸は保持時間（分）を示す。ピーク１は(Ｓ)−
(＋)体のピークを示す。FIG. 2 shows the results of high performance liquid chromatography obtained in the analysis example (when the free base of the compound of Example 1 was used). The horizontal axis shows the retention time (minute). Peak 1 is (S)-
The (+)-form peak is shown.
【図３】 実施例３の化合物の粉末Ｘ線回折図を示す。FIG. 3 shows a powder X-ray diffraction pattern of the compound of Example 3.
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 211:14 307:81） Ｃ０７Ｍ 7:00 ─────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of the front page (51) Int.Cl. 6 Identification code Office reference number FI technical display location C07D 211: 14 307: 81) C07M 7:00
Claims (6)
６,７−テトラメチル−２−(４−フェニルピペリジノメ
チル)−２,３−ジヒドロベンゾ[b]フランの結晶性塩。1. (R)-(-)-5-amino-2,4,
A crystalline salt of 6,7-tetramethyl-2- (4-phenylpiperidinomethyl) -2,3-dihydrobenzo [b] furan.
性塩。2. The crystalline salt according to claim 1, wherein the salt is a dihydrochloride.
晶性塩。3. The crystalline salt according to claim 1, wherein the salt is a fumarate.
化脂質生成抑制剤。4. A lipid peroxide production inhibitor comprising the crystalline salt according to claim 1.
請求項４記載の過酸化脂質生成抑制剤。5. The lipid peroxide production inhibitor according to claim 4, which is used as an agent for preventing or treating cerebral dysfunction.
ラメチル−２−(４−フェニルピペリジノメチル)−２,
３−ジヒドロベンゾ[b]フランと光学活性有機酸とを反
応させるか、または（２）５−アミノ−２,４,６,７−
テトラメチル−２−(４−フェニルピペリジノメチル)−
２,３−ジヒドロベンゾ[b]フランの光学活性体と酸とを
反応させることを特徴とする５−アミノ−２,４,６,７
−テトラメチル−２−(４−フェニルピペリジノメチル)
−２,３−ジヒドロベンゾ[b]フランの光学活性体の結晶
性塩の製造法。6. (1) 5-Amino-2,4,6,7-tetramethyl-2- (4-phenylpiperidinomethyl) -2,
By reacting 3-dihydrobenzo [b] furan with an optically active organic acid, or (2) 5-amino-2,4,6,7-
Tetramethyl-2- (4-phenylpiperidinomethyl)-
5-amino-2,4,6,7 characterized by reacting an optically active substance of 2,3-dihydrobenzo [b] furan with an acid
-Tetramethyl-2- (4-phenylpiperidinomethyl)
A process for producing a crystalline salt of an optically active substance of 2,3-dihydrobenzo [b] furan.
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|---|---|---|---|
| JP273497A JPH09176157A (en) | 1992-12-09 | 1997-01-10 | Optically active aminocoumaran derivative |
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| JP32968392 | 1992-12-09 | ||
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|---|---|---|---|
| JP30781693A Division JP2656720B2 (en) | 1992-12-09 | 1993-12-08 | Optically active amino coumaran derivative |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH09176157A true JPH09176157A (en) | 1997-07-08 |
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ID=26336196
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Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH09176157A (en) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005012293A1 (en) * | 2003-08-01 | 2005-02-10 | Nippon Soda Co., Ltd. | Phenylazole compounds, production process, and antioxidants |
| JP2006514030A (en) * | 2002-12-19 | 2006-04-27 | シプラ・リミテッド | Method for preparing duloxetine and intermediates for use therein |
| US7368575B2 (en) * | 2004-03-10 | 2008-05-06 | Korea Research Institute Of Chemical Technology | 6-alkylamino-2,2′-disubstituted-7,8-disubstituted-2H-1-benzopyran derivatives as 5-lipoxygenase inhibitor |
-
1997
- 1997-01-10 JP JP273497A patent/JPH09176157A/en not_active Withdrawn
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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