JPH09169723A - Substituted sulfonimidamide, its production, its use as drugor diagnostic agent, and drug containing it - Google Patents

Substituted sulfonimidamide, its production, its use as drugor diagnostic agent, and drug containing it

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JPH09169723A
JPH09169723A JP8291396A JP29139696A JPH09169723A JP H09169723 A JPH09169723 A JP H09169723A JP 8291396 A JP8291396 A JP 8291396A JP 29139696 A JP29139696 A JP 29139696A JP H09169723 A JPH09169723 A JP H09169723A
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Abstract

PROBLEM TO BE SOLVED: To obtain a sulfonimidamide useful as a medicine for treating arrhythmia, suitable for intravenous dosage, more improved in water solubility than a well-known compound.
SOLUTION: This compound is shown by formula I (at least one of R(1), R(2) and R(3) is benzoylguanidine of formula II, etc.; the others are each independently a 1-8C alkyl, etc.; R(4) is H or a 1-4C alkyl) or its pharmacologically permissible salt such as 3-methylsulfonyl-4-(4-fluorobenzenesulfimidamoyl) benzoylguanidine. L of a compound of formula III (R(1)", R(2)" and R(3)" are each as shown for R(1), R(2) and R(3), respectively and L is an eliminable group readily necueophilically removable) is substituted with guanidine to give a compound of formula I.
COPYRIGHT: (C)1997,JPO

Description

【発明の詳細な説明】Detailed Description of the Invention

【０００１】本発明は式ＩThe present invention relates to a compound of the formula I

【化６】 〔式中、３個の置換基Ｒ(１)、Ｒ(２)およびＲ(３)のう
ち少なくとも１個は未置換またはフェニル部分が１、
２、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有す
るアルキル、２、３、４、５、６、７もしくは８個の炭
素原子を有するアルケニル、−(ＣＨ2)m−Ｒ(14)、Ｆ、
Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｃ≡Ｎ、ＣＦ3、Ｒ(22)ＳＯ2−、Ｒ
(23)Ｒ(24)Ｎ−ＣＯ−、Ｒ(25)−ＣＯ−、Ｒ(26)Ｒ(27)
Ｎ−ＳＯ2−、−ＯＲ(35)、−ＳＲ(35)または−ＮＲ(3
5)Ｒ(36)からなる群より選択される１〜４個の基により
置換されるベンゾイルグアニジン[Chemical 6] [Wherein at least one of the three substituents R (1), R (2) and R (3) is unsubstituted or has a phenyl moiety of 1,
Alkyl having 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms, alkenyl having 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms, - (CH 2) m -R (14), F,
Cl, Br, I, -C≡N, CF 3, R (22) SO 2 -, R
(23) R (24) N-CO-, R (25) -CO-, R (26) R (27)
N-SO 2 -, - OR (35), - SR (35) or -NR (3
5) Benzoylguanidine substituted by 1 to 4 groups selected from the group consisting of R (36)

【０００２】[0002]

【化７】 であり；ｍは０、１または２であり；Ｒ(14)は未置換ま
たはＦ、Ｃｌ、−ＣＦ3、メチル、メトキシおよび−Ｎ
Ｒ(15)Ｒ(16)からなる群より選択される１〜３個の置換
基により置換される−(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキルまた
はフェニルであり；Ｒ(15)およびＲ(16)は互いに独立し
て水素または−ＣＨ3であり；Ｒ(22)、Ｒ(23)、Ｒ(25)
およびＲ(26)は互いに独立して１、２、３、４、５、
６、７もしくは８個の炭素原子を有するアルキル、２、
３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するア
ルケニル、(ＣＨ2)nＲ(29)または−ＣＦ3であり；ｎは
０、１、２、３または４であり；Ｒ(29)は未置換または
Ｆ、Ｃｌ、−ＣＦ3、メチル、メトキシおよび−ＮＲ(3
0)Ｒ(31)からなる群より選択される１〜３個の置換基に
より置換される−(Ｃ3〜Ｃ7)−シクロアルキルまたはフ
ェニルであり；Ｒ(30)およびＲ(31)は水素または１、
２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルであ
り；あるいはＲ(23)、Ｒ(25)およびＲ(26)は水素であ
り；Ｒ(24)およびＲ(27)は互いに独立して水素または
１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルで
あり；あるいはＲ(23)およびＲ(24)、そしてＲ(26)およ
びＲ(27)は一緒になって５または６個のメチレン基であ
り、そのうち１個のＣＨ2基は酸素、−Ｓ−、−ＮＨ
−、−ＮＣＨ3または−Ｎ−ベンジルにより置換するこ
とができ；Ｒ(35)およびＲ(36)は互いに独立して水素ま
たは１、２、３、４、５もしくは６個の炭素原子を有す
るアルキルであり；あるいはＲ(35)およびＲ(36)は一緒
になって４〜７個のメチレン基であり、そのうち１個の
ＣＨ2基は酸素、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＮＣＨ3または−
Ｎ−ベンジルにより置換することができ；あるいはＲ(3
5)は未置換またはＦ、Ｃｌ、−ＣＦ3、メチル、メトキ
シ、ＳＯ2Ｒ(５)、ＳＯ2ＮＲ(６)Ｒ(７)および−ＮＲ(3
2)Ｒ(33)からなる群より選択される１〜３個の置換基に
より置換されるフェニルであり；Ｒ（５)は１、２、
３、４、５または６個の炭素原子を有するアルキルであ
り；Ｒ(６)およびＲ(７)は互いに独立して水素または
１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルで
あり；Ｒ(32)およびＲ(33)は互いに独立して水素または
１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルで
あり；あるいはＲ(35)は未置換またはＦ、Ｃｌ、Ｃ
Ｆ3、ＣＨ3、メトキシ、ヒドロキシル、アミノ、メチル
アミノおよびジメチルアミノからなる群より選択される
１〜３個の置換基により置換されるＣ1〜Ｃ9−ヘテロア
リールであり；そして他の置換基Ｒ(１)、Ｒ(２)および
Ｒ(３)はそれぞれの場合において互いに独立して１、
２、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有する
アルキル、(ＣＨ2)pＲ(10)であり；ｐは０、１、２、３
または４であり；Ｒ(10)は未置換またはＦ、Ｃｌ、−Ｃ
Ｆ3、メチル、メトキシ、−ＳＯ2ＮＲ(17)Ｒ(８)および
−ＳＯ2Ｒ(９)からなる群より選択される１〜３個の置
換基により置換されるフェニルであり；Ｒ(17)およびＲ
(８)は互いに独立して水素または１、２、３もしくは４
個の炭素原子を有するアルキルであり；Ｒ（９）は１、
２、３または４個の炭素原子を有するアルキルであり；
あるいは他の基Ｒ(１)およびＲ(３)はそれぞれの場合に
おいて水素であり、Ｒ(４)は水素または１、２、３もし
くは４個の炭素原子を有するアルキルである〕のスルホ
ンイミダミドおよびそれらの薬学的に許容しうる塩に関
する。好ましい式Ｉの化合物は、置換基Ｒ(１)、Ｒ(２)
およびＲ(３)のうち１個は未置換またはフェニル部分が
１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキル、
２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルケニル、−
(ＣＨ2)m−Ｒ(１４)、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、Ｒ(22)ＳＯ
2−、Ｒ(23)Ｒ(24)Ｎ−ＣＯ−、Ｒ(25)−ＣＯ−、Ｒ(2
6)Ｒ(27)Ｎ−ＳＯ2−、−ＯＲ(35)、−ＳＲ(35)および
−ＮＲ(35)Ｒ(36)からなる群より選択される１〜３個の
置換基により置換されるベンゾイルグアニジンEmbedded image In it; m is 0, 1 or 2; R (14) is unsubstituted or F, Cl, -CF 3, methyl, methoxy and -N
Substituted by one to three substituents selected from the group consisting of R (15) R (16) - (C 3 ~C 8) - cycloalkyl, or phenyl; R (15) and R (16 ), Independently of one another, is hydrogen or —CH 3 ; R (22), R (23), R (25)
And R (26) independently of each other are 1, 2, 3, 4, 5,
Alkyl having 6, 7 or 8 carbon atoms, 2,
Alkenyl having 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms, (CH 2 ) n R (29) or —CF 3 ; n is 0, 1, 2, 3 or 4; R (29) is unsubstituted or F, Cl, -CF 3, methyl, methoxy and -NR (3
0) is substituted by 1-3 substituents selected from the group consisting of R (31) - (C 3 ~C 7) - cycloalkyl, or phenyl; R (30) and R (31) is Hydrogen or 1,
Is alkyl having 2, 3 or 4 carbon atoms; or R (23), R (25) and R (26) are hydrogen; R (24) and R (27) are independently hydrogen Or alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms; or R (23) and R (24), and R (26) and R (27) taken together are 5 or 6 methylenes. And one of the CH 2 groups is oxygen, —S—, —NH
-, -NCH 3 or -N-benzyl; R (35) and R (36) independently of one another have hydrogen or 1, 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms. Alkyl; or R (35) and R (36) taken together are 4 to 7 methylene groups, of which one CH 2 group is oxygen, —S—, —NH—, —NCH 3 Or-
Can be replaced by N-benzyl; or R (3
5) is unsubstituted or F, Cl, -CF 3, methyl, methoxy, SO 2 R (5), SO 2 NR (6) R (7) and -NR (3
2) Phenyl substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of R (33); R (5) is 1, 2,
Alkyl having 3, 4, 5 or 6 carbon atoms; R (6) and R (7) independently of one another are hydrogen or alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms; R (32) and R (33) independently of one another are hydrogen or alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms; or R (35) is unsubstituted or F, Cl, C
F 3, CH 3, methoxy, hydroxyl, amino, C 1 -C 9 substituted by one to three substituents selected from the group consisting of methylamino and dimethylamino - heteroaryl; and the other substituents The radicals R (1), R (2) and R (3) are in each case independently of one another 1,
An alkyl having 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms, (CH 2 ) p R (10); p is 0, 1, 2, 3
Or 4; R (10) is unsubstituted or F, Cl, -C
F 3, methyl, methoxy, -SO 2 NR (17) R (8) and by 1 to 3 substituents selected from the group consisting of -SO 2 R (9) is phenyl which is substituted; R ( 17) and R
(8) are independently hydrogen or 1, 2, 3 or 4
Alkyl having 4 carbon atoms; R (9) is 1,
Alkyl having 2, 3 or 4 carbon atoms;
Or other groups R (1) and R (3) are in each case hydrogen, and R (4) is hydrogen or alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms]. And their pharmaceutically acceptable salts. Preferred compounds of formula I have the substituents R (1), R (2)
And one of R (3) is unsubstituted or alkyl whose phenyl moiety has 1, 2, 3 or 4 carbon atoms,
An alkenyl having 2, 3 or 4 carbon atoms,-
(CH 2) m -R (14 ), F, Cl, CF 3, R (22) SO
2- , R (23) R (24) N-CO-, R (25) -CO-, R (2
6) substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of R (27) N—SO 2 —, —OR (35), —SR (35) and —NR (35) R (36). Benzoylguanidine

【０００３】[0003]

【化８】 であり；Ｒ(22)およびＲ(25)は互いに独立してメチルま
たは−ＣＦ3であり；Ｒ(23)、Ｒ(24)、Ｒ(26)およびＲ
(27)は互いに独立して水素またはメチルであり；ｍは
０、１または２であり；Ｒ(14)は未置換またはＦ、Ｃ
ｌ、−ＣＦ3、メチルおよびメトキシからなる群より選
択される１〜２個の置換基により置換される−(Ｃ3〜Ｃ
6)−シクロアルキルまたはフェニルであり；Ｒ(35)およ
びＲ(36)は互いに独立して水素または１、２、３もしく
は４個の炭素原子を有するアルキルであり；あるいはＲ
(35)およびＲ(36)は一緒になって４〜６個のメチレン基
であり、そのうち１個のＣＨ2基は酸素、−Ｓ−、−Ｎ
Ｈ−または−ＮＣＨ3により置換することができ；ある
いはＲ(35)は未置換またはＦ、Ｃｌ、−ＣＦ3、メチ
ル、メトキシ、ＳＯ2Ｒ(５)およびＳＯ2ＮＲ(６)Ｒ(７)
からなる群より選択される１〜２個の置換基により置換
されるフェニルであり；Ｒ(５)は１、２、３または４個
の炭素原子を有するアルキルであり；Ｒ(６)およびＲ
(７)は互いに独立して水素、メチルまたはエチルであ
り；あるいはＲ(35)は未置換またはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、
ＣＨ3およびメトキシからなる群より選択される１〜２
個の置換基により置換されるＣ1〜Ｃ9−ヘテロアリール
であり；そして他の置換基Ｒ(１)、Ｒ(２)およびＲ(３)
はそれぞれの場合において互いに独立して１、２、３、
４、５もしくは６個の炭素原子を有するアルキルまたは
(ＣＨ2)pＲ(10)であり；ｐは０、１または２であり；Ｒ
(10)は未置換またはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキ
シ、−ＳＯ2ＮＲ(17)Ｒ(８)および−ＳＯ2Ｒ(９)からな
る群より選択される１〜２個の置換基により置換される
フェニルであり；Ｒ(17)およびＲ(８)は互いに独立して
水素、メチルまたはエチルであり；Ｒ(９)はメチルまた
はエチルであり；あるいは他の基Ｒ(１)およびＲ(３)は
それぞれの場合において水素であり、Ｒ(４)は水素また
は１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキル
である化合物およびそれらの薬学的に許容しうる塩であ
る。Embedded image By and; R (22) and R (25) is methyl or -CF 3 independently of one another; R (23), R ( 24), R (26) and R
(27) independently of one another are hydrogen or methyl; m is 0, 1 or 2; R (14) is unsubstituted or F, C
l, -CF 3, substituted by one to two substituents selected from the group consisting of methyl and methoxy - (C 3 -C
6 ) -cycloalkyl or phenyl; R (35) and R (36) independently of one another are hydrogen or alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms;
(35) and R (36) together are 4 to 6 methylene groups, one of which CH 2 group is oxygen, --S--, --N.
The H- or -NCH 3 may be substituted; or R (35) is unsubstituted or F, Cl, -CF 3, methyl, methoxy, SO 2 R (5) and SO 2 NR (6) R ( 7 )
R (5) is alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms; R (6) and R are phenyl substituted by 1 to 2 substituents selected from the group consisting of;
(7) independently of one another is hydrogen, methyl or ethyl; or R (35) is unsubstituted or F, Cl, CF 3 ,
1-2 selected from the group consisting of CH 3 and methoxy
C 1 -C 9 -heteroaryl substituted with one substituent; and other substituents R (1), R (2) and R (3)
Independently of each other in each case 1, 2, 3,
Alkyl having 4, 5 or 6 carbon atoms or
(CH 2 ) p R (10); p is 0, 1 or 2; R
(10) is unsubstituted or substituted with 1 or 2 selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy, —SO 2 NR (17) R (8) and —SO 2 R (9). R (17) and R (8) independently of one another are hydrogen, methyl or ethyl; R (9) is methyl or ethyl; or another group R (1) And R (3) is in each case hydrogen, and R (4) is hydrogen or an alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms and pharmaceutically acceptable salts thereof. .

【０００４】特に好ましい式Ｉの化合物は、置換基Ｒ
(１)、Ｒ(２)およびＲ(３)のうち１個は未置換またはフ
ェニル部分が１、２、３もしくは４個の炭素原子を有す
るアルキル、Ｒ(14)、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、Ｒ(22)ＳＯ
2−、Ｒ(23)Ｒ(24)Ｎ−ＣＯ−、Ｒ(25)−ＣＯ−、Ｒ(2
6)Ｒ(27)Ｎ−ＳＯ2−、−ＯＲ(35)、−ＳＲ(35)および
−ＮＲ(35)Ｒ(36)からなる群より選択される１〜２個の
置換基により置換されるベンゾイルグアニジンA particularly preferred compound of formula I is the substituent R
One of (1), R (2) and R (3) is unsubstituted or alkyl whose phenyl moiety has 1, 2, 3 or 4 carbon atoms, R (14), F, Cl, CF 3 , R (22) SO
2- , R (23) R (24) N-CO-, R (25) -CO-, R (2
6) substituted with 1 to 2 substituents selected from the group consisting of R (27) N—SO 2 —, —OR (35), —SR (35) and —NR (35) R (36). Benzoylguanidine

【０００５】[0005]

【化９】 であり；Ｒ(22)およびＲ(25)は互いに独立してメチルま
たはＣＦ3であり；Ｒ(23)、Ｒ(24)、Ｒ(26)およびＲ(2
7)は互いに独立して水素またはメチルであり；Ｒ(14)は
未置換またはＦ、Ｃｌ、−ＣＦ3、メチルおよびメトキ
シからなる群より選択される１個の置換基により置換さ
れる−(Ｃ3〜Ｃ6)−シクロアルキルまたはフェニルであ
り；Ｒ(35)およびＲ(36)は互いに独立して水素または
１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルで
あり；あるいはＲ(35)は未置換またはＦ、Ｃｌ、−ＣＦ
3、メチル、メトキシ、ＳＯ2ＣＨ3およびＳＯ2ＮＲ(６)
Ｒ(７)からなる群より選択される１個の置換基により置
換されるフェニルであり；Ｒ(６)およびＲ(７)は互いに
独立して水素、メチルまたはエチルであり；あるいはＲ
(35)は未置換またはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨ3およびメト
キシからなる群より選択される１個の置換基により置換
されるＣ1〜Ｃ9−ヘテロアリールであり；そして他の置
換基Ｒ(１)、Ｒ(２)およびＲ(３)はそれぞれの場合にお
いて互いに独立して１、２、３もしくは４個の炭素原子
を有するアルキル、または未置換もしくはＦ、Ｃｌ、Ｃ
Ｆ3、メチル、メトキシ、−ＳＯ2ＮＲ(17)Ｒ(８)および
−ＳＯ2ＣＨ3からなる群より選択される１個の置換基に
より置換されるフェニルであり；Ｒ(17)およびＲ(８)は
互いに独立して水素、メチルまたはエチルであり；ある
いはＲ(１)は水素または１、２、３もしくは４個の炭素
原子を有するアルキルであり；あるいはＲ(３)は水素で
あり；Ｒ(４)は水素または１、２、３もしくは４個の炭
素原子を有するアルキルである化合物およびそれらの薬
学的に許容しうる塩である。Embedded image R (22) and R (25) independently of one another are methyl or CF 3 ; R (23), R (24), R (26) and R (2
7) is independently of one another are hydrogen or methyl; R (14) is unsubstituted or F, Cl, -CF 3, substituted by one substituent selected from the group consisting of methyl and methoxy - ( C 3 -C 6 ) -Cycloalkyl or phenyl; R (35) and R (36) independently of one another are hydrogen or alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms; 35) is unsubstituted or F, Cl, -CF
3 , methyl, methoxy, SO 2 CH 3 and SO 2 NR (6)
R (7) is phenyl substituted by one substituent selected from the group consisting of R (7); R (6) and R (7) are independently of each other hydrogen, methyl or ethyl;
(35) is C 1 -C 9 -heteroaryl which is unsubstituted or substituted by one substituent selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , CH 3 and methoxy; and other substituents R (1), R (2) and R (3) are in each case independently of one another alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms, or unsubstituted or F, Cl, C
F 3, methyl, methoxy, -SO 2 NR (17) R (8) and by one substituent selected from the group consisting of -SO 2 CH 3 phenyl substituted; R (17) and R (8) independently of one another is hydrogen, methyl or ethyl; or R (1) is hydrogen or alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms; or R (3) is hydrogen R (4) is hydrogen or an alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms and compounds and their pharmaceutically acceptable salts.

【０００６】表示したアルキル基は直鎖状または分枝状
である。（Ｃ1〜Ｃ9）−ヘテロアリールは１個以上のＣ
Ｈ基がＮにより置換され、そして／または少なくとも２
個の隣接するＣＨ基が（５員の芳香環の生成を伴なっ
て）Ｓ、ＮＨまたはＯにより置換されるフェニルまたは
ナフチルから誘導される基を意味する。さらに、二環式
基（例えばインドリジニル）の縮合部位の一方または両
方の原子もまたＮ原子でありうる。The alkyl groups indicated are straight-chain or branched. (C 1 -C 9) - heteroaryl one or more C
H group is replaced by N and / or at least 2
By CH 2 adjacent CH groups (with the formation of a 5-membered aromatic ring) is meant a group derived from phenyl or naphthyl substituted by S, NH or O. Further, one or both atoms of the condensation site of the bicyclic group (eg indolizinyl) can also be N atoms.

【０００７】ヘテロアリールは特に、フラニル、チエニ
ル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリ
ル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チ
アゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピ
リミジニル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリ
ル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、キノキサ
リニル、キナゾリニル、シンノリニルである。Heteroaryl is especially furanyl, thienyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, indolyl, indazolyl, quinolyl, isoquinolyl, phthalazinyl, quinoxalinyl, Quinazolinyl and cinnolinyl.

【０００８】置換基Ｒ(１)〜Ｒ(４)のうち１つが１個以
上の不斉中心を有する場合、これらは互いに独立してＳ
またはＲ配置で存在しうる。本化合物は光学異性体、ジ
アステレオマー、ラセミ化合物またはその混合物として
存在しうる。表示したアルキル基は直鎖状または分枝状
である。If one of the substituents R (1) to R (4) has one or more asymmetric centers, these are independently of one another S
Or it can exist in the R configuration. The compound may exist as optical isomers, diastereomers, racemates or mixtures thereof. The alkyl groups indicated are straight-chain or branched.

【０００９】本発明はさらに、式II ＨＳ−Ｒ(２)′ (II) （式中、Ｒ(２)′は場合により適当に保護された基Ｒ
(２)である）の化合物を一般に知られている方法により
現場で製造されたモノクロロ−またはモノブロモアミン
と反応させることからなる化合物Ｉの製造法に関する。
この反応は室温〜使用する溶媒の沸点の温度、好ましく
は０℃〜４０℃においてＣＨ2Ｃｌ2、ＣＨＣｌ3または
ＣＣｌ4のような不活性溶媒中で行われる。ある場合に
は、ハロアミンに基づくアミンまたは水もまた溶媒とし
て使用することができる。式IIIThe present invention further provides the formula II HS-R (2) '(II) where R (2)' is an optionally protected group R
(2)) with a monochloro- or monobromoamine prepared in situ by a generally known method.
This reaction is carried out in an inert solvent such as CH 2 Cl 2 , CHCl 3 or CCl 4 at a temperature from room temperature to the boiling point of the solvent used, preferably 0 ° C to 40 ° C. In some cases amines based on haloamines or water can also be used as solvents. Formula III

【００１０】[0010]

【化１０】 （式中、Ｒ(１)′、Ｒ(２)′、Ｒ(３)′およびＲ(４)′
は場合により適当に保護された、または一時的な基Ｒ
(１)、Ｒ(２)、Ｒ(３)およびＲ(４)である）のスルホン
イミダミドが得られる。次に、基Ｒ(３)の導入は式III
のスルホンイミダミドと類似のスルホンアミドに関して
一般に知られている芳香族求核置換により行うことがで
きる。Embedded image (Wherein R (1) ', R (2)', R (3) 'and R (4)'
Is optionally a suitably protected or temporary radical R
(1), R (2), R (3) and R (4)) are obtained. Then, the introduction of the group R (3) is carried out by the formula
Aromatic nucleophilic substitution commonly known for sulfonamides similar to sulfonimidamide of

【００１１】安息香酸官能基は一般に知られている方法
で化合物IVThe benzoic acid functional group can be converted to compound IV in a generally known manner.

【化１１】 （式中、少なくとも１個の置換基Ｒ(１″)、Ｒ(２″)ま
たはＲ(３″)はＲ(１)、Ｒ(２)およびＲ(３)のように定
義されるが、グアニジン基の代わりに容易に除去できる
脱離基Ｌを有する）の容易に求核的に除去できる脱離基
Ｌをグアニジンと置換することによりグアニル化され
る。Embedded image (Wherein at least one substituent R (1 ″), R (2 ″) or R (3 ″) is defined as R (1), R (2) and R (3), It is guanylated by substituting the easily nucleophilically removable leaving group L (which has an easily removable leaving group L in place of the guanidine group) with guanidine.

【００１２】フェニル部分が硫黄、酸素または窒素求核
種により置換された安息香酸誘導体の導入は文献から知
られている芳香族求核置換の方法により行われる。この
置換に適していることがわかっている安息香酸誘導体の
脱離基はハロゲン化物およびトリフルオロメタンスルホ
ネートである。反応は有利に０℃から溶媒の沸点まで
の、好ましくは８０℃から溶媒の沸点までの温度におい
てＤＭＦまたはＴＭＵのような双極性非プロトン溶媒中
で行われる。使用される酸スカベンジャーは有利には高
い塩基性および低い求核性のアニオンとのアルカリ金属
またはアルカリ土類金属塩、例えばＫ2ＣＯ3またはＣｓ
2ＣＯ3である。Introduction of a benzoic acid derivative in which the phenyl moiety is replaced by a sulfur, oxygen or nitrogen nucleophile is carried out by the method of aromatic nucleophilic substitution known from the literature. Leaving groups of benzoic acid derivatives which have been found suitable for this substitution are halides and trifluoromethanesulfonate. The reaction is advantageously carried out in a dipolar aprotic solvent such as DMF or TMU at a temperature from 0 ° C. to the boiling point of the solvent, preferably from 80 ° C. to the boiling point of the solvent. The acid scavenger used is preferably an alkali metal or alkaline earth metal salt with highly basic and low nucleophilic anions, such as K 2 CO 3 or Cs.
2 CO 3 .

【００１３】還元体として機能しうるＲ(１)〜Ｒ(４)基
の官能基は有利にはスルホンイミダミド基の導入後に合
成される。スルホンイミダミド官能基の製造中における
保護基の必要性は反応のタイプから生じる。この場合、
反応は強酸化体を使用する酸化である。窒素を含有する
ヘテロ芳香族炭化水素、例えばピリジニル基は相当する
Ｎ−オキシドの形態で保護することができる。ヘテロア
リール置換基の窒素の酸化は一般に知られている方法を
使用して安息香酸エステルのような適当な中間体化合物
において行われる。例えば、−３０℃〜溶媒の沸点の温
度における塩化メチレンのような不活性溶媒中のｍ−ク
ロロ過安息香酸が適当である。例えばピリジンＮ−オキ
シドのようなヘテロアリールＮ−オキシドの還元法もま
た一般に知られている。例えば、トリフェニルホスフィ
ンまたは亜リン酸トリメチルとの反応が適当である。
（C. Kaneko, A. Yamamoto, M. GomiのHeterocycles 1
2, 227（1979年））。The functional groups of the R (1) to R (4) groups, which can function as reductants, are preferably synthesized after the introduction of the sulfonimidamide group. The need for protecting groups during the preparation of sulfone imidazole functional groups arises from the type of reaction. in this case,
The reaction is an oxidation using a strong oxidant. Heteroaromatic hydrocarbons containing nitrogen, for example pyridinyl groups, can be protected in the form of the corresponding N-oxides. Oxidation of the nitrogen of the heteroaryl substituent is carried out in a suitable intermediate compound such as a benzoate using commonly known methods. For example, m-chloroperbenzoic acid in an inert solvent such as methylene chloride at temperatures between -30 ° C and the boiling point of the solvent is suitable. Methods for reducing heteroaryl N-oxides such as pyridine N-oxide are also generally known. For example, reaction with triphenylphosphine or trimethyl phosphite is suitable.
(C. Kaneko, A. Yamamoto, M. Gomi's Heterocycles 1
2, 227 (1979)).

【００１４】アルキルまたはアリール置換基はアリール
ハロゲン化物と例えば有機亜鉛化合物、有機スズ化合
物、有機ボロン酸または有機ボランとのパラジウムが介
在する架橋に関して文献から知られている方法により導
入される。一般に、スルホンイミダミドＩは弱塩基であ
り、酸と結合して塩を生成することができる。可能な酸
付加塩はすべての薬理学的に許容しうる酸の塩、例えば
ハロゲン化物、特に塩酸塩、アスコルビン酸塩、乳酸
塩、硫酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、酢酸塩、リン酸
塩、メチルスルホン酸塩およびｐ−トルエンスルホン酸
塩である。The alkyl or aryl substituents are introduced by methods known from the literature for the palladium-mediated crosslinking of aryl halides with, for example, organozinc compounds, organotin compounds, organoboronic acids or organoboranes. Generally, sulfone imidamide I is a weak base and can combine with acids to form salts. Possible acid addition salts are all pharmacologically acceptable acid salts, for example halides, especially hydrochlorides, ascorbates, lactates, sulphates, citrates, tartrates, acetates, phosphates. , Methyl sulfonate and p-toluene sulfonate.

【００１５】米国特許５ ０９１ ３９４（ＨＯＥ ８９
／Ｆ ２８８）および欧州特許公報０５５６ ６７４（Ｈ
ＯＥ ９２／Ｆ ０３４）はベンゾイルグアニジンを開示
しているが、その置換基は本発明で定義された意味を持
たない。ベンゼンスルホンイミダミド誘導体は記載され
ていない。さらに、これらの知られているベンゾイルグ
アニジンの水溶性は遺憾な点が少しある。US Pat. No. 5,091,394 (HOE 89
/ F 288) and European Patent Publication 0556 674 (H
OE 92 / F 034) discloses benzoylguanidines, the substituents of which have no meaning as defined in the present invention. No benzenesulfonimidamide derivative is described. Furthermore, the water solubility of these known benzoylguanidines has some regrets.

【００１６】それらの薬理学的特性のため、本化合物は
梗塞の予防および治療、並びに狭心症の治療のための心
臓保護成分を有する抗不整脈剤として著しく適してお
り、また虚血により誘導される損傷の形成、特に虚血に
より誘導される心臓性不整脈の発生における病態生理学
的過程を予防的に阻害し、または大きく縮少する。病理
学的な低酸素および虚血状態に対して保護作用を有する
ため、本発明の式Ｉの化合物は細胞のＮａ+／Ｈ+交換機
構の阻害の結果、虚血により生じるすべての急性または
慢性損傷、あるいはそれにより一次的にまたは二次的に
誘導される病気を治療するための薬剤として使用されう
る。これは外科的介在、例えば臓器移植におけるそれら
の薬剤としての使用に関係があり、本化合物は切除前お
よび切除中のドナーの臓器を保護するために、そして例
えば生理学的浴液での処理またはその保存中、さらに被
移植者の体への移植中の切除した臓器を保護するために
使用することができる。本化合物はまた、例えば心臓や
末梢血管における血管形成外科手術を行う時に保護作用
を示す有用な薬剤である。虚血により誘導される損傷に
対して保護作用を有するため、本化合物はまた神経系、
特にＣＮＳの虚血を治療するための薬剤として適してお
り、それらは例えば卒中または脳浮腫の治療に適してい
る。その上、本発明の式Ｉの化合物はまた例えばアレル
ギー性、心原性、循環血液量減少性および細菌性ショッ
クのようなショック状態の治療に適している。Due to their pharmacological properties, the compounds are outstandingly suitable as antiarrhythmic agents with cardioprotective components for the prevention and treatment of infarction and for the treatment of angina and are also induced by ischemia. Pathophysiological processes in the formation of injured lesions, particularly in the development of ischemia-induced cardiac arrhythmias, are prophylactically inhibited or greatly diminished. Because of their protective effect against pathological hypoxia and ischemia, the compounds of formula I of the present invention result in inhibition of the cellular Na + / H + exchange mechanism resulting in any acute or chronic ischemia. It can be used as an agent for treating an injury, or an illness induced thereby primarily or secondarily. This relates to their use as agents in surgical interventions, such as organ transplants, where the compounds are used to protect the organs of the donor before and during resection, and for example by treatment with physiological baths or its treatment. It can be used to preserve excised organs during storage as well as during transplantation into the recipient's body. The compounds are also useful agents with a protective effect when performing angioplastic surgery, for example on the heart and peripheral blood vessels. Due to its protective effect against ischemia-induced damage, the compounds also affect the nervous system,
In particular, they are suitable as agents for treating CNS ischemia, for example for the treatment of stroke or cerebral edema. Moreover, the compounds of formula I according to the invention are also suitable for the treatment of shock conditions such as for example allergic, cardiogenic, hypovolemia and bacterial shock.

【００１７】さらに、本発明の式Ｉの化合物は細胞増
殖、例えば線維芽細胞の増殖および血管の平滑筋細胞の
増殖において強力な阻害作用を示す。したがって、式Ｉ
の化合物は細胞増殖が一次的または二次的原因である病
気のための有用な治療剤として適しており、そのため抗
アテローム性動脈硬化症剤；糖尿病性後期合併症、ガン
疾患、肺線維症、肝臓の線維症または腎臓の線維症のよ
うな線維形成疾患、臓器の肥大および過形成、特に前立
腺過形成または前立腺肥大に対する薬剤として使用する
ことができる。本発明の化合物は多くの疾患（本態性高
血圧、アテローム性動脈硬化症、糖尿病など）、さらに
容易に測定可能な細胞、例えば赤血球、血小板または白
血球において増加する細胞のナトリウム−プロトン対向
輸送体（Ｎａ+／Ｈ+交換体）の有効な阻害剤である。し
たがって、本発明の化合物は例えば特定の形態の高血
圧、アテローム性動脈硬化症、糖尿病、増殖性疾患など
の測定および判別のための診断剤としての使用におい
て、簡単ですぐれた科学手段として適している。さら
に、式Ｉの化合物は高血圧、例えば本態性高血圧の発生
を予防するための予防療法に適している。In addition, the compounds of the formula I according to the invention show a strong inhibitory effect on cell proliferation, for example on the proliferation of fibroblasts and of smooth muscle cells of the blood vessels. Therefore, the formula I
Are suitable as useful therapeutic agents for diseases in which cell proliferation is the primary or secondary cause, and are therefore anti-atherosclerotic agents; late diabetic complications, cancer diseases, pulmonary fibrosis, It can be used as a drug for fibrotic diseases such as liver fibrosis or renal fibrosis, organ hypertrophy and hyperplasia, especially prostatic hyperplasia or prostatic hypertrophy. The compounds of the present invention are useful in many diseases (essential hypertension, atherosclerosis, diabetes, etc.), as well as in cells that are easily measurable, such as cells that increase in erythrocytes, platelets or leukocytes. + / H + exchanger) is an effective inhibitor. Therefore, the compound of the present invention is suitable as a simple and excellent scientific tool in the use as a diagnostic agent for measuring and discriminating specific forms of hypertension, atherosclerosis, diabetes, proliferative diseases and the like. . Furthermore, the compounds of formula I are suitable for prophylactic therapy to prevent the development of hypertension, eg essential hypertension.

【００１８】殆どの既知化合物と比較して、本発明の化
合物は有意に改善された水溶性を有する。したがって、
これらは静脈内投与に非常によく適している。容易に水
に溶解しうる既知化合物と比較して、本発明の化合物は
すぐれた生物学的利用可能性および薬物動態を示す。化
合物Ｉを含有する薬剤は経口的に、非経口的に、静脈内
的に、経腸的に、または吸入により投与することがで
き、好ましい投与経路は疾患の特定の臨床像に依存す
る。化合物Ｉは例えば獣医学および人間学において単独
でまたは薬用補助剤と一緒に使用することができる。当
業者は専門的知識に基づいて、所望の製剤に適している
補助剤をよく知っている。溶媒、ゲル化剤、座剤基剤、
錠剤補助剤および他の活性化合物用賦形剤だけでなく、
例えば抗酸化剤、分散剤、乳化剤、消泡剤、風味矯正
剤、保存剤、可溶化剤または着色剤を使用することもで
きる。Compared to most known compounds, the compounds of the present invention have significantly improved water solubility. Therefore,
These are very well suited for intravenous administration. Compared to known compounds, which are readily soluble in water, the compounds of the invention show excellent bioavailability and pharmacokinetics. Agents containing Compound I can be administered orally, parenterally, intravenously, enterally, or by inhalation, with the preferred route of administration depending on the particular clinical presentation of the disease. Compound I can be used, for example, in veterinary medicine and anthropology alone or with medicinal auxiliaries. The person skilled in the art is familiar on the basis of his expert knowledge with the auxiliaries which are suitable for the desired formulation. Solvent, gelling agent, suppository base,
As well as tablet adjuvants and excipients for other active compounds,
For example, antioxidants, dispersants, emulsifiers, defoamers, flavor correctors, preservatives, solubilizers or colorants can be used.

【００１９】経口投与用形態の場合、活性化合物をこの
用途に適した添加剤、例えば賦形剤、安定剤または不活
性希釈剤と混合し、慣用の方法により適当な投与形態、
例えば錠剤、コーチング錠、硬質ゼラチンカプセル剤、
水性、アルコール性または油性の液剤とする。使用され
る不活性賦形剤は例えばアラビアゴム、マグネシア、炭
酸マグネシウム、リン酸カリウム、ラクトース、グルコ
ースまたはスターチ、特にコーンスターチである。この
場合、製造は乾いたまたは湿った顆粒として行うことが
できる。適当な油性の賦形剤または溶媒は例えば植物油
または動物油、例えばヒマワリ油または魚肝油である。In the case of oral dosage forms, the active compound is mixed with additives suitable for this purpose, such as excipients, stabilizers or inert diluents, and the appropriate dosage forms are prepared in a conventional manner,
For example, tablets, coating tablets, hard gelatin capsules,
Use an aqueous, alcoholic or oily liquid. Inert excipients used are, for example, gum arabic, magnesia, magnesium carbonate, potassium phosphate, lactose, glucose or starch, especially corn starch. In this case, the production can be carried out as dry or wet granules. Suitable oily excipients or solvents are, for example, vegetable or animal oils, such as sunflower oil or fish liver oil.

【００２０】皮下または静脈内投与の場合、活性化合物
を所望によりこの用途で慣用の物質、例えば可溶化剤、
乳化剤または他の補助剤と一緒に液剤、懸濁剤または乳
剤とする。可能な溶媒は例えば水、生理的食塩水または
アルコール、例えばエタノール、プロパノール、グリセ
ロール、さらにグルコースまたはマンニトール溶液のよ
うな糖溶液、あるいは上記の種々の溶媒の混合物であ
る。エアゾル剤または噴霧剤の形態で投与するのに適し
た製剤は例えば薬学的に許容しうる溶媒、特にエタノー
ル、水またはこのような溶媒の混合物中における式Ｉの
活性化合物の溶液、懸濁液または乳濁液である。必要に
応じて、製剤はさらに他の薬用補助剤、例えば界面活性
剤、乳化剤、安定剤および噴射剤を含有することができ
る。このような製剤は慣用的に活性化合物を約０.１〜
１０、特に約０.３〜３重量％の濃度で含有する。When administered subcutaneously or intravenously, the active compound is optionally treated with substances customary for this purpose, such as solubilizers,
Solutions, suspensions or emulsions with emulsifiers or other auxiliaries. Possible solvents are, for example, water, saline or alcohols, for example ethanol, propanol, glycerol and also sugar solutions such as glucose or mannitol solutions, or mixtures of the various solvents mentioned. Suitable formulations for administration in the form of aerosols or propellants are for example solutions, suspensions or suspensions of the active compound of formula I in a pharmaceutically acceptable solvent, especially ethanol, water or a mixture of such solvents. It is an emulsion. If desired, the formulation can also contain other pharmaceutical auxiliaries, such as surfactants, emulsifiers, stabilizers and propellants. Such formulations conventionally contain from about 0.1 to about active compound.
10, especially in a concentration of about 0.3 to 3% by weight.

【００２１】式Ｉの活性化合物の投与量および投与回数
は使用する化合物の効能および作用時間、さらに治療す
る病気の性質および深刻さ、治療する哺乳動物の性別、
年令、体重および個々の反応性に依存する。体重が約７
５kgの患者の場合、式Ｉの化合物の１日量は平均して少
なくとも０.００１mg／kg体重、好ましくは少なくとも
０.０１mg／kg体重、多くて１０mg／kg体重まで、好ま
しくは多くて１mg／kg体重までである。急性エピソード
の病気の場合、例えば心筋梗塞の直後、高めの投与量、
特により多くの投与回数が必要であり、例えば１日あた
り４回まで投与する。特に静脈内投与する場合、例えば
集中治療病棟の梗塞患者には、１日あたり１００mgまで
投与する必要がある。The dose and frequency of administration of the active compound of formula I depends on the potency and duration of action of the compound used, as well as the nature and severity of the disease to be treated, the sex of the mammal to be treated,
Depends on age, weight and individual reactivity. Weight is about 7
In the case of a 5 kg patient, the daily dose of the compound of formula I will on average be at least 0.001 mg / kg body weight, preferably at least 0.01 mg / kg body weight, at most 10 mg / kg body weight, preferably at most 1 mg / kg body weight. Up to kg body weight. In the case of acute episode illness, for example immediately after myocardial infarction, higher doses,
Particularly, it is necessary to administer more frequent administrations, for example, up to 4 administrations per day. Particularly, in the case of intravenous administration, it is necessary to administer up to 100 mg per day to, for example, infarct patients in the intensive care unit.

【００２２】略語表： ＡＩＢＮ α,α−アゾビスイソブチロニトリル Ｂｎ ベンジル ブライン 飽和ＮａＣｌ水溶液 ＣＨ2Ｃｌ2 ジクロロメタン ＤＣｌ 脱着化学イオン化 ＤＩＰ ジイソプロピルエーテル ＤＭＡ ジメチルアセトアミド ＤＭＥ ジメトキシエタン ＤＭＦ Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド ＥＡ 酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ） ＥＩ 電子衝撃 ｅｑ 当量 ＥＳ エレクトロスプレーイオン化 Ｅｔ エチル ＦＡＢ 高速原子衝撃 ＨＥＰ ｎ−ヘプタン ＨＯＡｃ 酢酸 Ｍｅ メチル ＭｅＯＨ メタノール ｍｐ 融点 ＭＴＢ メチル第３ブチルエーテル ＮＢＳ Ｎ−ブロモスクシンイミド ＮＭＰ Ｎ−メチルピロリドン ＲＴ 室温 ＴＨＦ テトラヒドロフランＴＭＵ Ｎ,Ｎ,
Ｎ′,Ｎ′−テトラメチル尿素 Ｔｏｌ トルエン ＣＮＳ 中枢神経系Abbreviation table: AIBN α, α-azobisisobutyronitrile Bn benzyl brine saturated aqueous NaCl solution CH 2 Cl 2 dichloromethane DCI desorption chemical ionization DIP diisopropylether DMA dimethylacetamide DME dimethoxyethane DMF N, N-dimethylformamide EA acetic acid Ethyl (EtOAc) EI Electron Impact eq Equivalent ES Electrospray Ionization Et Ethyl FAB Fast Atom Bombardment HEP n-Heptane HOAc Acetate Me Methyl MeOH Methanol mp Melting Point MTB Methyl Tertiary Butyl Ether NBS N-Bromosuccinimide NMP N-Methylpyrrolidone RT RT Room Temperature TMU N, N,
N ', N'-Tetramethylurea Tol Toluene CNS Central Nervous System

【００２３】[0023]

【実施例】【Example】

実験部分 ベンゾイルグアニジン(Ｉ)の製造の一般手順 変法Ａ：安息香酸（II,Ｌ＝ＯＨ）から０.０１Ｍの式II
の安息香酸誘導体を６０mlの無水ＴＨＦに溶解または懸
濁し、１.７８ｇ（０.０１１Ｍ）のカルボニルジイミダ
ゾールで処理した。室温で２時間撹拌した後、２.９５
ｇ（０.０５Ｍ）のグアニジンを反応溶液に入れた。一
晩撹拌した後、ＴＨＦを減圧下（回転蒸発器）で留去
し、残留物を水で処理し、混合物を２Ｎ ＨＣｌでpH６
〜７に調整し、そして相当するベンゾイルグアニジン
（式Ｉ）を濾過した。このようにして得たベンゾイルグ
アニジンは水性、メタノール性またはエーテル性塩酸、
あるいは他の薬理学的に許容しうる塩で処理することに
より相当する塩に変換することができる。Experimental Part General Procedure for the Preparation of Benzoylguanidine (I) Variant A: Benzoic Acid (II, L = OH) to 0.01M Formula II
Was dissolved or suspended in 60 ml of anhydrous THF and treated with 1.78 g (0.011 M) of carbonyldiimidazole. After stirring for 2 hours at room temperature, 2.95
g (0.05M) of guanidine was added to the reaction solution. After stirring overnight, THF was distilled off under reduced pressure (rotary evaporator), the residue was treated with water and the mixture was adjusted to pH 6 with 2N HCl.
Adjusted to ~ 7 and filtered the corresponding benzoylguanidine (Formula I). The benzoylguanidine thus obtained is aqueous, methanolic or ethereal hydrochloric acid,
Alternatively, it can be converted into the corresponding salt by treating with other pharmacologically acceptable salt.

【００２４】ベンゾイルグアニジン(Ｉ)の製造の一般手
順 変法Ｂ：アルキルベンゾエート（II,Ｌ＝Ｏ−アルキ
ル）から５ミリモルの式IIのアルキルベンゾエートおよ
び２５ミリモルのグアニジン（遊離塩基）を１５mlのイ
ソプロパノールに溶解し、または１５mlのＴＨＦに懸濁
し、変換が完了するまで（薄層チェック）還流下で沸騰
させた（典型的な反応時間：２〜５時間）。溶媒を減圧
下（回転蒸発器）で留去し、残留物を３００mlのＥＡに
取り、溶液をそれぞれ５０mlのＮａＨＣＯ3溶液を使用
して３回洗浄した。それをＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、溶媒
を真空下で留去し、残留物を適当な溶離剤（例えばＥＡ
／ＭｅＯＨ ５：１）を使用してシリカゲル上のクロマ
トグラフィーにより処理した。（塩の生成に関しては変
法Ａを参照）General Procedure for the Preparation of Benzoylguanidine (I) Variant B: From alkyl benzoate (II, L = O-alkyl) 5 mmol of alkyl benzoate of formula II and 25 mmol of guanidine (free base) in 15 ml of isopropanol. Or suspended in 15 ml of THF and boiled under reflux until the conversion is complete (thin layer check) (typical reaction time: 2-5 hours). The solvent was distilled off under reduced pressure (rotary evaporator), the residue was taken up in 300 ml EA and the solution was washed 3 times with 50 ml NaHCO 3 solution each. It is dried over Na 2 SO 4 , the solvent is distilled off under vacuum and the residue is washed with a suitable eluent (eg EA).
/ MeOH 5: 1) and chromatographed on silica gel. (See Variant A for salt formation)

【００２５】〔実施例１〕４−（４−フルオロベンゼン
−Ｎ,Ｎ′−ジエチルスルフイミダモイル）−３−メチ
ルスルホニルベンゾイルグアニジン二塩酸塩Example 1 4- (4-Fluorobenzene-N, N'-diethylsulfimidamoyl) -3-methylsulfonylbenzoylguanidine dihydrochloride

【化１２】 Embedded image

【００２６】ａ．４−フルオロベンゼンスルホン酸Ｎ,
Ｎ′−ジエチルイミダミド １４６mlの７０％エチルアミン水溶液を−３０℃で３
０.８mlの臭素を用いて処理した。混合物を−５℃まで
加温し、１９.２mlの４−フルオロチオフェノールを滴
加し、次に混合物を室温で５時間撹拌した。反応溶液を
最初に１００mlの飽和Ｎａ2ＳＯ3水溶液で、次に２００
mlの飽和Ｎａ2ＣＯ3水溶液で処理し、それぞれ２００ml
のＥＡで５回抽出した。有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥
し、溶媒を真空下で除去し、残留物をＥＡ／Ｔｏｌ／Ｍ
ｅＯＨ＝５：５：２を使用してシリカゲル上のクロマト
グラフィーにより処理した。１.８ｇの無色の油状物を
得た。 Ｒf（ＥＡ／Ｔｏｌ／ＭｅＯＨ ５：５：２）＝０.６８ ＭＳ（ＥＳ）：２３１(Ｍ＋Ｈ)+ A. 4-fluorobenzenesulfonic acid N,
N'-Diethylimidamide 146 ml of 70% aqueous solution of ethylamine was added at -30 ° C for 3 times.
Treated with 0.8 ml of bromine. The mixture was warmed to -5 ° C and 19.2 ml of 4-fluorothiophenol was added dropwise, then the mixture was stirred at room temperature for 5 hours. The reaction solution is first treated with 100 ml of saturated aqueous Na 2 SO 3 solution and then 200 ml.
treated with saturated aqueous Na 2 CO 3 solution (200 ml each)
5 times with EA. The organic phase is dried over Na 2 SO 4 , the solvent is removed under vacuum and the residue is EA / Tol / M
Chromatography on silica gel using OH = 5: 5: 2. 1.8 g colorless oil was obtained. R f (EA / Tol / MeOH 5: 5: 2) = 0.68 MS (ES): 231 (M + H) +

【００２７】ｂ．５−カルボキシ−２−フルオロベンゼ
ンスルフィン酸 １５.６ｇ（０.１２４モル）の亜硫酸ナトリウムを７０
℃で１２０mlの水に溶解した。温度を維持しながら、２
３.８ｇ（０.１モル）の４−フルオロ−３−クロロスル
ホニル安息香酸および１０ＮのＮａＯＨをpHが９〜１０
を保つように同時に少しずつ加えた（発熱反応）。混合
物を７０℃でさらに３時間撹拌し、活性炭と一緒にさら
に１５分間撹拌し、濾過した。濾液を外部冷却しながら
濃塩酸でpH０〜１に調整し、結晶性５−カルボキシ−２
−フルオロベンゼンスルフィン酸を濾過した。無色の結
晶。融点１６７〜１７０℃。 ｃ．５−カルボキシ−２−フルオロベンゼンスルフィン
酸二ナトリウム １７.２ｇ（０.０８４モル）の５−カルボキシ−２−フ
ルオロベンゼンスルフィン酸を１５０mlのメタノールお
よび３０mlの水の混合物中における６.７２ｇ（０.１６
８モル）のＮａＯＨの撹拌溶液に加え、懸濁物質を濾過
した後、溶媒を留去し、残留物をアセトンで結晶化する
ことにより得た。無色の結晶性物質。融点＞３２０℃。B. 5-Carboxy-2-fluorobenzenesulfinic acid 15.6 g (0.124 mol) of sodium sulfite was added to 70%.
It was dissolved in 120 ml of water at ℃. 2 while maintaining the temperature
3.8 g (0.1 mol) of 4-fluoro-3-chlorosulphonylbenzoic acid and 10 N NaOH at pH 9-10.
Were added little by little at the same time so as to maintain (exothermic reaction). The mixture was stirred at 70 ° C. for a further 3 hours, with activated carbon for a further 15 minutes and filtered. The filtrate was adjusted to pH 0 to 1 with concentrated hydrochloric acid while being cooled externally to give crystalline 5-carboxy-2.
-Fluorobenzenesulfinic acid was filtered. Colorless crystals. Melting point 167-170 [deg.] C. c. Disodium 5-carboxy-2-fluorobenzenesulfinate 17.2 g (0.084 mol) of 5-carboxy-2-fluorobenzenesulfinic acid 6.72 g (0.72 g) in a mixture of 150 ml methanol and 30 ml water. 16
(8 mol) NaOH was added to the stirred solution, the suspended material was filtered off, the solvent was evaporated and the residue was crystallized from acetone. COLORLESS CRYSTALLINE MATERIAL. Melting point> 320 ° C.

【００２８】ｄ．メチル４−フルオロ−３−メチルスル
ホニルベンゾエート ３０ｇ（０.２１モル）の沃化メチルを８０mlの乾燥Ｄ
ＭＦ中における１５ｇ（０.０６モル）の５−カルボキ
シ−２−フルオロベンゼンスルフィン酸二ナトリウムの
懸濁液に加え、混合物を６０℃で６時間撹拌し、溶媒を
留去し、残留物を水で処理した。混合物を氷冷しながら
３０分間撹拌し、沈澱物を濾過した。無色の結晶性物
質。融点１０２〜１０５℃。 ｅ．メチル４−（４−フルオロベンゼン−Ｎ,Ｎ′−ジ
エチルスルフイミダモイル）−３−メチルスルホニルベ
ンゾエート ４６１mgの４−フルオロベンゼンスルホン酸Ｎ,Ｎ′−
ジエチルイミダミドおよび４６４mgのメチル４−フルオ
ロ−３−トリフルオロメチルベンゾエートを１０mlのＮ
ＭＰに溶解し、２.０ｇのＣｓ2ＣＯ3を加え、混合物を
１００℃で３時間撹拌した。冷却後、反応混合物を３０
０mlのＥＡで希釈し、それぞれ１００mlの水で３回洗浄
した。それをＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、残留物をＤＩＰを
使用してシリカゲル上のクロマトグラフィーにより処理
した。４４０mgの無色の油状物を得た。 Ｒf（ＤＩＰ）＝０.２７ ＭＳ（ＦＡＢ）：４４３(Ｍ＋Ｈ)+ D. Methyl 4-fluoro-3-methylsulfonylbenzoate 30 g (0.21 mol) of methyl iodide was added to 80 ml of dry D.
To a suspension of 15 g (0.06 mol) of disodium 5-carboxy-2-fluorobenzenesulfinate in MF, the mixture is stirred at 60 ° C. for 6 hours, the solvent is evaporated and the residue is taken up in water. Processed in. The mixture was stirred for 30 minutes with ice cooling and the precipitate was filtered. COLORLESS CRYSTALLINE MATERIAL. Melting point 102-105 [deg.] C. e. Methyl 4- (4-fluorobenzene-N, N'-diethylsulfimidamoyl) -3-methylsulfonylbenzoate 461 mg of 4-fluorobenzenesulfonic acid N, N'-
Diethyl imidamide and 464 mg of methyl 4-fluoro-3-trifluoromethylbenzoate were added to 10 ml of N 2.
Dissolved in MP, 2.0 g Cs 2 CO 3 was added and the mixture was stirred at 100 ° C. for 3 hours. After cooling, the reaction mixture is cooled to 30
It was diluted with 0 ml EA and washed 3 times with 100 ml water each. It was dried over Na 2 SO 4 and the residue was chromatographed on silica gel using DIP. 440 mg of colorless oil was obtained. R f (DIP) = 0.27 MS (FAB): 443 (M + H) +

【００２９】ｆ．４−（４−フルオロベンゼン−Ｎ,
Ｎ′−ジエチルスルフイミダモイル）−３−メチルスル
ホニルベンゾイルグアニジン二塩酸塩 １８０mgのメチル４−（４−フルオロベンゼン−Ｎ,
Ｎ′−ジエチルイミダモイル）−３−メチルスルホニル
ベンゾエートをベンゾイルグアニジンの製造の一般手
順、変法Ｂに従って反応させた。１４０mgの無色の油状
物を得、それをＨＣｌ水溶液を使用して二塩酸塩に変換
した。融点（二塩酸塩）＝１９３℃（分解）。 Ｒf（ＥＡ）＝０.３１ ＭＳ（ＥＳ）：４７０(Ｍ＋Ｈ)+ 実施例１と同様にしてメチル４−フルオロ−３−トリフ
ルオロメチルベンゾエートから実施例２の表題化合物を
製造した。F. 4- (4-fluorobenzene-N,
N'-Diethylsulfimidamoyl) -3-methylsulfonylbenzoylguanidine dihydrochloride 180 mg of methyl 4- (4-fluorobenzene-N,
N'-Diethylimidamoyl) -3-methylsulfonylbenzoate was reacted according to the general procedure for the preparation of benzoylguanidine, Variant B. 140 mg of a colorless oil were obtained, which was converted to the dihydrochloride salt using aqueous HCl. Melting point (dihydrochloride) = 193 ° C (decomposition). Rf (EA) = 0.31 MS (ES): 470 (M + H) + In the same manner as in Example 1, the title compound of Example 2 was prepared from methyl 4-fluoro-3-trifluoromethylbenzoate.

【００３０】〔実施例２〕４−（４−フルオロベンゼン
−Ｎ,Ｎ′−ジエチルスルフイミダモイル）−３−トリ
フルオロメチルベンゾイルグアニジン二塩酸塩Example 2 4- (4-Fluorobenzene-N, N'-diethylsulfimidamoyl) -3-trifluoromethylbenzoylguanidine dihydrochloride

【化１３】 一定の融点を持たない無定形固体。 Ｒf（ＥＡ）＝０.５１ ＭＳ（ＥＳ）：４６０(Ｍ＋Ｈ)+ Embedded image An amorphous solid that does not have a constant melting point. R f (EA) = 0.51 MS (ES): 460 (M + H) +

【００３１】ａ．メチル４−フルオロ−３−トリフルオ
ロメチルベンゾエート ５ｇの４−フルオロ−３−トリフルオロメチル安息香酸
および９mlのＳＯＣｌ 2を６０℃において５０mlのＭｅ
ＯＨ中で８時間撹拌した。次に揮発性成分を真空下で除
去し、５.１ｇの無色の油状物を得、それをさらに精製
することなく使用した。 Ｒf(ＥＡ／ＭｅＯＨ １０：１)＝０.７４ ＭＳ（ＤＣＩ）：２２３(Ｍ＋Ｈ)+ A. Methyl 4-fluoro-3-trifluor
Romethyl benzoate 5 g of 4-fluoro-3-trifluoromethylbenzoic acid
And 9 ml SOCl TwoAt 60 ° C. with 50 ml Me
Stir in OH for 8 hours. Then remove volatile components under vacuum.
And 5.1 g colorless oil was obtained, which was further purified
Used without. Rf(EA / MeOH 10: 1) = 0.74 MS (DCI): 223 (M + H)+

【００３２】〔実施例３〕３−メチルスルホニル−４−
（４−フルオロベンゼンスルフイミダモイル）ベンゾイ
ルグアニジンExample 3 3-Methylsulfonyl-4-
(4-Fluorobenzenesulfimidamoyl) benzoylguanidine

【化１４】 ａ） ４−フルオロベンゼンスルホン酸Ｎ,Ｎ′−ビス
−ｔ−ブチルイミダミド １００mlのｔ−ブチルアミンおよび３０mlの水を−３０
℃に冷却し、この温度で６.２mlの臭素を滴加した。混
合物をこの温度で３０分間撹拌した。次に、それを−５
℃まで加温し、４.６ｇの４−フルオロチオフェノール
を滴加した。混合物を室温まで加温し、この温度で１０
時間撹拌した。反応混合物を２００mlの飽和Ｎａ2ＳＯ3
水溶液中で撹拌し、２００mlの飽和Ｎａ2ＣＯ3水溶液を
加え、混合物を３０分間撹拌した。それをそれぞれ１５
０mlのＥＡを使用して４回抽出し、有機相をＮａ2ＳＯ4
上で乾燥し、溶媒を真空下で除去した。残留物を２００
mlの１Ｎ ＨＣｌ水溶液に取り、溶液を１時間撹拌し、
それをＮａ2ＣＯ3でpH＝９に調整し、それぞれ１５０ml
のＥＡを使用して３回抽出した。それをＮａ2ＳＯ4上で
乾燥し、溶媒を真空下で除去した。残留物をＥＡ／ＨＥ
Ｐ＝１：２を使用してシリカゲル上のクロマトグラフィ
ーにより処理した。３.２ｇの無色の油状物を得た。 Ｒf（ＤＩＰ）＝０.４０ ＭＳ（ＥＳ）：２８７(Ｍ＋Ｈ)+ Embedded image a) 4-Fluorobenzenesulfonic acid N, N'-bis-t-butylimidamide 100 ml t-butylamine and 30 ml water -30
It was cooled to ° C and 6.2 ml of bromine were added dropwise at this temperature. The mixture was stirred at this temperature for 30 minutes. Then -5
It was warmed up to ° C and 4.6 g of 4-fluorothiophenol was added dropwise. The mixture is warmed to room temperature and at this temperature 10
Stirred for hours. The reaction mixture is treated with 200 ml of saturated Na 2 SO 3
Stir in aqueous solution, add 200 ml of saturated aqueous Na 2 CO 3 solution and stir the mixture for 30 min. 15 for each
Extracted 4 times with 0 ml EA and the organic phase was Na 2 SO 4
Dried above and removed solvent under vacuum. 200 residue
Take up in 1 ml of 1N HCl aqueous solution, stir the solution for 1 h,
Adjust it to pH = 9 with Na 2 CO 3 and 150 ml each
Extraction was performed 3 times using EA. It was dried over Na 2 SO 4 and the solvent removed under vacuum. The residue is EA / HE
Chromatography on silica gel using P = 1: 2. 3.2 g colorless oil was obtained. R f (DIP) = 0.40 MS (ES): 287 (M + H) +

【００３３】ｂ） ４−フルオロベンゼンスルホンイミ
ダミド ３.１ｇの４−フルオロベンゼンスルホン酸Ｎ,Ｎ′−ビ
ス−ｔ−ブチルイミダミドを氷酢酸中の３３％ＨＢｒ溶
液（５５ml）に溶解し、溶液を室温で１０時間撹拌し
た。反応混合物を４００mlの飽和Ｎａ2ＣＯ3水溶液中で
ゆっくりと撹拌し、１５０mlのＥＡを使用して４回抽出
した。有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、溶媒を真空下で
除去した。ＭＴＢを使用してシリカゲル上のクロマトグ
ラフィーにより処理して１.４ｇの無色の結晶を得た。
融点１１１℃。 Ｒf(ＥＡ／ＭｅＯＨ １０：１)＝０.４４ ＭＳ（ＥＳ）：１７５(Ｍ＋Ｈ)+ B) 4-Fluorobenzenesulfonimidamide 3.1 g of 4-fluorobenzenesulfonic acid N, N'-bis-t-butylimidamide are dissolved in 33% HBr solution in glacial acetic acid (55 ml) and the solution is Stir at room temperature for 10 hours. The reaction mixture was slowly stirred in 400 ml saturated aqueous Na 2 CO 3 solution and extracted 4 times with 150 ml EA. The organic phase was dried over Na 2 SO 4 and the solvent was removed under vacuum. Chromatography on silica gel using MTB gave 1.4 g of colorless crystals.
111 ° C. R f (EA / MeOH 10: 1) = 0.44 MS (ES): 175 (M + H) +

【００３４】ｃ） メチル３−メチルスルホニル−４−
（４−フルオロベンゼンスルフイミダモイル）ベンゾエ
ート ３５０mgの４−フルオロベンゼンスルホンイミダミド、
４６０mgのメチル４−フルオロ−３−メチルスルホニル
ベンゾエートおよび１.９６ｇのＣｓ2ＣＯ3を１０mlの
ＮＭＰに溶解し、溶液を１００℃で４時間撹拌した。次
に、反応混合物を１００mlの飽和ＮａＨＣＯ3水溶液中
で撹拌し、それぞれ１００mlのＥＡで３回抽出し、有機
相をそれぞれ５０mlの水で３回洗浄した。それをＮａ2
ＳＯ4上で乾燥し、溶媒を真空下で除去した。ＭＴＢを
使用してシリカゲル上のクロマトグラフィーにより処理
して１３０mgの無色の油状物を得た。 Ｒf（ＭＴＢ）＝０.５８ ＭＳ（ＥＳ）：３８７(Ｍ＋Ｈ)+ C) Methyl 3-methylsulfonyl-4-
(4-Fluorobenzenesulfimidamoyl) benzoate 350 mg 4-fluorobenzenesulfonimidamide,
460 mg of methyl 4-fluoro-3-methylsulphonylbenzoate and 1.96 g of Cs 2 CO 3 were dissolved in 10 ml of NMP and the solution was stirred at 100 ° C. for 4 hours. The reaction mixture is then stirred in 100 ml of saturated aqueous NaHCO 3 solution, extracted 3 times with 100 ml of EA each and the organic phase is washed 3 times with 50 ml of water each time. Na 2
Dry over SO 4 and remove the solvent under vacuum. Chromatography on silica gel using MTB gave 130 mg of a colorless oil. R f (MTB) = 0.58 MS (ES): 387 (M + H) +

【００３５】ｄ） ３−メチルスルホニル−４−（４−
フルオロベンゼンスルフイミダモイル）ベンゾイルグア
ニジン ベンゾイルグアニジンの製造の一般手順、変法Ｂに従っ
て、１mlのイソプロパノール中における９０mgのグアニ
ジンを使用して１２０mgのメチル３−メチルスルホニル
−４−（４−フルオロベンゼンスルフイミダモイル）ベ
ンゾエートをグアニル化した。還流下で反応を３時間行
った。ＥＡ／ＭｅＯＨ＝５：１を使用してシリカゲル上
のクロマトグラフィーにより処理して７０mgの無色の油
状物を得た。二塩酸塩の融点：２４０℃。 Ｒf(ＥＡ／ＭｅＯＨ ５：１)＝０.１４ ＭＳ（ＥＳ）：４１４(Ｍ＋Ｈ)+ D) 3-Methylsulfonyl-4- (4-
Fluorobenzenesulfimidamoyl) benzoylguanidine According to the general procedure for the preparation of benzoylguanidine, Variant B, using 90 mg of guanidine in 1 ml of isopropanol, 120 mg of methyl 3-methylsulfonyl-4- (4-fluorobenzenesulfuran) was used. The guanidamoyl) benzoate was guanylated. The reaction was carried out under reflux for 3 hours. Chromatography on silica gel using EA / MeOH = 5: 1 gave 70 mg of a colorless oil. Melting point of dihydrochloride: 240 ° C. R f (EA / MeOH 5: 1) = 0.14 MS (ES): 414 (M + H) +

【００３６】〔実施例４〕２−イソプロピル−５−グア
ニジノカルボニルベンゼンスルホン酸Ｎ,Ｎ′−ジメチ
ルイミダミドExample 4 2-Isopropyl-5-guanidinocarbonylbenzenesulfonic acid N, N′-dimethylimidamide

【化１５】 ａ） ２−イソプロピルベンゼンスルホン酸Ｎ,Ｎ′−
ジメチルイミダミド １１０mlの４０％メチルアミン水溶液を−３０℃で５.
７mlの臭素を用いて処理した。混合物をこの温度で３０
分間撹拌し、それを−５℃まで加温し、５.０mlの２−
イソプロピルチオフェノールを滴加した。反応混合物を
室温で５時間撹拌し、それを２００mlの飽和Ｎａ2ＳＯ3
水溶液中で撹拌した。２００mlの飽和Ｎａ2ＳＯ3水溶液
を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。次に、それを
それぞれ１５０mlのＥＡを用いて３回抽出した。有機相
をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、溶媒を真空下で除去した。Ｅ
Ａを使用してシリカゲル上のクロマトグラフィーにより
処理して２.８ｇの無色の固体を得た。融点８４〜８５
℃。 Ｒf（ＥＡ）＝０.４８ ＭＳ（ＥＳ）：２２７(Ｍ＋Ｈ)+ Embedded image a) 2-Isopropylbenzenesulfonic acid N, N'-
Dimethyl imidamide 110 ml of 40% methylamine aqueous solution at -30 ° C.
Treated with 7 ml bromine. The mixture is stirred at this temperature for 30
Stir for min, warm it to -5 ° C and add 5.0 ml of 2-
Isopropylthiophenol was added dropwise. The reaction mixture was stirred at room temperature for 5 hours, which was added to 200 ml of saturated Na 2 SO 3
Stir in aqueous solution. 200 ml of saturated aqueous Na 2 SO 3 solution was added and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Then it was extracted 3 times with 150 ml of EA each. The organic phase was dried over Na 2 SO 4 and the solvent was removed under vacuum. E
Chromatography on silica gel using A gave 2.8 g of a colorless solid. Melting point 84-85
° C. R f (EA) = 0.48 MS (ES): 227 (M + H) +

【００３７】ｂ） ２−イソプロピル−５−ヨードベン
ゼンスルホン酸Ｎ,Ｎ′−ジメチルイミダミド ２.７ｇの２−イソプロピルベンゼンスルホン酸Ｎ,Ｎ′
−ジメチルイミダミドを１０mlのＣＦ3ＳＯ3Ｈに溶解
し、２.７ｇのＮ−ヨードスクシンイミドを加え、溶液
を室温で４時間撹拌した。反応混合物を１５０mlの飽和
ＮａＨＣＯ3水溶液および１５０mlの飽和Ｎａ2ＣＯ3水
溶液の混合物にゆっくりと滴加した。それをそれぞれ１
５０mlのＥＡを用いて３回抽出し、有機相をＮａ2ＳＯ4
上で乾燥し、溶媒を真空下で除去した。ＭＴＢを使用し
てシリカゲル上のクロマトグラフィーにより処理して
３.６ｇの無色の油状物を得た。 Ｒf（ＭＴＢ）＝０.５１ ＭＳ（ＥＳ）：３５３(Ｍ＋Ｈ)+ B) 2-Isopropyl-5-iodobenzenesulfonic acid N, N'-dimethylimidamide 2.7 g of 2-isopropylbenzenesulfonic acid N, N '
- the dimethyliminio dummy de was dissolved in CF 3 SO 3 H in 10 ml, added N- iodosuccinimide 2.7 g, the solution was stirred for 4 hours at room temperature. The reaction mixture was slowly added dropwise to a mixture of 150 ml saturated aqueous NaHCO 3 solution and 150 ml saturated aqueous Na 2 CO 3 solution. Each one
It is extracted three times with 50 ml of EA, the organic phase is Na 2 SO 4
Dried above and removed solvent under vacuum. Chromatography on silica gel using MTB yielded 3.6 g of a colorless oil. R f (MTB) = 0.51 MS (ES): 353 (M + H) +

【００３８】ｃ） ２−イソプロピル−５−ｎ−ブトキ
シカルボニルベンゼンスルホン酸Ｎ,Ｎ′−ジメチルイ
ミダミド ３.６ｇの２−イソプロピル−５−ヨードベンゼンスル
ホン酸Ｎ,Ｎ′−ジメチルイミダミド、３７.６mgの酢酸
Ｐｄ(II)、６９.２mgの１,３−ビス（ジフェニルホスフ
ィノ）プロパンおよび５.１mlのトリ−ｎ−ブチルアミ
ンを１１mlのｎ−ブタノールおよび２２mlのＤＭＦに溶
解し、溶液を１００℃で６時間撹拌した。反応混合物を
２５０mlの飽和ＮａＨＣＯ3水溶液に取り、１００mlの
水を加え、混合物をそれぞれ１５０mlのＥＡを用いて３
回抽出した。有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、溶媒を真
空下で除去した。ＥＡ／ＨＥＰ＝１：１を使用してシリ
カゲル上のクロマトグラフィーにより処理して３４０mg
の無色の油状物を得た。 Ｒf（ＥＡ／ＨＥＰ １：１）＝０.２１ ＭＳ（ＥＳ）：３２７(Ｍ＋Ｈ)+ C) 2-Isopropyl-5-n-butoxycarbonylbenzenesulfonic acid N, N'-dimethylimidamide 3.6 g of 2-isopropyl-5-iodobenzenesulfonic acid N, N'-dimethylimidamide, 37 0.6 mg of Pd (II) acetate, 69.2 mg of 1,3-bis (diphenylphosphino) propane and 5.1 ml of tri-n-butylamine were dissolved in 11 ml of n-butanol and 22 ml of DMF. The mixture was stirred at 100 ° C for 6 hours. The reaction mixture is taken up in 250 ml of saturated aqueous NaHCO 3 solution, 100 ml of water are added and the mixture is taken up with 150 ml of EA each time
Extracted times. The organic phase was dried over Na 2 SO 4 and the solvent was removed under vacuum. 340 mg after chromatography by silica gel using EA / HEP = 1: 1.
Of colorless oil was obtained. R f (EA / HEP 1: 1) = 0.21 MS (ES): 327 (M + H) +

【００３９】ｄ） ２−イソプロピル−５−グアニジノ
カルボニルベンゼンスルホン酸Ｎ,Ｎ′−ジメチルイミ
ダミド １７７mgのグアニジン塩酸塩を２.５mlのＤＭＦに溶解
し、２.５mlのＤＭＦ中における１９０mgのカリウムｔ
−ブトキシドの溶液を加えた。混合物を室温で１時間撹
拌し、５mlのＤＭＦ中における１１０mgの２−イソプロ
ピル−５−ｎ−ブトキシカルボニルベンゼンスルホン酸
Ｎ,Ｎ′−ジメチルイミダミドの溶液を加えた。反応混
合物を室温で２４時間撹拌し、１００mlの飽和ＮａＨＣ
Ｏ3水溶液中で撹拌し、それぞれ１００mlのＥＡを用い
て３回抽出した。有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、溶媒
を真空下で除去した。ＥＡ／ＭｅＯＨ＝１：８を使用し
てシリカゲル上のクロマトグラフィーにより処理して３
２mgの白色の固体を得た。融点１４８℃（分解）。 Ｒf（ＥＡ／ＭｅＯＨ １：８）＝０.２１ ＭＳ（ＥＳ）：３１２(Ｍ＋Ｈ)+ D) 2-Isopropyl-5-guanidinocarbonylbenzenesulfonic acid N, N'-dimethylimidamide 177 mg of guanidine hydrochloride are dissolved in 2.5 ml of DMF and 190 mg of potassium t in 2.5 ml of DMF.
-A solution of butoxide was added. The mixture was stirred at room temperature for 1 hour and a solution of 110 mg 2-isopropyl-5-n-butoxycarbonylbenzenesulfonic acid N, N'-dimethylimidamide in 5 ml DMF was added. The reaction mixture was stirred at room temperature for 24 hours and 100 ml of saturated NaHC
It was stirred in an aqueous O 3 solution and extracted 3 times with 100 ml of EA each. The organic phase was dried over Na 2 SO 4 and the solvent was removed under vacuum. Chromatography on silica gel using EA / MeOH = 1: 8 3
2 mg of white solid was obtained. Melting point 148 ° C (decomposition). R f (EA / MeOH 1: 8) = 0.21 MS (ES): 312 (M + H) +

【００４０】〔薬理試験データ〕 ウサギの赤血球のＮａ+／Ｈ+交換体の阻害 ニュージーランド産のシロウサギ（Ivanovas）に２％の
コレステロールを含む標準食を６週間与えてＮａ+／Ｈ+
交換を活性化し、Ｎａ+／Ｈ+交換による赤血球へのＮａ
+の流入量を炎光分析で測定できるようにした。血液を
耳の動脈から採取し、２５ＩＵのカリウムヘパリンを使
用して非凝固性にした。各試料の一部を遠心分離による
ヘマトクリットの二重反復測定に使用した。それぞれ１
００μｌのアリコートを使用して赤血球のＮａ+出発含
量を測定した。[Pharmacological Test Data] Inhibition of Na + / H + Exchanger of Rabbit Erythrocytes White rabbits (Ivanovas) from New Zealand were fed a standard diet containing 2% cholesterol for 6 weeks to give Na + / H +.
Activates exchange and Na into red blood cells by Na + / H + exchange
The inflow amount of + was made to be able to be measured by flame photometry. Blood was drawn from the ear artery and rendered noncoagulant using 25 IU of potassium heparin. A portion of each sample was used for duplicate hematocrit measurements by centrifugation. 1 each
Aliquots of 00 μl were used to measure the Na + starting content of red blood cells.

【００４１】アミロライド感受性ナトリウム流入量を測
定するために、それぞれ１００μｌの血液試料をそれぞ
れ５mlの高浸透性塩−スクロース培地（１４０ミリモル
／リットルのＮａＣｌ、３ミリモル／リットルのＫＣ
ｌ、１５０ミリモル／リットルのスクロース、０.１ミ
リモル／リットルのウアバイン、２０ミリモル／リット
ルのトリス−ヒドロキシメチルアミノメタン）中、pH
７.４および３７℃でインキュベートした。次に、赤血
球を氷冷ＭｇＣｌ2ウアバイン溶液（１１２ミリモル／
リットルのＭｇＣｌ2、０.１ミリモル／リットルのウア
バイン）で３回洗浄し、２.０mlの蒸留水で溶血させ
た。細胞内ナトリウム含量を炎光分析により測定した。To determine the amiloride-sensitive sodium influx, 100 μl of each blood sample was added to 5 ml of each hyperosmolar salt-sucrose medium (140 mmol / l NaCl, 3 mmol / l KC).
1, 150 mmol / l sucrose, 0.1 mmol / l ouabain, 20 mmol / l tris-hydroxymethylaminomethane), pH
Incubated at 7.4 and 37 ° C. The red blood cells were then treated with ice-cold MgCl 2 ouabain solution (112 mmol /
It was washed three times with 1 liter of MgCl 2 and 0.1 mmol / liter of ouabain) and hemolyzed with 2.0 ml of distilled water. Intracellular sodium content was measured by flame photometry.

【００４２】正味のＮａ+流入量をナトリウム出発含量
とインキュベーション後の赤血球のナトリウム含量との
差から計算した。アミロライドで阻害可能なナトリウム
流入量は３×１０-4モル／リットルのアミロライドを用
いた場合と用いない場合のインキュベーション後の赤血
球のナトリウム含量の差から得た。この手順を本発明の
化合物の場合にも使用した。Net Na + influx was calculated from the difference between the sodium starting content and the sodium content of the erythrocytes after incubation. The amiloride-inhibitable sodium influx was obtained from the difference in the sodium content of erythrocytes after incubation with and without 3 × 10 −4 mol / l amiloride. This procedure was also used for the compounds of the invention.

【００４３】結果 Ｎａ+／Ｈ+交換体の阻害実施例 ＩＣ50（ミリモル／リットル） １ ０.６８ ２ ０.０５３ ３ ２ ４ ６Results Inhibition of Na + / H + exchanger Example IC 50 (mmol / l) 1 0.68 2 0.053 3 2 4 6

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/165 ＡＣＳ Ａ６１Ｋ 31/165 ＡＣＳ ＡＣＶ ＡＣＶ ＡＤＰ ＡＤＰ ＡＤＵ ＡＤＵ ＡＥＤ ＡＥＤ (72)発明者 ヤン−ローベルト・シユヴアルク ドイツ連邦共和国65929フランクフルト. ローレライシユトラーセ63 (72)発明者 アンドレーアス・ヴアイヒエルト ドイツ連邦共和国63329エーゲルスバハ. ライプツイガーシユトラーセ21 (72)発明者 ハンス・ヨーヘン・ラング ドイツ連邦共和国65719ホーフハイム．リ ユーデスハイマーシユトラーセ７ (72)発明者 ウードー・アルブス ドイツ連邦共和国61197フロールシユタト. アム・レーマーカステル９ (72)発明者 ヴオルフガング・シヨルツ ドイツ連邦共和国65760エシユボルン．ウ ンターオルトシユトラーセ30─────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of the front page (51) Int.Cl. 6 Identification code Internal reference number FI Technical indication location A61K 31/165 ACS A61K 31/165 ACS ACV ACV ADP ADP ADU ADU AED AED (72) Inventor Yang- Robert Schuv-Arc Germany 65929 Frankfurt. Lorelei Syutraße 63 (72) Inventor Andreas Wueichert Germany 63329 Egelsbach. Leipziger Schuttraße 21 (72) Inventor Hans Jochen Lang 65719 Hofheim. Reu Desheimer Schutlerse 7 (72) Inventor Udo Arbus, Federal Republic of Germany 61197 Flor Schutt. Am Remarkastel 9 (72) Inventor Wolfgang Schjorz, Federal Republic of Germany 65760 Esyuborn. Winter Ortho Shutrase 30

Claims (17)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項１】 式Ｉ 【化１】 〔式中、３個の置換基Ｒ(１)、Ｒ(２)およびＲ(３)のう
ち少なくとも１個は未置換またはフェニル部分が１、
２、３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有す
るアルキル、２、３、４、５、６、７もしくは８個の炭
素原子を有するアルケニル、−(ＣＨ2)m−Ｒ(14)、Ｆ、
Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｃ≡Ｎ、ＣＦ3、Ｒ(22)ＳＯ2−、Ｒ
(23)Ｒ(24)Ｎ−ＣＯ−、Ｒ(25)−ＣＯ−、Ｒ(26)Ｒ(27)
Ｎ−ＳＯ2−、−ＯＲ(35)、−ＳＲ(35)または−ＮＲ(3
5)Ｒ(36)からなる群より選択される１〜４個の基により
置換されるベンゾイルグアニジン 【化２】 であり；ｍは０、１または２であり；Ｒ(14)は未置換ま
たはＦ、Ｃｌ、−ＣＦ3、メチル、メトキシおよび−Ｎ
Ｒ(15)Ｒ(16)からなる群より選択される１〜３個の置換
基により置換される−(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキルまた
はフェニルであり；Ｒ(15)およびＲ(16)は互いに独立し
て水素または−ＣＨ3であり；Ｒ(22)、Ｒ(23)、Ｒ(25)
およびＲ(26)は互いに独立して１、２、３、４、５、
６、７もしくは８個の炭素原子を有するアルキル、２、
３、４、５、６、７もしくは８個の炭素原子を有するア
ルケニル、(ＣＨ2)nＲ(29)または−ＣＦ3であり；ｎは
０、１、２、３または４であり；Ｒ(29)は未置換または
Ｆ、Ｃｌ、−ＣＦ3、メチル、メトキシおよび−ＮＲ(3
0)Ｒ(31)からなる群より選択される１〜３個の置換基に
より置換される−(Ｃ3〜Ｃ7)−シクロアルキルまたはフ
ェニルであり；Ｒ(30)およびＲ(31)は水素または１、
２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルであ
り；あるいはＲ(23)、Ｒ(25)およびＲ(26)は水素であ
り；Ｒ(24)およびＲ(27)は互いに独立して水素または
１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルで
あり；あるいはＲ(23)およびＲ(24)、そしてＲ(26)およ
びＲ(27)は一緒になって５または６個のメチレン基であ
り、そのうち１個のＣＨ2基は酸素、−Ｓ−、−ＮＨ
−、−ＮＣＨ3または−Ｎ−ベンジルにより置換するこ
とができ；Ｒ(35)およびＲ(36)は互いに独立して水素ま
たは１、２、３、４、５もしくは６個の炭素原子を有す
るアルキルであり；あるいはＲ(35)およびＲ(36)は一緒
になって４〜７個のメチレン基であり、そのうち１個の
ＣＨ2基は酸素、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＮＣＨ3または−
Ｎ−ベンジルにより置換することができ；あるいはＲ(3
5)は未置換またはＦ、Ｃｌ、−ＣＦ3、メチル、メトキ
シ、ＳＯ2Ｒ(５)、ＳＯ2ＮＲ(６)Ｒ(７)および−ＮＲ(3
2)Ｒ(33)からなる群より選択される１〜３個の置換基に
より置換されるフェニルであり；Ｒ（５）は１、２、
３、４、５または６個の炭素原子を有するアルキルであ
り；Ｒ(６)およびＲ(７)は互いに独立して水素または
１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルで
あり；Ｒ(32)およびＲ(33)は互いに独立して水素または
１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルで
あり；あるいはＲ(35)は未置換またはＦ、Ｃｌ、Ｃ
Ｆ3、ＣＨ3、メトキシ、ヒドロキシル、アミノ、メチル
アミノおよびジメチルアミノからなる群より選択される
１〜３個の置換基により置換されるＣ1〜Ｃ9−ヘテロア
リールであり；そして他の置換基Ｒ(１)、Ｒ(２)および
Ｒ(３)はそれぞれの場合において互いに独立して１、
２、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有する
アルキル、(ＣＨ2)pＲ(10)であり；ｐは０、１、２、３
または４であり；Ｒ(10)は未置換またはＦ、Ｃｌ、−Ｃ
Ｆ3、メチル、メトキシ、−ＳＯ2ＮＲ(１７)Ｒ(８)およ
び−ＳＯ2Ｒ(９)からなる群より選択される１〜３個の
置換基により置換されるフェニルであり；Ｒ(17)および
Ｒ(８)は互いに独立して水素または１、２、３もしくは
４個の炭素原子を有するアルキルであり；Ｒ（９）は
１、２、３または４個の炭素原子を有するアルキルであ
り；あるいは他の基Ｒ(１)およびＲ(３)はそれぞれの場
合において水素であり、 Ｒ(４)は水素または１、２、３もしくは４個の炭素原子
を有するアルキルである〕のスルホンイミダミドまたは
その薬学的に許容しうる塩。1. A compound of the formula I [Wherein at least one of the three substituents R (1), R (2) and R (3) is unsubstituted or has a phenyl moiety of 1,
Alkyl having 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms, alkenyl having 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms, - (CH 2) m -R (14), F,
Cl, Br, I, -C≡N, CF 3, R (22) SO 2 -, R
(23) R (24) N-CO-, R (25) -CO-, R (26) R (27)
N-SO 2 -, - OR (35), - SR (35) or -NR (3
5) Benzoylguanidine substituted by 1 to 4 groups selected from the group consisting of R (36) In it; m is 0, 1 or 2; R (14) is unsubstituted or F, Cl, -CF 3, methyl, methoxy and -N
Substituted by one to three substituents selected from the group consisting of R (15) R (16) - (C 3 ~C 8) - cycloalkyl, or phenyl; R (15) and R (16 ), Independently of one another, is hydrogen or —CH 3 ; R (22), R (23), R (25)
And R (26) independently of each other are 1, 2, 3, 4, 5,
Alkyl having 6, 7 or 8 carbon atoms, 2,
Alkenyl having 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms, (CH 2 ) n R (29) or —CF 3 ; n is 0, 1, 2, 3 or 4; R (29) is unsubstituted or F, Cl, -CF 3, methyl, methoxy and -NR (3
0) is substituted by 1-3 substituents selected from the group consisting of R (31) - (C 3 ~C 7) - cycloalkyl, or phenyl; R (30) and R (31) is Hydrogen or 1,
Is alkyl having 2, 3 or 4 carbon atoms; or R (23), R (25) and R (26) are hydrogen; R (24) and R (27) are independently hydrogen Or alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms; or R (23) and R (24), and R (26) and R (27) taken together are 5 or 6 methylenes. And one of the CH 2 groups is oxygen, —S—, —NH
-, -NCH 3 or -N-benzyl; R (35) and R (36) independently of one another have hydrogen or 1, 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms. Alkyl; or R (35) and R (36) taken together are 4 to 7 methylene groups, of which one CH 2 group is oxygen, —S—, —NH—, —NCH 3 Or-
Can be replaced by N-benzyl; or R (3
5) is unsubstituted or F, Cl, -CF 3, methyl, methoxy, SO 2 R (5), SO 2 NR (6) R (7) and -NR (3
2) Phenyl substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of R (33); R (5) is 1, 2,
Alkyl having 3, 4, 5 or 6 carbon atoms; R (6) and R (7) independently of one another are hydrogen or alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms; R (32) and R (33) independently of one another are hydrogen or alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms; or R (35) is unsubstituted or F, Cl, C
F 3, CH 3, methoxy, hydroxyl, amino, C 1 -C 9 substituted by one to three substituents selected from the group consisting of methylamino and dimethylamino - heteroaryl; and the other substituents The radicals R (1), R (2) and R (3) are in each case independently of one another 1,
An alkyl having 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms, (CH 2 ) p R (10); p is 0, 1, 2, 3
Or 4; R (10) is unsubstituted or F, Cl, -C
F 3, methyl, methoxy, -SO 2 NR (17) R (8) and by 1 to 3 substituents selected from the group consisting of -SO 2 R (9) is phenyl which is substituted; R ( 17) and R (8) independently of one another are hydrogen or alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms; R (9) is alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms Or other radicals R (1) and R (3) are in each case hydrogen and R (4) is hydrogen or alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms] Sulfonimidamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 【請求項２】 置換基Ｒ(１)、Ｒ(２)およびＲ(３)のう
ち１個は未置換またはフェニル部分が１、２、３もしく
は４個の炭素原子を有するアルキル、２、３もしくは４
個の炭素原子を有するアルケニル、−(ＣＨ2)m−Ｒ(1
4)、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、Ｒ(22)ＳＯ2−、Ｒ(23)Ｒ(24)Ｎ
−ＣＯ−、Ｒ(25)−ＣＯ−、Ｒ(26)Ｒ(27)Ｎ−ＳＯ
2−、−ＯＲ(35)、−ＳＲ(35)および−ＮＲ(35)Ｒ(36)
からなる群より選択される１〜３個の置換基により置換
されるベンゾイルグアニジン 【化３】 であり；Ｒ(22)およびＲ(25)は互いに独立してメチルま
たは−ＣＦ3であり；Ｒ(23)、Ｒ(24)、Ｒ(26)およびＲ
(27)は互いに独立して水素またはメチルであり；ｍは
０、１または２であり；Ｒ(14)は未置換またはＦ、Ｃ
ｌ、−ＣＦ3、メチル、メトキシからなる群より選択さ
れる１〜２個の置換基により置換される−(Ｃ3〜Ｃ6)−
シクロアルキルまたはフェニルであり；Ｒ(35)およびＲ
(36)は互いに独立して水素または１、２、３もしくは４
個の炭素原子を有するアルキルであり；あるいはＲ(35)
およびＲ(36)は一緒になって４〜６個のメチレン基であ
り、そのうち１個のＣＨ2基は酸素、−Ｓ−、−ＮＨ−
または−ＮＣＨ3により置換することができ；あるいは
Ｒ(35)は未置換またはＦ、Ｃｌ、−ＣＦ3、メチル、メ
トキシ、ＳＯ2Ｒ(５)およびＳＯ2ＮＲ(６)Ｒ(７)からな
る群より選択される１〜２個の置換基により置換される
フェニルであり；Ｒ(５)は１、２、３または４個の炭素
原子を有するアルキルであり；Ｒ(６)およびＲ(７)は互
いに独立して水素、メチルまたはエチルであり；あるい
はＲ(35)は未置換またはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨ3および
メトキシからなる群より選択される１〜２個の置換基に
より置換されるＣ1〜Ｃ9−ヘテロアリールであり；そし
て他の置換基Ｒ(１)、Ｒ(２)およびＲ(３)はそれぞれの
場合において互いに独立して１、２、３、４、５もしく
は６個の炭素原子を有するアルキルまたは(ＣＨ2)pＲ(1
0)であり；ｐは０、１または２であり；Ｒ(10)は未置換
またはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、−ＳＯ2Ｎ
Ｒ(17)Ｒ(８)および−ＳＯ2Ｒ(９)からなる群より選択
される１〜２個の置換基により置換されるフェニルであ
り；Ｒ(17)およびＲ(８)は互いに独立して水素、メチル
またはエチルであり；Ｒ(９)はメチルまたはエチルであ
り；あるいは他の基Ｒ(１)およびＲ(３)はそれぞれの場
合において水素であり、Ｒ(４)は水素または１、２、３
もしくは４個の炭素原子を有するアルキルである請求項
１記載の式Ｉの化合物。2. One of the substituents R (1), R (2) and R (3) is unsubstituted or the phenyl moiety is alkyl having 2, 3, or 4 carbon atoms, 2,3. Or 4
Alkenyl having carbon atoms, - (CH 2) m -R (1
4), F, Cl, CF 3, R (22) SO 2 -, R (23) R (24) N
-CO-, R (25) -CO-, R (26) R (27) N-SO
2- , -OR (35), -SR (35) and -NR (35) R (36)
Benzoylguanidine substituted by 1 to 3 substituents selected from the group consisting of By and; R (22) and R (25) is methyl or -CF 3 independently of one another; R (23), R ( 24), R (26) and R
(27) independently of one another are hydrogen or methyl; m is 0, 1 or 2; R (14) is unsubstituted or F, C
l, -CF 3, substituted by one to two substituents selected from the group consisting of methyl, methoxy - (C 3 ~C 6) -
Cycloalkyl or phenyl; R (35) and R
(36) are each independently hydrogen or 1, 2, 3 or 4
Alkyl having 1 carbon atom; or R (35)
And R (36) together are 4 to 6 methylene groups, one of which CH 2 group is oxygen, --S--, --NH--.
Or -NCH 3 makes it possible to replace; or R (35) is unsubstituted or F, Cl, -CF 3, methyl, methoxy, SO 2 R (5) and SO 2 NR (6) R ( 7) R (5) is alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms; R (6) and R ( 7) independently of one another is hydrogen, methyl or ethyl; or R (35) is unsubstituted or by 1 to 2 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , CH 3 and methoxy. C 1 -C 9 -heteroaryl which is substituted; and the other substituents R (1), R (2) and R (3) are in each case independently of one another 1, 2, 3, 4, Alkyl having 5 or 6 carbon atoms or (CH 2 ) p R (1
0); p is 0, 1 or 2; R (10) is unsubstituted or F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy, —SO 2 N
R (17) R (8) and --SO 2 R (9) is phenyl substituted by 1 to 2 substituents selected from the group consisting of; R (17) and R (8) are independent of each other. R (9) is methyl or ethyl; or the other radicals R (1) and R (3) are in each case hydrogen and R (4) is hydrogen or 1, 2, 3
Or a compound of formula I according to claim 1 which is alkyl having 4 carbon atoms. 【請求項３】 置換基Ｒ(１)、Ｒ(２)およびＲ(３)のう
ち１個は未置換またはフェニル部分が１、２、３もしく
は４個の炭素原子を有するアルキル、Ｒ(14)、Ｆ、Ｃ
ｌ、ＣＦ3、Ｒ(22)ＳＯ2−、Ｒ(23)Ｒ(24)Ｎ−ＣＯ−、
Ｒ(25)−ＣＯ−、Ｒ(26)Ｒ(27)Ｎ−ＳＯ2−、−ＯＲ(3
5)、−ＳＲ(35)および−ＮＲ(35)Ｒ(36)からなる群より
選択される１〜２個の置換基により置換されるベンゾイ
ルグアニジン 【化４】 であり；Ｒ(22)およびＲ(25)は互いに独立してメチルま
たはＣＦ3であり；Ｒ(23)、Ｒ(24)、Ｒ(26)およびＲ(2
7)は互いに独立して水素またはメチルであり；Ｒ(14)は
未置換またはＦ、Ｃｌ、−ＣＦ3、メチルおよびメトキ
シからなる群より選択される１個の置換基により置換さ
れる−(Ｃ3〜Ｃ6)−シクロアルキルまたはフェニルであ
り；Ｒ(35)およびＲ(36)は互いに独立して水素または
１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルで
あり；あるいはＲ(35)は未置換またはＦ、Ｃｌ、−ＣＦ
3、メチル、メトキシ、ＳＯ2ＣＨ3およびＳＯ2ＮＲ(６)
Ｒ(７)からなる群より選択される１個の置換基により置
換されるフェニルであり；Ｒ(６)およびＲ(７)は互いに
独立して水素、メチルまたはエチルであり；あるいはＲ
(35)は未置換またはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、ＣＨ3およびメト
キシからなる群より選択される１個の置換基により置換
されるＣ1〜Ｃ9−ヘテロアリールであり；そして他の置
換基Ｒ(１)、Ｒ(２)およびＲ(３)はそれぞれの場合にお
いて互いに独立して１、２、３もしくは４個の炭素原子
を有するアルキル、または未置換もしくはＦ、Ｃｌ、Ｃ
Ｆ3、メチル、メトキシ、−ＳＯ2ＮＲ(17)Ｒ(８)および
−ＳＯ2ＣＨ3からなる群より選択される１個の置換基に
より置換されるフェニルであり；Ｒ(17)およびＲ(８)は
互いに独立して水素、メチルまたはエチルであり；ある
いはＲ(１)は水素または１、２、３もしくは４個の炭素
原子を有するアルキルであり；あるいはＲ(３)は水素で
あり；Ｒ(４)は水素または１、２、３もしくは４個の炭
素原子を有するアルキルである請求項１記載の式Ｉの化
合物。3. One of the substituents R (1), R (2) and R (3) is unsubstituted or the phenyl moiety is an alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms, R (14 ), F, C
l, CF 3, R (22 ) SO 2 -, R (23) R (24) N-CO-,
R (25) -CO-, R ( 26) R (27) N-SO 2 -, - OR (3
5), -SR (35) and -NR (35) R (36) substituted benzoylguanidines substituted with 1 to 2 substituents. R (22) and R (25) independently of one another are methyl or CF 3 ; R (23), R (24), R (26) and R (2
7) is independently of one another are hydrogen or methyl; R (14) is unsubstituted or F, Cl, -CF 3, substituted by one substituent selected from the group consisting of methyl and methoxy - ( C 3 -C 6 ) -Cycloalkyl or phenyl; R (35) and R (36) independently of one another are hydrogen or alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms; 35) is unsubstituted or F, Cl, -CF
3 , methyl, methoxy, SO 2 CH 3 and SO 2 NR (6)
R (7) is phenyl substituted by one substituent selected from the group consisting of R (7); R (6) and R (7) are independently of each other hydrogen, methyl or ethyl;
(35) is C 1 -C 9 -heteroaryl which is unsubstituted or substituted by one substituent selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , CH 3 and methoxy; and other substituents R (1), R (2) and R (3) are in each case independently of one another alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms, or unsubstituted or F, Cl, C
F 3, methyl, methoxy, -SO 2 NR (17) R (8) and by one substituent selected from the group consisting of -SO 2 CH 3 phenyl substituted; R (17) and R (8) independently of one another is hydrogen, methyl or ethyl; or R (1) is hydrogen or alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms; or R (3) is hydrogen R (4) is hydrogen or alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms. 【請求項４】 化合物IV 【化５】 （式中、少なくとも１個の置換基Ｒ(１″)、Ｒ(２″)ま
たはＲ(３″)はＲ(１)、Ｒ(２)およびＲ(３)のように定
義されるが、グアニジン基の代わりに容易に除去できる
脱離基Ｌを有する）の容易に求核的に除去できる脱離基
Ｌをグアニジンと置換する、請求項１記載の化合物Ｉの
製造法。4. Compound IV (Wherein at least one substituent R (1 ″), R (2 ″) or R (3 ″) is defined as R (1), R (2) and R (3), A process for the preparation of compound I according to claim 1, wherein the easily nucleophilically removable leaving group L (which has an easily removable leaving group L instead of the guanidine group) is replaced with guanidine. 【請求項５】 不整脈の治療のための薬剤の製造におけ
る請求項１記載の化合物Ｉの使用。5. Use of compound I according to claim 1 in the manufacture of a medicament for the treatment of arrhythmias. 【請求項６】 有効量の請求項１記載の化合物Ｉを慣用
の添加剤と混合し、そしてそれを適当な投与形態で投与
することからなる不整脈の治療法。6. A method for treating arrhythmias, which comprises mixing an effective amount of the compound I according to claim 1 with conventional additives and administering it in a suitable dosage form. 【請求項７】 心筋梗塞の治療または予防のための薬剤
の製造における請求項１記載の化合物Ｉの使用。7. Use of compound I according to claim 1 in the manufacture of a medicament for the treatment or prevention of myocardial infarction. 【請求項８】 狭心症の治療または予防のための薬剤の
製造における請求項１記載の化合物Ｉの使用。8. Use of compound I according to claim 1 in the manufacture of a medicament for the treatment or prevention of angina. 【請求項９】 心臓の虚血症状の治療または予防のため
の薬剤の製造における請求項１記載の化合物Ｉの使用。9. Use of compound I according to claim 1 in the manufacture of a medicament for the treatment or prevention of cardiac ischemic conditions. 【請求項１０】 末梢および中枢神経系の虚血症状並び
に卒中の治療または予防のための薬剤の製造における請
求項１記載の化合物Ｉの使用。10. Use of compound I according to claim 1 in the manufacture of a medicament for the treatment or prevention of peripheral and central nervous system ischemic conditions and stroke. 【請求項１１】 末梢器官および四肢の虚血症状の治療
または予防のための薬剤の製造における請求項１記載の
化合物Ｉの使用。11. Use of compound I according to claim 1 in the manufacture of a medicament for the treatment or prophylaxis of ischemic conditions in peripheral organs and extremities. 【請求項１２】 ショック状態の治療のための薬剤の製
造における請求項１記載の化合物Ｉの使用。12. Use of compound I according to claim 1 in the manufacture of a medicament for the treatment of shock conditions. 【請求項１３】 外科手術および臓器移植に使用される
薬剤の製造における請求項１記載の化合物Ｉの使用。13. Use of compound I according to claim 1 in the manufacture of a medicament for use in surgery and organ transplantation. 【請求項１４】 外科的に処置される移植組織の保存お
よび貯蔵のための薬剤の製造における請求項１記載の化
合物Ｉの使用。14. Use of compound I according to claim 1 in the manufacture of a medicament for the preservation and storage of surgically treated implants. 【請求項１５】 細胞増殖が一次的または二次的原因で
ある病気の治療のための薬剤の製造における請求項１記
載の化合物Ｉの使用、したがって抗アテローム性動脈硬
化症剤；糖尿病性後期合併症、ガン疾患、肺線維症、肝
臓の線維症または腎臓の線維症のような線維形成疾患お
よび前立腺過形成に対する薬剤としてのそれらの使用。15. Use of a compound I according to claim 1 in the manufacture of a medicament for the treatment of diseases in which cell proliferation is the primary or secondary cause, therefore an anti-atherosclerotic agent; a diabetic late complication. And their use as agents for fibrogenic diseases such as illness, cancer diseases, pulmonary fibrosis, liver fibrosis or renal fibrosis and prostatic hyperplasia. 【請求項１６】 Ｎａ+／Ｈ+交換体の阻害、並びに高血
圧および増殖性疾患の診断のための科学手段の製造にお
ける請求項１記載の化合物Ｉの使用。16. Use of a compound I according to claim 1 in the inhibition of the Na + / H + exchanger and in the manufacture of scientific means for the diagnosis of hypertension and proliferative disorders. 【請求項１７】 有効量の、請求項１〜３の何れかの項
記載の式Ｉの化合物を含有する薬剤。17. A medicament containing an effective amount of a compound of formula I according to any of claims 1-3.
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