JPH09165388A - Carbapenem compound, its production and drug - Google Patents

Abstract

PROBLEM TO BE SOLVED: To obtain a new carbapenem compound useful as an antibacterial drug having high antimicrobial activity, safety and oral absorption ability against a variety of pathogenic bacterias such as gram-positive and gram-nega tive bacteria, etc., by reaction of a specific carbapenem compound with a com pound containing a mercapto group. SOLUTION: This compound is a new carbapenem compound of formula I [R<1> is a substituted lower alkyl; R<2> is H or a lower alkyl; Y stands for a linkage or a substituted lower alkylene; W is a moiety or the like of formula II (Ring A is a pyrimidine ring which may be hydrogenated or substituted; X is a substituted hetero atom and may form a ring in combination with a nitrogen atom constituting the ring A)] and useful as an antibacterial drug having excellent antibacterial activity, safety and oral absorption property against a wide rang of pathogenic bacterial such as gram-positive and gram-negative bacteria, etc. This compound is obtained by reacting a carbapenem compound of formula III (L is an eliminating group) with a compound of formula: HS-Y-W containing a mercapto group.

Description

【発明の詳細な説明】Detailed Description of the Invention

【０００１】[0001]

【発明の属する技術分野】本発明は、優れた抗菌作用を
有し、注射剤としてのみならず経口的にも投与しうる新
規カルバペネム化合物、その製造法および抗菌剤に関す
る。TECHNICAL FIELD The present invention relates to a novel carbapenem compound which has an excellent antibacterial activity and can be administered not only as an injection but also orally, its production method and an antibacterial agent.

【０００２】[0002]

【従来の技術】従来より、チエナマイシンに代表される
カルバペネム系抗生物質については多数の報告がある。
チエナマイシンは優れた抗菌活性を持つものの、生体内
に存在する分解酵素であるデヒドロペプチダーゼ−Ｉ
（ＤＨＰ−Ｉ）に対して不安定であるなどの問題がある
ため、臨床適用されることがなかった。チエナマイシン
の類縁体であるイミペネムはＤＨＰ−Ｉの阻害剤である
シラスタチンと併用することによって臨床効果を現わす
ことが知られている。その後、数多くの研究がなされ、
カルバペネムの１β位にメチル基を、２位に３−ピロリ
ジニルチオ基を導入すると抗菌活性、ＤＨＰ−Ｉ安定性
ともに改善されたカルバペネム化合物が得られることが
明らかにされている（特開昭６０−２３３０７６、特開
平５−４９８８など）。しかし、カルバペネムの２位に
水素化されていてもよい５−ピリミジルチオ基を持つカ
ルバペネムについては研究例が非常に少なく、その特徴
も十分明らかにされているとは言えない。たとえば、特
開昭５７−１５８７８４には一般式2. Description of the Related Art There have been many reports on carbapenem antibiotics represented by thienamycin.
Although thienamycin has excellent antibacterial activity, it is dehydropeptidase-I, a degrading enzyme present in the body.
Due to problems such as instability to (DHP-I), it was not applied clinically. It is known that imipenem, an analog of thienamycin, exhibits a clinical effect when used in combination with cilastatin, an inhibitor of DHP-I. After that, a lot of research was done,
It has been shown that a carbapenem compound having improved antibacterial activity and DHP-I stability can be obtained by introducing a methyl group at the 1β-position and a 3-pyrrolidinylthio group at the 2-position of the carbapenem (Japanese Patent Application Laid-Open No. Sho 60). 233076, JP-A-5-4988, etc.). However, there are very few studies on the carbapenem having a 5-pyrimidylthio group which may be hydrogenated at the 2-position of the carbapenem, and it cannot be said that its characteristics have been sufficiently clarified. For example, JP-A-57-158784 discloses a general formula

【化１３】 〔式中、Ｒ¹は水素原子または−ＣＲ⁴Ｒ⁵Ｒ⁶基（式中、
Ｒ⁴は水素原子、ヒドロキシル基、または保護されたヒ
ドロキシル基を；Ｒ⁵およびＲ⁶は水素原子、アルキル
基、アルケニル基、アルキニル基、アルアルキル基また
はアリール基を；またはＲ⁵とＲ⁶は一緒になって隣接す
る炭素原子と共に環を形成していることを示す。）を；
Ｒ²は水素原子またはカルボキシル保護基を；Ｒ³は水素
原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アル
アルキル基、アリール基または−ＳＯ₂Ｒ⁷基（式中、Ｒ
⁷はヒドロキシル基、アルキル基、アルケニル基、アル
キニル基、アルアルキル基またはアリール基を示す。）
を；Ｚは酸素原子、硫黄原子または−Ｎ（Ｒ⁸）−基
（式中、Ｒ⁸はＲ³と同じ意味を示す。）を；ｍは０また
は１を；ｎは０、１、２または３を示す。〕で表わされ
るカルバペネム化合物およびその塩が開示されており、
その実施例中には２（１Ｈ）−オキソ−３,４,５,６−
テトラヒドロピリミジン−５−イルチオ基をカルバペネ
ムの２位に持つ化合物が具体的に記載されている。Embedded image [Wherein, R ¹ represents a hydrogen atom or a —CR ⁴ R ⁵ R ⁶ group (wherein,
R ⁴ is hydrogen, hydroxyl or protected hydroxyl; R ⁵ and R ⁶ are hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, aralkyl or aryl; or R ⁵ and R ⁶ are Indicates that together they form a ring with adjacent carbon atoms. );
R ² represents a hydrogen atom or a carboxyl protecting group; R ³ represents a hydrogen atom, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, an aralkyl group, an aryl group or a —SO ₂ R ⁷ group
⁷ represents a hydroxyl group, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, an aralkyl group or an aryl group. )
The; Z is oxygen atom, sulfur atom or -N (R ⁸⁾ - group (wherein, R ⁸ has the same meaning as R ^3.) The; m is 0 or 1; n is 0, 1, 2 Or 3 is indicated. ] A carbapenem compound represented by the following and a salt thereof are disclosed,
In that example 2 (1H) -oxo-3,4,5,6-
A compound having a tetrahydropyrimidin-5-ylthio group at the 2-position of the carbapenem is specifically described.

【０００３】また、特開昭５８−１９８４８６には一般
式Further, JP-A-58-198486 discloses a general formula

【化１４】 〔式中、Ｒ¹は水素原子、アルキル基、アルコキシ基ま
たはＲ⁵Ａ−基（式中、Ｒ⁵は水酸基、アルコキシ基、ア
シルオキシ基、アルキルスルホニルオキシ基、アリール
スルホニルオキシ基、トリアルキルシリルオキシ基、メ
ルカプト基、アルキルチオ基、アミノ基またはアシルア
ミノ基を示し、Ａはトリフルオロメチル基若しくはフェ
ニル基で置換されていてもよいアルキレン基を示す。）
を表わし、Ｒ²は水素原子、アルキル基、シクロアルキ
ル基をまたは低級アルコキシ基、シアノ基、アルコキシ
カルボニル基若しくはハロゲン原子で置換されたアルキ
ル基を表わし、Ｒ³は水素原子またはアルキル基を表わ
し、Ｒ⁴は水素原子またはカルボキシル基の保護基を表
わし、Ｘはメチレンまたは硫黄原子を表わし、ｍは０乃
至３を表わし、ｎは１乃至３を表わす。〕で表わされる
カルバペネム化合物およびその薬理上許容される塩が開
示されており、その中には２−メチル−３,４,５,６−
テトラヒドロピリミジン−５−イルチオ基をカルバペネ
ムの２位に持つ化合物が具体的に記載されている。Embedded image [In the formula, R ¹ is a hydrogen atom, an alkyl group, an alkoxy group or an R ⁵ A-group (in the formula, R ⁵ is a hydroxyl group, an alkoxy group, an acyloxy group, an alkylsulfonyloxy group, an arylsulfonyloxy group, a trialkylsilyloxy group. Group, a mercapto group, an alkylthio group, an amino group or an acylamino group, and A represents an alkylene group which may be substituted with a trifluoromethyl group or a phenyl group.)
R ² represents a hydrogen atom, an alkyl group, a cycloalkyl group or an alkyl group substituted with a lower alkoxy group, a cyano group, an alkoxycarbonyl group or a halogen atom, and R ³ represents a hydrogen atom or an alkyl group, R ⁴ represents a hydrogen atom or a protective group for a carboxyl group, X represents a methylene or a sulfur atom, m represents 0 to 3, and n represents 1 to 3. ] The carbapenem compound represented by these and its pharmacologically acceptable salt are disclosed, and among them, 2-methyl-3,4,5,6-
A compound having a tetrahydropyrimidin-5-ylthio group at the 2-position of the carbapenem is specifically described.

【０００４】また、特開昭６０−１３２９８５には式Further, Japanese Patent Laid-Open No. 60-132985 discloses the formula

【化１５】 の化合物及び薬学的に許容されるその塩Embedded image Compounds and pharmaceutically acceptable salts thereof

【化１６】 Ｒは、水素又は炭素数１〜６のアルキルである。）が開
示されており、その実施例中には２−アミノ−３,４,
５,６−テトラヒドロピリミジン−５−イルチオ基をカ
ルバペネムの２位に持つ化合物が具体的に記載されてい
る。そして、特開昭６０−２０２８８６には一般式Embedded image R is hydrogen or alkyl having 1 to 6 carbons. ) Are disclosed in the examples, and 2-amino-3,4,
A compound having a 5,6-tetrahydropyrimidin-5-ylthio group at the 2-position of the carbapenem is specifically described. And, in JP-A-60-202886, the general formula

【化１７】 〔式中、Ｒ¹およびＲ²は同一または異なる水素原子、
（ただしＲ¹およびＲ²がともに水素原子のものを除
く）、炭素数１〜１０個の未置換もしくは置換アルキ
ル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチ
オ、シクロアルキル、アリール、アラルキル、アラルケ
ニル、アラルキニルもしくはＲ¹とＲ²が一緒になって３
〜６員環を形成する基、またはハロゲン原子を、Ｒ³は
環炭素原子に１〜３個の同一または異なる窒素、酸素、
硫黄原子、スルフィニル、スルホニル、もしくはカルボ
ニル基が介在してもよい未置換または置換４〜８員環
を、Ｒ⁴は水素原子またはカルボキシ基の保護基を、お
よびＲ⁵は水素原子または炭素数１〜６個の未置換もし
くは置換アルキル基またはアルコキシ基を示す。〕を有
するカルバペネム誘導体およびその薬理上許容される塩
が開示されているが、カルバペネムの２位にピリミジン
環を有する具体的に記載されている化合物のピリミジン
環の２位の置換基は、メチル、エチル、メトキシメチ
ル、シアノメチル、ベンジル、イソプロピルおよびフル
オロメチルのみである。Embedded image [In the formula, R ¹ and R ² are the same or different hydrogen atoms,
(Provided that R ¹ and R ² are both hydrogen atoms), unsubstituted or substituted alkyl having 1 to 10 carbons, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylthio, cycloalkyl, aryl, aralkyl, aralkenyl, aralkynyl or R ¹ and R ² together 3
To a group forming a 6-membered ring, or a halogen atom, R ³ is 1 to 3 ring carbon atoms having the same or different nitrogen, oxygen,
An unsubstituted or substituted 4- to 8-membered ring which may be mediated by a sulfur atom, sulfinyl, sulfonyl or carbonyl group, R ⁴ is a hydrogen atom or a protecting group for a carboxy group, and R ⁵ is a hydrogen atom or a carbon number of 1 ~ 6 represent unsubstituted or substituted alkyl or alkoxy groups. ] And a pharmaceutically acceptable salt thereof are disclosed, the substituent at the 2-position of the pyrimidine ring of the specifically described compound having a pyrimidine ring at the 2-position of the carbapenem is methyl, Only ethyl, methoxymethyl, cyanomethyl, benzyl, isopropyl and fluoromethyl.

【０００５】[0005]

【発明が解決しようとする課題】従来のカルバペネム化
合物は、一般にグラム陽性菌およびグラム陰性菌に対し
抗菌活性を示すが、その抗菌活性が十分でなかったり、
物理化学的性質や体内での安定性特に腎デヒドロペプチ
ダーゼ−１（ＤＨＰ−1）等に対する安定性に問題があ
ったりする。そのため優れた抗菌活性を持つとともに生
体内で安定で優れた体内動態を示し、場合によっては経
口的に用いることも可能な安全性の高いカルバペネム化
合物の出現が強く望まれていた。Conventional carbapenem compounds generally exhibit antibacterial activity against Gram-positive bacteria and Gram-negative bacteria, but their antibacterial activities are not sufficient,
There are problems with physicochemical properties and stability in the body, especially stability against renal dehydropeptidase-1 (DHP-1) and the like. Therefore, the appearance of a highly safe carbapenem compound which has excellent antibacterial activity, shows stable and excellent pharmacokinetics in vivo, and can be used orally in some cases, has been strongly desired.

【０００６】[0006]

【課題を解決するための手段】本発明者らは、鋭意種々
検討を加えた結果、従来知られていたカルバペネムの２
位に(1)２−置換されたヘテロ原子−３,４,５,６−テト
ラヒドロピリミジン−５−イルチオ基および(2)置換さ
れていてもよい２−オキソペルヒドロピリミジン−５−
イルチオ、２−チオキソペルヒドロピリミジン−５−イ
ルチオ、２−オキソペルヒドロオキサジン−５−イルチ
オ、２−チオキソペルヒドロオキサジン−５−イルチ
オ、２−オキソペルヒドロチアジン−５−イルチオまた
は２−チオキソペルヒドロチアジン−５−イルチオ基を
導入した化合物を初めて合成し、この化合物がその特異
な化学構造に基づいて、予想外にも緑膿菌を含むグラム
陽性菌からグラム陰性菌に至る幅広い病原菌に対し優れ
た抗菌作用を示すとともに、化学的安定性及び生体内安
定性特にＤＨＰ−Ｉに対する安定性等、さらに場合によ
っては優れた経口吸収性等を示すことを見いだし、これ
らに基づいて本発明を完成した。Means for Solving the Problems As a result of intensive investigations, the inventors of the present invention have found that the conventionally known carbapenem 2
Position (1) 2-substituted heteroatom-3,4,5,6-tetrahydropyrimidin-5-ylthio group and (2) optionally substituted 2-oxoperhydropyrimidine-5-
Ilthio, 2-thioxoperhydropyrimidin-5-ylthio, 2-oxoperhydrooxazin-5-ylthio, 2-thioxoperhydrooxazin-5-ylthio, 2-oxoperhydrothiazin-5-ylthio or 2 -A compound with a thioxoperhydrothiazin-5-ylthio group introduced was synthesized for the first time, and this compound unexpectedly changed from a Gram-positive bacterium containing Pseudomonas aeruginosa to a Gram-negative bacterium based on its unique chemical structure. It has been found that it exhibits excellent antibacterial activity against a wide range of pathogenic bacteria, chemical stability and in vivo stability, particularly stability against DHP-I, and in some cases, excellent oral absorption and the like, and based on these findings And completed the present invention.

【０００７】すなわち、本発明は（１）式（Ｉ）：That is, the present invention is of the formula (I):

【化１８】 〔式中、Ｒ¹は置換されていてもよい低級アルキル基
を、Ｒ²は水素原子または低級アルキル基を、Ｙは結合
手または置換されていてもよい低級アルキレン基を、Ｗ
は式Embedded image [Wherein R ¹ is an optionally substituted lower alkyl group, R ² is a hydrogen atom or a lower alkyl group, Y is a bond or an optionally substituted lower alkylene group, and W is
Is the expression

【化１９】 （式中、環Ａは水素化されていてもよく、置換されてい
てもよいピリミジン環を、Ｘは置換されたヘテロ原子を
示し、Ｘは環Ａの構成窒素原子と一緒になって環を形成
してもよい。）で表される基または式Embedded image (In the formula, ring A is a pyrimidine ring which may be hydrogenated or may be substituted, X represents a substituted hetero atom, and X represents a ring together with a constituent nitrogen atom of ring A. May be formed) or a group or formula represented by

【化２０】 （式中、ＱはＮＨ、酸素原子または窒素原子を、Ｘ’は
オキソ基またはチオキソ基を示し、環Ａ’は置換されて
いてもよい。ただし、ＱがＮＨでありかつＸがオキソ基
のときはＲ²は低級アルキル基を示す。）で表される基
を示す。〕で表されるカルバペネム化合物もしくはその
エステルまたはその塩（以下、化合物（Ｉ）と略称する
こともある）、（２）式（Ｉａ）：Embedded image (In the formula, Q represents NH, an oxygen atom or a nitrogen atom, X ′ represents an oxo group or a thioxo group, and ring A ′ may be substituted, provided that Q is NH and X is an oxo group. And R ² represents a lower alkyl group.). ] The carbapenem compound represented by these, its ester, or its salt (it may be abbreviated as compound (I) hereafter), (2) Formula (Ia):

【化２１】 〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表されるカル
バペネム化合物もしくはそのエステルまたはその塩であ
る前記（１）記載の化合物、Embedded image [The symbols in the formula are as defined above. ] The compound according to (1) above, which is a carbapenem compound represented by:

【０００８】（３）式（Ｉｂ）：(3) Formula (Ib):

【化２２】 〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表されるカル
バペネム化合物もしくはそのエステルまたはその塩であ
る前記（１）記載の化合物、（４）式（Ｉａ−１）：Embedded image [The symbols in the formula are as defined above. ] The carbapenem compound represented by the following or its ester or its salt, The compound of the said (1) description, (4) Formula (Ia-1):

【化２３】 〔式中、Ｘ¹は置換されたヘテロ原子を、その他の記号
は前記と同意義を示す。〕で表される化合物もしくはそ
のエステルまたはその塩である前記（２）記載の化合
物、（５）式（Ｉａ−２）：Embedded image [In the formula, X ¹ represents a substituted hetero atom, and other symbols have the same meanings as described above. ] The compound represented by the above (2) which is a compound represented by the following, or an ester thereof, or a salt thereof, (5) formula (Ia-2):

【化２４】 〔式中、Ｘ²はヘテロ原子を、環Ｂは水素化されていて
もよい複素環を、その他の記号は前記と同意義を示
す。〕で表される化合物もしくはそのエステルまたはそ
の塩である前記（２）記載の化合物、（６）式（II）：Embedded image [In the formula, X ² represents a hetero atom, ring B represents an optionally hydrogenated hetero ring, and other symbols have the same meanings as described above. ] The compound represented by the above (2), which is a compound represented by the following formula or an ester thereof, or a salt thereof, (6) Formula (II):

【化２５】 〔式中、Ｌは脱離基を、その他の記号は前記と同意義を
示す。〕で表される化合物もしくはそのエステルまたは
その塩と、式（III）： ＨＳ−Ｙ−Ｗ 〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表わされる化
合物またはその塩とを反応させることを特徴とする前記
（１）記載の化合物の製造法、（７）前記（１）記載の
化合物を含有する医薬、および（８）抗菌剤である前記
（７）記載の医薬等に関する。Embedded image [Wherein, L represents a leaving group, and other symbols have the same meanings as described above. ] The compound represented by these, its ester, or its salt, and a formula (III): HS-Y-W [The symbol in a formula shows the same meaning as the above. ] The compound or its salt represented by these is made to react, The manufacturing method of the compound of the said (1) description, (7) The pharmaceutical containing the compound of the said (1), and (8) antibacterial agent The present invention also relates to the drug etc. described in (7) above.

【０００９】本発明の化合物（Ｉ）はグラム陽性菌から
グラム陰性菌に至る幅広い病原菌に対し優れた抗菌作用
を示し、しかも優れた化学的および対ＤＨＰ−１安定性
等を持ち、皮下注射または経口的投与により抗細菌活性
を示す。上記式中、Ｒ¹で示される置換されていてもよ
い低級アルキル基の低級アルキル基としては、例えば直
鎖状または分枝状のＣ_1-4アルキル基（例、メチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルな
ど）等が用いられ、その置換基としては、たとえばシア
ノ基、アミノ基、モノまたはジＣ_1-4アルキルアミノ基
（例、メチルアミノ、ジメチルアミノなど）、ヒドロキ
シル基、Ｃ_1-4アルキルオキシ基（例、メトキシ、エト
キシなど）、カルバモイルオキシ基、Ｃ_1-4アルキルチ
オ基（例、メチルチオ、エチルチオなど）、Ｃ_1-4アル
キルスルホニル基（例、メチルスルホニル、エチルスル
ホニルなど）、ハロゲン（例、フルオロ、クロロ、ブロ
モなど）、スルファモイル基、Ｃ_1-4アルコキシ−カル
ボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニ
ル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニルな
ど）、スルホオキシ基などをあげることができる。この
ような置換基の数は好ましくは１ないし３個であって、
複数の置換基の場合はそれらは同一であっても異なって
いてもよい。低級アルキル基がアミノ基、ヒドロキシル
基で置換されている場合、これらは容易に除去可能な保
護基で保護されていてもよい。そのような保護基として
はトリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジ
メチルシリルなどのシリル基、アリルオキシカルボニ
ル、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニ
ル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルなどが好まし
い。The compound (I) of the present invention has an excellent antibacterial action against a wide range of pathogenic bacteria ranging from Gram-positive bacteria to Gram-negative bacteria, has excellent chemical properties and stability against DHP-1, and can be injected subcutaneously or Shows antibacterial activity by oral administration. In the above formula, the lower alkyl group of the optionally substituted lower alkyl group represented by R ¹ is, for example, a linear or branched C _1-4 alkyl group (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl). , Butyl, isobutyl, etc.) and the like, and examples of the substituent thereof include cyano group, amino group, mono- or di-C _1-4 alkylamino group (eg, methylamino, dimethylamino, etc.), hydroxyl group, C _{1 -4} alkyloxy group (eg, methoxy, ethoxy, etc.), carbamoyloxy group, C _1-4 alkylthio group (eg, methylthio, ethylthio, etc.), C _1-4 alkylsulfonyl group (eg, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, etc.) , halogen (e.g., fluoro, chloro, bromo, etc.), a sulfamoyl group, C _1-4 alkoxy - carbonyl group (e.g., methoxycarbonyl Ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, and butoxycarbonyl), and the like sulfoxy group. The number of such substituents is preferably 1 to 3,
In the case of a plurality of substituents, they may be the same or different. When the lower alkyl group is substituted with an amino group or a hydroxyl group, these may be protected with a protecting group which can be easily removed. As such a protecting group, a silyl group such as trimethylsilyl, triethylsilyl and t-butyldimethylsilyl, allyloxycarbonyl, t-butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl and p-nitrobenzyloxycarbonyl are preferred.

【００１０】Ｒ¹としてさらに好ましくは式More preferably, R ¹ is of the formula

【化２６】 〔式中、Ｒ³は水素原子、ハロゲン、または、それぞれ
置換されていてもよいヒドロキシル基もしくはアミノ基
を示す〕で表わされる基である。Ｒ³で示されるヒドロ
キシル基またはアミノ基の置換基としては、例えば上記
したそれらの基の除去可能な保護基などが用いられる。
Ｒ³としてさらに好ましくはヒドロキシル基などであ
る。Ｒ¹として特に好ましいのは（１Ｒ）−ヒドロキシ
エチル基などである。カルバペネム３位のカルボキシル
基または他の置換基中にカルボキシル基が存在するとき
は、それらはエステル化されていてもよい。エステル化
されたカルボキシル基をＣＯＯＲ⁴と表す。カルボキシ
ル基のエステル残基、つまりＲ⁴としては、例えばセフ
ァロスポリンなどのβ−ラクタムの分野において用いら
れるエステル残基などであり、合成中間体として用いら
れるエステル残基のほか、例えばセファロスポリン骨格
の４位において生体内で脱離容易なエステル（いわゆる
プロドラッグとなり得るエステル）を形成する基として
繁用されているエステル残基及び医薬分野でカルボン酸
のエステル残基として慣用される基などが挙げられる。
具体的には、たとえば、それぞれ置換されていてもよい
Ｃ_1-7アルキル基、Ｃ_2-6アルケニル基、Ｃ_6-10アリール
基、もしくはＣ_7-20アラルキル基などが用いられる。そ
のようなそれぞれ置換されていてもよいＣ_1-7アルキル
基としては、メチル，エチル，プロピル，イソプロピ
ル，ブチル、t−ブチルなどが、Ｃ_2-6アルケニル基とし
てはビニル、アリル、クロチルなどが、Ｃ_6-10アリール
基としてはフェニル、ナフチルなどが、Ｃ_7-20アラルキ
ル基としてはベンジル、フェネチル、ベンズヒドリル、
トリチルなどが用いられる。Embedded image [Wherein, R ³ represents a hydrogen atom, a halogen, or a hydroxyl group or an amino group which may be substituted, respectively]. As the substituent for the hydroxyl group or amino group represented by R ³ , for example, the above-described removable protecting groups for those groups and the like are used.
R ³ is more preferably a hydroxyl group or the like. Particularly preferred as R ¹ is a (1R) -hydroxyethyl group. When a carboxyl group is present in the carboxyl group at carbapenem 3-position or another substituent, they may be esterified. The esterified carboxyl group is represented by COOR ⁴ . The ester residue of the carboxyl group, that is, R ⁴ is, for example, an ester residue used in the field of β-lactams such as cephalosporin, and other than the ester residue used as a synthetic intermediate, for example, cephalosporin At the 4-position of the skeleton, an ester residue that is commonly used as a group that forms an ester that can be easily eliminated in vivo (ester that can be a so-called prodrug) and a group that is commonly used as an ester residue of a carboxylic acid in the pharmaceutical field, etc. Is mentioned.
Specifically, for example, an optionally substituted C _1-7 alkyl group, C _2-6 alkenyl group, C _6-10 aryl group, C _7-20 aralkyl group or the like is used. Examples of such an optionally substituted C _1-7 alkyl group include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl and t-butyl, and examples of the C _2-6 alkenyl group include vinyl, allyl and crotyl. , C _6-10 aryl groups include phenyl and naphthyl, and C _7-20 aralkyl groups include benzyl, phenethyl, benzhydryl,
Trityl or the like is used.

【００１１】さらにＲ⁴としては、式：Further, as R ⁴ , the formula:

【化２７】 〔式中Ｒ⁵は水素原子またはそれぞれ置換されていても
よいＣ_1-6アルキル基もしくはＣ_3-6シクロアルキル基
を、Ｒ⁶はそれぞれ置換されていてもよいＣ_1-10アルキ
ル基、Ｃ_3-10シクロアルキル基、Ｃ_1-10アルキルオキシ
基、Ｃ_3-10シクロアルキルオキシ基、Ｃ_3-10シクロアル
キルＣ_1-6アルキル基、Ｃ_3-10シクロアルキルＣ_1-6アル
キルオキシ基、Ｃ_2-6アルケニル基、Ｃ_6-10アリール
基、もしくはＣ_{7- 12}アラルキル基を示す〕で表される基
などを有利に用いることもできる。上記式中、Ｒ⁵で示
されるＣ_1-6アルキル基としては、たとえばメチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、２,２−ジメ
チルプロピルなどが、Ｃ_3-6シクロアルキル基として
は、たとえばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペ
ンチル、シクロヘキシルなどが用いられる。Ｒ⁶で示さ
れるＣ_1-10アルキル基とＣ_1-10アルキルオキシ基のアル
キル基としては、たとえばメチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ
−ブチル、ペンチル、２,２−ジメチルプロピル、ヘキ
シル、ペプチル、デシルなどが、Ｃ_3-10シクロアルキル
基、Ｃ_3-10シクロアルキルオキシ基、Ｃ_3-10シクロアル
キルＣ_1-6アルキル基、およびＣ_3-10シクロアルキルＣ
_1-6アルキルオキシ基のシクロアルキル基としては、た
とえばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチ
ル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチ
ル、シクロデシルなどが、Ｃ_3-10シクロアルキルＣ_1-6
アルキル基、およびＣ_3-10シクロアルキルＣ_1-6アルキ
ルオキシ基のＣ_1-6アルキル基としては、たとえばメチ
ル、エチル、プロピル、プチル、ペンチル、ヘキシルな
どが用いられる。Ｃ_2-6アルケニル基としてはビニル、
アリル、クロチルなどが、Ｃ_6-10アリール基としてはフ
ェニル、ナフチルなどが、Ｃ_7-12アラルキル基としては
ベンジル、フェネチルなどが用いられる。Ｒ⁴で示され
るそれぞれ置換されていてもよいＣ_1-7アルキル基、Ｃ
_2-6アルケニル基、Ｃ_6-10アリール基、もしくはＣ_7-20
アラルキル基、Ｒ⁵で示されるそれぞれ置換されていて
もよいＣ_1-6アルキル基もしくはＣ_3-6シクロアルキル
基、Ｒ⁶で示されるそれぞれ置換されていてもよいＣ
_1-10アルキル基、Ｃ_3-10シクロアルキル基、Ｃ_1-10アル
キルオキシ基、Ｃ_3-10シクロアルキルオキシ基、Ｃ_3-10
シクロアルキルＣ_1-6アルキル基、Ｃ_3-10シクロアルキ
ルＣ_1-6アルキルオキシ基、Ｃ_2-6アルケニル基、Ｃ_6-10
アリール基、もしくはＣ_7-12アラルキル基における置換
基としては、たとえばシアノ基、ニトロ基、ヒドロキシ
ル基、Ｃ_1-4アルキル−オキシ基（例、メトキシ、エト
キシ、プロポキシなど）、カルバモイルオキシ基、Ｃ
_1-4アルキル−チオ基（例、メチルチオなど）、ハロゲ
ン（例、フルオロ、クロロ、ブロモなど）などをあげる
ことができる。このような置換基の数は好ましくは１な
いし３個であって、複数の置換基の場合はそれらは同一
であっても異なっていてもよい。Embedded image [Wherein R ⁵ is a hydrogen atom or an optionally substituted C _1-6 alkyl group or a C _3-6 cycloalkyl group, and R ⁶ is an optionally substituted C _1-10 alkyl group, C _3-10 cycloalkyl group, C _1-10 alkyloxy group, C _3-10 cycloalkyloxy group, C _3-10 cycloalkyl C _1-6 alkyl group, C _3-10 cycloalkyl C _1-6 alkyloxy group , C _2-6 alkenyl group, C _6-10 aryl group or C _{7- 12} a group represented by the aralkyl group showing a] can also advantageously be employed. In the above formula, as the C _1-6 alkyl group represented by R ⁵ , for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, 2,2-dimethylpropyl and the like, and as the C _3-6 cycloalkyl group, for example, cycloalkyl Propyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and the like are used. Examples of the alkyl group of the C _1-10 alkyl group and the C _1-10 alkyloxy group represented by R ⁶ include methyl, ethyl, propyl,
Isopropyl, n-butyl, sec-butyl, tert
-Butyl, pentyl, 2,2-dimethylpropyl, hexyl, peptyl, decyl and the like are a C _3-10 cycloalkyl group, a C _3-10 cycloalkyloxy group, a C _3-10 cycloalkyl C _1-6 alkyl group, And C _3-10 cycloalkyl C
Examples of the cycloalkyl group of the _1-6 alkyloxy group include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclodecyl and the like, and C _3-10 cycloalkyl C _1-6
As the alkyl group and the C _1-6 alkyl group of the C _3-10 cycloalkyl C _1-6 alkyloxy group, for example, methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl and the like are used. Vinyl as the C _2-6 alkenyl group,
Allyl, crotyl and the like are used, as the C _6-10 aryl group, phenyl and naphthyl are used, and as the C _7-12 aralkyl group, benzyl and phenethyl are used. A C _1-7 alkyl group which may be substituted, represented by R ⁴ ,
_2-6 alkenyl group, C _6-10 aryl group, or C _7-20
An aralkyl group, an optionally substituted C _1-6 alkyl group or a C _3-6 cycloalkyl group represented by R ⁵ , and an optionally substituted C ₆ each represented by R ⁶
_1-10 alkyl group, C _3-10 cycloalkyl group, C _1-10 alkyloxy group, C _3-10 cycloalkyloxy group, C _3-10
Cycloalkyl C _1-6 alkyl group, C _3-10 cycloalkyl C _1-6 alkyloxy group, C _2-6 alkenyl group, C _6-10
Examples of the substituent in the aryl group or the C _7-12 aralkyl group include a cyano group, a nitro group, a hydroxyl group, a C _1-4 alkyl-oxy group (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, etc.), a carbamoyloxy group,
_1-4 alkyl-thio groups (eg, methylthio etc.), halogens (eg, fluoro, chloro, bromo etc.) and the like can be mentioned. The number of such substituents is preferably 1 to 3, and in the case of a plurality of substituents, they may be the same or different.

【００１２】特に好ましいＲ⁴で表わされるエステル残
基としては、医薬品の製造過程でしばしば用いられる基
（例えば、メトキシエトキシメチル基、メトキシメチル
基、メチルチオメチル基、第三級ブチル基、２,２,２−
トリクロロエチル基、ベンジル基、p−メトキシベンジ
ル基、p−ニトロベンジル基、ｏ−ニトロベンジル基、
フェネチル基、ビス（メトキシフェニル）メチル基、p
−メトキシベンジル基、３,４−ジメトキシベンジル
基、ベンズヒドリル基、トリチル基、トリメチルシリル
基、２−トリメチルシリルエチル基、もしくはアリル基
など）、または、経口投与に適した、生物学的に不安定
なエステル誘導体を与える基（たとえば、アセトキシメ
チル基、１−アセトキシエチル基、１−アセトキシプロ
ピル基、ピバロイルオキシメチル基、イソプロピルオキ
シカルボニルオキシメチル基、１−（イソプロピルオキ
シカルボニルオキシ）エチル基、シクロヘキシルオキシ
カルボニルオキシメチル基、１−（シクロヘキシルオキ
シカルボニルオキシ）エチル基、エトキシカルボニルオ
キシメチル基、１−（エトキシカルボニルオキシ）エチ
ル基、フタリジル基、(２−オキソ−５−メチル−１,３
−ジオキソール−４−イル)メチル基など）が挙げられ
る。The particularly preferred ester residue represented by R ⁴ is a group often used in the manufacturing process of pharmaceuticals (eg, methoxyethoxymethyl group, methoxymethyl group, methylthiomethyl group, tertiary butyl group, 2,2). , 2-
Trichloroethyl group, benzyl group, p-methoxybenzyl group, p-nitrobenzyl group, o-nitrobenzyl group,
Phenethyl group, bis (methoxyphenyl) methyl group, p
-Methoxybenzyl group, 3,4-dimethoxybenzyl group, benzhydryl group, trityl group, trimethylsilyl group, 2-trimethylsilylethyl group, or allyl group), or a biologically unstable ester suitable for oral administration Groups that give derivatives (for example, acetoxymethyl group, 1-acetoxyethyl group, 1-acetoxypropyl group, pivaloyloxymethyl group, isopropyloxycarbonyloxymethyl group, 1- (isopropyloxycarbonyloxy) ethyl group, cyclohexyloxy Carbonyloxymethyl group, 1- (cyclohexyloxycarbonyloxy) ethyl group, ethoxycarbonyloxymethyl group, 1- (ethoxycarbonyloxy) ethyl group, phthalidyl group, (2-oxo-5-methyl-1,3
-Dioxol-4-yl) methyl group and the like).

【００１３】上記式で表される化合物もしくはそのエス
テルの塩としては好ましくは薬理学的あるいは合成化学
的に受容される塩が用いられる。そのような塩として
は、無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、
有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩などが
用いられる。これらの塩類を生成させうる無機塩基とし
てはアルカリ金属（例、ナトリウム、カリウムなど）、
アルカリ土類金属（例、カルシウム、マグネシウムな
ど）などが、有機塩基としては例えばトリメチルアミ
ン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、Ｎ,Ｎ′
−ジベンジルエチレンジアミン、エタノールアミン、ジ
エタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチルアミノ）
メタン、ジシクロヘキシルアミンなどが、無機酸として
は 例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など
が、有機酸としては例えばギ酸、 酢酸、トリフルオロ
酢酸、シュウ酸、酒石酸、フマール酸、マレイン酸、メ
タンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベン
ゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸などが用いら
れ、塩基性または酸性アミノ酸としては例えばアルギニ
ン、リジン、オルニチン、アスパラギン酸、グルタミン
酸などが用いられる。これらの塩のうち塩基との塩（す
なわち無機塩基との塩、有機塩基との塩、塩基性アミノ
酸との塩）は化合物（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉ
ａ−１）および（Ｉａ−２）のＣＯＯＨで表されるカル
ボキシル基または化合物（Ｉ）、（Ｉ−ａ）および（Ｉ
−ｂ）のエステル残基または置換基にカルボキシル基な
どの酸性基が存在する場合に形成しうる塩を意味し、酸
との塩（すなわち無機酸との塩、有機酸との塩、酸性ア
ミノ酸との塩）は化合物（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、
（Ｉａ−１）および（Ｉａ−２）もしくはそのエステル
にアミノ基などの塩基性基が存在する場合に形成しうる
塩を意味する。As a salt of the compound represented by the above formula or an ester thereof, a pharmacologically or synthetically acceptable salt is preferably used. Such salts include salts with inorganic bases, salts with organic bases, salts with inorganic acids,
Salts with organic acids, salts with basic or acidic amino acids and the like are used. Inorganic bases capable of forming these salts include alkali metals (eg, sodium, potassium, etc.),
Alkaline earth metals (eg, calcium, magnesium, etc.), and organic bases such as trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, N, N ′
-Dibenzylethylenediamine, ethanolamine, diethanolamine, tris (hydroxymethylamino)
Methane, dicyclohexylamine, and the like; inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, and phosphoric acid; and organic acids such as formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, oxalic acid, tartaric acid, fumaric acid, and maleic acid Acids, methanesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid and the like are used, and examples of basic or acidic amino acids include arginine, lysine, ornithine, aspartic acid, glutamic acid and the like. Of these salts, salts with bases (that is, salts with inorganic bases, salts with organic bases, salts with basic amino acids) are the compounds (I), (Ia), (Ib), (I
a-1) and a carboxyl group represented by COOH of (Ia-2) or compounds (I), (Ia) and (I)
-B) means a salt that can be formed when an acidic group such as a carboxyl group is present in the ester residue or the substituent, and a salt with an acid (that is, a salt with an inorganic acid, a salt with an organic acid, an acidic amino acid) Is a compound (I), (Ia), (Ib),
It means a salt that can be formed when a basic group such as an amino group is present in (Ia-1) and (Ia-2) or an ester thereof.

【００１４】上記式のＲ²としては水素原子または低級
アルキル基が用いられる。低級アルキル基としては、好
ましくはＣ_1-3アルキル基などが用いられる。そのよう
なＣ_1-3アルキル基としては、メチル、エチル、プロピ
ルまたはイソプロピルを用いることができ、特にメチル
基が好ましい。上記式のＹとしては、結合手または置換
されていてもよい低級アルキレン基が用いられる。低級
アルキレンとしては、好ましくはＣ_1-3アルキレン基な
どが用いられる。そのようなＣ_1-3アルキレン基として
は、たとえばメチレン、エチレン、プロピレンをあげる
ことができる。低級アルキレン基の置換基としては、た
とえばハロゲン（例、フルオロ、クロロ、ブロモ）、ヒ
ドロキシ基、Ｃ_1-6アルキルオキシ基（例、メトキシ、
エトキシ）、アミノ基、モノ−またはジ−Ｃ_1-4アルキ
ルアミノ基（例、ジメチルアミノ）などをあげることが
でき、その数は１又は２個が好ましい。Ｙとしてより好
ましくは結合手である。A hydrogen atom or a lower alkyl group is used as R ^{2 in the} above formula. As the lower alkyl group, a C _1-3 alkyl group or the like is preferably used. As such a C _1-3 alkyl group, methyl, ethyl, propyl or isopropyl can be used, and a methyl group is particularly preferable. As Y in the above formula, a bond or a lower alkylene group which may be substituted is used. As the lower alkylene, a C _1-3 alkylene group or the like is preferably used. Examples of such a C _1-3 alkylene group include methylene, ethylene and propylene. Examples of the substituent of the lower alkylene group include a halogen (eg, fluoro, chloro, bromo), a hydroxy group, a C _1-6 alkyloxy group (eg, methoxy,
Ethoxy), an amino group, a mono- or di-C _1-4 alkylamino group (eg, dimethylamino), and the number is preferably 1 or 2. Y is more preferably a bond.

【００１５】上記式の環Ａは水素化されていてもよいピ
リミジン環を示す。環Ａとしてはたとえば、ピリミジ
ン、１,２−ジヒドロピリミジン、１,６−ジヒドロピリ
ミジン、４,５−ジヒドロピリミジン、２,６−ジヒドロ
ピリミジン、１,２,３,４−テトラヒドロピリミジン、
１,２,５,６−テトラヒドロピリミジン、１,４,５,６−
テトラヒドロピリミジンまたはペルヒドロピリミジンな
どを用いることができる。環Ａとして好ましくはピリミ
ジンまたは１,４,５,６−テトラヒドロピリミジンであ
り、より好ましくは１,４,５,６−テトラヒドロピリミ
ジンである。環Ａで示される水素化されていてもよいピ
リミジン環は環構成炭素原子および／または環構成窒素
原子上にＸ、Ｙ以外に置換基を有していてもよい。その
ような置換基としては、たとえばＣ_1-6アルキル基
（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルな
ど）、Ｃ_6-10アリール基（例、フェニル、トリル、ナフ
チルなど）などをあげることができ、その数は１又は２
個が好ましく、これらの置換基は、たとえばハロゲン
（例、フルオロ、クロロ、ブロモなど）、ヒドロキシ
基、Ｃ_1-6アルキルオキシ基（例、メトキシ、エトキシ
など）、アミノ基、モノ−またはジ−Ｃ_1-4アルキルア
ミノ基（例、メチルアミノ、ジメチルアミノなど）など
の１〜３個の置換基でさらに置換されていてもよい。環
Ａとしては環構成窒素原子上に１または２個のＣ_1-4ア
ルキル基（例、メチルなど）で置換されていてもよく、
水素化されていてもよいピリミジン環が好ましい。Ring A in the above formula represents an optionally hydrogenated pyrimidine ring. Examples of ring A include pyrimidine, 1,2-dihydropyrimidine, 1,6-dihydropyrimidine, 4,5-dihydropyrimidine, 2,6-dihydropyrimidine, 1,2,3,4-tetrahydropyrimidine,
1,2,5,6-tetrahydropyrimidine, 1,4,5,6-
Tetrahydropyrimidine or perhydropyrimidine and the like can be used. Ring A is preferably pyrimidine or 1,4,5,6-tetrahydropyrimidine, and more preferably 1,4,5,6-tetrahydropyrimidine. The optionally hydrogenated pyrimidine ring represented by ring A may have a substituent other than X and Y on the ring-constituting carbon atom and / or the ring-constituting nitrogen atom. Examples of such a substituent include a C _1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, etc.), a C _6-10 aryl group (eg, phenyl, tolyl, naphthyl, etc.) and the like. , The number is 1 or 2
And those substituents are, for example, halogen (eg, fluoro, chloro, bromo, etc.), hydroxy group, C _1-6 alkyloxy group (eg, methoxy, ethoxy, etc.), amino group, mono- or di- It may be further substituted with 1 to 3 substituents such as C _1-4 alkylamino group (eg, methylamino, dimethylamino, etc.). Ring A may be substituted on the ring-constituting nitrogen atom with 1 or 2 C _1-4 alkyl groups (eg, methyl, etc.),
An optionally hydrogenated pyrimidine ring is preferred.

【００１６】置換基Ｘは置換されたヘテロ原子を示し、
環Ａを構成する窒素原子と一緒になって環を形成しても
よい。Ｘ¹は置換されたヘテロ原子を、Ｘ²はヘテロ原子
を示す。Ｘ、Ｘ¹およびＸ²におけるヘテロ原子としては
Ｏ、Ｓ、Ｎなどが挙げられる。そして、ＸおよびＸ¹の
置換されたヘテロ原子はたとえばそれぞれ置換されたヒ
ドロキシル基、メルカプト基、アミノ基またはイミノ基
などを示す。Ｘで示される「置換されたヘテロ原子」
が、環Ａで示されるピリミジン環の電子密度を制御する
もの（すなわち、電子吸引基または電子供与基）であれ
ば、Ｘで示される「置換されたヘテロ原子」の置換基は
特に限定されない。そのような置換基として具体的には
たとえば、それぞれ置換されていてもよい炭化水素基も
しくは複素環基またはアシル基などが用いられる。その
ような置換されていてもよい炭化水素基における炭化水
素基としては、Ｃ_1-6アルキル基（例、メチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルな
ど）、Ｃ_6-10アリール基（例、フェニル、ナフチルな
ど）、Ｃ_7-12アラルキル基（例、ベンジル、フェネチル
など）、Ｃ_3-6アルケニル基（例、アリル、クロチルな
ど）、Ｃ_3-6アルキニル基（例、プロパルギルなど）な
どをあげることができる。これらの炭化水素基の置換基
としては、たとえばシアノ基、アミノ基、モノまたはジ
Ｃ_1-4アルキル（例、 メチル、エチル、イソプロピルな
ど）アミノ基、ヒドロキシル基、Ｃ_1-4アルキルオキシ
基（例、メトキシ、エトキシなど）、カルバモイルオキ
シ基、Ｃ_1-4アルキルチオ基（例、メチルチオ、エチル
チオなど）、Ｃ_1-4アルキルスルホニル基（例、メチル
スルホニル、エチルスルホニルなど）、ハロゲン（例、
フルオロ、クロロ、ブロモなど）、スルファモイル基、
Ｃ_1-4アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボ
ニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブ
トキシカルボニルなど）、スルホオキシ基または窒素原
子、酸素原子、硫黄原子などのヘテロ原子を１ないし４
個含む４ないし６員の複素環基などをあげることができ
る。このような置換基の数は好ましくは１ないし３個で
あって、複数の置換基の場合はそれらは同一であっても
異なっていてもよい。Substituent X represents a substituted heteroatom,
You may form a ring with the nitrogen atom which comprises ring A. X ¹ represents a substituted hetero atom, and X ² represents a hetero atom. Examples of the hetero atom in X, X ¹ and X ² include O, S and N. The substituted heteroatoms of X and X ¹ represent, for example, a substituted hydroxyl group, mercapto group, amino group or imino group. "Substituted heteroatom" represented by X
Is a group which controls the electron density of the pyrimidine ring represented by ring A (that is, an electron-withdrawing group or an electron-donating group), the substituent of the “substituted heteroatom” represented by X is not particularly limited. As such a substituent, for example, an optionally substituted hydrocarbon group, heterocyclic group, acyl group or the like is used. Examples of the hydrocarbon group in the optionally substituted hydrocarbon group include a C _1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, etc.), a C _6-10 aryl group (eg, , Phenyl, naphthyl etc.), C _7-12 aralkyl group (eg benzyl, phenethyl etc.), C _3-6 alkenyl group (eg allyl, crotyl etc.), C _3-6 alkynyl group (eg propargyl etc.) etc. Can be raised. Substituents for these hydrocarbon groups include, for example, cyano group, amino group, mono- or di-C _1-4 alkyl (eg, methyl, ethyl, isopropyl, etc.) amino group, hydroxyl group, C _1-4 alkyloxy group ( (Eg, methoxy, ethoxy, etc.), carbamoyloxy group, C _1-4 alkylthio group (eg, methylthio, ethylthio, etc.), C _1-4 alkylsulfonyl group (eg, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, etc.), halogen (eg,
Fluoro, chloro, bromo, etc.), sulfamoyl group,
C _1-4 alkoxy-carbonyl group (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, butoxycarbonyl, etc.), sulfooxy group or 1 to 4 heteroatoms such as nitrogen atom, oxygen atom, and sulfur atom.
And a 4- to 6-membered heterocyclic group and the like. The number of such substituents is preferably 1 to 3, and in the case of a plurality of substituents, they may be the same or different.

【００１７】置換されていてもよい複素環基の複素環基
としては窒素原子、酸素原子、硫黄原子などのヘテロ原
子を１ないし４個含む４ないし６員の複素環基などをあ
げることができ、これらはベンゼン環や他の複素環（例
えば、窒素原子、酸素原子、硫黄原子などのヘテロ原子
を１ないし４個含む４ないし６員の複素環など）１また
は２個と縮合していてもよい。これら複素環基の置換基
としては、たとえばＣ_1-6アルキル基（例、メチル、エ
チルなど）、Ｃ_6-10アリール基（例、フェニルなど）、
シアノ基、アミノ基、モノまたはジＣ_1-4アルキルアミ
ノ基（例、メチルアミノ、ジメチルアミノなど）、ヒド
ロキシル基、Ｃ_1-4アルキル−オキシ基（例、メトキ
シ、エトキシなど）、カルバモイルオキシ基、Ｃ_1-4ア
ルキル−チオ基（例、メチルチオ、エチルチオなど）、
Ｃ_1-4アルキル−スルホニル基（例、メチルスルホニ
ル、エチルスルホニルなど）、ハロゲン（例、フルオ
ロ、クロロ、ブロモなど）、スルファモイル基、Ｃ_1-4
アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、
エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシ
カルボニルなど）、スルホオキシ基などをあげることが
できる。このような置換基の数は好ましくは１ないし３
個であって、複数の置換基の場合はそれらは同一であっ
ても異なっていてもよい。アシル基としては、たとえば
Ｃ_1-6アルキル−カルボニル基（例、アセチル、プロピ
オニルなど）、ハロゲノＣ_1-6アルキル−カルボニル基
（例、トリフルオロメチルカルボニルなど）、Ｃ_1-6ア
ルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エ
トキシカルボニル、プロポキシカルボニルおよびブトキ
シカルボニルなど）、Ｃ_6-10アリール−カルボニル基
（例、ベンゾイルなど）、Ｃ_7-12アラルキル−カルボニ
ル基（例、ベンジルカルボニルなど）、窒素原子、酸素
原子、硫黄原子などのヘテロ原子を１ないし４個含む４
ないし６員の複素環カルボニル基、カルバモイル基、モ
ノまたはジＣ_1-4アルキル（例、メチル、エチル、イソ
プロピルなど）カルバモイル基、Ｃ_1-6アルキルスルホ
ニル基（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プ
ロピルスルホニル、ブチルスルホニルなど）、Ｃ_6-10ア
リールスルホニル基（例、フェニルスルホニルなど）、
Ｃ_7-12アラルキルスルホニル基（例、ベンジルスルホニ
ルなど）、窒素原子、酸素原子、硫黄原子などのヘテロ
原子を１ないし４個含む４ないし６員の複素環スルホニ
ル基などをあげることができる。Examples of the heterocyclic group which may be substituted include 4- to 6-membered heterocyclic groups containing 1 to 4 heteroatoms such as nitrogen atom, oxygen atom and sulfur atom. , These may be condensed with 1 or 2 benzene rings or other heterocycles (eg, 4- to 6-membered heterocycles containing 1 to 4 heteroatoms such as nitrogen atom, oxygen atom, sulfur atom) Good. Substituents for these heterocyclic groups include, for example, C _1-6 alkyl groups (eg, methyl, ethyl, etc.), C _6-10 aryl groups (eg, phenyl, etc.),
Cyano group, amino group, mono- or di-C _1-4 alkylamino group (eg, methylamino, dimethylamino, etc.), hydroxyl group, C _1-4 alkyl-oxy group (eg, methoxy, ethoxy, etc.), carbamoyloxy group , A C _1-4 alkyl-thio group (eg, methylthio, ethylthio, etc.),
C _1-4 alkyl-sulfonyl group (eg, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, etc.), halogen (eg, fluoro, chloro, bromo, etc.), sulfamoyl group, C _1-4
Alkoxy-carbonyl group (eg, methoxycarbonyl,
Ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, butoxycarbonyl, etc.), sulfooxy group and the like. The number of such substituents is preferably 1 to 3
In the case of multiple substituents, they may be the same or different. Examples of the acyl group include a C _1-6 alkyl-carbonyl group (eg, acetyl, propionyl, etc.), a halogeno C _1-6 alkyl-carbonyl group (eg, trifluoromethylcarbonyl, etc.), a C _1-6 alkoxy-carbonyl group. (Eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, butoxycarbonyl, etc.), C _6-10 aryl-carbonyl group (eg, benzoyl etc.), C _7-12 aralkyl-carbonyl group (eg, benzylcarbonyl etc.), nitrogen atom , 1 to 4 heteroatoms such as oxygen, sulfur, etc. 4
To 6-membered heterocyclic carbonyl group, carbamoyl group, mono- or di-C _1-4 alkyl (eg, methyl, ethyl, isopropyl, etc.) carbamoyl group, C _1-6 alkylsulfonyl group (eg, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, propyl) Sulfonyl, butylsulfonyl, etc.), C _6-10 arylsulfonyl group (eg, phenylsulfonyl, etc.),
Examples thereof include a C _7-12 aralkylsulfonyl group (eg, benzylsulfonyl etc.), a 4- to 6-membered heterocyclic sulfonyl group containing 1 to 4 heteroatoms such as nitrogen atom, oxygen atom and sulfur atom.

【００１８】上記の「ヘテロ原子を１ないし４個含む４
ないし６員の複素環基」、「ヘテロ原子を１ないし４個
含む４ないし６員の複素環カルボニル基」および「ヘテ
ロ原子を１ないし４個含む４ないし６員の複素環スルホ
ニル基」における「ヘテロ原子を１ないし４個含む４な
いし６員の複素環基」としては、たとえば、アゼチジ
ン、フラン、ピロール、チオフェン、チアゾール、イソ
チアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピラゾ
ール、イミダゾール、チアジアゾール、トリアゾール、
テトラゾール、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ト
リアジン、モルホリン、キヌクリジンなど、またはこれ
らの構造的に可能な水素化体などの複素環より水素を除
去して得られる基をあげることができる。さらにＸおよ
びＸ¹が置換されたアミノ基または置換されたイミノ基
の場合、その置換基としては上記ＸおよびＸ¹の置換基
として例示したものに加え、Ｃ_1-4アルキル−スルホニ
ル基（例、メチルスルホニル、エチルスルホニルな
ど）、モノまたはジＣ_1-4アルキル（例、 メチル、エチ
ル、イソプロピルなど）スルファモイル基、Ｃ_1-4アル
コキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エト
キシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカル
ボニル）、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、モノまたは
ジＣ_1-4アルキルアミノ基（例、メチルアミノ、ジメチ
ルアミノなど）、ヒドロキシル基、Ｃ_1-4アルキル−オ
キシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシなど）な
ども用いることもできる。置換されたアミノ基の置換基
は１または２個であり、２個の場合は同一または異なっ
ていてもよい。環Ｂは、窒素原子を１ないし４個含み、
それ以外に酸素原子あるいは硫黄原子などのヘテロ原子
を１ないし３個含む５ないし７員の水素化されていても
よい複素環が採用される。そのような複素環は置換基を
有していてもよく、そのような置換基としてはたとえば
Ｃ_1-6アルキル基（メチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、ｔ−ブチルなど）、Ｃ_6-10アリール基
（フェニル、ナフチルなど）、シアノ基、アミノ基、モ
ノまたはジＣ_1-4アルキル（例、 メチル、エチル、イソ
プロピルなど）アミノ基、ヒドロキシル基、Ｃ_1-4アル
キルオキシ基（例、メトキシ、エトキシなど）、カルバ
モイルオキシ基、Ｃ_1-4アルキルチオ基（メチルチオ、
エチルチオなど）、Ｃ_1-4アルキルスルホニル基、
（例、メチルスルホニル、エチルスルホニルなど）ハロ
ゲン（例、フルオロ、クロロ、ブロモなど）、スルファ
モイル基、Ｃ_1-4アルコキシ−カルボニル基（例、メト
キシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカル
ボニル、ブトキシカルボニルなど）、スルホオキシ基な
どをあげることができる。このような置換基の数は好ま
しくは１ないし３個であって、複数の置換基の場合はそ
れらは同一であっても異なっていてもよい。The above-mentioned "4 containing 1 to 4 heteroatoms"
"6- to 6-membered heterocyclic group", "4- to 6-membered heterocyclic carbonyl group containing 1 to 4 heteroatoms" and "4- to 6-membered heterocyclic sulfonyl group containing 1 to 4 heteroatoms" Examples of the "4- to 6-membered heterocyclic group containing 1 to 4 hetero atoms" include azetidine, furan, pyrrole, thiophene, thiazole, isothiazole, oxazole, isoxazole, pyrazole, imidazole, thiadiazole, triazole,
Examples include groups obtained by removing hydrogen from a heterocycle such as tetrazole, pyridine, pyrimidine, pyridazine, triazine, morpholine, quinuclidine, or a structurally possible hydrogenated product thereof. Further, in the case where X and X ¹ are a substituted amino group or a substituted imino group, in addition to those exemplified as the substituents of X and X ¹ above, a C _1-4 alkyl-sulfonyl group (eg, , Methylsulfonyl, ethylsulfonyl, etc.), mono- or di-C _1-4 alkyl (eg, methyl, ethyl, isopropyl, etc.) sulfamoyl group, C _1-4 alkoxy-carbonyl group (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, Butoxycarbonyl), cyano group, nitro group, amino group, mono- or di-C _1-4 alkylamino group (eg, methylamino, dimethylamino, etc.), hydroxyl group, C _1-4 alkyl-oxy group (eg, methoxy, Ethoxy, propoxy, etc.) can also be used. The substituted amino group has 1 or 2 substituents, and in the case of 2 substituents, they may be the same or different. Ring B contains 1 to 4 nitrogen atoms,
Other than that, a 5- to 7-membered optionally hydrogenated heterocycle containing 1 to 3 heteroatoms such as oxygen atom or sulfur atom is adopted. Such a heterocycle may have a substituent, and examples of such a substituent include a C _1-6 alkyl group (methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, t-butyl etc.), C _{6- 10} Aryl group (phenyl, naphthyl, etc.), cyano group, amino group, mono- or di-C _1-4 alkyl (eg, methyl, ethyl, isopropyl, etc.) amino group, hydroxyl group, C _1-4 alkyloxy group (eg, Methoxy, ethoxy, etc.), carbamoyloxy group, C _1-4 alkylthio group (methylthio,
Ethylthio etc.), C _1-4 alkylsulfonyl group,
(Eg, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, etc.) Halogen (eg, fluoro, chloro, bromo, etc.), sulfamoyl group, C _1-4 alkoxy-carbonyl group (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, butoxycarbonyl, etc.), A sulfooxy group etc. can be mentioned. The number of such substituents is preferably 1 to 3, and in the case of a plurality of substituents, they may be the same or different.

【００１９】環Ｂとして、具体的にはたとえば、それぞ
れ水素化されていてもよいチアゾール、オキサゾール、
イミダゾール、１，３−チアジン、１，３−オキサジ
ン、ピリミジンなどが挙げられ、環Ａおよび環Ｂの縮合
環としては、たとえば、それぞれ水素化されていてもよ
いチアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン、オキサゾロ
［３，２−ａ］ピリミジン、イミダゾ［１，２−ａ］ピ
リミジン、ピリミド［２，１−ｂ］［１，３］チアジ
ン、ピリミド［２，１−ｂ］［１，３］オキサジン、ピ
リミド［１，２−ａ］ピリミジンなどが挙げられる。な
お、ＸまたはＸ¹が置換されたイミノ基の時、上記式中
のSpecific examples of the ring B include thiazole, oxazole, which may be hydrogenated,
Imidazole, 1,3-thiazine, 1,3-oxazine, pyrimidine and the like can be mentioned, and examples of the condensed ring of ring A and ring B include thiazolo [3,2-a] pyrimidine which may each be hydrogenated. , Oxazolo [3,2-a] pyrimidine, imidazo [1,2-a] pyrimidine, pyrimido [2,1-b] [1,3] thiazine, pyrimido [2,1-b] [1,3] oxazine , Pyrimido [1,2-a] pyrimidine and the like. In addition, when X or X ¹ is a substituted imino group, in the above formula,

【化２８】 また、ＸまたはＸ¹がモノ置換されたアミノ基の場合に
は、式Embedded image When X or X ¹ is a mono-substituted amino group, the formula is

【化２９】 で示されるように置換されたイミノ基との間に平衡関係
がある。Embedded image There is an equilibrium relationship with the substituted imino group as shown in.

【００２０】ＸおよびＸ¹は(1)アミノまたはモノ−また
はジ−Ｃ_1-4アルキルアミノ（例、メチルアミノ、ジメ
チルアミノなど）で置換されていてもよいＣ_1-4アルキ
ル基（例、メチル、エチル、プロピル、ブチルなど）で
置換されたヒドロキシ基、(2)窒素原子、酸素原子およ
び硫黄原子から選ばれた１ないし４個のヘテロ原子を有
する４ないし６員複素環基（例、チアゾリル、ピリジル
など）またはヒドロキシル基もしくはＣ_1-4アルキルオ
キシ基（例、メチルオキシ、エチルオキシ、プロピルオ
キシ、ブチルオキシなど）で置換されていてもよいＣ
_1-4アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、ブチ
ルなど）で置換されたメルカプト基、または(3)Ｃ_1-6ア
ルキル−カルボニル（例、アセチル、プロピオニル、ブ
チリルなど）、ハロゲノＣ_1-6アルキル−カルボニル
（例、トリフルオロメチルカルボニルなど）、Ｃ_6-10ア
リール−カルボニル（例、ベンゾイルなど）、カルバモ
イル、モノまたはジＣ_1-4アルキル−カルバモイル
（例、メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイルな
ど）、Ｃ_1-6アルキルオキシ−カルバモイル（例、メチ
ルオキシカルバモイル、エチルオキシカルバモイルな
ど）、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれた
１ないし４個のヘテロ原子を有する４ないし６員複素環
カルボニル基（例、チアゾリルカルボニル、ピリジルカ
ルボニルなど）、Ｃ_1-6アルキルスルホニル（例、メチ
ルスルホニル、エチルスルホニルなど）、Ｃ_6-10アリー
ルスルホニル（例、フェニルスルホニルなど）、窒素原
子、酸素原子および硫黄原子から選ばれた１ないし４個
のヘテロ原子を有する４ないし６員複素環基（例、チア
ゾリル、ピリジルなど）、Ｃ_1-4アルキル（例、メチ
ル、エチル、プロピル、ブチルなど）またはヒドロキシ
Ｃ_1-4アルキル（例、ヒドロキシメチルなど）でモノま
たはジ置換されたアミノまたは置換されたイミノ基が好
ましい。また、式X and X ¹ are (1) amino or a C _1-4 alkyl group optionally substituted with mono- or di-C _1-4 alkylamino (eg, methylamino, dimethylamino etc.) (eg, A hydroxy group substituted with methyl, ethyl, propyl, butyl, etc.), (2) a 4- to 6-membered heterocyclic group having 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen atom, oxygen atom and sulfur atom (eg, Thiazolyl, pyridyl, etc.) or C which may be substituted with a hydroxyl group or a C _1-4 alkyloxy group (eg, methyloxy, ethyloxy, propyloxy, butyloxy, etc.)
_1-4 mercapto group substituted with alkyl group (eg, methyl, ethyl, propyl, butyl, etc.), or (3) C _1-6 alkyl-carbonyl (eg, acetyl, propionyl, butyryl etc.), halogeno C _{1- 6} alkyl-carbonyl (eg, trifluoromethylcarbonyl etc.), C _6-10 aryl-carbonyl (eg, benzoyl etc.), carbamoyl, mono- or di-C _1-4 alkyl-carbamoyl (eg, methylcarbamoyl, dimethylcarbamoyl etc.) , C _1-6 alkyloxy-carbamoyl (eg, methyloxycarbamoyl, ethyloxycarbamoyl, etc.), 4- to 6-membered heterocyclic carbonyl having 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen atom, oxygen atom and sulfur atom. Group (eg, thiazolylcarbonyl, pyridylcarbonyl, etc.), C _1-6 alkylsulfo 4 to 6 having 1 to 4 heteroatoms selected from nyl (eg, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, etc.), C _6-10 arylsulfonyl (eg, phenylsulfonyl, etc.), nitrogen atom, oxygen atom and sulfur atom. Membered with a membered heterocyclic group (eg, thiazolyl, pyridyl, etc.), C _1-4 alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, butyl, etc.) or hydroxy C _1-4 alkyl (eg, hydroxymethyl, etc.). Preferred are amino or substituted imino groups. Also, the formula

【化３０】 〔式中、ＤはＣ_2-4アルキレン基（例、エチレンなど）
またはＣ_2-4アルケニレン基（例、エテニレンなど）を
示す。〕で表される基である場合が好ましい。Embedded image [In the formula, D is a C _2-4 alkylene group (eg, ethylene, etc.)
Alternatively, it represents a C _2-4 alkenylene group (eg, ethenylene, etc.). ] It is preferable that it is a group represented by these.

【００２１】化合物（Ｉa）は式（Ｉa’）The compound (Ia) has the formula (Ia ')

【化３１】 〔式中、Ｒａは式Embedded image [Wherein Ra is a formula

【化３２】 （式中、Ｒａ’はＣ_1-4アルキル基（例、メチル、エチ
ルなど）をＲａ”はカルバモイル基またはモノまたはジ
Ｃ_1-4アルキルカルバモイル基（例、メチルカルバモイ
ル、エチルカルバモイルなど）を示す。〕で表される化
合物もしくはそのエステルまたはその塩が好ましい。上
記式のＱはＮＨ、酸素原子または硫黄原子を示す。置換
基Ｘ’はオキソ基またはチオキソ基を示す。ＱがＮＨで
ありかつＸがオキソ基のときはＲ²は低級アルキル基を
示す。上記式の環Ａ’はＸ’、Ｙ以外に環構成炭素原子
および窒素原子上に置換基を有していてもよい。そのよ
うな置換基としては、たとえばＣ_1-6アルキル基（例、
メチル、エチル、プロピル、イソプロピルなど）、Ｃ
_6-10アリール基（例、フェニル、トリル、ナフチルな
ど）、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれた
１ないし４個のヘテロ原子を有する４ないし６員複素環
基（例、２−ピリジルなど）、Ｃ_7-12アラルキル基
（例、ベンジルなど）などをあげることができ、その数
は１〜４個が好ましく、これらの置換基は、たとえばハ
ロゲン（例、フルオロ、クロロ、ブロモなど）、ヒドロ
キシ基、Ｃ_1-6アルキルオキシ基（例、メトキシ、エト
キシなど）、アミノ基、モノ−またはジ−Ｃ_1-4アルキ
ルアミノ基（例、メチルアミノ、ジメチルアミノなど）
などの１〜３個の置換基でさらに置換されていてもよ
い。環Ａ’はＣ_1-4アルキル基（例、メチルなど）およ
び窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれた１な
いし４個のヘテロ原子を有する４ないし６員複素環基
（例、ピリジルなど）から選ばれた１または２個の置換
基を環構成窒素原子上に有していてもよい場合が好まし
い。化合物（Ｉb）は式（Ｉb’）Embedded image (In the formula, Ra ′ represents a C _1-4 alkyl group (eg, methyl, ethyl, etc.), and Ra ″ represents a carbamoyl group or a mono- or di-C _1-4 alkylcarbamoyl group (eg, methylcarbamoyl, ethylcarbamoyl, etc.). ] In the above formula, Q represents NH, an oxygen atom or a sulfur atom, the substituent X ′ represents an oxo group or a thioxo group, and Q is NH and When X is an oxo group, R ² represents a lower alkyl group, and the ring A ′ in the above formula may have a substituent on the ring-constituting carbon atom and nitrogen atom in addition to X ′ and Y. Examples of such a substituent include a C _1-6 alkyl group (eg,
Methyl, ethyl, propyl, isopropyl, etc.), C
_6-10 aryl group (eg, phenyl, tolyl, naphthyl, etc.), 4- to 6-membered heterocyclic group having 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen atom, oxygen atom and sulfur atom (eg, 2-pyridyl) Etc.), a C _7-12 aralkyl group (eg, benzyl, etc.), etc., and the number thereof is preferably 1 to 4. These substituents are, for example, halogen (eg, fluoro, chloro, bromo, etc.) , Hydroxy group, C _1-6 alkyloxy group (eg, methoxy, ethoxy, etc.), amino group, mono- or di-C _1-4 alkylamino group (eg, methylamino, dimethylamino, etc.)
May be further substituted with 1 to 3 substituents such as Ring A ′ is a C _1-4 alkyl group (eg, methyl etc.) and a 4- to 6-membered heterocyclic group having 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen atom, oxygen atom and sulfur atom (eg pyridyl etc.). It is preferable that 1 or 2 substituents selected from () may be present on the ring-constituting nitrogen atom. The compound (Ib) has the formula (Ib ′)

【化３３】 〔式中、ＱはＮＲ⁰、ＯまたはＳを、Ｒ⁰は水素原子また
はＣ_1-4アルキル基（例、メチルなど）を、Ｘ’はオキ
ソ基またはチオキソ基を示す。〕で表される化合物もし
くはそのエステルまたはその塩が好ましい。Embedded image [In the formula, Q represents NR ⁰ , O or S, R ⁰ represents a hydrogen atom or a C _1-4 alkyl group (eg, methyl, etc.), and X ′ represents an oxo group or a thioxo group. ] The compound represented by these, its ester, or its salt is preferable.

【００２２】製造法１ 本発明の化合物（Ｉ）は、たとえば、化合物（II）Production Method 1 The compound (I) of the present invention is, for example, the compound (II)

【化３４】 〔式中、Ｌは脱離基を、その他の記号は前記と同意義を
示す。〕で表される化合物もしくはそのエステルまたは
その塩〔エステルまたは塩も（Ｉ）と同様のものを用い
ることができる。〕と、化合物（III） ＨＳ−Ｙ−Ｗ 〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表わされる化
合物またはその塩とを反応させることによって製造する
ことができる。化合物（II）においてＬで表わされる脱
離基は、有機合成化学の分野において通常用いられる脱
離基を採用することができる〔たとえば、コンペンディ
ウムオブ オルガニック シンセティック メソッヅ
（Compendium of Organic Synthetic Methods）、第１
巻〜第７巻、John Wely & Sons Inc.、 New York (１９
７１〜１９９２年)、およびＲ．Ｃ．ラロック（Laroc
k）、コンプレヘンシブ・オルガニック・トランスフォ
ーメイション（Comprehensive Organic Transformatio
n）、VCH、New York（１９８９年）などに記載の脱離
基〕。具体的なＬとしては、たとえばヒドロキシル基の
反応性エステル〔たとえば、Ｃ_1-6アルカンもしくはＣ
_6-10アレーンスルホニルオキシ基（例、メタンスルホニ
ルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、ベン
ゼンスルホニルオキシまたはトルエンスルホニルオキシ
など）またはジＣ_1-6アルキルもしくはジＣ_6-10アリー
ルホスホノオキシ基（例、ジフェニルホスホノオキシな
ど）〕、ハロゲン（例、クロロ、ブロモ）またはＣ_1-6
アルカン、Ｃ_2-6アルケンもしくはＣ_6-10アレーンスル
フィニル基などをあげることができる。より好ましいＬ
はジフェニルホスホノオキシ基である。Embedded image [Wherein, L represents a leaving group, and other symbols have the same meanings as described above. Or an ester or salt thereof [esters and salts similar to those described in (I) can also be used. ] And compound (III) HS-Y-W [The symbol in a formula shows the same meaning as the above. ] It can manufacture by reacting with the compound represented by these, or its salt. As the leaving group represented by L in the compound (II), a leaving group usually used in the field of synthetic organic chemistry can be adopted [for example, Compendium of Organic Synthetic Methods]. , First
Volume-7, John Wely & Sons Inc., New York (19
71-1992), and R.S. C. Laroc
k), Comprehensive Organic Transformatio
n), VCH, New York (1989) and the like]. Specific examples of L include, for example, reactive ester of hydroxyl group [for example, C _1-6 alkane or C
_6-10 arenesulfonyloxy group (eg, methanesulfonyloxy, trifluoromethanesulfonyloxy, benzenesulfonyloxy or toluenesulfonyloxy, etc.) or di C _1-6 alkyl or di C _6-10 arylphosphonooxy group (eg, diphenyl Phosphonooxy etc.)], halogen (eg, chloro, bromo) or C _1-6
Examples thereof include alkane, C _2-6 alkene, C _6-10 arenesulfinyl group and the like. More preferred L
Is a diphenylphosphonooxy group.

【００２３】化合物（III）の塩は、たとえばアルカリ
金属（例、ナトリウム、カルウムなど）塩、アルカリ土
類金属（例、カルシウム、マグネシウムなど）塩、アン
モニウム塩などが用いられる。化合物（II）や（III）
の構造式中、アミノ基、ヒドロキシル基又はカルボキシ
ル基などの反応性基が含まれる場合には、これらの基は
常法にしたがって下記する保護基によって保護されてい
てもよい。反応後常法にしたがってこれらの保護基を除
去することができる。化合物（II）と化合物（III）の
間の反応は、通常、塩基の存在下で有利に進行する。そ
のような塩基としては、たとえば、トリエチルアミン、
ジイソプロピルエチルアミンなどの有機アミン類、炭酸
水素ナトリウム、炭酸カリウムなどの塩基性無機塩など
をあげることができる。化合物（II）と化合物（III）
とを反応させる際に、化合物（III）中のメルカプト基
が保護されている場合には、その保護基を試薬で除去し
た後に化合物（II）と反応させることができる。そのよ
うな保護基の除去には、たとえば、T．W．グリーン（Gr
een）と P．G．M．ワッツ（Wuts）、プロテクティブ
グループスイン オルガニック シンセシス（Protecti
ve Groups in Organic Synthesis）、第二版、John Wel
y & Sons Inc. 、New York (１９９１年)等に記載の通
常当該分野で用いられる脱保護試薬と反応条件が採用さ
れうる。また、化合物（III）中のメルカプト基の保護
基としては通常当該分野で用いられる保護基が採用され
うるが、たとえば、T. W. グリーン（Green）と P. G.
M. ワッツ（Wuts）、プロテクティブ グループス イ
ン オルガニック シンセシス（Protective Groups in
Organic Synthesis）、第二版、John Wely & Sons In
c. New York (１９９１年)等に記載のメルカプト基の保
護基などをあげることができる。そのような保護基とし
てはとりわけ容易に除去が可能なシリルチオエーテルな
どがより好ましい。As the salt of the compound (III), for example, alkali metal (eg, sodium, calcium, etc.) salt, alkaline earth metal (eg, calcium, magnesium, etc.) salt, ammonium salt, etc. are used. Compound (II) or (III)
When a reactive group such as an amino group, a hydroxyl group, or a carboxyl group is included in the structural formula, these groups may be protected by a protecting group described below according to a conventional method. After the reaction, these protecting groups can be removed according to a conventional method. The reaction between compound (II) and compound (III) usually proceeds advantageously in the presence of a base. Examples of such a base include triethylamine,
Examples thereof include organic amines such as diisopropylethylamine and basic inorganic salts such as sodium hydrogen carbonate and potassium carbonate. Compound (II) and compound (III)
When the mercapto group in the compound (III) is protected during the reaction with and, the protecting group can be removed with a reagent and then reacted with the compound (II). Removal of such protecting groups is described, for example, by T.W. W. Green (Gr
een) and P. G. M. Wuts, Protective
Groups in Organic Synthesis (Protecti
ve Groups in Organic Synthesis), 2nd Edition, John Wel
The deprotection reagents and reaction conditions usually used in the relevant field described in y & Sons Inc., New York (1991) and the like can be adopted. Further, as the protecting group for the mercapto group in the compound (III), a protecting group usually used in the relevant field may be adopted. For example, TW Green and PG
M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis
Organic Synthesis), 2nd edition, John Wely & Sons In
c. A protecting group for a mercapto group described in New York (1991) and the like can be mentioned. As such a protecting group, silylthioether and the like which are particularly easily removable are more preferable.

【００２４】化合物（II）と化合物（III）の間の反応
は、通常不活性溶媒中撹拌することによって行なわれ
る。反応に用いられる不活性溶媒としては、反応に差し
障りのない限り特に限定されないが、たとえばベンゼ
ン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、たと
えばジオキサン、ジエトキシエタン、テトラヒドロフラ
ンなどのエーテル類、たとえばジクロロメタン、クロロ
ホルムなどのハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、
プロピオニトリルなどのアルキルニトリル類、ニトロメ
タン、ニトロエタンなどのニトロアルカン類、ジメチル
ホルムアミド、ジメチルアセトアミドなどのアミド類が
好ましい。反応温度は原料化合物（II）、（III）、添
加した塩基の種類、溶媒の種類などにより異なるが、通
常は−４０℃ないし１００℃、好ましくは−３０℃ない
し５０℃である。反応時間は通常１分ないし４８時間好
ましくは１５分ないし２４時間程度である。化合物（I
I）もしくはそのエステルまたはその塩の製造法はカル
バペネムの分野において公知である（例、特開昭５７−
１２３１８、特開昭６４−２５７８０など）。式（II
I）で表わされる化合物は、そのほとんどが新規物質で
あるが、その製造は文献記載の類似の化合物の製造方法
に準じて行なうことができる。そのような文献としてた
とえば、特開昭５７−１５８７８４、J．キスター（Kis
ter）ら、テトラヘドロン（Tetrahedron）、３２巻、１
３９５頁（１９７６年）、H．ラポポルト（Rapoport）
ら、ジャーナル オブ オルガニック ケミストリー
（J．Org．Chem．）、３６巻、４６頁（１９７１年）、
コンペンディウム オブオルガニック シンセティック
メソッヅ（Compendium of Organic SyntheticMethod
s）、第１巻〜第７巻、John Wely & Sons Inc.、 New Y
ork (１９７１〜１９９２年)、コンプレヘンシブ オル
ガニック シンセシス（Comprehensive Organic Synthe
sis）、第１−９巻、Pergamon Press、Oxford（１９９
１年）および R．C．ラロック（Larock）、コンプレヘ
ンシブ・オルガニック・トランスフォーメイション（Co
mprehensive Organic Transformation）、VCH、New Yor
k（１９８９年）などをあげることができる。The reaction between compound (II) and compound (III) is usually carried out by stirring in an inert solvent. The inert solvent used in the reaction is not particularly limited as long as the reaction is not hindered. , Halogenated hydrocarbons such as chloroform, acetonitrile,
Alkyl nitriles such as propionitrile, nitroalkanes such as nitromethane and nitroethane, and amides such as dimethylformamide and dimethylacetamide are preferable. The reaction temperature varies depending on the starting compounds (II) and (III), the type of base added, the type of solvent and the like, but is usually -40 ° C to 100 ° C, preferably -30 ° C to 50 ° C. The reaction time is generally about 1 minute to 48 hours, preferably about 15 minutes to 24 hours. Compound (I
The production method of I) or its ester or its salt is known in the field of carbapenem (eg, JP-A-57-57).
12318, JP-A 64-25780, etc.). Formula (II
Most of the compounds represented by I) are novel substances, but their production can be carried out according to the methods for producing similar compounds described in the literature. As such documents, for example, JP-A-57-158784, J. Kister
ter) et al., Tetrahedron, 32, 1
395 (1976), H. Rapoport
, Journal of Organic Chemistry (J. Org. Chem.), 36, 46 (1971),
Compendium of Organic Synthetic Method
s), Volumes 1-7, John Wely & Sons Inc., New Y
ork (1971-1992), Comprehensive Organic Synthes
sis), Volumes 1-9, Pergamon Press, Oxford (199)
1 year) and R. C. Larock, Comprehensive Organic Transformation (Co
mprehensive Organic Transformation), VCH, New Yor
k (1989) and so on.

【００２５】Ｗが式W is an expression

【化３５】 〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される基で
あるとき、式（III）で表される化合物は式（IIIa）Embedded image [The symbols in the formula are as defined above. ] When it is a group represented by formula (III), the compound represented by formula (III) is represented by formula (IIIa)

【化３６】 〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合
物を示す。また、Ｗが式Embedded image [The symbols in the formula are as defined above. ] The compound represented by this is shown. Also, W is the formula

【化３７】 〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される基で
あるとき、式（III）で表される化合物は式（IIIb）Embedded image [The symbols in the formula are as defined above. ] When it is a group represented by formula (III), the compound represented by formula (III) is represented by formula (IIIb)

【化３８】 〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合
物を示す。Embedded image [The symbols in the formula are as defined above. ] The compound represented by this is shown.

【００２６】式（IIIa）で表わされる化合物は、具体的
には、たとえば式（IVa）The compound represented by the formula (IIIa) is specifically, for example, the compound represented by the formula (IVa)

【化３９】 〔式中、Ｚは水素原子またはメルカプト基の保護基を、
Ｙは前記と同意義を示す。〕で表わされる置換されてい
てもよいジアミノ化合物またはその塩と、式（Ｖa）Embedded image [In the formula, Z represents a hydrogen atom or a protecting group of a mercapto group,
Y has the same meaning as described above. And an optionally substituted diamino compound represented by the formula:

【化４０】 〔式中、Ｘ³は置換されたイミノ基を示し、Ｌ¹およびＬ
²は同一または異なった脱離可能な基を示す。〕で表わ
される化合物、または式（VIa）Embedded image [In the formula, X ³ represents a substituted imino group, and L ¹ and L
² represents the same or different removable groups. ] Or a compound of formula (VIa)

【化４１】 〔式中、Ｘ⁴はそれぞれ置換されたヒドロキシル基、メ
ルカプト基またはアミノ基を示し、Ｌ¹、Ｌ²およびＬ³
は同一または異なった脱離可能な基を示す。〕で表わさ
れる化合物を反応させ、所望によりＺで示される保護基
を除去することにより製造することができる。上記式
（IVa）で表わされる置換されていてもよいジアミノ化
合物の置換基としては環Ａの置換基としてあげた基を用
いることができる。Embedded image [Wherein, X ⁴ represents a substituted hydroxyl group, mercapto group or amino group, and L ¹ , L ² and L ³
Are the same or different removable groups. ] The compound represented by the above can be reacted and, if desired, the protecting group represented by Z can be removed. As the substituent of the optionally substituted diamino compound represented by the above formula (IVa), the groups exemplified as the substituent of ring A can be used.

【００２７】化合物（IVa）の塩は、化合物（IIIa）の
塩と同様のものが用いられる。また、化合物（IVa）の
メルカプト基の保護基としては化合物（IIIa）のメルカ
プト基の保護基と同様のものが採用されうるが、さらに
アルキル型保護基（例、ベンジル、ｐ−メトキシベンジ
ル、ｐ−ニトロベンジルなどのベンジル類、ジフェニル
メチル、トリフェニルメチル、メトキシメチルなどの置
換メチル類、２−テトラヒドロピラニルなど）、アシル
型保護基（例、アセチルなどのアルキロイル類、ベンゾ
イルなどのアロイル類、ｔ−ブトキシカルボニルなど）
またはシリル型保護基（例、ｔ−ブチルジメチルシリル
など）なども用いられる。Ｘ³およびＸ⁴で表わされる基
の置換基は上記のＸで表わされた基の置換基を用いるこ
とができる。As the salt of compound (IVa), the same salt as the salt of compound (IIIa) can be used. The protecting group for the mercapto group of the compound (IVa) may be the same as the protecting group for the mercapto group of the compound (IIIa), but may be an alkyl type protecting group (eg, benzyl, p-methoxybenzyl, p -Benzyls such as nitrobenzyl, substituted methyls such as diphenylmethyl, triphenylmethyl and methoxymethyl, 2-tetrahydropyranyl, etc., acyl-type protecting groups (eg, alkyloyls such as acetyl, aroyls such as benzoyl, t-butoxycarbonyl etc.)
Alternatively, a silyl type protecting group (eg, t-butyldimethylsilyl, etc.) and the like can also be used. As the substituent of the group represented by X ³ and X ⁴ , the substituent of the group represented by X can be used.

【００２８】Ｌ¹、Ｌ²およびＬ³で表わされる脱離可能
な基としては、有機合成化学の分野において通常用いら
れる脱離可能な基を採用することができる〔たとえば、
コンペンディウム オブ オルガニック シンセティッ
ク メソッヅ（Compendium of Organic Synthetic Meth
ods）、第１巻〜第７巻、John Wely & Sons Inc. NewYo
rk (１９７１〜１９９２年)、および R．C．ラロック
（Larock）、コンプレヘンシブ・オルガニック・トラン
スフォーメイション（Comprehensive OrganicTransform
ation）、VCH、New York（１９８９年）などに記載の脱
離可能な基〕。具体的なＬ¹、Ｌ²およびＬ³としては、
たとえばヒドロキシル基、置換されたヒドロキシル基
〔たとえばＣ_1-6アルキルオキシもしくはＣ_6-10アリー
ルオキシまたはＣ_1-6アルキロイルオキシもしくはＣ
_6-10アロイルオキシなど〕、メルカプト基、置換された
メルカプト基〔たとえばＣ_1-6アルキルチオもしくはＣ
_6-10アリールチオまたはＣ_1-6アルキロイルチオもしく
はＣ_6-10アロイルチオなど〕、アミノ基またはモノもし
くはジ置換されたアミノ基〔たとえばモノもしくはジＣ
_1-6アルキルアミノもしくはモノもしくはジＣ_6-10アリ
ールアミノなど〕をあげることができる。また場合によ
ってはＬ¹とＬ²が一緒になってＣと二重結合を形成して
いてもよい。そのような基としてはたとえばオキソ基や
チオキソ基をあげることができる。As the removable group represented by L ¹ , L ² and L ³ , a removable group usually used in the field of synthetic organic chemistry can be adopted [eg,
Compendium of Organic Synthetic Meth
ods), Volumes 1-7, John Wely & Sons Inc. NewYo
rk (1971-1992), and R.K. C. Larock, Comprehensive Organic Transform
ation), VCH, New York (1989) and the like. As specific L ¹ , L ² and L ³ ,
For example, a hydroxyl group, a substituted hydroxyl group [eg C _1-6 alkyloxy or C _6-10 aryloxy or C _1-6 alkyloxyyl or C
_6-10 aroyloxy, etc.], mercapto group, substituted mercapto group [eg C _1-6 alkylthio or C
_6-10 arylthio or C _1-6 alkyloylthio or C _6-10 aroylthio, etc.], an amino group or a mono- or di-substituted amino group [eg mono- or di-C
_1-6 alkylamino or mono- or di-C _6-10 arylamino etc.] can be mentioned. In some cases, L ¹ and L ² may combine together to form a double bond with C. Examples of such a group include an oxo group and a thioxo group.

【００２９】式（IIIa）で表わされる化合物はまた、適
当な官能基変換反応に付すことにより異なるＸの構造を
持つ式（IIIa）で表わされる化合物に変換することがで
きる。このような官能基変換反応には R．C．ラロック
（Larock）、コンプレヘンシブ・オルガニック・トラン
スフォーメイション（Comprehensive Organic Transfor
mation）、VCH、New York（１９８９年）などに記載の
通常の有機合成反応を用いることができる。また、式
（IIIa）で表わされる化合物は、式（III−１）または
式（III−２）The compound represented by the formula (IIIa) can also be converted into a compound represented by the formula (IIIa) having a different X structure by subjecting to a suitable functional group conversion reaction. For such functional group conversion reaction, R. C. Larock, Comprehensive Organic Transfor
mation), VCH, New York (1989) and the like. The compound represented by the formula (IIIa) has the formula (III-1) or the formula (III-2)

【化４２】 〔式中、Ｙは前記と同意義を、Ｘ⁵はＯ，ＳまたはＮ−
Ｚ¹を、Ｚ¹は水素原子または前記Ｘで示される置換され
たヘテロ原子の置換基のうち窒素原子に結合しうる基を
示す。〕で表わされる置換されていてもよいチオール化
合物またはその反応性誘導体と、式 Ｚ²−Ｌ⁴ 〔式中、Ｚ²は上記Ｘで示される置換されたヘテロ原子
の置換基を、Ｌ⁴は脱離基を示す。〕で表わされる化合
物を反応させることにより製造することもできる。な
お、式（III−１）と式（III−２）は条件により互いに
変換可能あるいは平衡状態にある。Embedded image [Wherein Y is as defined above, X ⁵ is O, S or N-
Z ¹ and Z ¹ represent a hydrogen atom or a group capable of binding to a nitrogen atom among the substituents of the substituted hetero atom represented by X. And good thiol compound or a reactive derivative thereof optionally substituted represented by], wherein Z ² -L ⁴ [wherein, Z ² is a substituent of the substituted heteroatom represented by X, L ⁴ is Indicates a leaving group. ] It can also manufacture by making the compound represented by these react. The formula (III-1) and the formula (III-2) can be converted into each other or are in an equilibrium state depending on the conditions.

【００３０】また、Ｚ²中に脱離可能な基が存在する場
合には、Ｚ²−Ｌ⁴は式 Ｌ⁵−Ｚ³−Ｌ⁴ 〔式中、Ｚ³はＬ⁵と一緒になってＺ²を示し、Ｌ⁵は脱離
基を、Ｌ⁴は前記と同意義を示す。〕で表わすことがで
きる。Ｌ⁵−Ｚ³−Ｌ⁴を同様の反応に付すと、式（III
a）で表される化合物のうち、Ｘと環上の窒素原子が一
緒になって環を形成した構造を持つ化合物を製造するこ
とができる。上記式（III−１）または（III−２）で表
される置換されていてもよいチオール化合物の置換基と
しては環Ａの置換基としてあげた基を用いることができ
る。また化合物（III−１）または（III−２）の反応性
誘導体は、化合物（IIIa）の反応性誘導体と同様のもの
が用いられる。また、Ｌ⁴やＬ⁵にはＬ¹と同様の基が採
用される。化合物（III−１）または（III−２）と式Ｚ
²−Ｌ⁴またはＬ⁵−Ｚ³−Ｌ⁴で表される化合物の反応
は、たとえばＲ．Ｃ．ラロック（Larock）、コンプレヘ
ンシブ・オルガニック・トランスフォーメイション（Co
mprehensive Organic Transformation）、ＶＣＨ、New
York（１９８９年）などに記載の通常の付加脱離反応の
条件を採用することができる。化合物（III−１）また
は（III−２）は式（IVa）で表される化合物と式（Ｖ−
１）Further, when there is a removable group in Z ² is, Z ² -L ⁴ is wherein L ⁵ -Z ³ -L ⁴ [wherein, Z ³ together with L ⁵ Z ² is shown, L ⁵ is a leaving group, and L ⁴ is as defined above. ] Can be represented. L ⁵ When -Z ³ subjected -L ⁴ a similar reaction, the formula (III
Among the compounds represented by a), a compound having a structure in which X and a nitrogen atom on the ring are combined to form a ring can be produced. As the substituent of the optionally substituted thiol compound represented by the above formula (III-1) or (III-2), the groups exemplified as the substituent of ring A can be used. The reactive derivative of the compound (III-1) or (III-2) is the same as the reactive derivative of the compound (IIIa). The same group as L ¹ is adopted for L ⁴ and L ⁵ . Compound (III-1) or (III-2) and formula Z
The reaction of the compound represented by the ² -L ^4, or L ⁵ -Z ³ -L ^4, for example R. C. Larock, Comprehensive Organic Transformation (Co
mprehensive Organic Transformation), VCH, New
The usual conditions for addition-elimination reaction described in York (1989) and the like can be adopted. The compound (III-1) or (III-2) is the compound represented by the formula (IVa) and the compound represented by the formula (V-
1)

【化４３】 〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合
物を反応させることにより製造することができる。この
反応においても、たとえばＲ．Ｃ．ラロック（Laroc
k）、コンプレヘンシブ・オルガニック・トランスフォ
ーメイション（Comprehensive Organic Transformatio
n）、ＶＣＨ、New York（１９８９年）などに記載の通
常の付加脱離反応の条件を採用することができる。Embedded image [The symbols in the formula are as defined above. ] It can manufacture by making the compound represented by these react. Also in this reaction, for example, R.I. C. Laroc
k), Comprehensive Organic Transformatio
n), VCH, New York (1989), etc., the conditions for usual addition-elimination reaction can be adopted.

【００３１】式（IIIb）で表わされる化合物は、具体的
には、たとえば式（IVb）The compound represented by the formula (IIIb) is specifically, for example, the compound represented by the formula (IVb)

【化４４】 ［式中、Ｚは水素原子またはメルカプト基の保護基を、
その他の記号は前記と同意義を示す。］で表わされる文
献公知のあるいはそれと類似の反応で合成可能な置換さ
れていてもよい１,３−プロパンジアミン、３−アミノ
プロパン−１−オールまたは３−アミノプロパン−１−
チオール誘導体と、式（Ｖb）Embedded image [In the formula, Z represents a hydrogen atom or a protecting group of a mercapto group,
Other symbols have the same meanings as described above. ] 1,3-propanediamine, 3-aminopropan-1-ol or 3-aminopropan-1-ol which may be substituted and which can be synthesized by a reaction known in the literature or similar thereto.
Thiol derivative and formula (Vb)

【化４５】 ［式中、Ｘは前記と同意義を示し、Ｌ¹およびＬ²は同一
または異なった脱離可能な基を示す。］で表わされる化
合物を反応させ、必要によりＺを脱保護することにより
製造することができる。また、式（IIIb）で表わされる
化合物は、たとえば式（IV'b）Embedded image [In the formula, X has the same meaning as described above, and L ¹ and L ² represent the same or different removable groups. ] It can manufacture by making the compound represented by these react and deprotecting Z as needed. Further, the compound represented by the formula (IIIb) can be represented by, for example, the formula (IV′b)

【化４６】 ［式中、Ｚ’は水素原子または水酸基の保護基を、その
他の記号は前記と同意義を示す。］で表わされる文献公
知のあるいはそれと類似の反応で合成可能な置換されて
いてもよい１,３−プロパンジアミン、３−アミノプロ
パン−１−オールまたは３−アミノプロパン−１−チオ
ール誘導体と、式（Ｖb）で表わされる化合物を反応さ
せ、必要によりＺ’を脱保護し、得られた水酸基をメル
カプト基に変換することにより製造することができる。
そのような水酸基からメルカプト基への変換はたとえば
コンプレヘンシブ・オルガニック・トランスフォーメイ
ション（Comprehensive Organic Transformation）、VC
H、New York（１９８９年）などに記載されている方法
を採用することができる。Embedded image [In the formula, Z ′ represents a hydrogen atom or a hydroxyl-protecting group, and other symbols have the same meanings as described above. ] A substituted 1,3-propanediamine, 3-aminopropan-1-ol or 3-aminopropan-1-thiol derivative which is publicly known or can be synthesized by a reaction similar to it, represented by the formula: It can be produced by reacting a compound represented by (Vb), deprotecting Z'if necessary, and converting the resulting hydroxyl group into a mercapto group.
Such conversion of a hydroxyl group to a mercapto group can be performed by, for example, Comprehensive Organic Transformation, VC
The method described in H, New York (1989) and the like can be adopted.

【００３２】化合物（IVb）においてＺまたはＺ’がそ
れぞれメルカプト基または水酸基の保護基を表わす場
合、そのような保護基としては、たとえば、T．W．グリ
ーン（Green）とP．G．M．ワッツ（Wuts）、プロテクテ
ィブ グループス イン オルガニック シンセシス
（Protective Groups in Organic Synthesis）、第二
版、John Wely & Sons Inc.、New York (１９９１年)等
に記載の通常当該分野で用いられる保護基が採用されう
る。好ましくはたとえばアルキル型保護基（例、ベンジ
ル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−ニトロベンジルなどの
ベンジル類、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、
メトキシメチルなどの置換メチル類、２−テトラヒドロ
ピラニルなど）、アシル型保護基（例、アセチルなどの
アルキロイル類、ベンゾイルなどのアロイル類、ｔ−ブ
トキシカルボニルなど）またはシリル型保護基（例、ｔ
−ブチルジメチルシリルなど）などをあげることがで
き、中でもｐ−メトキシベンジル、アセチル、ベンゾイ
ル、テトラヒドロピラン−２−イルなどがより好まし
い。このような反応の反応条件、反応に用いられるＬ¹
およびＬ²で表わされる脱離可能な基としては、有機合
成化学の分野において通常用いられる反応条件や脱離可
能な基を採用することができる［類似の反応はたとえ
ば、S．ウメザワ（Umezawa）ら ブレチン オブ ザ
ケミカル ソサイエティー オブ ジャパン（Bull．Ch
em．Soc．Japan），第４４巻、１４１１頁（１９７１
年）およびＹ．アベ（Abe）らザ ジャーナル オブ
アンチバイオティックス（J．Antibiotics）、第３０
巻、１００４頁（１９７７年）、あるいはコンペンディ
ウム オブ オルガニック シンセティック メソッヅ
（Compendium of Organic Synthetic Methods）、第１
巻〜第７巻、John Wely & Sons Inc. New York (１９７
１〜１９９２年)、および R．C.ラロック（Larock）、
コンプレヘンシブ・オルガニック・トランスフォーメイ
ション（Comprehensive Organic Transformation）、VC
H、New York（１９８９年）などに記載されてい
る。］。具体的なＬ¹およびＬ²としては、たとえばヒド
ロキシル基、置換されたヒドロキシル基［たとえばＣ
_1-6アルキルオキシもしくはＣ_6-10アリールオキシまた
はＣ_1-6アルキロイルオキシもしくはＣ_6-10アロイルオ
キシなど］、メルカプト基、置換されたメルカプト基
［たとえばＣ_1-6アルキルチオもしくはＣ_6-10アリール
チオまたはＣ_1-6アルキロイルチオもしくはＣ_6-10アロ
イルチオなど］、アミノ基またはモノもしくはジ置換さ
れたアミノ基［たとえばモノもしくはジＣ_1-6アルキル
アミノもしくはモノもしくはジＣ_6-10アリールアミノな
ど］をあげることができる。また場合によってはＬ¹と
Ｌ²が一緒になってＣと二重結合を形成していてもよ
い。そのような基としてはたとえばオキソ基やチオキソ
基をあげることができる。式（Ｖ）で表わされる化合物
として好ましくは、たとえば、ホスゲン、カルボニルジ
イミダゾール、チオホスゲン、チオカルボニルジイミダ
ゾール、二硫化炭素、クロロ炭酸フェニル、クロロ炭酸
ｐ−ニトロフェニルなどをあげることができる。When Z or Z'in the compound (IVb) represents a mercapto group or a hydroxyl group-protecting group, examples of the protecting group include T.I. W. Green and P. G. M. Protective groups commonly used in the field described in Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Second Edition, John Wely & Sons Inc., New York (1991), etc. Can be adopted. Preferably, for example, an alkyl type protecting group (eg, benzyl such as benzyl, p-methoxybenzyl, p-nitrobenzyl, etc., diphenylmethyl, triphenylmethyl,
Substituted methyls such as methoxymethyl, 2-tetrahydropyranyl, etc., acyl-type protecting groups (eg, alkyloyl such as acetyl, aroyls such as benzoyl, t-butoxycarbonyl, etc.) or silyl-type protecting groups (eg, t
-Butyldimethylsilyl, etc.) and the like, among which p-methoxybenzyl, acetyl, benzoyl, tetrahydropyran-2-yl and the like are more preferable. The reaction conditions of such a reaction, L ¹ used in the reaction
As the removable group represented by L ² and L ² , reaction conditions usually used in the field of synthetic organic chemistry and a removable group can be adopted [similar reactions are described in S. Umezawa et al. Bulletin of the
Chemical Society of Japan (Bull.Ch
em. Soc. Japan), Vol. 44, p. 1411 (1971)
Year) and Y. Abe et al. The Journal of
Antibiotics, 30th
Vol. 1004 (1977), or Compendium of Organic Synthetic Methods, No. 1.
Volume-7, John Wely & Sons Inc. New York (197)
1-1992), and R. C. Larock,
Comprehensive Organic Transformation, VC
H, New York (1989) and the like. ]. Specific examples of L ¹ and L ² include, for example, a hydroxyl group and a substituted hydroxyl group [eg C
_1-6 alkyloxy or C _6-10 aryloxy or C _1-6 alkyloyloxy or C _6-10 aroyloxy, etc.], mercapto group, substituted mercapto group [eg C _1-6 alkylthio or C _6-10 arylthio] Or C _1-6 alkyloylthio or C _6-10 aroylthio etc.], an amino group or a mono- or di-substituted amino group [eg mono- or di-C _1-6 alkylamino or mono- or di-C _6-10 arylamino etc. ] Can be given. In some cases, L ¹ and L ² may combine together to form a double bond with C. Examples of such a group include an oxo group and a thioxo group. Preferable examples of the compound represented by the formula (V) include phosgene, carbonyldiimidazole, thiophosgene, thiocarbonyldiimidazole, carbon disulfide, phenyl chlorocarbonate and p-nitrophenyl chlorocarbonate.

【００３３】また式（IIIb）で表わされる化合物は、た
とえば式（VIb）The compound represented by the formula (IIIb) is, for example, a compound represented by the formula (VIb)

【化４７】 ［式中、Ｌ³は脱離可能な基を示し、その他の記号は前
記と同意義を示す。］で表される文献公知のあるいはそ
れと類似の反応で合成可能な置換されていてもよい１,
３−プロパンジアミン、３−アミノプロパン−１−オー
ルまたは３−アミノプロパン−１−チオール誘導体を適
当な条件に付し、Ｈ−Ｌ³の脱離を伴って環化させるこ
とによっても製造することができる。このような反応の
反応条件および用いることができるＬ³としては有機合
成化学の分野において通常用いられる反応条件や脱離可
能な基を採用することができる［類似の反応はたとえ
ば、コンペンディウム オブ オルガニック シンセテ
ィック メソッヅ（Compendiumof Organic Synthetic M
ethods）、第１巻〜第７巻、John Wely & Sons Inc. Ne
w York (１９７１〜１９９２年)、および R．C．ラロッ
ク（Larock）、コンプレヘンシブ・オルガニック・トラ
ンスフォーメイション（Comprehensive Organic Transf
ormation）、VCH、New York（１９８９年）などに記載
されている。］。具体的なＬ³としては、たとえば置換
されたヒドロキシル基［たとえばＣ1-6アルキルオキシ
もしくはＣ_6-10アリールオキシまたはＣ_1-6アルキロイ
ルオキシもしくはＣ_6-10アロイルオキシなど］、置換さ
れたメルカプト基［たとえばＣ_1-6アルキルチオもしく
はＣ_6-10アリールチオまたはＣ_1-6アルキロイルチオも
しくはＣ_6-10アロイルチオなど］、アミノ基またはモノ
もしくはジ置換されたアミノ基［たとえばモノもしくは
ジＣ_1-6アルキルアミノもしくはモノもしくはジＣ_6-10
アリールアミノなど］をあげることができる。Embedded image [In the formula, L ³ represents a removable group, and other symbols have the same meanings as described above. ], Which is publicly known in the literature or which can be synthesized by a reaction similar thereto, which may be substituted 1,
It is also produced by subjecting 3-propanediamine, 3-aminopropan-1-ol or 3-aminopropan-1-thiol derivative to appropriate conditions and cyclizing with elimination of H-L ^3. You can As the reaction conditions of such a reaction and L ³ which can be used, reaction conditions usually used in the field of synthetic organic chemistry and eliminable groups can be adopted [Similar reactions include, for example, compendium of Compendium of Organic Synthetic M
ethods), Volumes 1-7, John Wely & Sons Inc. Ne
w York (1971-1992), and R.W. C. Larock, Comprehensive Organic Transf
ormation), VCH, New York (1989) and the like. ]. Specific examples of L ³ include, for example, a substituted hydroxyl group [eg, C 1-6 alkyloxy or C _6-10 aryloxy or C _1-6 alkyloyloxy or C _6-10 aroyloxy], a substituted mercapto group [Eg C _1-6 alkylthio or C _6-10 arylthio or C _1-6 alkyloylthio or C _6-10 aroylthio etc.], amino group or mono- or di-substituted amino group [eg mono- or di-C _1-6 Alkylamino or mono or di C _6-10
Arylamino and the like].

【００３４】また式（IIIb）で表わされる化合物は、た
とえば式（VI'b）The compound represented by the formula (IIIb) is, for example, a compound represented by the formula (VI'b)

【化４８】 ［式中の記号は前記と同意義を示す。］で表される文献
公知のあるいはそれと類似の反応で合成可能な置換され
ていてもよい１,３−プロパンジアミン、３−アミノプ
ロパン−１−オールまたは３−アミノプロパン−１−チ
オール誘導体を適当な条件に付し、Ｈ−Ｌ³の脱離を伴
って環化させ、、必要によりＺ’を脱保護し、得られた
水酸基をメルカプト基に変換することにより製造するこ
とができる。そのような水酸基からメルカプト基への変
換はたとえばコンプレヘンシブ・オルガニック・トラン
スフォーメイション（Comprehensive Organic Transfor
mation）、VCH、New York（１９８９年）などに記載さ
れている方法を採用することができる。このような反応
の反応条件および用いることができるＬ³としては上記
と同様のものをあげることができる。上記のＺおよび
Ｚ’で表わされる保護基の除去には、たとえば、T．W．
グリーン（Green）と P．G．M．ワッツ（Wuts）、プロ
テクティブ グループス インオルガニック シンセシ
ス（Protective Groups in Organic Synthesis）、第二
版、John Wely & Sons Inc. 、New York (１９９１年)
等に記載の通常当該分野で用いられる脱保護試薬と反応
条件が採用されうる。上記式（IVb）および（VIb）で表
される置換されていてもよい１,３−プロパンジアミ
ン、３−アミノプロパン−１−オールまたは３−アミノ
プロパン−１−チオール誘導体の置換基としては環Ａ’
の置換基としてあげた基などを用いることができる。Embedded image [The symbols in the formula are as defined above. ] An optionally substituted 1,3-propanediamine, 3-aminopropan-1-ol or 3-aminopropan-1-thiol derivative which is publicly known in the literature or can be synthesized by a reaction similar thereto is suitable. It can be produced by subjecting the compound to various conditions, cyclizing with elimination of HL ³ , deprotecting Z ′ if necessary, and converting the resulting hydroxyl group into a mercapto group. The conversion of such a hydroxyl group into a mercapto group is performed by, for example, Comprehensive Organic Transformation.
mation), VCH, New York (1989) and the like. As the reaction conditions for such a reaction and L ³ which can be used, the same ones as described above can be mentioned. The removal of the protecting groups represented by Z and Z ′ described above can be carried out, for example, by T. W.
Green and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Second Edition, John Wely & Sons Inc., New York (1991)
The deprotection reagents and reaction conditions usually used in the relevant field described in the above can be adopted. The substituent of the optionally substituted 1,3-propanediamine, 3-aminopropan-1-ol or 3-aminopropan-1-thiol derivative represented by the above formulas (IVb) and (VIb) is a ring. A '
The groups mentioned above as the substituents can be used.

【００３５】製造法２ａ また本発明の化合物（Ｉa）は、たとえば、化合物（VII
a）Production Method 2a Further, the compound (Ia) of the present invention can be prepared, for example, from the compound (VII
a)

【化４９】 〔式中、ＭおよびＱは互いに反応して二重結合を形成す
る基、言い換えればＭとＱとが反応、脱離して二重結合
を形成する基を、その他の記号は前記と同意義を示
す。〕で表される化合物もしくはそのエステルまたはそ
の塩〔エステルまたは塩も（Ｉ）と同様のものを用いる
ことができる。〕を閉環反応に付すことによっても製造
することができる。具体的なＭ、Ｑとしては、たとえ
ば、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｓe などのほか、特開平４−１７９
３８９号に記載されているものなどが用いられる。閉環
反応は自体公知の反応〔たとえば、アニュアル レポー
ツ イン オーガニック シンセシス（Annual Reports
in Organic Sythesis）１９７５−１９９３, Academic
Press, Inc、San Diego 〕、アドバンスド オーガニ
ック ケミストリー第２版（Advanced Organic Chemist
ry Second Edition）、 Plenum Press、 New York and Lo
ndon（１９８３）など〕を採用することができる。具体
的には、ウィテッヒ型反応（ウィテッヒ、ホーナー、エ
モンズ 反応）、ピーターソン型反応、脱水をともなう
アルドール型反応、低電子価金属を用いるマクマリー型
反応などを用いることができる。より望ましくは、たと
えばEmbedded image [In the formula, M and Q are groups that react with each other to form a double bond, in other words, a group in which M and Q react with each other and leave to form a double bond, and other symbols have the same meanings as described above. Show. Or an ester or salt thereof [esters and salts similar to those described in (I) can also be used. ] Can also be manufactured by subjecting the compound to a ring-closing reaction. Specific M and Q include, for example, = O, = S, = Se and the like, and JP-A-4-179.
For example, those described in No. 389 are used. The ring-closing reaction is a reaction known per se [eg, Annual Reports in Organic Synthesis (Annual Reports
in Organic Sythesis) 1975-1993, Academic
Press, Inc, San Diego], Advanced Organic Chemistry 2nd Edition
ry Second Edition), Plenum Press, New York and Lo
ndon (1983), etc.] can be adopted. Specifically, a Wittig type reaction (Wittig, Horner, Emmons reaction), a Peterson type reaction, an aldol type reaction with dehydration, a McMurry type reaction using a low-valence metal, and the like can be used. More preferably, for example

【化５０】 〔式中Ｒ⁷，Ｒ⁷′は低級アルコキシ基、低級アルキル基
またはアリール基を示す。〕などを、Ｑとして、Ｏ，
Ｓ，Ｓｅなどを用いるウィテッヒ型反応があげられる。
より具体的方法としては例えば次のような製造法をあげ
ることができる。Embedded image [Wherein R ^7, R ⁷ 'represents a lower alkoxy group, a lower alkyl group or an aryl group. ], Etc. as Q, O,
A Wittig type reaction using S, Se or the like can be given.
More specific methods include, for example, the following production methods.

【００３６】製造法２ａ−１ 化合物（Ｉa）は、式（VIIa−１）：Production Method 2a-1 Compound (Ia) has the formula (VIIa-1):

【化５１】 〔式中、Ｑ¹はＯまたはＳであり、その他の記号は前記
と同意義を意味する。〕で表わされる化合物もしくはそ
のエステルまたはその塩〔エステルまたは塩も（Ｉ）と
同様のものを用いることができる。〕と、式 Ｐ（Ｒ⁷）₃ （VIII） または Ｐ（Ｒ⁷）₂Ｒ₇′（VIII′） （式中、Ｒ⁷，Ｒ⁷′は前記と同意義を示す。）で表わさ
れる化合物とを反応させ、必要に応じて保護基を除去す
ることによっても得られる。化合物（VIIa−１）の構造
式中、アミノ基、ヒドロキシル基又はカルボキシル基な
どの反応性基が含まれる場合には、これらの基は常法に
したがって下記する保護基によって保護されていてもよ
い。反応後常法にしたがってこれらの保護基を除去する
ことができる。Embedded image [In the formula, Q ¹ is O or S, and other symbols have the same meanings as described above. ] The compound or its ester represented by these or its salt [Ester or salt can also use the same thing as (I). ] And a compound represented by the formula P (R ⁷ ) ₃ (VIII) or P (R ⁷ ) ₂ R ₇ ′ (VIII ′) (wherein R ⁷ and R ⁷ ′ have the same meanings as described above). It can also be obtained by reacting with and removing the protecting group if necessary. In the structural formula of compound (VIIa-1), when a reactive group such as an amino group, a hydroxyl group or a carboxyl group is contained, these groups may be protected by a protecting group described below according to a conventional method. . After the reaction, these protecting groups can be removed according to a conventional method.

【００３７】Ｒ⁷またはＲ⁷′で表される低級アルコキシ
基としては、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、
ブトキシなどＣ_1-6アルコキシ基などが、低級アルキル
基としてはメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチ
ルなどＣ_1-6アルキル基などが、そしてアリール基とし
てはフェニルなどＣ_6-10アリール基などが用いられる。
これらの反応は通常、 無溶媒あるいは不活性溶媒中加熱
することによって行なわれる。反応に用いられる不活性
溶媒としては、反応に支障のない限り特に限定されない
が、たとえばベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香
族炭化水素類、ジオキサン、ジエトキシエタン、テトラ
ヒドロフランなどのエーテル類またはジクロロメタン、
クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類が好ましい。
化合物（VIII）または（VIII′）は化合物（VIIa−１）
の２モル当量以上好ましくは２〜１０モル当量用いるの
が好ましい。反応の温度は、原料化合物（VIIa−１）、
（VIII）、（VIII′）、 溶媒の種類などによって異なる
が、通常約２０ないし１６０℃好ましくは約８０ないし
１４０℃である。反応時間は通常３０分ないし１００時
間好ましくは１ないし７２時間程度である。[0037] Examples of the lower alkoxy group represented by R ⁷ or R ⁷ ', for example, methoxy, ethoxy, propoxy,
A C _1-6 alkoxy group such as butoxy, methyl Examples of the lower alkyl groups include ethyl, propyl, butyl, a C _1-6 alkyl group such as pentyl, and the aryl group such as a C _6-10 aryl group such as phenyl Used.
These reactions are usually carried out by heating in a solvent-free or inert solvent. The inert solvent used in the reaction is not particularly limited as long as the reaction is not hindered.For example, benzene, toluene, aromatic hydrocarbons such as xylene, dioxane, diethoxyethane, ethers such as tetrahydrofuran or dichloromethane,
Halogenated hydrocarbons such as chloroform are preferred.
Compound (VIII) or (VIII ') is compound (VIIa-1)
2 molar equivalents or more, preferably 2 to 10 molar equivalents are preferably used. The reaction temperature is the starting compound (VIIa-1),
The temperature is usually about 20 to 160 ° C., preferably about 80 to 140 ° C., though it depends on (VIII), (VIII ′), the type of solvent and the like. The reaction time is usually about 30 minutes to 100 hours, preferably about 1 to 72 hours.

【００３８】製造法２ａ−２ 化合物（Ｉ）は、式（VIIa−２）：Production Method 2a-2 Compound (I) has the formula (VIIa-2):

【化５２】 〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表わされる化
合物もしくはそのエステルまたはその塩〔エステルまた
は塩も（Ｉ）と同様のものを用いることができる。〕を
閉環反応に付し、さらに必要に応じて保護基を除去する
ことにより製造される。製造法２ａ−１と同様に、化合
物（VIIa−２）の構造式中、アミノ基、ヒドロキシル基
又はカルボキシル基などの反応性基が含まれる場合に
は、これらの基は常法にしたがって下記する保護基によ
って保護されていてもよく、反応後常法にしたがって除
去されてもよい。閉環反応は不活性溶媒中でおこなわれ
る。好ましい不活性溶媒としては、前記製造法２ａ−１
で用いられるような芳香族炭化水素類、エーテル類、ハ
ロゲン化炭化水素類が用いられる。反応は約０ないし１
６０℃、好ましくは約３０ないし１４０℃の温度範囲で
加熱することによって行われる。反応時間は化合物（VI
Ia−２）の種類、反応温度にもよるが通常約３０分ない
し１００時間、好ましくは１時間ないし７２時間程度で
ある。Embedded image [The symbols in the formula are as defined above. ] The compound or its ester represented by these or its salt [Ester or salt can also use the same thing as (I). ] Is subjected to a ring-closing reaction, and further, if necessary, the protecting group is removed. Similar to Production Method 2a-1, when a reactive group such as an amino group, a hydroxyl group or a carboxyl group is contained in the structural formula of the compound (VIIa-2), these groups are described below according to a conventional method. It may be protected by a protecting group or may be removed after the reaction by a conventional method. The ring closure reaction is performed in an inert solvent. As a preferable inert solvent, the above-mentioned production method 2a-1 is used.
Aromatic hydrocarbons, ethers and halogenated hydrocarbons as used in. The reaction is about 0 to 1
It is carried out by heating in a temperature range of 60 ° C, preferably about 30 to 140 ° C. The reaction time depends on the compound (VI
Although it depends on the type of Ia-2) and the reaction temperature, it is usually about 30 minutes to 100 hours, preferably about 1 hour to 72 hours.

【００３９】製造法２ｂ また本発明の化合物（Ｉb）は、たとえば、化合物（VII
b）Production Method 2b In addition, the compound (Ib) of the present invention can be prepared, for example, from the compound (VII
b)

【化５３】 ［式中、ＭおよびＧは互いに反応して二重結合を形成す
る基、言い換えればＭとＧとが反応、脱離して二重結合
を形成する基を、その他の記号は前記と同意義を示
す。］で表される化合物もしくはそのエステルまたはそ
の塩［エステルまたは塩も（Ｉ）と同様のものを用いる
ことができる。］を閉環反応に付すことによっても製造
することができる。具体的なＭ、Ｇとしては、たとえ
ば、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｓe などのほか、特開平４−１７９
３８９号に記載されているものなどが用いられる。閉環
反応は自体公知の反応〔たとえば、アニュアル レポー
ツ イン オーガニック シンセシス（Annual Reports
in Organic Sythesis）１９７５−１９９３, Academic
Press, Inc、San Diego 〕、アドバンスド オーガニ
ック ケミストリー第２版（Advanced Organic Chemist
ry Second Edition） Plenum PressNew York and Londo
n（１９８３）など〕を採用することができる。具体的
には、ウィテッヒ型反応（ウィテッヒ、ホーナー、エモ
ンズ 反応）、ピーターソン型反応、脱水をともなうア
ルドール型反応、低電子価金属を用いるマクマリー型反
応などを用いることができる。より望ましくは、たとえ
ばEmbedded image [Wherein, M and G are groups that react with each other to form a double bond, in other words, a group in which M and G react and separate to form a double bond, and other symbols have the same meanings as described above. Show. Or an ester or salt thereof [the same ester or salt as in (I)] can be used. ] Can also be produced by subjecting the compound to a ring-closing reaction. Specific M and G include, for example, = O, = S, = Se, etc., and JP-A-4-179.
For example, those described in No. 389 are used. The ring-closing reaction is a reaction known per se [eg, Annual Reports in Organic Synthesis (Annual Reports
in Organic Sythesis) 1975-1993, Academic
Press, Inc, San Diego], Advanced Organic Chemistry 2nd Edition
ry Second Edition) Plenum PressNew York and Londo
n (1983), etc.] can be adopted. Specifically, a Wittig type reaction (Wittig, Horner, Emmons reaction), a Peterson type reaction, an aldol type reaction with dehydration, a McMurry type reaction using a low-valence metal, and the like can be used. More preferably, for example

【化５４】 〔式中、Ｒ⁷，Ｒ⁷′は低級アルコキシ基、低級アルキル
基またはアリール基を示す。〕などを用いるウィテッヒ
型反応があげられる。より具体的方法としては例えば次
のような製造法をあげることができる。Embedded image [Wherein, R ⁷ and R ⁷ ′ represent a lower alkoxy group, a lower alkyl group or an aryl group. And the like, and a Wittig reaction. More specific methods include, for example, the following production methods.

【００４０】製造法２ｂ−１ 化合物（Ｉb）は、式（VIIb−１）：Production Method 2b-1 The compound (Ib) has the formula (VIIb-1):

【化５５】 〔式中、Ｇ¹はＯまたはＳであり、その他の記号は前記
と同意義を意味する。〕で表わされる化合物もしくはそ
のエステルまたはその塩［エステルまたは塩も（Ｉ）と
同様のものを用いることができる。］と、式 Ｐ(Ｒ⁷)₃ （VIII） または Ｐ(Ｒ⁷)₂Ｒ⁷′ （VIII′） （式中、Ｒ⁷,Ｒ⁷′は前記と同意義を示す。）で表わさ
れる化合物とを反応させ、必要に応じて保護基を除去す
ることによっても得られる。化合物（VIIb−１）の構造
式中、アミノ基、ヒドロキシル基又はカルボキシル基な
どの反応性基が含まれる場合には、これらの基は常法に
したがって下記する保護基によって保護されていてもよ
い。反応後常法にしたがってこれらの保護基を除去する
ことができる。Embedded image [In the formula, G ¹ is O or S, and other symbols have the same meanings as described above. Or an ester or salt thereof [the same ester or salt as in (I) can be used. ] And a compound represented by the formula P (R ⁷ ) ₃ (VIII) or P (R ⁷ ) ₂ R ⁷ ′ (VIII ′) (wherein R ⁷ and R ⁷ ′ have the same meanings as described above). It can also be obtained by reacting with and removing the protecting group if necessary. When a reactive group such as an amino group, a hydroxyl group or a carboxyl group is contained in the structural formula of the compound (VIIb-1), these groups may be protected by a protecting group described below according to a conventional method. . After the reaction, these protecting groups can be removed according to a conventional method.

【００４１】Ｒ⁷またはＲ⁷′で表される低級アルコキシ
基としては、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、
ブトキシなどＣ_1-6アルコキシ基などが、低級アルキル
基としてはメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチ
ルなどＣ_1-6アルキル基などが、そしてアリール基とし
てはフェニルなどＣ_6-10アリール基などが用いられる。
これらの反応は通常無溶媒あるいは不活性溶媒中加熱す
ることによって行なわれる。反応に用いられる不活性溶
媒としては、反応に支障のない限り特に限定されない
が、たとえばベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香
族炭化水素類、ジオキサン、ジエトキシエタン、テトラ
ヒドロフランなどのエーテル類またはジクロロメタン、
クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類が好ましい。
化合物（VIII）または（VIII′）は化合物（VIIb−１）
の２モル当量以上好ましくは２〜１０モル当量用いるの
が好ましい。反応の温度は、原料化合物（VIIb−１）、
（VIII）、（VIII′） 溶媒の種類などによって異なる
が、通常約２０ないし１６０℃好ましくは約８０ないし
１４０℃である。反応時間は通常３０分ないし１００時
間好ましくは１ないし７２時間程度である。[0041] Examples of the lower alkoxy group represented by R ⁷ or R ⁷ ', for example, methoxy, ethoxy, propoxy,
A C _1-6 alkoxy group such as butoxy, methyl Examples of the lower alkyl groups include ethyl, propyl, butyl, a C _1-6 alkyl group such as pentyl, and the aryl group such as a C _6-10 aryl group such as phenyl Used.
These reactions are usually carried out by heating without solvent or in an inert solvent. The inert solvent used in the reaction is not particularly limited as long as the reaction is not hindered.For example, benzene, toluene, aromatic hydrocarbons such as xylene, dioxane, diethoxyethane, ethers such as tetrahydrofuran or dichloromethane,
Halogenated hydrocarbons such as chloroform are preferred.
Compound (VIII) or (VIII ') is compound (VIIb-1)
2 molar equivalents or more, preferably 2 to 10 molar equivalents are preferably used. The reaction temperature is the starting compound (VIIb-1),
(VIII), (VIII ') The temperature is usually about 20 to 160 ° C, preferably about 80 to 140 ° C, though it varies depending on the kind of the solvent. The reaction time is usually about 30 minutes to 100 hours, preferably about 1 to 72 hours.

【００４２】製造法２ｂ−２ 化合物（Ｉb）は、式（VIIb−２）：Production Method 2b-2 Compound (Ib) has the formula (VIIb-2):

【化５６】 〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表わされる化
合物もしくはそのエステルまたはその塩［エステルまた
は塩も（Ｉ）と同様のものを用いることができる。］を
閉環反応に付し、さらに必要に応じて保護基を除去する
ことにより製造される。製造法２ｂ−１と同様に、化合
物（VIIb−２）の構造式中、アミノ基、ヒドロキシル基
又はカルボキシル基などの反応性基が含まれる場合に
は、これらの基は常法にしたがって下記する保護基によ
って保護されていてもよく、反応後常法にしたがって除
去されてもよい。閉環反応は不活性溶媒中でおこなわれ
る。好ましい不活性溶媒としては、前記製造法２ｂ−１
で用いられるような芳香族炭化水素類、エーテル類、ハ
ロゲン化炭化水素類が用いられる。反応は約０ないし１
６０℃、好ましくは約３０ないし１４０℃の温度範囲で
加熱することによって行われる。反応時間は化合物（VI
Ib−２）の種類、反応温度にもよるが通常約３０分ない
し１００時間、好ましくは１時間ないし７２時間程度で
ある。Embedded image [The symbols in the formula are as defined above. Or an ester or salt thereof [the same ester or salt as in (I) can be used. ] Is subjected to a ring-closing reaction, and further, if necessary, the protecting group is removed. Similar to Production Method 2b-1, in the structural formula of compound (VIIb-2), when a reactive group such as an amino group, a hydroxyl group or a carboxyl group is contained, these groups are described below according to a conventional method. It may be protected by a protecting group or may be removed after the reaction by a conventional method. The ring closure reaction is performed in an inert solvent. As a preferable inert solvent, the above-mentioned production method 2b-1 is used.
Aromatic hydrocarbons, ethers and halogenated hydrocarbons as used in. The reaction is about 0 to 1
It is carried out by heating in a temperature range of 60 ° C, preferably about 30 to 140 ° C. The reaction time depends on the compound (VI
It depends on the kind of Ib-2) and the reaction temperature, but it is usually about 30 minutes to 100 hours, preferably about 1 hour to 72 hours.

【００４３】製造法２ａ、２ａ−１、２ａ−２、２ｂ、
２ｂ−１および２ｂ−２において用いられる原料、すな
わち式（VIIa）、（VIIa−１）、（VIIa−２）、（VII
b）、（VIIb−１）および（VIIb−２）で表わされる化
合物は、式（IIIa）および（IIIb）で表わされる化合物
などを用い、公知の方法〔たとえば、特開昭５９−５１
２８６、特開昭６０−１９７６４、あるいはコンプレヘ
ンシブ オルガニックシンセシス（Comprehensive Orga
nic Synthesis）、第１巻〜第９巻、PergamonPress、Ox
ford（１９９１年）など〕またはこれと類似か同様の方
法で製造することができる。これらの製造工程において
式（IIa）、（VIIa）、（VIIa−１）、（VIIa−２）、
（IIb）、（VIIb）、（VIIb−１）および（VIIb−２）
で表わされる化合物もしくはそのエステルまたはその塩
〔エステルまたは塩も（Ｉ）と同様のものを用いること
ができる。〕において、または式（III）で表わされる
化合物において、その構造中にアミノ基が存在する場
合、このアミノ基は保護基で保護されていることが好ま
しく、 このアミノ基の保護基としては、例えばβ−ラク
タムおよびペプチドの分野で使用されるものが適宜に採
用されうるが、なかでもたとえばホルミル、クロロアセ
チル、フェニルアセチル、フェノキシアセチル、t−ブ
トキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、p−メ
トキシベンジルオキシカルボニル、p−ニトロベンジル
オキシカルボニル、２−トリメチルシリルエトキシカル
ボニル、２,２,２−トリクロロエトキシカルボニル、ト
リチル、アリルオキシカルボニルなどが好ましい。ま
た、同様の化合物の構造中にヒドロキシル基の存在する
場合、このヒドロキシル基は保護されていてもよく、こ
のヒドロキシル基の保護基としては、例えばβ−ラクタ
ムおよびペプチドの分野で使用されるものが適宜に採用
されうるが、なかでもたとえばクロロアセチル、ベンジ
ル、p−ニトロベンジル、ｏ−ニトロベンジル、メチル
チオメチル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、t
−ブチルジメチルシリル、t−ブチルジフェニルシリ
ル、２−テトラヒドロピラニル、４−メトキシ−４−テ
トラヒドロピラニル、 ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル、ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニル、アリルオ
キシカルボニルなどが用いられ、さらに同様の化合物の
構造中にカルボキシル基が存在する場合、このカルボキ
シル基は保護されていることが好ましく、このカルボキ
シル基の保護基としては、例えばβ−ラクタムおよびペ
プチドの分野で使用されるものが適宜に採用されうる
が、なかでもたとえばベンジル、ベンツヒドリル、トリ
チル、p−メトキシベンジル、p−ニトロベンジル、ｏ−
ニトロベンジル、フェネチル、２−トリメチルシリルエ
チル、ビス（ｐ−メトキシフェニル）メチル、第三級ブ
チル、アリルなどが用いられる。Manufacturing methods 2a, 2a-1, 2a-2, 2b,
The raw materials used in 2b-1 and 2b-2, that is, formulas (VIIa), (VIIa-1), (VIIa-2), (VII
As the compounds represented by b), (VIIb-1) and (VIIb-2), compounds represented by the formulas (IIIa) and (IIIb) are used, and known methods [for example, JP-A-59-51.
286, Japanese Patent Laid-Open No. 60-19764, or Comprehensive Organic Synthesis (Comprehensive Orga).
nic Synthesis), Volumes 1-9, PergamonPress, Ox
Ford (1991), etc.] or a method similar or similar thereto. In these manufacturing steps, formulas (IIa), (VIIa), (VIIa-1), (VIIa-2),
(IIb), (VIIb), (VIIb-1) and (VIIb-2)
The compound or its ester represented by or its salt [the same as (I) can be used for the ester or the salt. ] Or in the compound represented by the formula (III), when an amino group is present in the structure, the amino group is preferably protected by a protecting group. Examples of the protecting group for the amino group include Those used in the field of β-lactams and peptides can be appropriately adopted, but among them, for example, formyl, chloroacetyl, phenylacetyl, phenoxyacetyl, t-butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, p-methoxybenzyloxycarbonyl, P-nitrobenzyloxycarbonyl, 2-trimethylsilylethoxycarbonyl, 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl, trityl, allyloxycarbonyl and the like are preferable. When a hydroxyl group is present in the structure of a similar compound, the hydroxyl group may be protected, and examples of the protecting group for the hydroxyl group include those used in the field of β-lactams and peptides. Among them, for example, chloroacetyl, benzyl, p-nitrobenzyl, o-nitrobenzyl, methylthiomethyl, trimethylsilyl, triethylsilyl, t
-Butyldimethylsilyl, t-butyldiphenylsilyl, 2-tetrahydropyranyl, 4-methoxy-4-tetrahydropyranyl, p-nitrobenzyloxycarbonyl, o-nitrobenzyloxycarbonyl, allyloxycarbonyl and the like are used, and When a carboxyl group is present in the structure of the same compound, the carboxyl group is preferably protected, and examples of the protective group for the carboxyl group include those used in the field of β-lactams and peptides. , Benzyl, benzhydryl, trityl, p-methoxybenzyl, p-nitrobenzyl, o-
Nitrobenzyl, phenethyl, 2-trimethylsilylethyl, bis (p-methoxyphenyl) methyl, tertiary butyl, allyl and the like are used.

【００４４】ＸまたはＸ’で表わされる基は式（Ｉ）あ
るいは（III）で表わされる化合物を製造するに至る段
階で、または式（Ｉ）あるいは（III）で表わされる化
合物の段階で、必要に応じて適当な官能基変換を行なっ
て異なるＸまたはＸ’で表わされる基に変換してもよ
い。このような変換反応には公知の反応を用いることが
できる〔例、Ｒ．Ｃ．ラロック（Larock）、コンプレヘ
ンシブ・オルガニック・トランスフォーメイション（Co
mprehensive Organic Transformation）、VCH、New Yor
k（１９８９年）など〕。目的化合物（Ｉ）のＣＯＯＨ
で示されるカルボキシル基は前述したようにエステル化
されていてもよい。ＣＯＯＲ⁴で示されるエステル化さ
れたカルボキシル基のＲ⁴は、式（Ｉ）または（II）で
表される化合物を製造するに至る段階で、または式
（Ｉ）または（II）で表される化合物の段階で、必要に
応じて異なるＲ⁴に変換してもよい。この変換には、β
−ラクタム系抗菌剤の分野で同様の目的で通常採用され
る反応を用いることができる。このようにして得られる
目的化合物（Ｉ）は公知の手段、例えば溶媒抽出、液性
変換、転溶、塩析、晶出、再結晶、クロマトグラフィー
などによって単離精製することができる。また反応生成
物中に保護基が含まれている場合には、必要ならばその
保護基を通常の方法により除去することによって化合物
（Ｉ）が得られる。従来よりβ−ラクタム、ペプチド合
成の分野ではアミノ、ヒドロキシルまたはカルボキシル
の保護基は十分研究され、保護の方法及び脱保護の方法
は確立されており、これらの方法を本発明の目的物およ
びその合成中間体の製造法で利用することができる。た
とえば該保護基を除去する方法としては、酸による方
法、塩基による方法、０価パラジウムを用いる方法、塩
化アルミニウムによる方法、ヒドラジンによる方法、還
元による方法、Ｎ−メチルジチオカルバミン酸ナトリウ
ムによる方法などの公知の手段を適宜選択して用いるこ
とができる。The group represented by X or X'is necessary at the stage of producing the compound represented by the formula (I) or (III), or at the stage of the compound represented by the formula (I) or (III). Depending on the above, it may be converted into a group represented by different X or X ′ by carrying out an appropriate functional group conversion. A known reaction can be used for such a conversion reaction [eg, R. C. Larock, Comprehensive Organic Transformation (Co
mprehensive Organic Transformation), VCH, New Yor
k (1989), etc.]. COOH of target compound (I)
The carboxyl group represented by may be esterified as described above. R ⁴ of the esterified carboxyl group represented by COOR ⁴ is represented by the formula (I) or (II) at the stage leading to the production of the compound represented by the formula (I) or (II). At the compound stage, it may be converted to a different R ⁴ if necessary. For this conversion, β
The reactions usually employed for similar purposes in the field of lactam antibacterial agents can be used. The target compound (I) thus obtained can be isolated and purified by known means, for example, solvent extraction, liquid conversion, phase transfer, salting out, crystallization, recrystallization, chromatography and the like. When the reaction product contains a protecting group, the compound (I) can be obtained by removing the protecting group by a conventional method, if necessary. Amino, hydroxyl or carboxyl protecting groups have been well studied in the field of β-lactam and peptide synthesis, and methods for protection and deprotection have been established. It can be used in the production of intermediates. For example, methods for removing the protecting group include known methods such as a method using an acid, a method using a base, a method using 0-valent palladium, a method using aluminum chloride, a method using hydrazine, a method using reduction, and a method using sodium N-methyldithiocarbamate. Means can be appropriately selected and used.

【００４５】化合物（Ｉ）は、臨床分離株菌を含むグラ
ム陽性及びグラム陰性細菌に対して優れた抗菌活性を示
しかつ極めて低毒性で、経口吸収性もよく、物理化学的
および生化学的に安定（特にＤＨＰ−Ｉに対して安定）
な価値ある抗生物質であるので、人及び家畜の医薬とし
て利用され、種々の細菌によって引きおこされる感染症
を治療及び予防する抗菌剤として安全に使用できる。さ
らに本発明の化合物（Ｉ）は、たとえば飼料を防腐する
ために殺菌剤として動物用飼料に添加することもでき
る。また医科及び歯科装置上の有害な細菌を除去するた
めの殺菌剤として用いることができる。本発明の化合物
（Ｉ）は、単独でまたは他の活性成分（他の抗菌剤、抗
炎症剤、解熱剤、鎮痛剤など）と組合せて、必要により
医薬として許容される担体のほか、たとえば安定化剤，
分散剤などの補助剤を適宜加えて、常法により例えば注
射剤、カプセル剤、錠剤、液剤（たとえば懸濁液、乳濁
液など）などの製剤として使用することができる。これ
らは、非経口的に（例えば静脈または筋肉内に注射）ま
たは経口的に投与することができる。注射用製剤は、ア
ンプルまたは防腐剤を添加した容器の使用形態で提供し
得る。該製剤は、油性または水性溶媒中の懸濁液、溶液
または乳濁液であってもよく、公知の懸濁剤、安定化剤
及び（または）散剤などの補助剤を適宜含有していても
よい。また、化合物（Ｉ）は、粉末剤、散剤として使用
直前に適当 な溶媒、たとえば殺菌した発熱性物質を含
有していない水で溶解したのち使用に供することもでき
る。Compound (I) exhibits excellent antibacterial activity against Gram-positive and Gram-negative bacteria including clinical isolates, has extremely low toxicity, is well absorbed orally, and is physicochemically and biochemically. Stable (especially stable to DHP-I)
Since it is a valuable antibiotic, it is used as a medicine for humans and livestock, and can be safely used as an antibacterial agent for treating and preventing infectious diseases caused by various bacteria. Further, the compound (I) of the present invention can be added to animal feed as a fungicide, for example, for preserving the feed. It can also be used as a disinfectant to remove harmful bacteria on medical and dental equipment. The compound (I) of the present invention is used alone or in combination with other active ingredients (other antibacterial agents, anti-inflammatory agents, antipyretics, analgesics, etc.), if necessary, in addition to a pharmaceutically acceptable carrier, for example, a stabilizing agent. Agent,
It can be used as a preparation such as an injection, capsule, tablet, liquid (eg, suspension, emulsion, etc.) by a conventional method by appropriately adding an auxiliary agent such as a dispersant. These can be administered parenterally (eg, intravenously or intramuscularly) or orally. Formulations for injection may be presented in ampoules or in use in containers with added preservatives. The preparation may be a suspension, solution or emulsion in an oily or aqueous solvent, and may suitably contain auxiliary agents such as a known suspending agent, stabilizer and / or powder. Good. Compound (I) can also be used as a powder or powder after dissolving in a suitable solvent, for example, sterilized pyrogen-free water immediately before use.

【００４６】化合物（Ｉ）は結合剤（たとえばシロッ
プ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガン
トゴム、ポリビニルピロリドン、メチルセルロースな
ど）、充填剤（たとえばラクトース、糖類、とうもろこ
し澱粉、燐酸カルシウム、ソルビトール、グリシンな
ど）、 かったく剤（たとえばステアリン酸マグネシウ
ム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカなど）、
崩かい剤（たとえば馬鈴著澱粉など）または湿潤剤（た
とえばナトリウムラウリルサルフェートなど）と適宜混
合したのち、経口投与用の錠剤、カプセル剤、散剤、粉
末とすることができる。錠剤、散剤などは自体公知の方
法によってフィルムコーティングすることもできる。経
口用製剤は、水性または油性懸濁液、溶液、乳濁液、シ
ロップ、エリキシルなどの液状製剤として用いてもよ
い。また、これらの製剤に、例えば公知の酸化防止剤、
防腐剤、結合剤、湿潤剤、滑沢剤、粘稠剤または風味剤
などの成分を混合してもよい。さらに、製剤に他の活性
成分（例えば他のβ−ラクタム系抗生物質）を混合して
より広いスペクトルの抗菌活性を示す製剤とすることも
できる。Compound (I) is a binder (for example, syrup, gum arabic, gelatin, sorbitol, gum tragacanth, polyvinylpyrrolidone, methylcellulose, etc.), a filler (for example, lactose, saccharides, corn starch, calcium phosphate, sorbitol, glycine, etc.), Hardeners (eg magnesium stearate, talc, polyethylene glycol, silica, etc.),
Tablets, capsules, powders, and powders for oral administration can be prepared after appropriately mixing with a disintegrating agent (eg, starch and the like) or wetting agent (eg, sodium lauryl sulfate). Tablets, powders and the like can also be film-coated by a method known per se. Oral preparations may be used as liquid preparations such as aqueous or oily suspensions, solutions, emulsions, syrups and elixirs. Also, these preparations, for example, known antioxidants,
Ingredients such as preservatives, binders, wetting agents, lubricants, thickeners or flavoring agents may be mixed. In addition, other active ingredients (eg, other β-lactam antibiotics) can be mixed into the formulation to provide a formulation with a broader spectrum of antimicrobial activity.

【００４７】化合物（Ｉ）を含む医薬組成物全体に対す
る化合物（Ｉ）の配合割合は、その形態によっても異な
るが、抗菌剤一般に用いられている割合でよく、たとえ
ばカプセル剤、錠剤、顆粒剤などの固形製剤においては
約３０ないし９５重量％である。化合物（Ｉ）は、細菌
感染症治療剤として、例えば人や他の哺乳動物（たとえ
ばマウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ウシ、ブタな
ど）におけるたとえば呼吸器感染症、***症、化膿
性疾患、胆道感染症、腸内感染症、産婦人科感染症、耳
鼻科感染症、外科感染症などの治療及び予防に用いるこ
とができる。例えば呼吸器感染症に対する場合、化合物
（Ｉ）の１日投与量は、患者の状態や体重、投与の方法
などにより異なるが、非経口投与では、成人体重１kg当
り活性成分(すなわち化合物（Ｉ）)として約０.５ない
し８０mg、好ましくは約２ないし４０mgであり、毎日１
ないし４回に分けて静脈または筋肉内注射により投与す
るのが適当である。また経口投与量は、１日当り１ない
し３回に分けて成人の体重１kg当り活性成分として約１
ないし５００mg、好ましくは約５ないし１００mgが適当
である。The compounding ratio of the compound (I) to the whole pharmaceutical composition containing the compound (I) varies depending on its form, but may be a ratio which is generally used as an antibacterial agent, for example, capsules, tablets, granules and the like. It is about 30 to 95% by weight in the solid preparation. Compound (I) is useful as a therapeutic agent for bacterial infections, for example, in humans and other mammals (eg, mice, rats, rabbits, dogs, cats, cattle, pigs, etc.), for example, respiratory infections, urinary tract infections, suppuration. It can be used for treatment and prevention of sexual diseases, biliary tract infections, intestinal infections, obstetrics and gynecology infections, otolaryngological infections, surgical infections and the like. For example, in the case of respiratory infection, the daily dose of compound (I) varies depending on the condition and weight of the patient, the method of administration, etc., but in parenteral administration, the active ingredient (ie compound (I) ) Is about 0.5 to 80 mg, preferably about 2 to 40 mg, and is 1 daily.
It is suitable to administer by intravenous or intramuscular injection in 4 to 4 divided doses. The oral dose is divided into 1 to 3 times per day, and the amount of the active ingredient is about 1 per 1 kg of adult body weight.
Approximately 500 mg, preferably about 5 to 100 mg is suitable.

【００４８】[0048]

【発明の実施の形態】以下に参考例，実施例で本発明を
さらに詳しく説明する。しかしこれらは単なる例であっ
て本発明を何ら限定するものではない。以下の参考例、
実施例のカラムクロマトグラフィーにおける溶出はＴＬ
Ｃ（薄層クロマトグラフィー）による観察下に行なわれ
た。ＴＬＣ観察においては、ＴＬＣプレートとしてメル
ク（Merck）社製の６０Ｆ₂₅₄を、展開溶媒としてはカラ
ムクロマトグラフィーで溶出溶媒として用いられた溶媒
を、検出法としてＵＶ検出器を採用した。カラム用シリ
カゲルは同じくメルク社製のキーゼルゲル６０（７０〜
２３０または２３０〜４００メッシュ）を用いた。ＣＨ
Ｐ−２０Ｐ樹脂は三菱化成製である。溶媒は必要に応
じ、精製、乾燥して用いた。ＩＲスペクトルは日本分光
社製のＩＲ−８１０または堀場製作所製のＦＴ−２００
を用いて測定した。ＮＭＲスペクトルは内部または外部
基準としてテトラメチルシランまたは３−（トリメチル
シリル）プロピオン酸ナトリウムを用いてバリアン（Va
rian）社製ＧＥＭＩＮＩ２００（２００ＭＨｚ）スペク
トロメーターで測定し、全δ値をppmで示した。混合溶
媒において（ ）内に示した数値は各溶媒の容量混合比
である。混合溶媒における％は容量パーセントを示す。
参考例、実施例中の記号は次のような意味を有する。 s :シングレット d :ダブレット t :トリプレット q :クワルテツト quint :クインテット様 dd :ダブル ダブレット ddd :ダブルダブルダブレット m :マルチプレット dt :ダブル トリプレット dq :ダブル クワルテット td :トリプル ダブレット tt :トリプル トリプレット br :幅広い Ｊ :カップリング定数 また参考例、実施例中の略号は次の意味を表わす。 ＴＨＦ：テトラヒドロフラン ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド ＤＭＡ：ジメチルアセトアミド ＰＮＢ：ｐ−ニトロベンジル（または４−ニトロベンジ
ル） hexetil：１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキ
シ）エチル Py ：２−ピリジルDESCRIPTION OF THE PREFERRED EMBODIMENTS The present invention will be described in more detail below with reference examples and examples. However, these are merely examples and do not limit the present invention in any way. The following reference examples,
The elution in the column chromatography of the Examples was TL
It was performed under observation by C (thin layer chromatography). In the TLC observation, the 60F ₂₅₄ Merck (Merck) manufactured as a TLC plate, the solvent used as an elution solvent in column chromatography as a developing solvent, employing a UV detector as a detection method. Silica gel for the column is also Kieselgel 60 (70-
230 or 230-400 mesh). CH
The P-20P resin is manufactured by Mitsubishi Kasei. The solvent was purified and dried as needed. The IR spectrum is IR-810 manufactured by JASCO Corporation or FT-200 manufactured by Horiba, Ltd.
It measured using. NMR spectra were obtained using Varian (Va) using tetramethylsilane or sodium 3- (trimethylsilyl) propionate as internal or external reference.
rian) GEMINI 200 (200 MHz) spectrometer and all δ values are given in ppm. In the mixed solvents, the numerical values shown in parentheses are the volume mixing ratios of the respective solvents. % In the mixed solvent indicates percent by volume.
The symbols in Reference Examples and Examples have the following meanings. s: singlet d: doublet t: triplet q: quartet quint: quintet-like dd: double doublet ddd: double doublet m: multiplet dt: double triplet dq: double quartet td: triple doublet tt: triple triplet br: wide J: Coupling constants The abbreviations in Reference Examples and Examples have the following meanings. THF: Tetrahydrofuran DMF: Dimethylformamide DMA: Dimethylacetamide PNB: p-nitrobenzyl (or 4-nitrobenzyl) hexetil: 1- (cyclohexyloxycarbonyloxy) ethyl Py: 2-pyridyl

【００４９】参考例１ａ ５−(４−メトキシベンジルチオ)−３,４,５,６−テト
ラヒドロピリミジン−２(１Ｈ)−チオン 特開昭６０−１３２９８５の方法で製造した２−(４−
メトキシベンジルチオ)プロパン−１,３−ジアミン(０.
５ｇ)のＴＨＦ溶液(６ml)に０℃で二硫化炭素 (０.２６
g)を滴下した後、０℃で３０分間、さらに室温で１時間
撹拌した。反応液にエーテル６mlを加えて不溶物を濾取
し、エーテルで洗浄した後、真空乾燥した。得られた固
体を再びＴＨＦ溶液(６ml)として加熱還流下、３時間撹
拌した。減圧下溶媒を留去して、表題化合物(３３２mg)
を白色固体として得た。 ＩＲ(ＫＢr): 3180, 1605, 1565, 1540, 1510 cm^-1.¹ Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl₃)δ: 2.91(1H,tt,J=9.4, 4.6Hz),
3.13(2H,dd,J=12.6, 9.4Hz), 3.36(2H,dt,J=12.6, 4.6
Hz), 3.76(2H,s), 3.81(3H,s), 6.56(2H,brs), 6.86(2
H,d,J=8.8Hz), 7.22(2H,d,J=8.8Hz).Reference Example 1a 5- (4-Methoxybenzylthio) -3,4,5,6-tetrahydropyrimidine-2 (1H) -thione 2- (4-produced by the method of JP-A-60-132985.
Methoxybenzylthio) propane-1,3-diamine (0.
Carbon disulfide (0.26 g) in a THF solution (6 ml) of 5 g) at 0 ° C.
g) was added dropwise, and the mixture was stirred at 0 ° C. for 30 minutes and further at room temperature for 1 hour. 6 ml of ether was added to the reaction solution, the insoluble matter was collected by filtration, washed with ether, and then dried under vacuum. The obtained solid was again made into a THF solution (6 ml) and stirred under heating under reflux for 3 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure to give the title compound (332 mg)
Was obtained as a white solid. IR (KBr):. 3180, 1605, 1565, 1540, 1510 cm -1 1 H-NMR (CDCl 3) δ: 2.91 (1H, tt, J = 9.4, 4.6Hz),
3.13 (2H, dd, J = 12.6, 9.4Hz), 3.36 (2H, dt, J = 12.6, 4.6
Hz), 3.76 (2H, s), 3.81 (3H, s), 6.56 (2H, brs), 6.86 (2
H, d, J = 8.8Hz), 7.22 (2H, d, J = 8.8Hz).

【００５０】参考例２ａ ５−(４−メトキシベンジルチオ)−２−メチルチオ−
１,４,５,６−テトラヒドロピリミジン ５−(４−メトキシベンジルチオ)−３,４,５,６−テト
ラヒドロピリミジン−２(１Ｈ)−チオン(３１４mg)のＤ
ＭＦ溶液(３ml)に０℃で水素化ナトリウム(純度５５％
５６mg)を加えた後、３０分間撹拌した。反応液に０
℃でヨウ化メチル(１６６mg)を加えた後、１時間半撹拌
した。０℃で水を滴下して過剰の水素化ナトリウムを分
解した後、反応液をエーテルで抽出し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた固体を
溶媒(エーテル−ヘキサン, ２：１)で洗浄した後、真空
乾燥し、表題化合物(２４３mg) を白色固体として得た。 IR(ＫＢr): 1600, 1510 cm^-1.¹ Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl₃)δ: 2.32(3H,s), 2.75-3.00(1H,
m), 3.10-3.30(2H,m), 3.40-3.65(2H,m), 3.75(2H,s),
3.80(3H,s), 6.84(2H,d,J=8.8Hz), 7.24(2H,d,J=8.8H
z).Reference Example 2a 5- (4-methoxybenzylthio) -2-methylthio-
D of 1,4,5,6-tetrahydropyrimidine 5- (4-methoxybenzylthio) -3,4,5,6-tetrahydropyrimidine-2 (1H) -thione (314 mg)
Sodium hydride (purity 55% in MF solution (3 ml) at 0 ° C
(56 mg) was added, followed by stirring for 30 minutes. 0 in the reaction solution
Methyl iodide (166 mg) was added at 0 ° C, and the mixture was stirred for 1 hour and 30 minutes. After water was added dropwise at 0 ° C. to decompose excess sodium hydride, the reaction solution was extracted with ether and dried over anhydrous sodium sulfate. The solid obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was washed with a solvent (ether-hexane, 2: 1) and dried in vacuo to give the title compound (243 mg) as a white solid. IR (KBr):. 1600, 1510 cm -1 1 H-NMR (CDCl 3) δ: 2.32 (3H, s), 2.75-3.00 (1H,
m), 3.10-3.30 (2H, m), 3.40-3.65 (2H, m), 3.75 (2H, s),
3.80 (3H, s), 6.84 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.24 (2H, d, J = 8.8H
z).

【００５１】参考例３ａ ジメチル Ｎ−(チアゾール−２−イル)ジチオカルボン
イミダート ２−アミノチアゾール(１.０g)のＤＭＦ溶液(１０ml)に
０℃で１０Ｎ水酸化ナトリウム溶液(１.２ml)、つづい
て二硫化炭素(１.５２g)を滴下した。０℃で３０分間撹
拌した後、１０Ｎ水酸化ナトリウム溶液(１.２ml) を滴
下した。さらに０℃で３０分間撹拌した後、ヨウ化メチ
ル(２.９８g)を滴下し、０℃で１時間撹拌した。反応液
に水(１００ml)を加えてエーテルで抽出し、飽和食塩水
で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下
溶媒を留去して得られた残渣をフラッシュカラムクロマ
トグラフィー(担体: シリカゲル, ７５g, 展開溶媒: 酢
酸エチル-ヘキサン, １:８)で精製し、表題化合物(１.
６０g)を赤色油状物として得た。 ＩＲ(neat): 1540, 1520 cm^-1.¹ Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl₃)δ: 2.60(6H,s), 7.10(1H,d,J=
3.6Hz), 1.59(1H,d,J=3.6Hz).Reference Example 3a Dimethyl N- (thiazol-2-yl) dithiocarboxylic imidate 2-aminothiazole (1.0 g) in DMF solution (10 ml) at 0 ° C. in 10 N sodium hydroxide solution (1.2 ml), Subsequently, carbon disulfide (1.52 g) was added dropwise. After stirring at 0 ° C. for 30 minutes, 10N sodium hydroxide solution (1.2 ml) was added dropwise. After stirring at 0 ° C. for 30 minutes, methyl iodide (2.98 g) was added dropwise, and the mixture was stirred at 0 ° C. for 1 hour. Water (100 ml) was added to the reaction solution, extracted with ether, washed with saturated saline, and then dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure and the obtained residue was purified by flash column chromatography (carrier: silica gel, 75 g, developing solvent: ethyl acetate-hexane, 1: 8) to give the title compound (1.
60 g) was obtained as a red oil. IR (neat):. 1540, 1520 cm -1 1 H-NMR (CDCl 3) δ: 2.60 (6H, s), 7.10 (1H, d, J =
3.6Hz), 1.59 (1H, d, J = 3.6Hz).

【００５２】参考例４ａ ５−(４−メトキシベンジルチオ)−２−(チアゾール−
２−イル)アミノ−１,４,５,６−テトラヒドロピリミジ
ン ジメチル Ｎ−(チアゾール−２−イル)ジチオカルボン
イミダート(０.３９g)と２−(４−メトキシベンジルチ
オ)プロパン−１,３−ジアミン(０.４３g)とのアセトニ
トリル溶液(１０ml)を室温で２.５時間、さらに５０℃
で２時間撹拌した。減圧下溶媒を留去して得られた固体
をエーテルで洗浄した後、真空乾燥し、表題化合物(３
９９mg)を黄色固体として得た。 ＩＲ(ＫＢr): 3450, 1640, 1560, 1505 cm^-1.¹ Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl₃)δ: 2.96(1H,tt,J=9.4, 4.4Hz),
3.23(2H,dd,J=12.2, 9.4Hz), 3.52(2H,dd,J=12.2, 4.4
Hz), 3.77(2H,s), 3.80(3H,s), 6.51(1H,d,J=3.6Hz),
6.85(2H,d,J=8.6Hz), 7.12(1H,d,J=3.6Hz), 7.24(2H,d,
J=8.6Hz).Reference Example 4a 5- (4-methoxybenzylthio) -2- (thiazole-
2-yl) amino-1,4,5,6-tetrahydropyrimidine dimethyl N- (thiazol-2-yl) dithiocarboxylic imidate (0.39 g) and 2- (4-methoxybenzylthio) propane-1,3 -A solution of diamine (0.43 g) in acetonitrile (10 ml) at room temperature for 2.5 hours, then at 50 ° C.
For 2 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained solid was washed with ether and dried in vacuo to give the title compound (3
99 mg) was obtained as a yellow solid. IR (KBr):. 3450, 1640, 1560, 1505 cm -1 1 H-NMR (CDCl 3) δ: 2.96 (1H, tt, J = 9.4, 4.4Hz),
3.23 (2H, dd, J = 12.2, 9.4Hz), 3.52 (2H, dd, J = 12.2, 4.4
Hz), 3.77 (2H, s), 3.80 (3H, s), 6.51 (1H, d, J = 3.6Hz),
6.85 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.12 (1H, d, J = 3.6Hz), 7.24 (2H, d,
J = 8.6Hz).

【００５３】参考例５ａ ６−(４−メトキシベンジルチオ)−５Ｈ−２,３,６,７
−テトラヒドロチアゾロ〔３,２−a〕ピリミジン ５−(４−メトキシベンジルチオ)−３,４,５,６−テト
ラヒドロピリミジン−２(１Ｈ)−チオン(８０５mg)のＤ
ＭＦ溶液(１５ml)に０℃で水素化ナトリウム(純度５５
％, ３１４mg)を加えた後、30分間撹拌した。反応液に
０℃で１,２−ジブロモエタン(０.３１ml)を加えた後、
室温で３時間、７０℃で終夜撹拌した。室温で水を滴下
して過剰の水素化ナトリウムを分解した後、反応液をエ
ーテルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧
下溶媒を留去して得られた残渣をフラッシュカラムクロ
マトグラフィー(担体：シリカゲル, ４０g，展開溶媒：
メタノール−ジクロロメタン, １：９)で精製し、表題
化合物(３７０mg)を淡黄色固体として得た。 ＩＲ(ＫＢr): 1630, 1510 cm^-1．¹ Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl₃)δ: 2.80-3.00(1H,m), 3.00-3.4
0(5H,m), 3.40-3.70(3H,m), 3.76(2H,s), 3.81(3H,s),
6.86(2H,d,J=8.6Hz), 7.25(2H,d,J=8.6Hz).Reference Example 5a 6- (4-Methoxybenzylthio) -5H-2,3,6,7
-Tetrahydrothiazolo [3,2-a] pyrimidine 5- (4-methoxybenzylthio) -3,4,5,6-tetrahydropyrimidine-2 (1H) -thione (805 mg) D
Sodium hydride (purity 55
%, 314 mg) and then stirred for 30 minutes. After adding 1,2-dibromoethane (0.31 ml) to the reaction solution at 0 ° C,
The mixture was stirred at room temperature for 3 hours and at 70 ° C. overnight. After water was added dropwise at room temperature to decompose excess sodium hydride, the reaction solution was extracted with ether and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by distilling off the solvent under reduced pressure was subjected to flash column chromatography (carrier: silica gel, 40 g, developing solvent:
Purification with methanol-dichloromethane, 1: 9) gave the title compound (370 mg) as a pale yellow solid. IR (KBr): 1630, 1510 cm ^-1 . ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 2.80-3.00 (1H, m), 3.00-3.4
0 (5H, m), 3.40-3.70 (3H, m), 3.76 (2H, s), 3.81 (3H, s),
6.86 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.25 (2H, d, J = 8.6Hz).

【００５４】参考例６ａ ジメチル N-(ジメチルカルバモイル)ジチオカルボンイ
ミダート 水素化ナトリウム (純度 55％ 1.0 g) をヘキサンで洗
浄した後、 0 ℃ で THF(40 ml) を加え、 さらに 1,1-ジ
メチル尿素 (1.0 g) を加えて室温で 30 分間撹拌した。
反応液に 0 ℃ で二硫化炭素 (2.5 g) を滴下した後、
DMF (10 ml)を加え、 室温で 30 分間撹拌した。 つづい
て反応液に 0 ℃ で ヨウ化メチル (4.5 g) を加え、 室
温で 30 分間撹拌した。 反応液を 氷水 (100 ml) に注
ぎ、 エーテルで抽出した。 抽出液を、 飽和食塩水で洗浄
し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去
して得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ
ー (担体: シリカゲル, 50 g, 展開溶媒: 酢酸エチル-
ヘキサン, 1 : 2) で精製し、表題化合物 (1.18 g) を
茶色油状物として得た。 IR (neat): 1650, 1565, 1525 cm^-1.¹ H-NMR (CDCl₃) δ: 2.50 (6 H, s), 3.02 (3 H, s),
3.04 (3 H, s).Reference Example 6a Dimethyl N- (dimethylcarbamoyl) dithiocarboxylic imidate After washing sodium hydride (purity 55% 1.0 g) with hexane, THF (40 ml) was added at 0 ° C., and 1,1- Dimethylurea (1.0 g) was added and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes.
After adding carbon disulfide (2.5 g) dropwise to the reaction solution at 0 ° C,
DMF (10 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. Subsequently, methyl iodide (4.5 g) was added to the reaction solution at 0 ° C, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The reaction solution was poured into ice water (100 ml) and extracted with ether. The extract was washed with saturated saline and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was subjected to flash column chromatography (carrier: silica gel, 50 g, developing solvent: ethyl acetate-
Purification with hexane, 1: 2) gave the title compound (1.18 g) as a brown oil. IR (neat):. 1650, 1565, 1525 cm -1 1 H-NMR (CDCl 3) δ: 2.50 (6 H, s), 3.02 (3 H, s),
3.04 (3 H, s).

【００５５】参考例７ａ 2-(ジメチルカルバモイルイミノ)-5-(4-メトキシベンジ
ルチオ)ペルヒドロピリミジン ジメチル N-(ジメチルカルバモイル)ジチオカルボンイ
ミダート (290 mg) と2-(4-メトキシベンジルチオ)プロ
パン-1,3-ジアミン (340 mg) とのアセトニトリル溶液
(10 ml) を 80 ℃ で 3 時間撹拌した。 減圧下溶媒を留
去して得られた固体をエーテルで洗浄した後、 真空乾燥
し、 表題化合物 (318 mg) を白色固体として得た。 IR (KBr): 1615, 1575, 1510 cm^-1.¹ H-NMR (CDCl₃) δ: 2.80-3.00 (1 H, m), 2.94 (6 H,
s), 3.14 (2 H, dd, J =11.8, 9.4 Hz), 3.39 (2 H, d
d, J = 11.8, 4.4 Hz), 3.75 (2 H, s), 3.81 (3H, s),
6.85 (2 H, d, J = 8.8 Hz), 7.22 (2 H, d, J = 8.8
Hz). 参考例８ａ ジメチル N-ベンゾイルジチオカルボンイミダート ベンズアミド (1.21 g) から参考例６ａと同様の方法に
従って、 表題化合物 (1.87 g) を黄色固体として得た。 IR (KBr): 1630, 1440, 1420 cm^-1.¹ H-NMR (CDCl₃) δ: 2.61 (6 H, s), 7.40-7.60 (3 H,
m), 8.05-8.20 (2 H, m).Reference Example 7a 2- (Dimethylcarbamoylimino) -5- (4-methoxybenzylthio) perhydropyrimidine Dimethyl N- (dimethylcarbamoyl) dithiocarboxylic imidate (290 mg) and 2- (4-methoxybenzylthio) ) Propane-1,3-diamine (340 mg) in acetonitrile
(10 ml) was stirred at 80 ° C. for 3 hours. The solvent was evaporated under reduced pressure, the obtained solid was washed with ether, and dried in vacuo to give the title compound (318 mg) as a white solid. IR (KBr):. 1615, 1575, 1510 cm -1 1 H-NMR (CDCl 3) δ: 2.80-3.00 (1 H, m), 2.94 (6 H,
s), 3.14 (2 H, dd, J = 11.8, 9.4 Hz), 3.39 (2 H, d
d, J = 11.8, 4.4 Hz), 3.75 (2 H, s), 3.81 (3H, s),
6.85 (2 H, d, J = 8.8 Hz), 7.22 (2 H, d, J = 8.8
Hz). Reference Example 8a The title compound (1.87 g) was obtained as a yellow solid from dimethyl N-benzoyldithiocarboxylic imidate benzamide (1.21 g) in the same manner as in Reference Example 6a. IR (KBr):. 1630, 1440, 1420 cm -1 1 H-NMR (CDCl 3) δ: 2.61 (6 H, s), 7.40-7.60 (3 H,
m), 8.05-8.20 (2 H, m).

【００５６】参考例９ａ 2-(ベンゾイルイミノ)-5-(4-メトキシベンジルチオ)ペ
ルヒドロピリミジン ジメチル N-ベンゾイルジチオカルボンイミダート (450
mg) から参考例７ａと同様の方法に従って、 表題化合
物 (566 mg) を白色固体として得た。 IR (KBr): 1625, 1600, 1580, 1515 cm^-1.¹ H-NMR (CDCl₃) δ: 2.85-3.00 (1 H, m), 3.05-3.25
(2 H, m), 3.30-3.50 (2H, m), 3.74 (2 H, s), 3.81
(3 H, s), 6.86 (2 H, d, J = 8.4 Hz), 7.22 (2H, d,
J = 8.4 Hz), 7.30-7.50 (3 H, m), 8.05-8.15 (2 H,
m). 参考例１０ａ ジメチル N-アセチルジチオカルボンイミダート アセトアミド (1.77 g) から参考例６ａと同様の方法に
従って、 表題化合物 (859 mg) を茶色油状物として得
た。 IR (neat): 1700, 1570, 1450, 1420 cm^-1.¹ H-NMR (CDCl₃) δ: 2.26 (3 H, s), 2.50 (6 H, s).Reference Example 9a 2- (benzoylimino) -5- (4-methoxybenzylthio) perhydropyrimidine dimethyl N-benzoyldithiocarboxylic imidate (450
The title compound (566 mg) was obtained as a white solid from (mg) according to the method similar to the reference example 7a. IR (KBr):. 1625, 1600, 1580, 1515 cm -1 1 H-NMR (CDCl 3) δ: 2.85-3.00 (1 H, m), 3.05-3.25
(2 H, m), 3.30-3.50 (2 H, m), 3.74 (2 H, s), 3.81
(3 H, s), 6.86 (2 H, d, J = 8.4 Hz), 7.22 (2H, d,
J = 8.4 Hz), 7.30-7.50 (3 H, m), 8.05-8.15 (2 H,
m). Reference Example 10a The title compound (859 mg) was obtained as a brown oil from dimethyl N-acetyldithiocarboxylic imidate acetamide (1.77 g) and in the same manner as in Reference Example 6a. IR (neat):. 1700, 1570, 1450, 1420 cm -1 1 H-NMR (CDCl 3) δ: 2.26 (3 H, s), 2.50 (6 H, s).

【００５７】参考例１１ａ 2-(アセチルイミノ)-5-(4-メトキシベンジルチオ)ペル
ヒドロピリミジン ジメチル N-アシルジチオカルボンイミダート (490 mg)
から参考例７ａと同様の方法に従って、 表題化合物 (6
26 mg) を白色固体として得た。 IR (KBr): 1640, 1600, 1510 cm^-1.¹ H-NMR (CDCl₃) δ: 1.99 (3 H, s), 2.80-3.00 (1 H,
m), 3.16 (2 H, dd, J =12.0, 9.6 Hz), 3.43 (2 H, d
d, J = 12.0, 4.6 Hz), 3.77 (2 H, s), 3.81 (3H, s),
6.86 (2 H, d, J = 8.6 Hz), 7.23 (2 H, d, J = 8.6
Hz). 参考例１２ａ ジメチル N-(フェニルスルホニル)ジチオカルボンイミ
ダート ベンゼンスルホンアミド (3.14 g) から参考例６ａと同
様の方法に従って、 表題化合物 (590 mg) を白色固体と
して得た。 IR (KBr): 1470, 1300, 1150 cm^-1.¹ H-NMR (CDCl₃) δ: 2.54 (6 H, s), 7.45-7.65 (3 H,
m), 7.95-8.05 (2 H, m).Reference Example 11a 2- (Acetylimino) -5- (4-methoxybenzylthio) perhydropyrimidine dimethyl N-acyldithiocarboxylic imidate (490 mg)
In the same manner as in Reference Example 7a from the title compound (6
26 mg) was obtained as a white solid. IR (KBr):. 1640, 1600, 1510 cm -1 1 H-NMR (CDCl 3) δ: 1.99 (3 H, s), 2.80-3.00 (1 H,
m), 3.16 (2 H, dd, J = 12.0, 9.6 Hz), 3.43 (2 H, d
d, J = 12.0, 4.6 Hz), 3.77 (2 H, s), 3.81 (3H, s),
6.86 (2 H, d, J = 8.6 Hz), 7.23 (2 H, d, J = 8.6
Hz). Reference Example 12a The title compound (590 mg) was obtained as a white solid from dimethyl N- (phenylsulfonyl) dithiocarboxylic imidate benzenesulfonamide (3.14 g) according to the same method as in Reference Example 6a. IR (KBr):. 1470, 1300, 1150 cm -1 1 H-NMR (CDCl 3) δ: 2.54 (6 H, s), 7.45-7.65 (3 H,
m), 7.95-8.05 (2 H, m).

【００５８】参考例１３ａ 5-(4-メトキシベンジルチオ)-2-(フェニルスルホニルイ
ミノ)ペルヒドロピリミジン ジメチル N-(フェニルスルホニル)ジチオカルボンイミ
ダート (734 mg) から参考例７ａと同様の方法に従っ
て、 表題化合物 (578 mg) を白色固体として得た。 IR (KBr): 3350, 1625, 1580, 1510, 1375, 1340, 128
0, 1250, 1130 cm^-1.¹ H-NMR (CDCl₃) δ: 2.70-3.00 (1 H, m), 3.05-3.25
(2 H, m), 3.35-3.60 (2H, m), 3.70 (2 H, s), 3.80
(3 H, s), 6.83 (2 H, d, J = 8.8 Hz), 7.19 (2H, d,
J = 8.8 Hz), 7.30-7.60 (3 H, m), 7.75-7.95 (2 H,
m). 参考例１４ａ ジメチル N-(ピリミジン-2-イル)ジチオカルボンイミダ
ート 2-アミノピリミジン (1.0 g) から参考例６ａと同様の
方法に従って、 表題化合物 (940 mg) を茶色油状物とし
て得た。 IR (neat): 1580, 1550, 1530 cm^-1.¹ H-NMR (CDCl₃) δ: 2.58 (6 H, s), 7.02 (1 H, t, J
= 4.8 Hz), 8.69 (2 H,d, J = 4.8 Hz).Reference Example 13a 5- (4-methoxybenzylthio) -2- (phenylsulfonylimino) perhydropyrimidine Dimethyl N- (phenylsulfonyl) dithiocarboxylic imidate (734 mg) was prepared in the same manner as in Reference Example 7a. The title compound (578 mg) was obtained as a white solid. IR (KBr): 3350, 1625, 1580, 1510, 1375, 1340, 128
^{. 0, 1250, 1130 cm -1} 1 H-NMR (CDCl 3) δ: 2.70-3.00 (1 H, m), 3.05-3.25
(2 H, m), 3.35-3.60 (2H, m), 3.70 (2 H, s), 3.80
(3 H, s), 6.83 (2 H, d, J = 8.8 Hz), 7.19 (2H, d,
J = 8.8 Hz), 7.30-7.60 (3 H, m), 7.75-7.95 (2 H,
m). Reference Example 14a The title compound (940 mg) was obtained as a brown oil from dimethyl N- (pyrimidin-2-yl) dithiocarbonimidate 2-aminopyrimidine (1.0 g) according to the same method as in Reference Example 6a. It was IR (neat):. 1580, 1550, 1530 cm -1 1 H-NMR (CDCl 3) δ: 2.58 (6 H, s), 7.02 (1 H, t, J
= 4.8 Hz), 8.69 (2 H, d, J = 4.8 Hz).

【００５９】参考例１５ａ 5-(4-メトキシベンジルチオ)-2-[(ピリミジン-2-イル)
イミノ]ペルヒドロピリミジン ジメチル N-(ピリミジン-2-イル)ジチオカルボンイミダ
ート (400 mg) から参考例７ａと同様の方法に従って、
表題化合物 (559 mg) を白色固体として得た。 IR (KBr): 1640, 1580, 1560, 1505 cm^-1.¹ H-NMR (CDCl₃) δ: 3.00 (1 H, tt, J = 9.6, 4.4 H
z), 3.27 (2 H, dd, J = 12.0, 9.6 Hz), 3.63 (2 H, d
d, J = 12.0, 4.4 Hz), 3.79 (2 H, s), 3.80 (3 H,
s), 6.54 (1 H, t, J = 4.8 Hz), 6.86 (2 H, d, J =
8.8 Hz), 7.26 (2 H, d, J = 8.8 Hz), 8.32 (2 H, d,
J = 4.8 Hz). 参考例１６ａ 2-シアノイミノ-5-(4-メトキシベンジルチオ)ペルヒド
ロピリミジン ジメチル N-シアノジチオカルボンイミダート (1.48 g)
と 2-(4-メトキシベンジルチオ)プロパン-1,3-ジアミ
ン (2.29 g) とのアセトニトリル-DMF (2 : 1)混合溶液
(75 ml) を室温で 4 時間撹拌した。 減圧下溶媒を留去
して得られた固体を溶媒 (酢酸エチル-ヘキサン, 2 :
1) で洗浄した後、 真空乾燥し、 表題化合物 (2.01 g)
を白色固体として得た。 IR (KBr): 3250, 3180, 3030, 2170, 1640, 1580, 1510
cm^-1.¹ H-NMR (CDCl₃-DMSO-d₆) δ: 2.83-3.00 (1 H, m), 3.0
0-3.20 (2 H, m), 3.33-3.50 (2 H, m), 3.76 (2 H,
s), 3.79 (3 H, s), 6.84 (2 H, d, J = 8.4 Hz),7.23
(2 H, d, J = 8.4 Hz), 7.35 (2 H, brs).Reference Example 15a 5- (4-methoxybenzylthio) -2-[(pyrimidin-2-yl)
Imino] perhydropyrimidine dimethyl N- (pyrimidin-2-yl) dithiocarboxylic imidate (400 mg) was prepared according to the same method as in Reference Example 7a.
The title compound (559 mg) was obtained as a white solid. IR (KBr):. 1640, 1580, 1560, 1505 cm -1 1 H-NMR (CDCl 3) δ: 3.00 (1 H, tt, J = 9.6, 4.4 H
z), 3.27 (2 H, dd, J = 12.0, 9.6 Hz), 3.63 (2 H, d
d, J = 12.0, 4.4 Hz), 3.79 (2 H, s), 3.80 (3 H,
s), 6.54 (1 H, t, J = 4.8 Hz), 6.86 (2 H, d, J =
8.8 Hz), 7.26 (2 H, d, J = 8.8 Hz), 8.32 (2 H, d,
J = 4.8 Hz). Reference Example 16a 2-cyanoimino-5- (4-methoxybenzylthio) perhydropyrimidine dimethyl N-cyanodithiocarboxylic imidate (1.48 g)
-DMF (2: 1) mixed solution of and 2- (4-methoxybenzylthio) propane-1,3-diamine (2.29 g)
(75 ml) was stirred at room temperature for 4 hours. The solid obtained by distilling off the solvent under reduced pressure was used as a solvent (ethyl acetate-hexane, 2:
After washing with 1) and vacuum drying, the title compound (2.01 g)
Was obtained as a white solid. IR (KBr): 3250, 3180, 3030, 2170, 1640, 1580, 1510
^{. cm -1 1 H-NMR (} CDCl 3 -DMSO-d 6) δ: 2.83-3.00 (1 H, m), 3.0
0-3.20 (2 H, m), 3.33-3.50 (2 H, m), 3.76 (2 H,
s), 3.79 (3 H, s), 6.84 (2 H, d, J = 8.4 Hz), 7.23
(2 H, d, J = 8.4 Hz), 7.35 (2 H, brs).

【００６０】参考例１７ａ ジメチル N-(2-チアゾリン-2-イル)ジチオカルボンイミ
ダート 2-アミノ-2-チアゾリン (1.02 g) から参考例６ａと同
様の方法に従って、 表題化合物 (190 mg) を黄色固体と
して得た。 IR (neat): 1605, 1550, 1545, 1508 cm^-1.¹ H-NMR (CDCl₃) δ: 2.52 (6 H, s), 3.46 (2 H, t, J
= 8.0 Hz), 4.26 (2 H,t, J = 8.0 Hz). 参考例１８ａ 5-(4-メトキシベンジルチオ)-2-[(2-チアゾリン-2-イ
ル)イミノ]ペルヒドロピリミジン ジメチル N-(2-チア
ゾリン-2-イル)ジチオカルボンイミダート (185mg) か
ら参考例７ａと同様の方法に従って、 表題化合物 (172
mg) を白色固体として得た。 IR (KBr): 1637, 1568, 1510 cm^-1.¹ H-NMR (CDCl₃) δ: 2.80-3.00 (1 H, m), 3.17 (2 H,
dd, J = 12.2, 10.4 Hz), 3.17 (2 H, t, J = 7.6 Hz),
3.49 (2 H, dd, J = 12.2, 4.8 Hz), 3.75 (2 H, s),
3.81 (3 H, s), 4.06 (2 H, d, J = 7.6 Hz), 6.85 (2
H, d, J = 8.4 Hz), 7.23 (2 H, d, J = 8.4 Hz).Reference Example 17a The title compound (190 mg) was prepared from dimethyl N- (2-thiazolin-2-yl) dithiocarboxylic imidate 2-amino-2-thiazoline (1.02 g) in the same manner as in Reference Example 6a. Obtained as a yellow solid. IR (neat):. 1605, 1550, 1545, 1508 cm -1 1 H-NMR (CDCl 3) δ: 2.52 (6 H, s), 3.46 (2 H, t, J
= 8.0 Hz), 4.26 (2 H, t, J = 8.0 Hz). Reference Example 18a 5- (4-methoxybenzylthio) -2-[(2-thiazolin-2-yl) imino] perhydropyrimidine dimethyl N By a method similar to that in Reference Example 7a from-(2-thiazolin-2-yl) dithiocarboxylic imidate (185 mg), the title compound (172
mg) was obtained as a white solid. IR (KBr):. 1637, 1568, 1510 cm -1 1 H-NMR (CDCl 3) δ: 2.80-3.00 (1 H, m), 3.17 (2 H,
dd, J = 12.2, 10.4 Hz), 3.17 (2 H, t, J = 7.6 Hz),
3.49 (2 H, dd, J = 12.2, 4.8 Hz), 3.75 (2 H, s),
3.81 (3 H, s), 4.06 (2 H, d, J = 7.6 Hz), 6.85 (2
H, d, J = 8.4 Hz), 7.23 (2 H, d, J = 8.4 Hz).

【００６１】参考例１９ａ ジメチル N-(メチルスルホニル)ジチオカルボンイミダ
ート メタンスルホンアミド (3.80 g) から参考例６ａと同様
の方法に従って、 表題化合物 (1.68 g) を白色固体とし
て得た。 既知化合物。 参考例２０ａ 5-(4-メトキシベンジルチオ)-2-(メチルスルホニルイミ
ノ)ペルヒドロピリミジン ジメチル N-(メチルスルホニル)ジチオカルボンイミダ
ート (0.88 g) から参考例７ａと同様の方法に従って、
表題化合物 (0.8 g) を白色固体として得た。 IR (KBr): 3350, 1640, 1610, 1580, 1510 cm^-1.¹ H-NMR (CDCl₃-CD₃OD) δ: 2.91 (3 H, s), 2.98 (1 H,
tt, J = 8.4, 4.4 Hz),3.17 (2 H, dd, J = 12.4, 8.4
Hz), 3.47 (2 H, dd, J = 12.4, 4.4 Hz), 3.80 (2 H,
s), 3.82 (3 H, s), 6.89 (2 H, d, J = 8.6 Hz), 7.2
7 (2 H, d, J =8.6 Hz).Reference Example 19a The title compound (1.68 g) was obtained as a white solid from dimethyl N- (methylsulfonyl) dithiocarboxylic imidate methanesulfonamide (3.80 g) in the same manner as in Reference Example 6a. Known compound. Reference Example 20a 5- (4-methoxybenzylthio) -2- (methylsulfonylimino) perhydropyrimidine Dimethyl N- (methylsulfonyl) dithiocarboxylic imidate (0.88 g) was prepared according to the same method as in Reference Example 7a.
The title compound (0.8 g) was obtained as a white solid. IR (KBr):. 3350, 1640, 1610, 1580, 1510 cm -1 1 H-NMR (CDCl 3 -CD 3 OD) δ: 2.91 (3 H, s), 2.98 (1 H,
tt, J = 8.4, 4.4 Hz), 3.17 (2 H, dd, J = 12.4, 8.4
Hz), 3.47 (2 H, dd, J = 12.4, 4.4 Hz), 3.80 (2 H,
s), 3.82 (3 H, s), 6.89 (2 H, d, J = 8.6 Hz), 7.2
7 (2 H, d, J = 8.6 Hz).

【００６２】参考例２１ａ ジメチル N-[(ピリジン-3-イル)カルボニル]ジチオカル
ボンイミダート 3-ピリジンカルボキシアミド (4.88 g) から参考例６ａ
と同様の方法に従って、 表題化合物 (4.5 g) を黄色固
体として得た。 既知化合物。 参考例２２ａ 5-(4-メトキシベンジルチオ)-2-[(ピリジン-3-イル)カ
ルボニルイミノ]ペルヒドロピリミジン ジメチル N-[(ピリジン-3-イル)カルボニル]ジチオカル
ボンイミダート (1.56g) から参考例７ａと同様の方法
に従って、 表題化合物 (1.89 g) を白色固体として得
た。 IR (KBr): 1615, 1600, 1580, 1555, 1515 cm^-1.¹ H-NMR (CDCl₃) δ： ２．９０−３．１０ （１
Ｈ， ｍ）， ３．２３ （２ Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝
１２．０， ９．２ Ｈｚ），３．４８ （２ Ｈ，
ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ４．４ Ｈｚ），
３．７９ （２ Ｈ， ｓ）， ３．８２ （３ Ｈ，
ｓ）， ６．８７ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．８
Ｈｚ）， ７．２５ （２ Ｈ， ｄ， Ｊ ＝
８．８ Ｈｚ）， ７．３０ （１ Ｈ， ｄｄｄ，
Ｊ ＝ ７．８，４．８， ０．８ Ｈｚ）， ８．３
４ （１ Ｈ， ｄｔ， Ｊ ＝ ７．８， ２．０
Ｈｚ）， ８．６４ （１ Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝
４．８， ２．０ Ｈｚ）， ９．３０ （１ Ｈ，
ｄｄ， Ｊ ＝ ２．０， ０．８ Ｈｚ）．Reference Example 21a Dimethyl N-[(pyridin-3-yl) carbonyl] dithiocarboxylic imidate 3-pyridinecarboxamide (4.88 g) to Reference Example 6a
Following a method similar to the above, the title compound (4.5 g) was obtained as a yellow solid. Known compound. Reference Example 22a 5- (4-Methoxybenzylthio) -2-[(pyridin-3-yl) carbonylimino] perhydropyrimidine dimethyl N-[(pyridin-3-yl) carbonyl] dithiocarboxylic imidate (1.56 g) From the above, the title compound (1.89 g) was obtained as a white solid according to the same method as in Reference Example 7a. IR (KBr):. 1615, 1600, 1580, 1555, 1515 cm -1 1 H-NMR (CDCl 3) δ: 2.90-3.10 (1
H, m), 3.23 (2 H, dd, J =
12.0, 9.2 Hz), 3.48 (2 H,
dd, J = 12.0, 4.4 Hz),
3.79 (2 H, s), 3.82 (3 H,
s), 6.87 (2H, d, J = 8.8)
Hz), 7.25 (2 H, d, J =
8.8 Hz), 7.30 (1 H, ddd,
J = 7.8, 4.8, 0.8 Hz), 8.3
4 (1 H, dt, J = 7.8, 2.0
Hz), 8.64 (1 H, dd, J =
4.8, 2.0 Hz), 9.30 (1 H,
dd, J = 2.0, 0.8 Hz).

【００６３】参考例２３ａ ジメチル Ｎ−（ピリジン-4-イル)ジチオカルボンイミ
ダート 4-アミノピリジン (2.82 g) から参考例６ａと同様の方
法に従って、 表題化合物 (1.83 g) を白色固体として得
た。 IR (KBr): 1575, 1540 cm^-1.¹ H-NMR (CDCl₃) δ: 2.52 (6 H, s), 6.79 (2 H, dd, J
= 4.6, 1.6 Hz), 8.49(1 H, dd, J = 4.6, 1.6 Hz). 参考例２４ａ 5-(4-メトキシベンジルチオ)-2-[(ピリジン-4-イル)イ
ミノ]ペルヒドロピリミジン ジメチル N-(ピリジン-4-イル)ジチオカルボンイミダー
ト (1.83 g) から参考例７ａと同様の方法に従って、 表
題化合物 (1.41 g) を白色固体として得た。 IR (KBr): 1640, 1605, 1580, 1540, 1510 cm^-1.¹ H-NMR (CDCl₃) δ: 2.90-3.05 (1 H, m), 3.15 (2 H,
dd, J = 11.8, 8.8 Hz),3.39 (2 H, dd, J = 11.8, 4.4
Hz), 3.76 (2 H, s), 3.81 (3 H, s), 6.80 (2H, dd,
J = 4.8, 1.6 Hz), 6.86 (2 H, d, J = 8.6 Hz), 7.24
(2 H, d, J = 8.6 Hz), 8.34 (2 H, dd, J = 4.8, 1.6
Hz).Reference Example 23a The title compound (1.83 g) was obtained as a white solid from dimethyl N- (pyridin-4-yl) dithiocarboxylic imidate 4-aminopyridine (2.82 g) in the same manner as in Reference Example 6a. . IR (KBr):. 1575, 1540 cm -1 1 H-NMR (CDCl 3) δ: 2.52 (6 H, s), 6.79 (2 H, dd, J
= 4.6, 1.6 Hz), 8.49 (1 H, dd, J = 4.6, 1.6 Hz). Reference Example 24a 5- (4-methoxybenzylthio) -2-[(pyridin-4-yl) imino] perhydropyrimidine The title compound (1.41 g) was obtained as a white solid from dimethyl N- (pyridin-4-yl) dithiocarboxylic imidate (1.83 g) according to the same method as in Reference Example 7a. IR (KBr):. 1640, 1605, 1580, 1540, 1510 cm -1 1 H-NMR (CDCl 3) δ: 2.90-3.05 (1 H, m), 3.15 (2 H,
dd, J = 11.8, 8.8 Hz), 3.39 (2 H, dd, J = 11.8, 4.4
Hz), 3.76 (2 H, s), 3.81 (3 H, s), 6.80 (2H, dd,
J = 4.8, 1.6 Hz), 6.86 (2 H, d, J = 8.6 Hz), 7.24
(2 H, d, J = 8.6 Hz), 8.34 (2 H, dd, J = 4.8, 1.6
Hz).

【００６４】参考例２５ａ 1,3-ビス（メチルアミノ）プロパン-2-オール 1,3-ジクロロプロパン-2-オール (19.3 g) にメチルア
ミンのメタノール溶液(40％, 75 ml) を加え、封管中12
0 ℃で３時間撹拌した。不溶物を濾去し濾液を濃縮する
ことにより表題化合物 (20.7 g) を得た。 参考例２６ａ (2-ヒドロキシ-1,3-プロパンジイル)ビス[(メチルイミ
ノ)ビス蟻酸t-ブチル] 1,3-ビス（メチルアミノ）プロパン-2-オール (17.7 g)
のテトラヒドロフラン溶液 (100 ml) に0 ℃で１規定
水酸化ナトリウム溶液 (195 ml)、つづいてビス(炭酸t-
ブチル)無水物 (72.0 g) のテトラヒドロフラン溶液 (3
30 ml) を0 ℃で加え、室温で２日間撹拌した。減圧下
テトラヒドロフランを留去して得られる溶液からエーテ
ルで抽出し、まとめた有機層は飽和食塩水で洗浄後無水
硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得ら
れる残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（担
体：シリカゲル, 300 g、展開溶媒：酢酸エチル-ヘキサ
ン,1 : 4 ）で精製し、表題化合物 (26.7 g) を無色油
状物として得た。 IR (neat) : 3444, 3976, 1699, 1483, 1392, 1155 cm
^-1.¹ H-NMR (CDCl₃) δ: 1.46 (18 H, s), 2.04 (1 H, s),
2.93 (6 H, s), 3.10-3.42 (4 H, m), 3.95-4.02 (1 H,
m).Reference Example 25a 1,3-bis (methylamino) propan-2-ol 1,3-dichloropropan-2-ol (19.3 g) was added to a methanol solution of methylamine (40%, 75 ml), 12 in sealed tube
The mixture was stirred at 0 ° C for 3 hours. The insoluble material was filtered off and the filtrate was concentrated to give the title compound (20.7 g). Reference Example 26a (2-hydroxy-1,3-propanediyl) bis [(methylimino) bisformate t-butyl] 1,3-bis (methylamino) propan-2-ol (17.7 g)
In tetrahydrofuran (100 ml) at 0 ° C, 1N sodium hydroxide solution (195 ml), followed by bis (carbonic acid t-
Butyl) anhydride (72.0 g) in tetrahydrofuran (3
30 ml) was added at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 2 days. Tetrahydrofuran was distilled off under reduced pressure, and the resulting solution was extracted with ether. The combined organic layers were washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was purified by flash column chromatography (carrier: silica gel, 300 g, developing solvent: ethyl acetate-hexane, 1: 4) to give the title compound (26.7 g) as a colorless oil. Got as. IR (neat): 3444, 3976, 1699, 1483, 1392, 1155 cm
^{. -1 1 H-NMR (CDCl} 3) δ: 1.46 (18 H, s), 2.04 (1 H, s),
2.93 (6 H, s), 3.10-3.42 (4 H, m), 3.95-4.02 (1 H,
m).

【００６５】参考例２７ａ (2-メチルスルホニルオキシ-1,3-プロパンジイル)ビス
[(メチルイミノ)ビス蟻酸t-ブチル] (2-ヒドロキシ-1,3-プロパンジイル)ビス[(メチルイミ
ノ)ビス蟻酸t-ブチル](26.7 g) のテトラヒドロフラン
溶液 (150 ml) に氷冷下トリエチルアミン (14.0 ml)
つづいてメタンスルホニルクロリド (7.14 ml) を加
え、２時間撹拌した。反応液に酢酸エチル (300 ml) を
加え、有機層は水、0.5規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層は無水
硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去することに
より表題化合物 (28.9 g) を無色油状物として得た。 IR (neat) : 1697, 1365, 1174, 1157 cm^-1.¹ H-NMR (CDCl₃) δ: 1.47 (18 H, s), 2.95 (6 H, s),
2.98 (3 H, s), 3.36-3.57 (4 H, m), 4.98-5.05 (1 H,
m). 参考例２８ａ [2-(4-メトキシベンジルチオ)-1,3-プロパンジイル]ビ
ス[(メチルイミノ)ビス蟻酸t-ブチル] 4-メトキシベンジルメルカプタン (15.2 ml) のジメチ
ルホルムアミド溶液 (240 ml) に水素化ナトリウム (3.
24 g) を加え、室温で10分、80 ℃で20分間撹拌した。
反応液を-10 ℃に冷却後、(2-メチルスルホニルオキシ-
1,3-プロパンジイル)ビス[(メチルイミノ)ビス蟻酸t-ブ
チル] (28.9 g) のジメチルホルムアミド溶液 (45 ml)
を加えた後、室温で32時間撹拌した。反応液を氷水に加
え、エーテルで抽出した。まとめた有機層は水つづいて
飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
減圧下溶媒を留去して得られる残渣をフラッシュカラム
クロマトグラフィー（担体：シリカゲル, 280 g、展開
溶媒：酢酸エチル-ヘキサン, 1 : 5）で精製し、表題化
合物 (12.6 g) を無色油状物として得た。 IR (neat) : 2974, 1693, 1512, 1392, 1250, 1174, 11
53 cm^-1.¹ H-NMR (CDCl₃) δ: 1.45 (18 H, s), 2.82 (6 H, s),
3.03-3.24 (3 H, m), 3.39-3.49 (2 H, m), 3.71 (2 H,
s), 3.79 (3 H, s).Reference Example 27a (2-Methylsulfonyloxy-1,3-propanediyl) bis
[(Methylimino) bisformate t-butyl] (2-hydroxy-1,3-propanediyl) bis [(methylimino) bisformate t-butyl] (26.7 g) in tetrahydrofuran (150 ml) under ice-cooling triethylamine ( (14.0 ml)
Subsequently, methanesulfonyl chloride (7.14 ml) was added and the mixture was stirred for 2 hours. Ethyl acetate (300 ml) was added to the reaction solution, and the organic layer was washed successively with water, 0.5N hydrochloric acid, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure to give the title compound (28.9 g) as a colorless oil. IR (neat):. 1697, 1365, 1174, 1157 cm -1 1 H-NMR (CDCl 3) δ: 1.47 (18 H, s), 2.95 (6 H, s),
2.98 (3 H, s), 3.36-3.57 (4 H, m), 4.98-5.05 (1 H,
m). Reference Example 28a [2- (4-Methoxybenzylthio) -1,3-propanediyl] bis [(methylimino) bis t-butylformate] 4-methoxybenzylmercaptan (15.2 ml) in dimethylformamide solution (240 ml) to sodium hydride (3.
24 g) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 10 minutes and at 80 ° C. for 20 minutes.
After cooling the reaction mixture to -10 ° C, (2-methylsulfonyloxy-
1,3-Propanediyl) bis [(methylimino) bisformate t-butyl] solution (28.9 g) in dimethylformamide (45 ml)
After adding, the mixture was stirred at room temperature for 32 hours. The reaction solution was added to ice water and extracted with ether. The combined organic layers were washed with water, then saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate.
The residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was purified by flash column chromatography (carrier: silica gel, 280 g, developing solvent: ethyl acetate-hexane, 1: 5) to give the title compound (12.6 g) as a colorless oil. Got as. IR (neat): 2974, 1693, 1512, 1392, 1250, 1174, 11
^{. 53 cm -1 1 H-NMR} (CDCl 3) δ: 1.45 (18 H, s), 2.82 (6 H, s),
3.03-3.24 (3 H, m), 3.39-3.49 (2 H, m), 3.71 (2 H,
s), 3.79 (3 H, s).

【００６６】参考例２９ａ 2-(4-メトキシベンジルチオ)-N,N'-ジメチル-1,3-プロ
パンジアミン [2-(4-メトキシベンジルチオ)-1,3-プロパンジイル]ビ
ス[(メチルイミノ)ビス蟻酸t-ブチル] (7 g) に0 ℃で
トリフルオロ酢酸 (15.4 ml) とアニソール (15.4 ml)
を加え、室温で2時間撹拌した。減圧下溶媒を留去して
得られる残渣にトルエンを加え、共沸により再び溶媒を
留去した。得られた残渣に水を加え、水層をヘキサンで
洗浄した。水層は1規定水酸化ナトリウムで pH 10.5 に
調整し、ジクロロメタンで抽出した。まとめた有機層は
無水炭酸ナトリウムで乾燥したのち、減圧下溶媒を留去
することにより表題化合物 (3.78 g) を無色油状物とし
て得た。 IR (neat) : 3388, 2937, 1610, 1512, 1456, 1250 cm
^-1.¹ H-NMR (CDCl₃) δ: 1.60 (2 H, brs), 2.36 (6 H, s),
2.59-2.90 (5 H, m), 3.71 (2 H, s), 3.79 (3 H, s),
6.84 (2 H, d, J = 8.8 Hz), 7.25 (2 H, d, J= 8.8 H
z). 参考例３０ａ 2-(アセチルイミノ)-1,3-ジメチル-5-(4-メトキシベン
ジルチオ)ペルヒドロピリミジン ジメチル N-アセチルジチオカルボンイミダート (404 m
g) と2-(4-メトキシベンジルチオ)-N,N'-ジメチル-1,3-
プロパンジアミン (629 mg) を用い、参考例７ａと同様
の反応を行うことにより表題化合物 (798 mg) を薄黄色
泡状物として得た。 IR (neat): 3394, 1585, 1520, 1514, 1410, 1244 c
m^-1.¹ H-NMR(CDCl₃)δ: 2.09 (3 H, s), 2.96 (6 H, s), 3.0
5-3.34 (5 H, m), 3.77(2 H, s), 3.81 (3 H, s), 6.86
(2 H, d, J = 8.8 Hz), 7.22 (2 H, d, J = 8.8 Hz).Reference Example 29a 2- (4-methoxybenzylthio) -N, N'-dimethyl-1,3-propanediamine [2- (4-methoxybenzylthio) -1,3-propanediyl] bis [( Methylimino) bis-formate t-butyl] (7 g) at 0 ° C with trifluoroacetic acid (15.4 ml) and anisole (15.4 ml)
Was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Toluene was added to the residue obtained by distilling off the solvent under reduced pressure, and the solvent was again distilled off by azeotropic distillation. Water was added to the obtained residue, and the aqueous layer was washed with hexane. The aqueous layer was adjusted to pH 10.5 with 1N sodium hydroxide and extracted with dichloromethane. The combined organic layers were dried over anhydrous sodium carbonate, and the solvent was evaporated under reduced pressure to give the title compound (3.78 g) as a colorless oil. IR (neat): 3388, 2937, 1610, 1512, 1456, 1250 cm
^{. -1 1 H-NMR (CDCl} 3) δ: 1.60 (2 H, brs), 2.36 (6 H, s),
2.59-2.90 (5 H, m), 3.71 (2 H, s), 3.79 (3 H, s),
6.84 (2 H, d, J = 8.8 Hz), 7.25 (2 H, d, J = 8.8 H
z). Reference Example 30a 2- (acetylimino) -1,3-dimethyl-5- (4-methoxybenzylthio) perhydropyrimidine dimethyl N-acetyldithiocarboxylic imidate (404 m
g) and 2- (4-methoxybenzylthio) -N, N'-dimethyl-1,3-
The title compound (798 mg) was obtained as a pale yellow foam by carrying out the same reaction as in Reference Example 7a using propanediamine (629 mg). IR (neat): 3394, 1585, 1520, 1514, 1410, 1244 c
^{. m -1 1 H-NMR (} CDCl 3) δ: 2.09 (3 H, s), 2.96 (6 H, s), 3.0
5-3.34 (5 H, m), 3.77 (2 H, s), 3.81 (3 H, s), 6.86
(2 H, d, J = 8.8 Hz), 7.22 (2 H, d, J = 8.8 Hz).

【００６７】参考例３１ａ 1,3-ジメチル-5-(4-メトキシベンジルチオ)-2-(チアゾ
ール-2-イルイミノ)ペルヒドロピリミジン ジメチル N-アセチルジチオカルボンイミダート (161 m
g) と2-(4-メトキシベンジルチオ)-N,N'-ジメチル-1,3-
プロパンジアミン (200 mg) を用い、参考例７ａと同
様の反応を行うことにより表題化合物 (286 mg) を薄黄
色泡状物として得た。 IR (neat): 3354, 2931, 1539, 1412, 1304, 1246, 113
0, 1032, 835 cm^-1.¹ H-NMR(CDCl₃)δ: 2.88 (6 H, s), 2.97-3.34 (5 H,
m), 3.77 (2 H, s), 3.81(3 H, s), 6.49 (1 H, d, J =
4.2 Hz), 6.86 (2 H, d, J = 8.4 Hz), 7.12 (1H, d,
J = 4.2 Hz), 7.24(2 H, d, J = 8.4 Hz). 参考例３２ａ 5-(4-メトキシベンジルチオ)-1,3-ジメチル-2-(メチル
スルホニルイミノ)ペルヒドロピリミジン ジメチル N-(メチルスルホニル)ジチオカルボンイミダ
ート (0.79 g) から参考例３０ａと同様の方法に従っ
て、 表題化合物 (0.98 g) を無色油状物として得た。 IR (neat): 3550, 3500, 1610, 1560, 1530, 1510 c
m^-1.¹ H-NMR (CDCl₃) δ: 2.9-3.4 (5 H, m), 3.00 (3 H,
s), 3.12 (6 H, s), 3.77(2 H, s), 3.82 (3 H, s), 6.
88 (2 H, d, J = 8.6 Hz), 7.24 (2 H, d, J = 8.6 H
z).Reference Example 31a 1,3-Dimethyl-5- (4-methoxybenzylthio) -2- (thiazol-2-ylimino) perhydropyrimidine dimethyl N-acetyldithiocarboxylic imidate (161 m
g) and 2- (4-methoxybenzylthio) -N, N'-dimethyl-1,3-
The title compound (286 mg) was obtained as a pale yellow foam by carrying out the same reaction as in Reference Example 7a using propanediamine (200 mg). IR (neat): 3354, 2931, 1539, 1412, 1304, 1246, 113
^{. 0, 1032, 835 cm -1} 1 H-NMR (CDCl 3) δ: 2.88 (6 H, s), 2.97-3.34 (5 H,
m), 3.77 (2 H, s), 3.81 (3 H, s), 6.49 (1 H, d, J =
4.2 Hz), 6.86 (2 H, d, J = 8.4 Hz), 7.12 (1H, d,
J = 4.2 Hz), 7.24 (2 H, d, J = 8.4 Hz). Reference Example 32a 5- (4-methoxybenzylthio) -1,3-dimethyl-2- (methylsulfonylimino) perhydropyrimidine dimethyl N The title compound (0.98 g) was obtained as a colorless oil from-(methylsulfonyl) dithiocarboxylic imidate (0.79 g) and in the same manner as in Reference Example 30a. IR (neat): 3550, 3500, 1610, 1560, 1530, 1510 c
^{. m -1 1 H-NMR (} CDCl 3) δ: 2.9-3.4 (5 H, m), 3.00 (3 H,
s), 3.12 (6 H, s), 3.77 (2 H, s), 3.82 (3 H, s), 6.
88 (2 H, d, J = 8.6 Hz), 7.24 (2 H, d, J = 8.6 H
z).

【００６８】参考例３３ａ 2-シアノイミノ-5-(4-メトキシベンジルチオ)-1,3-ジメ
チルペルヒドロピリミジン ジメチル N-シアノジチオカルボンイミダート (1.76 g)
から参考例３０ａと同様の方法に従って、 表題化合物
(2.61 g) を白色固体として得た。 IR (KBr): 2160, 1605, 1560, 1550, 1510 cm^-1.¹ H-NMR (CDCl₃) δ: 2.85-3.35 (5 H, m), 3.12 (6 H,
s), 3.77 (2 H, s), 3.82 (3 H, s), 6.89 (2 H, d, J
= 8.8 Hz), 7.24 (2 H, d, J = 8.8 Hz). 参考例３４ａ 2-[2-(N,N-ジメチルアミノ)エトキシ]-5-(4-メトキシベ
ンジルチオ)-1,4,5,6-テトラヒドロピリミジン 5-(4-メトキシベンジルチオ)-2-メチルチオ-1,4,5,6-テ
トラヒドロピリミジン(1.0 g) に 2-(ジメチルアミノ)
エタノール (3 ml) を加え、 加熱環流下、 3 時間撹拌し
た。 減圧下 2-(ジメチルアミノ)エタノール を留去して
得られた固体を溶媒 (エーテル-ヘキサン, 2 : 1) で洗
浄した後、 真空乾燥し、 表題化合物 (1.02 g) を白色固
体として得た。 IR (KBr): 1640, 1520 cm^-1.¹ H-NMR (CDCl₃) δ: 2.26 (6 H, s), 2.53 (2 H, t, J
= 5.6 Hz), 2.82 (1 H,tt, J = 9.2, 4.6 Hz), 3.05-3.
70 (4 H, m), 3.75 (2 H, s), 3.81 (3 H, s),4.09 (2
H, t, J = 5.6 Hz), 6.85 (2 H, d, J = 8.6 Hz), 7.25
(2 H, d, J =8.6 Hz).Reference Example 33a 2-cyanoimino-5- (4-methoxybenzylthio) -1,3-dimethylperhydropyrimidine dimethyl N-cyanodithiocarboxylic imidate (1.76 g)
To the title compound in the same manner as in Reference Example 30a.
(2.61 g) was obtained as a white solid. IR (KBr):. 2160, 1605, 1560, 1550, 1510 cm -1 1 H-NMR (CDCl 3) δ: 2.85-3.35 (5 H, m), 3.12 (6 H,
s), 3.77 (2 H, s), 3.82 (3 H, s), 6.89 (2 H, d, J
= 8.8 Hz), 7.24 (2 H, d, J = 8.8 Hz). Reference Example 34a 2- [2- (N, N-dimethylamino) ethoxy] -5- (4-methoxybenzylthio) -1,4 2,5,6-Tetrahydropyrimidine 5- (4-methoxybenzylthio) -2-methylthio-1,4,5,6-tetrahydropyrimidine (1.0 g) in 2- (dimethylamino)
Ethanol (3 ml) was added, and the mixture was stirred under heating reflux for 3 hours. The solid obtained by distilling off 2- (dimethylamino) ethanol under reduced pressure was washed with a solvent (ether-hexane, 2: 1) and then dried under vacuum to obtain the title compound (1.02 g) as a white solid. . IR (KBr):. 1640, 1520 cm -1 1 H-NMR (CDCl 3) δ: 2.26 (6 H, s), 2.53 (2 H, t, J
= 5.6 Hz), 2.82 (1 H, tt, J = 9.2, 4.6 Hz), 3.05-3.
70 (4 H, m), 3.75 (2 H, s), 3.81 (3 H, s), 4.09 (2
H, t, J = 5.6 Hz), 6.85 (2 H, d, J = 8.6 Hz), 7.25
(2 H, d, J = 8.6 Hz).

【００６９】参考例３５ａ 5-(4-メトキシベンジルチオ)-2-[2-[N-メチル-N-(4-ニ
トロベンジルオキシカルボニル)アミノ]エトキシ]-1,4,
5,6-テトラヒドロピリミジン 5-(4-メトキシベンジルチオ)-2-メチルチオ-1,4,5,6-テ
トラヒドロピリミジン(1.0 g) と 2-[N-メチル-N-(4-ニ
トロベンジルオキシカルボニル)アミノ]エタノール (0.
9 g) から参考例３４ａと同様の方法に従って、 表題化
合物 (464 mg)を黄色固体として得た。 IR (KBr): 1700, 1640, 1605, 1520, 1515 cm^-1.¹ H-NMR (CDCl₃) δ: 2.70-2.90 (1 H, m), 2.99 (3 H,
s), 3.05-3.25 (2 H, m), 3.35-3.55 (2 H, m), 3.55
(2 H, t, J = 5.6 Hz), 3.75 (2 H, s), 3.80 (3H, s),
4.1-4.2 (2 H, m), 5.21 (2 H, s), 6.85 (2 H, d, J
= 8.8 Hz), 7.25(2 H, d, J = 8.8 Hz), 7.51 (2 H, d,
J = 8.8 Hz), 8.22 (2 H, d, J = 8.8 Hz). 参考例３６ａ 5-(ベンゾイルチオ)-2-チオキソペルヒドロピリミジン 5-(4-メトキシベンジルチオ)-2-チオキソペルヒドロピ
リミジン (1.68 g) のトリフルオロ酢酸溶液 (65 ml)
にアニソール (6.5 ml, 65 mmol) を加えた後、加熱還流
下 2.5 時間撹拌した。 減圧下溶媒を留去して得られた
残渣にトルエンを加え、 さらに減圧下共沸によってトリ
フルオロ酢酸を除いた。 得られた残渣のピリジン溶液
(25 ml) に、 0 ℃ でベンゾイルクロリド (0.76 ml) を
加え、 0℃ で 1 時間撹拌した。 減圧下溶媒を留去して
得られた残渣に酢酸エチルと水を加えて不溶物をろ取
し、酢酸エチルで洗浄することにより、表題化合物 (1.
30 g)を無色固形物として得た。 IR (KBr): 3174, 1655, 1558, 1209 cm^-1.¹ H-NMR (DMSO-d₆) δ: 3.10-3.30 (2 H, m), 3.50-3.70
(2 H, m), 4.05-4.20 (1 H, m), 7.50-7.80 (3 H, m),
7.80-8.00 (2 H, m), 8.16 (2 H, brs).Reference Example 35a 5- (4-methoxybenzylthio) -2- [2- [N-methyl-N- (4-nitrobenzyloxycarbonyl) amino] ethoxy] -1,4,
5,6-Tetrahydropyrimidine 5- (4-methoxybenzylthio) -2-methylthio-1,4,5,6-tetrahydropyrimidine (1.0 g) and 2- [N-methyl-N- (4-nitrobenzyloxy Carbonyl) amino] ethanol (0.
The title compound (464 mg) was obtained as a yellow solid from 9 g) according to the same method as in Reference Example 34a. IR (KBr):. 1700, 1640, 1605, 1520, 1515 cm -1 1 H-NMR (CDCl 3) δ: 2.70-2.90 (1 H, m), 2.99 (3 H,
s), 3.05-3.25 (2 H, m), 3.35-3.55 (2 H, m), 3.55
(2 H, t, J = 5.6 Hz), 3.75 (2 H, s), 3.80 (3H, s),
4.1-4.2 (2 H, m), 5.21 (2 H, s), 6.85 (2 H, d, J
= 8.8 Hz), 7.25 (2 H, d, J = 8.8 Hz), 7.51 (2 H, d,
J = 8.8 Hz), 8.22 (2 H, d, J = 8.8 Hz). Reference Example 36a 5- (benzoylthio) -2-thioxoperhydropyrimidine 5- (4-methoxybenzylthio) -2-thioxo A solution of perhydropyrimidine (1.68 g) in trifluoroacetic acid (65 ml)
After adding anisole (6.5 ml, 65 mmol) to the mixture, the mixture was stirred under heating under reflux for 2.5 hours. Toluene was added to the residue obtained by distilling off the solvent under reduced pressure, and trifluoroacetic acid was further removed by azeotropic distillation under reduced pressure. Pyridine solution of the obtained residue
To (25 ml), benzoyl chloride (0.76 ml) was added at 0 ° C, and the mixture was stirred at 0 ° C for 1 hr. The solvent was distilled off under reduced pressure, ethyl acetate and water were added to the obtained residue, the insoluble matter was collected by filtration, and washed with ethyl acetate to give the title compound (1.
30 g) was obtained as a colorless solid. IR (KBr):. 3174, 1655, 1558, 1209 cm -1 1 H-NMR (DMSO-d 6) δ: 3.10-3.30 (2 H, m), 3.50-3.70
(2 H, m), 4.05-4.20 (1 H, m), 7.50-7.80 (3 H, m),
7.80-8.00 (2 H, m), 8.16 (2 H, brs).

【００７０】参考例３７ａ 6-(ベンゾイルチオ)-3-ヒドロキシ-5H-2,3,6,7-テトラ
ヒドロチアゾロ[3,2-a]ピリミジン塩酸塩 5-(ベンゾイルチオ)-2-チオキソペルヒドロピリミジン
(757 mg) に THF (20ml) とクロロアセトアルデヒド
(0.77 ml) を順次加え、終夜加熱還流した。反応液を冷
却後、生成した固形物をろ取し、THF で洗浄することに
より、表題化合物 (935 mg) を無色固形物として得た。 IR (KBr): 3178, 1672, 1637 cm^-1.¹ H-NMR (DMSO-d₆) δ： ３．２０−４．１０ （８
Ｈ， ｍ）， ４．３０−４．４５ （１ Ｈ，
ｍ）， ５．６０−５．７５ （１ Ｈ， ｍ），
７．５０−７．８０ （３ Ｈ， ｍ）， ７．８０−
８．００ （２ Ｈ， ｍ）． 参考例３８ａ ６−（ベンゾイルチオ)-5H-6,7-ジヒドロチアゾロ[3,2-
a]ピリミジン 6-(ベンゾイルチオ)-3-ヒドロキシ-5H-2,3,6,7-テトラ
ヒドロチアゾロ[3,2-a]ピリミジン塩酸塩 (1.23 g) に
ジクロロメタン (40 ml) を加え、-78 ℃に冷却後ジイ
ソプロピルエチルアミン (3.24 ml, 18.6 mmol) を滴下
した。 0 ℃ で 30分間撹拌し、再び -78 ℃に冷却して
無水トリフルオロメタンスルホン酸 (1.24ml) を滴下
し、 -78 ℃で 1 時間撹拌した。反応液を pH 7 リン酸
緩衝液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減
圧下溶媒を留去して得られた残渣をフラッシュカラムク
ロマトグラフィー (担体: シリカゲル, 50 g, 展開溶
媒: 酢酸エチル-ヘキサン, 1 : 4) で精製し、 表題化
合物 (550 mg) を無色油状物として得た。 IR (neat): 3120, 1664, 1635, 1377, 1228, 1200 c
m^-1.¹ H-NMR (CDCl₃) δ: 3.30-3.70 (2 H, m), 4.00-4.30
(3 H, m), 6.24 (1 H, d,J = 5.4 Hz), 7.74 (2 H, d,
J = 5.4 Hz), 7.40-7.70 (3 H, m), 7.85-8.05 (2 H,
m).Reference Example 37a 6- (benzoylthio) -3-hydroxy-5H-2,3,6,7-tetrahydrothiazolo [3,2-a] pyrimidine hydrochloride 5- (benzoylthio) -2-thi Oxoperhydropyrimidine
(757 mg) in THF (20 ml) and chloroacetaldehyde
(0.77 ml) was sequentially added, and the mixture was heated under reflux overnight. After cooling the reaction solution, the produced solid substance was collected by filtration and washed with THF to obtain the title compound (935 mg) as a colorless solid substance. IR (KBr):. 3178, 1672, 1637 cm -1 1 H-NMR (DMSO-d 6) δ: 3.20-4.10 (8
H, m), 4.30-4.45 (1 H,
m), 5.60-5.75 (1 H, m),
7.50-7.80 (3 H, m), 7.80-
8.00 (2 H, m). Reference Example 38a 6- (benzoylthio) -5H-6,7-dihydrothiazolo [3,2-
Dichloromethane (40 ml) was added to a] pyrimidine 6- (benzoylthio) -3-hydroxy-5H-2,3,6,7-tetrahydrothiazolo [3,2-a] pyrimidine hydrochloride (1.23 g), After cooling to -78 ° C, diisopropylethylamine (3.24 ml, 18.6 mmol) was added dropwise. The mixture was stirred at 0 ° C for 30 minutes, cooled to -78 ° C again, trifluoromethanesulfonic anhydride (1.24 ml) was added dropwise, and the mixture was stirred at -78 ° C for 1 hour. The reaction solution was washed with pH 7 phosphate buffer and dried over anhydrous magnesium sulfate. The residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was purified by flash column chromatography (carrier: silica gel, 50 g, developing solvent: ethyl acetate-hexane, 1: 4) to give the title compound (550 mg) as a colorless oil. I got it as a thing. IR (neat): 3120, 1664, 1635, 1377, 1228, 1200 c
^{. m -1 1 H-NMR (} CDCl 3) δ: 3.30-3.70 (2 H, m), 4.00-4.30
(3 H, m), 6.24 (1 H, d, J = 5.4 Hz), 7.74 (2 H, d,
J = 5.4 Hz), 7.40-7.70 (3 H, m), 7.85-8.05 (2 H,
m).

【００７１】参考例３９ａ 5-(4-メトキシベンジルチオ)-2-(2-メトキシエチルチ
オ)-1,4,5,6-テトラヒドロピリミジン 5-(4-メトキシベンジルチオ)ペルヒドロピリミジン-2-
チオン (1.0 g) の DMF溶液 (8 ml) に 0 ℃ で水素化
ナトリウム (純度 60％, 156 mg) を加えた後、30 分間
撹拌した。 反応液に 0 ℃ で 2-ブロモエチル メチル
エーテル (518 mg) の DMF 溶液 (2 ml) を加えた後、 0
℃ で 1.5 時間、 室温で終夜撹拌した。 0℃ で水を滴
下して過剰の水素化ナトリウムを分解した後、 反応液を
エーテルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無
水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得
られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー (担
体:シリカゲル, 50 g, 展開溶媒: エタノール-酢酸エチ
ル, 1 : 20〜1 : 4) で精製し、 表題化合物 (797 mg)
を白色固体として得た。 IR (KBr): 1600, 1510 cm^-1.¹ H-NMR (CDCl₃) δ: 2.84 (1 H, tt, J = 9.6, 4.8 H
z), 3.10 (2 H, t, J = 6.0 Hz), 3.18 (2 H, dd, J =
13.2, 9.6 Hz), 3.37 (3 H, s), 3.51 (2 H, dd, J= 1
3.2, 4.8 Hz), 3.58 (2 H, t, J = 6.0 Hz), 3.75 (2
H, s), 3.80 (3 H, s), 6.85 (2 H, d, J = 8.6 Hz),
7.25 (2 H, d, J = 8.6 Hz).Reference Example 39a 5- (4-methoxybenzylthio) -2- (2-methoxyethylthio) -1,4,5,6-tetrahydropyrimidine 5- (4-methoxybenzylthio) perhydropyrimidine-2 -
Sodium hydride (purity 60%, 156 mg) was added to a DMF solution (8 ml) of thione (1.0 g) at 0 ° C, and the mixture was stirred for 30 minutes. Add 2-bromoethyl methyl to the reaction solution at 0 ° C.
After adding a solution of ether (518 mg) in DMF (2 ml), 0
The mixture was stirred at ℃ for 1.5 hours and at room temperature overnight. After water was added dropwise at 0 ° C to decompose excess sodium hydride, the reaction solution was extracted with ether. The extract was washed with saturated saline and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure and the obtained residue was purified by flash column chromatography (carrier: silica gel, 50 g, developing solvent: ethanol-ethyl acetate, 1:20 to 1: 4) to give the title compound (797 mg )
Was obtained as a white solid. IR (KBr):. 1600, 1510 cm -1 1 H-NMR (CDCl 3) δ: 2.84 (1 H, tt, J = 9.6, 4.8 H
z), 3.10 (2 H, t, J = 6.0 Hz), 3.18 (2 H, dd, J =
13.2, 9.6 Hz), 3.37 (3 H, s), 3.51 (2 H, dd, J = 1
3.2, 4.8 Hz), 3.58 (2 H, t, J = 6.0 Hz), 3.75 (2
H, s), 3.80 (3 H, s), 6.85 (2 H, d, J = 8.6 Hz),
7.25 (2 H, d, J = 8.6 Hz).

【００７２】参考例４０ａ 5-(4-メトキシベンジルチオ)-2-(ピリジン-2-イル)-1,
4,5.6-テトラヒドロピリミジン 5-(4-メトキシベンジルチオ)-2-チオキソペルヒドロピ
リミジン (1.34 g) のDMF 溶液 (5 ml) に 2-ブロモピ
リジン (0.48 ml) を滴下し 130 ℃ で 2 時間撹拌し
た。 反応溶液に酢酸エチル (20 ml) を加えて水で抽出、
得られた水層を飽和炭酸水素ナトリウムで弱塩基性と
して、 さらに酢酸エチルで抽出した。 水、飽和食塩水で
順次洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下溶媒
を留去して表題化合物 (1.43 g) を黄色油状物として得
た。 IR (neat): 1614, 1512, 1248 cm^-1.¹ H-NMR (CDCl₃) δ: 2.86-2.99 (1 H, m), 3.21-3.33
(2 H, m), 3.56-3.65 (2H, m), 3.76 (2 H, s), 3.80
(3 H, s), 6.85 (2 H, d, J = 8.4 Hz), 6.95 (1H, br
s), 7.09-7.16 (1 H, m), 7.23-7.31 (3 H, m), 7.55-
7.63 (1 H, m), 8.41-8.44 (1 H, m).Reference Example 40a 5- (4-methoxybenzylthio) -2- (pyridin-2-yl) -1,
4-5.6-Tetrahydropyrimidine 5- (4-methoxybenzylthio) -2-thioxoperhydropyrimidine (1.34 g) in DMF solution (5 ml), 2-bromopyridine (0.48 ml) was added dropwise at 130 ° C. Stir for hours. Ethyl acetate (20 ml) was added to the reaction solution and extracted with water,
The obtained aqueous layer was made weakly basic with saturated sodium hydrogen carbonate and further extracted with ethyl acetate. The extract was washed successively with water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure to give the title compound (1.43 g) as a yellow oil. IR (neat):. 1614, 1512, 1248 cm -1 1 H-NMR (CDCl 3) δ: 2.86-2.99 (1 H, m), 3.21-3.33
(2 H, m), 3.56-3.65 (2 H, m), 3.76 (2 H, s), 3.80
(3 H, s), 6.85 (2 H, d, J = 8.4 Hz), 6.95 (1H, br
s), 7.09-7.16 (1 H, m), 7.23-7.31 (3 H, m), 7.55-
7.63 (1 H, m), 8.41-8.44 (1 H, m).

【００７３】実施例１ａ (４Ｒ, ５Ｓ, ６Ｓ)−６−〔(Ｒ)−１−ヒドロキシエチ
ル〕−４−メチル−３−〔(２−メチルチオ−１,４,５,
６−テトラヒドロピリミジン−５−イル)チオ〕−７−
オキソ−１−アザビシクロ〔３.２.０〕ヘプト−２−エ
ン−２−カルボン酸 ４−ニトロベンジル ５−(４−メトキシベンジルチオ)−２−メチルチオ−
１,４,５,６−テトラヒドロピリミジン(１９７mg)のト
リフルオロ酢酸溶液(７.５ml)にアニソール(０.７５g)
を加えた後、加熱還流下２時間撹拌した。減圧下溶媒を
留去して得られた残渣にトルエンを加え、さらに減圧下
共沸によってトリフルオロ酢酸を除いた。こうして得ら
れた残渣をアセトニトリル溶液(７ml)とし、０℃でジイ
ソプロピルエチルアミン(０.４９g)を滴下した。さらに
０℃で(４Ｒ, ５Ｒ, ６Ｓ)−３−〔(ジフェニルホスホ
ノ)オキシ〕−６−〔(Ｒ)−１−ヒドロキシエチル〕−
４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ〔３.２.
０〕ヘプト−２−エン−２−カルボン酸 ４−ニトロベ
ンジル(４１４mg)を加え、０℃で２.５時間撹拌した。
反応液に pＨ７リン酸緩衝液を加え、ジクロロメタンで
抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を
留去して得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラ
フィー(担体：シリカゲル, １０g, 展開溶媒：メタノー
ル−ジクロロメタン, １：１０)で精製し、表題化合物
(９９mg)を黄色固体として得た。 ＩＲ(ＫＢr): 3400, 1770, 1710, 1600, 1520 cm^-1.¹ Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl₃)δ: 1.27(3H,d,J=7.4Hz), 1.34
(3H,d,J=6.2Hz), 2.34(3H,s), 3.20-3.80(6H,m), 3.27
(1H,dd,J=6.6, 2.6Hz), 4.25(1H,dd,J=9.2, 2.6Hz), 4.
25(1H,quint,J=6.6Hz), 5.22(1H,d,J=13.6Hz), 5.50(1
H,d,J=13.6Hz), 7.65(2H,d,J=8.8Hz), 8.22(2H,d,J=8.8
Hz).Example 1a (4R, 5S, 6S) -6-[(R) -1-hydroxyethyl] -4-methyl-3-[(2-methylthio-1,4,5,5,
6-Tetrahydropyrimidin-5-yl) thio] -7-
Oxo-1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-ene-2-carboxylic acid 4-nitrobenzyl 5- (4-methoxybenzylthio) -2-methylthio-
Anisole (0.75 g) was added to a solution of 1,4,5,6-tetrahydropyrimidine (197 mg) in trifluoroacetic acid (7.5 ml).
After adding, the mixture was stirred with heating under reflux for 2 hours. Toluene was added to the residue obtained by distilling off the solvent under reduced pressure, and trifluoroacetic acid was further removed by azeotropic distillation under reduced pressure. The residue thus obtained was used as an acetonitrile solution (7 ml), and diisopropylethylamine (0.49 g) was added dropwise at 0 ° C. Furthermore, at 0 ° C. (4R, 5R, 6S) -3-[(diphenylphosphono) oxy] -6-[(R) -1-hydroxyethyl]-
4-Methyl-7-oxo-1-azabicyclo [3.2.
0] Hept-2-ene-2-carboxylic acid 4-nitrobenzyl (414 mg) was added, and the mixture was stirred at 0 ° C for 2.5 hr.
A pH 7 phosphate buffer was added to the reaction solution, which was extracted with dichloromethane and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was purified by flash column chromatography (carrier: silica gel, 10 g, developing solvent: methanol-dichloromethane, 1:10) to give the title compound.
(99 mg) was obtained as a yellow solid. IR (KBr):. 3400, 1770, 1710, 1600, 1520 cm -1 1 H-NMR (CDCl 3) δ: 1.27 (3H, d, J = 7.4Hz), 1.34
(3H, d, J = 6.2Hz), 2.34 (3H, s), 3.20-3.80 (6H, m), 3.27
(1H, dd, J = 6.6, 2.6Hz), 4.25 (1H, dd, J = 9.2, 2.6Hz), 4.
25 (1H, quint, J = 6.6Hz), 5.22 (1H, d, J = 13.6Hz), 5.50 (1
H, d, J = 13.6Hz), 7.65 (2H, d, J = 8.8Hz), 8.22 (2H, d, J = 8.8Hz
Hz).

【００７４】実施例２ａ (４Ｒ, ５Ｓ, ６Ｓ)−６−〔(Ｒ)−１−ヒドロキシエチ
ル〕−４−メチル−３−〔(２−メチルチオ−１,４,５,
６−テトラヒドロピリミジン−５−イル)チオ〕−７−
オキソ−１−アザビシクロ〔３.２.０〕ヘプト−２−エ
ン−２−カルボン酸ナトリウム 実施例１ａの方法で得られた化合物(３０mg)をＴＨＦ
(１ml)および pＨ７リン酸緩衝液(０.１Ｍ, １ml)に溶
かし、１０％パラジウム炭素(３０mg)を加え、水素雰囲
気下、常温で１時間撹拌した。触媒を濾別して水で洗い
込み、この濾液をジクロロメタンで洗浄した。水層を減
圧下濃縮して、カラムクロマトグラフィー(担体：ＣＨ
Ｐ−２０Ｐ, ３０ml, 展開溶媒：水→エタノール−水,
５：１００)で精製した後、凍結乾燥し、表題化合物(１
１.３mg) を白色固体として得た。 ＩＲ(ＫＢr): 3400, 1750, 1600 cm^-1.¹ Ｈ−ＮＭＲ(Ｄ₂Ｏ)δ: 1.23(3H,d,J=7.2Hz), 1.30(3H,
d,J=6.4Hz), 2.59(3H,s), 3.30-3.90(6H,m), 3.51(1H,d
d,J=6.2, 2.8Hz), 4.26(1H,quint,J=6.2Hz), 4.28(1H,d
d,J=9.4, 2.8Hz).Example 2a (4R, 5S, 6S) -6-[(R) -1-hydroxyethyl] -4-methyl-3-[(2-methylthio-1,4,5,5
6-Tetrahydropyrimidin-5-yl) thio] -7-
Oxo-1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-ene-2-carboxylate sodium The compound (30 mg) obtained by the method of Example 1a was treated with THF.
(1 ml) and pH 7 phosphate buffer (0.1 M, 1 ml), 10% palladium carbon (30 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hr under hydrogen atmosphere. The catalyst was filtered off, washed with water and the filtrate was washed with dichloromethane. The aqueous layer was concentrated under reduced pressure and subjected to column chromatography (carrier: CH
P-20P, 30 ml, developing solvent: water → ethanol-water,
5: 100) and lyophilized to give the title compound (1
1.3 mg) was obtained as a white solid. IR (KBr):. 3400, 1750, 1600 cm -1 1 H-NMR (D 2 O) δ: 1.23 (3H, d, J = 7.2Hz), 1.30 (3H,
d, J = 6.4Hz), 2.59 (3H, s), 3.30-3.90 (6H, m), 3.51 (1H, d
d, J = 6.2, 2.8Hz), 4.26 (1H, quint, J = 6.2Hz), 4.28 (1H, d
d, J = 9.4, 2.8Hz).

【００７５】実施例３ａ (４Ｒ, ５Ｓ, ６Ｓ)−６−〔(Ｒ)−１−ヒドロキシエチ
ル〕−４−メチル−７−オキソ−３−〔〔２−(チアゾ
ール−２−イル)アミノ−１,４,５,６−テトラヒドロピ
リミジン−５−イル〕チオ〕−１−アザビシクロ〔３.
２.０〕ヘプト−２−エン−２−カルボン酸 ４−ニト
ロベンジル ５−(４−メトキシベンジルチオ)−２−(チアゾール−
２−イル)アミノ−１,４,５,６−テトラヒドロピリミジ
ン(３９３mg)のトリフルオロ酢酸溶液(１２ml)にアニソ
ール(１.２g)を加えた後、５０℃で１時間、さらに加熱
還流下で２時間撹拌した。減圧下溶媒を留去して得られ
た残渣にトルエンを加え、さらに減圧下共沸によってト
リフルオロ酢酸を除いた。こうして得られた残渣をアセ
トニトリル溶液(１５ml)とし、０℃でジイソプロピルエ
チルアミン(０.３８g)を滴下した。さらに０℃で(４Ｒ,
５Ｒ, ６Ｓ)−３−〔(ジフェニルホスホノ)オキシ〕−
６−〔(Ｒ)−１−ヒドロキシエチル〕−４−メチル−７
−オキソ−１−アザビシクロ〔３.２.０〕ヘプト−２−
エン−２−カルボン酸 ４−ニトロベンジル(６９６mg)
を加え、０℃で２時間、室温で１５分間撹拌した。反応
液に pＨ７リン酸緩衝液を加え、酢酸エチルで抽出し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して
得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー
(担体： シリカゲル, ５０g, 展開溶媒：メタノール−
ジクロロメタン, １：２０)で精製し、表題化合物(５０
３mg)を黄色固体として得た。 ＩＲ(ＫＢr): 3400, 1770, 1710, 1620, 1560, 1520 cm
^-1.¹ Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl₃)δ: 1.30(3H,d,J=7.2Hz), 1.37
(3H,d,J=6.2Hz), 3.31(1H,dd,J= 6.6, 2.9Hz), 3.30-3.
85(6H,m), 4.28(1H,dd,J=9.5, 2.9Hz), 4.29(1H,quint,
J=6.6Hz), 5.23(1H,d,J=13.9Hz), 5.50(1H,d,J=13.9H
z), 6.55(1H,d,J=3.7Hz), 7.15(1H,d,J=3.7Hz), 7.64(2
H,d,J=8.4Hz), 8.21(2H,d,J=8.4Hz).Example 3a (4R, 5S, 6S) -6-[(R) -1-hydroxyethyl] -4-methyl-7-oxo-3-[[2- (thiazol-2-yl) amino- 1,4,5,6-Tetrahydropyrimidin-5-yl] thio] -1-azabicyclo [3.
2.0] Hept-2-ene-2-carboxylic acid 4-nitrobenzyl 5- (4-methoxybenzylthio) -2- (thiazole-
After adding anisole (1.2 g) to a trifluoroacetic acid solution (12 ml) of 2-yl) amino-1,4,5,6-tetrahydropyrimidine (393 mg), the mixture was further heated at 50 ° C. for 1 hour under reflux. Stir for 2 hours. Toluene was added to the residue obtained by distilling off the solvent under reduced pressure, and trifluoroacetic acid was further removed by azeotropic distillation under reduced pressure. The residue thus obtained was made into an acetonitrile solution (15 ml), and diisopropylethylamine (0.38 g) was added dropwise at 0 ° C. At 0 ° C (4R,
5R, 6S) -3-[(diphenylphosphono) oxy]-
6-[(R) -1-hydroxyethyl] -4-methyl-7
-Oxo-1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-
4-Nitrobenzyl ene-2-carboxylic acid (696 mg)
Was added, and the mixture was stirred at 0 ° C. for 2 hours and at room temperature for 15 minutes. PH7 phosphate buffer was added to the reaction mixture and extracted with ethyl acetate,
Dry over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by distilling off the solvent under reduced pressure is subjected to flash column chromatography.
(Carrier: silica gel, 50 g, developing solvent: methanol-
Purify with dichloromethane, 1:20) to give the title compound (50
3 mg) was obtained as a yellow solid. IR (KBr): 3400, 1770, 1710, 1620, 1560, 1520 cm
^{. -1 1 H-NMR (CDCl} 3) δ: 1.30 (3H, d, J = 7.2Hz), 1.37
(3H, d, J = 6.2Hz), 3.31 (1H, dd, J = 6.6, 2.9Hz), 3.30-3.
85 (6H, m), 4.28 (1H, dd, J = 9.5, 2.9Hz), 4.29 (1H, quint,
J = 6.6Hz), 5.23 (1H, d, J = 13.9Hz), 5.50 (1H, d, J = 13.9H)
z), 6.55 (1H, d, J = 3.7Hz), 7.15 (1H, d, J = 3.7Hz), 7.64 (2
H, d, J = 8.4Hz), 8.21 (2H, d, J = 8.4Hz).

【００７６】実施例４ａ (４Ｒ, ５Ｓ, ６Ｓ)−６−〔(Ｒ)−１−ヒドロキシエチ
ル〕−４−メチル−７−オキソ−３−〔〔２−(チアゾ
ール−２−イル)アミノ−１,４,５,６−テトラヒドロピ
リミジン−５−イル〕チオ〕−１−アザビシクロ〔３.
２.０〕ヘプト−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム 実施例３ａの化合物(２５０mg)をＴＨＦ(４ml)および p
Ｈ７リン酸緩衝液(０.１Ｍ, ４ml)に溶かし、１０％パ
ラジウム炭素(２５０mg)を加え、水素雰囲気下、常温で
１時間撹拌した。触媒を濾別して水で洗い込み、この濾
液をジクロロメタンで洗浄した。水層を減圧下濃縮し
て、カラムクロマトグラフィー(担体：ＣＨＰ−２０Ｐ,
７０ml, 展開溶媒：エタノール−水, ５：１００→４
０：１００) で精製した後、凍結乾燥し、表題化合物
(１４０.６mg)を白色固体として得た。ＩＲ(ＫＢr): 34
00, 1750, 1610 cm^-1.¹ Ｈ−ＮＭＲ(Ｄ₂Ｏ)δ: 1.24(3H,d,J=7.2Hz), 1.30(3H,
d,J=6.6Hz), 3.30-3.85(6H,m), 3.48(1H,dd,J=6.4, 2.8
Hz), 4.26(1H,dd,J=9.4, 2.8Hz), 4.27(1H,quint,J=6.6
Hz), 6.89(1H,d,J=3.8Hz), 7.27(1H,d,J=3.8Hz).Example 4a (4R, 5S, 6S) -6-[(R) -1-hydroxyethyl] -4-methyl-7-oxo-3-[[2- (thiazol-2-yl) amino- 1,4,5,6-Tetrahydropyrimidin-5-yl] thio] -1-azabicyclo [3.
2.0] Sodium hept-2-ene-2-carboxylate The compound of Example 3a (250 mg) was added with THF (4 ml) and p.
It was dissolved in H7 phosphate buffer (0.1 M, 4 ml), 10% palladium carbon (250 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hr under a hydrogen atmosphere. The catalyst was filtered off, washed with water and the filtrate was washed with dichloromethane. The aqueous layer was concentrated under reduced pressure and subjected to column chromatography (carrier: CHP-20P,
70 ml, developing solvent: ethanol-water, 5: 100 → 4
0: 100) and then lyophilized to give the title compound
(140.6 mg) was obtained as a white solid. IR (KBr): 34
^{. 00, 1750, 1610 cm -1} 1 H-NMR (D 2 O) δ: 1.24 (3H, d, J = 7.2Hz), 1.30 (3H,
d, J = 6.6Hz), 3.30-3.85 (6H, m), 3.48 (1H, dd, J = 6.4, 2.8
Hz), 4.26 (1H, dd, J = 9.4, 2.8Hz), 4.27 (1H, quint, J = 6.6
Hz), 6.89 (1H, d, J = 3.8Hz), 7.27 (1H, d, J = 3.8Hz).

【００７７】実施例５ａ (４Ｒ, ５Ｓ, ６Ｓ)−６−〔(Ｒ)−１−ヒドロキシエチ
ル〕−４−メチル−７−オキソ−３−〔(ＲＳ)−(５Ｈ
−２,３,６,７−テトラヒドロチアゾロ〔３,２−a〕ピ
リミジン−６−イル)チオ〕−１−アザビシクロ〔３.
２.０〕ヘプト−２−エン−２−カルボン酸 ４−ニト
ロベンジル ６−(４−メトキシベンジルチオ)−５Ｈ−２,３,６,７
−テトラヒドロチアゾロ〔３,２−a〕ピリミジン(１９
０mg)のトリフルオロ酢酸溶液(６.６ml)にアニソール
(０.６６ml)を加えた後、加熱還流下３時間撹拌した。
減圧下溶媒を留去して得られた残渣にトルエンを加え、
さらに減圧下共沸によってトリフルオロ酢酸を除いた。
こうして得られた残渣をアセトニトリル溶液(６ml)と
し、０℃でジイソプロピルエチルアミン(０.２８ml)を
滴下した。さらに０℃で(４Ｒ, ５Ｒ,６Ｓ)−３−〔(ジ
フェニルホスホノ)オキシ〕−６−〔(Ｒ)−１−ヒドロ
キシエチル〕−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシ
クロ〔３.２.０〕ヘプト−２−エン−２−カルボン酸
４−ニトロベンジル(３８４mg)を加え、０℃で１時間半
撹拌した。反応液に pＨ７リン酸緩衝液を加え、酢酸エ
チルで抽出した。抽出液に飽和食塩水を加え振とう後、
析出物をろ取して、表題化合物(２２０mg)を無色固体と
して得た。 ＩＲ(ＫＢr): 3410, 1770, 1640, 1515 cm^-1.¹ Ｈ−ＮＭR(ＤＭＳＯ−d₆)δ: 1.10-1.30(6H,m), 3.10-
4.10(12H,m), 4.25-4.35(1H,m), 5.15-5.25(1H,m), 5.3
9(2H,ABq,J=14.4Hz), 7.72(0.5H,d,J=8.8Hz), 7.73(0.5
H,d,J=8.8Hz), 8.26(1H,d,J=8.8Hz).Example 5a (4R, 5S, 6S) -6-[(R) -1-hydroxyethyl] -4-methyl-7-oxo-3-[(RS)-(5H
-2,3,6,7-Tetrahydrothiazolo [3,2-a] pyrimidin-6-yl) thio] -1-azabicyclo [3.
2.0] Hept-2-ene-2-carboxylic acid 4-nitrobenzyl 6- (4-methoxybenzylthio) -5H-2,3,6,7
-Tetrahydrothiazolo [3,2-a] pyrimidine (19
0 mg) in trifluoroacetic acid solution (6.6 ml) with anisole
(0.66 ml) was added, and the mixture was stirred with heating under reflux for 3 hr.
Toluene was added to the residue obtained by distilling off the solvent under reduced pressure,
Further, trifluoroacetic acid was removed by azeotropic distillation under reduced pressure.
The residue thus obtained was made into an acetonitrile solution (6 ml), and diisopropylethylamine (0.28 ml) was added dropwise at 0 ° C. Further at 0 ° C. (4R, 5R, 6S) -3-[(diphenylphosphono) oxy] -6-[(R) -1-hydroxyethyl] -4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo [3. 2.0] Hept-2-ene-2-carboxylic acid
4-Nitrobenzyl (384 mg) was added, and the mixture was stirred at 0 ° C for 1 hr and 30 min. PH7 phosphate buffer was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. After adding saturated saline to the extract and shaking,
The precipitate was collected by filtration to give the title compound (220 mg) as a colorless solid. IR (KBr):. 3410, 1770, 1640, 1515 cm -1 1 H-NMR (DMSO-d 6) δ: 1.10-1.30 (6H, m), 3.10-
4.10 (12H, m), 4.25-4.35 (1H, m), 5.15-5.25 (1H, m), 5.3
9 (2H, ABq, J = 14.4Hz), 7.72 (0.5H, d, J = 8.8Hz), 7.73 (0.5
H, d, J = 8.8Hz), 8.26 (1H, d, J = 8.8Hz).

【００７８】実施例６ａ (４Ｒ, ５Ｓ, ６Ｓ)−６−〔(Ｒ)−１−ヒドロキシエチ
ル〕−４−メチル−７−オキソ−３−〔(ＲＳ)−(５Ｈ
−２,３,６,７−テトラヒドロチアゾロ〔３,２−a〕ピ
リミジン−６−イル)チオ〕−１−アザビシクロ〔３.
２.０〕ヘプト−２−エン−２−カルボン酸 実施例５ａの方法で得られた化合物(１８０mg)をＴＨＦ
(１０ml)および pＨ７リン酸緩衝液(０.１Ｍ, １０ml)
に溶かし、１０％パラジウム炭素(８０mg)を加え、室温
下、常圧で１時間水素添加を行った。触媒を濾別して水
で洗い込み、この濾液を酢酸エチルで洗浄した。水層を
減圧下濃縮して、カラムクロマトグラフィー(担体：Ｃ
ＨＰ−２０Ｐ, ８０ml, 展開溶媒：水→エタノール−
水, ５：９５)で精製した後、凍結乾燥し、表題化合物
(６４mg)を白色固体として得た。 ＩＲ(ＫＢr): 3430, 1755, 1640, 1595 cm^-1.¹ Ｈ−ＮＭＲ(Ｄ₂Ｏ)δ: 1.23(3H,d,J=7.2Hz), 1.30(3H,
d,J=6.4Hz), 3.30-4.10(11H,m), 4.20-4.35(2H,m).Example 6a (4R, 5S, 6S) -6-[(R) -1-hydroxyethyl] -4-methyl-7-oxo-3-[(RS)-(5H
-2,3,6,7-Tetrahydrothiazolo [3,2-a] pyrimidin-6-yl) thio] -1-azabicyclo [3.
2.0] Hept-2-ene-2-carboxylic acid The compound (180 mg) obtained by the method of Example 5a was treated with THF.
(10 ml) and pH7 phosphate buffer (0.1 M, 10 ml)
It was dissolved in 10% palladium carbon (80 mg), and hydrogenated at room temperature under atmospheric pressure for 1 hour. The catalyst was filtered off and washed with water, and the filtrate was washed with ethyl acetate. The aqueous layer was concentrated under reduced pressure and subjected to column chromatography (carrier: C
HP-20P, 80 ml, developing solvent: water → ethanol-
Water, 5:95) and lyophilize to give the title compound
(64 mg) was obtained as a white solid. IR (KBr):. 3430, 1755, 1640, 1595 cm -1 1 H-NMR (D 2 O) δ: 1.23 (3H, d, J = 7.2Hz), 1.30 (3H,
d, J = 6.4Hz), 3.30-4.10 (11H, m), 4.20-4.35 (2H, m).

【００７９】実施例７ａ (４Ｒ, ５Ｓ, ６Ｓ)−６−〔(Ｒ)−１−ヒドロキシエチ
ル〕−４−メチル−７−オキソ−３−〔(ＲＳ)−(５Ｈ
−２,３,６,７−テトラヒドロチアゾロ〔３,２−a〕ピ
リミジン−６−イル)チオ〕−１−アザビシクロ〔３.
２.０〕ヘプト−２−エン−２−カルボン酸 １−(シク
ロヘキシルオキシカルボニルオキシ)エチル実施例６ａ
の方法で得られた化合物(２０.９mg)と炭酸水素ナトリ
ウム(４.６mg)を水(１ml)に溶かし凍結乾燥した。得ら
れた固体を−１５℃で乾燥Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミ
ド(１ml)に溶解し、シクロヘキシルオキシカルボン酸
１−ヨードエチル(２１mg)を加え、−１５℃で３０分、
０℃で１時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し
た後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を
留去して得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラ
フィー(担体：シリカゲル, ４g, 展開溶媒：酢酸エチル
−エタノール, ４：１→１：１)で精製し、表題化合物
(１１mg)を無色油状物として得た。 ＩＲ(neat): 3300, 2940, 1760, 1720, 1620 cm^-1.¹ Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl₃)δ: 1.10-2.10(19H,m), 3.00-3.
80(11H,m), 4.10-4.30(2H,m), 4.50-4.70(2H,m), 5.80-
6.00(1H, m).Example 7a (4R, 5S, 6S) -6-[(R) -1-hydroxyethyl] -4-methyl-7-oxo-3-[(RS)-(5H
-2,3,6,7-Tetrahydrothiazolo [3,2-a] pyrimidin-6-yl) thio] -1-azabicyclo [3.
2.0] Hept-2-ene-2-carboxylic acid 1- (cyclohexyloxycarbonyloxy) ethyl Example 6a
The compound (20.9 mg) obtained by the method of 1) and sodium hydrogen carbonate (4.6 mg) were dissolved in water (1 ml) and freeze-dried. The obtained solid was dissolved in dry N, N-dimethylacetamide (1 ml) at -15 ° C to give cyclohexyloxycarboxylic acid.
1-Iodoethyl (21 mg) was added, and the mixture was stirred at -15 ° C for 30 minutes,
Stirred at 0 ° C. for 1 hour. Ethyl acetate was added to the reaction solution, and the mixture was washed successively with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure and the obtained residue was purified by flash column chromatography (carrier: silica gel, 4 g, developing solvent: ethyl acetate-ethanol, 4: 1 → 1: 1) to give the title compound.
(11 mg) was obtained as a colorless oil. IR (neat):. 3300, 2940, 1760, 1720, 1620 cm -1 1 H-NMR (CDCl 3) δ: 1.10-2.10 (19H, m), 3.00-3.
80 (11H, m), 4.10-4.30 (2H, m), 4.50-4.70 (2H, m), 5.80-
6.00 (1H, m).

【００８０】実施例８−１ａ (4R,5S,6S)-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-3-[(2-メトキ
シ-1,4,5,6-テトラヒドロピリミジン-5-イル)チオ]-4-
メチル-7-オキソ-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン
-2-カルボン酸4-ニトロベンジル 5-(4-メトキシベンジルチオ)-3,4,5,6-テトラヒドロピ
リミジン-2(1H)-オン (800 mg) に p-トルエンスルホン
酸メチル (4.9 g) を加えた後、80 ℃ で 2 時間撹拌し
た。室温まで冷却し、溶媒 (エーテル, エーテル-アセ
トニトリル 8 :1, エーテル) で順次洗浄して得られた
残渣を真空乾燥した。この残渣のトリフルオロ酢酸溶液
(30 ml) にアニソール (3.0 g) を加えた後、50 ℃ で
1 時間撹拌した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣
にトルエンを加え、さらに減圧下共沸によってトリフル
オロ酢酸を除いた。得られた残渣をアセトニトリル (20
ml) に溶解し、0 ℃ でジイソプロピルエチルアミン
(1.51 g) を滴下した。さらに 0 ℃ で (4R, 5R, 6S)-3
-[(ジフェニルホスホノ)オキシ]-6-[(R)-1-ヒドロキシ
エチル]-4-メチル-7-オキソ-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘ
プト-2-エン-2-カルボン酸 4-ニトロベンジル (1.60 g)
のアセトニトリル溶液 (30 ml) を加え、0 ℃で 1.5
時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮した後、酢酸エチ
ル加え、 水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をフラッシュカ
ラムクロマトグラフィー (担体: シリカゲル, 30 g, 展
開溶媒: アセトニトリル〜アセトニトリル-エタノール,
2 : 1) で精製し、表題化合物 (879 mg) を白色固体と
して得た。 IR (KBr): 3420, 1770, 1700, 1650, 1610 cm^-1.¹ H-NMR (CDCl₃) δ: 1.29 (3 H, d, J = 7.4 Hz), 1.36
(3 H, d, J = 6.2 Hz),3.20-3.70 (6 H, m), 3.29 (1
H, dd, J = 6.6, 2.6 Hz), 3.66 (3 H, s), 4.26 (1 H,
dd, J = 9.8, 2.6 Hz), 4.27 (1 H, quint, J = 6.6 H
z), 5.22 (1 H,d, J = 13.8 Hz), 5.52 (1 H, d, J = 1
3.8 Hz), 7.66 (2 H, d, J = 8.8 Hz),8.23 (2 H, d, J
= 8.8 Hz).Example 8-1a (4R, 5S, 6S) -6-[(R) -1-hydroxyethyl] -3-[(2-methoxy-1,4,5,6-tetrahydropyrimidine-5- Il) Thio] -4-
Methyl-7-oxo-1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-ene
2-Carboxyl 4-nitrobenzyl 5- (4-methoxybenzylthio) -3,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2 (1H) -one (800 mg) in methyl p-toluenesulfonate (4.9 g ) Was added, and the mixture was stirred at 80 ° C. for 2 hours. The mixture was cooled to room temperature, washed successively with the solvent (ether, ether-acetonitrile 8: 1, ether), and the obtained residue was dried under vacuum. Trifluoroacetic acid solution of this residue
Add anisole (3.0 g) to (30 ml) and then at 50 ° C.
Stir for 1 hour. Toluene was added to the residue obtained by distilling off the solvent under reduced pressure, and trifluoroacetic acid was further removed by azeotropic distillation under reduced pressure. The residue obtained was treated with acetonitrile (20
ml) and diisopropylethylamine at 0 ° C
(1.51 g) was added dropwise. Further at 0 ℃ (4R, 5R, 6S) -3
-[(Diphenylphosphono) oxy] -6-[(R) -1-hydroxyethyl] -4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-ene-2-carboxylic acid 4 -Nitrobenzyl (1.60 g)
Solution in acetonitrile (30 ml) was added at 0 ° C for 1.5
Stirred for hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, ethyl acetate was added, the mixture was washed with water and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by distilling off the solvent under reduced pressure was subjected to flash column chromatography (carrier: silica gel, 30 g, developing solvent: acetonitrile to acetonitrile-ethanol,
2: 1) to obtain the title compound (879 mg) as a white solid. IR (KBr):. 3420, 1770, 1700, 1650, 1610 cm -1 1 H-NMR (CDCl 3) δ: 1.29 (3 H, d, J = 7.4 Hz), 1.36
(3 H, d, J = 6.2 Hz), 3.20-3.70 (6 H, m), 3.29 (1
H, dd, J = 6.6, 2.6 Hz), 3.66 (3 H, s), 4.26 (1 H,
dd, J = 9.8, 2.6 Hz), 4.27 (1 H, quint, J = 6.6 H
z), 5.22 (1 H, d, J = 13.8 Hz), 5.52 (1 H, d, J = 1
3.8 Hz), 7.66 (2 H, d, J = 8.8 Hz), 8.23 (2 H, d, J
= 8.8 Hz).

【００８１】実施例８−２ａ (4R,5S,6S)-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-3-[(2-メトキ
シ-1,4,5,6-テトラヒドロピリミジン-5-イル)チオ]-4-
メチル-7-オキソ-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン
-2-カルボン酸 実施例８−１ａの方法で得られた化合物 (177 mg) から
実施例２ａと同様の方法に従って、表題化合物 (93.1 m
g) を白色固体として得た。 IR (KBr): 3420, 1755, 1660, 1620, 1590 cm^-1.¹ H-NMR (D₂O) δ: 1.24 (3 H, d, J = 7.2 Hz), 1.30
(3 H, d, J = 6.4 Hz), 3.35-3.60 (3 H, m), 3.51 (1
H, dd, J = 6.0, 2.4 Hz), 3.65-3.90 (3 H, m),4.00
(3 H, s), 4.27 (1 H, quint, J = 6.0 Hz), 4.28 (1
H, dd, J = 9.8, 2.4 Hz).Example 8-2a (4R, 5S, 6S) -6-[(R) -1-Hydroxyethyl] -3-[(2-methoxy-1,4,5,6-tetrahydropyrimidine-5- Il) Thio] -4-
Methyl-7-oxo-1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-ene
-2-carboxylic acid According to the method similar to the method of Example 2a from the compound (177 mg) obtained by the method of Example 8-1a, the title compound (93.1 m
g) was obtained as a white solid. IR (KBr):. 3420, 1755, 1660, 1620, 1590 cm -1 1 H-NMR (D 2 O) δ: 1.24 (3 H, d, J = 7.2 Hz), 1.30
(3 H, d, J = 6.4 Hz), 3.35-3.60 (3 H, m), 3.51 (1
H, dd, J = 6.0, 2.4 Hz), 3.65-3.90 (3 H, m), 4.00
(3 H, s), 4.27 (1 H, quint, J = 6.0 Hz), 4.28 (1
H, dd, J = 9.8, 2.4 Hz).

【００８２】実施例９ａ (4R,5S,6S)-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-3-[(2-メトキ
シ-1,4,5,6-テトラヒドロピリミジン-5-イル)チオ]-4-
メチル-7-オキソ-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン
-2-カルボン酸1-(シクロヘキシルオキシカルボニルオキ
シ)エチル 実施例８−２ａの方法で得られた化合物 (44.4 mg) の
水溶液 (2 ml) に炭酸カリウム (17.3 mg) の水溶液 (1
ml) を加えて凍結乾燥して得られた固体を実施例１０
−３ａと同様の反応と精製処理に付し、表題化合物 (52
mg) を白色固体として得た。 IR (KBr): 3400, 1760, 1650, cm^-1.¹ H-NMR (CDCl₃) δ: 1.20-2.30 (10 H, m), 1.27 (3 H,
d, J = 7.2 Hz), 1.33(3/2 H, d, J = 6.2 Hz), 1.35
(3/2 H, d, J = 6.2 Hz), 1.59 (3/2 H, d, J =5.4 H
z), 1.61 (3/2 H, d, J = 5.4 Hz), 3.20-3.70 (6 H,
m), 3.24 (1 H, dd, J = 6.6, 2.4 Hz), 3.70 (3 H,
s), 4.16-4.32 (1 H, m), 4.23 (1 H, dd, J= 9.2, 2.4
Hz), 4.55-4.75 (1 H, m), 6.89 (1 H, q, J = 5.4 H
z).Example 9a (4R, 5S, 6S) -6-[(R) -1-Hydroxyethyl] -3-[(2-methoxy-1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-5-yl) Thio] -4-
Methyl-7-oxo-1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-ene
2- (Cyclohexyloxycarbonyloxy) ethyl 2-carboxylate An aqueous solution (2 ml) of the compound (44.4 mg) obtained by the method of Example 8-2a was added to an aqueous solution (17.3 mg) of potassium carbonate (17.3 mg).
ml) and freeze-dried to obtain the solid obtained in Example 10.
Was subjected to the same reaction and purification treatment as for -3a to give the title compound (52
mg) was obtained as a white solid. IR (KBr):. 3400, 1760, 1650, cm -1 1 H-NMR (CDCl 3) δ: 1.20-2.30 (10 H, m), 1.27 (3 H,
d, J = 7.2 Hz), 1.33 (3/2 H, d, J = 6.2 Hz), 1.35
(3/2 H, d, J = 6.2 Hz), 1.59 (3/2 H, d, J = 5.4 H
z), 1.61 (3/2 H, d, J = 5.4 Hz), 3.20-3.70 (6 H,
m), 3.24 (1 H, dd, J = 6.6, 2.4 Hz), 3.70 (3 H,
s), 4.16-4.32 (1 H, m), 4.23 (1 H, dd, J = 9.2, 2.4
Hz), 4.55-4.75 (1 H, m), 6.89 (1 H, q, J = 5.4 H
z).

【００８３】実施例１０−１ａ (4R,5S,6S)-3-[[2-(ジメチルカルバモイルイミノ)ペル
ヒドロピリミジン-5-イル]チオ]-6-[(R)-1-ヒドロキシ
エチル]-4-メチル-7-オキソ-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘ
プト-2-エン-2-カルボン酸4-ニトロベンジル 2-(ジメチルカルバモイルイミノ)-5-(4-メトキシベンジ
ルチオ)ペルヒドロピリミジン (314 mg) のトリフルオ
ロ酢酸溶液 (10 ml) にアニソール (1.0 g) を加えた
後、加熱還流下で 2 時間撹拌した。減圧下溶媒を留去
して得られた残渣にトルエンを加え、さらに減圧下共沸
によってトリフルオロ酢酸を除いた。得られた残渣をア
セトニトリル (5 ml) に溶解し、0 ℃ でジイソプロピ
ルエチルアミン (0.34 g) を滴下した。さらに 0 ℃ で
(4R,5R,6S)-3-[(ジフェニルホスホノ)オキシ]-6-[(R)-
1-ヒドロキシエチル]-4-メチル-7-オキソ-1-アザビシク
ロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボン酸4-ニトロベンジ
ル (0.58 g) のアセトニトリル溶液 (10 ml) を加え、0
℃ で 1.5 時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮した
後、酢酸エチル加え、 水、飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下
溶媒を留去して得られた残渣をフラッシュカラムクロマ
トグラフィー (担体: シリカゲル, 10 g, 展開溶媒: 酢
酸エチル-エタノール, 4 : 1) で精製し、表題化合物
(438 mg) を白色固体として得た。 IR (KBr): 3420, 1770, 1710, 1620, 1580 cm^-1.¹ H-NMR (CDCl₃-DMSO-d₆) δ: 1.28 (3 H, d, J = 7.0 H
z), 1.33 (3 H, d, J =6.2 Hz), 2.96 (6 H, s), 3.28
(1 H, dd, J = 7.0, 2.4 Hz), 3.20-3.80 (6 H,m), 4.1
6 (1 H, quint, J = 7.0 Hz), 4.30 (1 H, dd, J = 9.
2, 2.4 Hz), 5.23 (1 H, d, J = 13.6 Hz), 5.52 (1 H,
d, J = 13.6 Hz), 7.68 (2 H, d, J = 8.8 Hz), 8.23
(2 H, d, J = 8.8 Hz).Example 10-1a (4R, 5S, 6S) -3-[[2- (Dimethylcarbamoylimino) perhydropyrimidin-5-yl] thio] -6-[(R) -1-hydroxyethyl] 4-Methyl-7-oxo-1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-ene-2-carboxylic acid 4-nitrobenzyl 2- (dimethylcarbamoylimino) -5- (4-methoxybenzylthio) perhydro Anisole (1.0 g) was added to a solution of pyrimidine (314 mg) in trifluoroacetic acid (10 ml), and the mixture was stirred with heating under reflux for 2 hr. Toluene was added to the residue obtained by distilling off the solvent under reduced pressure, and trifluoroacetic acid was further removed by azeotropic distillation under reduced pressure. The obtained residue was dissolved in acetonitrile (5 ml), and diisopropylethylamine (0.34 g) was added dropwise at 0 ° C. At 0 ° C
(4R, 5R, 6S) -3-[(Diphenylphosphono) oxy] -6-[(R)-
1-Hydroxyethyl] -4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo [3.2.0] hepto-2-ene-2-carboxylate 4-nitrobenzyl (0.58 g) in acetonitrile (10 ml) was added, 0
The mixture was stirred at ℃ for 1.5 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, ethyl acetate was added, the mixture was washed with water and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was purified by flash column chromatography (carrier: silica gel, 10 g, developing solvent: ethyl acetate-ethanol, 4: 1) to give the title compound.
(438 mg) was obtained as a white solid. IR (KBr):. 3420, 1770, 1710, 1620, 1580 cm -1 1 H-NMR (CDCl 3 -DMSO-d 6) δ: 1.28 (3 H, d, J = 7.0 H
z), 1.33 (3 H, d, J = 6.2 Hz), 2.96 (6 H, s), 3.28
(1 H, dd, J = 7.0, 2.4 Hz), 3.20-3.80 (6 H, m), 4.1
6 (1 H, quint, J = 7.0 Hz), 4.30 (1 H, dd, J = 9.
2, 2.4 Hz), 5.23 (1 H, d, J = 13.6 Hz), 5.52 (1 H,
d, J = 13.6 Hz), 7.68 (2 H, d, J = 8.8 Hz), 8.23
(2 H, d, J = 8.8 Hz).

【００８４】実施例１０−２ａ (4R,5S,6S)-3-[[2-(ジメチルカルバモイルイミノ)ペル
ヒドロピリミジン-5-イル]チオ]-6-[(R)-1-ヒドロキシ
エチル]-4-メチル-7-オキソ-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘ
プト-2-エン-2-カルボン酸ナトリウム 実施例１０−１ａの方法で得られた化合物 (151 mg) を
THF (5 ml) およびリン酸緩衝液 (pH 7, 0.1 M, 5 ml)
に溶かし、10% パラジウム炭素 (151 mg) を加え、水
素雰囲気下、室温で 1 時間撹拌した。触媒を濾別して
水で洗い込み、この濾液から減圧下で THF を留去した
後、酢酸エチルで洗浄した。水層を減圧下濃縮して、カ
ラムクロマトグラフィー (担体: CHP-20P, 50 ml, 展開
溶媒: 水〜エタノール-水, 1 : 10) で精製した後、凍
結乾燥し、表題化合物 (92 mg) を白色固体として得
た。 IR (KBr): 3420, 1750, 1680, 1610, 1590 cm^-1.¹ H-NMR (D₂O) δ: 1.24 (3 H, d, J = 7.2 Hz), 1.30
(3 H, d, J = 6.4 Hz), 2.95 (6 H, s), 3.30-3.90 (7
H, m), 4.26 (1 H, dd, J = 8.8, 2.0 Hz), 4.27(1 H,
quint, J = 6.6 Hz).Example 10-2a (4R, 5S, 6S) -3-[[2- (Dimethylcarbamoylimino) perhydropyrimidin-5-yl] thio] -6-[(R) -1-hydroxyethyl] 4-Methyl-7-oxo-1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-ene-2-carboxylate sodium Compound (151 mg) obtained by the method of Example 10-1a
THF (5 ml) and phosphate buffer (pH 7, 0.1 M, 5 ml)
10% palladium carbon (151 mg) was added, and the mixture was stirred under a hydrogen atmosphere at room temperature for 1 hr. The catalyst was filtered off, washed with water, and THF was distilled off from this filtrate under reduced pressure, followed by washing with ethyl acetate. The aqueous layer was concentrated under reduced pressure, purified by column chromatography (carrier: CHP-20P, 50 ml, developing solvent: water to ethanol-water, 1:10), and then lyophilized to give the title compound (92 mg). Was obtained as a white solid. IR (KBr):. 3420, 1750, 1680, 1610, 1590 cm -1 1 H-NMR (D 2 O) δ: 1.24 (3 H, d, J = 7.2 Hz), 1.30
(3 H, d, J = 6.4 Hz), 2.95 (6 H, s), 3.30-3.90 (7
H, m), 4.26 (1 H, dd, J = 8.8, 2.0 Hz), 4.27 (1 H,
quint, J = 6.6 Hz).

【００８５】実施例１０−３ａ (4R,5S,6S)-3-[[2-(ジメチルカルバモイルイミノ)ペル
ヒドロピリミジン-5-イル]チオ]-6-[(R)-1-ヒドロキシ
エチル]-4-メチル-7-オキソ-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘ
プト-2-エン-2-カルボン酸1-(シクロヘキシルオキシカ
ルボニルオキシ)エチル 実施例１０−２ａの方法で得られた化合物 (46 mg) の
DMA 溶液 (1.5 ml) に-10 ℃ でヨウ化 1-(シクロヘキ
シルオキシカルボニルオキシ)エチル (0.070 mg) を加
え、30 分間かけて 0 ℃ まで昇温した後、0 ℃ で 2
時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し
た。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をフラッシュカ
ラムクロマトグラフィー (担体: シリカゲル, 15 g, 展
開溶媒: アセトニトリル〜アセトニトリル-エタノール,
4 : 1) で精製し, 表題化合物 (15.2 mg) を白色固体
として得た。 IR (KBr): 3420, 1760, 1620, 1580 cm^-1.¹ H-NMR (CDCl₃) δ: 1.10-2.10 (10 H, m), 1.26 (3 H,
d, J = 7.2 Hz), 1.33(3/2 H, d, J = 6.2 Hz), 1.35
(3/2 H, d, J = 6.4 Hz), 1.58 (3/2 H, d, J =5.4 H
z), 1.61 (3/2 H, d, J = 5.4 Hz), 2.97 (6 H, brs),
3.20-3.80 (6 H,m), 3.26 (1 H, dd, J = 7.0, 2.6 H
z), 4.10-4.35 (1 H, m), 4.24 (1 H, quint, J = 6.6
Hz), 4.55-4.75 (1 H, m), 6.88 (1 H, q, J = 5.4 H
z).Example 10-3a (4R, 5S, 6S) -3-[[2- (Dimethylcarbamoylimino) perhydropyrimidin-5-yl] thio] -6-[(R) -1-hydroxyethyl] 4-Methyl-7-oxo-1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-ene-2-carboxylate 1- (cyclohexyloxycarbonyloxy) ethyl Compound obtained by the method of Example 10-2a (46 mg)
1- (Cyclohexyloxycarbonyloxy) ethyl iodide (0.070 mg) was added to the DMA solution (1.5 ml) at -10 ° C, the temperature was raised to 0 ° C over 30 minutes, and then at 0 ° C 2
Stirred for hours. Water was added to the reaction solution, which was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by distilling off the solvent under reduced pressure was subjected to flash column chromatography (carrier: silica gel, 15 g, developing solvent: acetonitrile to acetonitrile-ethanol,
4: 1) and the title compound (15.2 mg) was obtained as a white solid. IR (KBr):. 3420, 1760, 1620, 1580 cm -1 1 H-NMR (CDCl 3) δ: 1.10-2.10 (10 H, m), 1.26 (3 H,
d, J = 7.2 Hz), 1.33 (3/2 H, d, J = 6.2 Hz), 1.35
(3/2 H, d, J = 6.4 Hz), 1.58 (3/2 H, d, J = 5.4 H
z), 1.61 (3/2 H, d, J = 5.4 Hz), 2.97 (6 H, brs),
3.20-3.80 (6 H, m), 3.26 (1 H, dd, J = 7.0, 2.6 H
z), 4.10-4.35 (1 H, m), 4.24 (1 H, quint, J = 6.6
Hz), 4.55-4.75 (1 H, m), 6.88 (1 H, q, J = 5.4 H
z).

【００８６】実施例１１−１ａ (4R,5S,6S)-3-[[2-(ベンゾイルイミノ)ペルヒドロピリ
ミジン-5-イル]チオ]-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-4-
メチル-7-オキソ-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン
-2-カルボン酸4-ニトロベンジル 2-(ベンゾイルイミノ)-5-(4-メトキシベンジルチオ)ペ
ルヒドロピリミジン (560 mg) から実施例１０−１ａと
同様の方法に従って、表題化合物 (708 mg) を白色固体
として得た。 IR (KBr): 3400, 1770, 1715, 1600, 1520 cm^-1.¹ H-NMR (CDCl₃) δ: 1.23 (3 H, d, J = 7.4 Hz), 1.37
(3 H, d, J = 6.2 Hz),3.10-3.60 (6 H, m), 3.29 (1
H, dd, J = 6.6, 2.8 Hz), 4.21 (1 H, dd, J =9.6, 2.
8 Hz), 4.27 (1 H, quint, J = 6.6 Hz), 5.21 (1 H,
d, J = 13.8 Hz), 5.49 (1 H, d, J = 13.8 Hz), 7.30-
7.55 (3 H, m), 7.64 (2 H, d, J = 8.4Hz), 8.08 (2
H, d, J = 7.2 Hz), 8.22 (2 H, d, J = 8.4 Hz).Example 11-1a (4R, 5S, 6S) -3-[[2- (Benzoylimino) perhydropyrimidin-5-yl] thio] -6-[(R) -1-hydroxyethyl]- Four-
Methyl-7-oxo-1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-ene
2-Nitrocarboxylic acid 4-nitrobenzyl 2- (benzoylimino) -5- (4-methoxybenzylthio) perhydropyrimidine (560 mg) following the same method as in Example 10-1a to give the title compound (708 mg) Was obtained as a white solid. IR (KBr):. 3400, 1770, 1715, 1600, 1520 cm -1 1 H-NMR (CDCl 3) δ: 1.23 (3 H, d, J = 7.4 Hz), 1.37
(3 H, d, J = 6.2 Hz), 3.10-3.60 (6 H, m), 3.29 (1
H, dd, J = 6.6, 2.8 Hz), 4.21 (1 H, dd, J = 9.6, 2.
8 Hz), 4.27 (1 H, quint, J = 6.6 Hz), 5.21 (1 H,
d, J = 13.8 Hz), 5.49 (1 H, d, J = 13.8 Hz), 7.30-
7.55 (3 H, m), 7.64 (2 H, d, J = 8.4Hz), 8.08 (2
H, d, J = 7.2 Hz), 8.22 (2 H, d, J = 8.4 Hz).

【００８７】実施例１１−２ａ (4R,5S,6S)-3-[[2-(ベンゾイルイミノ)ペルヒドロピリ
ミジン-5-イル]チオ]-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-4-
メチル-7-オキソ-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン
-2-カルボン酸ナトリウム 実施例１１−１ａの方法で得られた化合物 (66 mg) か
ら実施例１０−２ａと同様の方法に従って、表題化合物
(23.1 mg) を白色固体として得た。 IR (KBr): 3430, 1750, 1600 cm^-1.¹ H-NMR (D₂O) δ: 1.24 (3 H, d, J = 7.4 Hz), 1.30
(3 H, d, J = 6.2 Hz), 3.35-3.55 (3 H, m), 3.49 (1
H, dd, J = 6.6, 2.6 Hz), 3.65-3.90 (3 H, m),4.26
(1 H, quint, J = 6.6 Hz), 4.27 (1 H, dd, J = 9.4,
2.6 Hz), 7.45-7.65 (3 H, m), 7.90-8.00 (2 H, m).Example 11-2a (4R, 5S, 6S) -3-[[2- (Benzoylimino) perhydropyrimidin-5-yl] thio] -6-[(R) -1-hydroxyethyl]- Four-
Methyl-7-oxo-1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-ene
2-sodium carboxylate According to the same method as Example 10-2a from the compound (66 mg) obtained by the method of Example 11-1a, the title compound was obtained.
(23.1 mg) was obtained as a white solid. IR (KBr):. 3430, 1750, 1600 cm -1 1 H-NMR (D 2 O) δ: 1.24 (3 H, d, J = 7.4 Hz), 1.30
(3 H, d, J = 6.2 Hz), 3.35-3.55 (3 H, m), 3.49 (1
H, dd, J = 6.6, 2.6 Hz), 3.65-3.90 (3 H, m), 4.26
(1 H, quint, J = 6.6 Hz), 4.27 (1 H, dd, J = 9.4,
2.6 Hz), 7.45-7.65 (3 H, m), 7.90-8.00 (2 H, m).

【００８８】実施例１１−３ａ (4R,5S,6S)-3-[[2-(ベンゾイルイミノ)ペルヒドロピリ
ミジン-5-イル]チオ]-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-4-
メチル-7-オキソ-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン
-2-カルボン酸1-(シクロヘキシルオキシカルボニルオキ
シ)エチル 実施例１１−２ａの方法で得られた化合物 (54.3 mg)
から実施例１０−３ａと同様の方法に従って、表題化合
物 (54.3 mg) を黄色固体として得た。 IR (KBr): 3430, 1760, 1600 cm^-1.¹ H-NMR (CDCl₃) δ: 1.10-2.10 (10 H, m), 1.24 (3 H,
d, J = 7.2 Hz), 1.34(3/2 H, d, J = 6.2 Hz), 1.36
(3/2 H, d, J = 6.2 Hz), 1.58 (3/2 H, d, J =5.4 H
z), 1.60 (3/2 H, d, J = 5.4 Hz), 3.15-3.70 (7 H,
m), 4.15-4.35 (2H, m), 4.55-4.75 (1 H, m), 6.88 (1
H, q, J = 5.4 Hz), 7.30-7.55 (3 H, m), 8.05-8.15
(2 H, m).Example 11-3a (4R, 5S, 6S) -3-[[2- (Benzoylimino) perhydropyrimidin-5-yl] thio] -6-[(R) -1-hydroxyethyl]- Four-
Methyl-7-oxo-1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-ene
1- (Cyclohexyloxycarbonyloxy) ethyl-2-carboxylate Compound obtained by the method of Example 11-2a (54.3 mg)
According to the same method as in Example 10-3a, the title compound (54.3 mg) was obtained as a yellow solid. IR (KBr):. 3430, 1760, 1600 cm -1 1 H-NMR (CDCl 3) δ: 1.10-2.10 (10 H, m), 1.24 (3 H,
d, J = 7.2 Hz), 1.34 (3/2 H, d, J = 6.2 Hz), 1.36
(3/2 H, d, J = 6.2 Hz), 1.58 (3/2 H, d, J = 5.4 H
z), 1.60 (3/2 H, d, J = 5.4 Hz), 3.15-3.70 (7 H,
m), 4.15-4.35 (2H, m), 4.55-4.75 (1 H, m), 6.88 (1
H, q, J = 5.4 Hz), 7.30-7.55 (3 H, m), 8.05-8.15
(2 H, m).

【００８９】実施例１２−１ａ (4R,5S,6S)-3-[[2-(アセチルイミノ)ペルヒドロピリミ
ジン-5-イル]チオ]-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-4-メ
チル-7-オキソ-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2
-カルボン酸4-ニトロベンジル 2-(アセチルイミノ)-5-(4-メトキシベンジルチオ)ペル
ヒドロピリミジン (560mg) から実施例１０−１ａと同
様の方法に従って、表題化合物 (736 mg) を黄色固体と
して得た。 IR (KBr): 3400, 1770, 1715, 1600, 1520 cm^-1.¹ H-NMR (CDCl₃) δ: 1.24 (3 H, d, J = 7.0 Hz), 1.34
(3 H, d, J = 6.2 Hz),1.99 (3 H, s), 3.20-3.70 (7
H, m), 4.15-4.35 (2 H, m), 5.21 (1 H, d, J= 13.4 H
z), 5.49 (1 H, d, J = 13.4 Hz), 7.63 (2 H, d, J =
8.8 Hz), 8.22(2 H, d, J = 8.8 Hz).Example 12-1a (4R, 5S, 6S) -3-[[2- (Acetylimino) perhydropyrimidin-5-yl] thio] -6-[(R) -1-hydroxyethyl]- 4-Methyl-7-oxo-1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-ene-2
-Carboxylic acid 4-nitrobenzyl 2- (acetylimino) -5- (4-methoxybenzylthio) perhydropyrimidine (560 mg) was treated according to the same method as Example 10-1a to give the title compound (736 mg) as a yellow solid. Got as. IR (KBr):. 3400, 1770, 1715, 1600, 1520 cm -1 1 H-NMR (CDCl 3) δ: 1.24 (3 H, d, J = 7.0 Hz), 1.34
(3 H, d, J = 6.2 Hz), 1.99 (3 H, s), 3.20-3.70 (7
H, m), 4.15-4.35 (2 H, m), 5.21 (1 H, d, J = 13.4 H
z), 5.49 (1 H, d, J = 13.4 Hz), 7.63 (2 H, d, J =
8.8 Hz), 8.22 (2 H, d, J = 8.8 Hz).

【００９０】実施例１２−２ａ (4R,5S,6S)-3-[[2-(アセチルイミノ)ペルヒドロピリミ
ジン-5-イル]チオ]-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-4-メ
チル-7-オキソ-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2
-カルボン酸 実施例１２−１ａの方法で得られた化合物 (262 mg) か
ら実施例１０−２ａと同様の方法に従って、表題化合物
(156 mg) を白色固体として得た。 IR (KBr): 3400, 1755, 1725, 1695, 1640, 1600 cm^-1.¹ H-NMR (D₂O) δ: 1.23 (3 H, d, J = 7.4 Hz), 1.30
(3 H, d, J = 6.2 Hz), 2.16 (3 H, s), 3.30-3.60 (4
H, m), 3.60-4.0 (3 H, m), 4.15-4.35 (2 H, m).Example 12-2a (4R, 5S, 6S) -3-[[2- (Acetylimino) perhydropyrimidin-5-yl] thio] -6-[(R) -1-hydroxyethyl]- 4-Methyl-7-oxo-1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-ene-2
-Carboxylic acid According to the same method as Example 10-2a from the compound (262 mg) obtained by the method of Example 12-1a, the title compound was obtained.
(156 mg) was obtained as a white solid. IR (KBr):. 3400, 1755, 1725, 1695, 1640, 1600 cm -1 1 H-NMR (D 2 O) δ: 1.23 (3 H, d, J = 7.4 Hz), 1.30
(3 H, d, J = 6.2 Hz), 2.16 (3 H, s), 3.30-3.60 (4
H, m), 3.60-4.0 (3 H, m), 4.15-4.35 (2 H, m).

【００９１】実施例１２−３ａ (4R,5S,6S)-3-[[2-(アセチルイミノ)ペルヒドロピリミ
ジン-5-イル]チオ]-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-4-メ
チル-7-オキソ-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2
-カルボン酸1-(シクロヘキシルオキシカルボニルオキ
シ)エチル 実施例１２−２ａの方法で得られた化合物 (54 mg) か
ら実施例１０−３ａと同様の方法に従って、表題化合物
(43.7 mg) を白色固体として得た。 IR (KBr): 3400, 1750, 1600 cm^-1．¹ H-NMR (CDCl₃) δ: 1.00-2.10 (10 H, m), 1.27 (3 H,
d, J = 7.2 Hz), 1.33(3/2 H, d, J = 6.2 Hz), 1.35
(3/2 H, d, J = 6.4 Hz), 1.58 (3/2 H, d, J =5.4 H
z), 1.61 (3/2 H, d, J = 5.4 Hz), 2.05 (3 H, s), 3.
27 (1 H, dd, J =6.4, 2.6 Hz), 3.20-3.80 (6 H, m),
4.15-4.35 (2 H, m), 4.55-4.75 (1 H, m), 6.88 (1 H,
q, J = 5.4 Hz).Example 12-3a (4R, 5S, 6S) -3-[[2- (Acetylimino) perhydropyrimidin-5-yl] thio] -6-[(R) -1-hydroxyethyl]- 4-Methyl-7-oxo-1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-ene-2
-1- (Cyclohexyloxycarbonyloxy) ethyl carboxylate According to the same method as Example 10-3a from the compound (54 mg) obtained by the method of Example 12-2a, the title compound was obtained.
(43.7 mg) was obtained as a white solid. IR (KBr): 3400, 1750, 1600 cm ^-1 . ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.00-2.10 (10 H, m), 1.27 (3 H,
d, J = 7.2 Hz), 1.33 (3/2 H, d, J = 6.2 Hz), 1.35
(3/2 H, d, J = 6.4 Hz), 1.58 (3/2 H, d, J = 5.4 H
z), 1.61 (3/2 H, d, J = 5.4 Hz), 2.05 (3 H, s), 3.
27 (1 H, dd, J = 6.4, 2.6 Hz), 3.20-3.80 (6 H, m),
4.15-4.35 (2 H, m), 4.55-4.75 (1 H, m), 6.88 (1 H,
q, J = 5.4 Hz).

【００９２】実施例１３−１ａ (4R,5S,6S)-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-4-メチル-7-
オキソ-3-[[2-(フェニルスルホニルイミノ)ペルヒドロ
ピリミジン-5-イル]チオ]-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプ
ト-2-エン-2-カルボン酸4-ニトロベンジル 5-(4-メトキシベンジルチオ)-2-(フェニルスルホニルイ
ミノ)ペルヒドロピリミジン (525 mg) から実施例１０
−１ａと同様の方法に従って、表題化合物 (593 mg) を
白色固体として得た。 IR (KBr): 3350, 1770, 1710, 1610, 1570, 1520, 138
0, 1345, 1280, 1135 cm^-1.¹ H-NMR (CDCl₃) δ: 1.23 (3 H, d, J = 7.4 Hz), 1.34
(3 H, d, J = 6.2 Hz),3.20-3.80 (6 H, m), 3.27 (1
H, dd, J = 7.4, 2.4 Hz), 4.22 (1 H, quint,J = 7.4
Hz), 4.28 (1 H, dd, J = 9.2, 2.4 Hz), 5.20 (1 H,
d, J = 13.6 Hz), 5.48 (1 H, d, J = 13.6 Hz), 7.20-
7.50 (3 H, m), 7.60 (2 H, d, J = 8.8Hz), 7.74 (2
H, d, J = 8.2 Hz), 7.86 (1 H, brs), 7.97 (1 H, br
s), 8.16 (2 H, d, J = 8.8 Hz).Example 13-1a (4R, 5S, 6S) -6-[(R) -1-Hydroxyethyl] -4-methyl-7-
Oxo-3-[[2- (phenylsulfonylimino) perhydropyrimidin-5-yl] thio] -1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-ene-2-carboxylate 4-nitrobenzyl 5- (4 -Methoxybenzylthio) -2- (phenylsulfonylimino) perhydropyrimidine (525 mg) to Example 10
Following a method similar to that of -1a, the title compound (593 mg) was obtained as a white solid. IR (KBr): 3350, 1770, 1710, 1610, 1570, 1520, 138
. 0, 1345, 1280, 1135 cm -1 1 H-NMR (CDCl 3) δ: 1.23 (3 H, d, J = 7.4 Hz), 1.34
(3 H, d, J = 6.2 Hz), 3.20-3.80 (6 H, m), 3.27 (1
H, dd, J = 7.4, 2.4 Hz), 4.22 (1 H, quint, J = 7.4
Hz), 4.28 (1 H, dd, J = 9.2, 2.4 Hz), 5.20 (1 H,
d, J = 13.6 Hz), 5.48 (1 H, d, J = 13.6 Hz), 7.20-
7.50 (3 H, m), 7.60 (2 H, d, J = 8.8Hz), 7.74 (2
H, d, J = 8.2 Hz), 7.86 (1 H, brs), 7.97 (1 H, br
s), 8.16 (2 H, d, J = 8.8 Hz).

【００９３】実施例１３−２ａ (4R,5S,6S)-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-4-メチル-7-
オキソ-3-[[2-(フェニルスルホニルイミノ)ペルヒドロ
ピリミジン-5-イル]チオ]-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプ
ト-2-エン-2-カルボン酸ナトリウム 実施例１３−１ａの方法で得られた化合物 (300 mg) か
ら実施例１０−２ａと同様の方法に従って、表題化合物
(192.4 mg) を白色固体として得た。 IR (KBr): 3350, 1750, 1600, 1380, 1340, 1280, 1130
cm^-1.¹ H-NMR (D₂O) δ: 1.14 (3 H, d, J = 7.4 Hz), 1.29
(3 H, d, J = 6.6 Hz), 3.15-3.40 (3 H, m), 3.45 (1
H, dd, J = 6.2, 2.6 Hz), 3.50-3.80 (3 H, m),4.20
(1 H, dd, J = 8.8, 2.6 Hz), 4.24 (1 H, quint, J =
6.2 Hz), 7.50-7.75 (3 H, m), 7.80-7.95 (2 H, m).Example 13-2a (4R, 5S, 6S) -6-[(R) -1-Hydroxyethyl] -4-methyl-7-
Oxo-3-[[2- (phenylsulfonylimino) perhydropyrimidin-5-yl] thio] -1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-ene-2-carboxylate sodium Method of Example 13-1a From the compound (300 mg) obtained in Example 10 and following the procedure similar to that of Example 10-2a, the title compound
(192.4 mg) was obtained as a white solid. IR (KBr): 3350, 1750, 1600, 1380, 1340, 1280, 1130
^{. cm -1 1 H-NMR (} D 2 O) δ: 1.14 (3 H, d, J = 7.4 Hz), 1.29
(3 H, d, J = 6.6 Hz), 3.15-3.40 (3 H, m), 3.45 (1
H, dd, J = 6.2, 2.6 Hz), 3.50-3.80 (3 H, m), 4.20
(1 H, dd, J = 8.8, 2.6 Hz), 4.24 (1 H, quint, J =
6.2 Hz), 7.50-7.75 (3 H, m), 7.80-7.95 (2 H, m).

【００９４】実施例１３−３ａ (4R,5S,6S)-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-4-メチル-7-
オキソ-3-[[2-(フェニルスルホニルイミノ)ペルヒドロ
ピリミジン-5-イル]チオ]-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプ
ト-2-エン-2-カルボン酸1-(シクロヘキシルオキシカル
ボニルオキシ)エチル 実施例１３−２ａの方法で得られた化合物 (72.3 mg)
から実施例１０−３ａと同様の方法に従って、表題化合
物 (60 mg) を白色固体として得た。 IR (KBr): 3340, 1760, 1610, 1570 cm^-1.¹ H-NMR (CDCl₃) δ: 1.15-2.05 (10 H, m), 1.21 (3 H,
d, J = 7.0 Hz), 1.32(3/2 H, d, J = 5.8 Hz), 1.33
(3/2 H, d, J = 6.2 Hz), 1.57 (3/2 H, d, J =5.6 H
z), 1.60 (3/2 H, d, J = 5.6 Hz), 3.20-3.80 (6 H,
m), 3.23 (1 H, dd, J = 7.0, 2.6 Hz), 4.15-4.30 (2
H, m), 4.55-4.75 (1 H, m), 6.87 (1 H, q, J = 5.6 H
z), 7.40-7.60 (4 H, m), 7.60-7.70 (1 H, m), 7.75-
7.90 (2 H, m).Example 13-3a (4R, 5S, 6S) -6-[(R) -1-Hydroxyethyl] -4-methyl-7-
Oxo-3-[[2- (phenylsulfonylimino) perhydropyrimidin-5-yl] thio] -1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-ene-2-carboxylic acid 1- (cyclohexyloxycarbonyloxy) Ethyl Compound obtained by the method of Example 13-2a (72.3 mg)
According to the same method as in Example 10-3a, the title compound (60 mg) was obtained as a white solid. IR (KBr):. 3340, 1760, 1610, 1570 cm -1 1 H-NMR (CDCl 3) δ: 1.15-2.05 (10 H, m), 1.21 (3 H,
d, J = 7.0 Hz), 1.32 (3/2 H, d, J = 5.8 Hz), 1.33
(3/2 H, d, J = 6.2 Hz), 1.57 (3/2 H, d, J = 5.6 H
z), 1.60 (3/2 H, d, J = 5.6 Hz), 3.20-3.80 (6 H,
m), 3.23 (1 H, dd, J = 7.0, 2.6 Hz), 4.15-4.30 (2
H, m), 4.55-4.75 (1 H, m), 6.87 (1 H, q, J = 5.6 H
z), 7.40-7.60 (4 H, m), 7.60-7.70 (1 H, m), 7.75-
7.90 (2 H, m).

【００９５】実施例１４−１ａ (4R,5S,6S)-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-4-メチル-7-
オキソ-3-[[2-[(ピリミジン-2-イル)イミノ]ペルヒドロ
ピリミジン-5-イル]チオ]-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプ
ト-2-エン-2-カルボン酸4-ニトロベンジル 5-(4-メトキシベンジルチオ)-2-[(ピリミジン-2-イル)
イミノ]ペルヒドロピリミジン (554 mg) から実施例１
０−１ａと同様の方法に従って、表題化合物 (527 mg)
を黄色固体として得た。 IR (KBr): 3400, 1770, 1710, 1640, 1580 cm^-1.¹ H-NMR (CDCl₃) δ: 1.28 (3 H, d, J = 7.2 Hz), 1.36
(3 H, d, J = 6.2 Hz),3.30 (1 H, dd, J = 7.0, 2.6
Hz), 3.35-3.95 (6 H, m), 4.20-4.40 (2 H, m), 5.22
(1 H, d, J = 13.8 Hz), 5.49 (1 H, d, J = 13.8 Hz),
6.62 (1 H, t,J = 4.8 Hz), 7.64 (2 H, d, J = 8.8 H
z), 8.19 (2 H, d, J = 8.8 Hz), 8.36(2 H, d, J = 4.
8 Hz).Example 14-1a (4R, 5S, 6S) -6-[(R) -1-hydroxyethyl] -4-methyl-7-
Oxo-3-[[2-[(pyrimidin-2-yl) imino] perhydropyrimidin-5-yl] thio] -1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-ene-2-carboxylic acid 4-nitro Benzyl 5- (4-methoxybenzylthio) -2-[(pyrimidin-2-yl)
Example 1 from imino] perhydropyrimidine (554 mg)
According to the method similar to that for 0-1a, the title compound (527 mg)
Was obtained as a yellow solid. IR (KBr):. 3400, 1770, 1710, 1640, 1580 cm -1 1 H-NMR (CDCl 3) δ: 1.28 (3 H, d, J = 7.2 Hz), 1.36
(3 H, d, J = 6.2 Hz), 3.30 (1 H, dd, J = 7.0, 2.6
Hz), 3.35-3.95 (6 H, m), 4.20-4.40 (2 H, m), 5.22
(1 H, d, J = 13.8 Hz), 5.49 (1 H, d, J = 13.8 Hz),
6.62 (1 H, t, J = 4.8 Hz), 7.64 (2 H, d, J = 8.8 H
z), 8.19 (2 H, d, J = 8.8 Hz), 8.36 (2 H, d, J = 4.
8 Hz).

【００９６】実施例１４−２ａ (4R,5S,6S)-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-4-メチル-7-
オキソ-3-[[2-[(ピリミジン-2-イル)イミノ]ペルヒドロ
ピリミジン-5-イル]チオ]-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプ
ト-2-エン-2-カルボン酸 実施例１４−１ａの方法で得られた化合物 (256 mg) か
ら実施例１０−２ａと同様の方法に従って、表題化合物
(125 mg) を白色固体として得た。 IR (KBr): 3420, 1755, 1650, 1600, 1580 cm^-1.¹ H-NMR (D₂O) δ: 1.25 (3 H, d, J = 7.0 Hz), 1.30
(3 H, d, J = 6.6 Hz), 3.35-3.70 (4 H, m), 3.70-4.0
0 (3 H, m), 4.27 (1 H, quint, J = 6.2 Hz), 4.28 (1
H, dd, J = 9.6, 2.6 Hz), 7.20 (1 H, t, J = 5.2 H
z), 8.59 (2 H, d,J = 5.2 Hz).Example 14-2a (4R, 5S, 6S) -6-[(R) -1-hydroxyethyl] -4-methyl-7-
Oxo-3-[[2-[(pyrimidin-2-yl) imino] perhydropyrimidin-5-yl] thio] -1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-ene-2-carboxylic acid Example 14 In the same manner as in Example 10-2a from the compound (256 mg) obtained by the method of 1a, the title compound
(125 mg) was obtained as a white solid. IR (KBr):. 3420, 1755, 1650, 1600, 1580 cm -1 1 H-NMR (D 2 O) δ: 1.25 (3 H, d, J = 7.0 Hz), 1.30
(3 H, d, J = 6.6 Hz), 3.35-3.70 (4 H, m), 3.70-4.0
0 (3 H, m), 4.27 (1 H, quint, J = 6.2 Hz), 4.28 (1
H, dd, J = 9.6, 2.6 Hz), 7.20 (1 H, t, J = 5.2 H
z), 8.59 (2 H, d, J = 5.2 Hz).

【００９７】実施例１５−１ａ (4R,5S,6S)-3-[[2-(カルバモイルイミノ)ペルヒドロピ
リミジン-5-イル]チオ]-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-4
-メチル-7-オキソ-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エ
ン-2-カルボン酸4-ニトロベンジル 2-シアノイミノ-5-(4-メトキシベンジルチオ)ペルヒド
ロピリミジン (500 mg)のトリフルオロ酢酸溶液 (20 m
l) にアニソール (2.0 g) を加えた後、室温で2 時間、
さらに加熱還流下で 2 時間撹拌した。減圧下溶媒を留
去して得られた残渣にトルエンを加え、さらに減圧下共
沸によってトリフルオロ酢酸を除いた。得られた残渣を
アセトニトリル (20 ml) に溶解し、0 ℃ でジイソプロ
ピルエチルアミン (1.16 g) を滴下した。さらに 0 ℃
で (4R,5R,6S)-3-[(ジフェニルホスホノ)オキシ]-6-
[(R)-1-ヒドロキシエチル]-4-メチル-7-オキソ-1-アザ
ビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボン酸4-ニトロ
ベンジル (1.08 mg) のアセトニトリル溶液 (20 ml) を
加え、0 ℃ で 20 時間撹拌した。反応液を減圧下で濃
縮した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を
水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して、560 mgの黄色
固体 (表題化合物とジフェニルリン酸エステルとの混合
物) を得た。この黄色固体は精製せずに、次反応に使用
した。 IR (KBr): 3270, 1775, 1720, 1610, 1525 cm^-1.¹ H-NMR (CDCl₃-DMSO-d₆) δ: 1.28 (3 H, d, J = 5.8 H
z), 1.31 (3 H, d, J =6.0 Hz), 3.20-3.90 (7 H, m),
4.15 (1 H, quint, J = 6.0 Hz), 4.31 (1 H, dd, J =
9.6, 2.8 Hz), 5.24 (1 H, d, J = 14.0 Hz), 5.51 (1
H, d, J = 14.0Hz), 7.68 (2 H, d, J = 8.8 Hz), 8.23
(2 H, d, J = 8.8 Hz).Example 15-1a (4R, 5S, 6S) -3-[[2- (carbamoylimino) perhydropyrimidin-5-yl] thio] -6-[(R) -1-hydroxyethyl]- Four
-Methyl-7-oxo-1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-ene-2-carboxylic acid 4-nitrobenzyl 2-cyanoimino-5- (4-methoxybenzylthio) perhydropyrimidine (500 mg) Trifluoroacetic acid solution (20 m
l) was added anisole (2.0 g), then at room temperature for 2 hours,
Further, the mixture was stirred under heating under reflux for 2 hours. Toluene was added to the residue obtained by distilling off the solvent under reduced pressure, and trifluoroacetic acid was further removed by azeotropic distillation under reduced pressure. The obtained residue was dissolved in acetonitrile (20 ml), and diisopropylethylamine (1.16 g) was added dropwise at 0 ° C. Further 0 ℃
And (4R, 5R, 6S) -3-[(diphenylphosphono) oxy] -6-
[(R) -1-Hydroxyethyl] -4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-ene-2-carboxylate 4-nitrobenzyl (1.08 mg) in acetonitrile (20 ml) was added and the mixture was stirred at 0 ° C. for 20 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 560 mg of a yellow solid (mixture of the title compound and diphenyl phosphate). This yellow solid was used in the next reaction without purification. IR (KBr):. 3270, 1775, 1720, 1610, 1525 cm -1 1 H-NMR (CDCl 3 -DMSO-d 6) δ: 1.28 (3 H, d, J = 5.8 H
z), 1.31 (3 H, d, J = 6.0 Hz), 3.20-3.90 (7 H, m),
4.15 (1 H, quint, J = 6.0 Hz), 4.31 (1 H, dd, J =
9.6, 2.8 Hz), 5.24 (1 H, d, J = 14.0 Hz), 5.51 (1
H, d, J = 14.0Hz), 7.68 (2 H, d, J = 8.8 Hz), 8.23
(2 H, d, J = 8.8 Hz).

【００９８】実施例１５−２ａ (4R,5S,6S)-3-[[2-(カルバモイルイミノ)ペルヒドロピ
リミジン-5-イル]チオ]-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-4
-メチル-7-オキソ-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エ
ン-2-カルボン酸 実施例１５−１ａの方法で得られた黄色固体 (260 mg)
を THF (4 ml) およびリン酸緩衝液 (pH 7, 0.1 M, 4 m
l) に溶解し、10％ パラジウム炭素 (260 mg)を加え、
水素雰囲気下、室温で 1 時間撹拌した。触媒を濾別し
て水で洗い込み、この濾液を酢酸エチルで洗浄した。水
層を減圧下濃縮して、カラムクロマトグラフィー (担
体: CHP-20P, 80 ml, 展開溶媒: 水〜エタノール-水, 5
: 100) で精製した後、凍結乾燥し、表題化合物 (72.5
mg) を白色固体として得た。 IR (KBr): 3400, 1750, 1720, 1680, 1615 cm^-1.¹ H-NMR (D₂O) δ: 1.24 (3 H, d, J = 7.4 Hz), 1.30
(3 H, d, J = 6.4 Hz), 3.35-3.60 (4 H, m), 3.60-3.9
0 (3 H, m), 4.27 (1 H, dd, J = 9.4, 2.8 Hz),4.27
(1 H, quint, J = 6.4 Hz).Example 15-2a (4R, 5S, 6S) -3-[[2- (carbamoylimino) perhydropyrimidin-5-yl] thio] -6-[(R) -1-hydroxyethyl]- Four
-Methyl-7-oxo-1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-ene-2-carboxylic acid Yellow solid obtained by the method of Example 15-1a (260 mg)
THF (4 ml) and phosphate buffer (pH 7, 0.1 M, 4 m
l), add 10% palladium on carbon (260 mg),
The mixture was stirred under a hydrogen atmosphere at room temperature for 1 hour. The catalyst was filtered off and washed with water, and the filtrate was washed with ethyl acetate. The aqueous layer was concentrated under reduced pressure and subjected to column chromatography (carrier: CHP-20P, 80 ml, developing solvent: water to ethanol-water, 5
: 100) and freeze-dried to give the title compound (72.5
mg) was obtained as a white solid. IR (KBr):. 3400, 1750, 1720, 1680, 1615 cm -1 1 H-NMR (D 2 O) δ: 1.24 (3 H, d, J = 7.4 Hz), 1.30
(3 H, d, J = 6.4 Hz), 3.35-3.60 (4 H, m), 3.60-3.9
0 (3 H, m), 4.27 (1 H, dd, J = 9.4, 2.8 Hz), 4.27
(1 H, quint, J = 6.4 Hz).

【００９９】実施例１５−３ａ (4R,5S,6S)-3-[[2-(カルバモイルイミノ)ペルヒドロピ
リミジン-5-イル]チオ]-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-4
-メチル-7-オキソ-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エ
ン-2-カルボン酸1-(シクロヘキシルオキシカルボニルオ
キシ)エチル実施例１５−２ａの方法で得られた化合物
(49.4 mg)に、炭酸カリウム (19.6mg) の水溶液 (4.5 m
l) を加え、凍結乾燥した。得られた固体の DMA 溶液
(5ml) に -10 ℃でヨウ化 1-(シクロヘキシルオキシカ
ルボニルオキシ)エチル (0.098 mg) を加え、2 時間撹
拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽
出液を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減
圧下溶媒を留去して得られた残渣をフラッシュカラムク
ロマトグラフィー (担体: シリカゲル, 5 g,展開溶媒:
アセトニトリル〜アセトニトリル-エタノール, 1 : 1)
で精製し, 表題化合物 (13.8 mg) を白色固体として得
た。 IR (KBr): 3400, 1760, 1615, 1575 cm^-1.¹ H-NMR (CDCl₃) δ: 1.10-2.10 (10 H, m), 1.25 (3 H,
d, J = 7.0 Hz), 1.33(3/2 H, d, J = 6.2 Hz), 1.34
(3/2 H, d, J = 6.2 Hz), 1.58 (3/2 H, d, J =5.4 H
z), 1.61 (3/2 H, d, J = 5.4 Hz), 3.15-3.75 (7 H,
m), 4.15-4.30 (2H, m), 4.50-4.75 (1 H, m), 6.87 (1
H, q, J = 5.4 Hz).Example 15-3a (4R, 5S, 6S) -3-[[2- (carbamoylimino) perhydropyrimidin-5-yl] thio] -6-[(R) -1-hydroxyethyl]- Four
-Methyl-7-oxo-1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-ene-2-carboxylate 1- (cyclohexyloxycarbonyloxy) ethyl compound obtained by the method of Example 15-2a
(49.4 mg) in an aqueous solution of potassium carbonate (19.6 mg) (4.5 m
l) was added and freeze-dried. DMA solution of the obtained solid
1- (Cyclohexyloxycarbonyloxy) ethyl iodide (0.098 mg) was added to (5 ml) at -10 ° C, and the mixture was stirred for 2 hours. Water was added to the reaction solution, which was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by distilling off the solvent under reduced pressure was subjected to flash column chromatography (carrier: silica gel, 5 g, developing solvent:
Acetonitrile-acetonitrile-ethanol, 1: 1)
The title compound (13.8 mg) was obtained as a white solid. IR (KBr):. 3400, 1760, 1615, 1575 cm -1 1 H-NMR (CDCl 3) δ: 1.10-2.10 (10 H, m), 1.25 (3 H,
d, J = 7.0 Hz), 1.33 (3/2 H, d, J = 6.2 Hz), 1.34
(3/2 H, d, J = 6.2 Hz), 1.58 (3/2 H, d, J = 5.4 H
z), 1.61 (3/2 H, d, J = 5.4 Hz), 3.15-3.75 (7 H,
m), 4.15-4.30 (2H, m), 4.50-4.75 (1 H, m), 6.87 (1
(H, q, J = 5.4 Hz).

【０１００】実施例１６−１ａ (4R,5S,6S)-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-4-メチル-7-
オキソ-3-[[2-[(2-チアゾリン-2-イル)イミノ]ペルヒド
ロピリミジン-5-イル]チオ]-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘ
プト-2-エン-2-カルボン酸4-ニトロベンジル 5-(4-メトキシベンジルチオ)-2-[(2-チアゾリン-2-イ
ル)イミノ]ペルヒドロピリミジン (171 mg) から同様の
方法に従って、表題化合物 (98 mg) を黄色固体として
得た。 IR (KBr): 3400, 1770, 1710, 1610, 1570 cm^-1.¹ H-NMR (CDCl₃) δ: 1.28 (3 H, d, J = 7.4 Hz), 1.36
(3 H, d, J = 6.6 Hz),3.10-3.80 (9 H, m), 3.90-4.1
5 (2 H, m), 4.15-4.35 (2 H, m), 5.23 (1 H,d, J = 1
3.6 Hz), 5.51 (1 H, d, J = 13.6 Hz), 7.65 (2 H, d,
J = 8.8 Hz),8.23 (2 H, d, J = 8.8 Hz).Example 16-1a (4R, 5S, 6S) -6-[(R) -1-hydroxyethyl] -4-methyl-7-
Oxo-3-[[2-[(2-thiazolin-2-yl) imino] perhydropyrimidin-5-yl] thio] -1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-ene-2-carboxylic acid 4 -Nitrobenzyl 5- (4-methoxybenzylthio) -2-[(2-thiazolin-2-yl) imino] perhydropyrimidine (171 mg) was prepared in the same manner as above to give the title compound (98 mg) as a yellow solid. Obtained. IR (KBr):. 3400, 1770, 1710, 1610, 1570 cm -1 1 H-NMR (CDCl 3) δ: 1.28 (3 H, d, J = 7.4 Hz), 1.36
(3 H, d, J = 6.6 Hz), 3.10-3.80 (9 H, m), 3.90-4.1
5 (2 H, m), 4.15-4.35 (2 H, m), 5.23 (1 H, d, J = 1
3.6 Hz), 5.51 (1 H, d, J = 13.6 Hz), 7.65 (2 H, d,
J = 8.8 Hz), 8.23 (2 H, d, J = 8.8 Hz).

【０１０１】実施例１６−２ａ (4R,5S,6S)-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-4-メチル-7-
オキソ-3-[[2-[(2-チアゾリン-2-イル)イミノ]ペルヒド
ロピリミジン-5-イル]チオ]-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘ
プト-2-エン-2-カルボン酸 実施例１６−１ａの方法で得られた化合物 (73 mg) か
ら実施例１０−２ａと同様の方法に従って、表題化合物
(43 mg) を白色固体として得た。 IR (KBr): 3400, 1750, 1590 cm^-1．¹ H-NMR (D₂O) δ： １．２４ （３ Ｈ， ｄ， Ｊ
＝ ７．２ Ｈｚ）， １．３０ （３ Ｈ， ｄ，
Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ）， ３．３０−３．９０
（７ Ｈ， ｍ）， ３．５０ （２ Ｈ， ｔ， Ｊ
＝ ７．６ Ｈｚ）， ３．８３ （２ Ｈ， ｔ，
Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ），４．２７ （１ Ｈ， ｑ
ｕｉｎｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ）， ４．２８
（１ Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．２ Ｈ
ｚ）．Example 16-2a (4R, 5S, 6S) -6-[(R) -1-Hydroxyethyl] -4-methyl-7-
Oxo-3-[[2-[(2-thiazolin-2-yl) imino] perhydropyrimidin-5-yl] thio] -1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-ene-2-carboxylic acid Conducted The title compound was prepared in the same manner as in Example 10-2a from the compound (73 mg) obtained by the method of Example 16-1a.
(43 mg) was obtained as a white solid. IR (KBr): 3400, 1750, 1590 cm ^-1 . ¹ H-NMR (D ₂ O) δ: 1.24 (3 H, d, J
= 7.2 Hz), 1.30 (3H, d,
J = 6.4 Hz), 3.30-3.90.
(7 H, m), 3.50 (2 H, t, J
= 7.6 Hz), 3.83 (2 H, t,
J = 7.6 Hz), 4.27 (1 H, q
uint, J = 6.4 Hz), 4.28
(1 H, dd, J = 9.0, 2.2 H
z).

【０１０２】実施例１７−１ａ （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル]-4-メチル-3-[[2-(メチルスルホニルイミノ)ペ
ルヒドロピリミジン-5-イル]チオ]-7-オキソ-1-アザビ
シクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボン酸4-ニトロベ
ンジル 5-(4-メトキシベンジルチオ)-2-(メチルスルホニルイミ
ノ)ペルヒドロピリミジン (750 mg) から実施例１０−
１ａと同様の方法に従って、表題化合物 (927mg) を黄
色固体として得た。 IR (KBr): 3350, 1770, 1705, 1610, 1570, 1520 cm^-1.¹ H-NMR (CDCl₃) δ: 1.29 (3 H, d, J = 7.2 Hz), 1.37
(3 H, d, J = 6.4 Hz),2.89 (3 H, s), 3.25-3.8 (6
H, m), 3.31 (1 H, dd, J = 6.4, 2.2 Hz), 4.2-4.4 (1
H, m), 4.33 (1 H, dd, J = 9.2, 2.2 Hz), 5.24 (1
H, d, J = 14.0 Hz), 5.50 (1 H, d, J = 14.0 Hz), 7.
47 (1 H, brs), 7.57 (1 H, brs), 7.66 (2H, d, J =
8.2 Hz), 8.24 (2 H, d, J = 8.2 Hz).Example 17-1a (4R, 5S, 6S) -6-[(R) -1-hydroxyethyl] -4-methyl-3-[[2- (methylsulfonylimino) perhydropyrimidine-5- Ile] thio] -7-oxo-1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-ene-2-carboxylic acid 4-nitrobenzyl 5- (4-methoxybenzylthio) -2- (methylsulfonylimino) perhydro Example 10-from pyrimidine (750 mg)
Following a method similar to that for 1a, the title compound (927 mg) was obtained as a yellow solid. IR (KBr):. 3350, 1770, 1705, 1610, 1570, 1520 cm -1 1 H-NMR (CDCl 3) δ: 1.29 (3 H, d, J = 7.2 Hz), 1.37
(3 H, d, J = 6.4 Hz), 2.89 (3 H, s), 3.25-3.8 (6
H, m), 3.31 (1 H, dd, J = 6.4, 2.2 Hz), 4.2-4.4 (1
H, m), 4.33 (1 H, dd, J = 9.2, 2.2 Hz), 5.24 (1
H, d, J = 14.0 Hz), 5.50 (1 H, d, J = 14.0 Hz), 7.
47 (1 H, brs), 7.57 (1 H, brs), 7.66 (2H, d, J =
8.2 Hz), 8.24 (2 H, d, J = 8.2 Hz).

【０１０３】実施例１７−２ａ (4R,5S,6S)-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-4-メチル-3-
[[2-(メチルスルホニルイミノ)ペルヒドロピリミジン-5
-イル]チオ]-7-オキソ-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2
-エン-2-カルボン酸ナトリウム 実施例１７−１ａの方法で得られた化合物 (308 mg) か
ら実施例10-2aと同様の方法に従って、表題化合物 (204
mg) を白色固体として得た。 IR (KBr): 3400, 1745, 1600 cm^-1.¹ H-NMR (D₂O) δ: 1.23 (3 H, d, J = 7.4 Hz), 1.30
(3 H, d, J = 6.6 Hz), 3.02 (3 H, s), 3.25-3.80 (6
H, m), 3.49 (1 H, dd, J = 6.2, 2.6 Hz), 4.26(1 H,
dd, J = 9.2, 2.6 Hz), 4.26 (1 H, quint, J = 6.2 H
z).Example 17-2a (4R, 5S, 6S) -6-[(R) -1-Hydroxyethyl] -4-methyl-3-
[[2- (Methylsulfonylimino) perhydropyrimidine-5
-Yl] thio] -7-oxo-1-azabicyclo [3.2.0] hept-2
-Sodium ene-2-carboxylate According to the same method as Example 10-2a from the compound (308 mg) obtained by the method of Example 17-1a, the title compound (204
mg) was obtained as a white solid. IR (KBr):. 3400, 1745, 1600 cm -1 1 H-NMR (D 2 O) δ: 1.23 (3 H, d, J = 7.4 Hz), 1.30
(3 H, d, J = 6.6 Hz), 3.02 (3 H, s), 3.25-3.80 (6
H, m), 3.49 (1 H, dd, J = 6.2, 2.6 Hz), 4.26 (1 H,
dd, J = 9.2, 2.6 Hz), 4.26 (1 H, quint, J = 6.2 H
z).

【０１０４】実施例１８−１ａ (4R,5S,6S)-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-4-メチル-7-
オキソ-3-[[2-[(ピリジン-3-イル)カルボニルイミノ]ペ
ルヒドロピリミジン-5-イル]チオ]-1-アザビシクロ[3.
2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボン酸4-ニトロベンジル 5-(4-メトキシベンジルチオ)-2-[(ピリジン-3-イル)カ
ルボニルイミノ]ペルヒドロピリミジン (1.0 g) から実
施例１０−１ａと同様の方法に従って、表題化合物 (1.
08 g) を白色固体として得た。 IR (KBr): 3380, 3250, 1765, 1705, 1600, 1540, 1515
cm^-1.¹ H-NMR (CDCl₃) δ: 1.24 (3 H, d, J = 7.0 Hz), 1.38
(3 H, d, J = 6.2 Hz),3.0-3.75 (6 H, m), 3.30 (1
H, dd, J = 7.0, 2.6 Hz), 4.17 (1 H, dd, J =9.2, 2.
6 Hz), 4.28 (1 H, quint, J = 7.0 Hz), 5.20 (1 H,
d, J = 13.8 Hz),5.47 (1 H, d, J = 13.8 Hz), 7.36
(1 H, dd, J = 7.8, 4.8 Hz), 7.62 (2 H,d, J = 8.8 H
z), 8.19 (2 H, d, J = 8.8 Hz), 8.35 (1 H, dt, J =
7.8, 1.6Hz), 8.66 (1 H, dd, J = 4.8, 1.6 Hz), 9.27
(1 H, d, J = 1.6 Hz).Example 18-1a (4R, 5S, 6S) -6-[(R) -1-hydroxyethyl] -4-methyl-7-
Oxo-3-[[2-[(pyridin-3-yl) carbonylimino] perhydropyrimidin-5-yl] thio] -1-azabicyclo [3.
2.0] 4-nitrobenzyl 5- (4-methoxybenzylthio) -2-[(pyridin-3-yl) carbonylimino] perhydropyrimidine (1.0 g) of 4-nitrobenzyl hept-2-ene-2-carboxylate from Example 10 The title compound (1.
08 g) was obtained as a white solid. IR (KBr): 3380, 3250, 1765, 1705, 1600, 1540, 1515
^{. cm -1 1 H-NMR (} CDCl 3) δ: 1.24 (3 H, d, J = 7.0 Hz), 1.38
(3 H, d, J = 6.2 Hz), 3.0-3.75 (6 H, m), 3.30 (1
H, dd, J = 7.0, 2.6 Hz), 4.17 (1 H, dd, J = 9.2, 2.
6 Hz), 4.28 (1 H, quint, J = 7.0 Hz), 5.20 (1 H,
d, J = 13.8 Hz), 5.47 (1 H, d, J = 13.8 Hz), 7.36
(1 H, dd, J = 7.8, 4.8 Hz), 7.62 (2 H, d, J = 8.8 H
z), 8.19 (2 H, d, J = 8.8 Hz), 8.35 (1 H, dt, J =
7.8, 1.6Hz), 8.66 (1 H, dd, J = 4.8, 1.6 Hz), 9.27
(1 H, d, J = 1.6 Hz).

【０１０５】実施例１８−２ａ (4R,5S,6S)-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-4-メチル-7-
オキソ-3-[[2-[(ピリジン-3-イル)カルボニルイミノ]ペ
ルヒドロピリミジン-5-イル]チオ]-1-アザビシクロ[3.
2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボン酸ナトリウム 実施例１８−１ａの方法で得られた化合物 (400 mg) か
ら実施例１０−２ａと同様の方法に従って、表題化合物
(237 mg) を白色固体として得た。 IR (KBr): 3430, 1750, 1600 cm^-1.¹ H-NMR (D₂O) δ: 1.25 (3 H, d, J = 7.2 Hz), 1.31
(3 H, d, J = 6.2 Hz), 3.35-3.55 (3 H, m), 3.49 (1
H, dd, J = 6.2, 2.6 Hz), 3.65-3.90 (3 H, m),4.15-
4.35 (2 H, m), 7.53 (1 H, dd, J = 8.0, 5.2 Hz), 8.
33 (1 H, dt, J =8.0, 2.0 Hz), 8.63 (1 H, dd, J =
5.2, 2.0 Hz), 9.04 (1 H, d, J = 2.0 Hz).Example 18-2a (4R, 5S, 6S) -6-[(R) -1-Hydroxyethyl] -4-methyl-7-
Oxo-3-[[2-[(pyridin-3-yl) carbonylimino] perhydropyrimidin-5-yl] thio] -1-azabicyclo [3.
2.0] Sodium hept-2-ene-2-carboxylate The title compound was prepared in the same manner as in Example 10-2a from the compound (400 mg) obtained by the method in Example 18-1a.
(237 mg) was obtained as a white solid. IR (KBr):. 3430, 1750, 1600 cm -1 1 H-NMR (D 2 O) δ: 1.25 (3 H, d, J = 7.2 Hz), 1.31
(3 H, d, J = 6.2 Hz), 3.35-3.55 (3 H, m), 3.49 (1
H, dd, J = 6.2, 2.6 Hz), 3.65-3.90 (3 H, m), 4.15-
4.35 (2 H, m), 7.53 (1 H, dd, J = 8.0, 5.2 Hz), 8.
33 (1 H, dt, J = 8.0, 2.0 Hz), 8.63 (1 H, dd, J =
5.2, 2.0 Hz), 9.04 (1 H, d, J = 2.0 Hz).

【０１０６】実施例１８−３ａ (4R,5S,6S)-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-4-メチル-7-
オキソ-3-[[2-[(ピリジン-3-イル)カルボニルイミノ]ペ
ルヒドロピリミジン-5-イル]チオ]-1-アザビシクロ[3.
2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボン酸1-(シクロヘキシルオ
キシカルボニルオキシ)エチル 実施例１８−２ａの方法で得られた化合物 (68.5 mg)
から実施例１０−３ａと同様の方法に従って、表題化合
物 (76.9 mg) を白色固体として得た。 IR (KBr): 3380, 3250, 1755, 1600, 1540 cm^-1.¹ H-NMR (CDCl₃) δ: 1.20-2.05 (10 H, m), 1.25 (3 H,
d, J = 7.4 Hz), 1.35(3/2 H, d, J = 6.2 Hz), 1.37
(3/2 H, d, J = 6.2 Hz), 1.58 (3/2 H, d, J =5.2 H
z), 1.60 (3/2 H, d, J = 5.2 Hz), 3.00-3.75 (6 H,
m), 3.26 (1 H, dd, J = 7.2, 2.8 Hz), 4.15 (1 H, d
d, J = 9.6, 2.8 Hz), 4.26 (1 H, quint, J= 6.4 Hz),
4.55-4.75 (1 H, m), 6.87 (1 H, q, J = 5.2 Hz), 7.
36 (1 H, dd, J = 8.0, 4.8 Hz), 8.36 (1 H, dt, J =
8.0, 2.0 Hz), 8.67 (1 H, dd, J =4.8, 2.0 Hz), 9.29
(1 H, d, J = 2.0 Hz).Example 18-3a (4R, 5S, 6S) -6-[(R) -1-hydroxyethyl] -4-methyl-7-
Oxo-3-[[2-[(pyridin-3-yl) carbonylimino] perhydropyrimidin-5-yl] thio] -1-azabicyclo [3.
2.0] 1- (Cyclohexyloxycarbonyloxy) ethyl hept-2-ene-2-carboxylate Compound obtained by the method of Example 18-2a (68.5 mg)
According to the same method as in Example 10-3a, the title compound (76.9 mg) was obtained as a white solid. IR (KBr):. 3380, 3250, 1755, 1600, 1540 cm -1 1 H-NMR (CDCl 3) δ: 1.20-2.05 (10 H, m), 1.25 (3 H,
d, J = 7.4 Hz), 1.35 (3/2 H, d, J = 6.2 Hz), 1.37
(3/2 H, d, J = 6.2 Hz), 1.58 (3/2 H, d, J = 5.2 H
z), 1.60 (3/2 H, d, J = 5.2 Hz), 3.00-3.75 (6 H,
m), 3.26 (1 H, dd, J = 7.2, 2.8 Hz), 4.15 (1 H, d
d, J = 9.6, 2.8 Hz), 4.26 (1 H, quint, J = 6.4 Hz),
4.55-4.75 (1 H, m), 6.87 (1 H, q, J = 5.2 Hz), 7.
36 (1 H, dd, J = 8.0, 4.8 Hz), 8.36 (1 H, dt, J =
8.0, 2.0 Hz), 8.67 (1 H, dd, J = 4.8, 2.0 Hz), 9.29
(1 H, d, J = 2.0 Hz).

【０１０７】実施例１９ａ (4R,5S,6S)-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-4-メチル-7-
オキソ-3-[[2-[(ピリジン-4-イル)イミノ]ペルヒドロピ
リミジン-5-イル]チオ]-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-
2-エン-2-カルボン酸塩酸塩 5-(4-メトキシベンジルチオ)-2-[(ピリジン-4-イル)イ
ミノ]ペルヒドロピリミジン (700 mg) のトリフルオロ
酢酸溶液 (23 ml) に 0 ℃ でアニソール (2.3 g) とト
リフルオロメタンスルホン酸 (0.64 g) を加え、0 ℃
で 0.5 時間撹拌した。ジイソプロピルエチルアミン
(1.1 g) を加えた後、減圧下溶媒を留去して得られた残
渣にトルエンを加え、さらに減圧下共沸によってトリフ
ルオロ酢酸を除いた。得られた残渣をアセトニトリル
(30 ml) に溶解し、0 ℃ でジイソプロピルエチルアミ
ン (3.59 g) を滴下した。さらに 0 ℃ で (4R, 5R, 6
S)-3-[(ジフェニルホスホノ)オキシ]-6-[(R)-1-ヒドロ
キシエチル]-4-メチル-7-オキソ-1-アザビシクロ[3.2.
0]ヘプト-2-エン-2-カルボン酸4-ニトロベンジル (1.27
g)のアセトニトリル溶液 (30 ml) を加え、0 ℃ で 2
時間撹拌した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣に酢
酸エチルを加えて、重層水、水で順次洗浄した後、無水
硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得ら
れた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー (担
体: シリカゲル, 15 g, 展開溶媒:エタノール-アセトニトリル,
1 : 1) で精製して得られた(4R,5S,6S)-6-[(R)-1-ヒド
ロキシエチル]-4-メチル-7-オキソ-3-[[2-[(ピリジン-4
-イル)イミノ]ペルヒドロピリミジン-5-イル]チオ]-1-
アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボン酸4-ニ
トロベンジル (238 mg) を含む黄色固体を得た。この固
体を実施例１０−２ａと同様の反応と精製処理に付し、
0.1規定塩酸でpH 5.8に調整した後凍結乾燥することに
より表題化合物 (84 mg) を白色固体として得た。 IR (KBr): 3430, 1750, 1590, 1510 cm^-1.¹ H-NMR (D₂O) δ: 1.27 (3 H, d, J = 7.8 Hz), 1.30
(3 H, d, J = 6.6 Hz), 3.4-4.0 (6 H, m), 3.53 (1 H,
dd, J = 5.9, 2.9 Hz), 4.2-4.4 (2 H, m), 7.33(2 H,
d, J = 7.0 Hz), 8.40 (2 H, d, J = 7.2 Hz).Example 19a (4R, 5S, 6S) -6-[(R) -1-Hydroxyethyl] -4-methyl-7-
Oxo-3-[[2-[(pyridin-4-yl) imino] perhydropyrimidin-5-yl] thio] -1-azabicyclo [3.2.0] hept-
2-Ene-2-carboxylic acid hydrochloride 5- (4-methoxybenzylthio) -2-[(pyridin-4-yl) imino] perhydropyrimidine (700 mg) in trifluoroacetic acid solution (23 ml) 0 Add anisole (2.3 g) and trifluoromethanesulfonic acid (0.64 g) at 0 ° C and add at 0 ° C.
The mixture was stirred for 0.5 hour. Diisopropylethylamine
(1.1 g) was added, the solvent was evaporated under reduced pressure, toluene was added to the obtained residue, and trifluoroacetic acid was further removed by azeotropic distillation under reduced pressure. The residue obtained is acetonitrile
It was dissolved in (30 ml) and diisopropylethylamine (3.59 g) was added dropwise at 0 ° C. At 0 ℃ (4R, 5R, 6
S) -3-[(Diphenylphosphono) oxy] -6-[(R) -1-hydroxyethyl] -4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo [3.2.
0] 4-nitrobenzyl hept-2-ene-2-carboxylate (1.27
g) in acetonitrile (30 ml) and add 2 at 0 ° C.
Stirred for hours. Ethyl acetate was added to the residue obtained by distilling off the solvent under reduced pressure, and the mixture was washed successively with multi-layered water and water and then dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by distilling off the solvent under reduced pressure was subjected to flash column chromatography (carrier: silica gel, 15 g, developing solvent: ethanol-acetonitrile,
(4R, 5S, 6S) -6-[(R) -1-hydroxyethyl] -4-methyl-7-oxo-3-[[2-[(pyridine- Four
-Yl) imino] perhydropyrimidin-5-yl] thio] -1-
A yellow solid containing 4-nitrobenzyl (238 mg) of azabicyclo [3.2.0] hept-2-ene-2-carboxylate was obtained. This solid was subjected to the same reaction and purification treatment as in Example 10-2a,
The title compound (84 mg) was obtained as a white solid by adjusting the pH to 5.8 with 0.1N hydrochloric acid and freeze-drying. IR (KBr):. 3430, 1750, 1590, 1510 cm -1 1 H-NMR (D 2 O) δ: 1.27 (3 H, d, J = 7.8 Hz), 1.30
(3 H, d, J = 6.6 Hz), 3.4-4.0 (6 H, m), 3.53 (1 H,
dd, J = 5.9, 2.9 Hz), 4.2-4.4 (2 H, m), 7.33 (2 H,
d, J = 7.0 Hz), 8.40 (2 H, d, J = 7.2 Hz).

【０１０８】実施例２０−１ａ (4R,5S,6S)-3-[[1,3-ジメチル-2-(メチルスルホニルイ
ミノ)ペルヒドロピリミジン-5-イル]チオ]-6-[(R)-1-ヒ
ドロキシエチル]-4-メチル-7-オキソ-1-アザビシクロ
[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボン酸4-ニトロベンジル 5-(4-メトキシベンジルチオ)-1,3-ジメチル-2-(メチル
スルホニルイミノ)ペルヒドロピリミジン (974 mg) か
ら実施例１０−１ａと同様の方法に従って、表題化合物
(901 mg) を白色固体として得た。 IR (KBr): 3430, 1770, 1710, 1600, 1560, 1520 cm^-1.¹ H-NMR (CDCl₃) δ: 1.30 (3 H, d, J = 6.8 Hz), 1.37
(3 H, d, J = 6.2 Hz),2.12 (1 H, d, J = 4.8 Hz),
3.02 (3 H, s), 3.20 (3 H, s), 3.22 (3 H, s),3.25-
3.75 (6 H, m), 3.33 (1 H, dd, J = 6.6, 2.6 Hz), 4.
15-4.35 (1 H, m), 4.32 (1 H, dd, J = 9.2, 2.6 Hz),
5.23 (1 H, d, J = 13.4 Hz), 5.50 (1 H, d, J = 13.
4 Hz), 7.66 (2 H, d, J = 8.8 Hz), 8.24 (2 H, d, J
= 8.8 Hz).Example 20-1a (4R, 5S, 6S) -3-[[1,3-Dimethyl-2- (methylsulfonylimino) perhydropyrimidin-5-yl] thio] -6-[(R) -1-Hydroxyethyl] -4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo
[3.2.0] 4-Nitrobenzyl 5- (4-methoxybenzylthio) -1,3-dimethyl-2- (methylsulfonylimino) perhydropyrimidine hept-2-ene-2-carboxylate From (974 mg) The title compound was prepared according to the same method as Example 10-1a.
(901 mg) was obtained as a white solid. IR (KBr):. 3430, 1770, 1710, 1600, 1560, 1520 cm -1 1 H-NMR (CDCl 3) δ: 1.30 (3 H, d, J = 6.8 Hz), 1.37
(3 H, d, J = 6.2 Hz), 2.12 (1 H, d, J = 4.8 Hz),
3.02 (3 H, s), 3.20 (3 H, s), 3.22 (3 H, s), 3.25-
3.75 (6 H, m), 3.33 (1 H, dd, J = 6.6, 2.6 Hz), 4.
15-4.35 (1 H, m), 4.32 (1 H, dd, J = 9.2, 2.6 Hz),
5.23 (1 H, d, J = 13.4 Hz), 5.50 (1 H, d, J = 13.
4 Hz), 7.66 (2 H, d, J = 8.8 Hz), 8.24 (2 H, d, J
= 8.8 Hz).

【０１０９】実施例２０−２ａ (4R,5S,6S)-3-[[1,3-ジメチル-2-(メチルスルホニルイ
ミノ)ペルヒドロピリミジン-5-イル]チオ]-6-[(R)-1-ヒ
ドロキシエチル]-4-メチル-7-オキソ-1-アザビシクロ
[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボン酸ナトリウム 実施例２０−１ａの方法で得られた化合物 (400 mg) か
ら実施例10-2aと同様の方法に従って、表題化合物 (220
mg) を白色固体として得た。 IR (KBr): 3430, 1750, 1580, 1530 cm^-1.¹ H-NMR (D₂O) δ: 1.23 (3 H, d, J = 7.4 Hz), 1.30
(3 H, d, J = 6.6 Hz), 3.09 (3 H, s), 3.16 (3 H,
s), 3.19 (3 H, s), 3.35-3.55 (3 H, m), 3.50 (1H, d
d, J = 6.2, 2.6 Hz), 3.70-3.95 (3 H, m), 4.20-4.35
(2 H, m).Example 20-2a (4R, 5S, 6S) -3-[[1,3-Dimethyl-2- (methylsulfonylimino) perhydropyrimidin-5-yl] thio] -6-[(R) -1-Hydroxyethyl] -4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo
[3.2.0] Sodium hept-2-ene-2-carboxylate The title compound (220
mg) was obtained as a white solid. IR (KBr):. 3430, 1750, 1580, 1530 cm -1 1 H-NMR (D 2 O) δ: 1.23 (3 H, d, J = 7.4 Hz), 1.30
(3 H, d, J = 6.6 Hz), 3.09 (3 H, s), 3.16 (3 H,
s), 3.19 (3 H, s), 3.35-3.55 (3 H, m), 3.50 (1H, d
d, J = 6.2, 2.6 Hz), 3.70-3.95 (3 H, m), 4.20-4.35
(2 H, m).

【０１１０】実施例２０−３ａ (4R,5S,6S)-3-[[1,3-ジメチル-2-(メチルスルホニルイ
ミノ)ペルヒドロピリミジン-5-イル]チオ]-6-[(R)-1-ヒ
ドロキシエチル]-4-メチル-7-オキソ-1-アザビシクロ
[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボン酸1-(シクロヘキシル
オキシカルボニルオキシ)エチル 実施例２０−２ａの方法で得られた化合物 (74 mg) か
ら実施例１０−３ａと同様の方法に従って、表題化合物
(73.6 mg) を白色固体として得た。 IR (KBr): 3430, 1760, 1560, 1530 cm^-1.¹ H-NMR (CDCl₃) δ: 1.2-2.1 (10 H, m), 1.28 (3 H,
d, J = 7.4 Hz), 1.34 (3/2 H, d, J = 6.2 Hz), 1.36
(3/2 H, d, J = 6.2 Hz), 1.59 (3/2 H, d, J = 5.4 H
z), 1.62 (3/2 H, d, J = 5.4 Hz), 3.03 (1 H, s), 3.
21 (3/2 H, s), 3.22 (3/2 H, s), 3.23 (3 H, s), 3.2
-3.8 (7 H, m), 4.15-4.4 (2 H, m), 4.55-4.75 (1 H,
m), 6.88 (1 H, q, J = 5.4 Hz).Example 20-3a (4R, 5S, 6S) -3-[[1,3-Dimethyl-2- (methylsulfonylimino) perhydropyrimidin-5-yl] thio] -6-[(R) -1-Hydroxyethyl] -4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo
[3.2.0] 1- (Cyclohexyloxycarbonyloxy) ethyl 1- (cyclohexyloxycarbonyloxy) ethyl hept-2-ene-2-carboxylate The compound (74 mg) obtained by the method of Example 20-2a and a method similar to that of Example 10-3a. According to the title compound
(73.6 mg) was obtained as a white solid. IR (KBr):. 3430, 1760, 1560, 1530 cm -1 1 H-NMR (CDCl 3) δ: 1.2-2.1 (10 H, m), 1.28 (3 H,
d, J = 7.4 Hz), 1.34 (3/2 H, d, J = 6.2 Hz), 1.36
(3/2 H, d, J = 6.2 Hz), 1.59 (3/2 H, d, J = 5.4 H
z), 1.62 (3/2 H, d, J = 5.4 Hz), 3.03 (1 H, s), 3.
21 (3/2 H, s), 3.22 (3/2 H, s), 3.23 (3 H, s), 3.2
-3.8 (7 H, m), 4.15-4.4 (2 H, m), 4.55-4.75 (1 H,
m), 6.88 (1 H, q, J = 5.4 Hz).

【０１１１】実施例２１−１ａ (4R,5S,6S)-3-[[1,3-ジメチル-2-(トリフルオロメチル
カルボニルイミノ)ペルヒドロピリミジン-5-イル]チオ]
-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-4-メチル-7-オキソ-1-ア
ザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボン酸4-ニト
ロベンジル2-シアノイミノ-5-(4-メトキシベンジルチ
オ)-1,3-ジメチルペルヒドロピリミジン (1.3 g) から
実施例１０−１ａと同様の方法に従って、表題化合物
(140 mg) を白色固体として得た。 IR (KBr): 3400, 1770, 1700, 1640, 1600, 1520 cm^-1.¹ H-NMR (CDCl₃) δ: 1.29 (3 H, d, J = 7.2 Hz), 1.36
(3 H, d, J = 6.4 Hz),2.38 (1 H, brs), 3.03 (3 H,
s), 3.08 (3 H, s), 3.25-3.90 (7 H, m), 4.20-4.40
(2 H, m), 5.24 (1 H, d, J = 13.6 Hz), 5.51 (1 H,
d, J = 13.6 Hz),7.67 (2 H, d, J = 8.8 Hz), 8.24 (2
H, d, J = 8.8 Hz).Example 21-1a (4R, 5S, 6S) -3-[[1,3-Dimethyl-2- (trifluoromethylcarbonylimino) perhydropyrimidin-5-yl] thio]
-6-[(R) -1-Hydroxyethyl] -4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-ene-2-carboxylic acid 4-nitrobenzyl 2-cyanoimino-5- The title compound was prepared from (4-methoxybenzylthio) -1,3-dimethylperhydropyrimidine (1.3 g) in the same manner as in Example 10-1a.
(140 mg) was obtained as a white solid. IR (KBr):. 3400, 1770, 1700, 1640, 1600, 1520 cm -1 1 H-NMR (CDCl 3) δ: 1.29 (3 H, d, J = 7.2 Hz), 1.36
(3 H, d, J = 6.4 Hz), 2.38 (1 H, brs), 3.03 (3 H,
s), 3.08 (3 H, s), 3.25-3.90 (7 H, m), 4.20-4.40
(2 H, m), 5.24 (1 H, d, J = 13.6 Hz), 5.51 (1 H,
d, J = 13.6 Hz), 7.67 (2 H, d, J = 8.8 Hz), 8.24 (2
H, d, J = 8.8 Hz).

【０１１２】実施例２１−２ａ (4R,5S,6S)-3-[[1,3-ジメチル-2-(トリフルオロメチル
カルボニルイミノ)ペルヒドロピリミジン-5-イル]チオ]
-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-4-メチル-7-オキソ-1-ア
ザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボン酸ナトリ
ウム 実施例２１−１ａの方法で得られた化合物 (65.1 mg)
から実施例１０−２ａと同様の方法に従って、表題化合
物 (32 mg) を白色固体として得た。 IR (KBr): 3420, 1750, 1640, 1595, 1520 cm^-1.¹ H-NMR (D₂O) δ: 1.23 (3 H, d, J = 7.4 Hz), 1.30
(3 H, d, J = 6.4 Hz), 3.01 (3 H, s), 3.04 (3 H,
s), 3.35-4.00 (7 H, m), 4.20-4.35 (2 H, m).Example 21-2a (4R, 5S, 6S) -3-[[1,3-Dimethyl-2- (trifluoromethylcarbonylimino) perhydropyrimidin-5-yl] thio]
-6-[(R) -1-Hydroxyethyl] -4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-ene-2-carboxylate sodium Obtained by the method of Example 21-1a. Compound (65.1 mg)
According to the same method as in Example 10-2a, the title compound (32 mg) was obtained as a white solid. IR (KBr):. 3420, 1750, 1640, 1595, 1520 cm -1 1 H-NMR (D 2 O) δ: 1.23 (3 H, d, J = 7.4 Hz), 1.30
(3 H, d, J = 6.4 Hz), 3.01 (3 H, s), 3.04 (3 H,
s), 3.35-4.00 (7 H, m), 4.20-4.35 (2 H, m).

【０１１３】実施例２１−３ａ (4R,5S,6S)-3-[[1,3-ジメチル-2-(トリフルオロメチル
カルボニルイミノ)ペルヒドロピリミジン-5-イル]チオ]
-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-4-メチル-7-オキソ-1-ア
ザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボン酸1-(シク
ロヘキシルオキシカルボニルオキシ)エチル 実施例２１−２ａの方法で得られた化合物 (37 mg) か
ら実施例１０−３ａと同様の方法に従って、表題化合物
(33 mg) を白色固体として得た。 IR (KBr): 3425, 1760, 1635, 1595, 1525 cm^-1.¹ H-NMR (CDCl₃) δ： １．２−２．０５ （１０
Ｈ， ｍ）， １．２８ （３ Ｈ， ｄ， Ｊ ＝
７．０ Ｈｚ）， １．３１ （３／２ Ｈ， ｄ，
Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ）， １．３５ （３／２ Ｈ，
ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ）， １．５５−１．６
５ （３ Ｈ， ｍ），３．０６ （３／２ Ｈ，
ｓ）， ３．０８ （３／２ Ｈ， ｓ）， ３．１０
（３ Ｈ， ｓ）， ３．３０ （１ Ｈ， ｄｄ，
Ｊ ＝ ６．４，３．２ Ｈｚ）， ３．３５−３．
９０ （６ Ｈ， ｍ）， ４．２０−４．３５ （１
Ｈ， ｍ）， ４．２８ （１ Ｈ， ｄｄ， Ｊ
＝ ９．６， ３．２ Ｈｚ）， ６．８７ （１／２
Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ）， ６．８８
（１／２ Ｈ， ｑ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ）．Example 21-3a (4R, 5S, 6S) -3-[[1,3-Dimethyl-2- (trifluoromethylcarbonylimino) perhydropyrimidin-5-yl] thio]
-6-[(R) -1-Hydroxyethyl] -4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-ene-2-carboxylate 1- (cyclohexyloxycarbonyloxy) ethyl Conducted The title compound was obtained from the compound (37 mg) obtained by the method of Example 21-2a according to the same manner as in Example 10-3a.
(33 mg) was obtained as a white solid. IR (KBr):. 3425, 1760, 1635, 1595, 1525 cm -1 1 H-NMR (CDCl 3) δ: 1.2-2.05 (10
H, m), 1.28 (3 H, d, J =
7.0 Hz), 1.31 (3/2 H, d,
J = 6.2 Hz), 1.35 (3/2 H,
d, J = 6.6 Hz), 1.55-1.6
5 (3 H, m), 3.06 (3/2 H,
s), 3.08 (3/2 H, s), 3.10
(3 H, s), 3.30 (1 H, dd,
J = 6.4, 3.2 Hz), 3.35-3.
90 (6 H, m), 4.20-4.35 (1
H, m), 4.28 (1 H, dd, J
= 9.6, 3.2 Hz), 6.87 (1/2)
H, q, J = 5.4 Hz), 6.88
(1/2 H, q, J = 5.4 Hz).

【０１１４】実施例２２−１ａ （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［［２−［２−（Ｎ，Ｎ−
ジメチルアミノ)エトキシ]-1,4,5,6-テトラヒドロピリ
ミジン-5-イル]チオ]-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-4-
メチル-7-オキソ-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン
-2-カルボン酸4-ニトロベンジル 2-[2-(N,N-ジメチルアミノ)エトキシ]-5-(4-メトキシベ
ンジルチオ)-1,4,5,6-テトラヒドロピリミジン (500 m
g) から同様の方法に従って、表題化合物 (370mg) を黄
色油状物として得た。 IR (neat): 3370, 1765, 1705, 1650, 1605, 1520 c
m^-1.¹ H-NMR (CDCl₃) δ: 1.29 (3 H, d, J = 7.0 Hz), 1.34
(3 H, d, J = 6.2 Hz),2.27 (6 H, s), 2.55 (2 H, d,
J = 5.6 Hz), 3.2-3.8 (7 H, m), 4.10 (2 H,t, J =
5.6 Hz), 4.15-4.35 (2 H, m), 5.22 (1 H, d, J = 13.
8 Hz), 5.50 (1H, d, J = 13.8 Hz), 7.66 (2 H, d, J
= 8.8 Hz), 8.22 (2 H, d, J = 8.8 Hz).Example 22-1a (4R, 5S, 6S) -3-[[2- [2- (N, N-
Dimethylamino) ethoxy] -1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-5-yl] thio] -6-[(R) -1-hydroxyethyl] -4-
Methyl-7-oxo-1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-ene
2-Nitrocarboxylic acid 4-nitrobenzyl 2- [2- (N, N-dimethylamino) ethoxy] -5- (4-methoxybenzylthio) -1,4,5,6-tetrahydropyrimidine (500 m
Following a similar method from g), the title compound (370 mg) was obtained as a yellow oil. IR (neat): 3370, 1765, 1705, 1650, 1605, 1520 c
^{. m -1 1 H-NMR (} CDCl 3) δ: 1.29 (3 H, d, J = 7.0 Hz), 1.34
(3 H, d, J = 6.2 Hz), 2.27 (6 H, s), 2.55 (2 H, d,
J = 5.6 Hz), 3.2-3.8 (7 H, m), 4.10 (2 H, t, J =
5.6 Hz), 4.15-4.35 (2 H, m), 5.22 (1 H, d, J = 13.
8 Hz), 5.50 (1H, d, J = 13.8 Hz), 7.66 (2 H, d, J
= 8.8 Hz), 8.22 (2 H, d, J = 8.8 Hz).

【０１１５】実施例２２−２ａ (4R,5S,6S)-3-[[2-[2-(N,N-ジメチルアミノ)エトキシ]-
1,4,5,6-テトラヒドロピリミジン-5-イル]チオ]-6-[(R)
-1-ヒドロキシエチル]-4-メチル-7-オキソ-1-アザビシ
クロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボン酸 実施例２２−１ａの方法で得られた化合物 (370 mg) を
THF (20 ml) およびリン酸緩衝液 (pH 7, 0.2 M, 20 m
l) に溶かし、10% パラジウム炭素 (700 mg)を加え、水
素雰囲気下、室温で 2 時間撹拌した。触媒を濾別して
水で洗い込み、減圧下で THF を留去した後、水溶液を
酢酸エチルで洗浄した。水層を減圧下濃縮して、カラム
クロマトグラフィー (担体: CHP-20P, 120 ml, 展開溶
媒: 水〜20% エタノール-水) で精製した後、塩酸で pH
(7.5) 調整した。これを凍結乾燥して、表題化合物 (1
21 mg) を白色固体として得た。 IR (KBr): 3430, 1750, 1660, 1620, 1590 cm^-1.¹ H-NMR (D₂O) δ: 1.24 (3 H, d, J = 6.8 Hz), 1.30
(3 H, d, J = 6.6 Hz), 2.80 (6 H, s), 3.35-3.90 (9
H, m), 4.20-4.40 (2 H, m), 4.56 (2 H, t, J =4.8 H
z).Example 22-2a (4R, 5S, 6S) -3-[[2- [2- (N, N-dimethylamino) ethoxy]-
1,4,5,6-Tetrahydropyrimidin-5-yl] thio] -6-[(R)
-1-Hydroxyethyl] -4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-ene-2-carboxylic acid Compound (370 mg) obtained by the method of Example 22-1a
THF (20 ml) and phosphate buffer (pH 7, 0.2 M, 20 m
l), 10% palladium-carbon (700 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours under a hydrogen atmosphere. The catalyst was filtered off, washed with water, THF was distilled off under reduced pressure, and the aqueous solution was washed with ethyl acetate. The aqueous layer is concentrated under reduced pressure, purified by column chromatography (carrier: CHP-20P, 120 ml, developing solvent: water to 20% ethanol-water), and then pH adjusted with hydrochloric acid.
(7.5) Adjusted. This was lyophilized to give the title compound (1
21 mg) was obtained as a white solid. IR (KBr):. 3430, 1750, 1660, 1620, 1590 cm -1 1 H-NMR (D 2 O) δ: 1.24 (3 H, d, J = 6.8 Hz), 1.30
(3 H, d, J = 6.6 Hz), 2.80 (6 H, s), 3.35-3.90 (9
H, m), 4.20-4.40 (2 H, m), 4.56 (2 H, t, J = 4.8 H
z).

【０１１６】実施例２３−１ａ (4R,5S,6S)-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-4-メチル-3-
[[2-[2-[N-メチル-N-(4-ニトロベンジルオキシカルボニ
ル)アミノ]エトキシ]-1,4,5,6-テトラヒドロピリミジン
-5-イル]チオ]-7-オキソ-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト
-2-エン-2-カルボン酸4-ニトロベンジル 5-(4-メトキシベンジルチオ)-2-[2-[N-メチル-N-(4-ニ
トロベンジルオキシカルボニル)アミノ]エトキシ]-1,4,
5,6-テトラヒドロピリミジン (325 mg) から同様の方法
に従って、表題化合物 (315 mg) を黄色固体として得
た。 IR (KBr): 3400, 1765, 1700, 1655, 1605, 1520 cm^-1.¹ H-NMR (CDCl₃) δ: 1.29 (3 H, d, J = 7.0 Hz), 1.36
(3 H, d, J = 6.0 Hz),3.00 (3/2 H, s), 3.01 (3/2
H, s), 3.2-3.75 (6 H, m), 3.29 (1 H, dd, J =6.8,
2.4 Hz), 3.57 (2 H, t, J = 5.4 Hz), 4.18 (2 H, t,
J = 5.4 Hz), 4.20-4.35 (2 H, m), 5.22 (1 H, d, J =
13.8 Hz), 5.23 (2 H, s), 5.51 (1 H, d, J = 13.8 H
z), 7.52 (2 H, d, J = 8.4 Hz), 7.66 (2 H, d, J =
8.4 Hz), 8.22 (4 H, d, J = 8.4 Hz).Example 23-1a (4R, 5S, 6S) -6-[(R) -1-hydroxyethyl] -4-methyl-3-
[[2- [2- [N-Methyl-N- (4-nitrobenzyloxycarbonyl) amino] ethoxy] -1,4,5,6-tetrahydropyrimidine
-5-yl] thio] -7-oxo-1-azabicyclo [3.2.0] hept
2-Nene-2-carboxylic acid 4-nitrobenzyl 5- (4-methoxybenzylthio) -2- [2- [N-methyl-N- (4-nitrobenzyloxycarbonyl) amino] ethoxy] -1, Four,
Following a similar method from 5,6-tetrahydropyrimidine (325 mg), the title compound (315 mg) was obtained as a yellow solid. IR (KBr):. 3400, 1765, 1700, 1655, 1605, 1520 cm -1 1 H-NMR (CDCl 3) δ: 1.29 (3 H, d, J = 7.0 Hz), 1.36
(3 H, d, J = 6.0 Hz), 3.00 (3/2 H, s), 3.01 (3/2
H, s), 3.2-3.75 (6 H, m), 3.29 (1 H, dd, J = 6.8,
2.4 Hz), 3.57 (2 H, t, J = 5.4 Hz), 4.18 (2 H, t,
J = 5.4 Hz), 4.20-4.35 (2 H, m), 5.22 (1 H, d, J =
13.8 Hz), 5.23 (2 H, s), 5.51 (1 H, d, J = 13.8 H
z), 7.52 (2 H, d, J = 8.4 Hz), 7.66 (2 H, d, J =
8.4 Hz), 8.22 (4 H, d, J = 8.4 Hz).

【０１１７】実施例２３−２ａ (4R,5S,6S)-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-4-メチル-3-
[[2-[2-(N-メチルアミノ)エトキシ]-1,4,5,6-テトラヒ
ドロピリミジン-5-イル]チオ]-7-オキソ-1-アザビシク
ロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボン酸 実施例２３−３ａ (4R,5S,6S)-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-3-[[2-[N-(2-
ヒドロキシエチル)-N-メチルアミノ]-1,4,5,6-テトラヒ
ドロピリミジン-5-イル]チオ]-4-メチル-7-オキソ-1-ア
ザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボン酸 実施例２３−１ａの方法で得られた化合物 (314 mg) か
ら実施例１０−２ａと同様の方法に従って、実施例２３
−２ａの化合物 (7.1 mg) を白色固体として得た。ま
た、同時に実施例２３−３ａの化合物 (29 mg) が白色
固体として得られた。 実施例２３−２ａの化合物 IR (KBr): 3420, 1750, 1660, 1620 cm^-1.¹ H-NMR (D₂O) δ: 1.25 (3 H, d, J = 7.4 Hz), 1.30
(3 H, d, J = 6.2 Hz), 2.81 (3 H, s), 3.30-4.00 (7
H, m), 3.51 (2 H, t, J = 5.0 Hz), 4.20-4.35 (2 H,
m), 4.60 (2 H, t, J = 5.0 Hz). 実施例２３−３ａの化合物 IR (KBr): 3400, 1750, 1635, 1590 cm^-1.¹ H-NMR (D₂O) δ: 1.24 (3 H, d, J = 7.0 Hz), 1.30
(3 H, d, J = 6.2 Hz), 3.03 (3 H, s), 3.30-3.90 (7
H, m), 3.47 (2 H, t, J = 5.2 Hz), 3.76 (2 H,t, J =
5.2 Hz), 4.15-4.35 (2 H, m).Example 23-2a (4R, 5S, 6S) -6-[(R) -1-hydroxyethyl] -4-methyl-3-
[[2- [2- (N-Methylamino) ethoxy] -1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-5-yl] thio] -7-oxo-1-azabicyclo [3.2.0] hept-2- En-2-carboxylic acid Example 23-3a (4R, 5S, 6S) -6-[(R) -1-hydroxyethyl] -3-[[2- [N- (2-
(Hydroxyethyl) -N-methylamino] -1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-5-yl] thio] -4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-ene- 2-Carboxylic acid According to the same method as Example 10-2a from the compound (314 mg) obtained by the method of Example 23-1a, Example 23 was used.
-2a compound (7.1 mg) was obtained as a white solid. At the same time, the compound of Example 23-3a (29 mg) was obtained as a white solid. Compound IR of Example 23-2a (KBr):. 3420, 1750, 1660, 1620 cm -1 1 H-NMR (D 2 O) δ: 1.25 (3 H, d, J = 7.4 Hz), 1.30
(3 H, d, J = 6.2 Hz), 2.81 (3 H, s), 3.30-4.00 (7
H, m), 3.51 (2 H, t, J = 5.0 Hz), 4.20-4.35 (2 H,
. m), 4.60 (2 H , t, J = 5.0 Hz) The compound of Example 23-3a IR (KBr):. 3400 , 1750, 1635, 1590 cm -1 1 H-NMR (D 2 O) δ: 1.24 (3 H, d, J = 7.0 Hz), 1.30
(3 H, d, J = 6.2 Hz), 3.03 (3 H, s), 3.30-3.90 (7
H, m), 3.47 (2 H, t, J = 5.2 Hz), 3.76 (2 H, t, J =
5.2 Hz), 4.15-4.35 (2 H, m).

【０１１８】実施例２４−１ａ (4R,5S,6S)-3-[(5H-6,7-ジヒドロチアゾロ[3,2-a]ピリ
ミジン-6-イル)チオ]-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-4-
メチル-7-オキソ-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン
-2-カルボン酸4-ニトロベンジル 6-(ベンゾイルチオ)-5H-6,7-ジヒドロチアゾロ[3,2-a]
ピリミジン (550 mg)のTHF - メタノール溶液 (1:1, 20
ml) に 0 ℃でナトリウム メトキシド (128mg) を加
え、 0 ℃で 1 時間撹拌した。酢酸 (0.15 ml, 2.57 mm
ol) とアセトニトリル (20 ml) を加え減圧下溶媒を約
5 ml まで濃縮した。不溶物をろ去し、アセトニトリル
(20 ml) で洗浄した。こうして得られたろ液に、0 ℃
で (4R,5R,6S)-3-[(ジフェニルホスホノ)オキシ]-6-
[(R)-1-ヒドロキシエチル]-4-メチル-7-オキソ-1-アザ
ビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボン酸4-ニトロ
ベンジル (1.17 g) とジイソプロピルエチルアミン (0.
45 ml) を加え、0 ℃ で 20分間、室温で 4 時間撹拌し
た。反応液に酢酸エチルを加え、pH 7 りん酸緩衝液で
洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒
を留去して生成した残さをフラッシュカラムクロマトグ
ラフィー (担体: シリカゲル, 50 g, 展開溶媒: 酢酸エ
チル-ヘキサン, 1 : 1 → 2 : 1 → 3 : 1) で精製し
て、表題化合物のジアステレオマー１ (21 mg)およびジ
アステレオマー２(26 mg) を無色油状物としてそれぞれ
得た。 ジアステレオマー１ IR (neat): 3440, 3116, 1767, 1709, 1649, 1522 c
m^-1.¹ H-NMR (CDCl₃) δ: 1.21 (3 H, d, J = 7.2 Hz), 1.35
(3 H, d, J = 6.4 Hz),3.15-3.65 (5 H, m), 3.85-4.1
0 (2 H, m), 4.15-4.35 (2 H, m), 5.35 (2 H,ABq, J =
14.0 Hz), 6.24 (1 H, d, J = 5.4 Hz), 6.67 (1 H,
d, J = 5.4 Hz),7.64 (2 H, d, J = 8.6 Hz), 8.22 (2
H, d, J = 8.6 Hz). ジアステレオマー２ IR (KBr): 3448, 3118, 1770, 1649, 1524 cm^-1．¹ H-NMR (CDCl₃) δ: 1.24 (3 H, d, J = 7.4 Hz), 1.36
(3 H, d, J = 6.2 Hz),3.15-3.75 (5 H, m), 3.90-4.1
0 (2 H, m), 4.15-4.35 (2 H, m), 5.37 (2 H,ABq, J =
14.2 Hz), 6.11 (1 H, d, J = 5.4 Hz), 6.65 (1 H,
d, J = 5.4 Hz),7.66 (2 H, d, J = 8.0 Hz), 8.24 (2
H, d, J = 8.0 Hz).Example 24-1a (4R, 5S, 6S) -3-[(5H-6,7-Dihydrothiazolo [3,2-a] pyrimidin-6-yl) thio] -6-[(R ) -1-Hydroxyethyl] -4-
Methyl-7-oxo-1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-ene
2-Carboxylic acid 4-nitrobenzyl 6- (benzoylthio) -5H-6,7-dihydrothiazolo [3,2-a]
Pyrimidine (550 mg) in THF-methanol (1: 1, 20
ml) was added with sodium methoxide (128 mg) at 0 ° C, and the mixture was stirred at 0 ° C for 1 hr. Acetic acid (0.15 ml, 2.57 mm
ol) and acetonitrile (20 ml) were added and the solvent was removed under reduced pressure.
Concentrated to 5 ml. Insoluble matter was removed by filtration, and acetonitrile was used.
It was washed with (20 ml). The filtrate obtained in this way is
And (4R, 5R, 6S) -3-[(diphenylphosphono) oxy] -6-
[(R) -1-Hydroxyethyl] -4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo [3.2.0] hepto-2-ene-2-carboxylate 4-nitrobenzyl (1.17 g) and diisopropylethylamine (0 .
45 ml) was added, and the mixture was stirred at 0 ° C. for 20 minutes and at room temperature for 4 hours. Ethyl acetate was added to the reaction mixture, which was washed with pH 7 phosphate buffer and dried over anhydrous magnesium sulfate. The residue produced by distilling off the solvent under reduced pressure was purified by flash column chromatography (carrier: silica gel, 50 g, developing solvent: ethyl acetate-hexane, 1: 1 → 2: 1 → 3: 1) to give the title. Diastereomer 1 (21 mg) and diastereomer 2 (26 mg) of the compound were obtained as colorless oils, respectively. Diastereomer 1 IR (neat): 3440, 3116, 1767, 1709, 1649, 1522 c
^{. m -1 1 H-NMR (} CDCl 3) δ: 1.21 (3 H, d, J = 7.2 Hz), 1.35
(3 H, d, J = 6.4 Hz), 3.15-3.65 (5 H, m), 3.85-4.1
0 (2 H, m), 4.15-4.35 (2 H, m), 5.35 (2 H, ABq, J =
14.0 Hz), 6.24 (1 H, d, J = 5.4 Hz), 6.67 (1 H,
d, J = 5.4 Hz), 7.64 (2 H, d, J = 8.6 Hz), 8.22 (2
H, d, J = 8.6 Hz). Diastereomer 2 IR (KBr): 3448, 3118, 1770, 1649, 1524 cm ^-1 . ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.24 (3 H, d, J = 7.4 Hz), 1.36
(3 H, d, J = 6.2 Hz), 3.15-3.75 (5 H, m), 3.90-4.1
0 (2 H, m), 4.15-4.35 (2 H, m), 5.37 (2 H, ABq, J =
14.2 Hz), 6.11 (1 H, d, J = 5.4 Hz), 6.65 (1 H,
d, J = 5.4 Hz), 7.66 (2 H, d, J = 8.0 Hz), 8.24 (2
H, d, J = 8.0 Hz).

【０１１９】実施例２４−２ａ (4R,5S,6S)-3-[(5H-6,7-ジヒドロチアゾロ[3,2-a]ピリ
ミジン-6-イル)チオ]-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-4-
メチル-7-オキソ-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン
-2-カルボン酸ナトリウム ジアステレオマー１ 実施例２４−１ａの方法で得られたジアステレオマー１
(21 mg) を THF (1 ml) および pH 7 リン酸緩衝液 (0.
2 M, 1 ml) に溶かし、10％ パラジウム炭素 (25 mg)
を加え、室温下、常圧で 2 時間水素添加を行った。触
媒を濾別して水で洗い込み、この濾液を酢酸エチルで洗
浄した。水層を減圧下濃縮して、カラムクロマトグラフ
ィー (担体: CHP-20P, 60 ml, 展開溶媒: 水 → 5% エ
タノール)で精製した後、凍結乾燥し、表題化合物 (6.4
mg) を無色固形物として得た。 IR (KBr): 3429, 1747, 1649, 1603 cm^-1.¹ H-NMR (D₂O) δ: 1.02 (3 H, d, J = 7.0 Hz), 1.29
(3 H, d, J = 6.2 Hz), 3.10-3.25 (1 H, m), 3.25-3.6
0 (3 H, m), 3.85 (1 H, dd, J = 14.8 Hz and 10.4 H
z), 4.10-4.40 (3 H, m), 6.48 (1 H, d, J = 5.2 Hz),
7.02 (1 H, d, J =5.2 Hz). ジアステレオマー２ 実施例２４−１ａの方法で得られたジアステレオマー２
(32 mg) をジアステレオマー１と同様に反応させ、表
題化合物 (7.2 mg) を無色固形物として得た。 IR (KBr): 3431, 1747, 1637, 1606 cm^-1.¹ H-NMR (D₂O) δ: 1.15 (3 H, J = 7.0 Hz), 1.29 (3
H, d, J = 6.4 Hz), 3.20-3.50 (4 H, m), 3.50-3.85
(2 H, m), 4.00-4.10 (1 H, m), 4.15-4.35 (2 H,m),
6.33 (1 H, d, J = 5.2 Hz), 6.89 (1 H, d, J = 5.2 H
z).Example 24-2a (4R, 5S, 6S) -3-[(5H-6,7-dihydrothiazolo [3,2-a] pyrimidin-6-yl) thio] -6-[(R ) -1-Hydroxyethyl] -4-
Methyl-7-oxo-1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-ene
-2-Sodium Carboxylate Diastereomer 1 Diastereomer 1 obtained by the method of Example 24-1a
(21 mg) in THF (1 ml) and pH 7 phosphate buffer (0.
2 M, 1 ml), 10% palladium on carbon (25 mg)
Was added and hydrogenation was carried out at room temperature for 2 hours at normal pressure. The catalyst was filtered off and washed with water, and the filtrate was washed with ethyl acetate. The aqueous layer was concentrated under reduced pressure, purified by column chromatography (carrier: CHP-20P, 60 ml, developing solvent: water → 5% ethanol), and then lyophilized to give the title compound (6.4
mg) as a colorless solid. IR (KBr):. 3429, 1747, 1649, 1603 cm -1 1 H-NMR (D 2 O) δ: 1.02 (3 H, d, J = 7.0 Hz), 1.29
(3 H, d, J = 6.2 Hz), 3.10-3.25 (1 H, m), 3.25-3.6
0 (3 H, m), 3.85 (1 H, dd, J = 14.8 Hz and 10.4 H
z), 4.10-4.40 (3 H, m), 6.48 (1 H, d, J = 5.2 Hz),
7.02 (1 H, d, J = 5.2 Hz). Diastereomer 2 Diastereomer 2 obtained by the method of Example 24-1a
(32 mg) was reacted in the same manner as diastereomer 1 to obtain the title compound (7.2 mg) as a colorless solid. IR (KBr):. 3431, 1747, 1637, 1606 cm -1 1 H-NMR (D 2 O) δ: 1.15 (3 H, J = 7.0 Hz), 1.29 (3
H, d, J = 6.4 Hz), 3.20-3.50 (4 H, m), 3.50-3.85
(2 H, m), 4.00-4.10 (1 H, m), 4.15-4.35 (2 H, m),
6.33 (1 H, d, J = 5.2 Hz), 6.89 (1 H, d, J = 5.2 H
z).

【０１２０】実施例２５−１ａ (4R,5S,6S)-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-3-[[2-(2-メ
トキシエチルチオ)-1,4,5,6-テトラヒドロピリミジン-5
-イル]チオ]-4-メチル-7-オキソ-1-アザビシクロ[3.2.
0]ヘプト-2-エン-2-カルボン酸4-ニトロベンジル 5-(4-メトキシベンジルチオ)-2-(2-メトキシエチルチ
オ)-1,4,5,6-テトラヒドロピリミジン (390 mg) から実
施例１０−１ａと同様の方法に従って、表題化合物 (44
6 mg) を黄色固体として得た。 IR (KBr): 3400, 1770, 1710, 1605, 1520 cm^-1.¹ H-NMR (CDCl₃) δ: 1.29 (3 H, d, J = 7.0 Hz), 1.37
(3 H, d, J = 6.2 Hz),3.12 (2 H, d, J = 5.8 Hz),
3.2-3.8 (6 H, m), 3.29 (1 H, dd, J = 6.8, 2.6 Hz),
3.39 (3 H, s), 3.61 (2 H, t, J = 5.8 Hz), 4.2-4.3
5 (2 H, m), 5.23(1 H, d, J = 13.6 Hz), 5.52 (1 H,
d, J = 13.6 Hz), 7.66 (2 H, d, J = 8.6 Hz), 8.23
(2 H, d, J = 8.6 Hz).Example 25-1a (4R, 5S, 6S) -6-[(R) -1-Hydroxyethyl] -3-[[2- (2-methoxyethylthio) -1,4,5,6 -Tetrahydropyrimidine-5
-Yl] thio] -4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo [3.2.
0] 4-nitrobenzyl 5- (4-methoxybenzylthio) -2- (2-methoxyethylthio) -1,4-hex-2-ene-2-carboxylate-1,4,5,6-tetrahydropyrimidine (390 mg) According to the same method as in Example 10-1a, the title compound (44
6 mg) was obtained as a yellow solid. IR (KBr):. 3400, 1770, 1710, 1605, 1520 cm -1 1 H-NMR (CDCl 3) δ: 1.29 (3 H, d, J = 7.0 Hz), 1.37
(3 H, d, J = 6.2 Hz), 3.12 (2 H, d, J = 5.8 Hz),
3.2-3.8 (6 H, m), 3.29 (1 H, dd, J = 6.8, 2.6 Hz),
3.39 (3 H, s), 3.61 (2 H, t, J = 5.8 Hz), 4.2-4.3
5 (2 H, m), 5.23 (1 H, d, J = 13.6 Hz), 5.52 (1 H,
d, J = 13.6 Hz), 7.66 (2 H, d, J = 8.6 Hz), 8.23
(2 H, d, J = 8.6 Hz).

【０１２１】実施例２５−２ａ (4R,5S,6S)-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-3-[[2-(2-メ
トキシエチルチオ)-1,4,5,6-テトラヒドロピリミジン-5
-イル]チオ]-4-メチル-7-オキソ-1-アザビシクロ[3.2.
0]ヘプト-2-エン-2-カルボン酸 実施例２５−１ａの方法で得られた化合物 (445 mg) を
THF (17 ml) およびリン酸緩衝液 (pH 7, 0.1 M, 17 m
l) に溶かし、10％ パラジウム炭素 (440 mg)を加え、
水素雰囲気下、室温で 1 時間撹拌した。触媒を濾別し
て水で洗い込み、減圧下で THF を留去した後、水溶液
を酢酸エチルで洗浄した。水層を減圧下濃縮して、カラ
ムクロマトグラフィー (担体: CHP-20P, 70 ml, 展開溶
媒: 水〜20% エタノール-水) で精製した後、塩酸で pH
(7.5) 調整した。これを凍結乾燥して、表題化合物 (1
90 mg) を白色固体として得た。 IR (KBr): 3430, 1755, 1595 cm^-1.¹ H-NMR (D₂O) δ: 1.23 (3 H, d, J = 7.4 Hz), 1.30
(3 H, d, J = 6.2 Hz), 3.30 (2 H, t, J = 5.4 Hz),
3.35-3.95 (7 H, m), 3.43 (3 H, s), 3.76 (2 H,t, J
= 5.4 Hz), 4.20-4.35 (2 H, m).Example 25-2a (4R, 5S, 6S) -6-[(R) -1-Hydroxyethyl] -3-[[2- (2-methoxyethylthio) -1,4,5,6 -Tetrahydropyrimidine-5
-Yl] thio] -4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo [3.2.
0] Hept-2-ene-2-carboxylic acid Compound (445 mg) obtained by the method of Example 25-1a
THF (17 ml) and phosphate buffer (pH 7, 0.1 M, 17 m
l), add 10% palladium on carbon (440 mg),
The mixture was stirred under a hydrogen atmosphere at room temperature for 1 hour. The catalyst was filtered off, washed with water, THF was distilled off under reduced pressure, and the aqueous solution was washed with ethyl acetate. The aqueous layer is concentrated under reduced pressure, purified by column chromatography (carrier: CHP-20P, 70 ml, developing solvent: water to 20% ethanol-water), and then pH adjusted with hydrochloric acid.
(7.5) Adjusted. This was lyophilized to give the title compound (1
90 mg) was obtained as a white solid. IR (KBr):. 3430, 1755, 1595 cm -1 1 H-NMR (D 2 O) δ: 1.23 (3 H, d, J = 7.4 Hz), 1.30
(3 H, d, J = 6.2 Hz), 3.30 (2 H, t, J = 5.4 Hz),
3.35-3.95 (7 H, m), 3.43 (3 H, s), 3.76 (2 H, t, J
= 5.4 Hz), 4.20-4.35 (2 H, m).

【０１２２】実施例２６−１ａ (4R,5S,6S)-3-[[2-(アセチルイミノ)-1,3-ジメチルペル
ヒドロピリミジン-5-イル]チオ]-6-[(R)-1-ヒドロキシ
エチル]-4-メチル-7-オキソ-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘ
プト-2-エン-2-カルボン酸4-ニトロベンジル 2-(アセチルイミノ)-1,3-ジメチル-5-(4-メトキシベン
ジルチオ)ペルヒドロピリミジン (797 mg) を用いて実
施例１０−１ａと同様の方法で表題化合物 (811mg) を
薄黄色泡状物として得た。 IR (KBr): 3398, 1770, 1585, 1558, 1520 cm^-1.¹ H-NMR(CDCl₃)δ: 1.29 (3 H, d, J = 6.8 Hz), 1.32
(3 H, d, J = 6.0 Hz), 1.66 (1H,brs), 2.04 (3 H,
s), 2.93 (3 H, s), 3.05 (3 H, s), 3.12-3.87 (7H,
s), 4.26-4.33 (2 H, m), 5.20 (1 H, d, J = 13.4 H
z), 5.54 (1 H, d, J =13.4 Hz), 7.70 (2 H, d, J =
8.8 Hz), 8.25(2 H, d, J = 8.8 Hz).Example 26-1a (4R, 5S, 6S) -3-[[2- (Acetylimino) -1,3-dimethylperhydropyrimidin-5-yl] thio] -6-[(R)- 1-Hydroxyethyl] -4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-ene-2-carboxylic acid 4-nitrobenzyl 2- (acetylimino) -1,3-dimethyl-5 The title compound (811 mg) was obtained as a pale yellow foam in the same manner as in Example 10-1a using-(4-methoxybenzylthio) perhydropyrimidine (797 mg). IR (KBr):. 3398, 1770, 1585, 1558, 1520 cm -1 1 H-NMR (CDCl 3) δ: 1.29 (3 H, d, J = 6.8 Hz), 1.32
(3 H, d, J = 6.0 Hz), 1.66 (1H, brs), 2.04 (3 H,
s), 2.93 (3 H, s), 3.05 (3 H, s), 3.12-3.87 (7H,
s), 4.26-4.33 (2 H, m), 5.20 (1 H, d, J = 13.4 H
z), 5.54 (1 H, d, J = 13.4 Hz), 7.70 (2 H, d, J =
8.8 Hz), 8.25 (2 H, d, J = 8.8 Hz).

【０１２３】実施例２６−２ａ (4R, 5S, 6S)-3-[[2-(アセチルイミノ)-1,3-ジメチルペ
ルヒドロピリミジン-5-イル]チオ]-6-[(R)-1-ヒドロキ
シエチル]-4-メチル-7-オキソ-1-アザビシクロ[3.2.0]
ヘプト-2-エン-2-カルボン酸ナトリウム 実施例２６−１ａの方法で得られた化合物 (442 mg) を
用いて実施例１０−２ａと同様の方法で表題化合物 (27
8 mg) を薄黄色泡状物として得た。 IR (KBr): 3400, 1751, 1593, 1522, 1410 cm^-1.¹ H-NMR(D₂O)δ: 1.23(3 H, d, J = 7.4 Hz), 1.30 (3
H, d, J = 6.2 Hz), 2.02(3 H, s), 2.99 (3 H, s), 3.
02 (3 H, s), 3.37-3.52 (4 H, m), 3.70-3.94 (3 H,
m), 4,24-4.30 (2 H, m).Example 26-2a (4R, 5S, 6S) -3-[[2- (Acetylimino) -1,3-dimethylperhydropyrimidin-5-yl] thio] -6-[(R)- 1-Hydroxyethyl] -4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo [3.2.0]
Sodium hept-2-ene-2-carboxylate The title compound (27) was prepared in the same manner as in Example 10-2a using the compound (442 mg) obtained by the method in Example 26-1a.
8 mg) was obtained as a pale yellow foam. IR (KBr):. 3400, 1751, 1593, 1522, 1410 cm -1 1 H-NMR (D 2 O) δ: 1.23 (3 H, d, J = 7.4 Hz), 1.30 (3
H, d, J = 6.2 Hz), 2.02 (3 H, s), 2.99 (3 H, s), 3.
02 (3 H, s), 3.37-3.52 (4 H, m), 3.70-3.94 (3 H,
m), 4,24-4.30 (2 H, m).

【０１２４】実施例２７−１ａ (4R,5S,6S)-3-[[1,3-ジメチル-2-(チアゾール-2-イルイ
ミノ)ペルヒドロピリミジン-5-イル]チオ]-6-[(R)-1-ヒ
ドロキシエチル]-4-メチル-7-オキソ-1-アザビシクロ
[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボン酸4-ニトロベンジル 1,3-ジメチル-5-(4-メトキシベンジルチオ)-2-(チアゾ
ール-2-イルイミノ)ペルヒドロピリミジン (286 mg) を
用いて実施例１０−１ａと同様の方法で表題化合物 (12
9 mg) を薄黄色泡状物として得た。 IR (KBr): 3390, 1770, 1699, 1523, 1346, 1203, 1138
cm^-1.¹ H-NMR(CDCl₃)δ: 1.28 (3 H, d, J = 7.2 Hz), 1.29
(3 H, d, J = 5.8 Hz), 2.04 (1 H, brs), 2.83 (3 H,
s), 2.99 (3 H, s), 3.12-3.34 (3 H, m), 3.56-3.64
(2 H, m), 4.23-4.37 (2 H, m), 5.18 (1 H, d, J = 1
4.0 Hz), 5.51 (1 H,d, J = 14.0 Hz), 6.46 (1 H, d,
J = 4.0 Hz), 7.06 (1 H, d, J = 4.0 Hz),7.65 (2 H,
d, J = 8.4 Hz), 8.19 (2 H, d, J = 8.4 Hz).Example 27-1a (4R, 5S, 6S) -3-[[1,3-Dimethyl-2- (thiazol-2-ylimino) perhydropyrimidin-5-yl] thio] -6-[( R) -1-Hydroxyethyl] -4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo
[3.2.0] 4-nitrobenzyl 1,3-dimethyl-5- (4-methoxybenzylthio) -2- (thiazol-2-ylimino) perhydropyrimidine hept-2-ene-2-carboxylate (286 mg ) In the same manner as in Example 10-1a.
9 mg) was obtained as a pale yellow foam. IR (KBr): 3390, 1770, 1699, 1523, 1346, 1203, 1138
^{. cm -1 1 H-NMR (} CDCl 3) δ: 1.28 (3 H, d, J = 7.2 Hz), 1.29
(3 H, d, J = 5.8 Hz), 2.04 (1 H, brs), 2.83 (3 H,
s), 2.99 (3 H, s), 3.12-3.34 (3 H, m), 3.56-3.64
(2 H, m), 4.23-4.37 (2 H, m), 5.18 (1 H, d, J = 1
4.0 Hz), 5.51 (1 H, d, J = 14.0 Hz), 6.46 (1 H, d,
J = 4.0 Hz), 7.06 (1 H, d, J = 4.0 Hz), 7.65 (2 H,
d, J = 8.4 Hz), 8.19 (2 H, d, J = 8.4 Hz).

【０１２５】実施例２７−２ａ (4R,5S,6S)-3-[[1,3-ジメチル-2-(チアゾール-2-イルイ
ミノ)ペルヒドロピリミジン-5-イル]チオ]-6-[(R)-1-ヒ
ドロキシエチル]-4-メチル-7-オキソ-1-アザビシクロ
[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボン酸ナトリウム 実施例２７−１ａの方法で得られた化合物 (126 mg) を
用いて実施例１０−２ａと同様の方法で表題化合物 (5
4.2 mg) を薄黄色泡状物として得た。 IR (KBr): 3400, 1755, 1591, 1531, 1412, 1392 cm^-1.¹ H-NMR(D₂O)δ： １．２５ （３ Ｈ， ｄ， Ｊ
＝ ７．４ Ｈｚ）， １．３１ （３ Ｈ， ｄ，
Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ）， ２．９６ （３ Ｈ，
ｓ）， ３．００ （３ Ｈ， ｓ）， ３．３２−
３．５２ （４ Ｈ， ｍ）， ３．７２−３．８７
（３ Ｈ， ｍ）， ４．２４−４．３０ （２ Ｈ，
ｍ）， ６．６８ （１ Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ４．
０ Ｈｚ）， ７．０７（１ Ｈ， ｄ， Ｊ ＝
４．０ Ｈｚ）．Example 27-2a (4R, 5S, 6S) -3-[[1,3-Dimethyl-2- (thiazol-2-ylimino) perhydropyrimidin-5-yl] thio] -6-[( R) -1-Hydroxyethyl] -4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo
[3.2.0] Sodium hept-2-ene-2-carboxylate The compound (126 mg) obtained by the method of Example 27-1a was used and the title compound (5
4.2 mg) was obtained as a pale yellow foam. IR (KBr):. 3400, 1755, 1591, 1531, 1412, 1392 cm -1 1 H-NMR (D 2 O) δ: 1.25 (3 H, d, J
= 7.4 Hz), 1.31 (3 H, d,
J = 6.4 Hz), 2.96 (3 H,
s), 3.00 (3 H, s), 3.32-
3.52 (4 H, m), 3.72-3.87
(3 H, m), 4.24-4.30 (2 H, m
m), 6.68 (1 H, d, J = 4.
0 Hz), 7.07 (1 H, d, J =
4.0 Hz).

【０１２６】実施例２８−１ａ （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル]-4-メチル-7-オキソ-3-[[2-(ピリジン-2-イル)-
1,4,5,6-テトラヒドロピリミジン-5-イル]チオ]-1-アザ
ビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボン酸4-ニトロ
ベンジル 5-(4-メトキシベンジルチオ)-2-(ピリジン-2-イル)-1,
4,5.6-テトラヒドロピリミジン (107 mg) の トリフル
オロ酢酸溶液 (3 ml) にアニソール (0.3 ml)を加えた
後、 加熱還流下 3 時間撹拌した。 減圧下溶媒を留去し
て残渣にトルエンを加え、 さらに減圧下共沸によってト
リフルオロ酢酸を除いた。 得られた残渣のアセトニトリ
ル溶液 (5 ml) を (4R,5R,6S)-3-[(ジフェニルホスホ
ノ)オキシ]-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-4-メチル-7-
オキソ-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボ
ン酸 4-ニトロベンジル (184.3 mg) 及びジイソプロピ
ルエチルアミン (81 μl) のアセトニトリル溶液 (6 m
l) に 0 ℃ で 15 分間かけて滴下した。 反応溶液は同
温度でさらに 1 時間撹拌した。 反応液にリン酸緩衝液
(pH 7)を加え、 酢酸エチルで抽出し、 無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られた残渣をフ
ラッシュカラムクロマトグラフィー（担体: シリカゲ
ル, 5 g, 展開溶媒: 酢酸エチル → ジクロロメタン :
エタノール, 8 : 1）で精製し、 表題化合物 (24.9 mg)
を薄黄色泡状物として得た。 IR (KBr): 3356, 1768, 1520, 1346, 1207, 1136 cm^-1.¹ H-NMR (CDCl₃) δ: 1.27 (3 H, d, J = 7.4 Hz), 1.34
(3 H, d, J = 6.2 Hz),2.05 (1 H, brs), 3.28 (1 H,
dd, J = 7.0, 2.2 Hz), 3.36-3.83 (6 H, m), 4.14-4.2
8 (1 H, m), 4.31 (1 H, dd, J = 9.6, 2.2 Hz), 5.27
(1 H, d, J = 12.6 Hz), 5.49 (1 H, d, J = 12.6 Hz),
7.07-7.22 (2 H, m), 7.28-7.33 (1 H,m), 7.60-7.69
(3 H, m), 8.18 (2 H, d, J = 8.8 Hz), 8.43-8.45 (1
H, m).Example 28-1a (4R, 5S, 6S) -6-[(R) -1-hydroxyethyl] -4-methyl-7-oxo-3-[[2- (pyridin-2-yl) -
1,4,5,6-Tetrahydropyrimidin-5-yl] thio] -1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-ene-2-carboxylic acid 4-nitrobenzyl 5- (4-methoxybenzylthio)- 2- (pyridin-2-yl) -1,
Anisole (0.3 ml) was added to a trifluoroacetic acid solution (3 ml) of 4,5.6-tetrahydropyrimidine (107 mg), and the mixture was stirred with heating under reflux for 3 hr. The solvent was distilled off under reduced pressure, toluene was added to the residue, and trifluoroacetic acid was removed by azeotropic distillation under reduced pressure. An acetonitrile solution (5 ml) of the obtained residue was added to (4R, 5R, 6S) -3-[(diphenylphosphono) oxy] -6-[(R) -1-hydroxyethyl] -4-methyl-7-
Oxo-1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-ene-2-carboxylate 4-nitrobenzyl (184.3 mg) and diisopropylethylamine (81 μl) in acetonitrile (6 m
l) was added dropwise at 0 ° C over 15 minutes. The reaction solution was further stirred at the same temperature for 1 hour. Phosphate buffer solution in the reaction solution
(pH 7) was added, the mixture was extracted with ethyl acetate and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by distilling off the solvent under reduced pressure was subjected to flash column chromatography (carrier: silica gel, 5 g, developing solvent: ethyl acetate → dichloromethane:
Purified with ethanol, 8: 1) to give the title compound (24.9 mg)
Was obtained as a pale yellow foam. IR (KBr):. 3356, 1768, 1520, 1346, 1207, 1136 cm -1 1 H-NMR (CDCl 3) δ: 1.27 (3 H, d, J = 7.4 Hz), 1.34
(3 H, d, J = 6.2 Hz), 2.05 (1 H, brs), 3.28 (1 H,
dd, J = 7.0, 2.2 Hz), 3.36-3.83 (6 H, m), 4.14-4.2
8 (1 H, m), 4.31 (1 H, dd, J = 9.6, 2.2 Hz), 5.27
(1 H, d, J = 12.6 Hz), 5.49 (1 H, d, J = 12.6 Hz),
7.07-7.22 (2 H, m), 7.28-7.33 (1 H, m), 7.60-7.69
(3 H, m), 8.18 (2 H, d, J = 8.8 Hz), 8.43-8.45 (1
H, m).

【０１２７】実施例２８−２ａ (4R,5S,6S)-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-4-メチル-7-
オキソ-3-[[2-(ピリジン-2-イル)-1,4,5,6-テトラヒド
ロピリミジン-5-イル]チオ]-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘ
プト-2-エン-2-カルボン酸ナトリウム 実施例２８−１ａの方法で得られた化合物 (203.5 mg)
を用いて実施例１０−２ａと同様の方法で表題化合物
(22.7 mg) を白色泡状物として得た。 IR (KBr): 3419, 1755, 1591, 1579 cm^-1．¹ H-NMR (D₂O) δ: 1.23 (3 H, d, J = 7.2 Hz), 1.30
(3 H, d, J = 6.2 Hz), 3.37-3.62 (4 H, m), 3.76-3.9
5 (3 H, m), 4.23-4.30 (2 H, m), 7.53-7.60 (1H, m),
7.79-7.83 (1 H, m), 7.96-8.04 (1 H, m), 8.60-8.63
(1 H, m).Example 28-2a (4R, 5S, 6S) -6-[(R) -1-Hydroxyethyl] -4-methyl-7-
Oxo-3-[[2- (pyridin-2-yl) -1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-5-yl] thio] -1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-ene-2- Sodium carboxylate Compound obtained by the method of Example 28-1a (203.5 mg)
In the same manner as in Example 10-2a using
(22.7 mg) was obtained as a white foam. IR (KBr): 3419, 1755, 1591, 1579 cm ^-1 . ¹ H-NMR (D ₂ O) δ: 1.23 (3 H, d, J = 7.2 Hz), 1.30
(3 H, d, J = 6.2 Hz), 3.37-3.62 (4 H, m), 3.76-3.9
5 (3 H, m), 4.23-4.30 (2 H, m), 7.53-7.60 (1 H, m),
7.79-7.83 (1 H, m), 7.96-8.04 (1 H, m), 8.60-8.63
(1 H, m).

【０１２８】参考例１ｂ ５−(４−メトキシベンジルチオ)ペルヒドロピリミジン
−２−チオン 特開昭６０−１３２９８５の方法で製造した２−(４−
メトキシベンジルチオ)プロパン−１,３−ジアミン(0.5
g)のＴＨＦ溶液(6 ml)に０℃で二硫化炭素(0.26 g)を
滴下した後、０℃で３０分間、さらに室温で１時間撹拌
した。反応液にエーテル(6 ml)を加えて不溶物を濾取
し、エーテルで洗浄した後、真空乾燥した。得られた固
形物を再びＴＨＦ溶液(6 ml)として加熱還流下、３時間
撹拌した。減圧下溶媒を留去して、表題化合物(332 mg)
を無色固形物として得た。 ＩＲ(ＫＢr): 3180, 1605, 1565, 1540, 1510 cm^-1.¹ Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl₃)δ: 2.91(1H,tt,J=9.4, 4.6Hz),
3.13(2H,dd,J=12.6, 9.4Hz), 3.36(2H,dt,J=12.6, 4.6
Hz), 3.76(2H,s), 3.81(3H,s), 6.56(2H,brs), 6.86(2
H,d,J=8.8Hz), 7.22(2H,d,J=8.8Hz).Reference Example 1b 5- (4-methoxybenzylthio) perhydropyrimidine-2-thione 2- (4-produced by the method of JP-A-60-132985.
Methoxybenzylthio) propane-1,3-diamine (0.5
Carbon disulfide (0.26 g) was added dropwise to a THF solution (6 ml) of g) at 0 ° C., and then the mixture was stirred at 0 ° C. for 30 minutes and further at room temperature for 1 hour. Ether (6 ml) was added to the reaction solution, the insoluble material was collected by filtration, washed with ether, and then dried under vacuum. The obtained solid substance was again used as a THF solution (6 ml), and the mixture was stirred with heating under reflux for 3 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure to give the title compound (332 mg)
Was obtained as a colorless solid. IR (KBr):. 3180, 1605, 1565, 1540, 1510 cm -1 1 H-NMR (CDCl 3) δ: 2.91 (1H, tt, J = 9.4, 4.6Hz),
3.13 (2H, dd, J = 12.6, 9.4Hz), 3.36 (2H, dt, J = 12.6, 4.6
Hz), 3.76 (2H, s), 3.81 (3H, s), 6.56 (2H, brs), 6.86 (2
H, d, J = 8.8Hz), 7.22 (2H, d, J = 8.8Hz).

【０１２９】参考例２ｂ １−(ｔ−ブトキシカルボニル)−５−(４−メトキシベ
ンジルチオ)ペルヒドロピリミジン−２−オン Ｎ,Ｎ'−ビス(ｔ−ブトキシカルボニル)−２−(４−メ
トキシベンジルチオ)プロパン−１,３−ジアミン(3.61
g)のＤＭＦ溶液(85 ml)に０℃で水素化ナトリウム(純度
５５％，0.41 g)を加えた後、室温で３.５時間撹拌し
た。０℃で水を滴下して過剰の水素化ナトリウムを分解
した後、反応液をエーテルで抽出し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をフ
ラッシュカラムクロマトグラフィー(担体: シリカゲル,
100 g, 展開溶媒: メタノール−ジクロロメタン, 1 :
20)で精製し、表題化合物(2.03 g)を無色固形物として
得た。 ＩＲ(ＫＢr): 3220, 3120, 1720, 1680, 1610, 1510 cm
^-1.¹ Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl₃)δ: 1.52(9H,s), 2.86-3.02(1H,
m), 3.11(1H,td,J=9.0,1.4Hz), 3.30-3.52(1H,m), 3.44
(1H,dd,J=12.8, 9.2Hz), 3.76(2H,s), 3.81(3H,s), 3.9
5(1H,ddd,J=12.8, 4.0, 1.4Hz), 5.63(1H,brs), 6.86(2
H,d,J= 8.6Hz),7.24(2H,d,J=8.6Hz).Reference Example 2b 1- (t-butoxycarbonyl) -5- (4-methoxybenzylthio) perhydropyrimidin-2-one N, N'-bis (t-butoxycarbonyl) -2- (4-methoxy) Benzylthio) propane-1,3-diamine (3.61
After adding sodium hydride (purity 55%, 0.41 g) to a DMF solution (85 ml) of g) at 0 ° C., the mixture was stirred at room temperature for 3.5 hours. After water was added dropwise at 0 ° C. to decompose excess sodium hydride, the reaction solution was extracted with ether and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by distilling off the solvent under reduced pressure was subjected to flash column chromatography (carrier: silica gel,
100 g, developing solvent: methanol-dichloromethane, 1:
Purification in 20) gave the title compound (2.03 g) as a colorless solid. IR (KBr): 3220, 3120, 1720, 1680, 1610, 1510 cm
^{. -1 1 H-NMR (CDCl} 3) δ: 1.52 (9H, s), 2.86-3.02 (1H,
m), 3.11 (1H, td, J = 9.0,1.4Hz), 3.30-3.52 (1H, m), 3.44
(1H, dd, J = 12.8, 9.2Hz), 3.76 (2H, s), 3.81 (3H, s), 3.9
5 (1H, ddd, J = 12.8, 4.0, 1.4Hz), 5.63 (1H, brs), 6.86 (2
H, d, J = 8.6Hz), 7.24 (2H, d, J = 8.6Hz).

【０１３０】参考例３ｂ ５−(４−メトキシベンジルチオ)ペルヒドロピリミジン
−２−オン １−(ｔ−ブトキシカルボニル)−５−(４−メトキシベ
ンジルチオ)ペルヒドロピリミジン−２−オン(705 mg)
に０℃でトリフルオロ酢酸(2 ml)続いてアニソール(2 m
l)を加え、１時間撹拌した。減圧下溶媒を留去して得ら
れる残渣にエーテルおよびヘキサンを加え析出した結晶
を濾取した。得られた結晶に炭酸水素ナトリウム水溶液
(５％)を加え、酢酸エチル−テトラヒドロフランで抽出
した。まとめた有機層は飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去することに
より表題化合物(430 mg)を無色固形物として得た。 ＩＲ(neat): 3250, 1700, 1650, 1510 cm^-1.¹ Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl₃)δ: 2.80-3.05(1H,m), 3.05-6.2
5(2H,m), 3.25-3.50(2H,m), 3.74(2H,s), 3.81(3H,s),
5.55(2H,brs), 6.86(2H,d,J=8.6Hz), 7.23(2H,d,J=8.6H
z).Reference Example 3b 5- (4-methoxybenzylthio) perhydropyrimidin-2-one 1- (t-butoxycarbonyl) -5- (4-methoxybenzylthio) perhydropyrimidin-2-one (705 mg )
Trifluoroacetic acid (2 ml) at 0 ° C followed by anisole (2 m
l) was added and stirred for 1 hour. Ether and hexane were added to the residue obtained by distilling off the solvent under reduced pressure, and the precipitated crystals were collected by filtration. Aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the obtained crystals.
(5%) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate-tetrahydrofuran. The combined organic layers were washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure to give the title compound (430 mg) as a colorless solid. IR (neat):. 3250, 1700, 1650, 1510 cm -1 1 H-NMR (CDCl 3) δ: 2.80-3.05 (1H, m), 3.05-6.2
5 (2H, m), 3.25-3.50 (2H, m), 3.74 (2H, s), 3.81 (3H, s),
5.55 (2H, brs), 6.86 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.23 (2H, d, J = 8.6H
z).

【０１３１】参考例４ｂ １−(ｔ−ブトキシカルボニル)−５−(４−メトキシベ
ンジルチオ)−３−メチルペルヒドロピリミジン−２−
オン １−(ｔ−ブトキシカルボニル)−５−(４−メトキシベ
ンジルチオ)ペルヒドロピリミジン−２−オン(500 mg)
のＤＭＦ溶液(4 ml)に０℃で水素化ナトリウム(純度５
５％, 68 mg)を加えた後、３０分間撹拌した。反応液に
０℃でヨウ化メチル(221 mg)を加えた後、１時間撹拌し
た。０℃で水を滴下して過剰の水素化ナトリウムを分解
した後、反応液をエーテルで抽出し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をフ
ラッシュカラムクロマトグラフィー(担体: シリカゲル,
40 g, 展開溶媒: 酢酸エチル)で精製し、表題化合物(1
66 mg)を無色油状物として得た。 ＩＲ(neat): 1755, 1700, 1605, 1510 cm^-1.¹ Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl₃)δ: 1.52(9H,s), 2.91(3H,s),
2.90-3.05(1H,m), 3.09(1H,dd,J=11.8, 8.8Hz), 3.32(1
H,ddd,J=11.8, 5.6, 1.4Hz), 3.45(1H,dd,J=12.8,4.0H
z), 3.77(2H,s), 3.81(3H,s), 4.04(1H,ddd,J=12.8, 4.
0, 1.4Hz), 6.86(2H,d,J=8.8Hz), 7.24(2H,d,J=8.8Hz).Reference Example 4b 1- (t-Butoxycarbonyl) -5- (4-methoxybenzylthio) -3-methylperhydropyrimidine-2-
On 1- (t-butoxycarbonyl) -5- (4-methoxybenzylthio) perhydropyrimidin-2-one (500 mg)
Sodium hydride (purity 5
5%, 68 mg) was added, followed by stirring for 30 minutes. Methyl iodide (221 mg) was added to the reaction solution at 0 ° C., and the mixture was stirred for 1 hr. After water was added dropwise at 0 ° C. to decompose excess sodium hydride, the reaction solution was extracted with ether and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by distilling off the solvent under reduced pressure was subjected to flash column chromatography (carrier: silica gel,
40 g, developing solvent: ethyl acetate) and the title compound (1
66 mg) was obtained as a colorless oil. IR (neat):. 1755, 1700, 1605, 1510 cm -1 1 H-NMR (CDCl 3) δ: 1.52 (9H, s), 2.91 (3H, s),
2.90-3.05 (1H, m), 3.09 (1H, dd, J = 11.8, 8.8Hz), 3.32 (1
H, ddd, J = 11.8, 5.6, 1.4Hz), 3.45 (1H, dd, J = 12.8,4.0H
z), 3.77 (2H, s), 3.81 (3H, s), 4.04 (1H, ddd, J = 12.8, 4.
0, 1.4Hz), 6.86 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.24 (2H, d, J = 8.8Hz).

【０１３２】参考例５ｂ １,３−ジメチル−５−(４−メトキシベンジルチオ)ペ
ルヒドロピリミジン−２−オン ５−(４−メトキシベンジルチオ)ペルヒドロピリミジン
−２−オン(126 mg)、炭酸カリウム(276.4 mg)及び塩化
ベンジルトリエチルアンモニウム(4.56 mg)のＴＨＦ溶
液(2 ml)に硫酸ジメチル(0.17 ml)を加え、６０℃で５
時間撹拌した。無機物を濾去した後に酢酸エチル(10 m
l)を加え水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥後、減圧下溶媒を留去して得られる残渣をフラ
ッシュカラムクロマトグラフィー(担体: シリカゲル, 5
g, 展開溶媒: 酢酸エチル : ヘキサン, 1 : 1 → 5 :
1)で精製し、表題化合物(49 mg)を無色固形物として得
た。 ＩＲ(ＫＢr): 1633, 1512, 1277, 1240 cm^-1.¹ Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl₃)δ: 2.87(6H,s), 2.98-3.28(5H,
m), 3.76(2H,s), 3.81(3H,s), 6.86(2H,d,J=8.8Hz), 7.
24(2H,d,J=8.8Hz).Reference Example 5b 1,3-Dimethyl-5- (4-methoxybenzylthio) perhydropyrimidin-2-one 5- (4-methoxybenzylthio) perhydropyrimidin-2-one (126 mg), carbonic acid Dimethyl sulfate (0.17 ml) was added to a solution of potassium (276.4 mg) and benzyltriethylammonium chloride (4.56 mg) in THF (2 ml), and the mixture was stirred at 60 ° C. for 5 minutes.
Stirred for hours. After removing inorganic matter by filtration, ethyl acetate (10 m
l) was added and washed with water and saturated saline. After drying over anhydrous sodium sulfate, the residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was subjected to flash column chromatography (carrier: silica gel, 5
g, Developing solvent: Ethyl acetate: Hexane, 1: 1 → 5:
Purification in 1) gave the title compound (49 mg) as a colorless solid. IR (KBr):. 1633, 1512, 1277, 1240 cm -1 1 H-NMR (CDCl 3) δ: 2.87 (6H, s), 2.98-3.28 (5H,
m), 3.76 (2H, s), 3.81 (3H, s), 6.86 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.
24 (2H, d, J = 8.8Hz).

【０１３３】参考例６ｂ ５−(４−メトキシベンジルチオ)−１−メチルペルヒド
ロピリミジン−２−チオン 水素化アルミニウムリチウム(1.2 g)のＴＨＦ溶液(10 m
l)にＮ,Ｎ′−ビス(ｔ−ブトキシカルボニル)−２−(４
−メトキシベンジルチオ)プロパン−１,３−ジアミン
(3.3 g)のＴＨＦ溶液(5 ml)を−７８℃で徐々に加えた
後、１６時間加熱還流した。反応溶液にエーテル(150 m
l)を加えた後、飽和硫酸ナトリウム水溶液を少量づつ滴
下した。生じた沈殿物を濾去し、炭酸カリウムで乾燥
後、減圧下溶媒を留去した。残渣のＴＨＦ溶液(40 ml)
に−１０℃で二硫化炭素(0.55 ml)を加え同温度で３０
分間、さらに加熱還流下１４時間撹拌した。減圧下溶媒
を留去して得られた固形物を酢酸エチルで洗浄後、真空
乾燥し、表題化合物(640 mg)を無色固形物として得た。 ＩＲ(ＫＢr): 3205, 1608, 1551, 1510, 1304, 1269, 1
248 cm^-1.¹ Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl₃)δ: 2.90-3.39(5H,m), 3.32(3H,
s), 3.76(2H,s), 3.81(3H,s), 6.35(1H,brs), 6.86(2H,
d,J=8.8Hz), 7.22(2H,d,J=8.8Hz).Reference Example 6b 5- (4-Methoxybenzylthio) -1-methylperhydropyrimidine-2-thione A solution of lithium aluminum hydride (1.2 g) in THF (10 m
l) to N, N'-bis (t-butoxycarbonyl) -2- (4
-Methoxybenzylthio) propane-1,3-diamine
A THF solution (5 ml) of (3.3 g) was gradually added at -78 ° C, and the mixture was heated under reflux for 16 hours. Ether (150 m
After the addition of (l), a saturated aqueous solution of sodium sulfate was added dropwise little by little. The generated precipitate was filtered off, dried over potassium carbonate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. THF solution of the residue (40 ml)
Add carbon disulfide (0.55 ml) at −10 ° C. to
The mixture was stirred for 14 minutes while heating under reflux. The solvent was evaporated under reduced pressure, the obtained solid was washed with ethyl acetate, and dried in vacuo to give the title compound (640 mg) as a colorless solid. IR (KBr): 3205, 1608, 1551, 1510, 1304, 1269, 1
^{. 248 cm -1 1 H-NMR} (CDCl 3) δ: 2.90-3.39 (5H, m), 3.32 (3H,
s), 3.76 (2H, s), 3.81 (3H, s), 6.35 (1H, brs), 6.86 (2H,
d, J = 8.8Hz), 7.22 (2H, d, J = 8.8Hz).

【０１３４】参考例７ｂ Ｎ,Ｎ′−ジホルミル−２−(４−メトキシベンジルチ
オ)プロパン−１,３−ジアミン 無水酢酸(13.9 ml)及びギ酸(5.57 ml)を６０℃で２時間
撹拌した溶液に、内温を４０℃以下に維持しながら２−
(４−メトキシベンジルチオ)プロパン−１,３−ジアミ
ン(7.6 g)を滴下し、室温で１０分間撹拌した。エーテ
ル(80 ml)を加えさらに室温で３０分間撹拌後、水で抽
出した。水層をジクロロメタンで抽出し無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去して表題化合物(7.3
g)を無色油状物として得た。 ＩＲ(neat): 1651, 1514, 1385, 1242 cm^-1.¹ Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl₃)δ: 2.82-3.05(3H,m), 3.73-3.8
6(2H,m), 3.73(2H,s), 3.78(3H,s), 6,42(2H,brs), 6.8
6(2H,d,J=8.8Hz), 7.26(2H,d,J=8.8Hz), 8.18(2H,s).Reference Example 7b N, N'-diformyl-2- (4-methoxybenzylthio) propane-1,3-diamine A solution of acetic anhydride (13.9 ml) and formic acid (5.57 ml) stirred at 60 ° C for 2 hours. In addition, while maintaining the internal temperature below 40 ℃ 2-
(4-Methoxybenzylthio) propane-1,3-diamine (7.6 g) was added dropwise, and the mixture was stirred at room temperature for 10 minutes. Ether (80 ml) was added, the mixture was further stirred at room temperature for 30 minutes, and then extracted with water. The aqueous layer was extracted with dichloromethane and dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure to give the title compound (7.3
g) was obtained as a colorless oil. IR (neat):. 1651, 1514, 1385, 1242 cm -1 1 H-NMR (CDCl 3) δ: 2.82-3.05 (3H, m), 3.73-3.8
6 (2H, m), 3.73 (2H, s), 3.78 (3H, s), 6,42 (2H, brs), 6.8
6 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.26 (2H, d, J = 8.8Hz), 8.18 (2H, s).

【０１３５】参考例８ｂ １,３−ジメチル−５−(４−メトキシベンジルチオ)ペ
ルヒドロピリミジン−２−チオン Ｎ,Ｎ′−ジホルミル−２−(４−メトキシベンジルチ
オ)プロパン−１,３−ジアミン(669 mg)のＴＨＦ溶液(3
ml)に加熱還流下ボラン−ジメチルスルフィド(0.58 m
l, 6.15 mmol)を１５分間かけて滴下し、ジメチルスル
フィドを留去しながらさらに１５分間撹拌した。反応液
の溶媒を減圧下留去して得られた残渣に６Ｎ塩酸溶液(1
ml)を加え、１００℃で３０分間撹拌した。反応液を２
Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で pＨ１０に合わせジクロロ
メタンで抽出後、飽和食塩水で洗浄、炭酸カリウムで乾
燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣のＴＨＦ溶
液(50ml)に−１０℃で二硫化炭素(0.14 ml)を滴下し同
温度で３０分間、加熱還流下１４時間撹拌した。溶媒を
減圧下留去して得られた残渣をフラッシュカラムクロマ
トグラフィー(担体: シリカゲル, 20 g, 展開溶媒, 酢
酸エチル : ヘキサン, 1: 4)で精製し、表題化合物(117
mg)を薄黄色油状物として得た。 ＩＲ(neat): 1512, 1346, 1271 cm^-1.¹ Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl₃)δ: 2.92-3.39(5H,m), 3.34(6H,
s), 3.76(2H,s), 3.81(3H,s), 6.87(2H,d,J=8.8Hz), 7.
22(2H,d,J=8.8Hz).Reference Example 8b 1,3-Dimethyl-5- (4-methoxybenzylthio) perhydropyrimidine-2-thione N, N'-diformyl-2- (4-methoxybenzylthio) propane-1,3- Diamine (669 mg) in THF (3
Borane-dimethyl sulfide (0.58 m
(l, 6.15 mmol) was added dropwise over 15 minutes, and the mixture was stirred for 15 minutes while distilling off dimethyl sulfide. The solvent of the reaction solution was evaporated under reduced pressure and the resulting residue was added with a 6N hydrochloric acid solution (1
ml) was added and the mixture was stirred at 100 ° C. for 30 minutes. Reaction solution 2
The mixture was adjusted to pH 10 with an aqueous sodium hydroxide solution, extracted with dichloromethane, washed with saturated brine, and dried over potassium carbonate. Carbon disulfide (0.14 ml) was added dropwise to a THF solution (50 ml) of the residue obtained by distilling off the solvent under reduced pressure, and the mixture was stirred at the same temperature for 30 minutes and heated under reflux for 14 hours. The solvent was evaporated under reduced pressure and the obtained residue was purified by flash column chromatography (carrier: silica gel, 20 g, developing solvent, ethyl acetate: hexane, 1: 4) to give the title compound (117
mg) was obtained as a pale yellow oil. IR (neat):. 1512, 1346, 1271 cm -1 1 H-NMR (CDCl 3) δ: 2.92-3.39 (5H, m), 3.34 (6H,
s), 3.76 (2H, s), 3.81 (3H, s), 6.87 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.
22 (2H, d, J = 8.8Hz).

【０１３６】参考例９ｂ １,３−ビス(ピリジン−２−イル)−５−(４−メトキシ
ベンジルチオ)ペルヒドロピリミジン−２−チオン ５−(４−メトキシベンジルチオ)ペルヒドロピリミジン
−２−チオン(537 mg)と２−クロロピリジン(1.88 ml)
を１５０℃で５分間撹拌した。反応液をフラッシュカラ
ムクロマトグラフィー(担体: シリカゲル, 30 g, 展開
溶媒: ジクロロメタン → ジクロロメタン : メタノー
ル, 10 : 1)で精製し、表題化合物(329 mg)を黄色固形
物として得た。 ＩＲ(ＫＢr): 1738, 1589, 1512, 1464, 1431, 1250 cm
^-1.¹ Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl₃)δ: 3.34-3.47(1H,m), 3.75(2H,
dd,J=12.4, 4.6Hz), 3.77(3H,s), 3.79(2H,s), 4.13(2
H,dd,J=12.4, 4.6Hz), 6.78(2H,d,J=8.8Hz), 7.17-7.26
(4H,m), 7.55-7.75(4H,m), 8.48-8.51(2H,m).Reference Example 9b 1,3-Bis (pyridin-2-yl) -5- (4-methoxybenzylthio) perhydropyrimidine-2-thione 5- (4-methoxybenzylthio) perhydropyrimidine-2- Thione (537 mg) and 2-chloropyridine (1.88 ml)
Was stirred at 150 ° C. for 5 minutes. The reaction solution was purified by flash column chromatography (carrier: silica gel, 30 g, developing solvent: dichloromethane → dichloromethane: methanol, 10: 1) to obtain the title compound (329 mg) as a yellow solid. IR (KBr): 1738, 1589, 1512, 1464, 1431, 1250 cm
^{. -1 1 H-NMR (CDCl} 3) δ: 3.34-3.47 (1H, m), 3.75 (2H,
dd, J = 12.4, 4.6Hz), 3.77 (3H, s), 3.79 (2H, s), 4.13 (2
H, dd, J = 12.4, 4.6Hz), 6.78 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.17-7.26
(4H, m), 7.55-7.75 (4H, m), 8.48-8.51 (2H, m).

【０１３７】参考例１０ｂ Ｎ−(２,３−ジヒドロキシプロピル)フタルイミド ３−クロロ−１,２−プロパンジオール(55.3 g)の無水
ＤＭＦ溶液(500 ml)にフタルイミドカリウム(97.2 g)を
加えた後、１３０℃にて５時間撹拌した。室温まで冷却
した後減圧下溶媒を留去し、水(500 ml)を加えて酢酸エ
チル−ＴＨＦ(1: 1, 1000 ml)で抽出した。水層を塩化
ナトリウムで塩析後、さらに酢酸エチル−ＴＨＦ(1 :
1, 400 ml × 3) で抽出し、有機層はあわせて無水硫酸
マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られ
た残渣をエタノールから再結晶することにより表題化合
物(92.4 g)を得た。 ＩＲ(ＫＢr): 3344, 1772, 1710 cm^-1.¹ Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl₃)δ: 2.40-2.60(1H,m), 2.70-2.9
0(1H,m), 3.50-3.80(2H,m), 3.80-4.10(3H,m), 7.70-8.
00(4H,m).Reference Example 10b N- (2,3-dihydroxypropyl) phthalimide After adding potassium phthalimide (97.2 g) to an anhydrous DMF solution (500 ml) of 3-chloro-1,2-propanediol (55.3 g). The mixture was stirred at 130 ° C for 5 hours. After cooling to room temperature, the solvent was evaporated under reduced pressure, water (500 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate-THF (1: 1, 1000 ml). The aqueous layer was salted out with sodium chloride, and then ethyl acetate-THF (1:
It was extracted with 1, 400 ml × 3), and the organic layers were combined and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was evaporated under reduced pressure and the obtained residue was recrystallized from ethanol to give the title compound (92.4 g). IR (KBr):. 3344, 1772, 1710 cm -1 1 H-NMR (CDCl 3) δ: 2.40-2.60 (1H, m), 2.70-2.9
0 (1H, m), 3.50-3.80 (2H, m), 3.80-4.10 (3H, m), 7.70-8.
00 (4H, m).

【０１３８】参考例１１ｂ Ｎ−[３−(ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−２−ヒ
ドロキシプロピル]フタルイミド Ｎ−(２,３−ジヒドロキシプロピル)フタルイミド(92.4
g)の無水ジクロロメタン溶液(500 ml)に０℃でトリエ
チルアミン(87.3 ml)、ｔ−ブチルジメチルクロロシラ
ン(78.7 g)、４−ジメチルアミノピリジン(1.02 g)を順
次加えて室温で終夜撹拌した。反応液を水にあけ、エー
テルで抽出後、飽和塩化アンモニウム水、飽和重曹水、
飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をカラムクロ
マトグラフィー(担体: シリカゲル, 900 g, 展開溶媒:
酢酸エチル-ヘキサン, 1 : 20 → 1 : 9 → 1 : 3)で精
製し、表題化合物(128.4 g)を無色固形物として得た。 ＩＲ(ＫＢr): 3464, 1707 cm^-1.¹ Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl₃)δ: 0.08(6H,s), 0.91(9H,s),
2.67(1H,d,J=6.4Hz), 3.55-4.05(5H,m), 7.70-7.90(4H,
m).Reference Example 11b N- [3- (t-butyldimethylsilyloxy) -2-hydroxypropyl] phthalimide N- (2,3-dihydroxypropyl) phthalimide (92.4
Triethylamine (87.3 ml), t-butyldimethylchlorosilane (78.7 g) and 4-dimethylaminopyridine (1.02 g) were sequentially added to an anhydrous dichloromethane solution (500 ml) of g) at 0 ° C, and the mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction solution was poured into water, extracted with ether, saturated aqueous ammonium chloride solution, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution,
The extract was washed successively with saturated saline and dried over anhydrous magnesium sulfate. The residue obtained by distilling off the solvent under reduced pressure was subjected to column chromatography (carrier: silica gel, 900 g, developing solvent:
It was purified by ethyl acetate-hexane, 1:20 → 1: 9 → 1: 3) to obtain the title compound (128.4 g) as a colorless solid. IR (KBr):. 3464, 1707 cm -1 1 H-NMR (CDCl 3) δ: 0.08 (6H, s), 0.91 (9H, s),
2.67 (1H, d, J = 6.4Hz), 3.55-4.05 (5H, m), 7.70-7.90 (4H,
m).

【０１３９】参考例１２ｂ Ｎ−[３−(ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−２−
[(テトラヒドロピラン−２−イル)オキシ]プロピル]フ
タルイミド Ｎ−[３−(ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−２−ヒ
ドロキシプロピル]フタルイミド(25.2 g)の無水ジクロ
ロメタン溶液(150 ml)にｐ−トルエンスルホン酸ピリジ
ニウム(1.88 ml)を加えて室温で７時間撹拌した。減圧
下溶媒を留去して得られた残渣をカラムクロマトグラフ
ィー(担体: シリカゲル, 300 g, 展開溶媒: 酢酸エチル
-ヘキサン, 1 : 9 → 1 : 5)で精製し、表題化合物(31.
5 g)を無色油状物として得た。 ＩＲ(neat): 2949, 1716 cm^-1.¹ Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl₃)δ: 0.05(6H,s), 0.88(9H,s),
1.10-1.90(6H,m), 3.10-3.60(2H,m), 3.60-4.20(5H,m),
4.55-4.75(1H,m), 7.65-7.75(2H,m), 7.80-7.90(2H,
m).Reference Example 12b N- [3- (t-butyldimethylsilyloxy) -2-
[(Tetrahydropyran-2-yl) oxy] propyl] phthalimide N- [3- (t-butyldimethylsilyloxy) -2-hydroxypropyl] phthalimide (25.2 g) in anhydrous dichloromethane (150 ml) was added to p-toluene. Pyridinium sulfonate (1.88 ml) was added and the mixture was stirred at room temperature for 7 hours. The residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was subjected to column chromatography (carrier: silica gel, 300 g, developing solvent: ethyl acetate
-Hexane, 1: 9 → 1: 5) and the title compound (31.
5 g) was obtained as a colorless oil. IR (neat):. 2949, 1716 cm -1 1 H-NMR (CDCl 3) δ: 0.05 (6H, s), 0.88 (9H, s),
1.10-1.90 (6H, m), 3.10-3.60 (2H, m), 3.60-4.20 (5H, m),
4.55-4.75 (1H, m), 7.65-7.75 (2H, m), 7.80-7.90 (2H, m
m).

【０１４０】参考例１３ｂ Ｎ−[３−ヒドロキシ−２−[(テトラヒドロピラン−２
−イル)オキシ]プロピル]フタルイミド Ｎ−[３−(ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−２−
[(テトラヒドロピラン−２−イル)オキシ]プロピル]フ
タルイミド(31.5 g)の無水ＴＨＦ溶液(225 ml)に酢酸(1
9.4 ml)、フッ化テトラｎ−ブチルアンモニウムのＴＨ
Ｆ溶液(1 M, 112.5ml)を順次加えた後、室温で終夜撹拌
した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した後、飽
和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣を
カラムクロマトグラフィー(担体:シリカゲル, 300 g,
展開溶媒: 酢酸エチル-ヘキサン, 1 : 1)で精製し、表
題化合物(22.9 g)を無色固形物として得た。 ＩＲ(ＫＢr): 3508, 1768, 1709 cm^-1.¹ Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl₃)δ: 1.30-1.90(6H,m), 3.30-4.2
0(7H,m), 4.60-4.75(1H,m), 7.65-7.80(2H,m), 7.80-7.
90(2H,m).Reference Example 13b N- [3-hydroxy-2-[(tetrahydropyran-2
-Yl) oxy] propyl] phthalimide N- [3- (t-butyldimethylsilyloxy) -2-
[(Tetrahydropyran-2-yl) oxy] propyl] phthalimide (31.5 g) in anhydrous THF (225 ml) was added to acetic acid (1
9.4 ml), tetra-n-butylammonium fluoride TH
F solution (1 M, 112.5 ml) was sequentially added, and the mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was poured into water, extracted with ethyl acetate, washed successively with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The residue obtained by distilling off the solvent under reduced pressure was subjected to column chromatography (carrier: silica gel, 300 g,
Purification with an eluent: ethyl acetate-hexane, 1: 1) gave the title compound (22.9 g) as a colorless solid. IR (KBr):. 3508, 1768, 1709 cm -1 1 H-NMR (CDCl 3) δ: 1.30-1.90 (6H, m), 3.30-4.2
0 (7H, m), 4.60-4.75 (1H, m), 7.65-7.80 (2H, m), 7.80-7.
90 (2H, m).

【０１４１】参考例１４ｂ ５−[(テトラヒドロピラン−２−イル)オキシ]ペルヒド
ロ−１,３−オキサジン−２−オン Ｎ−[３−ヒドロキシ−２−[(テトラヒドロピラン−２
−イル)オキシ]プロピル]フタルイミド(8.61 g)をエタ
ノール(85 ml)に溶かし、ヒドラジン１水和物(1.50 ml)
を加え、３時間加熱還流した。減圧下に溶媒を留去し
た後、ジクロロメタンを加え、析出物を濾去しジクロロ
メタンで洗浄した。濾液を濃縮し、得られた残渣をＴＨ
Ｆ−水 (1 : 1, 10 ml) に溶かし、０℃にて炭酸ナトリ
ウム(318 mg)およびクロロ炭酸フェニル(0.14 ml)を順
次加え、０℃で３０分、５０℃で６時間撹拌した。飽和
食塩水を加え、酢酸エチル−ＴＨＦ(1 : 1)で抽出し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し
て得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(担体: シ
リカゲル, 150 g, 展開溶媒: 酢酸エチル-エタノール,2
0 : 1 → 7 : 1) で精製し、表題化合物(5.63 g)を無色
固形物として得た。 ＩＲ(ＫＢr): 1700 cm^-1.¹ Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl₃)δ: 1.40-2.00(6H,m), 3.30-3.6
5(3H,m), 3.75-3.95(1H,m), 4.05-4.40(3H,m), 4.75-4.
85(1H,m), 5.40-5.80(1H,m).Reference Example 14b 5-[(Tetrahydropyran-2-yl) oxy] perhydro-1,3-oxazin-2-one N- [3-hydroxy-2-[(tetrahydropyran-2
Dissolve (-yl) oxy] propyl] phthalimide (8.61 g) in ethanol (85 ml) and add hydrazine monohydrate (1.50 ml).
Was added and heated under reflux for 3 hours. After distilling off the solvent under reduced pressure, dichloromethane was added, the precipitate was filtered off and washed with dichloromethane. The filtrate is concentrated and the resulting residue is treated with TH
It was dissolved in F-water (1: 1, 10 ml), sodium carbonate (318 mg) and phenyl chlorocarbonate (0.14 ml) were sequentially added at 0 ° C, and the mixture was stirred at 0 ° C for 30 min and 50 ° C for 6 hr. Saturated saline was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate-THF (1: 1),
It was dried over anhydrous magnesium sulfate. The residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was subjected to column chromatography (carrier: silica gel, 150 g, developing solvent: ethyl acetate-ethanol, 2
(0: 1 → 7: 1) to give the title compound (5.63 g) as a colorless solid. IR (KBr):. 1700 cm -1 1 H-NMR (CDCl 3) δ: 1.40-2.00 (6H, m), 3.30-3.6
5 (3H, m), 3.75-3.95 (1H, m), 4.05-4.40 (3H, m), 4.75-4.
85 (1H, m), 5.40-5.80 (1H, m).

【０１４２】参考例１５ｂ ５−ヒドロキシペルヒドロ−１,３−オキサジン−２−
オン ５−[(テトラヒドロピラン−２−イル)オキシ]ペルヒド
ロ−１,３−オキサジン−２−オン(0.78 g)のエタノー
ル溶液(31 ml)に、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウ
ム(97 mg)を加え、５５℃で３時間撹拌した。減圧下に
溶媒を留去した後、得られた残渣にジクロロメタンを加
え、析出物を濾取して表題化合物(449 mg)を無色固形物
として得た。 ＩＲ(ＫＢr): 3265, 3178, 1682 cm^-1.¹ Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−d₆)δ: 2.90-3.10(1H,m), 3.20
-3.50(1H,m), 3.85-4.20(3H,m), 5.20-5.40(1H,m), 6.9
5-7.10(1H,m).Reference Example 15b 5-hydroxyperhydro-1,3-oxazine-2-
Onto 5-[(tetrahydropyran-2-yl) oxy] perhydro-1,3-oxazin-2-one (0.78 g) in ethanol (31 ml) was added pyridinium p-toluenesulfonate (97 mg). The mixture was stirred at 55 ° C for 3 hours. After evaporating the solvent under reduced pressure, dichloromethane was added to the obtained residue, and the precipitate was collected by filtration to give the title compound (449 mg) as a colorless solid. IR (KBr):. 3265, 3178, 1682 cm -1 1 H-NMR (DMSO-d 6) δ: 2.90-3.10 (1H, m), 3.20
-3.50 (1H, m), 3.85-4.20 (3H, m), 5.20-5.40 (1H, m), 6.9
5-7.10 (1H, m).

【０１４３】参考例１６ｂ ５−ベンゾイルチオペルヒドロ−１,３−オキサジン−
２−オン トリフェニルホスフィン(921 mg)の無水ＴＨＦ溶液に、
−２０℃でアゾジカルボン酸ジイソプロピル(0.69 ml)
を加え−２０℃で３０分間撹拌した。つづいてこれに５
−ヒドロキシペルヒドロ−１,３−オキサジン−２−オ
ン(274 mg)とチオ安息香酸(0.41 ml)のヘキサメチルホ
スホラミド溶液(5 ml)を加えて室温で２時間撹拌した。
酢酸エチルを加え水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫
酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得ら
れた残渣をカラムクロマトグラフィー(担体: シリカゲ
ル, 40 g, 展開溶媒: 酢酸エチル-ヘキサン, 2 : 1 →
4 :1 → 1 : 0)で精製し、表題化合物(535 mg)を黄色固
形物として得た。 ＩＲ(ＫＢr): 1693, 1662 cm^-1.¹ Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl₃)δ: 3.35-3.55(1H,m), 3.75-3.9
0(1H,m), 4.15-4.40(2H,m), 4.50-4.65(1H,m), 6.10(1
H,brs), 7.40-7.70(3H,m), 7.90-8.00(2H,m).Reference Example 16b 5-Benzoylthioperhydro-1,3-oxazine-
2-one triphenylphosphine (921 mg) in anhydrous THF solution,
Diisopropyl azodicarboxylate (0.69 ml) at -20 ℃
Was added and stirred at -20 ° C for 30 minutes. Continue to this 5
A hexamethylphosphoramide solution (5 ml) of -hydroxyperhydro-1,3-oxazin-2-one (274 mg) and thiobenzoic acid (0.41 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours.
Ethyl acetate was added, and the mixture was washed successively with water and saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. The residue obtained by distilling off the solvent under reduced pressure was subjected to column chromatography (carrier: silica gel, 40 g, developing solvent: ethyl acetate-hexane, 2: 1 →
4: 1 → 1: 0) to give the title compound (535 mg) as a yellow solid. IR (KBr):. 1693, 1662 cm -1 1 H-NMR (CDCl 3) δ: 3.35-3.55 (1H, m), 3.75-3.9
0 (1H, m), 4.15-4.40 (2H, m), 4.50-4.65 (1H, m), 6.10 (1
H, brs), 7.40-7.70 (3H, m), 7.90-8.00 (2H, m).

【０１４４】参考例１７ｂ ３−メチル−２−オキソ−５−[(テトラヒドロピラン−
２−イル)オキシ]ペルヒドロ−１,３−オキサジン 水素化ナトリウム(純度６５％, 345 mg)の無水ＴＨＦ溶
液(15 ml)に、０℃で２−オキソ−５−[(テトラヒドロ
ピラン−２−イル)オキシ]ペルヒドロ−１,３−オキサ
ジン(1.71 g)を加え、０℃で１時間撹拌した。反応液に
０℃でヨウ化メチル(0.58 ml)を加え、室温で１時間撹
拌した。反応液を水にあけ塩化ナトリウムで塩析後、酢
酸エチル−ＴＨＦ(2 : 1)で抽出し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣を
カラムクロマトグラフィー(担体:シリカゲル, 100 g,
展開溶媒: 酢酸エチル-エタノール, 1 : 0 → 19 : 1)
で精製し、表題化合物(1.35 g)を淡黄色油状物として得
た。 ＩＲ(neat): 2943, 1693 cm^-1.¹ Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl₃)δ: 1.40-1.90(6H,m), 2.99(3H,
s), 3.20-3.40(1H,m), 3.40-3.65(2H,m), 3.75-3.95(1
H,m), 4.05-4.20(1H,m), 4.20-4.35(2H,m), 4.75-4.85
(1H,m).Reference Example 17b 3-Methyl-2-oxo-5-[(tetrahydropyran-
2-yl) oxy] perhydro-1,3-oxazine Sodium hydride (purity 65%, 345 mg) in anhydrous THF solution (15 ml) was added to 2-oxo-5-[(tetrahydropyran-2- Iyl) oxy] perhydro-1,3-oxazine (1.71 g) was added, and the mixture was stirred at 0 ° C. for 1 hr. Methyl iodide (0.58 ml) was added to the reaction solution at 0 ° C, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction solution was poured into water, salted out with sodium chloride, extracted with ethyl acetate-THF (2: 1), and dried over anhydrous magnesium sulfate. The residue obtained by distilling off the solvent under reduced pressure was subjected to column chromatography (carrier: silica gel, 100 g,
Developing solvent: ethyl acetate-ethanol, 1: 0 → 19: 1)
The title compound (1.35 g) was obtained as a pale yellow oily substance. IR (neat):. 2943, 1693 cm -1 1 H-NMR (CDCl 3) δ: 1.40-1.90 (6H, m), 2.99 (3H,
s), 3.20-3.40 (1H, m), 3.40-3.65 (2H, m), 3.75-3.95 (1
H, m), 4.05-4.20 (1H, m), 4.20-4.35 (2H, m), 4.75-4.85
(1H, m).

【０１４５】参考例１８ｂ ５−ヒドロキシ−３−メチルペルヒドロ−１,３−オキ
サジン−２−オン ３−メチル−２−オキソ−５−[(テトラヒドロピラン−
２−イル)オキシ]ペルヒドロ−１,３−オキサジン(1.35
g)のエタノール溶液(50 ml)に、ｐ−トルエンスルホン
酸ピリジニウム(158 mg)を加え、５５℃で３.５時間撹
拌した。減圧下に溶媒を留去した後、得られた残渣にジ
クロロメタンを加え、析出物を濾取して表題化合物(378
mg)を無色固形物として得た。さらに、ろ液を減圧下濃
縮して得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフ
ィー(担体: シリカゲル, 15 g,展開溶媒: 酢酸エチル-
エタノール, 4 : 1)で精製し、表題化合物(344 g)を無
色固形物として得た。 ＩＲ(ＫＢr): 3402, 1682 cm^-1.¹ Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl₃)δ: 2.99(3H,s), 3.20-3.35(1H,
m), 3.45-3.65(2H,m), 4.10-4.35(3H,m).Reference Example 18b 5-hydroxy-3-methylperhydro-1,3-oxazin-2-one 3-methyl-2-oxo-5-[(tetrahydropyran-
2-yl) oxy] perhydro-1,3-oxazine (1.35
To an ethanol solution (50 ml) of g) was added pyridinium p-toluenesulfonate (158 mg), and the mixture was stirred at 55 ° C for 3.5 hours. After evaporating the solvent under reduced pressure, dichloromethane was added to the obtained residue, and the precipitate was collected by filtration to give the title compound (378
mg) was obtained as a colorless solid. Furthermore, the residue obtained by concentrating the filtrate under reduced pressure was subjected to flash column chromatography (carrier: silica gel, 15 g, developing solvent: ethyl acetate-
Purification with ethanol, 4: 1) gave the title compound (344 g) as a colorless solid. IR (KBr):. 3402, 1682 cm -1 1 H-NMR (CDCl 3) δ: 2.99 (3H, s), 3.20-3.35 (1H,
m), 3.45-3.65 (2H, m), 4.10-4.35 (3H, m).

【０１４６】参考例１９ｂ Ｎ−[３−ベンゾイルチオ−２−[(テトラヒドロピラン
−２−イル)オキシ]−プロピル]フタルイミド トリフェニルホスフィン(3.41 g)の無水ＴＨＦ溶液に、
−２０℃でアゾジカルボン酸ジイソプロピル(0.69 ml)
を加え−２０℃で３０分間撹拌した。つづいてこれにＮ
−[３−ヒドロキシ−２−[(テトラヒドロピラン−２−
イル)オキシ]プロピル]フタルイミド(3.05 g)とチオ安
息香酸(1.53 ml)の無水ＴＨＦ溶液(17 ml)を加えて−２
０℃で１時間、室温で１０分間撹拌した。減圧下溶媒を
留去して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(担
体: シリカゲル, 200 g, 展開溶媒: 酢酸エチル-ヘキサ
ン, 1 : 4)で精製した。さらに減圧下溶媒を留去して得
られた残渣をエーテル−ヘキサン(1 : 10)で洗浄し、表
題化合物(4.26 g)を無色固形物として得た。 ＩＲ(ＫＢr): 1709, 1664 cm^-1.¹ Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl₃)δ： １．１０−１．９０（６
Ｈ，ｍ）， ３．１０−３．６０（４Ｈ，ｍ）， ３．
７５−４．１０（２Ｈ，ｍ）， ４．１０−４．３０
（１Ｈ，ｍ）， ４．６０−４．７０（０．６Ｈ，
ｍ）， ４．８５−４．９５（０．４Ｈ，ｍ）， ７．
３５−８．０５（９Ｈ，ｍ）．Reference Example 19b N- [3-benzoylthio-2-[(tetrahydropyran-2-yl) oxy] -propyl] phthalimide In a solution of triphenylphosphine (3.41 g) in anhydrous THF,
Diisopropyl azodicarboxylate (0.69 ml) at -20 ℃
Was added and stirred at -20 ° C for 30 minutes. Continue to this N
-[3-Hydroxy-2-[(tetrahydropyran-2-
I) oxy] propyl] phthalimide (3.05 g) and thiobenzoic acid (1.53 ml) in anhydrous THF (17 ml) were added-2
The mixture was stirred at 0 ° C for 1 hour and at room temperature for 10 minutes. The solvent was distilled off under reduced pressure and the obtained residue was purified by column chromatography (carrier: silica gel, 200 g, developing solvent: ethyl acetate-hexane, 1: 4). The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was washed with ether-hexane (1:10) to give the title compound (4.26 g) as a colorless solid. IR (KBr):. 1709, 1664 cm -1 1 H-NMR (CDCl 3) δ: 1.10-1.90 (6
H, m), 3.10-3.60 (4H, m), 3.
75-4.10 (2H, m), 4.10-4.30
(1H, m), 4.60-4.70 (0.6H,
m), 4.85-4.95 (0.4H, m), 7.
35-8.05 (9H, m).

【０１４７】参考例２０ｂ ５−［（テトラヒドロピラン−２−イル)オキシ]ペルヒ
ドロ−１,３−チアジン−２−オン Ｎ−[３−ベンゾイルチオ−２−[(テトラヒドロピラン
−２−イル)オキシ]プロピル]フタルイミド(3.48 g)を
エタノール(40 ml)に溶かし、ヒドラジン１水和物(0.99
ml)を加え、１時間加熱還流した。室温に冷却後、析出
物を濾去しエタノールで洗浄した。濾液を濃縮し、得ら
れた残渣をＴＨＦ−水(1 : 1, 40 ml)に溶かし、０℃で
炭酸ナトリウム(2.60 g)およびクロロ炭酸４−ニトロフ
ェニル(2.47 g)を順次加え、０℃で１時間、室温で終夜
撹拌した。飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して
得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー
(担体: シリカゲル, 40 g,展開溶媒: 酢酸エチル-ヘキ
サン, 3 : 2 → 2 : 1)で精製後、さらにフラッシュカ
ラムクロマトグラフィー(担体: シリカゲル, 20 g, 展
開溶媒: 酢酸エチル-トルエン, 1 : 1)で精製し、表題
化合物(550 mg)を無色油状物として得た。 ＩＲ(neat): 3277, 1649 cm^-1.¹ Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl₃)δ: 1.40-2.00(6H,m), 3.10-3.3
0(2H,m), 3.40-3.55(3H,m), 3.80-4.00(1H,m), 4.15-4.
40(1H,m), 4.75-4.85(1H,m), 5.85-6.15(1H,m).Reference Example 20b 5-[(Tetrahydropyran-2-yl) oxy] perhydro-1,3-thiazin-2-one N- [3-benzoylthio-2-[(tetrahydropyran-2-yl) oxy] ] Propyl] phthalimide (3.48 g) was dissolved in ethanol (40 ml) and hydrazine monohydrate (0.99
ml) was added and the mixture was heated under reflux for 1 hr. After cooling to room temperature, the precipitate was filtered off and washed with ethanol. The filtrate was concentrated, the obtained residue was dissolved in THF-water (1: 1, 40 ml), sodium carbonate (2.60 g) and 4-nitrophenyl chlorocarbonate (2.47 g) were sequentially added at 0 ° C, and the mixture was added at 0 ° C. It was stirred for 1 hour at room temperature and overnight at room temperature. Saturated saline was added, the mixture was extracted with ethyl acetate and dried over anhydrous magnesium sulfate. The residue obtained by distilling off the solvent under reduced pressure is subjected to flash column chromatography.
(Carrier: silica gel, 40 g, developing solvent: ethyl acetate-hexane, 3: 2 → 2: 1), followed by flash column chromatography (carrier: silica gel, 20 g, developing solvent: ethyl acetate-toluene, 1 : 1) to give the title compound (550 mg) as a colorless oil. IR (neat):. 3277, 1649 cm -1 1 H-NMR (CDCl 3) δ: 1.40-2.00 (6H, m), 3.10-3.3
0 (2H, m), 3.40-3.55 (3H, m), 3.80-4.00 (1H, m), 4.15-4.
40 (1H, m), 4.75-4.85 (1H, m), 5.85-6.15 (1H, m).

【０１４８】参考例２１ｂ ５−ヒドロキシ−２−オキソペルヒドロ−１,３−チア
ジン ２−オキソ−５−[(テトラヒドロピラン−２−イル)オ
キシ]ペルヒドロ−１,３−チアジン(580 mg)を参考例１
５ｂと同様の反応と精製処理に付し、表題化合物(281 m
g)を無色固形物として得た。 ＩＲ(ＫＢr): 3194, 1618 cm^-1.¹ Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−d₆)δ: 2.80-3.00(1H,m), 3.00
-3.50(4H,m), 3.95-4.10(1H,m), 7.80-7.95(1H,m). 参考例２２ｂ ５−ベンゾイルチオ−２−オキソペルヒドロ−１,３−
チアジン ５−ヒドロキシ−２−オキソペルヒドロ−１,３−チア
ジン(278 mg)を参考例１６ｂと同様の反応と精製処理に
付し、表題化合物(219 mg)を黄色固形物として得た。 ＩＲ(ＫＢr): 1668, 1641 cm^-1.¹ Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl₃)δ: 3.15-3.30(1H,m), 3.40-3.6
5(2H,m), 3.70-3.90(1H,m), 4.30-4.50(1H,m), 6.05-6.
20(1H,m), 7.40-7.75(3H,m), 7.90-8.00(2H,m).Reference Example 21b 5-Hydroxy-2-oxoperhydro-1,3-thiazine 2-oxo-5-[(tetrahydropyran-2-yl) oxy] perhydro-1,3-thiazine (580 mg) Reference example 1
After subjecting to the same reaction and purification treatment as in 5b, the title compound (281 m
g) was obtained as a colorless solid. IR (KBr):. 3194, 1618 cm -1 1 H-NMR (DMSO-d 6) δ: 2.80-3.00 (1H, m), 3.00
-3.50 (4H, m), 3.95-4.10 (1H, m), 7.80-7.95 (1H, m). Reference Example 22b 5-benzoylthio-2-oxoperhydro-1,3-
Thiazine 5-hydroxy-2-oxoperhydro-1,3-thiazine (278 mg) was subjected to the same reaction and purification treatment as in Reference Example 16b to obtain the title compound (219 mg) as a yellow solid. IR (KBr):. 1668, 1641 cm -1 1 H-NMR (CDCl 3) δ: 3.15-3.30 (1H, m), 3.40-3.6
5 (2H, m), 3.70-3.90 (1H, m), 4.30-4.50 (1H, m), 6.05-6.
20 (1H, m), 7.40-7.75 (3H, m), 7.90-8.00 (2H, m).

【０１４９】参考例２３ｂ 3-メチル-5-[(テトラヒドロピラン-2-イル)オキシ]ペル
ヒドロ-1,3-チアジン-2-オン 水素化ナトリウム (純度 65 ％, 228 mg) の無水 THF
溶液 (22 ml) に、 0 ℃で 5-[(テトラヒドロピラン-2-
イル)オキシ]ペルヒドロ-1,3-チアジン-2-オン (1.22
g) を加え、 0 ℃で 20 分間撹拌した。反応液に 0 ℃で
ヨウ化メチル (0.39 ml) を加え、0 ℃で 1 時間、室温
で 30 分間撹拌した。反応液を水にあけ塩化ナトリウム
で塩析後、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られた残渣をカラ
ムクロマトグラフィー (担体: シリカゲル, 50 g, 展開
溶媒: 酢酸エチル-ヘキサン, 1 : 1) で精製し、 表題化
合物(1.10 g) を無色油状物として得た。 IR (neat): 2939, 1633 cm^-1.¹ H-NMR (CDCl₃) δ: 1.45-1.90 (6 H, m), 3.03 (1.5
H, s), 3.04 (1.5 H, s),3.10-3.30 (2 H, m), 3.40-3.
65 (3 H, m), 3.80-4.00 (1 H, m), 4.20-4.40 (1 H,
m), 4.75-4.85 (1 H, m).Reference Example 23b 3-Methyl-5-[(tetrahydropyran-2-yl) oxy] perhydro-1,3-thiazin-2-one Sodium hydride (purity 65%, 228 mg) in anhydrous THF
In solution (22 ml) at 0 ° C 5-[(tetrahydropyran-2-
(Il) oxy] perhydro-1,3-thiazin-2-one (1.22
g) was added and the mixture was stirred at 0 ° C for 20 minutes. Methyl iodide (0.39 ml) was added to the reaction mixture at 0 ° C, and the mixture was stirred at 0 ° C for 1 hr and at room temperature for 30 min. The reaction solution was poured into water, salted out with sodium chloride, extracted with ethyl acetate, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was purified by column chromatography (carrier: silica gel, 50 g, developing solvent: ethyl acetate-hexane, 1: 1) to give the title compound (1.10 g) as a colorless oil. Got as. IR (neat):. 2939, 1633 cm -1 1 H-NMR (CDCl 3) δ: 1.45-1.90 (6 H, m), 3.03 (1.5
H, s), 3.04 (1.5 H, s), 3.10-3.30 (2 H, m), 3.40-3.
65 (3 H, m), 3.80-4.00 (1 H, m), 4.20-4.40 (1 H,
m), 4.75-4.85 (1 H, m).

【０１５０】参考例２４ｂ 5-ヒドロキシ-3-メチルペルヒドロ-1,3-チアジン-2-オ
ン 3-メチル-5-[(テトラヒドロピラン-2-イル)オキシ]ペル
ヒドロ-1,3-チアジン-2-オン (1.10 g) を参考例１５ｂ
と同様の反応と精製処理に付し、表題化合物 (657 mg)
を無色固形物として得た。 IR (KBr): 3392, 1612 cm^-1.¹ H-NMR (CDCl₃) δ: 1.65-1.75 (1 H, m), 3.05 (3 H,
s), 3.05-3.20 (1 H, m), 3.25-3.60 (3 H, m), 4.25-
4.45 (1 H, m).Reference Example 24b 5-hydroxy-3-methylperhydro-1,3-thiazin-2-one 3-methyl-5-[(tetrahydropyran-2-yl) oxy] perhydro-1,3-thiazine- 2-on (1.10 g) in Reference Example 15b
Subjected to the same reaction and purification treatment as for, to give the title compound (657 mg)
Was obtained as a colorless solid. IR (KBr):. 3392, 1612 cm -1 1 H-NMR (CDCl 3) δ: 1.65-1.75 (1 H, m), 3.05 (3 H,
s), 3.05-3.20 (1 H, m), 3.25-3.60 (3 H, m), 4.25-
4.45 (1 H, m).

【０１５１】参考例２５ｂ 5-ベンゾイルチオ-3-メチルペルヒドロ-1,3-チアジン-2
-オン 5-ヒドロキシ-3-メチルペルヒドロ-1,3-チアジン-2-オ
ン (644 mg) を参考例１６ｂと同様の反応と精製処理に
付し、表題化合物 (775 mg) を黄色固形物として得た。 IR (KBr): 1660, 1622 cm^-1.¹ H-NMR (CDCl₃) δ: 3.08 (3 H, s), 3.15-3.30 (1 H,
m), 3.40-3.65 (2 H, m), 3.70-3.85 (1 H, m), 4.35-
4.55 (1 H, m), 7.40-7.70 (3 H, m), 7.90-8.00(2 H,
m).Reference Example 25b 5-benzoylthio-3-methylperhydro-1,3-thiazine-2
5-one-3-hydroxy-3-methylperhydro-1,3-thiazin-2-one (644 mg) was subjected to the same reaction and purification treatment as in Reference Example 16b to give the title compound (775 mg) as a yellow solid. Got as. IR (KBr):. 1660, 1622 cm -1 1 H-NMR (CDCl 3) δ: 3.08 (3 H, s), 3.15-3.30 (1 H,
m), 3.40-3.65 (2 H, m), 3.70-3.85 (1 H, m), 4.35-
4.55 (1 H, m), 7.40-7.70 (3 H, m), 7.90-8.00 (2 H,
m).

【０１５２】参考例２６ｂ 3-シアノメチル-5-[(テトラヒドロピラン-2-イル)オキ
シ]ペルヒドロ-1,3-チアジン-2-オン 5-[(テトラヒドロピラン-2-イル)オキシ]ペルヒドロ-1,
3-チアジン-2-オン (1.0 g) に、 0 ℃で水素化ナトリウ
ム (純度 65 ％, 187 mg) の無水 THF 溶液 (22 ml) を
加え、 0 ℃で 20 分間撹拌した。反応液に 0 ℃でクロ
ロアセトニトリル (0.32 ml) を加え、0 ℃で 10 分
間、室温で 1 時間半撹拌した。反応液を水にあけ塩化
ナトリウムで塩析後、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られた
残渣をカラムクロマトグラフィー (担体: シリカゲル,
50 g, 展開溶媒: 酢酸エチル-ヘキサン, 2 : 3) で精製
し、 表題化合物 (903 mg) を無色油状物として得た。 IR (neat): 2943, 1626 cm^-1.¹ H-NMR (CDCl₃) δ: 1.40-2.00 (6 H, m), 3.15-3.40
(2 H, m), 3.50-4.00 (4H, m), 4.25-4.60 (3 H, m),
4.75-4.85 (1 H, m).Reference Example 26b 3-Cyanomethyl-5-[(tetrahydropyran-2-yl) oxy] perhydro-1,3-thiazin-2-one 5-[(Tetrahydropyran-2-yl) oxy] perhydro-1 ,
To 3-thiazin-2-one (1.0 g) was added an anhydrous THF solution (22 ml) of sodium hydride (purity 65%, 187 mg) at 0 ° C, and the mixture was stirred at 0 ° C for 20 minutes. Chloroacetonitrile (0.32 ml) was added to the reaction solution at 0 ° C, and the mixture was stirred at 0 ° C for 10 minutes and at room temperature for 1 hour and a half. The reaction solution was poured into water, salted out with sodium chloride, extracted with ethyl acetate, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The residue obtained by distilling off the solvent under reduced pressure was subjected to column chromatography (carrier: silica gel,
The product was purified with 50 g, a developing solvent: ethyl acetate-hexane, 2: 3) to obtain the title compound (903 mg) as a colorless oily substance. IR (neat):. 2943, 1626 cm -1 1 H-NMR (CDCl 3) δ: 1.40-2.00 (6 H, m), 3.15-3.40
(2 H, m), 3.50-4.00 (4H, m), 4.25-4.60 (3 H, m),
4.75-4.85 (1 H, m).

【０１５３】参考例２７ｂ 3-シアノメチル-5-ヒドロキシペルヒドロ-1,3-チアジン
-2-オン 3-シアノメチル-5-[(テトラヒドロピラン-2-イル)オキ
シ]ペルヒドロ-1,3-チアジン-2-オン (1.05 g) を参考
例１５ｂと同様の反応と精製処理に付し、表題化合物
(570 mg) を無色油状物として得た。 IR (neat): 3410, 1616 cm^-1.¹ H-NMR (CDCl₃) δ: 3.00-3.45 (2 H, m), 3.45-3.75
(2 H, m), 4.30-4.50 (1H, m), 4.42 (2 H, ABq, J = 1
7.4 Hz).Reference Example 27b 3-Cyanomethyl-5-hydroxyperhydro-1,3-thiazine
2-one 3-cyanomethyl-5-[(tetrahydropyran-2-yl) oxy] perhydro-1,3-thiazin-2-one (1.05 g) was subjected to the same reaction and purification treatment as in Reference Example 15b. , Title compound
(570 mg) was obtained as a colorless oil. IR (neat):. 3410, 1616 cm -1 1 H-NMR (CDCl 3) δ: 3.00-3.45 (2 H, m), 3.45-3.75
(2 H, m), 4.30-4.50 (1H, m), 4.42 (2 H, ABq, J = 1
7.4 Hz).

【０１５４】参考例２８ｂ 5-ベンゾイルチオ-3-シアノメチルペルヒドロ-1,3-チア
ジン-2-オン 3-シアノメチル-5-ヒドロキシペルヒドロ-1,3-チアジン
-2-オン (560 mg) を参考例１６ｂと同様の反応と精製
処理に付し、表題化合物 (859 mg) を黄色油状物として
得た。 IR (neat): 1662, 1632, 1209 cm^-1.¹ H-NMR (CDCl₃) δ: 3.30 (1 H, ddd, J = 12.4, 7.8,
1.0 Hz), 3.56 (1 H, ddd, J = 12.4, 4.0, 1.0 Hz),
3.71 (1 H, ddd, J = 12.6, 7.2, 1.0 Hz), 3.94(1 H,
ddd, J = 12.6, 3.4, 1.0 Hz), 4.50 (2 H, ABq, 17.4
Hz), 4.40-4.60 (1 H, m), 7.40-7.70 (3 H, m), 7.90-
8.00 (2 H, m).Reference Example 28b 5-benzoylthio-3-cyanomethylperhydro-1,3-thiazin-2-one 3-cyanomethyl-5-hydroxyperhydro-1,3-thiazine
The 2-one (560 mg) was subjected to the same reaction and purification treatment as in Reference Example 16b to give the title compound (859 mg) as a yellow oil. IR (neat):. 1662, 1632, 1209 cm -1 1 H-NMR (CDCl 3) δ: 3.30 (1 H, ddd, J = 12.4, 7.8,
1.0 Hz), 3.56 (1 H, ddd, J = 12.4, 4.0, 1.0 Hz),
3.71 (1 H, ddd, J = 12.6, 7.2, 1.0 Hz), 3.94 (1 H,
ddd, J = 12.6, 3.4, 1.0 Hz), 4.50 (2 H, ABq, 17.4
Hz), 4.40-4.60 (1 H, m), 7.40-7.70 (3 H, m), 7.90-
8.00 (2 H, m).

【０１５５】実施例１ｂ (４Ｒ,５Ｓ,６Ｓ)−６−[(Ｒ)−１−ヒドロキシエチル]
−４−メチル−７−オキソ−３−[(２−チオキソペルヒ
ドロピリミジン−５−イル)チオ]−１−アザビシクロ
[３.２.０]ヘプト−２−エン−２−カルボン酸４−ニト
ロベンジル 参考例１ｂの方法で得られた化合物(200 mg)のトリフル
オロ酢酸溶液(7.5 ml)にアニソール(0.81 g)を加えた
後、加熱還流下３時間撹拌した。減圧下溶媒を留去して
残渣にトルエンを加え、さらに減圧下共沸によってトリ
フルオロ酢酸を除いた。得られた残渣にアセトニトリル
(6 ml)を加え、０℃でジイソプロピルエチルアミン(0.3
2 ml)を滴下した。さらに０℃で (４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−３
−[(ジフェニルホスホノ)オキシ]−６−[(Ｒ)−１−ヒ
ドロキシエチル]−４−メチル−７−オキソ−１−アザ
ビシクロ[３.２.０]ヘプト−２−エン−２−カルボン酸
４−ニトロベンジル(443 mg)のアセトニトリル溶液(5 m
l)を加え、同温度で２時間撹拌した。反応液にリン酸緩
衝液(pH 7)を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた固形
物を酢酸エチルで洗浄した後、真空乾燥し、表題化合物
(296 mg)を淡黄色固形物として得た。 ＩＲ(ＫＢr): 1763, 1543, 1520, 1344, 1213 cm^-1．¹ Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl₃, ＤＭＳＯ−d₆)δ: 1.27(3H,d,J
=7.0Hz), 1.32(3H,d,J=6.2Hz), 3.12-3.65(7H,m), 4.09
-4.20(1H,m), 4.28(1H,dd,J=2.6, 9.8Hz), 4.53(1H,d,J
=5.0Hz), 5.22(1H,d,J=13.8Hz), 5.50(1H,d,J=13.8Hz),
7.41(2H,brs), 7.67(2H,d,J=8.6Hz), 8.23(2H,d,J=8.6
Hz).Example 1b (4R, 5S, 6S) -6-[(R) -1-hydroxyethyl]
-4-Methyl-7-oxo-3-[(2-thioxoperhydropyrimidin-5-yl) thio] -1-azabicyclo
[3.2.0] 4-Nitrobenzyl hept-2-ene-2-carboxylate Anisole (0.81 g) was added to trifluoroacetic acid solution (7.5 ml) of the compound (200 mg) obtained by the method of Reference Example 1b. After adding, the mixture was stirred with heating under reflux for 3 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, toluene was added to the residue, and trifluoroacetic acid was removed by azeotropic distillation under reduced pressure. Acetonitrile was added to the obtained residue.
(6 ml) was added, and diisopropylethylamine (0.3
2 ml) was added dropwise. Further at 0 ℃ (4R, 5R, 6S) -3
-[(Diphenylphosphono) oxy] -6-[(R) -1-hydroxyethyl] -4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-ene-2-carvone 4-Nitrobenzyl acid salt (443 mg) in acetonitrile (5 m
l) was added and the mixture was stirred at the same temperature for 2 hours. Phosphate buffer (pH 7) was added to the reaction solution, which was extracted with ethyl acetate and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure and the obtained solid was washed with ethyl acetate and then dried under vacuum to give the title compound.
(296 mg) was obtained as a pale yellow solid. IR (KBr): 1763, 1543, 1520, 1344, 1213 cm ^-1 . ¹ H-NMR (CDCl ₃ , DMSO-d ₆ ) δ: 1.27 (3H, d, J
= 7.0Hz), 1.32 (3H, d, J = 6.2Hz), 3.12-3.65 (7H, m), 4.09
-4.20 (1H, m), 4.28 (1H, dd, J = 2.6, 9.8Hz), 4.53 (1H, d, J
= 5.0Hz), 5.22 (1H, d, J = 13.8Hz), 5.50 (1H, d, J = 13.8Hz),
7.41 (2H, brs), 7.67 (2H, d, J = 8.6Hz), 8.23 (2H, d, J = 8.6
Hz).

【０１５６】実施例２ｂ (４Ｒ,５Ｓ,６Ｓ)−６−[(Ｒ)−１−ヒドロキシエチル]
−４−メチル−７−オキソ−３−[(２−チオキソペルヒ
ドロピリミジン−５−イル)チオ]−１−アザビシクロ
[３.２.０]ヘプト−２−エン−２−カルボン酸ナトリウ
ム 実施例１ｂの方法で得られた化合物(170 mg)をＴＨＦ(7
ml)およびリン酸緩衝液(pH 7, 0.1 M, 7 ml)に溶か
し、１０％パラジウム炭素(180 mg)を加え、水素雰囲気
下、室温で３時間撹拌した。触媒を濾別して水で洗い込
み、この濾液を酢酸エチルで洗浄した。水層を減圧下濃
縮して、カラムクロマトグラフィー(担体:CHP-20P, 60
ml, 展開溶媒: 水→５％エタノール−水)で精製した
後、凍結乾燥し、表題化合物(81.7 mg)を無色固形物と
して得た。 ＩＲ(ＫＢr): 3394, 1745, 1595, 1545, 1396 cm^-1.¹ Ｈ−ＮＭＲ(Ｄ₂Ｏ)δ: 1.24(3H,d,J=7.4Hz), 1.31(3H,
d,J=6.4Hz), 3.23-3.78(7H,m), 4.24-4.31(2H,m).Example 2b (4R, 5S, 6S) -6-[(R) -1-hydroxyethyl]
-4-Methyl-7-oxo-3-[(2-thioxoperhydropyrimidin-5-yl) thio] -1-azabicyclo
[3.2.0] Sodium hept-2-ene-2-carboxylate The compound (170 mg) obtained by the method of Example 1b was treated with THF (7
ml) and a phosphate buffer (pH 7, 0.1 M, 7 ml), 10% palladium carbon (180 mg) was added, and the mixture was stirred under a hydrogen atmosphere at room temperature for 3 hours. The catalyst was filtered off and washed with water, and the filtrate was washed with ethyl acetate. The aqueous layer was concentrated under reduced pressure and subjected to column chromatography (carrier: CHP-20P, 60
(ml, developing solvent: water → 5% ethanol-water) and then lyophilized to give the title compound (81.7 mg) as a colorless solid. IR (KBr):. 3394, 1745, 1595, 1545, 1396 cm -1 1 H-NMR (D 2 O) δ: 1.24 (3H, d, J = 7.4Hz), 1.31 (3H,
d, J = 6.4Hz), 3.23-3.78 (7H, m), 4.24-4.31 (2H, m).

【０１５７】実施例３ｂ (４Ｒ,５Ｓ,６Ｓ)−６−[(Ｒ)−１−ヒドロキシエチル]
−４−メチル−７−オキソ−３−[(２−チオキソペルヒ
ドロピリミジン−５−イル)チオ]−１−アザビシクロ
[３.２.０]ヘプト−２−エン−２−カルボン酸１−(シ
クロヘキシルオキシカルボニルオキシ)エチル 実施例２ｂの方法で得られた化合物(49 mg)のＤＭＡ溶
液(3 ml)に−１５℃でシクロヘキシルオキシカルボン酸
１−ヨードエチル(50.1 mg)を滴下した後、同温度で３
０分間、さらに０℃で１時間撹拌した。酢酸エチルを加
え、リン酸緩衝液(pH 7)、飽和食塩水で順次洗浄後、無
水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得
られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(担
体: シリカゲル, 10 g, 展開溶媒: 酢酸エチル : エタ
ノール, 20 : 1)で精製し、表題化合物(36.5 mg)を無色
固形物として得た。 ＩＲ(neat): 1759, 1546, 1537, 1277, 1259 cm^-1.¹ Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl₃)δ: 1.23-2.05(19H,m), 2.50-3.
00(1H,brs), 3.24-3.67(7H,m), 4.21-4.28(1H,m), 4.36
(1H,dd,J=2.2, 9.8Hz), 4.48-4.67(1H,m), 6.86(1H,q,J
=6.4Hz), 7.21(1H,brs), 7.36(1H,brs).Example 3b (4R, 5S, 6S) -6-[(R) -1-hydroxyethyl]
-4-Methyl-7-oxo-3-[(2-thioxoperhydropyrimidin-5-yl) thio] -1-azabicyclo
[3.2.0] 1- (Cyclohexyloxycarbonyloxy) ethyl 1- (cyclohexyloxycarbonyloxy) ethyl hept-2-ene-2-carboxylate -15 was added to a solution of the compound (49 mg) obtained by the method of Example 2b in DMA (3 ml). 1-Iodoethyl cyclohexyloxycarboxylate (50.1 mg) was added dropwise at ℃, then at the same temperature 3
The mixture was stirred for 0 minutes and further at 0 ° C. for 1 hour. Ethyl acetate was added, and the mixture was washed successively with a phosphate buffer (pH 7) and saturated saline and then dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was evaporated under reduced pressure and the obtained residue was purified by flash column chromatography (carrier: silica gel, 10 g, developing solvent: ethyl acetate: ethanol, 20: 1) to give the title compound (36.5 mg) as a colorless solid. I got it as a thing. IR (neat):. 1759, 1546, 1537, 1277, 1259 cm -1 1 H-NMR (CDCl 3) δ: 1.23-2.05 (19H, m), 2.50-3.
00 (1H, brs), 3.24-3.67 (7H, m), 4.21-4.28 (1H, m), 4.36
(1H, dd, J = 2.2, 9.8Hz), 4.48-4.67 (1H, m), 6.86 (1H, q, J
= 6.4Hz), 7.21 (1H, brs), 7.36 (1H, brs).

【０１５８】実施例４ｂ (４Ｒ,５Ｓ,６Ｓ)−６−[(Ｒ)−１−ヒドロキシエチル]
−４−メチル−７−オキソ−３−[(２−オキソペルヒド
ロピリミジン−５−イル)チオ]−１−アザビシクロ[３.
２.０]ヘプト−２−エン−２−カルボン酸４−ニトロベ
ンジル 参考例３ｂの方法で得られた化合物(282 mg)のトリフル
オロ酢酸溶液(8 ml)にアニソール(0.8 g)を加え、室温
で３０分間撹拌後、さらに加熱還流下２時間撹拌した。
減圧下溶媒を留去して残渣にトルエンを加え、さらに減
圧下共沸によってトリフルオロ酢酸を除いた。得られた
残渣にアセトニトリル(3 ml)を加え、０℃でジイソプロ
ピルエチルアミン(0.35 ml)を滴下した。さらに０℃で
(４Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−３−[(ジフェニルホスホノ)オキシ]
−６−[(Ｒ)−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７
−オキソ−１−アザビシクロ[３.２.０]ヘプト−２−エ
ン−２−カルボン酸４−ニトロベンジル(476 mg)のアセ
トニトリル溶液(5 ml)を加え、同温度で１時間撹拌し
た。反応液にリン酸緩衝液(pH 7)を加え、酢酸エチルで
抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を
留去して得られた固形物を酢酸エチルで洗浄した後、真
空乾燥し、表題化合物(196 mg)を淡黄色固形物として得
た。 ＩＲ(ＫＢr): 1772, 1699, 1680, 1519, 1344 cm^-1.¹ Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl₃, ＤＭＳＯ−d₆)δ: 1.26(3H,d,J
=6.8Hz), 1.28(3H,d,J=6.4Hz), 3.18-3.31(3H,m), 3.39
-3.61(4H,m), 4.09(1H,m), 4.26(1H,dd,J=2.4, 9.2Hz),
4.88(1H,d,J=4.8Hz), 5.21(1H,d,J=13.8Hz), 5.49(1H,
d,J=13.8Hz), 5.84(2H,m), 7.67(2H,d,J=8.6Hz), 8.21
(2H,d,J=8.6Hz).Example 4b (4R, 5S, 6S) -6-[(R) -1-hydroxyethyl]
-4-Methyl-7-oxo-3-[(2-oxoperhydropyrimidin-5-yl) thio] -1-azabicyclo [3.
2.0] 4-Nitrobenzyl hept-2-ene-2-carboxylate Anisole (0.8 g) was added to a trifluoroacetic acid solution (8 ml) of the compound (282 mg) obtained by the method of Reference Example 3b, After stirring at room temperature for 30 minutes, the mixture was further stirred with heating under reflux for 2 hours.
The solvent was distilled off under reduced pressure, toluene was added to the residue, and trifluoroacetic acid was removed by azeotropic distillation under reduced pressure. Acetonitrile (3 ml) was added to the obtained residue, and diisopropylethylamine (0.35 ml) was added dropwise at 0 ° C. At 0 ° C
(4R, 5R, 6S) -3-[(diphenylphosphono) oxy]
-6-[(R) -1-hydroxyethyl] -4-methyl-7
An acetonitrile solution (5 ml) of 4-nitrobenzyl 4-oxo-1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-ene-2-carboxylate (476 mg) was added, and the mixture was stirred at the same temperature for 1 hr. Phosphate buffer (pH 7) was added to the reaction solution, which was extracted with ethyl acetate and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was evaporated under reduced pressure, the obtained solid was washed with ethyl acetate, and dried in vacuo to give the title compound (196 mg) as a pale yellow solid. IR (KBr):. 1772, 1699, 1680, 1519, 1344 cm -1 1 H-NMR (CDCl 3, DMSO-d 6) δ: 1.26 (3H, d, J
= 6.8Hz), 1.28 (3H, d, J = 6.4Hz), 3.18-3.31 (3H, m), 3.39
-3.61 (4H, m), 4.09 (1H, m), 4.26 (1H, dd, J = 2.4, 9.2Hz),
4.88 (1H, d, J = 4.8Hz), 5.21 (1H, d, J = 13.8Hz), 5.49 (1H,
d, J = 13.8Hz), 5.84 (2H, m), 7.67 (2H, d, J = 8.6Hz), 8.21
(2H, d, J = 8.6Hz).

【０１５９】実施例５ｂ (４Ｒ,５Ｓ,６Ｓ)−６−[(Ｒ)−１−ヒドロキシエチル]
−４−メチル−７−オキソ−３−[(２−オキソペルヒド
ロピリミジン−５−イル)チオ]−１−アザビシクロ[３.
２.０]ヘプト−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム 実施例４ｂの方法で得られた化合物(192 mg)をＴＨＦ(1
0 ml)およびリン酸緩衝液(pH 7, 0.1 M, 10 ml)に溶か
し、１０％パラジウム炭素(210 mg)を加え、水素雰囲気
下、室温で１時間撹拌した。触媒を濾別して水で洗い込
み、この濾液を酢酸エチルで洗浄した。水層を減圧下濃
縮して、カラムクロマトグラフィー(担体: CHP-20P, 10
0 ml, 展開溶媒: 水 → ５％ エタノール−水)で精製し
た後、凍結乾燥し、表題化合物(122.6 mg)を無色固形物
として得た。 ＩＲ(ＫＢr): 3357, 1742, 1653, 1595, 1396 cm^-1.¹ Ｈ−ＮＭＲ(Ｄ₂Ｏ)δ: 1.24(3H,d,J=7.2Hz), 1.31(3H,
d,J=6.4Hz), 3.22-3.43(3H,m), 3.49(1H,dd,J=2.8, 6.2
Hz), 3.62-3.73(3H,m), 4.21-4.31(2H,m).Example 5b (4R, 5S, 6S) -6-[(R) -1-hydroxyethyl]
-4-Methyl-7-oxo-3-[(2-oxoperhydropyrimidin-5-yl) thio] -1-azabicyclo [3.
2.0] Sodium hept-2-ene-2-carboxylate The compound (192 mg) obtained by the method of Example 4b was treated with THF (1
It was dissolved in 0 ml) and a phosphate buffer (pH 7, 0.1 M, 10 ml), 10% palladium carbon (210 mg) was added, and the mixture was stirred under a hydrogen atmosphere at room temperature for 1 hr. The catalyst was filtered off and washed with water, and the filtrate was washed with ethyl acetate. The aqueous layer was concentrated under reduced pressure and subjected to column chromatography (carrier: CHP-20P, 10
After purification with 0 ml, a developing solvent: water → 5% ethanol-water), it was freeze-dried to obtain the title compound (122.6 mg) as a colorless solid. IR (KBr):. 3357, 1742, 1653, 1595, 1396 cm -1 1 H-NMR (D 2 O) δ: 1.24 (3H, d, J = 7.2Hz), 1.31 (3H,
d, J = 6.4Hz), 3.22-3.43 (3H, m), 3.49 (1H, dd, J = 2.8, 6.2
Hz), 3.62-3.73 (3H, m), 4.21-4.31 (2H, m).

【０１６０】実施例６ｂ (４Ｒ,５Ｓ,６Ｓ)−６−[(Ｒ)−１−ヒドロキシエチル]
−４−メチル−７−オキソ−３−[(２−オキソペルヒド
ロピリミジン−５−イル)チオ]−１−アザビシクロ[３.
２.０]ヘプト−２−エン−２−カルボン酸１−(シクロ
ヘキシロキシカルボニルオキシ)エチル 実施例５ｂの方法で得られた化合物(48.2 mg)のＤＭＡ
溶液(2 ml)に−１５℃でシクロヘキシロキシカルボン酸
１−ヨードエチル(63.3 mg)を滴下した後、同温度で３
０分間、さらに−０℃で１時間撹拌した。酢酸エチルを
加え、リン酸緩衝液(pH 7)、飽和食塩水で順次洗浄後、
無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して
得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー
(担体: シリカゲル, 5 g, 展開溶媒: 酢酸エチル : エ
タノール, 3 : 1)で精製し、表題化合物(19.1 mg)を無
色泡状物として得た。 ＩＲ(neat): 3300, 1755, 1660, 1274 cm^-1.¹ Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl₃)δ: 1.16-2.04(20H,m), 3.22-3.
55(7H,m), 4.09-4.27(2H,m), 4.62-4.65(1H,m), 5.66(1
H,brs), 5.82(1H,brs), 6.86(1H,q,J=5.6Hz).Example 6b (4R, 5S, 6S) -6-[(R) -1-hydroxyethyl]
-4-Methyl-7-oxo-3-[(2-oxoperhydropyrimidin-5-yl) thio] -1-azabicyclo [3.
2.0] 1- (Cyclohexyloxycarbonyloxy) ethyl hept-2-ene-2-carboxylate DMA of the compound (48.2 mg) obtained by the method of Example 5b.
1-Iodoethyl cyclohexyloxycarboxylate (63.3 mg) was added dropwise to the solution (2 ml) at -15 ° C, and the mixture was stirred at the same temperature for 3 times.
The mixture was stirred for 0 minutes and further at −0 ° C. for 1 hour. After adding ethyl acetate and washing with phosphate buffer (pH 7) and saturated saline solution successively,
Dry over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by distilling off the solvent under reduced pressure is subjected to flash column chromatography.
The carrier was purified with (carrier: silica gel, 5 g, developing solvent: ethyl acetate: ethanol, 3: 1) to obtain the title compound (19.1 mg) as a colorless foam. IR (neat):. 3300, 1755, 1660, 1274 cm -1 1 H-NMR (CDCl 3) δ: 1.16-2.04 (20H, m), 3.22-3.
55 (7H, m), 4.09-4.27 (2H, m), 4.62-4.65 (1H, m), 5.66 (1
H, brs), 5.82 (1H, brs), 6.86 (1H, q, J = 5.6Hz).

【０１６１】実施例７−１ｂ (４Ｒ,５Ｓ,６Ｓ)−６−[(Ｒ)−１−ヒドロキシエチル]
−４−メチル−３−[(１−メチルペルヒドロピリミジン
−２−チオン−５−イル)チオ]−７−オキソ−１−アザ
ビシクロ[３.２.０]ヘプト−２−エン−２−カルボン酸
４−ニトロベンジル 参考例６ｂの方法で得られた化合物(300 mg)を実施例１
ｂと同様の反応と精製処理に付し、表題化合物(499.3 m
g)を薄黄色泡状物として得た。 ＩＲ(ＫＢr): 3350, 1770, 1709, 1520 cm^-1.¹ Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl₃)δ: 1.29(3H,d,J=7.2Hz), 1.37
(3H,d,J=6.2Hz), 1.63(1H,brs), 3.21-3.79(10H,m), 4.
26-4.35(2H,m), 5.23(2H,d,J=13.8Hz), 5.50(2H,d,J=1
3.8Hz), 6.65(2H,d,J=8.8Hz), 6.24(2H,d,J=8.8Hz).Example 7-1b (4R, 5S, 6S) -6-[(R) -1-hydroxyethyl]
-4-Methyl-3-[(1-methylperhydropyrimidin-2-thion-5-yl) thio] -7-oxo-1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-ene-2-carboxylic 4-Nitrobenzyl acid compound The compound (300 mg) obtained by the method of Reference Example 6b was used in Example 1
After subjecting to the same reaction and purification treatment as in b, the title compound (499.3 m
g) was obtained as a pale yellow foam. IR (KBr):. 3350, 1770, 1709, 1520 cm -1 1 H-NMR (CDCl 3) δ: 1.29 (3H, d, J = 7.2Hz), 1.37
(3H, d, J = 6.2Hz), 1.63 (1H, brs), 3.21-3.79 (10H, m), 4.
26-4.35 (2H, m), 5.23 (2H, d, J = 13.8Hz), 5.50 (2H, d, J = 1
3.8Hz), 6.65 (2H, d, J = 8.8Hz), 6.24 (2H, d, J = 8.8Hz).

【０１６２】実施例７−２ｂ (４Ｒ,５Ｓ,６Ｓ)−６−[(Ｒ)−１−ヒドロキシエチル]
−４−メチル−３−[(１−メチルペルヒドロピリミジン
−２−チオン−５−イル)チオ]−７−オキソ−１−アザ
ビシクロ[３.２.０]ヘプト−２−エン−２−カルボン酸
ナトリウム 実施例７−１ｂの方法で得られた化合物(499.3 mg)を実
施例２ｂと同様の反応と精製処理に付し、表題化合物の
ジアステレオマー１(122.8 mg)及びジアステレオマー２
(91.8 mg)を無色固形物としてそれぞれ得た。 ジアステレオマー１ ＩＲ(ＫＢr): 3400, 1751, 1593, 1547 cm^-1.¹ Ｈ−ＮＭＲ(Ｄ₂Ｏ)δ: 1.23(3H,d,J=7.0Hz), 1.30(3H,
d,J=6.6Hz), 3.22-3.84(7H,m), 3.27(3H,s), 4.23-4.30
(2H,m). ジアステレオマー２ ＩＲ(ＫＢr): 3369, 1751, 1593, 1544 cm^-1.¹ Ｈ−ＮＭＲ(Ｄ₂Ｏ)δ: 1.22(3H,d,J=7.0Hz), 1.30(3H,
d,J=6.6Hz), 3.16-3.60(7H,m), 3.30(3H,s), 3.77-3.88
(2H,m).Example 7-2b (4R, 5S, 6S) -6-[(R) -1-hydroxyethyl]
-4-Methyl-3-[(1-methylperhydropyrimidin-2-thion-5-yl) thio] -7-oxo-1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-ene-2-carboxylic Sodium acid salt The compound (499.3 mg) obtained by the method of Example 7-1b was subjected to the same reaction and purification treatment as in Example 2b to give diastereomer 1 (122.8 mg) and diastereomer 2 of the title compound.
(91.8 mg) was obtained as a colorless solid. Diastereomer 1 IR (KBr):. 3400 , 1751, 1593, 1547 cm -1 1 H-NMR (D 2 O) δ: 1.23 (3H, d, J = 7.0Hz), 1.30 (3H,
d, J = 6.6Hz), 3.22-3.84 (7H, m), 3.27 (3H, s), 4.23-4.30
. (2H, m) diastereomer 2 IR (KBr):. 3369 , 1751, 1593, 1544 cm -1 1 H-NMR (D 2 O) δ: 1.22 (3H, d, J = 7.0Hz), 1.30 (3H,
d, J = 6.6Hz), 3.16-3.60 (7H, m), 3.30 (3H, s), 3.77-3.88
(2H, m).

【０１６３】実施例７−３ｂ (４Ｒ,５Ｓ,６Ｓ)−６−[(Ｒ)−１−ヒドロキシエチル]
−４−メチル−３−[(１−メチルペルヒドロピリミジン
−２−チオン−５−イル)チオ]−７−オキソ−１−アザ
ビシクロ[３.２.０]ヘプト−２−エン−２−カルボン酸
１−(シクロヘキシロキシカルボニルオキシ)エチル 実施例７−２ｂの方法で得られた化合物のジアステレオ
マー１(49.6 mg)及びジアステレオマー２(38.7 mg)をそ
れぞれ実施例３ｂと同様の反応と精製処理に付し、表題
化合物のジアステレオマー１(33 mg)及びジアステレオ
マー２(22.2 mg)を無色固形物としてそれぞれ得た。 ジアステレオマー１ ＩＲ(neat): 3401, 1765, 1539, 1275, 1074 cm^-1.¹ Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl₃)δ: 1.21-1.96(20H,m), 2.05-3.
73(10H,m), 4.22-4.31(2H,m), 4.61-4.68(1H,m), 6.77
(1H,brs), 6.87(1H,q,J=5.2Hz). ジアステレオマー２ ＩＲ(neat): 3400, 1759, 1537, 1277, 1074 cm^-1.¹ Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl₃)δ: 1.17-1.95(20H,m), 3.25-3.
76(10H,m), 4.18-4.24(2H,m), 4.61-4.68(1H,m), 4.55
(1H,brs), 6.87(1H,q,J=3.4Hz).Example 7-3b (4R, 5S, 6S) -6-[(R) -1-hydroxyethyl]
-4-Methyl-3-[(1-methylperhydropyrimidin-2-thion-5-yl) thio] -7-oxo-1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-ene-2-carboxylic Acid 1- (cyclohexyloxycarbonyloxy) ethyl diastereomer 1 (49.6 mg) and diastereomer 2 (38.7 mg) of the compound obtained by the method of Example 7-2b were respectively treated in the same manner as in Example 3b. By subjecting to purification treatment, diastereomer 1 (33 mg) and diastereomer 2 (22.2 mg) of the title compound were obtained as colorless solids, respectively. Diastereomer 1 IR (neat):. 3401 , 1765, 1539, 1275, 1074 cm -1 1 H-NMR (CDCl 3) δ: 1.21-1.96 (20H, m), 2.05-3.
73 (10H, m), 4.22-4.31 (2H, m), 4.61-4.68 (1H, m), 6.77
. (1H, brs), 6.87 (1H, q, J = 5.2Hz) diastereomer 2 IR (neat):. 3400 , 1759, 1537, 1277, 1074 cm -1 1 H-NMR (CDCl 3) δ: 1.17-1.95 (20H, m), 3.25-3.
76 (10H, m), 4.18-4.24 (2H, m), 4.61-4.68 (1H, m), 4.55
(1H, brs), 6.87 (1H, q, J = 3.4Hz).

【０１６４】実施例８−１ｂ (４Ｒ,５Ｓ,６Ｓ)−３−[(１,３−ジメチル−２−チオ
キソペルヒドロピリミジン−５−イル)チオ]−６−
[(Ｒ)−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキ
ソ−１−アザビシクロ[３.２.０]ヘプト−２−エン−２
−カルボン酸４−ニトロベンジル 参考例８ｂの方法で得られた化合物(328.3 mg)を実施例
１ｂと同様の反応と精製処理に付し、表題化合物(410 m
g)を無色固形物として得た。 ＩＲ(ＫＢr): 3383, 1778, 1759, 1529, 1512 cm^-1.¹ Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl₃)δ: 1.30(3H,d,J=7.4Hz), 1.38
(3H,d,J=6.2Hz), 1.57(1H,brs), 3.30-3.72(7H,m), 3.4
1(3H,s), 3.43(3H,s), 4.24-4.34(2H,m), 5.24(1H,d,J=
14.0Hz), 5.51(1H,d,J=14.0Hz), 7.66(2H,d,J=8.6Hz),
8.24(2H,d,J=8.6Hz).Example 8-1b (4R, 5S, 6S) -3-[(1,3-Dimethyl-2-thioxoperhydropyrimidin-5-yl) thio] -6-
[(R) -1-Hydroxyethyl] -4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-ene-2
-Nitrobenzyl carboxylate The compound (328.3 mg) obtained by the method of Reference Example 8b was subjected to the same reaction and purification treatment as in Example 1b to give the title compound (410 m
g) was obtained as a colorless solid. IR (KBr):. 3383, 1778, 1759, 1529, 1512 cm -1 1 H-NMR (CDCl 3) δ: 1.30 (3H, d, J = 7.4Hz), 1.38
(3H, d, J = 6.2Hz), 1.57 (1H, brs), 3.30-3.72 (7H, m), 3.4
1 (3H, s), 3.43 (3H, s), 4.24-4.34 (2H, m), 5.24 (1H, d, J =
14.0Hz), 5.51 (1H, d, J = 14.0Hz), 7.66 (2H, d, J = 8.6Hz),
8.24 (2H, d, J = 8.6Hz).

【０１６５】実施例８−２ｂ (４Ｒ,５Ｓ,６Ｓ)−３−[(１,３−ジメチル−２−チオ
キソペルヒドロピリミジン−５−イル)チオ]−６−
[(Ｒ)−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキ
ソ−１−アザビシクロ[３.２.０]ヘプト−２−エン−２
−カルボン酸ナトリウム 実施例８−１ｂの方法で得られた化合物(410 mg)を実施
例２ｂと同様の反応と精製処理に付し、表題化合物(175
mg)を無色泡状物として得た。 ＩＲ(ＫＢr): 3427, 1751, 1593, 1529, 1396, 1354 cm
^-1.¹ Ｈ−ＮＭＲ(Ｄ₂Ｏ)δ: 1.23(3H,d,J=7.4Hz), 1.30(3H,
d,J=6.2Hz), 3.31-3.51(4H,m), 3.31(3H,s), 3.33(3H,
s), 3.72-3.85(3H,m), 4.23-4.30(2H,m).Example 8-2b (4R, 5S, 6S) -3-[(1,3-Dimethyl-2-thioxoperhydropyrimidin-5-yl) thio] -6-
[(R) -1-Hydroxyethyl] -4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-ene-2
-Sodium carboxylate The compound (410 mg) obtained by the method of Example 8-1b was subjected to the same reaction and purification treatment as in Example 2b to give the title compound (175
mg) was obtained as a colorless foam. IR (KBr): 3427, 1751, 1593, 1529, 1396, 1354 cm
^{. -1 1 H-NMR (D} 2 O) δ: 1.23 (3H, d, J = 7.4Hz), 1.30 (3H,
d, J = 6.2Hz), 3.31-3.51 (4H, m), 3.31 (3H, s), 3.33 (3H,
s), 3.72-3.85 (3H, m), 4.23-4.30 (2H, m).

【０１６６】実施例８−３ｂ (４Ｒ,５Ｓ,６Ｓ)−３−[(１,３−ジメチル−２−チオ
キソペルヒドロピリミジン−５−イル)チオ]−６−
[(Ｒ)−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキ
ソ−１−アザビシクロ[３.２.０]ヘプト−２−エン−２
−カルボン酸１−(シクロヘキシロキシカルボニルオキ
シ)エチル 実施例８−２ｂの方法で得られた化合物(51.9 mg)を実
施例３ｂと同様の反応と精製処理に付し、表題化合物(2
4.6 mg)を無色泡状物として得た。 ＩＲ(neat): 3401, 1759, 1524, 1350, 1277 cm^-1.¹ Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl₃)δ： １．２３−２．０５（２
０Ｈ，ｍ）， ３．２６−３．７４（１３Ｈ，ｍ），
４．１８−４．３０（２Ｈ，ｍ）， ４．６１−４．６
８（１Ｈ，ｍ）， ６．８８（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．２Ｈ
ｚ）．Example 8-3b (4R, 5S, 6S) -3-[(1,3-Dimethyl-2-thioxoperhydropyrimidin-5-yl) thio] -6-
[(R) -1-Hydroxyethyl] -4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-ene-2
1- (Cyclohexyloxycarbonyloxy) ethyl carboxylate The compound (51.9 mg) obtained by the method of Example 8-2b was subjected to the same reaction and purification treatment as in Example 3b to give the title compound (2
4.6 mg) was obtained as a colorless foam. IR (neat):. 3401, 1759, 1524, 1350, 1277 cm -1 1 H-NMR (CDCl 3) δ: 1.23-2.05 (2
0H, m), 3.26-3.74 (13H, m),
4.18-4.30 (2H, m), 4.61-4.6
8 (1H, m), 6.88 (1H, q, J = 5.2H
z).

【０１６７】実施例９−１ｂ （４Ｒ,５Ｓ,６Ｓ)−６−[(Ｒ)−１−ヒドロキシエチ
ル]−４−メチル−３−[(１−メチル−２−オキソペル
ヒドロピリミジン−５−イル)チオ]−７−オキソ−１−
アザビシクロ[３.２.０]ヘプト−２−エン−２−カルボ
ン酸４−ニトロベンジル 実施例４ｂの方法で得られた化合物(164 mg)を実施例１
ｂと同様の反応と精製処理に付し、表題化合物(140 mg)
をジアステレオマーの混合物(1 : 1)である無色固形物
として得た。 ＩＲ(ＫＢr): 3425, 1770, 1645, 1635, 1523 cm^-1.¹ Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl₃)δ: 1.31(3H,d,J=7.4Hz), 1.38
(3H,d,J=6.2Hz), 2.93(3/2H,s), 2.96(3/2H,s), 3.20-
3.80(7H,m), 4.20-4.40(2H,m), 4.86(1H,brs), 5.24(1
H,d,J=13.6Hz), 5.55(1H,d,J=13.6Hz), 7.66(2H,d,J=8.
8Hz), 8.24(2H,d,J=8.8Hz).Example 9-1b (4R, 5S, 6S) -6-[(R) -1-hydroxyethyl] -4-methyl-3-[(1-methyl-2-oxoperhydropyrimidine-5- Il) thio] -7-oxo-1-
4-nitrobenzyl azabicyclo [3.2.0] hept-2-ene-2-carboxylate The compound (164 mg) obtained by the method of Example 4b was used in Example 1.
Subjected to the same reaction and purification treatment as for b, and the title compound (140 mg)
Was obtained as a colorless solid which was a mixture of diastereomers (1: 1). IR (KBr):. 3425, 1770, 1645, 1635, 1523 cm -1 1 H-NMR (CDCl 3) δ: 1.31 (3H, d, J = 7.4Hz), 1.38
(3H, d, J = 6.2Hz), 2.93 (3 / 2H, s), 2.96 (3 / 2H, s), 3.20-
3.80 (7H, m), 4.20-4.40 (2H, m), 4.86 (1H, brs), 5.24 (1
H, d, J = 13.6Hz), 5.55 (1H, d, J = 13.6Hz), 7.66 (2H, d, J = 8.
8Hz), 8.24 (2H, d, J = 8.8Hz).

【０１６８】実施例９−２ｂ (４Ｒ,５Ｓ,６Ｓ)−６−[(Ｒ)−１−ヒドロキシエチル]
−４−メチル−３−[(１−メチル−２−オキソペルヒド
ロピリミジン−５−イル)チオ]−７−オキソ−１−アザ
ビシクロ[３.２.０]ヘプト−２−エン−２−カルボン酸
ナトリウム 実施例９−１ｂの方法で得られた化合物(137 mg)を実施
例２ｂと同様の反応と精製処理に付し、表題化合物のジ
アステレオマー１(33 mg)およびジアステレオマー２(24
mg)をそれぞれ無色固形物として得た。 ジアステレオマー１ ＩＲ(ＫＢr): 3465, 1751, 1638, 1595, 1543, 1535 cm
^-1.¹ Ｈ−ＮＭＲ(Ｄ₂Ｏ)δ: 1.23(3H,d,J=7.2Hz), 1.31(3H,
d,J=6.2Hz), 2.86(3H,s), 3.18-3.80(7H,m), 4.20-4.32
(2H,m). ジアステレオマー２ ＩＲ(ＫＢr): 3390, 1751, 1637, 1597, 1535 cm^-1.¹ Ｈ−ＮＭＲ(Ｄ₂Ｏ)δ: 1.23(3H,d,J=7.2Hz), 1.30(3H,
d,J=6.4Hz), 2.89(3H,s), 3.16-3.80(6H,m), 3.48(1H,d
d,J=6.4, 2.8Hz), 4.24(1H,dd,J=8.8, 2.8Hz), 4.26(1
H,quint,J=6.4Hz).Example 9-2b (4R, 5S, 6S) -6-[(R) -1-hydroxyethyl]
-4-Methyl-3-[(1-methyl-2-oxoperhydropyrimidin-5-yl) thio] -7-oxo-1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-ene-2-carboxylic Sodium acid The compound (137 mg) obtained by the method of Example 9-1b was subjected to the same reaction and purification treatment as in Example 2b to give diastereomer 1 (33 mg) and diastereomer 2 (of the title compound. twenty four
mg) respectively as a colorless solid. Diastereomer 1 IR (KBr): 3465, 1751, 1638, 1595, 1543, 1535 cm
^{. -1 1 H-NMR (D} 2 O) δ: 1.23 (3H, d, J = 7.2Hz), 1.31 (3H,
d, J = 6.2Hz), 2.86 (3H, s), 3.18-3.80 (7H, m), 4.20-4.32
. (2H, m) diastereomer 2 IR (KBr):. 3390 , 1751, 1637, 1597, 1535 cm -1 1 H-NMR (D 2 O) δ: 1.23 (3H, d, J = 7.2Hz) , 1.30 (3H,
d, J = 6.4Hz), 2.89 (3H, s), 3.16-3.80 (6H, m), 3.48 (1H, d
d, J = 6.4, 2.8Hz), 4.24 (1H, dd, J = 8.8, 2.8Hz), 4.26 (1
H, quint, J = 6.4Hz).

【０１６９】実施例９−３ｂ (４Ｒ,５Ｓ,６Ｓ)−６−[(Ｒ)−１−ヒドロキシエチル]
−４−メチル−３−[(１−メチル−２−オキソペルヒド
ロピリミジン−５−イル)チオ]−７−オキソ−１−アザ
ビシクロ[３.２.０]ヘプト−２−エン−２−カルボン酸
１−(シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ)エチル 実施例９−２ｂの方法で得られた化合物のジアステレオ
マー１(68 mg)及びジアステレオマー２(71.7 mg)をそれ
ぞれ実施例３ｂと同様の反応と精製処理に付し、表題化
合物のジアステレオマー１(63.6 mg)及びジアステレオ
マー２(60 mg)を無色固形物としてそれぞれ得た。 ジアステレオマー１ ＩＲ(ＫＢr): 3400, 1755, 1710, 1640, 1535, 1530 cm
^-1.¹ Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl₃)δ: 1.20-2.05(10H,m), 1.28(3
H,d,J=7.0Hz), 1.34(3/2H,d,J=6.4Hz), 1.36(3/2H,d,J=
6.2Hz), 1.59(3/2H,d,J=5.2Hz), 1.61(3/2H,d,J=5.2H
z), 2.92(3/2H,s), 2.93(3/2H,s), 3.20-3.80(7H,m),
4.15-4.35(2H,m), 4.55-4.75(1H,m), 4.9(1H,brs), 6.8
8(1H,q,J=5.4Hz). ジアステレオマー２ ＩＲ(ＫＢr): 3400, 1760, 1710, 1640, 1535, 1530 cm
^-1.¹ Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl₃)δ: 1.20-2.05(10H,m), 1.28(3
H,d,J=7.0Hz), 1.34(3/2H,d,J=6.2Hz), 1.36(3/2H,d,J=
6.4Hz), 1.58(3/2H,d,J=5.1Hz), 1.61(3/2H,d,J=5.1H
z), 2.95(3H,s), 3.15-3.75(7H,m), 4.15-4.35(2H,m),
4.55-4.75(1H,m), 4.8(1H,brs), 6.88(1H,q,J=5.4Hz).Example 9-3b (4R, 5S, 6S) -6-[(R) -1-hydroxyethyl]
-4-Methyl-3-[(1-methyl-2-oxoperhydropyrimidin-5-yl) thio] -7-oxo-1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-ene-2-carboxylic 1- (Cyclohexyloxycarbonyloxy) ethyl Acid Acid Diastereomer 1 (68 mg) and diastereomer 2 (71.7 mg) of the compound obtained by the method of Example 9-2b were treated in the same manner as in Example 3b. By subjecting to a purification treatment, diastereomer 1 (63.6 mg) and diastereomer 2 (60 mg) of the title compound were obtained as colorless solids, respectively. Diastereomer 1 IR (KBr): 3400, 1755, 1710, 1640, 1535, 1530 cm
^{. -1 1 H-NMR (CDCl} 3) δ: 1.20-2.05 (10H, m), 1.28 (3
H, d, J = 7.0Hz), 1.34 (3 / 2H, d, J = 6.4Hz), 1.36 (3 / 2H, d, J =
6.2Hz), 1.59 (3 / 2H, d, J = 5.2Hz), 1.61 (3 / 2H, d, J = 5.2H
z), 2.92 (3 / 2H, s), 2.93 (3 / 2H, s), 3.20-3.80 (7H, m),
4.15-4.35 (2H, m), 4.55-4.75 (1H, m), 4.9 (1H, brs), 6.8
8 (1H, q, J = 5.4Hz). Diastereomer 2 IR (KBr): 3400, 1760, 1710, 1640, 1535, 1530 cm
^{. -1 1 H-NMR (CDCl} 3) δ: 1.20-2.05 (10H, m), 1.28 (3
H, d, J = 7.0Hz), 1.34 (3 / 2H, d, J = 6.2Hz), 1.36 (3 / 2H, d, J =
6.4Hz), 1.58 (3 / 2H, d, J = 5.1Hz), 1.61 (3 / 2H, d, J = 5.1H
z), 2.95 (3H, s), 3.15-3.75 (7H, m), 4.15-4.35 (2H, m),
4.55-4.75 (1H, m), 4.8 (1H, brs), 6.88 (1H, q, J = 5.4Hz).

【０１７０】実施例１０−１ｂ (４Ｒ,５Ｓ,６Ｓ)−３−[(１,３−ジメチル−２−オキ
ソペルヒドロピリミジン−５−イル)チオ]−６−[(Ｒ)
−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキソ−
１−アザビシクロ[３.２.０]ヘプト−２−エン−２−カ
ルボン酸４−ニトロベンジル 参考例５ｂの方法で得られた化合物(300 mg)を実施例１
ｂと同様の反応と精製処理に付し、表題化合物(453 mg)
を無色固形物として得た。 ＩＲ(ＫＢr): 3338, 1778, 1709, 1625, 1527 cm^-1.¹ Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl₃)δ: 1.31(3H,d,J=7.4Hz), 1.73
(3H,d,J=6.6Hz), 1.62(1H,brs), 2.92(3H,s), 2.95(3H,
s), 2.95-3.78(7H,m), 4.26-4.34(2H,m), 5.24(1H,d,J=
13.8Hz), 5.51(1H,d,J=13.8Hz), 7.66(2H,d,J=8.4Hz),
8.24(2H,d,J=8.4Hz).Example 10-1b (4R, 5S, 6S) -3-[(1,3-Dimethyl-2-oxoperhydropyrimidin-5-yl) thio] -6-[(R)
-1-Hydroxyethyl] -4-methyl-7-oxo-
4-Nitrobenzyl 1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-ene-2-carboxylate The compound (300 mg) obtained by the method of Reference Example 5b was used in Example 1
Subjected to the same reaction and purification treatment as for b, and the title compound (453 mg)
Was obtained as a colorless solid. IR (KBr):. 3338, 1778, 1709, 1625, 1527 cm -1 1 H-NMR (CDCl 3) δ: 1.31 (3H, d, J = 7.4Hz), 1.73
(3H, d, J = 6.6Hz), 1.62 (1H, brs), 2.92 (3H, s), 2.95 (3H,
s), 2.95-3.78 (7H, m), 4.26-4.34 (2H, m), 5.24 (1H, d, J =
13.8Hz), 5.51 (1H, d, J = 13.8Hz), 7.66 (2H, d, J = 8.4Hz),
8.24 (2H, d, J = 8.4Hz).

【０１７１】実施例１０−２ｂ (４Ｒ,５Ｓ,６Ｓ)−３−[(１,３−ジメチル−２−オキ
ソペルヒドロピリミジン−５−イル)チオ]−６−[(Ｒ)
−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキソ−
１−アザビシクロ[３.２.０]ヘプト−２−エン−２−カ
ルボン酸ナトリウム 実施例１０−１ｂの方法で得られた化合物(453 mg)を実
施例２ｂと同様の反応と精製処理に付し、表題化合物(2
57 mg)を無色泡状物として得た。 ＩＲ(ＫＢr): 3390, 1751, 1601, 1535, 1394, 1275 cm
^-1.¹ Ｈ−ＮＭＲ(Ｄ₂Ｏ)δ: 1.23(3H,d,J=7.4Hz), 1.31(3H,
d,J=6.2Hz), 2.87(3H,s), 2.89(3H,s), 3.21-3.79(7H,
m), 4.22-4.29(2H,m).Example 10-2b (4R, 5S, 6S) -3-[(1,3-Dimethyl-2-oxoperhydropyrimidin-5-yl) thio] -6-[(R)
-1-Hydroxyethyl] -4-methyl-7-oxo-
Sodium 1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-ene-2-carboxylate The compound (453 mg) obtained by the method of Example 10-1b was subjected to the same reaction and purification treatment as in Example 2b. The title compound (2
57 mg) was obtained as a colorless foam. IR (KBr): 3390, 1751, 1601, 1535, 1394, 1275 cm
^{. -1 1 H-NMR (D} 2 O) δ: 1.23 (3H, d, J = 7.4Hz), 1.31 (3H,
d, J = 6.2Hz), 2.87 (3H, s), 2.89 (3H, s), 3.21-3.79 (7H,
m), 4.22-4.29 (2H, m).

【０１７２】実施例１０−３ｂ (４Ｒ,５Ｓ,６Ｓ)−３−[(１,３−ジメチル−２−オキ
ソペルヒドロピリミジン−５−イル)チオ]−６−[(Ｒ)
−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−オキソ−
１−アザビシクロ[３.２.０]ヘプト−２−エン−２−カ
ルボン酸１−(シクロヘキシロキシカルボニルオキシ)エ
チル 実施例１０−２ｂの方法で得られた化合物(51.4 mg)を
実施例３ｂと同様の反応と精製処理に付し、表題化合物
(47.6 mg)を無色固形物として得た。 ＩＲ(ＫＢr): 3302, 1774, 1753, 1618, 1277, 1257, 1
074 cm^-1.¹ Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ: 1.21-1.98(20H,m), 2.91-2.
95(6H,m), 3.22-3.78(7H,m), 4.22-4.28(2H,m), 4.62-
4.68(1H,m), 6.89(1H,q,J=5.6Hz).Example 10-3b (4R, 5S, 6S) -3-[(1,3-Dimethyl-2-oxoperhydropyrimidin-5-yl) thio] -6-[(R)
-1-Hydroxyethyl] -4-methyl-7-oxo-
1-Azabicyclo [3.2.0] hept-2-ene-2-carboxylate 1- (cyclohexyloxycarbonyloxy) ethyl Compound (51.4 mg) obtained by the method of Example 10-2b was used as Example 3b. Subjected to the same reaction and purification treatment, the title compound
(47.6 mg) was obtained as a colorless solid. IR (KBr): 3302, 1774, 1753, 1618, 1277, 1257, 1
^{. 074 cm -1 1 H-NMR} (CDCl3) δ: 1.21-1.98 (20H, m), 2.91-2.
95 (6H, m), 3.22-3.78 (7H, m), 4.22-4.28 (2H, m), 4.62-
4.68 (1H, m), 6.89 (1H, q, J = 5.6Hz).

【０１７３】実施例１１−１ｂ (４Ｒ,５Ｓ,６Ｓ)−３−[[１,３−ビス(ピリジン−２−
イル)−２−チオキソペルヒドロピリミジン−５−イル]
チオ]−６−[(Ｒ)−１−ヒドロキシエチル]−４−メチ
ル−７−オキソ−１−アザビシクロ[３.２.０]ヘプト−
２−エン−２−カルボン酸４−ニトロベンジル 参考例９ｂの方法で得られた化合物(156 mg)を実施例１
ｂと同様の反応と精製処理に付し、表題化合物(148 mg)
を薄黄色固形物として得た。 ＩＲ(ＫＢr): 3400, 1772, 1711, 1589, 1520 cm^-1.¹ Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl₃)δ: 1.32(3H,d,J=7.6Hz), 1.37
(3H,d,J=6.2Hz), 1.62(1H,brs), 3.33(1H,dd,J=6.4, 2.
8Hz), 3.43-4.48(8H,m), 5.24(1H,d,J=13.8Hz), 5.48(1
H,d,J=13.8Hz), 7.18-7.27(2H,m), 7.59-7.78(6H,m),
8.21(2H,d,J=8.8Hz), 8.45-8.52(2H,m).Example 11-1b (4R, 5S, 6S) -3-[[1,3-bis (pyridine-2-
Yl) -2-Thioxoperhydropyrimidin-5-yl]
Thio] -6-[(R) -1-hydroxyethyl] -4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo [3.2.0] hept-
4-Nitrobenzyl 2-ene-2-carboxylate The compound (156 mg) obtained by the method of Reference Example 9b was used in Example 1.
Subjected to the same reaction and purification treatment as for b, and the title compound (148 mg)
Was obtained as a pale yellow solid. IR (KBr):. 3400, 1772, 1711, 1589, 1520 cm -1 1 H-NMR (CDCl 3) δ: 1.32 (3H, d, J = 7.6Hz), 1.37
(3H, d, J = 6.2Hz), 1.62 (1H, brs), 3.33 (1H, dd, J = 6.4, 2.
8Hz), 3.43-4.48 (8H, m), 5.24 (1H, d, J = 13.8Hz), 5.48 (1
H, d, J = 13.8Hz), 7.18-7.27 (2H, m), 7.59-7.78 (6H, m),
8.21 (2H, d, J = 8.8Hz), 8.45-8.52 (2H, m).

【０１７４】実施例１１−２ｂ (４Ｒ,５Ｓ,６Ｓ)−３−[[１,３−ビス(ピリジン−２−
イル)−２−チオキソペルヒドロピリミジン−５−イル]
チオ]−６−[(Ｒ)−１−ヒドロキシエチル]−４−メチ
ル−７−オキソ−１−アザビシクロ[３.２.０]ヘプト−
２−エン−２−カルボン酸ナトリウム 実施例１１−１ｂの方法で得られた化合物(148 mg)を実
施例２ｂと同様の反応と精製処理に付し、表題化合物(6
6.6 mg)を無色泡状物として得た。 ＩＲ(ＫＢr): 3427, 1751, 1592, 1468, 1433, 1319 cm
^-1.¹ Ｈ−ＮＭＲ(Ｄ₂Ｏ)δ: 1.25(3H,d,J=7.2Hz), 1.27(3H,
d,J=6.6Hz), 3.35-3.54(2H,m), 3.75-4.01(2H,m), 4.12
(1H,dd,J=9.4, 2.4Hz), 4.19-4.42(4H,m), 7.45-7.61(4
H,m), 7.93-8.07(2H,m), 8.48-8.53(2H,m).Example 11-2b (4R, 5S, 6S) -3-[[1,3-bis (pyridine-2-
Yl) -2-Thioxoperhydropyrimidin-5-yl]
Thio] -6-[(R) -1-hydroxyethyl] -4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo [3.2.0] hept-
Sodium 2-ene-2-carboxylate The compound (148 mg) obtained by the method of Example 11-1b was subjected to the same reaction and purification treatment as in Example 2b to give the title compound (6
6.6 mg) was obtained as a colorless foam. IR (KBr): 3427, 1751, 1592, 1468, 1433, 1319 cm
^{. -1 1 H-NMR (D} 2 O) δ: 1.25 (3H, d, J = 7.2Hz), 1.27 (3H,
d, J = 6.6Hz), 3.35-3.54 (2H, m), 3.75-4.01 (2H, m), 4.12
(1H, dd, J = 9.4, 2.4Hz), 4.19-4.42 (4H, m), 7.45-7.61 (4
H, m), 7.93-8.07 (2H, m), 8.48-8.53 (2H, m).

【０１７５】実施例１２−１ｂ (４Ｒ,５Ｓ,６Ｓ)−６−[(Ｒ)−１−ヒドロキシエチル]
−４−メチル−７−オキソ−３−[(２−オキソペルヒド
ロ−１,３−オキサジン−５−イル)チオ]−１−アザビ
シクロ[３.２.０]ヘプト−２−エン−２−カルボン酸４
−ニトロベンジル 参考例１６ｂの方法で得られた化合物(416 mg)のＴＨＦ
−メタノール溶液(1:1, 18 ml)に０℃でナトリウムメト
キシド(95 mg)を加え、０℃で１時間撹拌した。酢酸(0.
22 ml)とアセトニトリル(40 ml)を加え減圧下溶媒を約
５mlまで濃縮した。不溶物をろ去し、アセトニトリル(4
0 ml)で洗浄した。こうして得られたろ液に、０℃で(４
Ｒ,５Ｒ,６Ｓ)−３−[(ジフェニルホスホノ)オキシ]−
６−[(Ｒ)−１−ヒドロキシエチル]−４−メチル−７−
オキソ−１−アザビシクロ[３.２.０]ヘプト−２−エン
−２−カルボン酸４−ニトロベンジル(1.68 g)とジイソ
プロピルエチルアミン(0.68 ml)を加え、０℃で１時間
撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、pＨ７りん酸緩
衝液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧
下溶媒を留去して生成した固形物をろ取し酢酸エチルで
洗浄して表題化合物のジアステレオマー１(低極性) (42
7 mg)を無色固形物として得た。また、ろ液を減圧下濃
縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(担
体: シリカゲル, 50 g, 展開溶媒: 酢酸エチル-エタノ
ール, 1 : 0 → 50 : 1 → 9 : 1)で精製して、表題化
合物のジアステレオマー１(低極性) (60 mg)および表題
化合物のジアステレオマー２(高極性) (327 mg)をそれ
ぞれ無色固形物として得た。 ジアステレオマー１ ＩＲ(ＫＢr): 3521, 1761, 1703, 1524 cm^-1.¹ Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−d₆)δ: 1.10-1.25(6H,m), 3.05
-3.25(1H,m), 3.25-3.40(1H,m), 3.50-3.70(2H,m), 3.7
0-3.90(1H,m), 3.90-4.20(2H,m), 4.20-4.35(1H,m), 4.
35-4.50(1H,m), 5.08(1H,d,J=5.2Hz), 5.39(2H,ABq,J=1
4.4Hz), 7.42(1H,brs), 7.72(2H,d,J=8.6Hz), 8.24(2H,
d,J=8.6Hz). ジアステレオマー２ ＩＲ(ＫＢr): 3402, 1768, 1703, 1521, 1346 cm^-1.¹ Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−d₆)δ: 1.10-1.25(6H,m), 3.05
-3.40(2H,m), 3.50-3.70(2H,m), 3.80-3.90(1H,m), 3.9
0-4.10(1H,m), 4.15-4.35(2H,m), 4.45-4.55(1H,m), 5.
08(1H,d,J=5.2Hz), 5.40(2H,ABq,J=14.0Hz), 7.35-7.45
(1H,m), 7.72(2H,d,J=8.8Hz), 8.25(2H,d,J=8.8Hz).Example 12-1b (4R, 5S, 6S) -6-[(R) -1-hydroxyethyl]
-4-Methyl-7-oxo-3-[(2-oxoperhydro-1,3-oxazin-5-yl) thio] -1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-ene-2- Carboxylic acid 4
-Nitrobenzyl THF of the compound (416 mg) obtained by the method of Reference Example 16b
-Sodium methoxide (95 mg) was added to a methanol solution (1: 1, 18 ml) at 0 ° C, and the mixture was stirred at 0 ° C for 1 hr. Acetic acid (0.
22 ml) and acetonitrile (40 ml) were added, and the solvent was concentrated under reduced pressure to about 5 ml. The insoluble matter was removed by filtration, and acetonitrile (4
It was washed with 0 ml). The filtrate thus obtained was added to (4
R, 5R, 6S) -3-[(diphenylphosphono) oxy]-
6-[(R) -1-hydroxyethyl] -4-methyl-7-
Oxo-1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-ene-2-carboxylate 4-nitrobenzyl (1.68 g) and diisopropylethylamine (0.68 ml) were added, and the mixture was stirred at 0 ° C. for 1 hr. Ethyl acetate was added to the reaction solution, which was washed with pH7 phosphate buffer and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure and the resulting solid was collected by filtration and washed with ethyl acetate to give the diastereomer 1 of the title compound (low polarity) (42
7 mg) was obtained as a colorless solid. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by flash column chromatography (carrier: silica gel, 50 g, developing solvent: ethyl acetate-ethanol, 1: 0 → 50: 1 → 9: 1) to give the title. Diastereomer 1 of the compound (low polarity) (60 mg) and diastereomer 2 of the title compound (high polarity) (327 mg) were each obtained as colorless solids. Diastereomer 1 IR (KBr):. 3521 , 1761, 1703, 1524 cm -1 1 H-NMR (DMSO-d 6) δ: 1.10-1.25 (6H, m), 3.05
-3.25 (1H, m), 3.25-3.40 (1H, m), 3.50-3.70 (2H, m), 3.7
0-3.90 (1H, m), 3.90-4.20 (2H, m), 4.20-4.35 (1H, m), 4.
35-4.50 (1H, m), 5.08 (1H, d, J = 5.2Hz), 5.39 (2H, ABq, J = 1
4.4Hz), 7.42 (1H, brs), 7.72 (2H, d, J = 8.6Hz), 8.24 (2H,
. d, J = 8.6Hz) diastereomer 2 IR (KBr):. 3402 , 1768, 1703, 1521, 1346 cm -1 1 H-NMR (DMSO-d 6) δ: 1.10-1.25 (6H, m) , 3.05
-3.40 (2H, m), 3.50-3.70 (2H, m), 3.80-3.90 (1H, m), 3.9
0-4.10 (1H, m), 4.15-4.35 (2H, m), 4.45-4.55 (1H, m), 5.
08 (1H, d, J = 5.2Hz), 5.40 (2H, ABq, J = 14.0Hz), 7.35-7.45
(1H, m), 7.72 (2H, d, J = 8.8Hz), 8.25 (2H, d, J = 8.8Hz).

【０１７６】実施例１２−２ｂ (４Ｒ,５Ｓ,６Ｓ)−６−[(Ｒ)−１−ヒドロキシエチル]
−４−メチル−７−オキソ−３−[(２−オキソペルヒド
ロ−１,３−オキサジン−５−イル)チオ]−１−アザビ
シクロ[３.２.０]ヘプト−２−エン−２−カルボン酸ナ
トリウム 実施例１２−１ｂの方法で得られた化合物のジアステレ
オマー１(140 mg)及びジアステレオマー２(175 mg)をそ
れぞれ実施例２ｂと同様の反応と精製処理に付し、表題
化合物のジアステレオマー１(94 mg)及びジアステレオ
マー２(88 mg)を無色固形物としてそれぞれ得た。 ジアステレオマー１ ＩＲ(ＫＢr): 3425, 1749, 1699, 1595, 1394 cm^-1.¹ Ｈ−ＮＭＲ(Ｄ₂Ｏ)δ: 1.23(3H,d,J=7.2Hz), 1.30(3H,
d,J=6.4Hz), 3.20-3.40(1H,m), 3.40-3.55(2H,m), 3.60
-3.85(2H,m), 4.15-4.30(3H,m), 4.40-4.55(1H,m). ジアステレオマー２ ＩＲ(ＫＢr): 3417, 1751, 1703, 1597, 1394 cm^-1.¹ Ｈ−ＮＭＲ(Ｄ₂Ｏ)δ: 1.23(3H,d,J=7.2Hz), 1.30(3H,
d,J=6.4Hz), 3.20-3.50(2H,m), 3.49(1H,dd,J=6.0Hz an
d 2.8Hz), 3.60-3.90(2H,m), 4.15-4.45(3H,m),4.55-4.
70(1H,m).Example 12-2b (4R, 5S, 6S) -6-[(R) -1-hydroxyethyl]
-4-Methyl-7-oxo-3-[(2-oxoperhydro-1,3-oxazin-5-yl) thio] -1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-ene-2- Sodium Carboxylate Diastereomer 1 (140 mg) and diastereomer 2 (175 mg) of the compound obtained by the method of Example 12-1b were subjected to the same reaction and purification treatment as in Example 2b, respectively. Diastereomer 1 (94 mg) and diastereomer 2 (88 mg) of the compound were respectively obtained as colorless solids. Diastereomer 1 IR (KBr):. 3425 , 1749, 1699, 1595, 1394 cm -1 1 H-NMR (D 2 O) δ: 1.23 (3H, d, J = 7.2Hz), 1.30 (3H,
d, J = 6.4Hz), 3.20-3.40 (1H, m), 3.40-3.55 (2H, m), 3.60
-3.85 (2H, m), 4.15-4.30 (3H, m), 4.40-4.55 (1H, m) diastereomer 2 IR (KBr):.. 3417, 1751, 1703, 1597, 1394 cm -1 1 H _{-NMR (D 2 O) δ:} 1.23 (3H, d, J = 7.2Hz), 1.30 (3H,
d, J = 6.4Hz), 3.20-3.50 (2H, m), 3.49 (1H, dd, J = 6.0Hz an
d 2.8Hz), 3.60-3.90 (2H, m), 4.15-4.45 (3H, m), 4.55-4.
70 (1H, m).

【０１７７】実施例１２−３ｂ (４Ｒ,５Ｓ,６Ｓ)−６−[(Ｒ)−１−ヒドロキシエチル]
−４−メチル−７−オキソ−３−[(２−オキソペルヒド
ロ−１,３−オキサジン−５−イル)チオ]−１−アザビ
シクロ[３.２.０]ヘプト−２−エン−２-カルボン酸１
−(シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ)エチル 実施例１２−２ｂの方法で得られた化合物のジアステレ
オマー１(38 mg)及びジアステレオマー２(41 mg)をそれ
ぞれ実施例３ｂと同様の反応と精製処理に付し、表題化
合物のジアステレオマー１(37 mg)を無色固形物として
及びジアステレオマー２(39 mg)を淡黄色固形物として
それぞれ得た。 ジアステレオマー１ ＩＲ(ＫＢr): 3427, 1759, 1705 cm^-1.¹ Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl₃)δ: 1.10-2.10(19H,m), 3.20-3.
50(3H,m), 3.55-3.80(2H,m), 4.05-4.40(4H,m), 4.55-
4.75(1H,m), 5.35-5.45(1H,m), 6.80-6.95(1H,m). ジアステレオマー２ ＩＲ(ＫＢr): 3429, 1759, 1705 cm^-1.¹ Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl₃)δ: 1.10-2.10(19H,m), 2.20-2.
50(1H,m), 3.20-3.55(3H,m), 3.55-3.80(2H,m), 4.05-
4.40(3H,m), 4.40-4.75(2H,m), 5.94(1H,brs), 6.80-6.
95(1H,m).Example 12-3b (4R, 5S, 6S) -6-[(R) -1-hydroxyethyl]
-4-Methyl-7-oxo-3-[(2-oxoperhydro-1,3-oxazin-5-yl) thio] -1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-ene-2-- Carboxylic acid 1
-(Cyclohexyloxycarbonyloxy) ethyl Diastereomer 1 (38 mg) and diastereomer 2 (41 mg) of the compound obtained by the method of Example 12-2b were treated and purified in the same manner as in Example 3b. The diastereomer 1 (37 mg) of the title compound was obtained as a colorless solid and the diastereomer 2 (39 mg) was obtained as a pale yellow solid. Diastereomer 1 IR (KBr):. 3427 , 1759, 1705 cm -1 1 H-NMR (CDCl 3) δ: 1.10-2.10 (19H, m), 3.20-3.
50 (3H, m), 3.55-3.80 (2H, m), 4.05-4.40 (4H, m), 4.55-
4.75 (1H, m), 5.35-5.45 (1H, m), 6.80-6.95 (1H, m) diastereomer 2 IR (KBr):.. 3429, 1759, 1705 cm -1 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 1.10-2.10 (19H, m), 2.20-2.
50 (1H, m), 3.20-3.55 (3H, m), 3.55-3.80 (2H, m), 4.05-
4.40 (3H, m), 4.40-4.75 (2H, m), 5.94 (1H, brs), 6.80-6.
95 (1H, m).

【０１７８】実施例１３−１ｂ (４Ｒ,５Ｓ,６Ｓ)−６−[(Ｒ)−１−ヒドロキシエチル]
−４−メチル−３−[(３−メチル−２−オキソペルヒド
ロ−１,３−オキサジン−５−イル)チオ]−７−オキソ
−１−アザビシクロ[３.２.０]ヘプト−２−エン−２−
カルボン酸４−ニトロベンジル 参考例１８ｂの方法で得られた化合物(717 mg)を参考例
１６ｂと同様の反応に付し、５−ベンゾイルチオ−３−
メチルペルヒドロ−１,３−オキサジン−２−オンをト
リフェニルホスフィンオキシドとの混合物として得た。
引き続きこれを実施例１２−１ｂと同様の反応と精製処
理に付し、表題化合物のジアステレオマー１(低極性)
(782 mg)、および表題化合物のジアステレオマー２(高
極性) (871mg)をそれぞれ無色固形物として得た。 ジアステレオマー１ ＩＲ(ＫＢr): 3462, 1776, 1686, 1523 cm^-1.¹ Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−d₆)δ: 1.10-1.25(6H,m), 2.86
(3H,s), 3.10-3.40(2H,m), 3.50-3.80(2H,m), 3.80-4.2
0(3H,m), 4.20-4.50(2H,m), 5.10(1H,d,J=5.0Hz), 5.40
(2H,ABq,J=14.2Hz), 7.72(2H,d,J=8.6Hz), 8.25(2H,d,J
=8.6Hz). ジアステレオマー２ ＩＲ(ＫＢr): 3332, 1767, 1701, 1676, 1344 cm^-1.¹ Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-d₆)δ: 1.10-1.30(6H,m), 2.84
(3H,s), 3.20-3.50(2H,m), 3.50-3.85(2H,m), 3.85-4.1
0(2H,m), 4.10-4.35(2H,m), 4.40-4.60(1H,m), 5.10(1
H,d,J=5.2Hz), 5.40(2H,ABq,J=14.0Hz), 7.72(2H,d,J=
8.6Hz), 8.24(2H,d,J=8.6Hz).Example 13-1b (4R, 5S, 6S) -6-[(R) -1-hydroxyethyl]
-4-Methyl-3-[(3-methyl-2-oxoperhydro-1,3-oxazin-5-yl) thio] -7-oxo-1-azabicyclo [3.2.0] hept-2- En-2-
4-Nitrobenzyl Carboxylate The compound (717 mg) obtained by the method of Reference Example 18b was subjected to the same reaction as in Reference Example 16b to give 5-benzoylthio-3-.
Methylperhydro-1,3-oxazin-2-one was obtained as a mixture with triphenylphosphine oxide.
Subsequently, this was subjected to the same reaction and purification treatment as in Example 12-1b to give the diastereomer 1 of the title compound (low polarity).
(782 mg) and diastereomer 2 of the title compound (high polarity) (871 mg) were obtained as colorless solids, respectively. Diastereomer 1 IR (KBr):. 3462 , 1776, 1686, 1523 cm -1 1 H-NMR (DMSO-d 6) δ: 1.10-1.25 (6H, m), 2.86
(3H, s), 3.10-3.40 (2H, m), 3.50-3.80 (2H, m), 3.80-4.2
0 (3H, m), 4.20-4.50 (2H, m), 5.10 (1H, d, J = 5.0Hz), 5.40
(2H, ABq, J = 14.2Hz), 7.72 (2H, d, J = 8.6Hz), 8.25 (2H, d, J
= 8.6 Hz) diastereomer 2 IR (KBr):.. 3332, 1767, 1701, 1676, 1344 cm -1 1 H-NMR (DMSO-d 6) δ: 1.10-1.30 (6H, m), 2.84
(3H, s), 3.20-3.50 (2H, m), 3.50-3.85 (2H, m), 3.85-4.1
0 (2H, m), 4.10-4.35 (2H, m), 4.40-4.60 (1H, m), 5.10 (1
H, d, J = 5.2Hz), 5.40 (2H, ABq, J = 14.0Hz), 7.72 (2H, d, J =
8.6Hz), 8.24 (2H, d, J = 8.6Hz).

【０１７９】実施例１３−２ｂ (４Ｒ,５Ｓ,６Ｓ)−６−[(Ｒ)−１−ヒドロキシエチル]
−４−メチル−３−[(３−メチル−２−オキソペルヒド
ロ−１,３−オキサジン−５−イル)チオ]−７−オキソ
−１−アザビシクロ[３.２.０]ヘプト−２−エン−２−
カルボン酸ナトリウム 実施例１３−１ｂの方法で得られた化合物のジアステレ
オマー１(400 mg)及びジアステレオマー２(400 mg)をそ
れぞれ実施例２ｂと同様の反応と精製処理に付し、表題
化合物のジアステレオマー１(262 mg)及びジアステレオ
マー２(264 mg)を無色固形物としてそれぞれ得た。 ジアステレオマー１ ＩＲ(ＫＢr): 3415, 1757, 1711, 1686, 1605, 1394 cm
^-1.¹ Ｈ−ＮＭＲ(Ｄ₂Ｏ)δ: 1.23(3H,d,J=7.2Hz), 1.30(3H,
d,J=6.2Hz), 2.96(3H,s), 3.25-3.55(3H,m), 3.65-3.90
(2H,m), 4.10-4.35(3H,m), 4.35-4.50(1H,m). ジアステレオマー２¹ Ｈ−ＮＭＲ(Ｄ₂Ｏ)δ: 1.22(3H,d,J=7.2Hz), 1.30(3H,
d,J=6.4Hz), 2.94(3H,s), 3.25-3.55(3H,m), 3.70-3.90
(2H,m), 4.15-4.40(3H,m), 4.50-4.65(1H,m).Example 13-2b (4R, 5S, 6S) -6-[(R) -1-hydroxyethyl]
-4-Methyl-3-[(3-methyl-2-oxoperhydro-1,3-oxazin-5-yl) thio] -7-oxo-1-azabicyclo [3.2.0] hept-2- En-2-
Sodium Carboxylate Diastereomer 1 (400 mg) and diastereomer 2 (400 mg) of the compound obtained by the method of Example 13-1b were subjected to the same reaction and purification treatment as in Example 2b, respectively. Diastereomer 1 (262 mg) and diastereomer 2 (264 mg) of the compound were obtained as colorless solids, respectively. Diastereomer 1 IR (KBr): 3415, 1757, 1711, 1686, 1605, 1394 cm
^{. -1 1 H-NMR (D} 2 O) δ: 1.23 (3H, d, J = 7.2Hz), 1.30 (3H,
d, J = 6.2Hz), 2.96 (3H, s), 3.25-3.55 (3H, m), 3.65-3.90
(2H, m), 4.10-4.35 (3H, m), 4.35-4.50 (1H, m). Diastereomer 2 ¹ H-NMR (D ₂ O) δ: 1.22 (3H, d, J = 7.2Hz) , 1.30 (3H,
d, J = 6.4Hz), 2.94 (3H, s), 3.25-3.55 (3H, m), 3.70-3.90
(2H, m), 4.15-4.40 (3H, m), 4.50-4.65 (1H, m).

【０１８０】実施例１３−３ｂ (４Ｒ,５Ｓ,６Ｓ)−６−[(Ｒ)−１−ヒドロキシエチル]
−４−メチル−３−[(３−メチル−２−オキソペルヒド
ロ−１,３−オキサジン−５−イル)チオ]−７−オキソ
−１−アザビシクロ[３.２.０]ヘプト−２−エン−２−
カルボン酸１−(シクロヘキシルオキシカルボニルオキ
シ)エチル 実施例１３−２ｂの方法で得られた化合物のジアステレ
オマー１(80 mg)及びジアステレオマー２(71 mg)をそれ
ぞれ実施例３ｂと同様の反応と精製処理に付し、表題化
合物のジアステレオマー１(92 mg)及びジアステレオマ
ー２(86 mg)を無色固形物としてそれぞれ得た。 ジアステレオマー１ ＩＲ(ＫＢr): 3423, 1761, 1705 cm^-1.¹ Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl₃)δ: 1.10-2.10(19H,m), 2.20-2.
50(1H,m), 3.00(3H,s),3.10-3.85(5H,m), 4.00-4.40(4
H,m), 4.50-4.75(1H,m), 6.80-7.00(1H,m). ジアステレオマー２ ＩＲ(ＫＢr): 3431, 1759, 1689 cm^-1.¹ Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl₃)δ: 1.20-2.10(19H,m), 2.25-2.
55(1H,m), 2.98(1.5H,s), 2.99(1.5H,s), 3.20-3.65(4
H,m), 3.70-3.85(1H,m), 4.10-4.35(3H,m), 4.35-4.50
(1H,m), 4.55-4.75(1H,m), 6.88(1H,q,J=5.4Hz).Example 13-3b (4R, 5S, 6S) -6-[(R) -1-hydroxyethyl]
-4-Methyl-3-[(3-methyl-2-oxoperhydro-1,3-oxazin-5-yl) thio] -7-oxo-1-azabicyclo [3.2.0] hept-2- En-2-
1- (Cyclohexyloxycarbonyloxy) ethyl Carboxylate Diastereomer 1 (80 mg) and diastereomer 2 (71 mg) of the compound obtained by the method of Example 13-2b were each reacted in the same manner as in Example 3b. And purified to obtain diastereomer 1 (92 mg) and diastereomer 2 (86 mg) of the title compound as colorless solids, respectively. Diastereomer 1 IR (KBr):. 3423 , 1761, 1705 cm -1 1 H-NMR (CDCl 3) δ: 1.10-2.10 (19H, m), 2.20-2.
50 (1H, m), 3.00 (3H, s), 3.10-3.85 (5H, m), 4.00-4.40 (4
. H, m), 4.50-4.75 ( 1H, m), 6.80-7.00 (1H, m) diastereomer 2 IR (KBr):. 3431 , 1759, 1689 cm -1 1 H-NMR (CDCl 3) δ : 1.20-2.10 (19H, m), 2.25-2.
55 (1H, m), 2.98 (1.5H, s), 2.99 (1.5H, s), 3.20-3.65 (4
H, m), 3.70-3.85 (1H, m), 4.10-4.35 (3H, m), 4.35-4.50
(1H, m), 4.55-4.75 (1H, m), 6.88 (1H, q, J = 5.4Hz).

【０１８１】実施例１４−１ｂ (４Ｒ,５Ｓ,６Ｓ)−６−[(Ｒ)−１−ヒドロキシエチル]
−４−メチル−７−オキソ−３−[(２−オキソペルヒド
ロ−１,３−チアジン−５−イル)チオ]−１−アザビシ
クロ[３.２.０]ヘプト−２−エン−２−カルボン酸４−
ニトロベンジル 参考例２２ｂの方法で得られた化合物(216 mg)を実施例
１２−１ｂと同様の反応と精製処理に付し、表題化合物
のジアステレオマー１(低極性) (113 mg)、および表題
化合物のジアステレオマー２(高極性) (170 mg)をそれ
ぞれ無色固形物として得た。 ジアステレオマー１ ＩＲ(ＫＢr): 3425, 1768, 1705, 1641, 1522, 1344 cm
^-1.¹ Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−d₆)δ: 1.10-1.30(6H,m), 3.10
-3.70(6H,m), 3.85-4.10(2H,m), 4.20-4.35(1H,m), 5.1
0(1H,d,J=5.0Hz), 5.60(2H,ABq,J=14.0Hz), 7.74(2H,d,
J=8.6Hz), 8.20-8.30(3H,m). ジアステレオマー２ ＩＲ(ＫＢr): 3425, 1759, 1707, 1643, 1520, 1342 cm
^-1.¹ Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−d₆)δ: 1.10-1.25(6H,m), 3.10
-3.70(6H,m), 3.80-4.10(2H,m), 4.20-4.30(1H,m), 5.1
0(1H,d,J=5.2Hz), 5.40(2H,ABq,J=14.0Hz), 7.73(2H,d,
J=8.6Hz), 8.15-8.30(3H,m).Example 14-1b (4R, 5S, 6S) -6-[(R) -1-hydroxyethyl]
-4-Methyl-7-oxo-3-[(2-oxoperhydro-1,3-thiazin-5-yl) thio] -1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-ene-2- Carboxylic acid 4-
Nitrobenzyl The compound (216 mg) obtained by the method of Reference Example 22b was subjected to the same reaction and purification treatment as in Example 12-1b to give diastereomer 1 (low polarity) (113 mg) of the title compound, and Diastereomer 2 (high polarity) (170 mg) of the title compound was obtained as a colorless solid. Diastereomer 1 IR (KBr): 3425, 1768, 1705, 1641, 1522, 1344 cm
^{. -1 1 H-NMR (DMSO} -d 6) δ: 1.10-1.30 (6H, m), 3.10
-3.70 (6H, m), 3.85-4.10 (2H, m), 4.20-4.35 (1H, m), 5.1
0 (1H, d, J = 5.0Hz), 5.60 (2H, ABq, J = 14.0Hz), 7.74 (2H, d,
J = 8.6Hz), 8.20-8.30 (3H, m). Diastereomer 2 IR (KBr): 3425, 1759, 1707, 1643, 1520, 1342 cm
^{. -1 1 H-NMR (DMSO} -d 6) δ: 1.10-1.25 (6H, m), 3.10
-3.70 (6H, m), 3.80-4.10 (2H, m), 4.20-4.30 (1H, m), 5.1
0 (1H, d, J = 5.2Hz), 5.40 (2H, ABq, J = 14.0Hz), 7.73 (2H, d,
J = 8.6Hz), 8.15-8.30 (3H, m).

【０１８２】実施例１４−２ｂ (４Ｒ,５Ｓ,６Ｓ)−６−[(Ｒ)−１−ヒドロキシエチル]
−４−メチル−７−オキソ−３−[(２−オキソペルヒド
ロ−１,３−チアジン−５−イル)チオ]−１−アザビシ
クロ[３.２.０]ヘプト−２−エン−２−カルボン酸ナト
リウム 実施例１４−１ｂの方法で得られた化合物のジアステレ
オマー１(110 mg)及びジアステレオマー２(167 mg)をそ
れぞれ実施例２ｂと同様の反応と精製処理に付し、表題
化合物のジアステレオマー１(61 mg)及びジアステレオ
マー２(87 mg)を無色固形物としてそれぞれ得た。 ジアステレオマー１ ＩＲ(ＫＢr): 3431, 1749, 1637, 1599 cm^-1.¹ Ｈ−ＮＭＲ(Ｄ₂Ｏ)δ: 1.24(3H,d,J=7.4Hz), 1.30(3H,
d,J=6.4Hz), 3.15-3.30(1H,m), 3.30-3.55(4H,m), 3.65
-3.95(2H,m), 4.15-4.35(2H,m). ジアステレオマー２ ＩＲ(ＫＢr): 3437, 1749, 1637, 1597 cm^-1.¹ Ｈ−ＮＭＲ(Ｄ₂Ｏ)δ: 1.24(3H,d,J=7.2Hz), 1.31(3H,
d,J=6.4Hz), 3.15-3.30(1H,m), 3.30-3.75(5H,m), 3.75
-3.95(1H,m), 4.20-4.35(2H,m).Example 14-2b (4R, 5S, 6S) -6-[(R) -1-hydroxyethyl]
-4-Methyl-7-oxo-3-[(2-oxoperhydro-1,3-thiazin-5-yl) thio] -1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-ene-2- Sodium Carboxylate Diastereomer 1 (110 mg) and diastereomer 2 (167 mg) of the compound obtained by the method of Example 14-1b were subjected to the same reaction and purification treatment as in Example 2b, respectively. Diastereomer 1 (61 mg) and diastereomer 2 (87 mg) of the compound were respectively obtained as colorless solids. Diastereomer 1 IR (KBr):. 3431 , 1749, 1637, 1599 cm -1 1 H-NMR (D 2 O) δ: 1.24 (3H, d, J = 7.4Hz), 1.30 (3H,
d, J = 6.4Hz), 3.15-3.30 (1H, m), 3.30-3.55 (4H, m), 3.65
-3.95 (2H, m), 4.15-4.35 (2H, m) diastereomer 2 IR (KBr):.. 3437, 1749, 1637, 1597 cm -1 1 H-NMR (D 2 O) δ: 1.24 ( 3H, d, J = 7.2Hz), 1.31 (3H,
d, J = 6.4Hz), 3.15-3.30 (1H, m), 3.30-3.75 (5H, m), 3.75
-3.95 (1H, m), 4.20-4.35 (2H, m).

【０１８３】実施例１４−３ｂ (4R,5S,6S)-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-4-メチル-7-
オキソ-3-[(2-オキソペルヒドロ-1,3-チアジン-5-イル)
チオ]-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボ
ン酸 1-(シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ)エチ
ル 実施例１４−２ｂの方法で得られたジアステレオマー１
(17 mg) およびジアステレオマー２ (25 mg) を実施例
３ｂと同様の反応と精製処理に付し、表題化合物のジア
ステレオマー１ (18 mg) およびジアステレオマー２ (2
5 mg) を無色固形物としてそれぞれ得た。 ジアステレオマー１ IR (KBr): 3421, 1759, 1639 cm^-1.¹ H-NMR (CDCl₃) δ: 1.15-2.05 (19 H, m), 2.15-2.35
(1 H, m), 3.00-3.55 (5H, m), 3.55-3.90 (2 H, m),
4.15-4.35 (2 H, m), 4.55-4.75 (1 H, m), 6.35-6.50
(1 H, m), 6.88 (1 H, q, J = 5.6 Hz). ジアステレオマー２ IR (KBr): 3433, 1759, 1643 cm^-1.¹ H-NMR (CDCl₃) δ: 1.10-2.10 (19 H, m), 2.40-2.70
(1 H, m), 3.05-3.80 (7H, m), 4.10-4.35 (2 H, m),
4.55-4.75 (1 H, m), 6.65-6.80 (1 H, m), 6.80-6.95
(1 H, m).Example 14-3b (4R, 5S, 6S) -6-[(R) -1-hydroxyethyl] -4-methyl-7-
Oxo-3-[(2-oxoperhydro-1,3-thiazin-5-yl)
1- (Cyclohexyloxycarbonyloxy) ethyl Thio] -1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-ene-2-carboxylate Diastereomer 1 obtained by the method of Example 14-2b
(17 mg) and diastereomer 2 (25 mg) were subjected to the same reaction and purification treatment as in Example 3b to give diastereomer 1 (18 mg) and diastereomer 2 (2
5 mg) was obtained as a colorless solid. Diastereomer 1 IR (KBr):. 3421 , 1759, 1639 cm -1 1 H-NMR (CDCl 3) δ: 1.15-2.05 (19 H, m), 2.15-2.35
(1 H, m), 3.00-3.55 (5H, m), 3.55-3.90 (2 H, m),
4.15-4.35 (2 H, m), 4.55-4.75 (1 H, m), 6.35-6.50
. (1 H, m), 6.88 (1 H, q, J = 5.6 Hz) diastereomer 2 IR (KBr):. 3433 , 1759, 1643 cm -1 1 H-NMR (CDCl 3) δ: 1.10- 2.10 (19 H, m), 2.40-2.70
(1 H, m), 3.05-3.80 (7H, m), 4.10-4.35 (2 H, m),
4.55-4.75 (1 H, m), 6.65-6.80 (1 H, m), 6.80-6.95
(1 H, m).

【０１８４】実施例１５−１ｂ (4R,5S,6S)-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-4-メチル-3-
[(3-メチル-2-オキソペルヒドロ-1,3-チアジン-5-イル)
チオ]-7-オキソ-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-
2-カルボン酸4-ニトロベンジル 5-ベンゾイルチオ-3-メチルペルヒドロ-1,3-チアジン-2
-オン (763 mg) を実施例１２−１ｂと同様の反応と精
製処理に付し、表題化合物のジアステレオマー１(398 m
g)、およびジアステレオマー２ (325 mg) を無色固形物
としてそれぞれ得た。 ジアステレオマー１ IR (KBr): 3471, 1776, 1709, 1622, 1524, 1338 cm^-1.¹ H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.10-1.25 (6 H, m), 2.93 (3
H, m), 3.10-3.35 (2 H,m), 3.40-3.85 (4 H, m), 3.85
-4.10 (2 H, m), 4.25-4.40 (1 H, m), 5.10 (1H, d, J
=5.4 Hz), 5.39 (2 H, ABq, J = 14.0 Hz), 7.73 (2 H,
d, J = 8.8 Hz), 8.24 (2 H, d, J = 8.8 Hz). ジアステレオマー２ IR (KBr): 3440, 1770, 1711, 1626, 1340 cm^-1.¹ H-NMR (DMSO-d₆) δ： １．１０−１．２５ （６
Ｈ， ｍ）， ２．９１ （３ Ｈ， ｓ）， ３．１
０−３．３５ （２ Ｈ，ｍ）， ３．４０−３．７５
（４ Ｈ， ｍ）， ３．８０−４．１０ （２
Ｈ， ｍ）， ４．２５−４．３５ （１ Ｈ，
ｍ）， ５．１１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ５．２
Ｈｚ）， ５．３９ （２ Ｈ， ＡＢｑ， Ｊ ＝
１４．２ Ｈｚ）， ７．７２ （２ Ｈ， ｄ， Ｊ
＝ ８．８ Ｈｚ）， ８．２４ （２ Ｈ， ｄ，
Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ）．Example 15-1b (4R, 5S, 6S) -6-[(R) -1-hydroxyethyl] -4-methyl-3-
[(3-methyl-2-oxoperhydro-1,3-thiazin-5-yl)
Thio] -7-oxo-1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-ene-
2-Carboxylic acid 4-nitrobenzyl 5-benzoylthio-3-methylperhydro-1,3-thiazine-2
-One (763 mg) was subjected to the same reaction and purification treatment as in Example 12-1b to give the diastereomer 1 (398 m of the title compound).
g) and diastereomer 2 (325 mg) were obtained as colorless solids, respectively. Diastereomer 1 IR (KBr):. 3471 , 1776, 1709, 1622, 1524, 1338 cm -1 1 H-NMR (DMSO-d 6) δ: 1.10-1.25 (6 H, m), 2.93 (3
H, m), 3.10-3.35 (2 H, m), 3.40-3.85 (4 H, m), 3.85
-4.10 (2 H, m), 4.25-4.40 (1 H, m), 5.10 (1H, d, J
= 5.4 Hz), 5.39 (2 H, ABq, J = 14.0 Hz), 7.73 (2 H,
. d, J = 8.8 Hz) , 8.24 (2 H, d, J = 8.8 Hz) diastereomer 2 IR (KBr):. 3440 , 1770, 1711, 1626, 1340 cm -1 1 H-NMR (DMSO- d ₆ ) δ: 1.10-1.25 (6
H, m), 2.91 (3 H, s), 3.1
0-3.35 (2 H, m), 3.40-3.75
(4 H, m), 3.80-4.10 (2
H, m), 4.25-4.35 (1 H,
m), 5.11 (1H, d, J = 5.2)
Hz), 5.39 (2 H, ABq, J =
14.2 Hz), 7.72 (2 H, d, J
= 8.8 Hz), 8.24 (2 H, d,
J = 8.8 Hz).

【０１８５】実施例１５−２ｂ （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル]-4-メチル-3-[(3-メチル-2-オキソペルヒドロ-
1,3-チアジン-5-イル)チオ]-7-オキソ-1-アザビシクロ
[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボン酸ナトリウム 実施例１５−１ｂの方法で得られたジアステレオマー１
(393 mg) およびジアステレオマー２ (319 mg) を実
施例２ｂと同様の反応と精製処理に付し、表題化合物の
ジアステレオマー１ (259 mg) およびジアステレオマ
ー２ (201 mg)を無色固形物としてそれぞれ得た。 ジアステレオマー１ IR (KBr): 3423, 1743, 1622, 1601 cm^-1.¹ H-NMR (D₂O) δ: 1.24 (3 H, d, J = 7.4 Hz), 1.30
(3 H, d, J = 6.6 Hz), 3.05 (3 H, s), 3.10-3.65 (5
H, m), 3.70-4.00 (2 H, m), 4.20-4.35 (2 H, m). ジアステレオマー２ IR (KBr): 3408, 1745. 1641, 1599 cm^-1.¹ H-NMR (D₂O) δ: 1.24 (3 H, d, J = 7.2 Hz), 1.31
(3 H, d, J = 6.2 Hz), 3.02 (3 H, s), 3.23 (1 H, d
d, J = 12.2 Hz and 8.2 Hz), 3.40-3.60 (4 H, m), 3.
65-3.80 (1 H, m), 3.80-4.00 (1 H, m), 4.20-4.35 (2
H, m).Example 15-2b (4R, 5S, 6S) -6-[(R) -1-hydroxyethyl] -4-methyl-3-[(3-methyl-2-oxoperhydro-
1,3-thiazin-5-yl) thio] -7-oxo-1-azabicyclo
[3.2.0] Sodium hept-2-ene-2-carboxylate Diastereomer 1 obtained by the method of Example 15-1b
(393 mg) and diastereomer 2 (319 mg) were subjected to the same reaction and purification treatment as in Example 2b, and diastereomer 1 (259 mg) and diastereomer 2 (201 mg) of the title compound were colorless. Obtained as a solid, respectively. Diastereomer 1 IR (KBr):. 3423 , 1743, 1622, 1601 cm -1 1 H-NMR (D 2 O) δ: 1.24 (3 H, d, J = 7.4 Hz), 1.30
(3 H, d, J = 6.6 Hz), 3.05 (3 H, s), 3.10-3.65 (5
. H, m), 3.70-4.00 ( 2 H, m), 4.20-4.35 (2 H, m) diastereomer 2 IR (KBr):. 3408 , 1745. 1641, 1599 cm -1 1 H-NMR ( D ₂ O) δ: 1.24 (3 H, d, J = 7.2 Hz), 1.31
(3 H, d, J = 6.2 Hz), 3.02 (3 H, s), 3.23 (1 H, d
d, J = 12.2 Hz and 8.2 Hz), 3.40-3.60 (4 H, m), 3.
65-3.80 (1 H, m), 3.80-4.00 (1 H, m), 4.20-4.35 (2
H, m).

【０１８６】実施例１５−３ｂ (4R,5S,6S)-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-4-メチル-3-
[(3-メチル-2-オキソペルヒドロ-1,3-チアジン-5-イル)
チオ]-7-オキソ-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-
2-カルボン酸1-(シクロヘキシルオキシカルボニルオキ
シ)エチル 実施例１５−２ｂの方法で得られたジアステレオマー１
(70 mg) およびジアステレオマー２ (71 mg) を実施例
３ｂと同様の反応と精製処理に付し、表題化合物のジア
ステレオマー１ (72 mg) およびジアステレオマー２ (7
1 mg) を無色固形物としてそれぞれ得た。 ジアステレオマー１ IR (KBr): 3423, 2937, 1761, 1630, 1276 cm^-1.¹ H-NMR (CDCl₃) δ: 1.20-2.10 (20 H, m), 2.95-3.10
(1 H, m), 3.07 (3 H, s), 3.25-3.70 (5 H, m), 3.70-
3.95 (1 H, m), 4.15-4.35 (2 H, m), 4.55-4.75(1 H,
m), 6.80-6.95 (1 H, m). ジアステレオマー２ IR (KBr): 3439, 2987, 1761, 1628, 1275 cm^-1.¹ H-NMR (CDCl₃) δ: 1.20-2.10 (19 H, m), 2.52 (1 H,
brs), 3.04 (3 H, s),3.10-3.65 (6 H, m), 3.65-3.90
(1 H, m), 4.15-4.35 (2 H, m), 4.55-4.75 (1H, m),
6.88 (1 H, q, J = 5.4 Hz).Example 15-3b (4R, 5S, 6S) -6-[(R) -1-hydroxyethyl] -4-methyl-3-
[(3-methyl-2-oxoperhydro-1,3-thiazin-5-yl)
Thio] -7-oxo-1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-ene-
1- (Cyclohexyloxycarbonyloxy) ethyl 2-carboxylate Diastereomer 1 obtained by the method of Example 15-2b
(70 mg) and diastereomer 2 (71 mg) were subjected to the same reaction and purification treatment as in Example 3b to give diastereomer 1 (72 mg) and diastereomer 2 (7) of the title compound.
1 mg) was obtained as a colorless solid. Diastereomer 1 IR (KBr):. 3423 , 2937, 1761, 1630, 1276 cm -1 1 H-NMR (CDCl 3) δ: 1.20-2.10 (20 H, m), 2.95-3.10
(1 H, m), 3.07 (3 H, s), 3.25-3.70 (5 H, m), 3.70-
3.95 (1 H, m), 4.15-4.35 (2 H, m), 4.55-4.75 (1 H,
. m), 6.80-6.95 (1 H , m) diastereomer 2 IR (KBr):. 3439 , 2987, 1761, 1628, 1275 cm -1 1 H-NMR (CDCl 3) δ: 1.20-2.10 (19 H, m), 2.52 (1 H,
brs), 3.04 (3 H, s), 3.10-3.65 (6 H, m), 3.65-3.90
(1 H, m), 4.15-4.35 (2 H, m), 4.55-4.75 (1 H, m),
6.88 (1 H, q, J = 5.4 Hz).

【０１８７】実施例１６−１ｂ (4R,5S,6S)-3-[(3-シアノメチル-2-オキソペルヒドロ-
1,3-チアジン-5-イル)チオ]-6-[(R)-1-ヒドロキシエチ
ル]-4-メチル-7-オキソ-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-
2-エン-2-カルボン酸 4-ニトロベンジル 5-ベンゾイルチオ-3-シアノメチルペルヒドロ-1,3-チア
ジン-2-オン (850 mg)を実施例１２−１ｂと同様の反応
と精製処理に付し、表題化合物のジアステレオマー１(5
44 mg)、およびジアステレオマー２(347 mg) を無色固
形物としてそれぞれ得た。 ジアステレオマー１ IR (KBr): 3431, 1770, 1711, 1522, 1344, 1213 cm^-1.¹ H-NMR (CDCl₃) δ: 1.33 (3 H, d, J = 7.8 Hz), 1.37
(3 H, d, J = 6.6 Hz),3.10-3.50 (4 H, m), 3.61 (1
H, dd, J = 12.2 Hz and 9.8 Hz), 3.70-4.00 (2 H,
m), 4.20-4.40 (2 H, m), 4.42 (2 H, ABq, J = 17.6 H
z), 5.38 (2 H, ABq, J = 14.0 Hz), 7.66 (2 H, d, J
= 8.4 Hz), 8.24 (2 H, d, J = 8.4 Hz). ジアステレオマー２ IR (KBr): 3431, 1770, 1711, 1629, 1522, 1344, 1213
cm^-1．¹ H-NMR (CDCl₃) δ: 1.33 (3 H, d, J = 7.2 Hz), 1.36
(3 H, d, J = 6.2 Hz),3.28 (2 H, d, J = 6.6 Hz),
3.35 (1 H, dd, J = 6.6 Hz and 1.4 Hz), 3.51(1 H, d
q, J = 9.6 Hz and 7.2 Hz), 3.60-3.70 (2 H, m), 3.7
0-3.90 (1 H, m), 4.29 (1 H, dq, J = 7.2 Hz and 6.2
Hz), 4.38 (1 H, dd, J = 9.6 Hz and 2.8 Hz), 4.45
(2 H, ABq, J = 17.6 Hz), 5.37 (2 H, ABq, J = 13.6
Hz), 7.65(2 H, d, J = 8.8 Hz), 8.25 (2 H, d, J =
8.8 Hz).Example 16-1b (4R, 5S, 6S) -3-[(3-Cyanomethyl-2-oxoperhydro-
1,3-thiazin-5-yl) thio] -6-[(R) -1-hydroxyethyl] -4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo [3.2.0] hept-
2-Ene-2-carboxylic acid 4-nitrobenzyl 5-benzoylthio-3-cyanomethylperhydro-1,3-thiazin-2-one (850 mg) was treated and purified in the same manner as in Example 12-1b. The diastereomer 1 (5
44 mg) and diastereomer 2 (347 mg) were obtained as colorless solids, respectively. Diastereomer 1 IR (KBr):. 3431 , 1770, 1711, 1522, 1344, 1213 cm -1 1 H-NMR (CDCl 3) δ: 1.33 (3 H, d, J = 7.8 Hz), 1.37
(3 H, d, J = 6.6 Hz), 3.10-3.50 (4 H, m), 3.61 (1
H, dd, J = 12.2 Hz and 9.8 Hz), 3.70-4.00 (2 H,
m), 4.20-4.40 (2 H, m), 4.42 (2 H, ABq, J = 17.6 H
z), 5.38 (2 H, ABq, J = 14.0 Hz), 7.66 (2 H, d, J
= 8.4 Hz), 8.24 (2 H, d, J = 8.4 Hz). Diastereomer 2 IR (KBr): 3431, 1770, 1711, 1629, 1522, 1344, 1213
cm ^-1 . ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 1.33 (3 H, d, J = 7.2 Hz), 1.36
(3 H, d, J = 6.2 Hz), 3.28 (2 H, d, J = 6.6 Hz),
3.35 (1 H, dd, J = 6.6 Hz and 1.4 Hz), 3.51 (1 H, d
q, J = 9.6 Hz and 7.2 Hz), 3.60-3.70 (2 H, m), 3.7
0-3.90 (1 H, m), 4.29 (1 H, dq, J = 7.2 Hz and 6.2
Hz), 4.38 (1 H, dd, J = 9.6 Hz and 2.8 Hz), 4.45
(2 H, ABq, J = 17.6 Hz), 5.37 (2 H, ABq, J = 13.6
Hz), 7.65 (2 H, d, J = 8.8 Hz), 8.25 (2 H, d, J =
8.8 Hz).

【０１８８】実施例１６−２ｂ (4R,5S,6S)-3-[(3-シアノメチル-2-オキソペルヒドロ-
1,3-チアジン-5-イル)チオ]-6-[(R)-1-ヒドロキシエチ
ル]-4-メチル-7-オキソ-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-
2-エン-2-カルボン酸ナトリウム 実施例１６−１ｂの方法で得られたジアステレオマー１
(530 mg) およびジアステレオマー２ (325 mg) を実
施例２ｂと同様の反応と精製処理に付し、表題化合物の
ジアステレオマー１ (310 mg) およびジアステレオマー
２ (191 mg) を無色固形物としてそれぞれ得た。 ジアステレオマー１ IR (KBr): 3429, 1749, 1605, 1394 cm^-1.¹ H-NMR (D₂O) δ: 1.24 (3 H, d, J = 7.2 Hz), 1.30
(3 H, d, J = 6.2 Hz), 3.20-3.55 (4 H, m), 3.71 (1
H, dd, J = 13.4 Hz and 9.0 Hz), 3.90-4.10 (2H, m),
4.20-4.30 (2 H, m), 4.51 (2 H, s). ジアステレオマー２ IR (KBr): 3431, 1751, 1605, 1394 cm^-1.¹ H-NMR (D₂O) δ: 1.25 (3 H, d, J = 7.2 Hz), 1.31
(3 H, d, J = 6.4 Hz), 3.30 (1 H, dd, J = 12.4 Hz a
nd 8.0 Hz), 3.40-3.60 (2 H, m), 3.67 (1 H, dd, J =
13.2 Hz and 7.4 Hz), 3.80-4.10 (2 H, m), 4.20-4.3
5 (2 H, m), 4.49(2 H, ABq, J = 17.6 Hz). 実施例化合物の化学構造式は次の通りである。Example 16-2b (4R, 5S, 6S) -3-[(3-Cyanomethyl-2-oxoperhydro-
1,3-thiazin-5-yl) thio] -6-[(R) -1-hydroxyethyl] -4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo [3.2.0] hept-
Sodium 2-ene-2-carboxylate Diastereomer 1 obtained by the method of Example 16-1b
(530 mg) and diastereomer 2 (325 mg) were subjected to the same reaction and purification treatment as in Example 2b to give diastereomer 1 (310 mg) and diastereomer 2 (191 mg) of the title compound as colorless. Obtained as a solid, respectively. Diastereomer 1 IR (KBr):. 3429 , 1749, 1605, 1394 cm -1 1 H-NMR (D 2 O) δ: 1.24 (3 H, d, J = 7.2 Hz), 1.30
(3 H, d, J = 6.2 Hz), 3.20-3.55 (4 H, m), 3.71 (1
H, dd, J = 13.4 Hz and 9.0 Hz), 3.90-4.10 (2H, m),
4.20-4.30 (2 H, m), 4.51 (2 H, s) diastereomer 2 IR (KBr):.. 3431, 1751, 1605, 1394 cm -1 1 H-NMR (D 2 O) δ: 1.25 (3 H, d, J = 7.2 Hz), 1.31
(3 H, d, J = 6.4 Hz), 3.30 (1 H, dd, J = 12.4 Hz a
nd 8.0 Hz), 3.40-3.60 (2 H, m), 3.67 (1 H, dd, J =
13.2 Hz and 7.4 Hz), 3.80-4.10 (2 H, m), 4.20-4.3
5 (2 H, m), 4.49 (2 H, ABq, J = 17.6 Hz). The chemical structural formulas of the example compounds are as follows.

【化５７】 Embedded image

【０１８９】〔試験例〕本発明の化合物（Ｉ）およびそ
の塩はスペクトルの広い抗菌活性を有し、人および動物
における病原性細菌により生ずる種々の疾病の予防なら
びに治療のために使用されうる。 〔測定方法〕 試験例 最小発育阻止濃度（ＭＩＣ） 試験化合物の最小発育阻止濃度〔ＭＩＣ：minimal inh
ibitory concentration)(単位：μg／ml)〕は寒天希釈
法(agar dilution method)により決定された。即ち、
段階希釈法により希釈した試験化合物の水溶液０.２５m
lをシャーレ(petridish)に注ぎ、次にミューラーヒント
ン アガー（Muller−Hinton agar）９.７５mlを注いで
混ぜる（ＭＨ培地）。あるいは、段階希釈法により希釈
した試験化合物の水溶液０.２５mlをシャーレ(petridis
h)に注ぎ、次に馬血清、ヘミンおよびニコチンアミドア
デニンジヌクレオチドを含むミューラーヒントン アガ
ー（Muller−Hinton agar）９.７５mlを注いで混ぜる
〔Ｓ−ＭＨ培地。馬血清（５％）、ヘミン（１０μg／m
l）およびニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（２
０μg／ml）〕。その混合寒天プレート上に、試験菌の
懸濁液(約１０⁶ ＣＦＵ／ml)を塗沫する。３７℃で一
夜培養(incubation)した後、試験菌の増殖を完全に阻止
する試験化合物の最低濃度を、ＭＩＣとする。TEST EXAMPLE The compound (I) of the present invention and a salt thereof have a broad spectrum of antibacterial activity and can be used for the prevention and treatment of various diseases caused by pathogenic bacteria in humans and animals. [Measurement method] Test example Minimum growth inhibitory concentration (MIC) Minimum growth inhibitory concentration of test compound [MIC: minimal inh
ibitory concentration (unit: μg / ml)] was determined by an agar dilution method. That is,
0.25m aqueous solution of test compound diluted by serial dilution method
Pour l into a petridish, then pour and mix 9.75 ml of Muller-Hinton agar (MH medium). Alternatively, 0.25 ml of an aqueous solution of the test compound diluted by the serial dilution method is used for petridis (petridis).
h), then 9.75 ml of Muller-Hinton agar containing horse serum, hemin and nicotinamide adenine dinucleotide is poured and mixed [S-MH medium. Horse serum (5%), hemin (10 μg / m
l) and nicotinamide adenine dinucleotide (2
0 μg / ml)]. A suspension of the test strain (about 10 ⁶ CFU / ml) is spread on the mixed agar plate. After overnight incubation at 37 ° C., the MIC is the lowest concentration of test compound that completely inhibits the growth of the test organism.

【表１】 以上の結果から、本発明のカルバペネム化合物が臨床上
重要視されている菌株に対して優れた抗菌作用を持つこ
とは明らかである。[Table 1] From the above results, it is clear that the carbapenem compound of the present invention has excellent antibacterial activity against strains that are regarded as clinically important.

【０１９０】[0190]

【発明の効果】本発明で得られる新規なカルバペネム化
合物（I）は、たとえばスペクトルの広い抗菌活性を有
するなどの抗菌剤として優れた性質を有するので、本発
明は臨床上有用な新しい抗菌剤を提供することができ
る。The novel carbapenem compound (I) obtained according to the present invention has excellent properties as an antibacterial agent having, for example, a broad spectrum antibacterial activity. Therefore, the present invention provides a novel clinically useful antibacterial agent. Can be provided.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 519/00 ３１１ Ｃ０７Ｄ 519/00 ３１１ //(Ｃ０７Ｄ 519/00 487:04 513:04） (Ｃ０７Ｄ 519/00 487:04 498:04） (Ｃ０７Ｄ 519/00 487:04） ─────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of the front page (51) Int.Cl. ⁶ Identification code Internal reference number FI Technical display location C07D 519/00 311 C07D 519/00 311 // (C07D 519/00 487: 04 513: 04) ( C07D 519/00 487: 04 498: 04) (C07D 519/00 487: 04)

Claims (18)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項１】式： 【化１】 〔式中、Ｒ¹は置換されていてもよい低級アルキル基
を、Ｒ²は水素原子または低級アルキル基を、Ｙは結合
手または置換されていてもよい低級アルキレン基を、Ｗ
は式 【化２】 （式中、環Ａは水素化されていてもよく、置換されてい
てもよいピリミジン環を、Ｘは置換されたヘテロ原子を
示し、Ｘは環Ａの構成窒素原子と一緒になって環を形成
してもよい。）で表される基または式 【化３】 （式中、ＱはＮＨ、酸素原子または窒素原子を、Ｘ’は
オキソ基またはチオキソ基を示し、環Ａ’は置換されて
いてもよい。ただし、ＱがＮＨでありかつＸがオキソ基
のときはＲ²は低級アルキル基を示す。）で表される基
を示す。〕で表されるカルバペネム化合物もしくはその
エステルまたはその塩。[Claim 1] The formula: [Wherein R ¹ is an optionally substituted lower alkyl group, R ² is a hydrogen atom or a lower alkyl group, Y is a bond or an optionally substituted lower alkylene group, and W is
Is the formula (In the formula, ring A represents a pyrimidine ring which may be hydrogenated or may be substituted, X represents a substituted hetero atom, and X represents a ring together with a constituent nitrogen atom of ring A. May be formed) or a group represented by the formula: (In the formula, Q represents NH, an oxygen atom or a nitrogen atom, X ′ represents an oxo group or a thioxo group, and ring A ′ may be substituted, provided that Q is NH and X is an oxo group. And R ² represents a lower alkyl group.). A carbapenem compound represented by the formula: or an ester or a salt thereof. 【請求項２】式： 【化４】 〔式中、Ｒ¹は置換されていてもよい低級アルキル基
を、Ｒ²は水素原子または低級アルキル基を、Ｙは結合
手または置換されていてもよい低級アルキレン基を、環
Ａは水素化されていてもよく、置換されていてもよいピ
リミジン環を、Ｘは置換されたヘテロ原子を示し、Ｘは
環Ａの構成窒素原子と一緒になって環を形成してもよ
い。〕で表されるカルバペネム化合物もしくはそのエス
テルまたはその塩である請求項１記載の化合物。2. The formula: [Wherein R ¹ is an optionally substituted lower alkyl group, R ² is a hydrogen atom or a lower alkyl group, Y is a bond or an optionally substituted lower alkylene group, and ring A is a hydrogen atom. In the pyrimidine ring which may be substituted or substituted, X represents a substituted hetero atom, and X may form a ring together with the constituent nitrogen atom of ring A. ] The compound according to claim 1, which is a carbapenem compound represented by the following formula or an ester or salt thereof. 【請求項３】式： 【化５】 〔式中、Ｒ¹は置換されていてもよい低級アルキル基
を、Ｒ²は水素原子または低級アルキル基を、Ｙは結合
手または置換されていてもよい低級アルキレン基を、Ｑ
はＮＨ、酸素原子または窒素原子を、Ｘ’はオキソ基ま
たはチオキソ基を示し、環Ａ’は置換されていてもよ
い。ただし、ＱがＮＨでありかつＸがオキソ基のときは
Ｒ²は低級アルキル基を示す。〕で表されるカルバペネ
ム化合物もしくはそのエステルまたはその塩である請求
項１記載の化合物。3. The formula: [Wherein R ¹ is an optionally substituted lower alkyl group, R ² is a hydrogen atom or a lower alkyl group, Y is a bond or an optionally substituted lower alkylene group, and Q is
Represents an NH, an oxygen atom or a nitrogen atom, X ′ represents an oxo group or a thioxo group, and ring A ′ may be substituted. However, when Q is NH and X is an oxo group, R ² represents a lower alkyl group. ] The compound according to claim 1, which is a carbapenem compound represented by the following formula or an ester or salt thereof. 【請求項４】式： 【化６】 〔式中、Ｘ¹は置換されたヘテロ原子を、その他の記号
は請求項２記載と同意義を示す。〕で表される化合物も
しくはそのエステルまたはその塩である請求項２記載の
化合物。4. The formula: [In the formula, X ¹ represents a substituted hetero atom, and other symbols have the same meanings as in claim 2. ] The compound represented by these, its ester, or its salt, The compound of Claim 2. 【請求項５】式： 【化７】 〔式中、Ｘ²はヘテロ原子を、環Ｂは水素化されていて
もよい複素環を、その他の記号は請求項２記載と同意義
を示す。〕で表される化合物もしくはそのエステルまた
はその塩である請求項２記載の化合物。5. The formula: [In the formula, X ² represents a hetero atom, ring B represents an optionally hydrogenated hetero ring, and other symbols have the same meanings as in claim 2. ] The compound represented by these, its ester, or its salt, The compound of Claim 2. 【請求項６】Ｒ¹がシアノ基、アミノ基、モノまたはジ
Ｃ_1-4アルキルアミノ基、ヒドロキシル基、Ｃ_1-4アルキ
ルオキシ基、カルバモイルオキシ基、Ｃ_1-4アルキルチ
オ基、Ｃ_1-4アルキルスルホニル基、ハロゲン、スルフ
ァモイル基、Ｃ_1-4アルコキシ−カルボニル基およびス
ルホオキシ基から選ばれた１ないし３個の置換基で置換
されていてもよいＣ_1-4アルキル基で、Ｒ²が水素原子ま
たはＣ_1-3アルキル基で、Ｙが結合手またはハロゲン、
水酸基、Ｃ_1-6アルキルオキシ基、アミノ基およびモノ
またはジＣ_1-4アルキルアミノ基から選ばれた１または
２個の置換基で置換されていてもよいＣ_1-3アルキレン
基で、環Ａがそれぞれハロゲン、ヒドロキシ基、Ｃ_1-6
アルキルオキシ基、アミノ基、モノ−またはジ−Ｃ_1-4
アルキルアミノ基およびシアノ基から選ばれた１ないし
３個の置換基で置換されていてもよいＣ_1-6アルキル、
Ｃ_6-10アリール、Ｃ_7-12アラルキルおよび窒素原子、酸
素原子および硫黄原子から選ばれたヘテロ原子を１ない
し４個含む４ないし６員の複素環基から選ばれた１また
は２個の置換基で置換されていてもよく、水素化されて
いてもよいピリミジン環で、Ｘがそれぞれ置換されたヒ
ドロキシル、メルカプト、アミノまたはイミノ基であっ
て、該置換基が(1)それぞれシアノ基、アミノ基、モノ
またはジＣ_1-4アルキルアミノ基、ヒドロキシル基、Ｃ
_1-4アルキルオキシ基、カルバモイルオキシ基、Ｃ_1-4ア
ルキルチオ基、Ｃ_1-4アルキルスルホニル基、ハロゲ
ン、スルファモイル基、Ｃ_1-4アルコキシ−カルボニル
基、スルホオキシ基および窒素原子、酸素原および硫黄
原子から選ばれたヘテロ原子を１ないし４個含む４ない
し６員複素環基から選ばれた１ないし３個の置換基で置
換されていてもよいＣ_1-6アルキル、Ｃ_6-10アリール、
Ｃ_7-12アラルキル、Ｃ_3-6アルケニルまたはＣ_3-6アルキ
ニル基、(2)Ｃ_1-6アルキル基、Ｃ_6-10アリール基、シア
ノ基、アミノ基、モノまたはジＣ_1-4アルキルアミノ
基、ヒドロキシル基、Ｃ_1-4アルキルオキシ基、カルバ
モイルオキシ基、Ｃ_1-4アルキルチオ基、Ｃ_1-4アルキル
スルホニル基、ハロゲン、スルファモイル基、Ｃ_1-4ア
ルコキシ−カルボニル基およびスルホオキシ基から選ば
れた１ないし３個の置換基で置換されていてもよく、ベ
ンゼン環および／または窒素原子、酸素原子および硫黄
原子から選ばれたヘテロ原子を１ないし４個含む４ない
し６員複素環が１または２個縮合していてもよい窒素原
子、酸素原子および硫黄原子から選ばれたヘテロ原子を
１ないし４個含む４ないし６員複素環基、または(3)Ｃ
_1-6アルキル−カルボニル基、ハロゲノＣ_1-6アルキル−
カルボニル基、Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル基、Ｃ
_6-10アリール−カルボニル基、Ｃ_7-12アラルキル−カル
ボニル基、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ば
れたヘテロ原子を１ないし４個含む４ないし６員複素環
カルボニル基、カルバモイル基、モノまたはジＣ_1-4ア
ルキル−カルバモイル基、Ｃ_1-6アルキルスルホニル
基、Ｃ_6-10アリールスルホニル基、Ｃ_7-12アラルキルス
ルホニル基または窒素原子、酸素原子および硫黄原子か
ら選ばれたヘテロ原子を１ないし４個含む４ないし６員
の複素環スルホニル基であるか、あるいはＸが環Ａの構
成窒素原子と一緒になってＣ_1-6アルキル基、Ｃ_6-10ア
リール基、シアノ基、アミノ基、モノまたはジＣ_1-4ア
ルキルアミノ基、ヒドロキシル基、Ｃ_1-4アルキルオキ
シ基、カルバモイルオキシ基、Ｃ_1-4アルキルチオ基、
Ｃ_1-4アルキルスルホニル基、ハロゲン、スルファモイ
ル基、Ｃ_1-4アルコキシ−カルボニル基およびスルホオ
キシ基から選ばれた１ないし３個の置換基で置換されて
いてもよい窒素原子を１ないし４個含み、それ以外に酸
素原子および硫黄原子から選ばれたヘテロ原子を１ない
し３個含む５ないし７員の水素化されていてもよい複素
環を形成していてもよく、環Ａ’がそれぞれハロゲン、
ヒドロキシ基、Ｃ_1-6アルキルオキシ基、アミノ基およ
びモノ−またはジ−Ｃ_1-4アルキルアミノ基から選ばれ
た１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ_1-6
アルキル、Ｃ_6-10アリール、窒素原子、酸素原子および
硫黄原子から選ばれたヘテロ原子を１ないし４個含む４
ないし６員の複素環およびＣ_7-12アラルキル基から選ば
れた１ないし４個の置換基で置換されていてもよい環で
ある請求項１記載の化合物。6. R ¹ is a cyano group, amino group, mono- or di-C _1-4 alkylamino group, hydroxyl group, C _1-4 alkyloxy group, carbamoyloxy group, C _1-4 alkylthio group, C _{1- 4} alkylsulfonyl group, a halogen, a sulfamoyl group, C _1-4 alkoxy - carbonyl group and to 1 selected from sulfoxy group 3 may be substituted with a substituent C _1-4 alkyl group, R ² is Hydrogen atom or C _1-3 alkyl group, Y is a bond or halogen,
A C _1-3 alkylene group which may be substituted with 1 or 2 substituents selected from a hydroxyl group, a C _1-6 alkyloxy group, an amino group and a mono- or di-C _1-4 alkylamino group; A is halogen, hydroxy group, C _1-6
Alkyloxy group, amino group, mono- or di-C _1-4
C _1-6 alkyl _optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from an alkylamino group and a cyano group,
1 or 2 substituents selected from C _6-10 aryl, C _7-12 aralkyl and a 4 to 6 membered heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen atom, oxygen atom and sulfur atom. A pyrimidine ring which may be substituted with a group and which may be hydrogenated, wherein X is a substituted hydroxyl, mercapto, amino or imino group, wherein the substituents are (1) a cyano group and an amino group, respectively. Group, mono or di C _1-4 alkylamino group, hydroxyl group, C
_1-4 alkyloxy group, carbamoyloxy group, C _1-4 alkylthio group, C _1-4 alkylsulfonyl group, halogen, sulfamoyl group, C _1-4 alkoxy-carbonyl group, sulfooxy group and nitrogen atom, oxygen source and sulfur C _1-6 alkyl _optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from 4- to 6-membered heterocyclic groups containing 1 to 4 heteroatoms selected from atoms, C _6-10 aryl,
C _7-12 aralkyl, C _3-6 alkenyl or C _3-6 alkynyl group, (2) C _1-6 alkyl group, C _6-10 aryl group, cyano group, amino group, mono- or di-C _1-4 alkyl group From amino group, hydroxyl group, C _1-4 alkyloxy group, carbamoyloxy group, C _1-4 alkylthio group, C _1-4 alkylsulfonyl group, halogen, sulfamoyl group, C _1-4 alkoxy-carbonyl group and sulfooxy group A 4- to 6-membered heterocyclic ring which may be substituted with 1 to 3 selected substituents and which contains 1 to 4 hetero atoms selected from a benzene ring and / or a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom, 4- to 6-membered heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from 1 or 2 optionally condensed nitrogen atom, oxygen atom and sulfur atom, or (3) C
_1-6 alkyl-carbonyl group, halogeno C _1-6 alkyl-
Carbonyl group, C _1-6 alkoxy-carbonyl group, C
_6-10 aryl-carbonyl group, C _7-12 aralkyl-carbonyl group, _4- to 6-membered heterocyclic carbonyl group containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen atom, oxygen atom and sulfur atom, carbamoyl group, mono Or a di C _1-4 alkyl-carbamoyl group, a C _1-6 alkylsulfonyl group, a C _6-10 arylsulfonyl group, a C _7-12 aralkylsulfonyl group or a hetero atom selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom. It is a 4- to 6-membered heterocyclic sulfonyl group including 1 to 4, or X is a C _1-6 alkyl group, a C _6-10 aryl group, a cyano group, or an amino group together with a constituent nitrogen atom of ring A. Group, mono or di C _1-4 alkylamino group, hydroxyl group, C _1-4 alkyloxy group, carbamoyloxy group, C _1-4 alkylthio group,
Contains 1 to 4 nitrogen atoms which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from C _1-4 alkylsulfonyl group, halogen, sulfamoyl group, C _1-4 alkoxy-carbonyl group and sulfooxy group. Alternatively, a 5 to 7-membered optionally hydrogenated heterocycle containing 1 to 3 heteroatoms selected from oxygen atom and sulfur atom may be formed, and ring A ′ is halogen,
Hydroxy group, C _1-6 alkyloxy group, an amino group and a mono - substituted with or to 1 selected from di -C _1-4 alkylamino group three substituents C _1-6
4 containing 1 to 4 heteroatoms selected from alkyl, C _6-10 aryl, nitrogen atom, oxygen atom and sulfur atom
2. The compound according to claim 1, which is a ring which may be substituted with 1 to 4 substituents selected from a _C.sub.7-12 aralkyl group and a 6-membered heterocycle. 【請求項７】Ｒ¹が１−ヒドロキシエチル基である請求
項１記載の化合物。7. The compound according to claim 1, wherein R ¹ is a 1-hydroxyethyl group. 【請求項８】Ｒ²がメチル基である請求項１記載の化合
物。8. The compound according to claim 1, wherein R ² is a methyl group. 【請求項９】Ｙが結合手である請求項１記載の化合物。9. The compound according to claim 1, wherein Y is a bond. 【請求項１０】環Ａが環構成窒素原子上に１または２個
のＣ_1-4アルキル基で置換されていてもよい水素化され
ていてもよいピリミジン環で、Ｘが(1)アミノまたはモ
ノ−またはジ−Ｃ_1-4アルキルアミノで置換されていて
もよいＣ_1-4アルキル基で置換された水酸基、(2)窒素原
子、酸素原子および硫黄原子から選ばれた１ないし４個
のヘテロ原子を有する４ないし６員複素環基または水酸
基もしくはＣ_1-4アルキルオキシ基で置換されていても
よいＣ_1-4アルキル基で置換されたメルカプト基、また
は(3)Ｃ_1-6アルキル−カルボニル、ハロゲノＣ_1-6アル
キル−カルボニル、Ｃ_6-10アリール−カルボニル、カル
バモイル、モノまたはジＣ_1-4アルキル−カルバモイ
ル、Ｃ_1-6アルキルオキシ−カルボニル、窒素原子、酸
素原子および硫黄原子から選ばれた１ないし４個のヘテ
ロ原子を有する４ないし６員複素環カルボニル基、Ｃ
_1-6アルキルスルホニル、Ｃ_6-10アリールスルホニル、
窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれた１ない
し４個のヘテロ原子を有する４ないし６員複素環基、Ｃ
_1-4アルキルまたはヒドロキシＣ_1-4アルキルでモノまた
はジ置換されたアミノまたは置換されたイミノ基である
か、あるいは式 【化８】 〔式中、ＤはＣ_2-4アルキレン基またはＣ_2-4アルケニレ
ン基を示す。〕で表される基である請求項２記載の化合
物。10. A ring A is an optionally hydrogenated pyrimidine ring optionally substituted with 1 or 2 C _1-4 alkyl groups on the ring-constituting nitrogen atom, and X is (1) amino or A hydroxyl group substituted by a C _1-4 alkyl group which may be substituted by mono- or di-C _1-4 alkylamino, (2) 1 to 4 groups selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom 4 to 6 membered heterocyclic group, or a hydroxyl or C _1-4 alkyloxy mercapto group substituted by optionally C _1-4 alkyl group optionally substituted with a group having a hetero atom or (3) C _1-6 alkyl, -Carbonyl, halogeno C _1-6 alkyl-carbonyl, C _6-10 aryl-carbonyl, carbamoyl, mono- or di-C _1-4 alkyl-carbamoyl, C _1-6 alkyloxy-carbonyl, nitrogen atom, oxygen atom and sulfur atom Chosen from To 4 to 6-membered heterocyclic carbonyl group having 4 heteroatoms, C
_1-6 alkylsulfonyl, C _6-10 arylsulfonyl,
4- to 6-membered heterocyclic group having 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen atom, oxygen atom and sulfur atom, C
An amino or substituted imino group mono- or di-substituted by _1-4 alkyl or hydroxy C _1-4 alkyl, or of the formula: [In the formula, D represents a C _2-4 alkylene group or a C _2-4 alkenylene group. ] The compound of Claim 2 which is a group represented by these. 【請求項１１】式 【化９】 〔式中、Ｒａは式 【化１０】 （式中、Ｒａ’はＣ_1-4アルキル基をＲａ’’はカルバ
モイル基またはモノまたはジＣ_1-4アルキルカルバモイ
ル基を示す。）で表される基を示す。〕で表される化合
物もしくはそのエステルまたはその塩である請求項２記
載の化合物。11. The formula: [Wherein Ra is the formula: (In the formula, Ra ′ represents a C _1-4 alkyl group and Ra ″ represents a carbamoyl group or a mono- or di-C _1-4 alkylcarbamoyl group.). ] The compound represented by these, its ester, or its salt, The compound of Claim 2. 【請求項１２】Ｒａ’がメチル基で、Ｒａ’’がカルバ
モイル基である請求項１１記載の化合物。12. The compound according to claim 11, wherein Ra ′ is a methyl group and Ra ″ is a carbamoyl group. 【請求項１３】環Ａ’が環構成窒素原子上にＣ_1-4アル
キル基および窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選
ばれた１ないし４個のヘテロ原子を有する４ないし６員
複素環基から選ばれた１または２個の置換基を有してい
てもよい請求項３記載の化合物。13. A ring A ′ is a 4- to 6-membered heterocyclic group having a C _1-4 alkyl group on the ring-constituting nitrogen atom and 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen atom, oxygen atom and sulfur atom. The compound according to claim 3, which may have 1 or 2 substituents selected from 【請求項１４】式 【化１１】 〔式中、Ｑ’はＮＲ⁰、酸素原子または硫黄原子を、Ｒ⁰
は水素原子またはＣ_1-4アルキル基を、Ｘ’はオキソ基
またはチオキソ基を示す。〕で表される化合物もしくは
そのエステルまたはその塩である請求項３記載の化合
物。14. The formula: Wherein, Q 'is NR ^0, an oxygen atom or a sulfur atom, R ⁰
Represents a hydrogen atom or a C _1-4 alkyl group, and X ′ represents an oxo group or a thioxo group. ] The compound of Claim 3 which is a compound represented by these, its ester, or its salt. 【請求項１５】Ｒ⁰は水素原子またはメチル基である請
求項１４記載の化合物。15. The compound according to claim 14, wherein R ⁰ is a hydrogen atom or a methyl group. 【請求項１６】式： 【化１２】 〔式中、Ｌは脱離基を、その他の記号は請求項１記載と
同意義を示す。〕で表される化合物もしくはそのエステ
ルまたはその塩と、式： ＨＳ−Ｙ−Ｗ 〔式中の記号は請求項１記載と同意義を示す。〕で表わ
される化合物またはその塩とを反応させることを特徴と
する請求項１記載の化合物の製造法。16. The formula: [In the formula, L represents a leaving group, and other symbols have the same meanings as in claim 1. ] The compound represented by these, its ester, or its salt, and a formula: HS-Y-W [The symbol in a formula shows the same meaning as claim 1. The method for producing a compound according to claim 1, wherein the compound or a salt thereof is reacted. 【請求項１７】請求項１記載の化合物を含有する医薬。17. A pharmaceutical containing the compound according to claim 1. 【請求項１８】抗菌剤である請求項１７記載の医薬。18. The medicine according to claim 17, which is an antibacterial agent.