JPH09143066A - 貼付剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 薬物の経皮吸収効果が高く、皮膚刺激が低
く、生体に対して安全で、さらに糊残り等のない良好な
貼付性を有する貼付剤を提供する。 【解決手段】 支持体の片面に粘着剤層が積層された貼
付剤であって、上記粘着剤層が、アルキル基の炭素数が
１〜１８の（メタ）アクリル酸アルキルエステル４５〜
９７重量％とビニルピロリドン３〜５５重量％とからな
る粘着剤に、粘着剤層全体に対して、ジクロフェナク及
び／又はその塩０．１〜３０重量％、ミリスチン酸イソ
プロピル１０〜４０重量％、ラウリン酸ジエタノールア
ミド１〜１０重量％、並びに、刺激低減化剤として無水
珪酸１〜２０重量％が含有されてなる貼付剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、ジクロフェナク及
び／又はその塩の経皮投与に用いられる貼付剤に関す
る。

【０００２】

【従来の技術】非ステロイド系消炎鎮痛剤として多用さ
れているジクロフェナクやその塩は、経口錠剤や坐剤の
剤型で使用されている。しかし、経口又は直腸投与した
場合、胃腸障害等の種々の副作用が問題となっており、
このような副作用を軽減するため、ジクロフェナクやそ
の塩を経皮的に投与するための経皮吸収製剤が提案され
ている。しかし、皮膚表面の角質層には、体内へ異物が
進入することを防ぐバリア機能があるため、貼付剤を用
いて薬物を投与しても、薬物が皮膚を透過しにくく、生
体利用率（バイオアベイラビリティ）が低くなることが
多い。

【０００３】米国特許第１９１６２号明細書、特開平４
−３４２５３１号公報には、このような角質層のバリア
機能を弱めて充分な量の薬物を吸収させるため、吸収促
進剤を含有させた貼付剤が開示されている。しかし、こ
れら皮膚に作用する吸収促進剤は、多くの場合皮膚に対
する刺激性が高い不都合がある。特開平３−２９１２１
７号公報には、大量の脂肪酸エステルを添加することに
より、吸収促進効果が得られ、さらに粘着剤層の凝集力
を高めるため、親水性無水珪酸及び疎水性無水珪酸を併
用する技術が開示されている。しかしながら、脂肪酸エ
ステルを多量に添加すると粘着剤層の凝集力が失われ、
その凝集力改善のために無水珪酸を多量に添加すると、
粘着力が失われるので、その吸収促進効果には限界があ
る。

【０００４】さらに特開昭６２−２４０６１４号公報、
特開平２−１０２６５６号公報には、脂肪酸エステルと
皮膚に作用する吸収促進剤を併用する技術が開示されて
いる。しかし、それぞれの添加量に応じた吸収促進効果
は認められるものの、その効果に応じて皮膚刺激が高く
なる。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、上記に鑑
み、薬物の経皮吸収効果が高く、皮膚刺激が低く、生体
に対して安全で、さらに糊残り等のない良好な貼付性を
有する貼付剤を提供することを目的とする。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明の貼付剤は、支持
体の片面に粘着剤層が積層された貼付剤であって、上記
粘着剤層が、アルキル基の炭素数が１〜１８の（メタ）
アクリル酸アルキルエステル４５〜９７重量％とビニル
ピロリドン３〜５５重量％とからなる粘着剤に、粘着剤
層全体に対して、ジクロフェナク及び／又はその塩０．
１〜３０重量％、ミリスチン酸イソプロピル１０〜４０
重量％、ラウリン酸ジエタノールアミド１〜１０重量
％、並びに、刺激低減化剤として無水珪酸１〜２０重量
％が含有されてなるものである。以下に本発明を詳述す
る。

【０００７】本発明の貼付剤は、支持体の片面に粘着剤
層が積層されてなる。上記粘着剤層は、粘着剤とその他
の成分とからなる。上記粘着剤は、アルキル基の炭素数
が１〜１８の（メタ）アクリル酸アルキルエステル４５
〜９７重量％とビニルピロリドン３〜５５重量％の割合
で重合した共重合物である。ビニルピロリドンの割合が
多くなると、貼付性が悪くなると共に、粘着剤の極性が
極めて高くなり、発汗時又は入浴時の耐水性が低下す
る。また、ビニルピロリドンの割合が少なくなると、粘
着剤の極性が低下し、薬物の基剤中での溶解性が減少す
るためジクロフェナク及び／又はその塩の結晶が析出
し、貼付性及び薬物の皮膚透過性の低下を引き起こす。
そこで両者の配合比は、上記範囲内に限定される。特に
好ましいビニルピロリドンの配合比は、５〜３０重量％
である。

【０００８】上記（メタ）アクリル酸アルキルエステル
としては特に限定されず、例えば、（メタ）アクリル酸
ブチル、（メタ）アクリル酸イソブチル、（メタ）アク
リル酸ヘキシル、（メタ）アクリル酸オクチル、（メ
タ）アクリル酸２−エチルヘキシル、（メタ）アクリル
酸イソオクチル、（メタ）アクリル酸デシル、（メタ）
アクリル酸イソデシル、（メタ）アクリル酸ラウリル、
（メタ）アクリル酸ステアリル、（メタ）アクリル酸エ
チル等の（メタ）アクリル酸アルキルエステル等が挙げ
られ、こられは単独で用いても良く、併用されてもよ
い。

【０００９】上記粘着剤の凝集性を上げるため、さらに
必要に応じて多官能性モノマーが含有されることが好ま
しい。上記多官能性モノマーの添加により、生成する重
合体間にごくわずかに架橋が生じ、それにより粘着剤の
内部凝集力が増大する。そのため貼付された皮膚の性状
や発汗量にほとんど無関係に粘着剤剥離時のいわゆる糊
残り現象がほぼ解消される。しかもこの多官能性モノマ
ーの添加は、薬物の放出性や低剌激性には何ら影響を与
えない。

【００１０】上記多官能性モノマーとしては特に限定さ
れず、例えば、ジ（メタ）アクリル酸エステル、トリ
（メタ）アクリル酸エステル、テトラ（メタ）アクリル
酸エステル等が挙げられる。

【００１１】上記ジ（メタ）アクリル酸エステルとして
は、例えば、ヘキサメチレングリコール、オクタメチレ
ングリコール等のポリメチレングリコール類と（メタ）
アクリル酸とを結合して得られるジ（メタ）アクリル酸
エステル；ポリエチレングリコール、ポリプロピレング
リコール等のポリアルキレングリコール類と（メタ）ア
クリル類とを結合して得られるジ（メタ）アクリル酸エ
ステル等が挙げられる。上記トリ（メタ）アクリル酸エ
ステルとしては、例えば、トリメチロールプロパントリ
（メタ）アクリル酸エステル、グリセリントリ（メタ）
アクリル酸エステル等が挙げられる。上記テトラ（メ
タ）アクリル酸エステルとしては、例えば、ペンタエリ
スリトールテトラ（メタ）アクリル酸エステル等が挙げ
られる。

【００１２】上記多官能性モノマーは２種以上を組み合
わせて用いてもよい。上記多官能性モノマーの量は、少
なくなると架橋による内部凝集力向上の効果が小さく、
多くなると重合により得られる粘着剤がゲル化をおこし
やすく、薬物の拡散、放出にも影響が現れるので、粘着
剤の製造に供される全モノマー中に０．００５〜０．５
重量％の割合で用いるのが好ましい。

【００１３】また、上記粘着剤には、必要に応じてロジ
ン系樹脂、ポリテルペン樹脂、クマロン−インデン樹
脂、石油系樹脂、テルペン−フェノール樹脂等の粘着付
与剤を添加してもよい。上記粘着剤は、通常の公知の方
法で重合され、例えば、重合開始剤の存在下で、上記モ
ノマーを配合して、溶液重合を行うことによって調製さ
れる。上記重合の条件は、主としてモノマーの種類によ
り、適宜選択される。

【００１４】本発明に用いられるジクロフェナクの塩と
しては、薬学的に許容し得るものであれば特に限定され
るものではなく、例えば、ナトリウム、カリウム、カル
シウム、アンモニウム等のアルカリ金属；アルカリ土類
金属；アンモニアとの塩；ジエチルアミン、トリメチル
アミン、トリエチルアミン、モノエタノールアミン、ジ
エタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、トリエ
タノールアミン等の第１級、第２級若しくは第３級のア
ルキルアミン又はアルカノールアミンとの塩等が挙げら
れる。特にナトリウム塩が好適に用いられる。

【００１５】上記ジクロフェナク及び／又はその塩の含
有量は、少なくなると充分な透過性が得られず治療効果
が低下し、多くなると粘着剤層中に結晶が析出し貼付性
が低下するため、粘着剤層全量に対して０．１〜３０重
量％に限定される。好ましくは１〜１５重量％である。

【００１６】本発明においては、上記粘着剤層中に、脂
肪酸エステルであるミリスチン酸イソプロピルを添加す
る。上記ミリスチン酸イソプロピルの含有量は、少なく
なると可塑化効果が充分得られず、多くなると粘着剤層
の凝集力が得られなくなり糊残りが生じ、粘着力が低下
するので、粘着剤層全量に対して１０〜４０重量％に限
定される。好ましくは１５〜３０重量％である。

【００１７】本発明においては、上記粘着剤層中に、ラ
ウリン酸ジエタノールアミドを添加する。上記ラウリン
酸ジエタノールアミドの含有量は、少なくなると充分な
薬物経皮吸収促進効果が得られず、多くなると皮膚透過
性は高くなるが皮膚刺激性が問題となるため、粘着剤層
全量に対して１〜１０重量％に限定される。好ましくは
１〜６重量％である。

【００１８】本発明においては、上記粘着剤層中に、上
記刺激低減化剤として無水珪酸を添加する。上記無水珪
酸は、表面に水酸基を有する無定形二酸化珪素のことで
あり、その一次粒子径は約５〜１００ｎｍであり、通常
一次粒子が凝集して二次粒子の形で存在しており、その
凝集の度合いは製造法（例えば、気相法、液相法、ゲル
化法等）によって異なる。また比表面積は、１００〜１
０００ｍ² ／ｇが一般的であり、比表面積が高いほど凝
集力が大きい。

【００１９】上記無水珪酸としては、表面がすべて水酸
基で覆われている親水性無水珪酸、表面の水酸基の一部
にアルキルシランを結合させたり、シリコンオイルで表
面処理した疎水性無水珪酸等があり、親水性無水珪酸を
用いるのが好ましい。なお、親水性無水珪酸の含有量が
多くなると粘着剤の製造時にその配合液の種類によって
はチクソトロピック性が高くなりすぎて塗布できなくな
るので、チクソトロピック性を減少させる目的で疎水性
無水珪酸を併用するのが好ましい。

【００２０】上記無水珪酸の含有量は、少なくなると皮
膚刺激低減化作用が充分でなくなり、多くなると粘着剤
の粘着力が低下するので、粘着剤層全量に対して１〜２
０重量％に限定される。好ましくは５〜１５重量％であ
る。

【００２１】本発明において、上記無水珪酸を含有させ
ることにより、ラウリン酸ジエタノールアミドを含有す
る貼付剤の皮膚刺激性を低減し、さらにミリスチン酸イ
ソプロピルの含有による粘着剤の凝集力低下が改善され
る。

【００２２】本発明において、上記支持体としては、柔
軟性及び薬剤移行防止性を有するものであれば特に限定
されず、例えば、ポリエチレン、ポリウレタン、ポリエ
チレンテレフタレート、酢酸ビニル−エチレン共重合体
等のフィルム又はこれらに薬物移行防止処理を施したも
の等が挙げられる。支持体の厚みは、通常５００μｍ以
下であり、２〜１５０μｍが好ましい。

【００２３】本発明の貼付剤は、粘着テープ製造の常法
に従い調製することができ、例えば、溶剤塗工法、ホッ
トメルト塗工法、電子線硬化エマルジョン塗工法等を用
いることができ、なかでも溶剤塗工法が好ましい。粘着
剤層の塗工は、使用目的により異なるが、通常２０〜２
００μｍの厚みとなるように行う。本発明の貼付剤に使
用される剥離紙としては、特に限定されず、例えば、ポ
リエチレンテレフタレートのフィルムをシリコン処理し
たもの等が挙げられる。

【００２４】本発明の貼付剤は、粘着剤層にラウリン酸
ジエタノールアミドが含有されているにもかかわらず、
無水珪酸を含有させることにより、皮膚刺激性を低減化
することができる。このことにより、薬物であるジクロ
フェナク及び／又はその塩の皮膚透過性を高めるための
ラウリン酸ジエタノールアミド及びミリスチン酸イソプ
ロピルを貼付剤に含有させることができ、薬物を効果的
に皮膚から吸収させる有効性と、低刺激の安全性を両立
することが可能となる。またミリスチン酸イソプロピル
を含有させることによる粘着剤の凝集力低下も、無水珪
酸を含有させることによって改善され、糊残り等のない
良好な貼付性を有する貼付剤を得ることができる。

【００２５】

【実施例】以下に実施例を掲げて本発明を更に詳しく説
明するが、本発明はこれら実施例のみに限定されるもの
ではない。 実施例１〜４及び比較例１〜５ ［粘着基剤溶液の作製］アクリル酸２−エチルヘキシル
６５ｍｏｌ％（３０２ｇ）、Ｎ−ビニル−２−ピロリド
ン３５ｍｏｌ％（９８ｇ）、及び、ジメタアクリル酸
１，６−ヘキサメチレングリコール４０．０ｍｇを攪拌
装置及び冷却装置付きセパラブルフラスコに仕込み、さ
らに酢酸エチル４００ｇを加えて、モノマー濃度を５０
重量％とした。この溶液を窒素雰囲気下で温度６０℃に
加熱し、過酸化ラウロイル２ｇをシクロヘキサン１００
ｇに溶解した溶液及び酢酸エチル２４０ｇを少しずつ添
加し、１２時間にわたり重合を行い、固形分３５重量％
のアクリル系粘着基剤溶液を得た。

【００２６】表１に示す組成で、粘着基剤（表中の数値
は固形分としての重量％を示す）、薬物としてジクロフ
ェナクナトリウム（表中「ＤＦ」で示す）、無水珪酸
（アエロジル２００，日本アエロジル社製、表中「ＡＲ
Ｓ」で示す）、ミリスチン酸イソプロピル（表中「ＩＰ
Ｍ」で示す）、ラウリン酸ジエタノールアミド（表中
「ＬＤ」で示す）を混合し、最終固形分が３０重量％と
なるように酢酸エチルを添加し、全体が均一な塗工液を
得た。

【００２７】この塗工液を、厚さ３８μｍのポリエチレ
ンテレフタレートフィルム（以下「ＰＥＴ」とする）を
シリコン処理した剥離紙上に、乾燥後の厚みが１００μ
ｍとなるように塗布し、６０℃で３０分問ギアオーブン
中で乾燥させ、粘着剤層を形成した。これを、厚み３０
μｍのＰＥＴとエチレン−酢酸ビニル共重合体の積層フ
ィルムに貼り合わせ、貼付剤を作製した。

【００２８】上記で得られた貼付剤について、下記の試
験を行った。 ［皮膚透過試験］ヘアレスマウス（６週齢、雄）を頚椎
脱臼により屠殺した後、直ちに皮膚を剥離し、皮下脂肪
を除去してフランツのセルにセットした。上記実施例１
〜４及び比較例１〜５で得られた貼付剤を３．１４ｃｍ
² に打ち抜いた試料を、ヘアレスマウス摘出皮膚の上に
貼付した。リン酸水素ナトリウム（５×１０^-4ｍｏ
ｌ）、リン酸水素二ナトリウム（２×１０^-4ｍｏｌ）、
塩化ナトリウム（１．５×１０^-1ｍｏｌ）、ゲンタマイ
シン１０ｍｇを蒸留水に溶解し、０．１規定水酸化ナト
リウム水溶液でｐＨを７．２に調整し、さらに蒸留水を
加えて１０００ｍｌとし、レセプター液を調製した。フ
ランツのセルの下部のレセプター層には、上記レセプタ
ー液を入れ、試験開始後より３７℃に保たれた恒温層中
に設置した。試験開始後の２４時間後に、下部のレセプ
ター層から液を採取し、液中の薬物の量（皮膚透過量）
を高速液体クロマトグラフ法で測定した。試験はｎ＝３
としてその平均値をとり、皮膚透過量とした。

【００２９】［皮膚刺激性試験］モルモット（５週齢、
雄）の腹部を剃毛し、上記実施例１〜４及び比較例１〜
５で得られた貼付剤を３．１４ｃｍ² に打ち抜いた試料
を貼付した。２４時間後に試料を剥離し、その３０分後
及び２４時間後に以下の判定基準にしたがって皮膚刺激
を判定した。試験はｎ＝６としてその平均値をとった。

【００３０】判定基準 ０：皮膚刺激なし １：わずかな紅斑が認められる ２：明かな紅斑が認められる ３：強度の紅斑が認められる

【００３１】

【表１】

【００３２】

【発明の効果】本発明の貼付剤は上述の通りであり、ジ
クロフェナク及び／又はその塩の経皮吸収性が高いだけ
でなく、皮膚刺激性が非常に低く、さらに糊残り等のな
い良好な貼付性を有するので、種々の疾患に対する治療
に有効で安全性の高い貼付剤を得ることができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 9/70 ３６３ Ａ６１Ｋ 9/70 ３６３ ３６４ ３６４ 47/04 47/04 Ｚ 47/14 47/14 Ｅ 47/16 47/16 Ｅ (72)発明者 橋本 通有 大阪府三島郡島本町百山２−１ 積水化学 工業株式会社内 (72)発明者 根釜 務 大阪府三島郡島本町百山２−１ 積水化学 工業株式会社内

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 支持体の片面に粘着剤層が積層された貼
   付剤であって、前記粘着剤層が、アルキル基の炭素数が
   １〜１８の（メタ）アクリル酸アルキルエステル４５〜
   ９７重量％とビニルピロリドン３〜５５重量％とからな
   る粘着剤に、粘着剤層全体に対して、ジクロフェナク及
   び／又はその塩０．１〜３０重量％、ミリスチン酸イソ
   プロピル１０〜４０重量％、ラウリン酸ジエタノールア
   ミド１〜１０重量％、並びに、刺激低減化剤として無水
   珪酸１〜２０重量％が含有されてなるものであることを
   特徴とする貼付剤。