JPH09136842A - Anti-rheumatoid arthritis agent - Google Patents
Anti-rheumatoid arthritis agentInfo
- Publication number
- JPH09136842A JPH09136842A JP29576095A JP29576095A JPH09136842A JP H09136842 A JPH09136842 A JP H09136842A JP 29576095 A JP29576095 A JP 29576095A JP 29576095 A JP29576095 A JP 29576095A JP H09136842 A JPH09136842 A JP H09136842A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- agent
- rheumatoid arthritis
- ebv
- dna
- active ingredient
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Description
【０００１】[0001]
【発明の属する技術分野】本発明は、抗慢性関節リウマ
チ剤に関するものである。TECHNICAL FIELD The present invention relates to an anti-rheumatoid arthritis agent.
【０００２】[0002]
【従来の技術】慢性関節リウマチは、主に関節の滑膜な
どの結合組織に炎症を起こす全身性疾患である。この疾
患に対して抗炎症剤や免疫調節剤が対症治療的に使用さ
れているが、根本的な治療薬は未だない。BACKGROUND OF THE INVENTION Rheumatoid arthritis is a systemic disease that causes inflammation of connective tissues such as the synovium of joints. Anti-inflammatory agents and immunomodulators have been used as symptomatic treatments for this disease, but there is no fundamental therapeutic drug.
【０００３】[0003]
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、新規
な抗慢性関節リウマチ剤を提供することである。The object of the present invention is to provide a novel anti-rheumatoid arthritis agent.
【０００４】[0004]
【課題を解決するための手段】本発明は、慢性関節リウ
マチにエプスタイン・バール(Epstein-Barr)ウイルスが
直接的に関与しているという発見に基づいてなされたも
のであり、その要旨は、抗ヘルペスウイルス剤を有効成
分とする抗慢性関節リウマチ剤に存する。本発明の抗慢
性関節リウマチ剤は、エプスタイン・バールウイルスの
再活性化すなわち増殖を抑えることにより、慢性関節リ
ウマチの予防および治療に効果を発揮すると考えられ
る。Means for Solving the Problems The present invention was made based on the discovery that Epstein-Barr virus is directly involved in rheumatoid arthritis. It exists in an anti-rheumatoid arthritis drug containing a herpes virus drug as an active ingredient. It is considered that the anti-rheumatoid arthritis agent of the present invention exerts an effect on the prevention and treatment of rheumatoid arthritis by suppressing reactivation, that is, proliferation of Epstein-Barr virus.
【０００５】[0005]
【発明の実施の形態】以下、本発明を詳細に説明する。
エプスタイン・バールウイルス（以下、ＥＢＶとい
う。）は、ヘルペスウイルス科に属するウイルスであ
り、初感染後、ホストに潜在化することが知られてい
る。BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION Hereinafter, the present invention will be described in detail.
Epstein-Barr virus (hereinafter referred to as EBV) is a virus belonging to the Herpesviridae family, and is known to become latent in the host after initial infection.
【０００６】実際、本発明者らが、慢性関節リウマチ
（以下、ＲＡという。）患者および正常者の末梢血から
抽出したＤＮＡについてポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣ
Ｒ）法によりＥＢＶ ＤＮＡを検出したところ、ＲＡ患
者（９例）および正常者（７例）ともほぼ全例が陽性で
あり、そのコピー数にも差が認められなかった。また、
ＲＡ患者および変形性関節炎（以下、ＯＡという。）患
者から採取した滑膜から抽出したＤＮＡについてＰＣＲ
法によりＥＢＶ ＤＮＡを検出したところ、ＲＡ患者で
７例中６例、ＯＡ患者で３例中２例が陽性であり、両者
の間に有意な差が認められなかった。[0006] In fact, the present inventors have conducted polymerase chain reaction (PC) on DNA extracted from peripheral blood of patients with rheumatoid arthritis (hereinafter referred to as RA) and normal subjects.
When EBV DNA was detected by the R) method, almost all cases of RA patients (9 cases) and normal people (7 cases) were positive, and there was no difference in their copy numbers. Also,
PCR on DNA extracted from synovium collected from RA patients and osteoarthritis (hereinafter referred to as OA) patients
When EBV DNA was detected by the method, 6 out of 7 RA patients and 2 out of 3 OA patients were positive, and no significant difference was observed between the two.
【０００７】本発明者らは、滑膜におけるＥＢＶ感染細
胞の特定をするため、その検出方法について鋭意検討し
た結果、ＥＢＶ・コード・スモールＲＮＡ（以下、ＥＢ
ＥＲという。）に対するプローブを用いるin situハイ
ブリダイゼーションを利用することにより、検出に成功
した。そして、この方法により、滑膜について分析した
ところ、ＲＡ患者では、３４例中８例においてＥＢＥＲ
が検出されたのに対し、ＯＡ患者（２０例）では検出さ
れなかった。[0007] The present inventors have conducted extensive studies on a method for detecting EBV-infected cells in the synovium, and as a result, EBV-encoding small RNA (hereinafter referred to as EBV-encoding small RNA)
Called ER. Was successfully detected by utilizing in situ hybridization using a probe for When the synovium was analyzed by this method, 8 out of 34 RA patients showed EBER.
Was detected, whereas it was not detected in OA patients (20 cases).
【０００８】上記のように、ＥＢＶ ＤＮＡ検出割合
が、ＲＡ患者およびＯＡ患者の間で大きく変わらないの
に対し、ＥＢＥＲの検出は、ＲＡ患者に限られているこ
とから、ＥＢＥＲの検出はＲＡに特異的であり、従っ
て、ＲＡにＥＢＶが直接関与していることが判明した。
この知見から、抗ヘルペスウイルス剤が抗ＲＡ剤として
有効であると判断される。なお、本明細書において「抗
ヘルペスウイルス剤」とは、ヘルペスウイルス群のウイ
ルスに対して活性を示す抗ウイルス剤を意味する。[0008] As described above, the EBV DNA detection rate does not vary greatly between RA patients and OA patients, whereas EBER detection is limited to RA patients. It was found to be specific and therefore RA was directly involved in EBV.
From this finding, anti-herpesvirus agents are judged to be effective as anti-RA agents. In the present specification, the “anti-herpesvirus agent” means an antiviral agent that exhibits activity against viruses of the herpesvirus group.
【０００９】ＥＢＶのＤＮＡポリメラーゼを阻害してウ
イルスの複製を阻害することによりその活性化を防ぐこ
とは、ＲＡの根治的療法となる可能性がある。従って、
抗ヘルペス群ウイルス剤としては、ＤＮＡポリメラーゼ
阻害剤を使用することが好ましい。ＤＮＡポリメラーゼ
阻害剤は、それ自体がＤＮＡポリメラーゼ阻害活性を有
するものに限られず、それから細胞内で誘導される物質
がＤＮＡポリメラーゼ阻害活性を発揮するものも含むも
のである。Inhibiting the activation of EBV by inhibiting the DNA polymerase of EBV to inhibit viral replication has the potential to be a curative therapy for RA. Therefore,
As the anti-herpes group virus agent, it is preferable to use a DNA polymerase inhibitor. The DNA polymerase inhibitor is not limited to one having a DNA polymerase inhibitory activity by itself, but includes one in which a substance derived from the cell thereof exhibits a DNA polymerase inhibitory activity.
【００１０】ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤の例としては、
アシクロビル（ゾビラックス（商標）、ビダラビン（ア
ラセナＡ（商標））およびガンシクロビル（デノシン
（商標））が挙げられる。Examples of DNA polymerase inhibitors include:
Acyclovir (Zovirax ™), Vidarabine (Aracena A ™) and Ganciclovir (Denosine ™).
【００１１】本発明の抗慢性関節リウマチ剤の投与経
路、投与量などは、通常、有効成分をウイルス疾患に対
して用いる時と同様であり、当業者が容易に決定できる
ものである。The administration route, dose and the like of the anti-rheumatoid arthritis agent of the present invention are usually the same as those used when the active ingredient is used for viral diseases, and can be easily determined by those skilled in the art.
【００１２】また、上記のように滑膜でのＥＢＥＲの検
出がＲＡ患者に特異的であることから、試料として採取
された滑膜組織において、ＥＢＥＲに特異的なプローブ
を用いるin situハイブリダイゼーションによりＥＢＥ
Ｒを検出することにより、ＲＡを検知することができ
る。Since the detection of EBER in the synovium is specific to RA patients as described above, in synovial tissue collected as a sample, by in situ hybridization using an EBER-specific probe. EBE
RA can be detected by detecting R.
【００１３】[0013]
【実施例】以下、実施例により本発明をより詳細に説明
する。The present invention will be described in more detail with reference to the following examples.
【００１４】[0014]
【実施例１】＜ＥＢＶ ＤＮＡの検出＞ 末梢単核球および滑膜の検体はＲＡ患者および正常者か
ら次のようにして得た。末梢単核球は、末梢血をヘパリ
ン加採血し、ＬＳＭリンパ球分離液（オルガノンデュラ
ハム社製）を用いて比重遠沈を行い、得られた末梢単核
球層から分離した。滑膜は、人工関節置換術施行時に得
られた滑膜切片を使用した。Example 1 <Detection of EBV DNA> Samples of peripheral mononuclear cells and synovium were obtained from RA patients and normal subjects as follows. Peripheral mononuclear cells were separated from the obtained peripheral mononuclear cell layer by collecting peripheral blood with heparin and performing specific gravity centrifugation using LSM lymphocyte separation liquid (manufactured by Organon Duraham). As the synovium, a section of synovium obtained at the time of performing artificial joint replacement was used.
【００１５】このようにして得られた各検体をプロテイ
ナーゼＫ処理した後、フェノール抽出によりＤＮＡを得
た。得られたＤＮＡをＰＣＲ法により増幅した。すなわ
ち、１μｇの得られたＤＮＡ、各５０ｐｍｏｌのプライ
マー（5'-GACGAGGGGCCAGGTACAGG（配列番号：１）およ
び5'-GCAGCCAATGCAACTTGGACGTTTTTGG（配列番号：
２）、B95-8ヌクレオチド番号はそれぞれ107956-107975
および108195-108168）、２単位のＴａｑポリメラーゼ
（宝酒造社製）および３５μｍｏｌのｄＮＴＰ（ベーリ
ンガーマンハイム社製）に蒸留水を加え１００μｌとし
反応を行った。サーモサイクラーはアステック社のもの
を使用し、３７サイクル、熱変性：９５℃ ３０秒、ア
ニーリング：５８℃ ３０秒、合成反応：７２℃ １分
（最終合成反応：７２℃１０分）の条件で行った。プラ
イマーはインターナルリピート（ＩＲ３）のうちの２１
３塩基対の長さのＤＮＡを増幅できるように作成した。Each sample thus obtained was treated with proteinase K and then extracted with phenol to obtain DNA. The obtained DNA was amplified by the PCR method. That is, 1 μg of the obtained DNA, 50 pmol of each primer (5'-GACGAGGGGCCAGGTACAGG (SEQ ID NO: 1) and 5'-GCAGCCAATGCAACTTGGACGTTTTTGG (SEQ ID NO:
2), B95-8 nucleotide numbers are 107956-107975 respectively
And 108195-108168), 2 units of Taq polymerase (manufactured by Takara Shuzo) and 35 μmol of dNTP (manufactured by Boehringer Mannheim) were added with distilled water to 100 μl to carry out the reaction. The thermocycler used is from Astec Co., Ltd., and it is carried out under the conditions of 37 cycles, thermal denaturation: 95 ° C. for 30 seconds, annealing: 58 ° C. for 30 seconds, synthetic reaction: 72 ° C. for 1 minute (final synthetic reaction: 72 ° C. for 10 minutes). It was The primer is 21 of internal repeats (IR3).
It was constructed so that DNA with a length of 3 base pairs could be amplified.
【００１６】次いで、サザンブロット法によりＥＲＶ
ＤＮＡを検出した。すなわち、ＰＣＲ法によって増幅し
たＤＮＡを１％アガロースゲル上で電気泳動し、ニトロ
セルロース膜にトランスファーし、32Ｐで標識した、Ｅ
ＢＶゲノムのＢａｍＨＩ−Ｋ領域に特異的なプローブを
使用して検出した。Then, ERV was determined by Southern blotting.
DNA was detected. That is, DNA amplified by the PCR method was electrophoresed on a 1% agarose gel, transferred to a nitrocellulose membrane, and labeled with 32 P, E
Detection was performed using a probe specific for the BamHI-K region of the BV genome.
【００１７】その結果、末梢単核球については、ＲＡ患
者（９例）および正常者（７例）の全例（１６例）が陽
性であり、そのコピー数にも有意な差が認められなかっ
た。滑膜については、ＲＡ７例中６例、ＯＡ３例中２例
が陽性であった。As a result, with regard to peripheral mononuclear cells, all RA patients (9 cases) and normal persons (7 cases) were positive (16 cases), and no significant difference was observed in their copy numbers. It was Regarding synovium, 6 out of 7 RA cases and 2 out of 3 OA cases were positive.
【００１８】なお、ＲＡ患者は、アメリカリウマチ学会
（ＡＣＲ、American Colleage of Rheumatology）の診
断基準によりＲＡと診断された。シュタインベルガー(S
teinberger)のＲＡステージ分類については、関節のＸ
線撮影により、ステージIIIまたはIVと判定された。ま
た、ＯＡ患者は、ＡＣＲの診断基準によりＯＡと診断さ
れた。RA patients were diagnosed as RA according to the American College of Rheumatology (ACR) diagnostic criteria. Steinberger (S
teinberger) RA joint classification, joint X
It was judged to be stage III or IV by radiography. In addition, the OA patient was diagnosed with OA according to the ACR diagnostic criteria.
【００１９】[0019]
【実施例２】＜滑膜におけるＥＢＥＲの検出＞ 滑膜組織のパラフィン包埋ブロックを４〜５μｍの厚さ
で切り出し、３−アミノプロピルトリメチルシランをコ
ートしたスライドグラス上に固定しプレパラートを作成
した。症例数は、ＲＡ３４例およびＯＡ２０例であっ
た。in situハイブリダイゼーションは、ヤトロン社の
キットを使用し、アルカリフォスファターゼで標識し
た、ＥＢＥＲに特異的なプローブ（5'-AGCAGAGTCTGGGAA
GCAAACCACAGACACCGTCCTCACC（配列番号：３））を用
い、キット添付のマニュアルに従って行った。すなわ
ち、以下の手順によった。 (1)プレパラートをキシレンおよびエタノールに浸漬
し、ホルマリンで固定する。 (2)０．２Ｎ ＨＣｌで５分間処理し、内因性のアルカ
リフォスファターゼおよびプロテアーゼを失活させ、さ
らにエタノールに浸漬し、乾燥させる。 (3)プローブ溶液をのせ、１２〜１６時間放置する。 (4)４５℃洗浄液で４回洗浄後、発色基質のニトロブル
ーテトラゾリウム４−クロロ−５−ブロモインドリルフ
ォスフェート溶液をのせ暗所で１５時間反応させる。 (5)発色停止液に浸漬し、カバーグラスをのせ、封入剤
で封入する。 (6)４℃で保存し、１週間以内に顕微鏡で観察する。Example 2 <Detection of EBER in Synovium> A paraffin-embedded block of synovial tissue was cut out to a thickness of 4 to 5 μm and fixed on a slide glass coated with 3-aminopropyltrimethylsilane to prepare a slide. . The number of cases was 34 RA and 20 OA. For in situ hybridization, a kit from Jatron was used, and an EBER-specific probe labeled with alkaline phosphatase (5'-AGCAGAGTCTGGGAA
GCAAACCACAGACACCGTCCTCACC (SEQ ID NO: 3)) and according to the manual attached to the kit. That is, the procedure was as follows. (1) Immerse the preparation in xylene and ethanol and fix it with formalin. (2) Treatment with 0.2N HCl for 5 minutes to inactivate the endogenous alkaline phosphatase and protease, further immersing in ethanol and drying. (3) Place the probe solution and leave it for 12 to 16 hours. (4) After washing four times with a 45 ° C. washing solution, a nitroblue tetrazolium 4-chloro-5-bromoindolyl phosphate solution as a color-developing substrate is placed and reacted for 15 hours in the dark. (5) Immerse in the coloring stop solution, put a cover glass on it, and mount with a mounting medium. (6) Store at 4 ° C and observe with a microscope within 1 week.
【００２０】in situハイブリダイゼーションによりＲ
Ａ滑膜３４例中８例（２３．５％）でＥＢＥＲが検出さ
れた。ＯＡ滑膜２０例では全例陰性であった（ｐ＜０．
０５）。検出された組織部位はリンパ濾胞ではなく、絨
毛状増殖を示す滑膜表層細胞(lining cell)の絨毛形成
領域の先端部位に限局していた。組織型ではタイプIIお
よびIIIのリンパ球、形質細胞浸潤の多いタイプにＥＢ
ＥＲ陽性の頻度が高い傾向があった。R by in situ hybridization
EBER was detected in 8 out of 34 cases (23.5%) of A synovium. In 20 cases of OA synovium, all cases were negative (p <0.
05). The detected tissue site was not the lymphoid follicles but was localized at the tip of the villus formation region of synovial lining cells showing villous growth. EB was found to be a type with a high infiltration of plasma cells and type II and III lymphocytes.
The frequency of ER positive tended to be high.
【００２１】以上の実施例１および２から明らかなよう
に、ＥＢＶ ＤＮＡはＲＡとＯＡの間で検出割合に有意
な差が認められないが、ＥＰＥＲの存在はＲＡに限られ
ている。従って、ＥＢＶがＲＡに直接関与していると判
断される。As is clear from Examples 1 and 2 above, there is no significant difference in the detection rate between RA and OA for EBV DNA, but the presence of EPER is limited to RA. Therefore, it is determined that EBV is directly involved in RA.
【００２２】[0022]
【参考例１】＜滑膜の免疫組織染色＞ 免疫組織染色は、試料の脱パラフィン後、超音波で処理
し、単クローン性の抗ＣＤ２１抗体（Daco社製）、抗Ｅ
ＢＮＡ−２抗体（ＰＥ２）および抗ＬＭＰ−１抗体（Ｃ
Ｓ１−４、Ｓ１２）を用い、ＬＳＡＢキット（Daco社
製）を使用して行った。[Reference Example 1] <Immunohistological staining of synovium> For immunohistological staining, deparaffinization of a sample is followed by ultrasonic treatment, and a monoclonal anti-CD21 antibody (Daco) and anti-E are used.
BNA-2 antibody (PE2) and anti-LMP-1 antibody (C
S1-4, S12) and using an LSAB kit (Daco).
【００２３】ＥＢＥＲ陽性８例中３例でＬＭＰ−１が陽
性であった。ＬＭＰ−１の発現はＥＢＥＲが発現してい
た場所に一致し、絨毛状増殖を示す滑膜表層細胞の絨毛
形成領域の先端部位に限局していた。ＣＤ２１およびＥ
ＢＮＡ−２の発現は検討した全ての症例で滑膜表層細胞
には認められなかった。抗ＬＭＰ−１抗体は２種類使用
したが、同じ結果であった。LMP-1 was positive in 3 out of 8 EBER positive cases. The expression of LMP-1 coincided with the location where EBER was expressed, and was localized in the tip portion of the villous formation region of synovial surface cells showing villous proliferation. CD21 and E
Expression of BNA-2 was not found in synovial cells in all cases examined. Two kinds of anti-LMP-1 antibodies were used with the same result.
【００２４】従って、ＥＢＥＲを検出する方法の方が、
ＲＡにおけるＥＢＶの検知方法として優れていると判断
される。また、ＲＡ滑膜炎におけるＥＢＶは、ただ病変
局所の滑膜細胞の増殖が著しい部位に存在するだけでな
く、ＥＢＶ関連特異的タンパク質を同部位に発現してい
ることが本発明で初めて明らかにされた。このことは、
ＲＡ滑膜炎にＥＢＶが直接関与していることを異なった
方法で証明し、その特異性を明らかにしたと共に、この
ＥＢＶ関連タンパク質が繊維芽細胞の腫瘍化を促し、Ｅ
ＢＶ特異的細胞障害性Ｔ細胞の認識タンパク質でもある
ことから、滑膜細胞の増殖、変性、または、障害に深く
関与している可能性を強く示唆した。Therefore, the method for detecting EBER is
It is judged to be excellent as an EBV detection method in RA. In addition, it is clear for the first time in the present invention that EBV in RA synovitis is not only present at a site where the synovial cells proliferate locally in the lesion, but also an EBV-related specific protein is expressed at that site. Was done. This means
The direct involvement of EBV in RA synovitis was demonstrated in different ways, and its specificity was revealed, and this EBV-related protein promoted tumorigenesis of fibroblasts,
Since it is also a recognition protein for BV-specific cytotoxic T cells, it was strongly suggested that it may be deeply involved in proliferation, degeneration, or damage of synovial cells.
【００２５】[0025]
【発明の効果】以上説明したように、本発明によれば、
抗ウイルス作用に基づく新規な抗慢性関節リウマチ剤が
提供される。As described above, according to the present invention,
Provided are novel anti-rheumatoid arthritis agents based on anti-viral effects.
【００２６】[0026]
配列番号：１ 配列の長さ：２０ 配列の型：核酸 鎖の数：１本鎖 トポロジー：直鎖状 配列の種類：他の核酸．．合成ＤＮＡ 配列 GACGAGGGGC CAGGTACAGG SEQ ID NO: 1 Sequence length: 20 Sequence type: Nucleic acid Number of strands: Single strand Topology: Linear Sequence type: Other nucleic acid. . Synthetic DNA sequence GACGAGGGGC CAGGTACAGG
【００２７】配列番号：２ 配列の長さ：２８ 配列の型：核酸 鎖の数：１本鎖 トポロジー：直鎖状 配列の種類：他の核酸．．合成ＤＮＡ 配列 GCAGCCAATG CAACTTGGAC GTTTTTGGSEQ ID NO: 2 Sequence Length: 28 Sequence Type: Nucleic Acid Number of Strands: Single Strand Topology: Linear Sequence Type: Other Nucleic Acid. . Synthetic DNA sequence GCAGCCAATG CAACTTGGAC GTTTTTGG
【００２８】配列番号：３ 配列の長さ：４０ 配列の型：核酸 鎖の数：１本鎖 トポロジー：直鎖状 配列の種類：他の核酸．．合成ＤＮＡ 配列 AGCAGAGTCT GGGAAGCAAA CCACAGACAC CGTCCTCACCSEQ ID NO: 3 Sequence Length: 40 Sequence Type: Nucleic Acid Number of Strands: Single Strand Topology: Linear Sequence Type: Other Nucleic Acid. . Synthetic DNA sequence AGCAGAGTCT GGGAAGCAAA CCACAGACAC CGTCCTCACC
Claims (3)
抗慢性関節リウマチ剤。1. An anti-rheumatoid arthritis agent comprising an anti-herpes virus agent as an active ingredient.
メラーゼ阻害剤である請求項１に記載の抗慢性関節リウ
マチ剤。2. The anti-rheumatoid arthritis agent according to claim 1, wherein the anti-herpesvirus agent is a DNA polymerase inhibitor.
クロビル、ビダラビンおよびガンシクロビルからなる群
から選択される請求項２に記載の抗慢性関節リウマチ
剤。3. The anti-rheumatoid arthritis drug according to claim 2, wherein the DNA polymerase inhibitor is selected from the group consisting of acyclovir, vidarabine and ganciclovir.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP29576095A JPH09136842A (en) | 1995-11-14 | 1995-11-14 | Anti-rheumatoid arthritis agent |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP29576095A JPH09136842A (en) | 1995-11-14 | 1995-11-14 | Anti-rheumatoid arthritis agent |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH09136842A true JPH09136842A (en) | 1997-05-27 |
Family
ID=17824819
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP29576095A Pending JPH09136842A (en) | 1995-11-14 | 1995-11-14 | Anti-rheumatoid arthritis agent |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH09136842A (en) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2004513073A (en) * | 2000-07-10 | 2004-04-30 | アーネスト・エル．・ボナー | Treatment of reactive arthritis or bursitis |
| JP2006503095A (en) * | 2002-10-15 | 2006-01-26 | アーネスト・エル．・ボナー | Treatment of reactive arthritis or bursitis |
| JP2017525719A (en) * | 2014-08-18 | 2017-09-07 | シルべストリ、 ファブリツィオ デ | Use of minocycline, acycloguanosine, atorvastatin and vitamin D in a single pill, tablet or capsule in the treatment of rheumatoid arthritis |
| WO2019172394A1 (en) | 2018-03-09 | 2019-09-12 | 国立研究開発法人科学技術振興機構 | β-MODIFIED PHOSPHORIC ACID COMPOUND PRECURSOR, β-MODIFIED PHOSPHORIC ACID COMPOUND, REACTION INHIBITOR, AND MEDICINE INCLUDING SAME, AND REACTION INHIBITION METHOD |
-
1995
- 1995-11-14 JP JP29576095A patent/JPH09136842A/en active Pending
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2004513073A (en) * | 2000-07-10 | 2004-04-30 | アーネスト・エル．・ボナー | Treatment of reactive arthritis or bursitis |
| JP2006503095A (en) * | 2002-10-15 | 2006-01-26 | アーネスト・エル．・ボナー | Treatment of reactive arthritis or bursitis |
| JP2017525719A (en) * | 2014-08-18 | 2017-09-07 | シルべストリ、 ファブリツィオ デ | Use of minocycline, acycloguanosine, atorvastatin and vitamin D in a single pill, tablet or capsule in the treatment of rheumatoid arthritis |
| WO2019172394A1 (en) | 2018-03-09 | 2019-09-12 | 国立研究開発法人科学技術振興機構 | β-MODIFIED PHOSPHORIC ACID COMPOUND PRECURSOR, β-MODIFIED PHOSPHORIC ACID COMPOUND, REACTION INHIBITOR, AND MEDICINE INCLUDING SAME, AND REACTION INHIBITION METHOD |
| US11597745B2 (en) | 2018-03-09 | 2023-03-07 | Japan Science And Technology Agency | β-modified phosphoric acid compound precursor, β-modified phosphoric acid compound, reaction inhibitor and medicine containing the same, and method for inhibiting reaction |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Farina et al. | Epstein-Barr virus lytic infection promotes activation of Toll-like receptor 8 innate immune response in systemic sclerosis monocytes | |
| Rösl et al. | Antioxidant-induced changes of the AP-1 transcription complex are paralleled by a selective suppression of human papillomavirus transcription | |
| Oldfors et al. | Mitochondrial DNA deletions in inclusion body myositis | |
| Allday et al. | DNA damage in human B cells can induce apoptosis, proceeding from G1/S when p53 is transactivation competent and G2/M when it is transactivation defective. | |
| Pagano | Diseases and mechanisms of persistent DNA virus infection: latency and cellular transformation | |
| Datta et al. | Persistent inhibition of telomerase reprograms adult T-cell leukemia to p53-dependent senescence | |
| Sheridan et al. | Immunity to herpes simplex virus type 2. IV. Impaired lymphokine production during recrudescence correlates with an imbalance in T lymphocyte subsets. | |
| Guldner et al. | Human anti-centromere sera recognise a 19.5 kD non-histone chromosomal protein from HeLa cells. | |
| Yousef et al. | Detection of enterovirus specific RNA sequences in muscle biopsy specimens from patients with adult onset myositis. | |
| Openshaw et al. | Herpes simplex virus DNA in normal corneas: persistence without viral shedding from ganglia | |
| JP2019504868A (en) | Excision of retroviral nucleic acid sequences | |
| Niedermeyer et al. | Evidence of measles virus RNA in otosclerotic tissue | |
| Cantin et al. | Detection of herpes simplex virus DNA sequences in corneal transplant recipients by polymerase chain reaction assays | |
| Luu et al. | Tubuloreticular structures and cylindrical confronting cisternae: a review | |
| Wu et al. | In situ detection of human cytomegalovirus immediate-early gene transcripts within cardiac myocytes of patients with HIV-associated cardiomyopathy | |
| Molès et al. | A new endogenous retroviral sequence is expressed in skin of patients with psoriasis | |
| SI9720013A (en) | Modulation of TH1/TH2 cytokine expression by ribavirin and ribavirin analogs in activated T-lymphocytes | |
| Bustos et al. | Detection of herpes simplex virus type 1 in human ciliary ganglia | |
| Qavi1 et al. | Demonstration of HIV-1 and HHV-6 in AIDS-associated retinitis | |
| Dasgupta et al. | Genetic recombination of herpes simplex virus, the role of the host cell and UV-irradiation of the virus | |
| Van den Berg et al. | Implausibility of an aetiological association between cytomegalovirus and Kaposi's sarcoma shown by four techniques. | |
| Li et al. | Semen virome of men with HIV on or off antiretroviral treatment | |
| JPH09136842A (en) | Anti-rheumatoid arthritis agent | |
| Bateman et al. | Latent adenoviral infection in follicular bronchiectasis. | |
| JP2004508031A (en) | Cell aging related nucleic acid sequences and proteins |