JPH09118669A - 5-chloro-2-methoxy-4-methylaminobenzamide derivative and pharmaceutical composition containing the same - Google Patents

Abstract

PROBLEM TO BE SOLVED: To obtain the subject new compound exhibiting excellent antiemetic action by strong serotonin S3 and dopamine D2 antagonistic actions, having low toxicity and useful as an antiemetic agent for the treatment and prevention of various symptoms of digestive organ accompanying to various diseases and treatments. SOLUTION: This compound is (R)-5-chloro-N-(1-ethyl-4-methylhexahydro-1 H-1,4-diazepin-6-yl)-2-methoxy-4-methylaminobenzamide of the formula I or its acid addition salt. The compound can be produced by the condensation reaction of 5-chloro-4-methylamino-2-methoxybenzoic acid of the formula II with (R)-6-amino-1-ethyl-4-methylhexahydro-1H-1,4-diazepine of the formula III.

Description

【発明の詳細な説明】Detailed Description of the Invention

【０００１】[0001]

【発明の属する技術分野】本発明は、セロトニンＳ₃
（5-HT₃ ）及びドーパミンＤ₂ の両受容体に強力に拮抗
作用を示す新規な（Ｒ）−５−クロロ−Ｎ−（１−エチ
ル−４−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピ
ン−６−イル）−２−メトキシ−４−メチルアミノベン
ズアミド及び該化合物を含有する医薬組成物に関する。TECHNICAL FIELD The present invention relates to serotonin S ₃
A novel (R) -5-chloro-N- (1-ethyl-4-methylhexahydro-1H-1,4-) that strongly antagonizes both (5-HT ₃ ) and dopamine D ₂ receptors. It relates to diazepin-6-yl) -2-methoxy-4-methylaminobenzamide and pharmaceutical compositions containing said compound.

【０００２】[0002]

【従来の技術】特開平5-92959 号公報には、下記化２で
表される化合物が、セロトニンＳ₃ （5-HT₃ ）受容体に
選択的に強力に拮抗し、急・慢性胃炎、胃・十二指腸潰
瘍等の疾患における食欲不振、悪心、嘔吐、腹部膨満感
等、或いは抗癌剤投与時、放射線照射時、動揺病等の悪
心又は嘔吐の治療及び予防に用いることができると記載
されている。2. Description of the Related Art In Japanese Patent Application Laid-Open No. 5-92959, a compound represented by the following chemical formula 2 selectively and strongly antagonizes serotonin S ₃ (5-HT ₃ ) receptor, and acute and chronic gastritis, It is stated that it can be used for the treatment and prevention of anorexia, nausea, vomiting, abdominal bloating, etc. in diseases such as gastric / duodenal ulcer, etc., or nausea or vomiting such as anticancer drug administration, irradiation, motion sickness, etc. .

【０００３】[0003]

【化２】 Embedded image

【０００４】（式中、Ｒ₁'は低級アルキル基を意味し、
Ｒ₂'は水素原子、低級アルキル基等を意味し、Ｒ₇'は低
級アルコキシ基等を意味し、Ｒ₅₂はアミノ基、メチルア
ミノ基、ジメチルアミノ基等を意味する。）(In the formula, R ₁ 'means a lower alkyl group,
R ₂ ′ represents a hydrogen atom, a lower alkyl group and the like, R ₇ ′ represents a lower alkoxy group and the like, and R ₅₂ represents an amino group, a methylamino group, a dimethylamino group and the like. )

【０００５】上記公開公報には、本発明の化合物は具体
的には全く記載されてはいない。The above-mentioned publication does not describe the compound of the present invention at all.

【０００６】特開平1-117860号公報には、下記化３で表
される化合物が、消化管機能亢進作用を有し、制吐剤或
いは消化管亢進剤として有用であると記載されている。JP-A 1-117860 describes that a compound represented by the following chemical formula 3 has a gastrointestinal function-enhancing action and is useful as an antiemetic agent or a gastrointestinal enhancer.

【０００７】[0007]

【化３】 Embedded image

【０００８】〔式中、Ｒ₁ は低級アルキル基又は非置換
もしくは置換アリール（低級）アルキル基を意味し、Ｒ
₂ は水酸基、アルコキシ基等を意味し、Ｒ₃ はアミノ
基、ジ置換アミノ基又はアシルアミノ基を意味し、Ｒ₄
はハロゲン原子を意味するか、あるいはＲ₃ とＲ₄ が一
緒になって−ＮＨ−Ｎ＝Ｎ−を形成してもよく、Ｒ₅ は
水素原子、低級アルキル基を意味し、Ｘは単結合又は低
級アルキレン基を意味し、Ｙは単結合、−ＣＨ₂ −、−
ＮＲ₆ −（Ｒ₆ は低級アルキル基又は非置換もしくは置
換アリール（低級）アルキル基等を意味する）等を意味
し、ｎは０又は１を意味し、破線はＹが−ＣＨ₂ −でｎ
が０であるとき場合により存在する二重結合を意味す
る。但し、（ｉ）Ｙが単結合であるとき、ｎは０を意味
し、（ii）Ｙが−Ｏ−であるとき、ｎは１を意味し、
（iii)Ｙが単結合又は−ＣＨ₂ −であるとき、Ｒ₁ は非
置換もしくは置換アリール（低級）アルキル基を意味
し、（iv）ｎが０であるとき、Ｘは低級アルキレン基を
意味する。〕[Wherein R ₁ represents a lower alkyl group or an unsubstituted or substituted aryl (lower) alkyl group, and R 1
₂ means a hydroxyl group, an alkoxy group, etc., R ₃ means an amino group, a di-substituted amino group or an acylamino group, and R ₄
Means a halogen atom, or R ₃ and R ₄ may combine to form -NH-N = N-, R ₅ means a hydrogen atom or a lower alkyl group, and X is a single bond. Or a lower alkylene group, Y is a single bond, —CH ₂ —, —
NR _6- (R ₆ represents a lower alkyl group or an unsubstituted or substituted aryl (lower) alkyl group or the like) and the like, n represents 0 or 1, and a broken line represents n when Y is -CH ₂ -and n
When 0 is 0 means an optionally present double bond. However, when (i) Y is a single bond, n means 0, and (ii) when Y is -O-, n means 1.
(Iii) when Y is a single bond or —CH ₂ —, R ₁ represents an unsubstituted or substituted aryl (lower) alkyl group; and (iv) when n is 0, X represents a lower alkylene group. I do. ]

【０００９】上記化３の化合物にはＲ₃ がモノ置換アミ
ノ基である化合物は含まれておらず、従って、後記式
（Ｉ）から明らかなように、本発明の化合物は化３の化
合物と構造が異なる。The compound of the above chemical formula ₃ does not include a compound in which R ₃ is a mono-substituted amino group. Therefore, as is apparent from the formula (I), the compound of the present invention is the compound of the chemical formula 3. The structure is different.

【００１０】特開平4-210970号公報には、下記化４で表
される化合物が、強力な5-HT₃ 受容体拮抗作用及び強力
なドーパミンＤ₂ 受容体拮抗作用を併せ持ち、種々の嘔
吐に有用であると記載されている。In Japanese Unexamined Patent Publication No. 4-210970, a compound represented by the following chemical formula 4 has a strong 5-HT ₃ receptor antagonistic action and a strong dopamine D ₂ receptor antagonistic action, and is effective for various vomiting. It is described as useful.

【００１１】[0011]

【化４】 Embedded image

【００１２】（式中、Ｒ₁ は水素原子又は低級アルキル
基を意味し、Ｒ₂ は化５等を意味し、(In the formula, R ₁ represents a hydrogen atom or a lower alkyl group, R ₂ represents a chemical formula 5 or the like,

【００１３】[0013]

【化５】 Embedded image

【００１４】ここにおいて、Ｂは直鎖の低級アルキレン
基を意味し、Ａは−ＣＯ−等を意味し、Ｒ₁₀は水素原子
又はハロゲン原子を意味し、Ｒ₃ は水酸基，低級アルコ
キシ基等を意味し、Ｒ₄ は水素原子，ハロゲン原子等を
意味し、Ｒ₅ はアミノ基，モノもしくはジ低級アルキル
アミノ基等を意味し、Ｒ₆ は水素原子，ハロゲン原子等
を意味し、Ｒ₇ は水素原子，低級アルコキシ基等を意味
し、Ｒ₈ は水素原子，低級アルキル基等を意味し、Ｒ₉
は水素原子，低級アルキル基等を意味し、ｎは１，２又
は３を意味する。）Here, B means a straight chain lower alkylene group, A means -CO- and the like, R ₁₀ means a hydrogen atom or a halogen atom, and R ₃ is a hydroxyl group, a lower alkoxy group or the like. R ₄ means a hydrogen atom, a halogen atom, etc., R ₅ means an amino group, a mono- or di-lower alkylamino group, etc., R ₆ means a hydrogen atom, a halogen atom, etc., and R ₇ is R ₈ means a hydrogen atom, a lower alkoxy group, etc., R ₈ means a hydrogen atom, a lower alkyl group, etc., R ₉
Represents a hydrogen atom, a lower alkyl group or the like, and n represents 1, 2 or 3. )

【００１５】後記式（Ｉ）から明らかなように、上記化
４の化合物と本発明の化合物とは化４におけるＲ₂ が大
きく異なる。As is apparent from the formula (I) described later, R ₂ in Chemical formula 4 is greatly different from the compound of Chemical formula 4 above and the compound of the present invention.

【００１６】[0016]

【発明が解決しようとする課題】制吐剤として臨床で使
用されているものとして４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−
〔２−（ジエチルアミノ）エチル〕−２−メトキシベン
ズアミド〔一般名 メトクロプラミド；例えばMerck In
dex,第11版，6063 (1989) 参照〕が古くから知られてい
る。メトクロプラミドは制吐作用と消化管運動機能亢進
作用を併有するので、古くから消化管機能改善薬として
各種の消化器系疾患或いは治療に伴う種々の消化器症状
の治療及び予防に主に使用されている。しかし、制吐剤
として十分な効果が期待できる用量では、強い中枢抑制
作用が副作用として認められるため、臨床上使いづらい
面がある。一方、ドーパミンＤ₂ 受容体拮抗剤である５
−クロロ−１−［１−〔３−（２，３−ジヒドロ−２−
オキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）プロピ
ル〕−４−ピペリジニル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−
ベンズイミダゾール−２−オン〔一般名 ドンペリド
ン；例えばMerck Index,第11版，3412 (1989) 参照〕
は、各種消化器症状に伴う嘔吐に効果があり、中枢性の
副作用は比較的少ないとされている。しかし、シスプラ
チン等の抗癌剤投与時に起こる嘔吐に対しては十分な効
果があるとはいえない。最近、抗癌剤投与時に起こる嘔
吐を選択的かつ強力に抑える薬剤として、セロトニンＳ
₃ 受容体拮抗剤が開発され、現在、３種の薬剤が日本で
市販されている。しかしながら、これらのセロトニンＳ
₃ 受容体拮抗剤は、その臨床応用が主に抗癌剤等の投与
時に起こる嘔吐に限られており、また、遅延性の嘔吐
（late emesis)に対しては効果が十分ではないといわれ
ている。このように、特定の嘔吐に対して有効である薬
剤は存在するものの、種々の原因に由来する嘔吐を強力
に抑えるような適用範囲の広い制吐剤は未だ存在してお
らず、従って、幅広いスペクトルを有する制吐剤の開発
が望まれていた。4-amino-5-chloro-N-, which is clinically used as an antiemetic agent
[2- (diethylamino) ethyl] -2-methoxybenzamide [generic name metoclopramide; eg Merck In
dex, 11th edition, 6063 (1989)] has long been known. Since metoclopramide has both antiemetic action and gastrointestinal motility enhancing action, it has been mainly used for a long time as a gastrointestinal function improving drug mainly for the treatment and prevention of various gastrointestinal diseases or various gastrointestinal symptoms associated with treatment. There is. However, at a dose that can be expected to have a sufficient effect as an antiemetic agent, a strong central depressant effect is recognized as a side effect, which is clinically difficult to use. On the other hand, 5 which is a dopamine D ₂ receptor antagonist
-Chloro-1- [1- [3- (2,3-dihydro-2-
Oxo-1H-benzimidazol-1-yl) propyl] -4-piperidinyl] -1,3-dihydro-2H-
Benzimidazol-2-one [generic name Domperidone; see, for example, Merck Index, 11th Edition, 3412 (1989)]
Is effective for vomiting associated with various digestive symptoms and has relatively few central side effects. However, it cannot be said that it has a sufficient effect on vomiting that occurs when an anticancer drug such as cisplatin is administered. Recently, serotonin S is a drug that selectively and strongly suppresses vomiting that occurs when an anticancer drug is administered.
_A tri-receptor antagonist has been developed and three drugs are currently on the market in Japan. However, these serotonin S
_{The three-} receptor antagonists are limited in clinical application mainly to vomiting that occurs when an anticancer drug or the like is administered, and it is said that they are not sufficiently effective against delayed emesis. Thus, although there are drugs that are effective against specific vomiting, there is still no broadly applicable antiemetic drug that strongly suppresses vomiting due to various causes, and therefore a broad spectrum It has been desired to develop an antiemetic agent having

【００１７】本発明者らは、セロトニンＳ₃ 及びドーパ
ミンＤ₂ 両受容体に強力に且つバランスよく拮抗するこ
とにより種々の嘔吐に効果が期待される制吐剤を得るべ
く、ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン誘導体に
ついて鋭意研究を行った結果、ヘキサヒドロ−１Ｈ−
１，４−ジアゼピンの一方の窒素原子の置換基がメチル
基であり、他方の窒素原子の置換基がエチル基であり、
６位のアミノ基に５−クロロ−４−メチルアミノ−２−
メトキシベンゾイルが結合した化合物であり、かつ
（Ｒ）光学異性体である（Ｒ）−５−クロロ−Ｎ−（１
−エチル−４−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジ
アゼピン−６−イル）−２−メトキシ−４−メチルアミ
ノベンズアミドが上記目的に合致することを見出し、本
発明を完成した。In order to obtain an antiemetic drug which is expected to be effective for various emesis by potently and well-balanced antagonism of both serotonin S ₃ and dopamine D ₂ receptors, the inventors of the present invention, hexahydro-1H-1, As a result of earnest research on 4-diazepine derivatives, hexahydro-1H-
The substituent of one nitrogen atom of 1,4-diazepine is a methyl group, and the substituent of the other nitrogen atom is an ethyl group,
5-chloro-4-methylamino-2-on the amino group at the 6-position
(R) -5-chloro-N- (1 which is a compound to which methoxybenzoyl is bonded and which is an (R) optical isomer.
The present invention has been completed by finding that -ethyl-4-methylhexahydro-1H-1,4-diazepin-6-yl) -2-methoxy-4-methylaminobenzamide meets the above object.

【００１８】[0018]

【課題を解決するための手段】本発明によれば、下記式
（Ｉ）で表される（Ｒ）−５−クロロ−Ｎ−（１−エチ
ル−４−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピ
ン−６−イル）−２−メトキシ−４−メチルアミノベン
ズアミド及びその生理的に許容される酸付加塩並びに該
化合物を含有する医薬組成物が提供される。According to the present invention, (R) -5-chloro-N- (1-ethyl-4-methylhexahydro-1H-1,4) represented by the following formula (I): -Diazepin-6-yl) -2-methoxy-4-methylaminobenzamide and physiologically acceptable acid addition salts thereof and a pharmaceutical composition containing the compound are provided.

【００１９】[0019]

【化６】 [Chemical 6]

【００２０】式（Ｉ）で表される本発明の化合物の生理
的に許容される酸付加塩としては、例えば塩酸塩，臭化
水素酸塩，ヨウ化水素酸塩，硫酸塩，リン酸塩等の無機
酸塩、及びシュウ酸塩，マレイン酸塩，フマル酸塩，マ
ロン酸塩，乳酸塩，リンゴ酸塩，クエン酸塩，酒石酸
塩，安息香酸塩，メタンスルホン酸塩等の有機酸塩が挙
げられる。Examples of physiologically acceptable acid addition salts of the compound of the present invention represented by the formula (I) include hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, sulfate and phosphate. Inorganic acid salts such as oxalate, maleate, fumarate, malonate, lactate, malate, citrate, tartrate, benzoate, methanesulfonate, etc. Is mentioned.

【００２１】式（Ｉ）の化合物は水和物及び／又は溶媒
和物として存在することもあるので、これら水和物及び
／又は溶媒和物も本発明の化合物に包含される。Since the compounds of formula (I) may exist as hydrates and / or solvates, these hydrates and / or solvates are also included in the compounds of the present invention.

【００２２】[0022]

【発明の実施の形態】本発明の化合物は、例えば以下の
方法により製造することができる。BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION The compound of the present invention can be produced, for example, by the following method.

【００２３】式（Ｉ）で表される本発明の化合物は、下
記式（II）The compound of the present invention represented by the formula (I) has the following formula (II)

【００２４】[0024]

【化７】 Embedded image

【００２５】で表される化合物又はその反応性誘導体と
下記式（III)A compound represented by the following formula or a reactive derivative thereof and the following formula (III)

【００２６】[0026]

【化８】 Embedded image

【００２７】で表される化合物とを反応させることによ
り製造することができる。It can be produced by reacting with a compound represented by:

【００２８】式（II）の化合物の反応性誘導体として
は、例えば低級アルキルエステル（特にメチルエステ
ル），活性エステル，酸無水物，酸ハライド（特に酸ク
ロリド）を挙げることができる。活性エステルの具体例
としてはｐ−ニトロフェニルエステル，２，４，５−ト
リクロロフェニルエステル，Ｎ−ヒドロキシコハク酸イ
ミドエステルが挙げられる。酸無水物としては、対称酸
無水物又は混合酸無水物が用いられ、混合酸無水物の具
体例としてはクロル炭酸エチル，クロル炭酸イソブチル
のようなクロル炭酸アルキルエステルとの混合酸無水
物、クロル炭酸ベンジルのようなクロル炭酸アラルキル
エステルとの混合酸無水物、クロル炭酸フェニルのよう
なクロル炭酸アリールエステルとの混合酸無水物、イソ
吉草酸，ピバリン酸のようなアルカン酸との混合酸無水
物が挙げられる。Examples of the reactive derivative of the compound of the formula (II) include lower alkyl ester (especially methyl ester), active ester, acid anhydride and acid halide (especially acid chloride). Specific examples of the active ester include p-nitrophenyl ester, 2,4,5-trichlorophenyl ester, and N-hydroxysuccinimide ester. As the acid anhydride, a symmetric acid anhydride or a mixed acid anhydride is used. Specific examples of the mixed acid anhydride include a mixed acid anhydride with an alkyl chlorocarbonate such as ethyl chlorocarbonate and isobutyl chlorocarbonate, and chlorinated acid anhydride. Mixed anhydrides with aralkyl chlorocarbonates such as benzyl carbonate, mixed anhydrides with aryl chlorocarbonates such as phenyl carbonate, mixed anhydrides with alkanoic acids such as isovaleric acid and pivalic acid Is mentioned.

【００２９】式（II）の化合物自体を用いる場合には、
Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド，１−エチ
ル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミ
ド塩酸塩，Ｎ，Ｎ′−カルボニルジイミダゾール，Ｎ，
Ｎ′−カルボニルジコハク酸イミド，１−エトキシカル
ボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン，ジ
フェニルホスホリルアジド，プロパンホスホン酸無水
物，ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジ
メチルアミノ）ホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェ
ートのような縮合剤の存在下に反応させることができ
る。When the compound of formula (II) itself is used,
N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride, N, N'-carbonyldiimidazole, N,
N'-carbonyldisuccinimide, 1-ethoxycarbonyl-2-ethoxy-1,2-dihydroquinoline, diphenylphosphoryl azide, propanephosphonic anhydride, benzotriazol-1-yloxy-tris (dimethylamino) phosphonium hexa The reaction can be carried out in the presence of a condensing agent such as fluorophosphate.

【００３０】式（II）の化合物又はその反応性誘導体と
式（III)の化合物との反応は、溶媒中又は無溶媒下に行
われる。使用する溶媒としては、例えばベンゼン，トル
エン，キシレンのような芳香族炭化水素類、ジエチルエ
ーテル，テトラヒドロフラン，ジオキサンのようなエー
テル類、塩化メチレン，クロロホルムのようなハロゲン
化炭化水素類、エタノール，イソプロパノールのような
アルコール類、酢酸エチル、アセトン、アセトニトリ
ル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、エ
チレングリコール、水等が挙げられ、これらの溶媒はそ
れぞれ単独で、或いは２種以上混合して用いられる。本
反応は必要に応じて塩基の存在下に行われ、塩基の具体
例としては、水酸化ナトリウム，水酸化カリウムのよう
な水酸化アルカリ、炭酸ナトリウム，炭酸カリウムのよ
うな炭酸アルカリ、炭酸水素ナトリウム，炭酸水素カリ
ウムのような炭酸水素アルカリ、或いはトリエチルアミ
ン，トリブチルアミン，ジイソプロピルエチルアミン，
Ｎ−メチルモルホリンのような有機塩基が挙げられる
が、式（III)の化合物の過剰量で兼ねることもできる。
反応温度は、通常約−30℃〜約200 ℃、好ましくは約−
10℃〜約150 ℃である。The reaction of the compound of formula (II) or its reactive derivative with the compound of formula (III) is carried out in a solvent or without solvent. Examples of the solvent used include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran and dioxane, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride and chloroform, ethanol and isopropanol. Such alcohols, ethyl acetate, acetone, acetonitrile, dimethylformamide, dimethylsulfoxide, ethylene glycol, water and the like can be mentioned, and these solvents can be used alone or in admixture of two or more. This reaction is carried out in the presence of a base, if necessary. Specific examples of the base include alkali hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide, alkali carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate, and sodium hydrogen carbonate. , Alkali hydrogen carbonate such as potassium hydrogen carbonate, or triethylamine, tributylamine, diisopropylethylamine,
Examples thereof include organic bases such as N-methylmorpholine, but an excess amount of the compound of the formula (III) can also serve.
The reaction temperature is usually about −30 ° C. to about 200 ° C., preferably about −
The temperature is 10 ° C to about 150 ° C.

【００３１】式（II）の化合物は、自体公知の方法、例
えば J. Med. Chem., 24, 1224-1230 (1981)に記載の方
法又はこれに準じた方法により製造することができる。The compound of formula (II) can be produced by a method known per se, for example, the method described in J. Med. Chem., 24 , 1224-1230 (1981) or a method analogous thereto.

【００３２】式（III)の化合物は、例えば化９のチャー
トに示した方法により製造することができる。この方法
を具体的に後記参考例１に示す。The compound of the formula (III) can be produced, for example, by the method shown in the chart of Chemical formula 9. This method is specifically shown in Reference Example 1 below.

【００３３】[0033]

【化９】 Embedded image

【００３４】（式中、Ｅｔはエチル基を意味し、Ｚ₁ は
tert−ブトキシカルボニル基，トリフェニルメチル基，
アセチル基のようなアミノ基の保護基を意味し、Ｚ₂ は
塩素原子，臭素原子，メトキシもしくはニトロで置換さ
れていてもよいベンジルオキシカルボニル基を意味し、
Ｒ₂ は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ₁ 〜Ｃ₃ アルキル基
又はＣ₁ 〜Ｃ₃ アルコキシ基を意味し、Ｒ₁ は前掲に同
じものを意味する。）(In the formula, Et means an ethyl group, and Z ₁ is
tert-butoxycarbonyl group, triphenylmethyl group,
Means an amino-protecting group such as an acetyl group, Z ₂ means a chlorine atom, a bromine atom, a benzyloxycarbonyl group optionally substituted by methoxy or nitro,
R ₂ means a hydrogen atom, a halogen atom, a C ₁ -C ₃ alkyl group or a C ₁ -C ₃ alkoxy group, and R ₁ means the same as above. )

【００３５】上記式（Ｉ）の化合物の製法によれば、原
料化合物である式（III)の化合物の立体配置は、生成物
である式（Ｉ）の化合物において保持されている。According to the above method for producing the compound of the formula (I), the configuration of the compound of the formula (III) as the starting compound is retained in the compound of the formula (I).

【００３６】上記製法により生成する式（Ｉ）の化合物
は、クロマトグラフィー，再結晶，再沈澱等の常法によ
り単離，精製される。The compound of formula (I) produced by the above production method is isolated and purified by a conventional method such as chromatography, recrystallization and reprecipitation.

【００３７】式（Ｉ）の化合物は、反応・処理条件等に
より、遊離塩基又は酸付加塩の形で得られる。酸付加塩
は、常法、例えば炭酸アルカリ，水酸化アルカリのよう
な塩基で処理することにより、遊離塩基に変えることが
できる。一方、遊離塩基は、常法に従って各種の酸と処
理することにより酸付加塩に導くことができる。The compound of formula (I) can be obtained in the form of a free base or an acid addition salt, depending on the reaction and treatment conditions. The acid addition salt can be converted to a free base by a conventional method, for example, by treating with a base such as alkali carbonate or alkali hydroxide. On the other hand, the free base can be converted to an acid addition salt by treating it with various acids according to a conventional method.

【００３８】以下に本発明の化合物、市販の消化管機能
改善薬であるメトクロプラミド塩酸塩１水和物（化合物
Ａ）についての試験結果を示し、本発明の化合物の薬理
作用の特徴について説明する。The test results of the compound of the present invention and metoclopramide hydrochloride monohydrate (Compound A), which is a commercially available drug for improving gastrointestinal tract function, are shown below, and the characteristics of the pharmacological action of the compound of the present invention are described.

【００３９】試験例 １：アポモルヒネ誘発嘔吐に対す
る抑制作用―― １群３〜４匹のビーグル犬（体重８〜15 kg)を用い、ア
ポモルヒネにより誘発される嘔吐に対する試験化合物の
拮抗作用を検討した。この試験はドーパミン遮断剤の検
出法として一般的に用いられている。0.5 ％トラガント
溶液に溶解又は懸濁した所定用量の試験化合物を経口投
与し、２時間後に塩酸アポモルヒネ（0.3 mg/kg)を背部
皮下に注射し、その後１時間にわたって嘔吐回数を数え
た。試験化合物投与群の嘔吐回数を対照群のそれと比較
した抑制率を算出し、プロビット法により50％抑制する
有効量（ＥＤ₅₀値）を求めた。 Test Example 1 : Inhibitory effect on apomorphine-induced vomiting--A group of 3 to 4 Beagle dogs (body weight 8 to 15 kg) was used to examine the antagonism of the test compound against apomorphine-induced vomiting. This test is commonly used as a method for detecting dopamine blockers. A prescribed dose of the test compound dissolved or suspended in a 0.5% tragacanth solution was orally administered, and 2 hours later, apomorphine hydrochloride (0.3 mg / kg) was injected subcutaneously into the back, and then the number of vomits was counted for 1 hour. Vomiting number of test compound administration group was calculated percent inhibition compared to that of the control group, 50% inhibiting effective amount (ED ₅₀ value) was determined by probit method.

【００４０】実施例１及び化合物ＡのＥＤ₅₀値は、それ
ぞれ 0.13 mg/kg 及び0.45 mg/kgであった。The ED ₅₀ values of Example 1 and Compound A were 0.13 mg / kg and 0.45 mg / kg, respectively.

【００４１】試験例 ２：von Bezold-Jarisch反射抑制
作用（抗5-HT₃ 作用） 本試験は、Fozardらの方法［Arch. Pharmacology, 326,
36-44 (1984)参照］に準じて行った。ウイスター系雄
性ラット（体重250-350 g)をウレタン（1.5 g/kg，腹腔
内）で麻酔し、背位に固定した。心電図（第二誘導）を
導出し、心拍タコメーターを介して心拍数をインク書き
オシロスコープ上に記録した。２−メチルセロトニン
（5-HT₃ アゴニスト）を10-30 μg/kg静脈内投与する
と、一過性の心拍数の減少、すなわちvon Bezold-Jaris
ch反射が起こる。２−メチルセロトニンの一定量を15分
間隔で繰り返し投与し、安定した反応が得られた後、試
験化合物を２−メチルセロトニン投与３分前に静脈内投
与した。薬効は、試験化合物投与前の反応に対する投与
後の反応の抑制率を算出し、プロビット法により50％抑
制する有効量（ＥＤ₅₀値）を求めた。 Test Example 2 : von Bezold-Jarisch reflex inhibitory action (anti-5-HT ₃ action) This test is carried out by the method of Fozard et al. [Arch. Pharmacology, 326 ,
36-44 (1984)]. Male Wistar rats (body weight 250-350 g) were anesthetized with urethane (1.5 g / kg, intraperitoneal) and fixed in the dorsal position. An electrocardiogram (lead 2) was derived and the heart rate was recorded on an oscilloscope inked via a heart rate tachometer. Intravenous administration of 2-methyl serotonin (5-HT ₃ agonist) at 10-30 μg / kg caused a transient decrease in heart rate, namely von Bezold-Jaris
ch reflection occurs. A fixed amount of 2-methylserotonin was repeatedly administered at 15-minute intervals, and after a stable reaction was obtained, the test compound was intravenously administered 3 minutes before 2-methylserotonin administration. For the drug efficacy, the inhibitory rate of the reaction after the administration to the reaction before the administration of the test compound was calculated, and the effective dose (ED ₅₀ value) for inhibiting 50% was determined by the probit method.

【００４２】実施例１の化合物及び化合物ＡのＥＤ₅₀値
は、それぞれ 1.4μg/kg及び181 μg/kgであった。The ED ₅₀ values of the compound of Example 1 and Compound A were 1.4 μg / kg and 181 μg / kg, respectively.

【００４３】試験例 ３：イヌのシスプラチン誘発嘔吐
に対する作用 一群４〜５匹のビーグル犬（体重10〜12 kg)を用い、シ
スプラチンにより誘発される嘔吐に対する試験化合物の
拮抗作用を検討した。試験群には0.5 ％トラガント溶液
に溶解又は懸濁した所定用量の試験化合物を経口投与
し、30分後にシスプラチン（シグマ社製）3 mg/kg （生
理食塩水 3 ml/kg）を静脈内に投与した。シスプラチン
投与後から５時間の間に誘発される嘔吐の回数を記録し
て試験化合物の抑制率を算出し、プロビット法により50
％抑制する有効量（ＥＤ₅₀値）を求めた。 Test Example 3 : Effect on cisplatin-induced emesis in dogs Using 4 to 5 beagle dogs (body weight: 10 to 12 kg) per group, the antagonistic effect of the test compound on cisplatin-induced emesis was examined. The test compound was orally administered to the test group at a prescribed dose dissolved or suspended in 0.5% tragacanth solution, and 30 minutes later, cisplatin (Sigma) 3 mg / kg (physiological saline 3 ml / kg) was intravenously administered. Was administered. The number of vomits induced during 5 hours after the administration of cisplatin was recorded to calculate the inhibition rate of the test compound.
The effective amount (ED ₅₀ value) for% inhibition was determined.

【００４４】実施例１の化合物及び化合物ＡのＥＤ₅₀値
は、それぞれ 0.22 mg/kg 及び 3.96 mg/kg であった。The ED ₅₀ values of the compound of Example 1 and compound A were 0.22 mg / kg and 3.96 mg / kg, respectively.

【００４５】試験例 ４：ドーパミンＤ₂ 受容体結合作
用及びセロトニンＳ₃ 受容体結合作用（in vitro レセ
プターバインディングアッセイ） Creese, I.ら［Eur. J. Pharmacol., 46, 337 (1977)参
照］、Peroutka, S.J.及びHamik, A. [Eur. J. Pharmac
ol.,148, 297 (1988)参照］の方法に準拠し、それぞれ
ドーパミンＤ₂ 及びセロトニンＳ₃ 受容体結合試験を行
った。受容体標本としてラット脳より調製した粗シナプ
トゾーム膜分画を、 また標識リガンドとして[³Ｈ］スピ
ペロン（Ｄ₂ ）及び[³Ｈ］キーパジン（Ｓ₃ ）を用い
た。受容体標本とそれぞれの標識リガンドを含む緩衝液
（最終容量１ml) を種々の濃度の試験化合物存在下で一
定時間インキュベーションした後、受容体に結合した放
射性リガンドをセルハーベスター（ブランデル社製）を
用いてフィルター上に分離した。フィルター上の放射活
性を液体シンチレーションカウンターにより測定して全
結合量を求めた。また、同時に測定した非標識リガンド
［スピペロン（Ｄ₂ ）及び[³Ｈ］キーパジン（Ｓ₃ ）］
過剰存在下での結合量を非特異的結合量とし、これを全
結合量から差し引くことにより特異的結合量を求めた。
試験化合物が標識リガンドの特異的結合を50％抑制する
濃度（ＩＣ₅₀値）をプロビット法により算出した。 Test Example 4 : Dopamine D ₂ receptor binding action and serotonin S ₃ receptor binding action (in vitro receptor binding assay) Creese, I. et al. [Eur. J. Pharmacol., 46 , 337 (1977)] , Peroutka, SJ and Hamik, A. [Eur. J. Pharmac
Ol., 148 , 297 (1988)], and dopamine D ₂ and serotonin S ₃ receptor binding tests were carried out. Crude synaptosome membrane fraction prepared from rat brain was used as a receptor specimen, and [ ³ H] spiperone (D ₂ ) and [ ³ H] keypazine (S ₃ ) were used as labeling ligands. After incubating a receptor sample and a buffer containing each labeled ligand (final volume: 1 ml) for a certain period of time in the presence of various concentrations of the test compound, the radioligand bound to the receptor was used with a cell harvester (Brandell). Separated on a filter. The radioactivity on the filter was measured with a liquid scintillation counter to determine the total amount of binding. In addition, the unlabeled ligands [Spiperone (D ₂ ) and [ ³ H] Keepazine (S ₃ )] measured at the same time
The amount of specific binding was determined by subtracting the amount of binding in the presence of excess from the total amount of binding.
The concentration at which the test compound inhibits the specific binding of the labeled ligand by 50% (IC ₅₀ value) was calculated by the probit method.

【００４６】ドーパミンＤ₂ 受容体結合作用に関する実
施例１及び化合物ＡのＩＣ₅₀値は、それぞれ 34.6 nM及
び 630 nM であり、セロトニンＳ₃ 受容体結合作用に関
する実施例１の化合物及び化合物ＡのＩＣ₅₀値は、それ
ぞれ 2.9 nM 及び 880 nM であった。The IC ₅₀ values of Example 1 and Compound A relating to the dopamine D ₂ receptor binding action are 34.6 nM and 630 nM, respectively, and the IC _{50 of the} compound of Example 1 relating to the serotonin S ₃ receptor binding action and the compound A. _{The 50} values were 2.9 nM and 880 nM, respectively.

【００４７】試験例 ５：探索行動抑制作用 各群５匹の Std-ddY系雄性マウス（体重20〜25 g）を使
用した。0.5 ％トラガント溶液に溶解又は懸濁した試験
化合物を経口投与し、２時間後にマウスを１匹ずつAnim
ex運動量測定装置（Farad 社製）上測定ケージ（23×35
×30 cm)に入れ、３分間の探索行動量を測定した。試験
化合物投与群の探索行動量（カウント／３分）の平均値
を求め、対照群のそれと比較して抑制率を算出し、プロ
ビット法により50％抑制する有効量（ＥＤ₅₀値）を求め
た。 Test Example 5 : Inhibitory Action on Exploratory Behavior Five Std-ddY male mice (body weight 20 to 25 g) were used in each group. A test compound dissolved or suspended in a 0.5% tragacanth solution was orally administered, and two hours later, mice were individually animalized.
Ex-momentum measurement device (manufactured by Farad) Measurement cage (23 × 35
× 30 cm), and the amount of exploratory activity for 3 minutes was measured. The average value of the amount of exploratory activity (count / 3 minutes) in the test compound administration group was determined, the inhibition rate was calculated in comparison with that in the control group, and the effective dose (ED ₅₀ value) of 50% inhibition was determined by the probit method. .

【００４８】実施例１の化合物及び化合物ＡのＥＤ₅₀値
は、それぞれ 83.9 mg/kg 及び 22.4 mg/kg であった。The ED ₅₀ values of the compound of Example 1 and Compound A were 83.9 mg / kg and 22.4 mg / kg, respectively.

【００４９】上記試験結果から明らかなように、式
（Ｉ）の化合物及びその生理的に許容される酸付加塩
は、強いセロトニンＳ₃ (5-HT₃) 及びドーパミンＤ₂ 拮
抗作用に基づく優れた制吐作用を示し、かつ毒性も低い
ので、制吐剤として各種の疾患、治療方法等に伴う種々
の消化器症状の治療及び予防に用いることができる。具
体的には、急性・慢性胃炎、逆流性食道炎、胃・十二指
腸潰瘍、胃神経症、胃下垂、胃切除後症候群、強皮症、
糖尿病、食道・胆道系疾患、小児の周期性嘔吐症、上気
道感染症などの疾患における悪心、嘔吐、食欲不振、腹
部膨満感、上腹部不快感、腹痛、胸やけ、曖気等の治療
及び予防に、また過敏性腸症候群、便秘、乳幼児下痢症
の治療及び予防に用いることができる。更に、各種抗癌
剤もしくはレボドーパ製剤投与時又は放射線照射時の悪
心又は嘔吐の治療及び予防に用いることができる。更に
は、抗精神病剤又は抗不安剤として、また耽溺性のある
薬物（モルヒネ，ニコチン，アンフェタミン等）の中毒
に対する治療及び予防にも使用できる。As is clear from the above test results, the compound of formula (I) and its physiologically acceptable acid addition salt are excellent in their strong serotonin S ₃ (5-HT ₃ ) and dopamine D ₂ antagonism. Since it exhibits an antiemetic action and has low toxicity, it can be used as an antiemetic agent for the treatment and prevention of various gastrointestinal symptoms associated with various diseases and treatment methods. Specifically, acute / chronic gastritis, reflux esophagitis, gastric / duodenal ulcer, gastric neuropathy, gastroptosis, postgastrectomy syndrome, scleroderma,
Treatment and prevention of nausea, vomiting, loss of appetite, abdominal bloating, upper abdominal discomfort, abdominal pain, heartburn, vomiting, etc. in diseases such as diabetes, esophageal / biliary tract diseases, periodic vomiting in children, upper respiratory tract infections, etc. It can also be used for the treatment and prevention of irritable bowel syndrome, constipation, infant diarrhea. Furthermore, it can be used for the treatment and prevention of nausea or vomiting during administration of various anticancer agents or levodopa preparations or during irradiation of radiation. Furthermore, it can be used as an antipsychotic agent or anxiolytic agent, and also for the treatment and prevention of intoxication of addictive drugs (morphine, nicotine, amphetamine, etc.).

【００５０】その投与経路としては、経口投与，非経口
投与或いは直腸内投与のいずれでもよい。投与量は、化
合物の種類，投与方法，患者の症状・年齢等により異な
るが、例えば制吐剤として用いる場合には、通常0.01〜
10 mg/kg/ 日、好ましくは0.１〜３mg/kg/日の範囲であ
り、抗精神病剤として用いる場合には、通常３〜50 mg/
kg/ 日、好ましくは５〜30 mg/kg/ 日の範囲である。The route of administration may be oral, parenteral or rectal administration. The dose varies depending on the type of compound, administration method, patient's symptom / age, etc.
The range is 10 mg / kg / day, preferably 0.1 to 3 mg / kg / day. When used as an antipsychotic agent, it is usually 3 to 50 mg / kg / day.
It is in the range of kg / day, preferably 5 to 30 mg / kg / day.

【００５１】式（Ｉ）化合物又は生理的に許容される酸
付加塩は上記の如き医薬用途に使用する場合、通常、製
剤用担体と混合して調製した製剤の形で投与される。製
剤用担体としては、製剤分野において常用され、かつ本
発明の化合物と反応しない物質が用いられる。具体的に
は、例えばクエン酸，グルタミン酸，グリシン，乳糖，
イノシトール，ブドウ糖，マンニトール，デキストラ
ン，ソルビトール，シクロデキストリン，デンプン，部
分アルファー化デンプン，白糖，パラオキシ安息香酸メ
チル，パラオキシ安息香酸プロピル，メタケイ酸アルミ
ン酸マグネシウム，合成ケイ酸アルミニウム，結晶セル
ロース，カルボキシメチルセルロースナトリウム，ヒド
ロキシプロピルデンプン，カルボキシメチルセルロース
カルシウム，イオン交換樹脂，メチルセルロース，ゼラ
チン，アラビアゴム，プルラン，ヒドロキシプロピルセ
ルロース，低置換度ヒドロキシプロピルセルロース，ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース，ポリビニルピロリ
ドン，ポリビニルアルコール，アルギン酸，アルギン酸
ナトリウム，軽質無水ケイ酸，ステアリン酸マグネシウ
ム，タルク，トラガント，ベントナイト，ビーガム，カ
ルボキシビニルポリマー，酸化チタン，ソルビタン脂肪
酸エステル，ラウリル硫酸ナトリウム，グリセリン，脂
肪酸グリセリンエステル，精製ラノリン，グリセロゼラ
チン，ポリソルベート，マクロゴール，植物油，ロウ，
プロピレングリコール，エタノール，ベンジルアルコー
ル，塩化ナトリウム，水酸化ナトリウム，塩酸，水等が
挙げられる。When the compound of formula (I) or physiologically acceptable acid addition salt is used for the above-mentioned pharmaceutical use, it is usually administered in the form of a preparation prepared by mixing with a carrier for preparation. As the carrier for formulation, a substance which is commonly used in the field of formulation and which does not react with the compound of the present invention is used. Specifically, for example, citric acid, glutamic acid, glycine, lactose,
Inositol, glucose, mannitol, dextran, sorbitol, cyclodextrin, starch, partially pregelatinized starch, sucrose, methyl paraoxybenzoate, propyl paraoxybenzoate, magnesium aluminometasilicate, synthetic aluminum silicate, crystalline cellulose, sodium carboxymethylcellulose, Hydroxypropyl starch, carboxymethyl cellulose calcium, ion exchange resin, methyl cellulose, gelatin, gum arabic, pullulan, hydroxypropyl cellulose, low-substituted hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methylcellulose, polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohol, alginic acid, sodium alginate, light anhydrous silicic acid Acid, magnesium stearate, talc, traga DOO, bentonite, Veegum, carboxyvinyl polymers, titanium oxide, sorbitan fatty acid esters, sodium lauryl sulfate, glycerin, fatty acid glycerin ester, purified lanolin, glycerogelatin, polysorbate, macrogol, vegetable oils, waxes,
Examples include propylene glycol, ethanol, benzyl alcohol, sodium chloride, sodium hydroxide, hydrochloric acid, water and the like.

【００５２】剤型としては、錠剤，カプセル剤，顆粒
剤，散剤，シロップ剤，懸濁剤，注射剤，坐剤等が挙げ
られる。これらの製剤は常法に従って調製される。なお
液体製剤にあっては、用時、水又は他の適当な媒体に溶
解又は懸濁する形であってもよい。また錠剤，顆粒剤は
周知の方法でコーティングしてもよい。Examples of the dosage form include tablets, capsules, granules, powders, syrups, suspensions, injections and suppositories. These preparations are prepared according to a conventional method. The liquid preparation may be dissolved or suspended in water or another suitable medium before use. Tablets and granules may be coated by a known method.

【００５３】これらの製剤は、式（Ｉ）の化合物又はそ
の生理的に許容される酸付加塩を0.01％以上、好ましく
は0.1 〜70％の割合で含有することができる。これらの
製剤はまた、治療上価値ある他の成分を含有していても
よい。These preparations may contain the compound of formula (I) or a physiologically acceptable acid addition salt thereof in a proportion of 0.01% or more, preferably 0.1 to 70%. These formulations may also contain other therapeutically valuable components.

【００５４】[0054]

【実施例】以下に参考例及び実施例を挙げて本発明をさ
らに具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限
定されるものではない。化合物の同定は元素分析値，マ
ス・スペクトル，ＩＲスペクトル，ＮＭＲスペクトル等
により行った。EXAMPLES The present invention will be described more specifically with reference to the following Reference Examples and Examples, but the present invention is not limited to these Examples. The compounds were identified by elemental analysis values, mass spectra, IR spectra, NMR spectra and the like.

【００５５】参考例 １―― （Ｒ）−６−アミノ−１−エチル−４−メチルヘキサヒ
ドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンの製造： Reference Example 1 -- Preparation of (R) -6-amino-1-ethyl-4-methylhexahydro-1H-1,4-diazepine:

【００５６】（１） Ｎ′−メチル−Ｎ−（３−メチル
ベンジル）エチレンジアミン 1602 gのクロロホルム 12
00 ml溶液に氷冷下、ジ−tert−ブチル ジカルボナー
ト 2180 g のクロロホルム 3500 ml溶液を滴下した。室
温で18時間攪拌したのち、反応液を減圧で留去し、残渣
にトルエン及び氷水を加え、氷冷下、10％クエン酸水溶
液を内温４℃以下で滴下して酸性とした。分取したトル
エン層を水で抽出し、得られた水層とクエン酸水溶液と
を合し、トルエンで再度洗浄した。水層を48％水酸化ナ
トリウム水溶液でアルカリ性にしたのち、トルエンで再
抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去してＮ′−tert
−ブトキシカルボニル−Ｎ′−メチル−Ｎ−（３−メチ
ルベンジル）エチレンジアミン 1860 g を油状物として
得た。(1) N'-methyl-N- (3-methylbenzyl) ethylenediamine 1602 g of chloroform 12
A solution of 2180 g of di-tert-butyl dicarbonate in 3500 ml of chloroform was added dropwise to the 00 ml solution under ice cooling. After stirring at room temperature for 18 hours, the reaction solution was distilled off under reduced pressure, toluene and ice water were added to the residue, and 10% aqueous citric acid solution was added dropwise at an internal temperature of 4 ° C or lower under ice cooling to acidify the solution. The separated toluene layer was extracted with water, the obtained aqueous layer and the citric acid aqueous solution were combined, and washed again with toluene. The aqueous layer was made alkaline with a 48% aqueous sodium hydroxide solution and then re-extracted with toluene. The extract was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure to give N'-tert.
1860 g of -butoxycarbonyl-N'-methyl-N- (3-methylbenzyl) ethylenediamine was obtained as an oil.

【００５７】（２） 上記生成物 50 g と（Ｓ）−２−
メトキシカルボニル−１−ベンジルオキシカルボニルア
ジリジン 53 g を混合し、80℃で20時間攪拌して粗製の
（Ｒ）−２−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−３
−［Ｎ−〔２−〔Ｎ′−（tert−ブトキシカルボニル）
−Ｎ′−メチルアミノ〕エチル〕−Ｎ−（３−メチルベ
ンジル）］アミノプロピオン酸メチルを得た。(2) 50 g of the above product and (S) -2-
Mix 53 g of methoxycarbonyl-1-benzyloxycarbonylaziridine and stir at 80 ° C. for 20 hours to obtain crude (R) -2- (benzyloxycarbonyl) amino-3
-[N- [2- [N '-(tert-butoxycarbonyl)
-N'-methylamino] ethyl] -N- (3-methylbenzyl)] methyl aminopropionate was obtained.

【００５８】（３） 上記粗製の生成物に10％塩化水素
エタノール溶液 750 ml を加え、30〜40℃で２時間攪拌
した。不溶物を濾去し、溶媒を減圧で留去し、残渣を水
500 ml に溶かし、水層をジエチルエーテルで洗浄し
た。水層を炭酸水素ナトリウムで中和したのち、クロロ
ホルムで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾
燥後、溶媒を減圧で留去して粗製の（Ｒ）−２−（ベン
ジルオキシカルボニル）アミノ−３−〔Ｎ−（２−メチ
ルアミノエチル）−Ｎ−（３−メチルベンジル）〕アミ
ノプロピオン酸メチル 79 g を得た。生成物の一部をシ
ュウ酸塩とし、エタノール−ジエチルエーテルの混液か
ら再結晶して上記メチルエステルのシュウ酸塩を得た。
融点 １８５〜１９０℃(3) To the above crude product was added 750 ml of 10% hydrogen chloride ethanol solution, and the mixture was stirred at 30 to 40 ° C. for 2 hours. The insoluble material was removed by filtration, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was washed with water.
It was dissolved in 500 ml, and the aqueous layer was washed with diethyl ether. The aqueous layer was neutralized with sodium bicarbonate and extracted with chloroform. After the extract was dried over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain crude (R) -2- (benzyloxycarbonyl) amino-3- [N- (2-methylaminoethyl) -N- (3 -Methylbenzyl)] 79 g of methyl aminopropionate was obtained. A part of the product was converted into an oxalate salt and recrystallized from a mixed solution of ethanol-diethyl ether to obtain the oxalate salt of the above methyl ester.
185-190 ° C

【００５９】（４） 上記粗製のメチルエステル体 39
g をエタノール 70 mlに溶かし、これに２Ｎ水酸化ナト
リウム水溶液 70 mlを０℃〜10℃で滴下したのち、室温
で16時間攪拌した。エタノールを減圧で留去し、水溶液
を濃塩酸でｐＨ８とし、クロロホルムで抽出した。抽出
液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去
して粗製の（Ｒ）−２−（ベンジルオキシカルボニル）
アミノ−３−〔Ｎ−（２−メチルアミノエチル）−Ｎ−
（３−メチルベンジル）〕アミノプロピオン酸 36.4 g
を得た。生成物の一部を精製して結晶を得た。融点 １
７０〜１７５℃(4) The above crude methyl ester compound 39
g was dissolved in 70 ml of ethanol, 70 ml of a 2N aqueous sodium hydroxide solution was added dropwise at 0 ° C to 10 ° C, and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours. Ethanol was distilled off under reduced pressure, the aqueous solution was adjusted to pH 8 with concentrated hydrochloric acid, and extracted with chloroform. After the extract was dried over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain crude (R) -2- (benzyloxycarbonyl).
Amino-3- [N- (2-methylaminoethyl) -N-
(3-methylbenzyl)] aminopropionic acid 36.4 g
I got A part of the product was purified to obtain crystals. Melting point 1
70-175 ° C

【００６０】（５） 上記粗製の生成物 36.4 g を塩化
メチレン 180 ml に溶かし、１−エチル−３−（３−ジ
メチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩 18.2 g
を加え、室温で20時間攪拌した。反応液を水洗し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去し、残渣
をジエチルエーテル−ｎ−ヘキサンの混液から再結晶し
て（Ｓ）−３−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−
１−メチル−４−（３−メチルベンジル）ヘキサヒドロ
−２−オキソ−１，４−ジアゼピン 22 g を得た。 融
点 ７０〜７１℃(5) 36.4 g of the above crude product was dissolved in 180 ml of methylene chloride, and 18.2 g of 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride was added.
Was added and stirred at room temperature for 20 hours. The reaction solution was washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was recrystallized from a mixed solution of diethyl ether-n-hexane to obtain (S) -3- (benzyloxycarbonyl) amino-.
22 g of 1-methyl-4- (3-methylbenzyl) hexahydro-2-oxo-1,4-diazepine was obtained. Melting point 70-71 ° C

【００６１】（６） 上記生成物 40.8 g の塩化メチレ
ン 400 ml 溶液にクロル炭酸１−クロロエチル 18.0 g
を滴下し、室温で３時間攪拌した。溶媒を減圧で留去
し、残渣にメタノール 400 ml を加え、１時間加熱還流
した。メタノールを減圧で留去後、残渣に水を加え、ジ
エチルエーテルで洗浄し、水層を水酸化ナトリウム水溶
液でアルカリ性をしたのち、クロロホルムで抽出した。
抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧で
留去して粗製の（Ｓ）−３−（ベンジルオキシカルボニ
ル）アミノ−１−メチルヘキサヒドロ−２−オキソ−
１，４−ジアゼピンを得た。(6) 10.8 g of 1-chloroethyl chlorocarbonate was added to 400 ml of methylene chloride solution containing 40.8 g of the above product.
Was added dropwise and stirred at room temperature for 3 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, 400 ml of methanol was added to the residue, and the mixture was heated under reflux for 1 hour. After methanol was distilled off under reduced pressure, water was added to the residue, and the residue was washed with diethyl ether. The aqueous layer was made alkaline with an aqueous sodium hydroxide solution and extracted with chloroform.
After the extract was dried over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain crude (S) -3- (benzyloxycarbonyl) amino-1-methylhexahydro-2-oxo-
1,4-Diazepine was obtained.

【００６２】（７） 上記粗製の生成物にメタノール 6
00 ml 及びトリエチルアミン 21.2 gを加え、さらに氷
冷下で80％アセトアルデヒド水溶液 11.6 g を加え、２
時間攪拌した。次いで、同温度でホウ素化水素ナトリウ
ム 3.97 g を少しずつ加え、氷冷下で１時間、さらに室
温で16時間攪拌した。溶媒を減圧で留去し、クロロホル
ムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去した。残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホ
ルム−メタノール（15:1) で溶出・精製して（Ｓ）−３
−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−５−エチル−
１−メチルヘキサヒドロ−２−オキソ−１，４−ジアゼ
ピン 28 g を油状物として得た。(7) Methanol 6 was added to the above crude product.
00 ml and 21.2 g of triethylamine, and 11.6 g of an aqueous 80% acetaldehyde solution under ice-cooling.
Stirred for hours. Then, 3.97 g of sodium borohydride was added little by little at the same temperature, and the mixture was stirred under ice cooling for 1 hour and further at room temperature for 16 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, and extracted with chloroform. The extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and eluted and purified with chloroform-methanol (15: 1) to give (S) -3.
-(Benzyloxycarbonyl) amino-5-ethyl-
28 g of 1-methylhexahydro-2-oxo-1,4-diazepine was obtained as an oil.

【００６３】（８） 上記生成物 28 g に48％臭化水素
酸水溶液 140 ml を加え、60℃で２時間加熱攪拌した。
冷後、反応液をジエチルエーテルで２回洗浄し、水層を
炭酸カリウムでアルカリ性としたのち、クロロホルムで
抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶
媒を減圧で留去して（Ｓ）−３−アミノ−５−エチル−
１−メチルヘキサヒドロ−２−オキソ−１，４−ジアゼ
ピン 19 g を油状物として得た。(8) To 28 g of the above product, 140 ml of 48% hydrobromic acid aqueous solution was added, and the mixture was heated with stirring at 60 ° C. for 2 hours.
After cooling, the reaction solution was washed twice with diethyl ether, the aqueous layer was made alkaline with potassium carbonate, and extracted with chloroform. After the extract was dried over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure to give (S) -3-amino-5-ethyl-
19 g of 1-methylhexahydro-2-oxo-1,4-diazepine was obtained as an oil.

【００６４】（９） 上記生成物 23 g のテトラヒドロ
フラン 300 ml 溶液に、氷冷下、１Ｍボラン−テトラヒ
ドロフラン溶液 1000 mlを滴下後、室温で16時間攪拌し
た。氷冷下、１Ｎ塩酸 500 ml を加えたのち、１時間加
熱還流した。冷後、溶媒を減圧で留去し、残渣をジエチ
ルエーテルで２回洗浄し、水層を炭酸カリウムでアルカ
リ性にしたのち、クロロホルムで抽出した。抽出液を無
水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去して目
的物 19 g を油状物として得た。(9) To a solution of 23 g of the above product in 300 ml of tetrahydrofuran was added dropwise 1000 ml of a 1M borane-tetrahydrofuran solution under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours. Under ice cooling, 500 ml of 1N hydrochloric acid was added, and the mixture was heated under reflux for 1 hour. After cooling, the solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was washed twice with diethyl ether, the aqueous layer was made alkaline with potassium carbonate, and extracted with chloroform. After the extract was dried over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 19 g of the desired product as an oil.

【００６５】参考例 ２―― （Ｓ）−６−アミノ−１−エチル−４−メチルヘキサヒ
ドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピンの製造： Reference Example 2 Preparation of (S) -6-amino-1-ethyl-4-methylhexahydro-1H-1,4-diazepine:

【００６６】参考例１（２）の（Ｓ）−２−メトキシカ
ルボニル−１−ベンジルオキシカルボニルアジリジンの
代わりに（Ｒ）−２−メトキシカルボニル−１−ベンジ
ルオキシカルボニルアジリジンを用い、参考例１（２）
〜（９）と同様に反応・処理して目的物を得た。(R) -2-Methoxycarbonyl-1-benzyloxycarbonylaziridine was used in place of (S) -2-methoxycarbonyl-1-benzyloxycarbonylaziridine of Reference Example 1 (2), and Reference Example 1 ( 2)
Reaction and treatment were carried out in the same manner as in (9) to obtain the desired product.

【００６７】実施例 １―― （Ｒ）−５−クロロ−Ｎ−（１−エチル−４−メチルヘ
キサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−６−イル）−
２−メトキシ−４−メチルアミノベンズアミド・２マレ
イン酸塩の製造： Example 1 (R) -5-chloro-N- (1-ethyl-4-methylhexahydro-1H-1,4-diazepin-6-yl)-
Preparation of 2-methoxy-4-methylaminobenzamide dimaleate:

【００６８】（１） ５−クロロ−２−メトキシ−４−
メチルアミノ安息香酸 6.9 g、（Ｒ）−６−アミノ−１
−エチル−４−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジ
アゼピン 5.0 g、１−エチル−３−（３−ジメチルアミ
ノプロピル）カルボジイミド塩酸塩 6.2 g及び塩化メチ
レン100 mlの混液を室温で４時間攪拌した。反応液を水
酸化ナトリウム水溶液、水及び飽和食塩水で順次洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧で濃縮
した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、クロロホルム−メタノール（10:1) の混液で溶出・
精製して（Ｒ）−５−クロロ−Ｎ−（１−エチル−４−
メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−６−
イル）−２−メトキシ−４−メチルアミノベンズアミド
9.6 gを油状物として得た。(1) 5-chloro-2-methoxy-4-
6.9 g of methylaminobenzoic acid, (R) -6-amino-1
A mixture of 5.0 g of -ethyl-4-methylhexahydro-1H-1,4-diazepine, 6.2 g of 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride and 100 ml of methylene chloride was stirred at room temperature for 4 hours. did. The reaction solution was washed successively with an aqueous sodium hydroxide solution, water and saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography, and eluted with a mixture of chloroform and methanol (10: 1).
After purification, (R) -5-chloro-N- (1-ethyl-4-
Methylhexahydro-1H-1,4-diazepine-6
Yl) -2-methoxy-4-methylaminobenzamide
9.6 g were obtained as an oil.

【００６９】該化合物は、下記条件の高速液体クロマト
グラフィー（ＨＰＬＣ）で保持時間24.6分を示し、光学
純度は99％以上であった。The compound showed a retention time of 24.6 minutes by high performance liquid chromatography (HPLC) under the following conditions and an optical purity of 99% or more.

【００７０】〔ＨＰＬＣ条件〕 ＨＰＬＣカラム： CHIRALPAK AS （ダイセル化学工業株
式会社製）; 内径4.6mm× 250 mm 、 移動相：ｎ−ヘキサン−エタノール−ジエチルアミン
（940:60:2）、 流速：0.8 ml／分、 温度：25℃、 検出：ＵＶ 254 nm 。[HPLC conditions] HPLC column: CHIRALPAK AS (manufactured by Daicel Chemical Industries, Ltd.); inner diameter 4.6 mm × 250 mm, mobile phase: n-hexane-ethanol-diethylamine (940: 60: 2), flow rate: 0.8 ml / Min, temperature: 25 ° C, detection: UV 254 nm.

【００７１】（２） 上記生成物 9.6 gをマレイン酸で
処理して２マレイン酸塩とし、メタノール−イソプロパ
ノールの混液から再結晶して目的物 11 g を得た。融点
１６１〜１６２℃(2) 9.6 g of the above product was treated with maleic acid to give the dimaleic acid salt, which was recrystallized from a mixed solution of methanol-isopropanol to obtain 11 g of the desired product. Melting point 161-162 ° C

【００７２】参考例 ３―― （Ｓ）−５−クロロ−Ｎ−（１−エチル−４−メチルヘ
キサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−６−イル）−
２−メトキシ−４−メチルアミノベンズアミドの製造： Reference Example 3- (S) -5-chloro-N- (1-ethyl-4-methylhexahydro-1H-1,4-diazepin-6-yl)-
Preparation of 2-methoxy-4-methylaminobenzamide:

【００７３】実施例１（１）における（Ｒ）−６−アミ
ノ−１−エチル−４−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，
４−ジアゼピンの代わりに（Ｓ）−６−アミノ−１−エ
チル−４−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼ
ピンを用い、実施例１（１）と同様に反応・処理して
（Ｓ）−５−クロロ−Ｎ−（１−エチル−４−メチルヘ
キサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−６−イル）−
２−メトキシ−４−メチルアミノベンズアミドを得た。(R) -6-amino-1-ethyl-4-methylhexahydro-1H-1, in Example 1 (1),
Instead of 4-diazepine, (S) -6-amino-1-ethyl-4-methylhexahydro-1H-1,4-diazepine was used and reacted and treated in the same manner as in Example 1 (1) (S). ) -5-Chloro-N- (1-ethyl-4-methylhexahydro-1H-1,4-diazepin-6-yl)-
2-methoxy-4-methylaminobenzamide was obtained.

【００７４】該化合物は、実施例１と同条件下のＨＰＬ
Ｃで保持時間28.0分を示し、光学純度は99％以上であっ
た。The compound was prepared under the same conditions as in Example 1, HPL
The retention time at C was 28.0 minutes, and the optical purity was 99% or more.

【００７５】製剤例 １：―― 散剤の製造（１％散） （Ｒ）−５−クロロ−Ｎ−（１−エチル−４−メチルヘ
キサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−６−イル）−
２−メトキシ−４−メチルアミノベンズアミド・２マレ
イン酸塩（10 g）、乳糖（960 g ）、ヒドロキシプロピ
ルセルロース（25 g）、及び軽質無水ケイ酸（5 g ）。 Formulation Example 1 : Preparation of powder (1% powder) (R) -5-chloro-N- (1-ethyl-4-methylhexahydro-1H-1,4-diazepin-6-yl) −
2-Methoxy-4-methylaminobenzamide dimaleate (10 g), lactose (960 g), hydroxypropyl cellulose (25 g), and light anhydrous silicic acid (5 g).

【００７６】常法により、上記成分を混合したのち、散
剤に製する。After mixing the above components by a conventional method, a powder is prepared.

【００７７】[0077]

【発明の効果】以上説明したように、式（Ｉ）で表され
る本発明の化合物及びその生理的に許容される酸付加塩
は、強いセロトニンＳ₃ (5-HT₃) 及びドーパミンＤ₂ 拮
抗作用に基づく優れた制吐作用を示し、かつ毒性も低
く、制吐剤として各種の疾患、治療方法等に伴う種々の
消化器症状の治療及び予防に用いることができる。具体
的には、急・慢性胃炎、逆流性食道炎、胃・十二指腸潰
瘍、胃神経症、胃下垂、胃切除後症候群、強皮症、糖尿
病、食道・胆道系疾患、小児の周期性嘔吐症、上気道感
染症などの疾患における悪心、嘔吐、食欲不振、腹部膨
満感、上腹部不快感、腹痛、胸やけ、曖気等の治療及び
予防に、また過敏性腸症候群、便秘、乳幼児下痢症の治
療及び予防に用いることができる。更に、各種抗癌剤も
しくはレボドーパ製剤投与時又は放射線照射時の悪心又
は嘔吐の治療及び予防に用いることができる。また、本
発明の化合物は抗精神病剤又は抗不安剤として用いるこ
とができる。As described above, the compound of the present invention represented by the formula (I) and its physiologically acceptable acid addition salt are strong serotonin S ₃ (5-HT ₃ ), and dopamine D ₂ It exhibits an excellent antiemetic action based on its antagonistic action, has low toxicity, and can be used as an antiemetic agent for the treatment and prevention of various gastrointestinal symptoms associated with various diseases and treatment methods. Specifically, acute / chronic gastritis, reflux esophagitis, gastric / duodenal ulcer, gastric neuropathy, gastroptosis, postgastrectomy syndrome, scleroderma, diabetes, esophageal / biliary tract disease, periodic vomiting in children, For the treatment and prevention of nausea, vomiting, loss of appetite, abdominal distention, upper abdominal discomfort, abdominal pain, heartburn, vomiting, etc. in diseases such as upper respiratory tract infections, and treatment of irritable bowel syndrome, constipation, infant diarrhea. And can be used for prevention. Furthermore, it can be used for the treatment and prevention of nausea or vomiting during administration of various anticancer agents or levodopa preparations or during irradiation of radiation. Further, the compound of the present invention can be used as an antipsychotic agent or anxiolytic agent.

Claims (3)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項１】 下記化１ 【化１】 で表される（Ｒ）−５−クロロ−Ｎ−（１−エチル−４
−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−６
−イル）−２−メトキシ−４−メチルアミノベンズアミ
ド又はその生理的に許容される酸付加塩。[Claim 1] (R) -5-chloro-N- (1-ethyl-4) represented by
-Methylhexahydro-1H-1,4-diazepine-6
-Yl) -2-methoxy-4-methylaminobenzamide or a physiologically acceptable acid addition salt thereof. 【請求項２】 （Ｒ）−５−クロロ−Ｎ−（１−エチル
−４−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン
−６−イル）−２−メトキシ−４−メチルアミノベンズ
アミド又はその生理的に許容される酸付加塩を含有する
医薬組成物。2. (R) -5-chloro-N- (1-ethyl-4-methylhexahydro-1H-1,4-diazepin-6-yl) -2-methoxy-4-methylaminobenzamide or a compound thereof. A pharmaceutical composition containing a physiologically acceptable acid addition salt. 【請求項３】 （Ｒ）−５−クロロ−Ｎ−（１−エチル
−４−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン
−６−イル）−２−メトキシ−４−メチルアミノベンズ
アミド又はその生理的に許容される酸付加塩を有効成分
とする制吐剤。3. (R) -5-chloro-N- (1-ethyl-4-methylhexahydro-1H-1,4-diazepin-6-yl) -2-methoxy-4-methylaminobenzamide or a compound thereof. An antiemetic agent containing a physiologically acceptable acid addition salt as an active ingredient.