JPH09100261A - Antimicrobial substance be-44651 - Google Patents

Abstract

PROBLEM TO BE SOLVED: To obtain an antimicrobial substance BE-44651 which has excellent antimicrobial effect against a variety of pathogenic microorganisms including MRSA and is useful in the field of medicines. SOLUTION: This microbial substance BE-44651 is represented by formula I (R is H or a group shown by formula II) produced by a microorganism in Actinomadura. The compound of formula I is produced by inoculating a microorganism of Actinomadura sp. A44561 or its modified strain to a culture medium containing nutrients at a pH of 4-8, culturing it, preferably at 26-36 deg.C for 68-240 hours and separating and purifying the product.

Description

【発明の詳細な説明】DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

【０００１】[0001]

【発明の属する技術分野】本発明は医薬の分野で有用で
あり、より具体的には微生物の増殖を阻害して抗菌作用
を発揮する新規化合物群、その製造法及びその用途並び
に該化合物を産生する微生物に関するものである。TECHNICAL FIELD The present invention is useful in the field of medicine, and more specifically, a group of novel compounds exhibiting an antibacterial effect by inhibiting the growth of microorganisms, a method for producing the same, its use, and production of the compound. Pertaining to microorganisms that do.

【０００２】[0002]

【従来の技術】黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏ
ｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）は化膿性疾患の起炎菌として
知られているが、特に重症患者をかかえる大病院ではメ
チシリン耐性黄色ブドウ球菌（Ｍｅｔｈｉｃｉｌｌｉｎ
ｒｅｓｉｓｔａｎｔ Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ
ａｕｒｅｕｓ：ＭＲＳＡ）などの多剤耐性菌の院内感
染が多く、臨床上非常に問題となっている［小栗ら、臨
床と微生物、１５巻、７〜１５頁（１９８８年）参
照］。2. Description of the Related Art Staphylococcus aureus
Ccus aureus is known as a causative agent of purulent diseases, but especially in large hospitals for severely ill patients, methicillin-resistant Staphylococcus aureus (Methicillin).
resistant Staphylococcus
aureus: MRSA) and many other hospital-acquired infections by multidrug-resistant bacteria have become a serious problem clinically [see Oguri et al., Clinical and Microorganisms, Vol. 15, pp. 7-15 (1988)].

【０００３】このような状況下、ＭＲＳＡに対して有効
な薬剤の開発が求められている。[0003] Under such circumstances, development of a drug effective against MRSA is required.

【０００４】[0004]

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、既存
の抗菌剤が充分に効果を発揮できない多剤耐性のＭＲＳ
Ａに対しても優れた抗菌活性を有する新規な化合物を提
供することである。SUMMARY OF THE INVENTION An object of the present invention is to provide a multi-drug resistant MRS in which existing antibacterial agents cannot sufficiently exert their effects.
An object of the present invention is to provide a novel compound having excellent antibacterial activity against A.

【０００５】[0005]

【課題を解決するための手段】本発明者らは、抗菌活性
を有する物質について微生物二次代謝産物を広くスクリ
ーニングした結果、後記一般式［Ｉ］で表される化合物
が優れた抗菌作用を示すことを見いだし、本発明を完成
した。DISCLOSURE OF THE INVENTION As a result of extensive screening of secondary metabolites of microorganisms for substances having antibacterial activity, the present inventors have found that compounds represented by the following general formula [I] exhibit excellent antibacterial activity. The present invention has been completed.

【０００６】即ち、本発明は新規な一般式［Ｉ］That is, the present invention provides a novel compound represented by the general formula [I]:

【０００７】[0007]

【化１１】 ［式中、Ｒは水素原子又は式：Embedded image [In the formula, R is a hydrogen atom or a formula:

【０００８】[0008]

【化１２】 で表される基を示す］で表される化合物、その製造法及
びその用途並びに該化合物を産生する能力を有すること
を特徴とするアクチノマジュラ（Ａｃｔｉｎｏｍａｄｕ
ｒａ）属に属する微生物に関するものである。Embedded image And a method for producing the compound, and the ability to produce the compound. Actinomadura characterized by the following formula:
ra) microorganisms belonging to the genus Ra.

【０００９】以下に本発明化合物の物理化学的な性状を
示す。The physicochemical properties of the compound of the present invention are shown below.

【００１０】ここで、一般式［Ｉ］のＲが式：Here, R in the general formula [I] is represented by the formula:

【００１１】[0011]

【化１３】 で表される基である化合物をＢＥ−４４６５１Ａ、Ｒが
水素原子である化合物をＢＥ−４４６５１Ｂ、両者を合
わせてＢＥ−４４６５１類と称する。Embedded image The compound which is a group represented by is referred to as BE-44651A, the compound where R is a hydrogen atom is referred to as BE-44651B, and both are referred to as BE-44651.

【００１２】下記にＮＭＲ測定における略号の意味を示
す。 ｓ：シングレット ｄ：ダブレット ｔ：トリプレット ｑ：カルテット ｍ：マルチプレット ｂｒ：ブロード Ｊ：カップリング定数 Ｈｚ：ヘルツＢＥ−４４６５１Ａの物理化学的性状 性状：黄色アモルファス状固体又は結晶 分子式：Ｃ₅₀Ｈ ₆₇Ｏ₂₀Ｎ 質量分析：［高分解能ＦＡＢ−ＭＳ］（Ｍ−Ｈ）^-とし
て：計算値１０００．４１７８；実測値１０００．４１
７４ 比旋光度：［α］²⁰ _D＝−２４．０°（ｃ０．１００，
ＣＨＣｌ₃） 紫外部吸収スペクトル：λ_max（ＭｅＯＨ，ｎｍ
（ε））２２３（２５２００），２６７（３９５０
０），４２６（１０６００） 赤外部吸収スペクトル：（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）３４１７，
２９３５，１６３３，１５７４，１４４６，１３６５，
１２０７，１１６８，１１２０，１０７０，１００９，
９０５，８５４，７５６¹ Ｈ−ＮＭＲスペクトル（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃，δ
ｐｐｍ）１．０５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．
１３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），１．１９（３Ｈ，
ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），１．３１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．
３Ｈｚ），１．３２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），
１．５０−２．１５（１４Ｈ，ｍ），２．２０−２．３
０（２Ｈ，ｍ），２．９８−３．１４（４Ｈ，ｍ），
３．１８−３．２７（２Ｈ，ｍ），３．４２−３．６０
（６Ｈ，ｍ），３．５６（３Ｈ，ｓ），３．９３（１
Ｈ，ｂｒｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），４．０７（１Ｈ，ｂｒ
ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），４．３３（１Ｈ，ｂｒｓ），
４．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ），４．４５
（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ），４．４９（１
Ｈ，ｍ），４．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，９．８
Ｈｚ），４．７５（１Ｈ，ｂｒｓ），４．８２（１Ｈ，
ｂｒｓ），４．９５（１Ｈ，ｂｒｓ），５．９９（１
Ｈ，ｓ），６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），
７．０１（１Ｈ，ｓ），７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．
８Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），
９．４６（１Ｈ，ｓ），９．６２（１Ｈ，ｂｒｓ），１
５．２（１Ｈ，ｂｒｓ），１８．３（１Ｈ，ｂｒｓ）¹³ Ｃ−ＮＭＲスペクトル（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃，
δｐｐｍ）１６．８（ｑ），１７．０（ｑ）×２，１
７．６（ｑ），１８．０（ｑ），２４．３（ｔ）×３，
２４．４（ｔ），２４．８（ｔ），２５．０（ｔ），２
６．４（ｔ），３７．０（ｔ），３９．０（ｔ），４
２．３（ｄ），５４．６（ｑ），６６．６（ｄ），６
７．４（ｄ），６７．６（ｄ），７１．５（ｄ），７
１．６（ｄ），７１．７（ｄ），７３．７（ｄ），７
４．３（ｄ），７５．６（ｄ），７５．８（ｄ），７
６．１（ｄ），７７．５（ｄ），８０．８（ｄ），８
２．４（ｓ），９７．４（ｄ），９９．２（ｄ），９
９．５（ｄ），１００．６（ｓ），１０１．２（ｄ），
１０１．３（ｄ），１０９．２（ｓ），１１１．８
（ｄ），１１２．５（ｓ），１１８．３（ｄ），１１
８．５（ｄ），１３２．８（ｓ），１３３．６（ｄ），
１３９．７（ｓ），１５８．１（ｓ），１６６．６
（ｓ），１７３．６（ｓ），１９０．２（ｓ），１９
３．９（ｓ），１９５．６（ｓ） 溶解性：クロロホルム、メタノール、ジメチルスルホキ
シド等の有機溶媒に溶け易く、水に溶けにくい。The meanings of abbreviations in NMR measurement are shown below.
You. s: singlet d: doublet t: triplet q: quartet m: multiplet br: broad J: coupling constant Hz: hertzPhysicochemical properties of BE-44651A Property: Yellow amorphous solid or crystal Molecular formula: C₅₀H ₆₇O₂₀N mass spectrometry: [high resolution FAB-MS] (MH)^-age
: Calculated value 1000.4178; measured value 1000.41
74 Specific rotation: [α]²⁰ _D= -24.0 ° (c0.100,
CHCl_Three) UV absorption spectrum: λ_max(MeOH, nm
(Ε)) 223 (25200), 267 (3950)
0), 426 (10600) red external absorption spectrum: (KBr, cm^-1) 3417,
2935, 1633, 1574, 1446, 1365,
1207, 1168, 1120, 1070, 1009,
905, 854, 756¹ H-NMR spectrum (500 MHz, CDCl_Three, Δ
ppm) 1.05 (3H, d, J = 6.3Hz), 1.
13 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.19 (3H,
d, J = 6.7 Hz), 1.31 (3H, d, J = 6.
3Hz), 1.32 (3H, d, J = 6.3Hz),
1.50-2.15 (14H, m), 2.20-2.3
0 (2H, m), 2.98-3.14 (4H, m),
3.18-3.27 (2H, m), 3.42-3.60
(6H, m), 3.56 (3H, s), 3.93 (1
H, brq, J = 6.7 Hz), 4.07 (1H, br
q, J = 6.7 Hz), 4.33 (1H, brs),
4.38 (1H, d, J = 10.1Hz), 4.45
(1H, brd, J = 10.1Hz), 4.49 (1
H, m), 4.50 (1H, dd, J = 1.8, 9.8)
Hz), 4.75 (1H, brs), 4.82 (1H,
brs), 4.95 (1H, brs), 5.99 (1
H, s), 6.89 (1H, d, J = 7.8 Hz),
7.01 (1H, s), 7.14 (1H, d, J = 7.
8Hz), 7.53 (1H, t, J = 7.8Hz),
9.46 (1H, s), 9.62 (1H, brs), 1
5.2 (1H, brs), 18.3 (1H, brs)¹³ C-NMR spectrum (125 MHz, CDCl_Three,
δppm) 16.8 (q), 17.0 (q) x 2, 1
7.6 (q), 18.0 (q), 24.3 (t) x 3,
24.4 (t), 24.8 (t), 25.0 (t), 2
6.4 (t), 37.0 (t), 39.0 (t), 4
2.3 (d), 54.6 (q), 66.6 (d), 6
7.4 (d), 67.6 (d), 71.5 (d), 7
1.6 (d), 71.7 (d), 73.7 (d), 7
4.3 (d), 75.6 (d), 75.8 (d), 7
6.1 (d), 77.5 (d), 80.8 (d), 8
2.4 (s), 97.4 (d), 99.2 (d), 9
9.5 (d), 100.6 (s), 101.2 (d),
101.3 (d), 109.2 (s), 111.8.
(D), 112.5 (s), 118.3 (d), 11
8.5 (d), 132.8 (s), 133.6 (d),
139.7 (s), 158.1 (s), 166.6
(S), 173.6 (s), 190.2 (s), 19
3.9 (s), 195.6 (s) Solubility: chloroform, methanol, dimethyl sulfoxide
It is easily soluble in organic solvents such as sides and hardly soluble in water.

【００１３】薄層クロマトグラフィー：［メルク社製キ
ーゼルゲル６０Ｆ₂₅₄］ Ｒｆ値０．７８［展開溶媒：クロロホルム−メタノール
−水（１４：６：１）］ 呈色反応：硫酸反応 陽性ＢＥ−４４６５１Ｂの物理化学的性状 性状：黄色アモルファス状固体又は結晶 分子式：Ｃ₂₀Ｈ₁₇Ｏ₈Ｎ 質量分析：［高分解能ＦＡＢ−ＭＳ］（Ｍ）⁺として：
計算値３９９．０９５４；実測値３９９．０９５６ 比旋光度：［α］²⁰ _D＝＋５２．０°（ｃ０．１００，
ＣＨＣｌ ₃） 紫外部吸収スペクトル：λ_max（ＭｅＯＨ，ｎｍ
（ε））２２３（２３１００），２６７（３７３０
０），４２６（９４００） 赤外部吸収スペクトル：（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）３４２３，
１６３５，１５７０，１４４６，１４１１，１３８３，
１０９９，１０７６，１０１６，９９１¹ Ｈ−ＮＭＲスペクトル（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃，δ
ｐｐｍ）２．９５（１Ｈ，ｍ），３．３２（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝１．８，１６．５Ｈｚ），３．４５（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝３．７，１６．５Ｈｚ），３．５９（３Ｈ，
ｓ），３．７８（１Ｈ，ｓ），４．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝１２．２Ｈｚ），６．１６（１Ｈ，ｂｒｓ），６．８
７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，
ｓ），７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．５
１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），９．４４（１Ｈ，
ｓ），９．４５（１Ｈ，ｓ），１５．０（１Ｈ，ｓ），
１８．３（１Ｈ，ｓ）¹³ Ｃ−ＮＭＲスペクトル（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃，
δｐｐｍ）２４．９（ｔ），４３．０（ｄ），５４．８
（ｑ），６９．６（ｄ），８１．１（ｓ），９９．１
（ｓ），１０９．１（ｓ），１１１．５（ｄ），１１
２．３（ｓ），１１８．４（ｄ），１１９．４（ｄ），
１３２．５（ｓ），１３３．５（ｄ），１３９．９
（ｓ），１５７．９（ｓ），１６６．３（ｓ），１７
３．６（ｓ），１９３．７（ｓ），１９４．３（ｓ），
１９４．６（ｓ） 溶解性：クロロホルム、メタノール、ジメチルスルホキ
シド等の有機溶媒に溶け易く、水に溶けにくい。Thin layer chromatography: [Merck
-Selgel 60F₂₅₄] Rf value 0.78 [Developing solvent: chloroform-methanol
-Water (14: 6: 1)] Color reaction: sulfuric acid reaction positivePhysicochemical properties of BE-44651B Property: Yellow amorphous solid or crystal Molecular formula: C₂₀H₁₇O₈N mass spectrometry: [high resolution FAB-MS] (M)⁺As:
Calculated value 399.0954; Measured value 399.0956 Specific rotation: [α]²⁰ _D= + 52.0 ° (c0.100,
CHCl _Three) UV absorption spectrum: λ_max(MeOH, nm
(Ε)) 223 (23100), 267 (3730)
0), 426 (9400) red external absorption spectrum: (KBr, cm^-1) 3423,
1635, 1570, 1446, 1411, 1383,
1099, 1076, 1016, 991¹ H-NMR spectrum (500 MHz, CDCl_Three, Δ
ppm) 2.95 (1H, m), 3.32 (1H, d
d, J = 1.8, 16.5 Hz), 3.45 (1H, d
d, J = 3.7, 16.5 Hz), 3.59 (3H,
s), 3.78 (1H, s), 4.06 (1H, d, J
= 12.2 Hz), 6.16 (1H, brs), 6.8
7 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.13 (1H,
s), 7.16 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.5
1 (1H, t, J = 7.9 Hz), 9.44 (1H,
s), 9.45 (1H, s), 15.0 (1H, s),
18.3 (1H, s)¹³ C-NMR spectrum (125 MHz, CDCl_Three,
δppm) 24.9 (t), 43.0 (d), 54.8
(Q), 69.6 (d), 81.1 (s), 99.1
(S), 109.1 (s), 111.5 (d), 11
2.3 (s), 118.4 (d), 119.4 (d),
132.5 (s), 133.5 (d), 139.9
(S), 157.9 (s), 166.3 (s), 17
3.6 (s), 193.7 (s), 194.3 (s),
194.6 (s) Solubility: chloroform, methanol, dimethyl sulfoxide
It is easily soluble in organic solvents such as sides and hardly soluble in water.

【００１４】薄層クロマトグラフィー：［メルク社製キ
ーゼルゲル６０Ｆ₂₅₄］ Ｒｆ値０．７８［展開溶媒：クロロホルム−メタノール
−水（１４：６：１）］ 呈色反応：硫酸反応 陽性ＢＥ−４４６５１類の抗菌活性 ＢＥ−４４６５１類の抗菌活性を各種の病原性微生物に
対して測定し、その最少発育阻止濃度を求めた。[0014] Thin layer chromatography: Merck Kieselgel 60F _254] Rf value 0.78 [developing solvent: chloroform - methanol - water (14: 6: 1)] Color reaction: sulfuric acid reaction positive BE-forty-four thousand six hundred fifty-one acids Antibacterial activity The antibacterial activity of BE-44651 was measured against various pathogenic microorganisms, and the minimum inhibitory concentration was determined.

【００１５】ＢＥ−４４６５１類についての結果を第１
表に示す。First results for BE-44651s
It is shown in the table.

【００１６】[0016]

【表１】 第１表に示したごとく、ＢＥ−４４６５１類はＭＲＳＡ
を含む各種の病原性微生物に対して顕著な抗菌活性を示
す。したがって、これらの病原性微生物を起炎菌とする
疾病に対する抗菌剤として有用である。[Table 1] As shown in Table 1, BE-44651 is MRSA.
It shows a remarkable antibacterial activity against various pathogenic microorganisms including. Therefore, it is useful as an antibacterial agent against diseases caused by these pathogenic microorganisms.

【００１７】ＢＥ−４４６５１類の製造法について説明
する。A method for producing BE-44651 will be described.

【００１８】本発明の抗菌性物質ＢＥ−４４６５１類の
製造に使用する微生物は、抗菌性物質ＢＥ−４４６５１
類を生産するものならばいずれでも良いが、例えばフィ
リピン大学校内の草地から採取された以下の菌学的性状
を有する微生物、即ち、Ａ４４６５１株を用いることが
できる。 １．形態 Ａ ４４６５１株は、よく伸長し分岐する基生菌糸と気
菌糸を形成し輪生岐及び菌糸の分断は認められない。気
菌糸上に形成される胞子の連鎖は比較的短く（〜１０
個）巻いており、胞子の大きさは１．３〜１．０×０．
９〜０．６μｍ位である。胞子の形は卵型であり、その
表面は疣状である。疑似胞子のう、胞子のう、鞭毛胞子
及び菌核等の特殊な器官は観察されない。The microorganisms used for the production of the antibacterial substance BE-44651 of the present invention are antibacterial substances BE-44651.
Any microorganism can be used as long as it produces the same kind, but for example, a microorganism having the following mycological characteristics, that is, A44651 strain, can be used, which is collected from a grassland in the Philippine University. 1. Morphology A 44651 strain forms aerial hyphae and basal hyphae that are well elongated and branched, and no division of the hyphae and hyphae is observed. The spore chain formed on the aerial mycelium is relatively short (~ 10
The number of spores is 1.3 to 1.0 × 0.
It is about 9 to 0.6 μm. The spores are oval in shape and the surface is wart-like. Special organs such as pseudosporum, sporangium, flagella spores and sclerotium are not observed.

【００１９】[0019]

【表２】 [Table 2]

【００２０】[0020]

【表３】 [Table 3]

【００２１】[0021]

【表４】 [Table 4]

【００２２】[0022]

【表５】 ６．菌体成分 細胞壁からはｍｅｓｏ−ジアミノピメリン酸及びガラク
トースが検出されたが、グリシン及びアラビノースは認
められず、細胞壁タイプはＩＩＩ型であることが示唆さ
れた。全菌体主要糖成分はマジュロース及びガラクトー
スが検出されたが、アラビノース及びキシロースは認め
られず糖パターンはＢ型であった。また、ミコール酸は
検出されず、主要メナキノンはＭＫ−９（Ｈ₆）であっ
た。リン脂質は、ホスファチジルコリン、ホスファチジ
ルグリセロール、ホスファチジルエタノールアミン及び
未知のグルコサミン含有リン脂質は検出されず、ホスフ
ァチジルイノシトールマンノシド及びホスファチジルイ
ノシトールが認められリン脂質タイプはＰＩ型であっ
た。[Table 5] 6. Bacterial cell components Although meso-diaminopimelic acid and galactose were detected from the cell wall, glycine and arabinose were not found, suggesting that the cell wall type is type III. Although majurose and galactose were detected as the major sugar components of all the cells, arabinose and xylose were not detected and the sugar pattern was B type. Further, mycolic acid is not detected, the main menaquinone was MK-9 (H _6). Regarding phospholipids, phosphatidylcholine, phosphatidylglycerol, phosphatidylethanolamine and unknown glucosamine-containing phospholipids were not detected, phosphatidylinositol mannoside and phosphatidylinositol were found, and the phospholipid type was PI type.

【００２３】[0023]

【表６】 [Table 6]

【００２４】[0024]

【表７】 [Table 7]

【００２５】[0025]

【表８】 [Table 8]

【００２６】[0026]

【表９】 [Table 9]

【００２７】[0027]

【表１０】 [Table 10]

【００２８】[0028]

【表１１】 以上の菌学的諸性質よりＡ ４４６５１株は放線菌アク
チノマジュラ属に属すると考えられる。[Table 11] From the above mycological properties, the A44651 strain is considered to belong to the actinomycete Actinomajura genus.

【００２９】したがって、Ａ ４４６５１株をアクチノ
マジュラ エスピー Ａ ４４６５１（Ａｃｔｉｎｏｍ
ａｄｕｒａ ｓｐ． Ａ ４４６５１）と称することと
した。Therefore, the strain A 44651 was designated as Actinomajura SP A 44651 (Actinom).
adura sp. A 44651).

【００３０】なお、本菌株は通商産業省工業技術院生命
工学工業技術研究所に寄託されており、その受託番号は
ＦＥＲＭ Ｐ−１５００９である。This strain has been deposited at the Institute of Biotechnology, Institute of Biotechnology, Ministry of International Trade and Industry, and the deposit number is FERM P-1509.

【００３１】本発明のアクチノマジュラ エスピー Ａ
４４６５１（Ａｃｔｉｎｏｍａｄｕｒａ ｓｐ． Ａ
４４６５１）の変異株は、例えばＸ線若しくは紫外線
などの照射処理、例えばナイトロジェンマスタード、ア
ザセリン、亜硝酸、２−アミノプリン若しくはＮ−メチ
ル−Ｎ’−ニトロ−Ｎ−ニトロソグアニジン（ＮＴＧ）
等の変異誘起剤による処理、ファージ接触、形質転換、
形質導入又は接合などの通常用いられる菌種変換処理方
法によりアクチノマジュラ エスピー Ａ ４４６５１
（Ａｃｔｉｎｏｍａｄｕｒａ ｓｐ． Ａ ４４６５
１）を変異させることにより得ることができる。Actinomajura SP A of the present invention
44651 (Actinomadura sp. A)
44651) mutant strain, for example, irradiation treatment with X-rays or ultraviolet rays, for example, nitrogen mustard, azaserine, nitrous acid, 2-aminopurine or N-methyl-N'-nitro-N-nitrosoguanidine (NTG).
Treatment with a mutagen, etc., phage contact, transformation,
Actinomajura SP A 44651 by a commonly used bacterial species conversion treatment method such as transduction or conjugation.
(Actinomadura sp. A 4465
It can be obtained by mutating 1).

【００３２】本発明のＢＥ−４４６５１類を製造するに
あたり、ＢＥ−４４６５１類の生産菌株を栄養源含有培
地に接種して好気的に発育させることにより、ＢＥ−４
４６５１類を含む培養物が得られる。栄養源としては、
放線菌の栄養源として公知のものが使用できる。例え
ば、炭素源としては、市販されているブドウ糖、麦芽
糖、デンプン、庶糖、糖蜜又はデキストリンなどが単独
又は混合物として用いられる。窒素源としては、市販さ
れている大豆粉、コーンスティープリカー、肉エキス、
酵母エキス、乾燥酵母、綿実粉、ペプトン、小麦胚芽、
魚粉、ミートミール、脱脂米ヌカ、脱脂肉骨粉、無機ア
ンモニウム塩又は硝酸ナトリウムなどが単独又は混合物
として用いられる。無機塩としては、市販されている炭
酸カルシウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、硫酸マ
グネシウム、臭化ナトリウム、ホウ酸ナトリウム又は各
種リン酸塩などを使用することができる。その他必要に
応じて、鉄、マンガン、亜鉛、コバルト、モリブデン酸
などの重金属塩を微量添加することもできる。また、発
泡の激しい場合には消泡剤として、例えば大豆油又は亜
麻仁油などの植物油、オクタデカノールなどの高級アル
コール類、各種シリコン化合物などを適宜添加してもよ
い。これらのもの以外でも、該生産菌が利用し、ＢＥ−
４４６５１類の生産に役立つもの、例えば３−（Ｎ−モ
ルホリノ）プロパンスルホン酸又はホウ酸ナトリウムな
どであれば、いずれも使用することができる。In producing the BE-44651s of the present invention, BE-44651-producing strains are inoculated into a nutrient source-containing medium to aerobically grow to obtain BE-4.
A culture containing 4651s is obtained. As a nutrient source,
Known sources of actinomycetes can be used. For example, as a carbon source, commercially available glucose, maltose, starch, sucrose, molasses, dextrin, or the like is used alone or as a mixture. As the nitrogen source, commercially available soybean flour, corn steep liquor, meat extract,
Yeast extract, dried yeast, cottonseed flour, peptone, wheat germ,
Fish meal, meat meal, defatted rice bran, defatted meat and bone meal, inorganic ammonium salts, sodium nitrate, etc. may be used alone or as a mixture. As the inorganic salt, commercially available calcium carbonate, sodium chloride, potassium chloride, magnesium sulfate, sodium bromide, sodium borate or various phosphates can be used. In addition, if necessary, trace amounts of heavy metal salts such as iron, manganese, zinc, cobalt, and molybdic acid can be added. In the case of severe foaming, for example, vegetable oils such as soybean oil or linseed oil, higher alcohols such as octadecanol, various silicon compounds, and the like may be appropriately added as antifoaming agents. In addition to these, BE-
Any of those useful for the production of 44651s, such as 3- (N-morpholino) propanesulfonic acid or sodium borate, can be used.

【００３３】培養方法としては、一般の微生物代謝産物
の生産方法と同様に行なえばよく、固体培養でも液体培
養でもよい。液体培養の場合は、静置培養、攪拌培養、
振とう培養又は通気培養などのいずれを実施してもよい
が、特に振盪培養又は深部通気攪拌培養が望ましい。培
養温度は１９〜４３℃が適当であるが、好ましくは２６
〜３６℃である。好ましい培地のｐＨは４〜８の範囲
で、培養時間は１２０時間〜２８８時間、好ましくは１
６８時間〜２４０時間である。培養物から目的とするＢ
Ｅ−４４６５１類を採取するには、微生物の生産する代
謝物から採取するのに通常使用される分離手段が適宜利
用される。The culture method may be the same as the method for producing a general microbial metabolite, and may be solid culture or liquid culture. In the case of liquid culture, static culture, stirring culture,
Either shaking culture or aeration culture may be performed, but shaking culture or deep aeration stirring culture is particularly desirable. The culture temperature is appropriately 19 to 43 ° C., preferably 26.
~ 36 ° C. The pH of the preferred medium is in the range of 4 to 8, and the culture time is 120 hours to 288 hours, preferably 1 hour.
68 hours to 240 hours. Target B from the culture
To collect E-44651s, a separation means usually used for collecting from metabolites produced by microorganisms is appropriately used.

【００３４】ＢＥ−４４６５１類は培養濾液中及び菌体
中に存在するので、培養濾液又は菌体より通常の分離手
段、例えば溶媒抽出法、イオン交換樹脂法又は吸着若し
くは分配クロマトグラフィー法及びゲル濾過法などを単
独又は組み合わせて行なうことにより精製できる。The BE-44651s are present in the culture filtrate and the cells, so that they can be separated from the culture filtrate or the cells by a conventional means such as a solvent extraction method, an ion exchange resin method or an adsorption or partition chromatography method and gel filtration. The purification can be carried out by a single method or a combination of methods.

【００３５】好ましい分離精製の例として次の方法が挙
げられる。まず培養液を濾過し、菌体を得る。得られた
菌体をメタノール又はアセトンなどの有機溶媒を用いて
抽出する。得られた粗抽出物について、水／酢酸エチル
分配を行ない、酢酸エチルを留去後得られる抽出物につ
いてセファデックスＬＨ−２０クロマトグラフィー（ク
ロロホルム／メタノールで溶出）などを行なうことによ
り、ＢＥ−４４６５１類を得ることができる。The following method is mentioned as an example of preferable separation and purification. First, the culture solution is filtered to obtain cells. The obtained cells are extracted using an organic solvent such as methanol or acetone. The crude extract thus obtained was partitioned between water and ethyl acetate, and the extract obtained after distilling off ethyl acetate was subjected to Sephadex LH-20 chromatography (eluted with chloroform / methanol) to give BE-44651. You can get the kind.

【００３６】本発明の化合物ＢＥ−４４６５１類は病原
性微生物の増殖を阻害し、抗菌効果を発揮するが、本発
明化合物を抗菌剤として使用する際の投与形態としては
各種の形態を選択でき、例えば錠剤、カプセル剤、散
剤、顆粒剤若しくは液剤などの経口剤、又は例えば溶液
若しくは懸濁液などの殺菌した液状の非経口剤が挙げら
れる。The compounds BE-44651 of the present invention inhibit the growth of pathogenic microorganisms and exert an antibacterial effect. However, when the compound of the present invention is used as an antibacterial agent, various administration forms can be selected. Examples include oral agents such as tablets, capsules, powders, granules or solutions, or sterile liquid parenteral agents such as solutions or suspensions.

【００３７】固体の製剤は、そのまま錠剤、カプセル
剤、顆粒剤又は粉末の形態として製造することもできる
が、適当な添加物を使用して製造することもできる。そ
のような添加物としては、例えば乳糖若しくはブドウ糖
などの糖類、例えばトウモロコシ、小麦若しくは米など
のデンプン類、例えばステアリン酸などの脂肪酸、例え
ばメタケイ酸アルミン酸マグネシウム若しくは無水リン
酸カルシウムなどの無機塩、例えばポリビニルピロリド
ン若しくはポリアルキレングリコールなどの合成高分
子、例えばステアリン酸カルシウム若しくはステアリン
酸マグネシウムなどの脂肪酸塩、例えばステアリルアル
コール若しくはベンジルアルコールなどのアルコール
類、例えばメチルセルロース、カルボキシメチルセルロ
ース、エチルセルロース若しくはヒドロキシプロピルメ
チルセルロースなどの合成セルロース誘導体、その他、
水、ゼラチン、タルク、植物油、アラビアゴムなど通常
用いられる添加物が挙げられる。The solid preparation can be produced as it is in the form of tablets, capsules, granules or powders, or can be produced using appropriate additives. Examples of such additives include sugars such as lactose or glucose, for example, starches such as corn, wheat or rice, fatty acids such as stearic acid, inorganic salts such as magnesium metasilicate aluminate or anhydrous calcium phosphate, for example, polyvinyl, and the like. Synthetic polymers such as pyrrolidone or polyalkylene glycols; fatty acid salts such as calcium stearate or magnesium stearate; alcohols such as stearyl alcohol or benzyl alcohol; synthetic cellulose derivatives such as methylcellulose, carboxymethylcellulose, ethylcellulose or hydroxypropylmethylcellulose , Other,
Examples of commonly used additives such as water, gelatin, talc, vegetable oil, and gum arabic are included.

【００３８】これらの錠剤、カプセル剤、顆粒剤及び粉
末などの固形製剤は一般的には０．１〜１００重量％、
好ましくは５〜１００重量％の有効成分を含む。The solid preparations such as tablets, capsules, granules and powders are generally 0.1 to 100% by weight,
It preferably contains from 5 to 100% by weight of active ingredient.

【００３９】液状製剤は、水、アルコール類又は例えば
大豆油、ピーナッツ油若しくはゴマ油などの植物由来の
油など液状製剤において通常用いられる適当な添加剤を
使用し、懸濁液、シロップ剤若しくは注射剤などの形態
として製造される。The liquid preparation uses suspensions, syrups or injections which are prepared by using appropriate additives usually used in liquid preparations such as water, alcohols or plant-derived oils such as soybean oil, peanut oil or sesame oil. It is manufactured as a form such as.

【００４０】特に、非経口的に筋肉内注射、静脈注射又
は皮下注射で投与する場合の適当な溶剤としては、例え
ば注射用蒸留水、塩酸リドカイン水溶液（筋肉注射
用）、生理食塩水、ブドウ糖水溶液、エタノール、静脈
内注射用液体（例えばクエン酸及びクエン酸ナトリウム
などの水溶液）若しくは電解質溶液（点滴静注及び静脈
内注射用）など、又はこれらの混合溶液が挙げられる。In particular, when administered parenterally by intramuscular injection, intravenous injection or subcutaneous injection, suitable solvents include, for example, distilled water for injection, lidocaine hydrochloride aqueous solution (for intramuscular injection), physiological saline and glucose aqueous solution. , Ethanol, a liquid for intravenous injection (for example, an aqueous solution of citric acid and sodium citrate) or an electrolyte solution (for intravenous drip and intravenous injection), or a mixed solution thereof.

【００４１】これらの注射剤はあらかじめ溶解したもの
のほか、粉末のままあるいは適当な添加剤を加えたもの
を用時溶解する形態もとり得る。これらの注射液は通
常、０．１〜１０重量％、好ましくは１〜５重量％の有
効成分を含む。又、経口投与の懸濁剤又はシロップ剤な
どの液剤は、０．５〜１０重量％の有効成分を含む。These injections may be pre-dissolved, or may be in the form of powder or dissolved with appropriate additives before use. These injections usually contain 0.1 to 10% by weight, preferably 1 to 5% by weight, of the active ingredient. Liquid preparations such as suspensions or syrups for oral administration contain 0.5 to 10% by weight of the active ingredient.

【００４２】本発明の化合物の好ましい投与量は、使用
される化合物の種類、配合された組成物の種類、適用頻
度及び患者の病状によって変化することに注意すべきで
ある。例えば、１日あたりの成人の投与量は、経口投与
の場合、１０〜５００ｍｇであり、非経口投与、好まし
くは静脈注射の場合、１日あたり、１０〜１００ｍｇで
ある。なお、投与回数は投与方法及び症状によって異な
るが、１回ないし５回である。It should be noted that the preferred dosage of the compounds of the present invention will depend on the type of compound used, the type of composition formulated, the frequency of application and the medical condition of the patient. For example, the daily adult dosage is 10-500 mg for oral administration and 10-100 mg per day for parenteral administration, preferably intravenous injection. The number of administrations varies depending on the administration method and symptoms, but is 1 to 5 times.

【００４３】[0043]

【発明の実施の形態】BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION

【００４４】[0044]

【実施例】以下に、実施例を挙げて本発明を具体的に説
明するが、本発明はこれら実施例のみに限定されるもの
ではない。 実施例１ ＢＥ−４４６５１類の製造法：斜面軟寒天培地に接種し
た放線菌Ａ ４４６５１株をグルコース０．２％、デキ
ストリン２％、ミートミール０．５％、脱脂米ヌカ０．
５％、脱脂肉骨粉０．１％、乾燥酵母０．０５％、硫酸
マグネシウム０．０２５％、臭化ナトリウム０．０２５
％、塩化ナトリウム０．２５％、リン酸水素二カリウム
０．０５％、硫酸第一鉄０．０００２％、塩化第二銅
０．００００４％、塩化マンガン０．００００４％、塩
化コバルト０．００００４％、硫酸亜鉛０．００００８
％、ホウ酸ナトリウム０．００００８％、及びモリブデ
ン酸ナトリウム０．０００２４％からなる培地（ｐＨ
７．２）１００ｍｌを含む５００ｍｌ容の三角フラスコ
３本に接種し、２８℃で７２時間、回転振盪機（毎分１
８０回転）上で培養した。この培養液を２ｍｌずつ上記
の培地を１００ｍｌ含む５００ｍｌ容の三角フラスコ１
００本に接種し、２８℃で２４０時間回転振盪機（毎分
１８０回転）上で培養した。EXAMPLES Hereinafter, the present invention will be described specifically with reference to examples, but the present invention is not limited to these examples. Example 1 Method for producing BE-44651s: Actinomycete A 44651 strain inoculated on slant soft agar medium was 0.2% glucose, 2% dextrin, 0.5% meat meal, defatted rice bran.
5%, defatted meat-and-bone meal 0.1%, dried yeast 0.05%, magnesium sulfate 0.025%, sodium bromide 0.025
%, Sodium chloride 0.25%, dipotassium hydrogen phosphate 0.05%, ferrous sulfate 0.0002%, cupric chloride 0.00004%, manganese chloride 0.00004%, cobalt chloride 0.00004% , Zinc sulfate 0.00008
%, Sodium borate 0.00008%, and sodium molybdate 0.00024% (pH
7.2) Inoculate three 500 ml Erlenmeyer flasks containing 100 ml and incubate at 28 ° C for 72 hours on a rotary shaker (1 min / min).
(80 rotations). 500 ml Erlenmeyer flask 1 containing 100 ml of the above medium, 2 ml each of this culture solution.
The seeds were inoculated into 00 cells and cultured on a rotary shaker (180 rotations per minute) at 28 ° C. for 240 hours.

【００４５】このようにして得られた培養液（約１０
Ｌ）から濾過により菌体を分離後、菌体にメタノール
（５Ｌ×２）を加えて抽出し、抽出液を減圧下に濃縮し
て酢酸エチル（１．５Ｌ×２）を加えた。得られた酢酸
エチル抽出液を減圧下に濃縮し、残留物にｎ−ヘキサン
１００ｍｌを加え、不溶部を７８４．８ｍｇ得た。この
不溶部をメタノール５ｍｌに溶かし、セファデックスＬ
Ｈ−２０（ファルマシア社製）のクロマト用カラム
（３．０×７６ｃｍ）を用いてメタノールで溶出した。
得られたＢＥ−４４６５１類を含む分画をクロロホルム
／メタノール（１：１）の溶媒に溶かし、セファデック
スＬＨ−２０のクロマト用カラム（３．０×７６ｃｍ）
を用いてクロロホルム／メタノール（１：１）で溶出
し、ＢＥ−４４６５１Ａ、ＢＥ−４４６５１Ｂを含む分
画を得、それぞれの分画を減圧下に濃縮乾固することに
より、ＢＥ−４４６５１Ａ、Ｂをそれぞれ、６４．８ｍ
ｇ、２４．０ｍｇ得た。The culture broth thus obtained (about 10
After the cells were separated from L) by filtration, the cells were extracted by adding methanol (5 L × 2), the extract was concentrated under reduced pressure, and ethyl acetate (1.5 L × 2) was added. The obtained ethyl acetate extract was concentrated under reduced pressure, 100 ml of n-hexane was added to the residue, and 784.8 mg of an insoluble portion was obtained. Dissolve this insoluble part in 5 ml of methanol and use Sephadex L
Elution with methanol was performed using a chromatography column (3.0 × 76 cm) of H-20 (Pharmacia).
The obtained fraction containing BE-44651 was dissolved in a solvent of chloroform / methanol (1: 1), and the column for Sephadex LH-20 chromatography (3.0 × 76 cm).
Was eluted with chloroform / methanol (1: 1) to obtain fractions containing BE-44651A and BE-44651B, and each fraction was concentrated to dryness under reduced pressure to give BE-44651A and B. 64.8m each
g, 24.0 mg were obtained.

【００４６】以下に本発明の化合物の製剤例を示すが、
本発明の化合物の製剤は本製剤例に限定されるものでは
ない。 製剤例１ 本物質（ＢＥ−４４６５１Ａ）１０部、重質酸化マグネ
シウム１５部及び乳糖７５部を均一に混合して、３５０
μｍ以下の粉末状又は細粒状の散剤とする。この散剤を
カプセル容器に入れカプセル剤とした。 製剤例２ 本物質（ＢＥ−４４６５１Ａ）４５部、澱粉１５部、乳
糖１６部、結晶性セルロース２１部、ポリビニルアルコ
ール３部及び蒸留水３０部を均一に混合した後、破砕造
粒して乾燥し、次いで篩別して直径１４１０〜１７７μ
ｍの大きさの顆粒剤とした。 製剤例３ 製剤例２と同様の方法で顆粒剤を作製した後、この顆粒
剤９６部に対してステアリン酸カルシウム３部を加えて
圧縮成形し直径１０ｍｍの錠剤を作製した。 製剤例４ 製剤例２の方法で得られた顆粒剤９０部に対して結晶性
セルロース１０部及びステアリン酸カルシウム３部を加
えて圧縮成形し、直径８ｍｍの錠剤とした後、これにシ
ロップゼラチン、沈降性炭酸カルシウム混合懸濁液を加
えて糖衣錠を作製した。 製剤例５ 本物質（ＢＥ−４４６５１Ａ）０．６部、非イオン系界
面活性剤２．４部及び生理的食塩水９７部を加温混合し
てからアンプルに入れ、滅菌を行なって注射剤を作製し
た。Formulation examples of the compound of the present invention are shown below.
The preparation of the compound of the present invention is not limited to this preparation example. Formulation Example 1 10 parts of this substance (BE-44651A), 15 parts of heavy magnesium oxide and 75 parts of lactose are uniformly mixed to obtain 350
Powder or fine-grained powder having a particle size of μm or less. This powder was placed in a capsule container to obtain a capsule. Formulation Example 2 45 parts of this substance (BE-44651A), 15 parts of starch, 16 parts of lactose, 21 parts of crystalline cellulose, 3 parts of polyvinyl alcohol and 30 parts of distilled water are uniformly mixed, then crushed and granulated and dried. , Then sieved and diameter 1410-177μ
m granules. Formulation Example 3 After a granule was prepared in the same manner as in Formulation Example 2, 3 parts of calcium stearate was added to 96 parts of the granule, followed by compression molding to prepare a tablet having a diameter of 10 mm. Formulation Example 4 To 90 parts of the granules obtained by the method of Formulation Example 2, 10 parts of crystalline cellulose and 3 parts of calcium stearate were added and compression-molded to obtain a tablet having a diameter of 8 mm. Sugar-coated tablets were prepared by adding a mixed calcium carbonate suspension. Formulation Example 5 0.6 parts of this substance (BE-44651A), 2.4 parts of a nonionic surfactant and 97 parts of physiological saline are heated and mixed, then placed in an ampoule and sterilized to prepare an injection. It was made.

【００４７】[0047]

【発明の効果】本発明のＢＥ−４４６５１類はＭＲＳＡ
を含む各種の病原性微生物に対して顕著な抗菌活性を示
す。したがって、これらの病原性微生物を起炎菌とする
疾病に対する抗菌剤として有用である。The BE-44651s of the present invention are MRSA.
It shows a remarkable antibacterial activity against various pathogenic microorganisms including. Therefore, it is useful as an antibacterial agent against diseases caused by these pathogenic microorganisms.

【００４８】[0048]

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ１２Ｐ 13/02 Ｃ１２Ｐ 13/02 19/26 19/26 //(Ｃ１２Ｎ 1/20 Ｃ１２Ｒ 1:01） (Ｃ１２Ｐ 13/02 Ｃ１２Ｒ 1:01） (Ｃ１２Ｐ 19/26 Ｃ１２Ｒ 1:01） (72)発明者 小尻 勝久 茨城県つくば市大久保３番地 萬有製薬株 式会社つくば研究所内 (72)発明者 須田 寛之 茨城県つくば市大久保３番地 萬有製薬株 式会社つくば研究所内─────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of the front page (51) Int.Cl. ⁶ Identification code Office reference number FI Technical display location C12P 13/02 C12P 13/02 19/26 19/26 // (C12N 1/20 C12R 1:01 ) (C12P 13/02 C12R 1:01) (C12P 19/26 C12R 1:01) (72) Inventor Katsuhisa Kojiri 3 Okubo, Tsukuba City, Ibaraki Prefecture, Mana Pharmaceutical Co., Ltd. Tsukuba Research Institute (72) Inventor Hiroyuki Suda 3 Okubo, Tsukuba City, Ibaraki Prefecture, Tsukuba Research Laboratory, Banyu Pharmaceutical Co., Ltd.

Claims (6)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項１】一般式［Ｉ］ 【化１】 ［式中、Ｒは水素原子又は式： 【化２】 で表される基を示す］で表される化合物。1. A compound of the general formula [I] [Wherein R is a hydrogen atom or a compound represented by the formula: Represents a group represented by]. 【請求項２】アクチノマジュラ（Ａｃｔｉｎｏｍａｄｕ
ｒａ）属に属し、一般式［Ｉ］ 【化３】 ［式中、Ｒは水素原子又は式： 【化４】 で表される基を示す］で表される化合物を産生する能力
を有する微生物を培養し、その培養液及び菌体から一般
式［Ｉ］で表される化合物を採取することを特徴とする
一般式［Ｉ］で表される化合物の製造法。2. Actinomadu
ra) and belongs to the general formula [I] [Wherein R is a hydrogen atom or a compound represented by the formula: A group represented by the formula [1]] is cultured, and the compound represented by the general formula [I] is collected from the culture solution and cells. A method for producing a compound represented by the formula [I]. 【請求項３】一般式［Ｉ］ 【化５】 ［式中、Ｒは水素原子又は式： 【化６】 で表される基を示す］で表される化合物を産生する能力
を有する微生物が、アクチノマジュラ エスピー Ａ
４４６５１（Ａｃｔｉｎｏｍａｄｕｒａ ｓｐ．Ａ ４
４６５１）又はその変異株である請求項２記載の製造
法。3. A compound represented by the general formula [I]: [Wherein R is a hydrogen atom or a compound represented by the following formula: The microorganism having the ability to produce the compound represented by the following formula is Actinomadura sp.
44651 (Actinomadura sp. A 4
The method according to claim 2, which is 4651) or a mutant strain thereof. 【請求項４】一般式［Ｉ］ 【化７】 ［式中、Ｒは水素原子又は式： 【化８】 で表される基を示す］で表される化合物を有効成分とす
る抗菌剤。4. A compound represented by the general formula [I]: [In the formula, R is a hydrogen atom or the formula: An antibacterial agent containing a compound represented by the formula [1] as an active ingredient. 【請求項５】一般式［Ｉ］ 【化９】 ［式中、Ｒは水素原子又は式： 【化１０】 で表される基を示す］で表される化合物を産生する能力
を有することを特徴とするアクチノマジュラ（Ａｃｔｉ
ｎｏｍａｄｕｒａ）属に属する微生物。5. A compound represented by the general formula [I]: [Wherein R is a hydrogen atom or a compound represented by the following formula: [Showing a group represented by].] Actino majura (Acti) having the ability to produce a compound represented by
microorganism belonging to the genus Nomadura). 【請求項６】アクチノマジュラ（Ａｃｔｉｎｏｍａｄｕ
ｒａ）属に属する微生物が、アクチノマジュラ エスピ
ー Ａ ４４６５１（Ａｃｔｉｎｏｍａｄｕｒａ ｓ
ｐ． Ａ ４４６５１）又はその変異株である請求項５
記載の微生物。6. An actinomadura (Actinomadu)
The microorganism belonging to the genus ra) is Actinomadura sp. A 44651 (Actinomadura s).
p. A 44651) or a mutant strain thereof.
The microorganism according to the above.