JPH0859506A - 修飾型アンチトロンビン含有製剤 - Google Patents
修飾型アンチトロンビン含有製剤Info
- Publication number
- JPH0859506A JPH0859506A JP6199566A JP19956694A JPH0859506A JP H0859506 A JPH0859506 A JP H0859506A JP 6199566 A JP6199566 A JP 6199566A JP 19956694 A JP19956694 A JP 19956694A JP H0859506 A JPH0859506 A JP H0859506A
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- Japan
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- modified antithrombin
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Abstract
(57)【要約】
【目的】修飾型アンチトロンビンを含有する安定な製剤
を提供する。 【構成】修飾型アンチトロンビン並びに有機酸塩、糖
類、アミノ酸類及び塩化ナトリウムからなる群から選ば
れる一種または二種以上の物質を含有することを特徴と
する修飾型アンチトロンビン含有製剤。
を提供する。 【構成】修飾型アンチトロンビン並びに有機酸塩、糖
類、アミノ酸類及び塩化ナトリウムからなる群から選ば
れる一種または二種以上の物質を含有することを特徴と
する修飾型アンチトロンビン含有製剤。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は修飾型アンチトロンビン
を含有する製剤に関するものである。
を含有する製剤に関するものである。
【０００２】
【発明の背景及び先行技術】血液凝固系においてトロン
ビンが作用して、血栓を形成する止血機構は良く知られ
ている。トロンビンは通常不活性なプロトロンビンとし
て体内に存在しており、活性トロンビンによって直ちに
血液凝固が起こることはない。しかし、血液凝固異常症
候群（ＤＩＣ）などでは、体内でプロトロンビン活性が
異常に高まり、体内で血液凝固が起こり血栓が発生す
る。従って、ＤＩＣなどの血液凝固異常症に対してはア
ンチトロンビン作用を補強して治療することができる。
人の血液から分離精製した人由来アンチトロンビンにつ
いては特開昭５９−７６９３号公報に製剤及びその製法
について開示されている。一方、人由来アンチトロンビ
ンはヒト血清中から抽出しているためその精製は非常に
困難であり、精製量も限られている。近年、バイオテク
ノロジーの発展にともない人由来アンチトロンビンも遺
伝子組み替え技術を応用して製造できるようになった
が、それにともない人由来アンチトロンビンとはアミノ
酸組成の異なる修飾型アンチトロンビンも製造できるよ
うになった。
ビンが作用して、血栓を形成する止血機構は良く知られ
ている。トロンビンは通常不活性なプロトロンビンとし
て体内に存在しており、活性トロンビンによって直ちに
血液凝固が起こることはない。しかし、血液凝固異常症
候群（ＤＩＣ）などでは、体内でプロトロンビン活性が
異常に高まり、体内で血液凝固が起こり血栓が発生す
る。従って、ＤＩＣなどの血液凝固異常症に対してはア
ンチトロンビン作用を補強して治療することができる。
人の血液から分離精製した人由来アンチトロンビンにつ
いては特開昭５９−７６９３号公報に製剤及びその製法
について開示されている。一方、人由来アンチトロンビ
ンはヒト血清中から抽出しているためその精製は非常に
困難であり、精製量も限られている。近年、バイオテク
ノロジーの発展にともない人由来アンチトロンビンも遺
伝子組み替え技術を応用して製造できるようになった
が、それにともない人由来アンチトロンビンとはアミノ
酸組成の異なる修飾型アンチトロンビンも製造できるよ
うになった。
【０００３】
【発明が解決しようとする問題点】修飾型アンチトロン
ビンは、人由来アンチトロンビンとは活性、物理化学的
性質等が異なるため、その製剤化は人由来アンチトロン
ビン以上に困難である。本発明者らは修飾型アンチトロ
ンビンの製剤化の研究を鋭意努力し続けた結果、以下の
方法により長期間安定化された修飾型アンチトロンビン
製剤を製造できることを見いだし本発明を完成した。
ビンは、人由来アンチトロンビンとは活性、物理化学的
性質等が異なるため、その製剤化は人由来アンチトロン
ビン以上に困難である。本発明者らは修飾型アンチトロ
ンビンの製剤化の研究を鋭意努力し続けた結果、以下の
方法により長期間安定化された修飾型アンチトロンビン
製剤を製造できることを見いだし本発明を完成した。
【０００４】
【発明の構成及び効果】本発明は修飾型アンチトロンビ
ン並びに有機酸塩、糖類、アミノ酸類及び塩化ナトリウ
ムから成る群から選ばれる一種または二種以上の物質を
含有することを特徴とする修飾型アンチトロンビン含有
製剤である。本発明は更に、修飾型アンチトロンビン並
びに有機酸塩、糖類、アミノ酸類及び塩化ナトリウムか
ら成る群から選ばれる一種または二種以上の物質を含有
する凍結乾燥製剤である。
ン並びに有機酸塩、糖類、アミノ酸類及び塩化ナトリウ
ムから成る群から選ばれる一種または二種以上の物質を
含有することを特徴とする修飾型アンチトロンビン含有
製剤である。本発明は更に、修飾型アンチトロンビン並
びに有機酸塩、糖類、アミノ酸類及び塩化ナトリウムか
ら成る群から選ばれる一種または二種以上の物質を含有
する凍結乾燥製剤である。
【０００５】本発明にかかる修飾型アンチトロンビンは
特に限定されず、人由来のアンチトロンビンとは１つ以
上のアミノ酸が異なるものであればよく、具体的には例
えば特開平５−３３９２９２号公報に開示される方法に
より製造することができる。特に好ましい修飾型アンチ
トロンビンは、ヒトアンチトロンビンIII のアミノ酸配
列のうち１２５番のリジンがグルタミン酸に、３９１番
のアラニンがフェニルアラニンに、３９２番のグリシン
がプロリンに変換された修飾型アンチトロンビン、ヒト
アンチトロンビンIII のアミノ酸配列のうち、１３２番
のアルギニンがグルタミン酸に、１３３番のリジンがア
スパラギン酸に、３９１番のアラニンがフェニルアラニ
ンに、３９２番のグリシンがプロリンに変換された修飾
型アンチトロンビン、またはヒトアンチトロンビンIII
のアミノ酸配列のうち、１３２番のアルギニンがグルタ
ミン酸に、３９１番のアラニンがフェニルアラニンに、
３９２番のグリシンがプロリンに変換された修飾型アン
チトロンビンであり、もっとも好ましいものはヒトアン
チトロンビンIII のアミノ酸配列のうち、１３２番のア
ルギニンがグルタミン酸に、１３３番のリジンがアスパ
ラギン酸に、３９１番のアラニンがフェニルアラニン
に、３９２番のグリシンがプロリンに変換された修飾型
アンチトロンビンである。
特に限定されず、人由来のアンチトロンビンとは１つ以
上のアミノ酸が異なるものであればよく、具体的には例
えば特開平５−３３９２９２号公報に開示される方法に
より製造することができる。特に好ましい修飾型アンチ
トロンビンは、ヒトアンチトロンビンIII のアミノ酸配
列のうち１２５番のリジンがグルタミン酸に、３９１番
のアラニンがフェニルアラニンに、３９２番のグリシン
がプロリンに変換された修飾型アンチトロンビン、ヒト
アンチトロンビンIII のアミノ酸配列のうち、１３２番
のアルギニンがグルタミン酸に、１３３番のリジンがア
スパラギン酸に、３９１番のアラニンがフェニルアラニ
ンに、３９２番のグリシンがプロリンに変換された修飾
型アンチトロンビン、またはヒトアンチトロンビンIII
のアミノ酸配列のうち、１３２番のアルギニンがグルタ
ミン酸に、３９１番のアラニンがフェニルアラニンに、
３９２番のグリシンがプロリンに変換された修飾型アン
チトロンビンであり、もっとも好ましいものはヒトアン
チトロンビンIII のアミノ酸配列のうち、１３２番のア
ルギニンがグルタミン酸に、１３３番のリジンがアスパ
ラギン酸に、３９１番のアラニンがフェニルアラニン
に、３９２番のグリシンがプロリンに変換された修飾型
アンチトロンビンである。
【０００６】本発明における有機酸塩の好ましい例とし
ては、例えばコハク酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム
等を挙げることができる。また本発明における糖類の好
ましい例としては、例えばＤマンニト−ル、乳糖、ぶど
う糖、Ｄソルビト−ル等を挙げることができ、さらにア
ミノ酸類はグリシン、グルタミン酸ナトリウム、アスパ
ラギン酸ナトリウムを好ましい例として挙げることがで
きる。さらに本発明においてはこれらの物質を１種また
は２種以上組み合わせて使用することができる。
ては、例えばコハク酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム
等を挙げることができる。また本発明における糖類の好
ましい例としては、例えばＤマンニト−ル、乳糖、ぶど
う糖、Ｄソルビト−ル等を挙げることができ、さらにア
ミノ酸類はグリシン、グルタミン酸ナトリウム、アスパ
ラギン酸ナトリウムを好ましい例として挙げることがで
きる。さらに本発明においてはこれらの物質を１種また
は２種以上組み合わせて使用することができる。
【０００７】本発明における修飾型アンチトロンビンの
量は、特に限定されないが、一般に１バイヤル当たり１
〜５００ｍｇであり、好ましくは２〜３００ｍｇであ
る。本発明における有機酸塩、糖類、アミノ酸類及び／
または塩化ナトリウムの修飾型アンチトロンビンに対す
る使用量は一般に修飾型アンチトロンビン１重量部に対
して有機酸塩、糖類、アミノ酸類及び／または塩化ナト
リウム各々０．１〜５０重量部であり、好ましくは０．
２〜２０重量部、より好ましくは０．５〜１５重量部で
ある。これらの物質を２種以上使用する場合にはその総
量が上記範囲内にあることが望ましい。
量は、特に限定されないが、一般に１バイヤル当たり１
〜５００ｍｇであり、好ましくは２〜３００ｍｇであ
る。本発明における有機酸塩、糖類、アミノ酸類及び／
または塩化ナトリウムの修飾型アンチトロンビンに対す
る使用量は一般に修飾型アンチトロンビン１重量部に対
して有機酸塩、糖類、アミノ酸類及び／または塩化ナト
リウム各々０．１〜５０重量部であり、好ましくは０．
２〜２０重量部、より好ましくは０．５〜１５重量部で
ある。これらの物質を２種以上使用する場合にはその総
量が上記範囲内にあることが望ましい。
【０００８】本発明にかかる溶液のｐＨは７〜１０であ
り、より好ましくは７〜９である。ｐＨを調整する物質
は特に限定されないが、水酸化ナトリウム溶液、塩酸溶
液等がよく用いられる。
り、より好ましくは７〜９である。ｐＨを調整する物質
は特に限定されないが、水酸化ナトリウム溶液、塩酸溶
液等がよく用いられる。
【０００９】本発明にかかる溶液または凍結乾燥製剤の
製造方法は一般に用いられている方法によることができ
る。例えば、修飾型アンチトロンビンに有機酸塩、糖
類、アミノ酸類及び／または塩化ナトリウムを加え、注
射用蒸留水を加えて溶解し、ｐＨを調整し、除菌濾過後
バイヤル瓶に分注する。凍結乾燥製剤とするにはさらに
分注したバイヤル瓶を凍結し、減圧下において乾燥、密
栓して得る。凍結乾燥製剤とした場合には使用時に注射
用蒸留水、生理食塩水等に溶解して使用される。
製造方法は一般に用いられている方法によることができ
る。例えば、修飾型アンチトロンビンに有機酸塩、糖
類、アミノ酸類及び／または塩化ナトリウムを加え、注
射用蒸留水を加えて溶解し、ｐＨを調整し、除菌濾過後
バイヤル瓶に分注する。凍結乾燥製剤とするにはさらに
分注したバイヤル瓶を凍結し、減圧下において乾燥、密
栓して得る。凍結乾燥製剤とした場合には使用時に注射
用蒸留水、生理食塩水等に溶解して使用される。
【００１０】
【効果】本発明によると、生理活性物質である修飾型ア
ンチトロンビンが溶液中で安定に保たれ、凍結乾燥した
場合には長期の保存においても安定である。
ンチトロンビンが溶液中で安定に保たれ、凍結乾燥した
場合には長期の保存においても安定である。
【００１１】［実験例１］バイオテクノロジ−によって
創られた修飾型アンチトロンビン２４００ｍｇ（ヒトア
ンチトロンビンIII のアミノ酸配列のうち、１３２番の
アルギニンがグルタミン酸に、１３３番のリジンがアス
パラギン酸に、３９１番のアラニンがフェニルアラニン
に、３９２番のグリシンがプロリンに変換された修飾型
アンチトロンビン：以下修飾型アンチトロンビンＡとす
る）を１２０ｍＬの蒸留水に溶解し水溶液を調整し、そ
の溶液６０ｍＬにコハク酸２Ｎａを１０００ｍｇ添加し
た。その水溶液を５５℃にて３０分間加温して無添加溶
液と活性を比較した。クエン酸ナトリウム添加水溶液は
活性損失はなく無添加水溶液は活性低下した。なお、修
飾型アンチトロンビン活性測定は以下の文献に従って実
施した。本間玲子,"アンチトロンビンの力価測定法",Im
munohaemetology,1987(9),pp341-347.
創られた修飾型アンチトロンビン２４００ｍｇ（ヒトア
ンチトロンビンIII のアミノ酸配列のうち、１３２番の
アルギニンがグルタミン酸に、１３３番のリジンがアス
パラギン酸に、３９１番のアラニンがフェニルアラニン
に、３９２番のグリシンがプロリンに変換された修飾型
アンチトロンビン：以下修飾型アンチトロンビンＡとす
る）を１２０ｍＬの蒸留水に溶解し水溶液を調整し、そ
の溶液６０ｍＬにコハク酸２Ｎａを１０００ｍｇ添加し
た。その水溶液を５５℃にて３０分間加温して無添加溶
液と活性を比較した。クエン酸ナトリウム添加水溶液は
活性損失はなく無添加水溶液は活性低下した。なお、修
飾型アンチトロンビン活性測定は以下の文献に従って実
施した。本間玲子,"アンチトロンビンの力価測定法",Im
munohaemetology,1987(9),pp341-347.
【００１２】［実験例２］修飾型アンチトロンビンＡ２
４００ｍｇを１２０ｍＬの蒸留水に溶解し水溶液を調整
し、その溶液６０ｍＬにコハク酸２Ｎａを１０００ｍ
ｇ，Ｄマンニト−ルを４．５ｇ添加した。その水溶液を
５５℃にて３０分間加温して無添加溶液と活性を比較し
た。クエン酸ナトリウム、Ｄマンニト−ル添加水溶液は
活性損失は認められなく無添加水溶液は活性低下した。
４００ｍｇを１２０ｍＬの蒸留水に溶解し水溶液を調整
し、その溶液６０ｍＬにコハク酸２Ｎａを１０００ｍ
ｇ，Ｄマンニト−ルを４．５ｇ添加した。その水溶液を
５５℃にて３０分間加温して無添加溶液と活性を比較し
た。クエン酸ナトリウム、Ｄマンニト−ル添加水溶液は
活性損失は認められなく無添加水溶液は活性低下した。
【００１３】［実験例３］修飾型アンチトロンビンＡ１
ｍｇ／ｍＬの水溶液を調整し、その１ｍＬ下記の添加剤
をそれぞれ５０ｍｇ添加し、５５℃にて３０分加温して
無添加溶液と活性を比較した。活性残存率が無添加と同
程度あるいはそれ以下のものは×、改善傾向にあるもの
は○として安定化剤の効果を判定した。
ｍｇ／ｍＬの水溶液を調整し、その１ｍＬ下記の添加剤
をそれぞれ５０ｍｇ添加し、５５℃にて３０分加温して
無添加溶液と活性を比較した。活性残存率が無添加と同
程度あるいはそれ以下のものは×、改善傾向にあるもの
は○として安定化剤の効果を判定した。
【００１４】
【表１】
【００１５】［実験例４］修飾型アンチトロンビンＡ１
ｍｇ／ｍＬの水溶液を調整し、その１ｍＬ下記の添加剤
をそれぞれ５０ｍｇ添加したものを、凍結乾燥して粉末
固体とした。４５℃にて１箇月間加温して無添加溶液と
活性を比較した。活性残存率が無添加と同程度あるいは
それ以下のものは×、改善傾向にあるものは○として安
定化剤の効果を判定した。
ｍｇ／ｍＬの水溶液を調整し、その１ｍＬ下記の添加剤
をそれぞれ５０ｍｇ添加したものを、凍結乾燥して粉末
固体とした。４５℃にて１箇月間加温して無添加溶液と
活性を比較した。活性残存率が無添加と同程度あるいは
それ以下のものは×、改善傾向にあるものは○として安
定化剤の効果を判定した。
【００１６】
【表２】
【００１７】
【実施例１】修飾型アンチトロンビンＡ２４００ｍｇを
１２０ｍＬの蒸留水に溶解し水溶液を調整し、その溶液
６０ｍＬにコハク酸２Ｎａを１０００ｍｇ添加したもの
を、凍結乾燥して粉末固体とした。４５℃にて１箇月間
加温して無添加溶液と活性を比較した。活性残存率を無
添加と比較したところ、無添加凍結乾燥製剤サンプルの
活性残存率は５０％以下を示した。これに対しコハク酸
２Ｎａ添加した凍結乾燥粉末固体は１００％残存し活性
低下は認められなかった。
１２０ｍＬの蒸留水に溶解し水溶液を調整し、その溶液
６０ｍＬにコハク酸２Ｎａを１０００ｍｇ添加したもの
を、凍結乾燥して粉末固体とした。４５℃にて１箇月間
加温して無添加溶液と活性を比較した。活性残存率を無
添加と比較したところ、無添加凍結乾燥製剤サンプルの
活性残存率は５０％以下を示した。これに対しコハク酸
２Ｎａ添加した凍結乾燥粉末固体は１００％残存し活性
低下は認められなかった。
【００１８】
【実施例２】修飾型アンチトロンビンＡ２４００ｍｇを
１２０ｍＬの蒸留水に溶解し水溶液を調整し、その溶液
６０ｍＬにコハク酸２Ｎａを１０００ｍｇ、Ｄマンニト
−ルを４．５ｇ添加したものを、凍結乾燥して粉末固体
とした。４５℃にて１箇月間加温して無添加溶液と活性
を比較した。活性残存率を無添加と比較したところ、無
添加凍結乾燥製剤サンプルの活性残存率は５０％以下を
示した。これに対しコハク酸２Ｎａ、Ｄマンニト−ル添
加した凍結乾燥粉末固体は１００％残存し活性低下は認
められなかった。
１２０ｍＬの蒸留水に溶解し水溶液を調整し、その溶液
６０ｍＬにコハク酸２Ｎａを１０００ｍｇ、Ｄマンニト
−ルを４．５ｇ添加したものを、凍結乾燥して粉末固体
とした。４５℃にて１箇月間加温して無添加溶液と活性
を比較した。活性残存率を無添加と比較したところ、無
添加凍結乾燥製剤サンプルの活性残存率は５０％以下を
示した。これに対しコハク酸２Ｎａ、Ｄマンニト−ル添
加した凍結乾燥粉末固体は１００％残存し活性低下は認
められなかった。
【００１９】
【実施例３】修飾型アンチトロンビンＡ１２００ｍｇを
６０ｍＬの蒸留水に溶解し水溶液を調整し、その溶液３
０ｍＬにクエン酸３Ｎａを１０００ｍｇ添加したもの
を、凍結乾燥して粉末固体とした。４５℃にて１箇月間
加温して無添加溶液と活性を比較した。活性残存率を無
添加と比較したところ、無添加凍結乾燥製剤サンプルの
活性残存率は５０％以下を示した。これに対しクエン酸
３Ｎａを１０００ｍｇ添加したものを、凍結乾燥粉末固
体は１００％残存し活性低下は認められなかった。
６０ｍＬの蒸留水に溶解し水溶液を調整し、その溶液３
０ｍＬにクエン酸３Ｎａを１０００ｍｇ添加したもの
を、凍結乾燥して粉末固体とした。４５℃にて１箇月間
加温して無添加溶液と活性を比較した。活性残存率を無
添加と比較したところ、無添加凍結乾燥製剤サンプルの
活性残存率は５０％以下を示した。これに対しクエン酸
３Ｎａを１０００ｍｇ添加したものを、凍結乾燥粉末固
体は１００％残存し活性低下は認められなかった。
【００２０】
【実施例４】修飾型アンチトロンビンＡ１２００ｍｇを
６０ｍＬの蒸留水に溶解し水溶液を調整し、その溶液３
０ｍＬにクエン酸２Ｎａを５００ｍｇ、Ｄマンニト−ル
を４．５ｇ添加したものを、凍結乾燥して粉末固体とし
た。４５℃にて１箇月間加温して無添加溶液と活性を比
較した。活性残存率を無添加と比較したところ、無添加
凍結乾燥製剤サンプルの活性残存率は５０％以下を示し
た。これに対しクエン酸３Ｎａ，Ｄマンニト−ル添加し
たものを凍結乾燥した粉末固体は１００％残存し活性低
下は認められなかった。
６０ｍＬの蒸留水に溶解し水溶液を調整し、その溶液３
０ｍＬにクエン酸２Ｎａを５００ｍｇ、Ｄマンニト−ル
を４．５ｇ添加したものを、凍結乾燥して粉末固体とし
た。４５℃にて１箇月間加温して無添加溶液と活性を比
較した。活性残存率を無添加と比較したところ、無添加
凍結乾燥製剤サンプルの活性残存率は５０％以下を示し
た。これに対しクエン酸３Ｎａ，Ｄマンニト−ル添加し
たものを凍結乾燥した粉末固体は１００％残存し活性低
下は認められなかった。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 47/02 Ｊ 47/12 Ｊ 47/16 Ｊ 47/26 Ｊ Ａ６１Ｋ 9/14 Ｌ
Claims (5)
- 【請求項１】修飾型アンチトロンビン並びに有機酸塩、
糖類、アミノ酸類及び塩化ナトリウムから成る群から選
ばれる一種または二種以上の物質を含有することを特徴
とする修飾型アンチトロンビン含有製剤。 - 【請求項２】有機酸塩がコハク酸ナトリウム及びクエン
酸ナトリウムである請求項１記載の修飾型アンチトロン
ビン含有製剤。 - 【請求項３】糖類がＤマンニト−ル、乳糖、ぶどう糖及
びＤソルビト−ルである請求項１記載の修飾型アンチト
ロンビン含有製剤。 - 【請求項４】アミノ酸類がグリシン、グルタミン酸ナト
リウム及びアスパラギン酸ナトリウムである請求項１記
載の修飾型アンチトロンビン含有製剤。 - 【請求項５】修飾型アンチトロンビン並びに有機酸塩、
糖類、アミノ酸類及び塩化ナトリウムから成る群から選
ばれる一種または二種以上の物質を含有する凍結乾燥製
剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6199566A JPH0859506A (ja) | 1994-08-24 | 1994-08-24 | 修飾型アンチトロンビン含有製剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6199566A JPH0859506A (ja) | 1994-08-24 | 1994-08-24 | 修飾型アンチトロンビン含有製剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0859506A true JPH0859506A (ja) | 1996-03-05 |
Family
ID=16409964
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6199566A Pending JPH0859506A (ja) | 1994-08-24 | 1994-08-24 | 修飾型アンチトロンビン含有製剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0859506A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6518406B1 (en) | 1999-06-23 | 2003-02-11 | Octapharma Ag | Method for purification of proteins |
-
1994
- 1994-08-24 JP JP6199566A patent/JPH0859506A/ja active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6518406B1 (en) | 1999-06-23 | 2003-02-11 | Octapharma Ag | Method for purification of proteins |
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