JPH0859479A - New anti-hiv agent - Google Patents

Abstract

PURPOSE: To provide an agent effective for the treatment of diseases caused by HIV (AIDS virus) such as AIDS and ARC. CONSTITUTION: This anti-HIV agent contains one or more compounds selected from phosphorothioester-bonded oligoribonucleotides containing 2-8 guanosine groups bonded through thiophosphoric acid ester bridges as shown, e.g. by the formula (I) or formula (VII) as active components. (I) GsGp; (VII) GsGsGsGsGsGsGsGp (G is guanosine structure; s is phosphorothiophosphoric acid residue; each s forms ester bonds with the left side G through its 3' hydroxyl group and with the right side G through its 5' hydroxyl group; p is phosphoric acid residue forming a monoester bond with 3'-hydroxyl group of the 3' terminal G).

Description

【発明の詳細な説明】Detailed Description of the Invention

【０００１】[0001]

【産業上の利用分野】本発明は、ＨＩＶ（Ｈｕｍａｎ
Ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ Ｖｉｒｕｓ）によ
る疾患について、優れた抗ウィルス作用を示すホスホロ
チオエステル結合型オリゴリボヌクレオチドを有効成分
とする抗ＨＩＶ剤に関するものである。BACKGROUND OF THE INVENTION The present invention relates to HIV (Human).
The present invention relates to an anti-HIV agent containing, as an active ingredient, a phosphorothioester-bonded oligoribonucleotide that exhibits an excellent antiviral action for diseases caused by Immunodeficiency Virus).

【０００２】[0002]

【背景技術】ＤＮＡのホモオリゴマーに関する従来の知
見としては、１５塩基および２０塩基のホスホロチオエ
ート結合体にＨＩＶ増殖阻止作用があることがアグラワ
ル等により報告され、その効果は、１５塩基という長さ
のホモオリゴマーであることに起因し、塩基の種類に依
存しないと報告されている。また、その有効性について
は、鎖長の長いホモオリゴマーであることから、逆転写
酵素の鋳型として有利に働き、ＨＩＶの核酸と競合する
ことに基づくと推定したと報告されている。（Ｐｒｏ
ｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８５，７０
７９，１９８８）。BACKGROUND ART As a conventional finding on a homo-oligomer of DNA, it has been reported by Agrawal et al. That a phosphorothioate conjugate of 15 bases and 20 bases has an inhibitory effect on HIV growth, and the effect is that a homologue having a length of 15 bases is used. It is reported that it is an oligomer and does not depend on the type of base. In addition, it is reported that its effectiveness was presumed to be based on the fact that it is a homo-oligomer having a long chain length and, therefore, acts effectively as a template for reverse transcriptase and competes with the nucleic acid of HIV. (Pro
c. Natl. Acad. Sci. USA, 85, 70
79, 1988).

【０００３】また、マツクラ等により２８塩基のデオキ
シシチジンホスホロチオエート結合体にＨＩＶ増殖阻止
作用があることが報告されている（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ
ｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８４，７７０６，１９
８７）。さらにオリゴリボヌクレオチドに関する従来の
知見としては、シバハラ等により２０塩基の２′−ｏ−
メチルイノシンホスホロチオエート結合体にＨＩＶ増殖
阻止作用があることが示され（Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉ
ｄ Ｒｅｓ．，１７，２３９，１９８９）、クロフォー
ド等によりポリアデニン−ポリウリジンにもＨＩＶ増殖
阻止作用があることが報告されている（ＡＩＤＳ Ｒｅ
ｓ．ＨｕｍａｎＲｅｔｒｏｖｉｒｕｓｅｓ．８，２８
５，１９９２）。しかし、いずれも１４〜２８塩基ある
いはそれ以上の長鎖ヌクレオチドのため、これを調製す
る上で問題があり、また、生体内に投与した場合の吸収
性、安定性の点においても問題がある。In addition, it has been reported by Matsukura et al. That a 28-base deoxycytidine phosphorothioate conjugate has an HIV growth inhibitory action (Proc. Nat.
l. Acad. Sci. USA, 84, 7706, 19
87). Furthermore, as a conventional knowledge about oligoribonucleotides, Shibahara et al.
Methylinosine phosphorothioate conjugates have been shown to have HIV growth-inhibitory activity (Nucleic Aci
d Res. , 17, 239, 1989), and Crawford et al. Reported that polyadenine-polyuridine also has an HIV growth inhibitory effect (AIDS Re).
s. Human Retroviruses. 8, 28
5, 1992). However, since all of them are long-chain nucleotides having 14 to 28 bases or more, there is a problem in preparing them, and there are also problems in absorbability and stability when administered in vivo.

【０００４】本発明者は、かかる問題点を解決するた
め、ＨＩＶ増殖抑制作用を有するオリゴヌクレオチド化
合物の低分子化について種々研究を重ね、先に４〜８塩
基の短鎖オリゴデオキシグアニル酸がＨＩＶ増殖阻止作
用を有することを見出した。In order to solve such a problem, the present inventor has conducted various studies on the reduction of the molecular weight of an oligonucleotide compound having an HIV growth inhibitory activity, and the short-chain oligodeoxyguanylic acid of 4 to 8 bases was previously identified as HIV. It was found to have a growth inhibitory action.

【０００５】本発明者は、更に研究を重ねた結果、短鎖
グアニル酸リボヌクレオチドがさらに短い２〜８塩基の
場合でもＨＩＶ増殖阻止作用を有することを見出した。
本発明はかかる知見に基づくものである。As a result of further studies, the present inventor has found that the short-chain guanylate ribonucleotide has an HIV growth inhibitory action even when the length of the short guanylate ribonucleotide is 2 to 8 bases.
The present invention is based on such findings.

【０００６】本発明は下記式 （Ｉ）〜（ＶＩＩ）中の
いずれかで示されるホスホロチオジエステル結合型オリ
ゴリボヌクレオチドから選択される１種又は２種以上を
有効成分として含有することを特徴とする抗ＨＩＶ剤を
提供するものである。 ＧｓＧｐ （Ｉ） ＧｓＧｓＧｐ （ＩＩ） ＧｓＧｓＧｓＧｐ （ＩＩＩ） ＧｓＧｓＧｓＧｓＧｐ （ＩＶ） ＧｓＧｓＧｓＧｓＧｓＧｐ （Ｖ） ＧｓＧｓＧｓＧｓＧｓＧｓＧｐ （ＶＩ） ＧｓＧｓＧｓＧｓＧｓＧｓＧｓＧｐ （ＶＩＩ） （各式中、Ｇはグアノシン構造を表わし、ｓは、隣接す
るＧとホスホロチオエステル結合を形成しているホスホ
ロチオリン酸残基を表わし、各ｓは、それぞれ式中向か
って左側のＧとはその３′位水酸基と、また右側Ｇとは
その５′位水酸基とそれぞれエステル結合を形成してい
るものであり、ｐは、隣接するＧとエステル結合を形成
しているリン酸残基を表わし、３′位末端Ｇの３′位水
酸基とモノエステル結合を形成しているものである）。The present invention is characterized by containing, as an active ingredient, one or more selected from phosphorothiodiester-bonded oligoribonucleotides represented by any of the following formulas (I) to (VII). The present invention provides an anti-HIV agent. GsGp (I) GsGsGp (II) GsGsGsGp (III) GsGsGsGsGp (IV) GsGsGsGsGsGp (V) GsGsGsGsGsGsGp (VI) GsGsGsGsGsGsGsGp (VII) (In the formulas, G represents guanosine structure, s is adjacent G and phosphorothioester Represents a phosphorothiophosphate residue forming a bond, and each s forms an ester bond with G on the left side in the formula, with its 3'-hydroxyl group, and with G on the right side with its 5'-hydroxyl group. And p represents a phosphoric acid residue forming an ester bond with the adjacent G, and forms a monoester bond with the 3'-hydroxy group of the 3'-terminal G. ).

【０００７】本発明の抗ＨＩＶ剤の有効成分である上記
式（Ｉ）〜（ＶＩＩ）で表わされるオリゴリボホスホロ
チオヌクレオチドは、一般に、オリゴリボヌクレオチド
合成に用いられる常用の手法により合成される（Ｓｃａ
ｒｉｎｇｅ ｅｔ ａｌ，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ
１８ ５４３３；Ｄａｍｈａ ＆ Ｏｇｉｌｖｉｅ，
Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２０ ８
１；Ｅｃｋｓｔｅｉｎ，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅ
ｍ ５４ ３６７）。すなわち、例えば、支持体に３′
燐酸化試薬の結合したものを準備し、これに、必要に応
じてアミノ基、水酸基が保護された単量体を結合させ、
３′の燐部分をヨードを用いて酸化し、更に次の官能基
を保護したグアニル酸を結合させ、得られた粗オリゴヌ
クレオチドにつき、テトラエチルチウラムジスルフィド
を用いて燐部分の硫化を行い、次いで、引き続き、単量
体を順次結合させ、燐部分の硫化を行うという上記の手
順を繰り返した後、最終的に得られた粗オリゴリボホス
ホロチオヌクレオチドの保護基を除いて精製する。The oligoribophosphorothionucleotides represented by the above formulas (I) to (VII), which are the active ingredients of the anti-HIV agent of the present invention, are generally synthesized by a conventional method used for oligoribonucleotide synthesis. (Sca
ringe et al , Nucleic Acids
18 5433; Damha & Ogilvie,
Methods in Mol. Biol. 20 8
1; Eckstein, Ann. Rev. Bioche
m 54 367). That is, for example, a 3 '
Prepare the one to which the phosphorylating reagent is bound, and to this, optionally bind the monomer with protected amino group and hydroxyl group,
Oxidation of the 3'phosphorus moiety with iodo, further coupling of the following functional group-protected guanylic acid, and the resulting crude oligonucleotide was subjected to sulfurization of the phosphorus moiety with tetraethylthiuram disulfide, and then Subsequently, the above procedure of sequentially coupling the monomers and sulfurizing the phosphorus moiety is repeated, and then the protecting group of the finally obtained crude oligoribophosphorothionucleotide is removed for purification.

【０００８】さらに詳細に説明すると、例えば、支持
体、コントロールドポアグラスに２−〔２−（４，４′
−ジメトキシトリチロキシ）エチルスルホニル〕サクシ
ノイル長鎖アルキルアミノ基を結合させたもの（Ｐ３
５，Ｇｌｅｎ ＲｅｓｅａｒｃｈＵｓｅｒ Ｇｕｉｄｅ
（グレン研究所，４４９０１ Ｆａｌｃｏｎ Ｐｌａｃ
ｅ，Ｓｔｅｒｌｉｎｇ，ＶＡ ２０１６６発行）参照）
を準備し、次に、保護基である４，４′ジメトキシトリ
チル基をトリクロロ酢酸等で除き、テトラゾールを縮合
剤として用いて、単量体としてのグアニル酸塩基のアミ
ノ基をイソブチル基で保護したアミダイト試薬、（５′
−ｏ−ジメトキシトリチル）−２′−ｏ−（ｔ−ブチル
ジメチルシリル）リボヌクレオシド ３′−Ｎ，Ｎ−ジ
イソプロピル（シアノエチル）ホスホアミダイトを縮合
させる。この後、ヨウ素を用いてリン部分の酸化を行い
リン酸トリエステル体に導く。次にこのグアニル酸の
５′位保護基（ＤＭＴｒ）をトリクロロ酢酸で除き、２
番目のグアニル酸の官能基を保護したアミダイト試薬を
上記と同様に縮合する。この後、テトラエチルチウラム
ジスルフィドを用いて２番目のリン部分の硫化を行な
い、ホスホロチオトリエステル体に導く。この後、式
（ＩＩ）〜（ＶＩＩ）の各リボヌクレオチドについて
は、グアニル酸の縮合と燐部分の硫化とを目的とする鎖
長になるまで繰り返した後、最終的には、各ヌクレオチ
ドとも、アンモニア処理により、各インターヌクレオチ
ドをトリエステル体からジエステル体に変換し、また、
支持体よりの離脱と塩基部の脱保護およびテトラ−Ｎ−
ブチルアンモニウムフルオライド処理による２′水酸基
の脱保護を行なう。かくして、目的とする３′末端リン
酸化オリゴリボヌクレオチドを得る。More specifically, for example, 2- [2- (4,4 ') is added to the support and the controlled pore glass.
-Dimethoxytrityloxy) ethylsulfonyl] succinoyl having a long-chain alkylamino group bonded (P3
5, Glen Research User Guide
(Glen Institute, 44901 Falcon Plac
e, Sterling, VA 20166 issued))
Then, the protecting group 4,4'dimethoxytrityl group was removed with trichloroacetic acid or the like, and tetrazole was used as a condensing agent to protect the amino group of the guanylate group as a monomer with an isobutyl group. Amidite reagent, (5 '
-O-Dimethoxytrityl) -2'-o- (t-butyldimethylsilyl) ribonucleoside 3'-N, N-diisopropyl (cyanoethyl) phosphoamidite is condensed. Then, iodine is used to oxidize the phosphorus portion to lead to a phosphate triester. Next, the 5'-protecting group (DMTr) of this guanylic acid was removed with trichloroacetic acid to give 2
The second amidite reagent in which the functional group of guanylic acid is protected is condensed in the same manner as above. After this, the second phosphorus moiety is sulphidized using tetraethylthiuram disulfide, leading to the phosphorothiotriester form. After that, for each ribonucleotide of formulas (II) to (VII), after repeating the condensation of guanylic acid and the sulfurization of the phosphorus moiety until the target chain length is reached, finally each nucleotide Ammonia treatment converts each internucleotide from a triester to a diester, and
Detachment from support and deprotection of base part and tetra-N-
Deprotection of 2'hydroxyl group is carried out by butylammonium fluoride treatment. Thus, the desired 3'-terminal phosphorylated oligoribonucleotide is obtained.

【０００９】[0009]

【実験例】次に実験例を挙げ、本発明をさらに詳しく説
明するが、本発明の趣旨はこれら実験例により制約され
るものではない。 ＜ＭＴ−４細胞（Ｔ細胞系）を用いた抗エイズウィルス
（ＨＩＶ）活性試験＞あらかじめ段階希釈した各種ホス
ホロチオエート結合型オリゴリボヌクレオチドが入って
いる９６穴マイクロプレートにＭＴ−４細胞を６×１０
^４細胞／穴の量で撒き、さらにエイズウィルス〔ＨＩＶ
−１（ＩＩＩＢ；約５０ＴＣＩＤ_５０（５０％培養細胞
感染濃度）／穴〕を感染させ、３７℃、５％二酸化炭素
下で５日間培養した。感染による細胞障害抑制判定は、
５日間培養後の生細胞をＭＴＴ法で測定することにより
求めた。この結果を表１に示す。表中、表示した各オリ
ゴリボヌクレオチドにおいて、式中、ｐおよびｓの意味
は、前述の定義と同一の意味を表わし、Ｇはグアノシン
を表す。EXPERIMENTAL EXAMPLES Next, the present invention will be described in more detail with reference to experimental examples, but the gist of the present invention is not limited by these experimental examples. <Anti-AIDS virus (HIV) activity test using MT-4 cells (T cell line)> MT-4 cells were placed in a 96-well microplate containing various phosphorothioate-binding oligoribonucleotides, which had been serially diluted in advance, to prepare 6x10 MT-4 cells.
⁴ cells / hole, and then AIDS virus [HIV
-1 (IIIB; about ₅₀ TCID ₅₀ (50% culture cell infectious concentration) / well), and cultured at 37 ° C. under 5% carbon dioxide for 5 days.
It was determined by measuring the living cells after culturing for 5 days by the MTT method. Table 1 shows the results. In the indicated oligoribonucleotides in the table, p and s in the formula have the same meanings as defined above, and G represents guanosine.

【００１０】[0010]

【表１】 [Table 1]

【００１１】表１に示されているとおり、本発明の抗Ｈ
ＩＶ剤の有効成分である３′末端リン酸化ホスホロチオ
エート結合型オリゴグアニル酸は２塩基で効果が認めら
れ、３〜８塩基で優れた抗ＨＩＶ作用を示すことが認め
られた。なお１００μｇ／ｍｌの濃度において細胞毒性
は示さなかった。As shown in Table 1, the anti-H of the present invention
It was confirmed that 3'-terminal phosphorylated phosphorothioate-bonded oligoguanylic acid, which is an active ingredient of the IV agent, is effective with 2 bases and exhibits excellent anti-HIV action with 3 to 8 bases. No cytotoxicity was shown at a concentration of 100 μg / ml.

【００１２】本発明の抗ＨＩＶ剤の有効成分である３′
末端リン酸化ホスホロチオエート結合型オリゴグアニル
酸の安全性については４塩基結合のものを用いて、マウ
スに２０ｍｇ／ｋｇの静脈内投与を行なってこれを確認
した。また、別の試験において同物質の１００ｍｇ／ｋ
ｇの経口投与においても死亡例が認められなかった。3 ', which is the active ingredient of the anti-HIV agent of the present invention
Regarding the safety of the terminal phosphorylated phosphorothioate-linked oligoguanylic acid, a 4-base-linked one was used, and this was confirmed by intravenously administering 20 mg / kg to mice. In another test, 100 mg / k of the same substance
No deaths were observed even after oral administration of g.

【００１３】本発明に係る新規な抗ＨＩＶ剤は、ＡＩＤ
Ｓ等のレトロウィルス感染症治療剤として特に有用なも
のであり、医薬用担体を用いて製剤化して、錠剤、カプ
セル剤、顆粒剤、細粒剤、散剤などの経口投与剤や、注
射剤、点滴用剤、坐薬などの非経口投与剤とすることが
できる。投与形態については、特定されず、必要に応じ
て適宜の剤形のものが選択して使用され、その例として
は、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、散剤等の経口
投与剤、注射剤、坐剤等の非経口投与剤が挙げられる。
経口剤としての所要量は、患者の年齢、体重、疾患の程
度により異なるが、通常、成人での投与量は、０．１ｇ
〜６ｇを１日に数回に分けて服用する。The novel anti-HIV agent according to the present invention is AID
It is particularly useful as a therapeutic agent for retrovirus infectious diseases such as S, and is formulated using a pharmaceutical carrier to be orally administered, such as tablets, capsules, granules, fine granules, and powders, and injections, It may be a parenteral preparation such as a drip infusion or a suppository. The dosage form is not specified, and an appropriate dosage form is selected and used if necessary, and examples thereof include oral administration agents such as tablets, capsules, granules, fine granules, and powders, Parenteral administration agents such as injections and suppositories are mentioned.
The dose required as an oral preparation varies depending on the age, body weight, and degree of illness of the patient, but the usual adult dose is 0.1 g.
Take ~ 6g in divided doses several times daily.

【００１４】上記の錠剤、カプセル剤、顆粒剤等の経口
投与剤を調製するには、例えば、デンプン、乳糖、白
糖、マンニット、カルボキシメチルセルロース、無機塩
類を用いることができ、常法に従って製造される。この
種の製剤には、前記賦形剤の他に適宜、結合剤、崩壊
剤、界面活性剤、滑沢剤、流動性促進剤、矯味剤、着色
剤、香料等を選択し、使用することができる。それぞれ
の具体例は、以下に示すとおりである。To prepare the above-mentioned oral administration preparations such as tablets, capsules and granules, for example, starch, lactose, sucrose, mannitol, carboxymethylcellulose and inorganic salts can be used, and they are produced by a conventional method. It In this type of formulation, a binder, a disintegrant, a surfactant, a lubricant, a fluidity enhancer, a flavoring agent, a colorant, a fragrance, etc. are appropriately selected and used in addition to the above-mentioned excipients. You can Specific examples of each are as follows.

【００１５】〔結合剤〕デンプン、デキストリン、アラ
ビアゴム末、ゼラチン、ヒドロキシプロピルスターチ、
メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリ
ウム、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロー
ス、エチルセルロース、ポリビニルセルロース、マクロ
ゴール。[Binder] Starch, dextrin, gum arabic powder, gelatin, hydroxypropyl starch,
Methyl cellulose, sodium carboxymethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, crystalline cellulose, ethyl cellulose, polyvinyl cellulose, macrogol.

【００１６】〔崩壊剤〕デンプン、ヒドロキシプロピル
スターチ、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カ
ルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチ
ルセルロース、低置換ヒドロキシプロピルセルロース。[Disintegrant] Starch, hydroxypropyl starch, sodium carboxymethyl cellulose, calcium carboxymethyl cellulose, carboxymethyl cellulose, low-substituted hydroxypropyl cellulose.

【００１７】〔界面活性剤〕ラウリル硫酸ナトリウム、
大豆レシチン、ショ糖脂肪酸エステル、ポリソルベート
８０。 〔滑沢剤〕タルク、ロウ類、水素添加植物油、ショ糖脂
肪酸エステル、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレ
ングリコール。 〔流動性促進剤〕軽質無水ケイ酸、乾燥水素化アルミニ
ウムゲル、合成ケイ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウ
ム。[Surfactant] sodium lauryl sulfate,
Soy lecithin, sucrose fatty acid ester, polysorbate 80. [Lubricant] Talc, wax, hydrogenated vegetable oil, sucrose fatty acid ester, magnesium stearate, polyethylene glycol. [Fluidity promoter] Light anhydrous silicic acid, dry aluminum hydride gel, synthetic aluminum silicate, magnesium silicate.

【００１８】前記の式Ｉ〜ＶＩＩで表わされるオリゴリ
ボヌクレオチドは、懸濁液、エマルジョン液、シロップ
剤、エリキシル剤としても投与することができ、これら
の各種剤形には、矯味矯臭剤、着色剤を含有させること
ができる。非経口剤としての所要量は、患者の年齢、体
重、疾患の程度によって異なるが、通常、成人で前記の
オリゴリボヌクレオチド１日１〜１００ｍｇ程度の量で
あり、静注、点滴静注、皮下注射、筋肉注射により投与
される。この非経口剤は慣用の方法で製造することがで
きる。その場合、希釈剤としては、一般に、注射用蒸留
水、生理食塩水、ブドウ糖水溶液、注射用植物油、ゴマ
油、ラッカセイ油、ダイズ油、トウモロコシ油、プロピ
レングリコール、ポリエチレングリコール等を用いるこ
とができる。また、必要に応じて、殺菌剤、防腐剤、安
定剤を加えることができる。この非経口剤は、安定性の
観点からは、バイアル等に充填した後、冷凍し、通常の
凍結乾燥技術により水分を除去し、使用直前に凍結乾燥
物として、使用時に、この凍結乾燥物から液剤を再調製
することができる。製剤化に際しては、必要に応じて、
適宜、等張化剤、安定剤、防腐剤、無痛化剤等を加える
こともできる。その他の非経口剤の例としては、外用液
剤、軟膏等の塗布剤、直腸投与のための坐剤等が挙げら
れ、これらは、いずれも慣用の方法で製造することがで
きる。The oligoribonucleotides represented by the above formulas I to VII can also be administered as suspensions, emulsions, syrups and elixirs, and these various dosage forms include flavoring agents, coloring agents. Agents can be included. The required amount as a parenteral agent varies depending on the age, weight, and degree of disease of the patient, but is usually about 1 to 100 mg per day of the above-mentioned oligoribonucleotide in adults, intravenous injection, intravenous infusion, subcutaneous injection. It is administered by injection or intramuscular injection. This parenteral preparation can be manufactured by a conventional method. In that case, generally, distilled water for injection, physiological saline, glucose aqueous solution, vegetable oil for injection, sesame oil, peanut oil, soybean oil, corn oil, propylene glycol, polyethylene glycol and the like can be used as the diluent. In addition, a bactericidal agent, a preservative, and a stabilizer can be added if necessary. From the viewpoint of stability, this parenteral preparation is frozen in a vial after filling, and then water is removed by an ordinary freeze-drying technique. The solution can be reconstituted. When formulating, if necessary,
Tonicity agents, stabilizers, preservatives, soothing agents and the like can be added as appropriate. Examples of other parenteral agents include liquid preparations for external use, coating agents such as ointments, suppositories for rectal administration, and the like, all of which can be manufactured by a conventional method.

【００１９】[0019]

【実施例】以下に実施例を示し、本発明を詳細に説明す
るが、下記の実施例により本発明は制限されるものでは
ない。 実施例１ 上記の処方に従ってとおよびの一部を均質になる
まで混合し、圧縮成型した後、粉砕し、これにの残量
ととを加えて混合し、打錠機にて圧縮成型して、一錠
２００ｍｇの錠剤を得た。この一錠には、ＧｓＧｓＧｓ
Ｇｐ２０ｍｇが含有されている。この錠剤は、成人１日
４〜８錠を数回に分けて服用される。The present invention will be described in detail below with reference to examples, but the present invention is not limited to the examples. Example 1 According to the above prescription, a part of and is mixed until homogeneous, compression-molded, then crushed, and the remaining amount and is added and mixed, and compression-molded with a tableting machine to give one tablet. 200 mg tablets were obtained. This one tablet contains GsGsGs
It contains 20 mg of Gp. This tablet is taken in 4 to 8 tablets per day for adults in several divided doses.

【００２０】実施例２ 上記の処方に従ってとととを均質になるまで混合
し、常法により捏和し、押し出し造粒機により、乾燥・
破砕した後、これにととを混合し、打錠機にて圧縮
成型して、一錠２００ｍｇの錠剤を得た。この一錠に
は、ＧｓＧｓＧｓＧｐ２０ｍｇが含有されている。この
錠剤は、成人１日４〜８錠を数回に分けて服用される。Example 2 According to the above prescription, and and are mixed until homogeneous, kneaded by a conventional method, and dried by an extrusion granulator.
After crushing, this was mixed with and and the mixture was compression-molded with a tablet machine to obtain 200 mg tablets. This one tablet contains 20 mg of GsGsGsGp. This tablet is taken in 4 to 8 tablets per day for adults in several divided doses.

【００２１】実施例３ に対し、ととを溶解させた後、５ｍｌのアンプル
に注入し、１２１℃で１５分間加熱滅菌を行って注射剤
を得た。Example 3 On the other hand, after dissolving and, the mixture was poured into a 5 ml ampoule, and heat sterilized at 121 ° C. for 15 minutes to obtain an injection.

【００２２】[0022]

【発明の効果】本発明に係る新規抗ＨＩＶ剤は、ＨＩＶ
（ＡＩＤＳウィルス）に起因する疾患、ＡＩＤＳ、ＡＲ
Ｃの治療に有効である。The novel anti-HIV agent according to the present invention is
Diseases caused by (AIDS virus), AIDS, AR
It is effective in treating C.

Claims (1)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項１】 下記式（Ｉ）〜（ＶＩＩ）中のいずれか
で示されるホスホロチオエステル結合型オリゴリボヌク
レオチドから選択される１種又は２種以上を有効成分と
して含有することを特徴とする抗ＨＩＶ剤。 ＧｓＧｐ （Ｉ） ＧｓＧｓＧｐ （ＩＩ） ＧｓＧｓＧｓＧｐ （ＩＩＩ） ＧｓＧｓＧｓＧｓＧｐ （ＩＶ） ＧｓＧｓＧｓＧｓＧｓＧｐ （Ｖ） ＧｓＧｓＧｓＧｓＧｓＧｓＧｐ （ＶＩ） ＧｓＧｓＧｓＧｓＧｓＧｓＧｓＧｐ （ＶＩＩ） （各式中、Ｇはグアノシン構造を表わし、ｓは、隣接す
るＧとホスホロチオエステル結合を形成しているホスホ
ロチオリン酸残基を表わし、各ｓは、それぞれ式中向か
って左側のＧとはその３′位水酸基と、また右側Ｇとは
その５′位水酸基とそれぞれエステル結合を形成してい
るものであり、ｐは、隣接するＧとエステル結合を形成
しているリン酸残基を表わし、３′位末端Ｇの３′位水
酸基とモノエステル結合を形成しているものである）。1. An active ingredient comprising one or more selected from phosphorothioester-linked oligoribonucleotides represented by any of the following formulas (I) to (VII). Anti-HIV agent. GsGp (I) GsGsGp (II) GsGsGsGp (III) GsGsGsGsGp (IV) GsGsGsGsGsGp (V) GsGsGsGsGsGsGp (VI) GsGsGsGsGsGsGsGp (VII) (In the formulas, G represents guanosine structure, s is adjacent G and phosphorothioester Represents a phosphorothiophosphate residue forming a bond, and each s forms an ester bond with G on the left side in the formula, with its 3'-hydroxyl group, and with G on the right side with its 5'-hydroxyl group. And p represents a phosphoric acid residue forming an ester bond with the adjacent G, and forms a monoester bond with the 3'-hydroxy group of the 3'-terminal G. ).