JPH0859460A - 抗ガン剤内包キトサンミクロスフェア及びその製造法 - Google Patents
抗ガン剤内包キトサンミクロスフェア及びその製造法Info
- Publication number
- JPH0859460A JPH0859460A JP21942194A JP21942194A JPH0859460A JP H0859460 A JPH0859460 A JP H0859460A JP 21942194 A JP21942194 A JP 21942194A JP 21942194 A JP21942194 A JP 21942194A JP H0859460 A JPH0859460 A JP H0859460A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- chitosan
- cisplatin
- microsphere
- hydrochloric acid
- anticancer agent
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
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- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【目的】 ガン腫瘍細胞への効果的な薬剤制御送達シス
テムである抗ガン剤内包ミクロスフェア及びその製造法
を提供する。 【構成】 抗ガン能を持つシスプラチン（塩化白金(IV)
アンミン）がキトサンミクロスフェア中に均一に分散し
て内包されていることを特徴とする抗ガン剤内包キトサ
ンミクロスフェア。１〜４wt％キトサン塩酸溶液と 0.0
15〜0.15wt％シスプラチン塩酸溶液を混合したものをト
ルエン中で攪拌しながら超音波照射を行うことでｗ／ｏ
型エマルジョンを形成させ、グルタルアルデヒドで架橋
及びシスプラチンの固定化を行ない、水で洗浄後、真空
乾燥を行ない、抗ガン剤を内包したキトサンミクロスフ
ェアを製造することを特徴とする抗ガン剤内包キトサン
ミクロスフェアの製造法。
テムである抗ガン剤内包ミクロスフェア及びその製造法
を提供する。 【構成】 抗ガン能を持つシスプラチン（塩化白金(IV)
アンミン）がキトサンミクロスフェア中に均一に分散し
て内包されていることを特徴とする抗ガン剤内包キトサ
ンミクロスフェア。１〜４wt％キトサン塩酸溶液と 0.0
15〜0.15wt％シスプラチン塩酸溶液を混合したものをト
ルエン中で攪拌しながら超音波照射を行うことでｗ／ｏ
型エマルジョンを形成させ、グルタルアルデヒドで架橋
及びシスプラチンの固定化を行ない、水で洗浄後、真空
乾燥を行ない、抗ガン剤を内包したキトサンミクロスフ
ェアを製造することを特徴とする抗ガン剤内包キトサン
ミクロスフェアの製造法。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、炎症腫瘍細胞への効果
的な薬剤制御送達システムを開発するための抗ガン剤内
包キトサンミクロスフェア及びその製造方法に関する。
的な薬剤制御送達システムを開発するための抗ガン剤内
包キトサンミクロスフェア及びその製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】ペレットや粉体を用いた従来の薬剤投与
法に於いては、薬剤濃度が、投与直後に最大となり、し
かも分解、代謝により低下する時間の関数となる為、薬
剤の過剰投与と過少投与が避けられず、また有効薬剤濃
度を長時間維持することが困難である。
法に於いては、薬剤濃度が、投与直後に最大となり、し
かも分解、代謝により低下する時間の関数となる為、薬
剤の過剰投与と過少投与が避けられず、また有効薬剤濃
度を長時間維持することが困難である。
【０００３】この問題点を解決する薬剤投与法として、
コントロールリリースシステム（薬剤除放システム）が
挙げられる。この薬剤除放システムは、膜で薬剤を包み
込み、徐々に供給することによって化学分解や物質代謝
による損失分を補い、有効な濃度を長時間持続させるも
のであり、膜は薬剤を制御しながら透過させるものであ
る。
コントロールリリースシステム（薬剤除放システム）が
挙げられる。この薬剤除放システムは、膜で薬剤を包み
込み、徐々に供給することによって化学分解や物質代謝
による損失分を補い、有効な濃度を長時間持続させるも
のであり、膜は薬剤を制御しながら透過させるものであ
る。
【０００４】従って、膜は生体的、生物的に害を及ぼさ
ないものであることが必要である。
ないものであることが必要である。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】そこで本発明は、炎症
部分へ効果的な薬剤の除放を行い、生体的、生物的に害
のない抗ガン剤内包キトサンミクロスフェア及びその製
造方法を提供しようとするものである。
部分へ効果的な薬剤の除放を行い、生体的、生物的に害
のない抗ガン剤内包キトサンミクロスフェア及びその製
造方法を提供しようとするものである。
【０００６】
【課題を解決するための手段】上記課題を解決するため
の本発明の抗ガン剤内包キトサンミクロスフェアは、抗
ガン剤がキトサンミクロスフェア中に均一に分散して内
包されていることを特徴とするものである。抗ガン剤と
しては白金錯体系のものなど、各種のものが用いられ、
中でもシスプラチンなどが好適である。
の本発明の抗ガン剤内包キトサンミクロスフェアは、抗
ガン剤がキトサンミクロスフェア中に均一に分散して内
包されていることを特徴とするものである。抗ガン剤と
しては白金錯体系のものなど、各種のものが用いられ、
中でもシスプラチンなどが好適である。
【０００７】また、本発明の抗ガン剤内包キトサンミク
ロスフェアの製造法は、キトサン塩酸溶液とシスプラチ
ン塩酸溶液を混合したものをトルエン中で撹拌しながら
超音波照射を行なうことでｗ／ｏ型エマルジョンを形成
させ、グルタルアルデヒドで架橋及びシスプラチンの固
定化を行い、水で洗浄後、真空乾燥を行い、抗ガン剤を
内包したキトサンミクロスフェアを製造することを特徴
とするものである。ここで用いるキトサン及びシスプラ
チンの濃度は経済性及び反応効率等の面からキトサンが
１〜４wt％、またシスプラチンが 0.015〜0.15wt％であ
ることが望ましい。
ロスフェアの製造法は、キトサン塩酸溶液とシスプラチ
ン塩酸溶液を混合したものをトルエン中で撹拌しながら
超音波照射を行なうことでｗ／ｏ型エマルジョンを形成
させ、グルタルアルデヒドで架橋及びシスプラチンの固
定化を行い、水で洗浄後、真空乾燥を行い、抗ガン剤を
内包したキトサンミクロスフェアを製造することを特徴
とするものである。ここで用いるキトサン及びシスプラ
チンの濃度は経済性及び反応効率等の面からキトサンが
１〜４wt％、またシスプラチンが 0.015〜0.15wt％であ
ることが望ましい。
【０００８】
【作用】上記のように本発明の抗ガン剤内包キトサンミ
クロスフェアは、キトサン膜で抗ガン剤が包み込まれて
いるので、使用時抗ガン剤が徐々に供給され、化学分解
や物質代謝による損失分が補われ、有効な濃度を長時間
持続させることができる。しかもキトサン膜はエビやカ
ニの殻の主成分であるキチンを脱アセチル化した新バイ
オ素材であり、生体的、生物的に害を与えることがな
い。従って、炎症部分に効果的に、集中的に薬剤を投与
することが可能となる。また、本発明の抗ガン剤内包キ
トサンミクロスフェアの製造法によれば、上記の優れた
抗ガン剤内包キトサンミクロスフェアを容易且つ的確に
得ることができる。
クロスフェアは、キトサン膜で抗ガン剤が包み込まれて
いるので、使用時抗ガン剤が徐々に供給され、化学分解
や物質代謝による損失分が補われ、有効な濃度を長時間
持続させることができる。しかもキトサン膜はエビやカ
ニの殻の主成分であるキチンを脱アセチル化した新バイ
オ素材であり、生体的、生物的に害を与えることがな
い。従って、炎症部分に効果的に、集中的に薬剤を投与
することが可能となる。また、本発明の抗ガン剤内包キ
トサンミクロスフェアの製造法によれば、上記の優れた
抗ガン剤内包キトサンミクロスフェアを容易且つ的確に
得ることができる。
【０００９】
【実施例】キトサン濃度 1.5wt％の塩酸溶液（塩酸濃度
0.1Ｎ）を30mlとシスプラチン濃度 0.015wt％の塩酸溶
液（塩酸濃度 0.1Ｎ）を30mlとを混合したものを、トル
エン50mlの中に加え、撹拌しながら 0.5時間超音波照射
を行なうことにより、ｗ／ｏ型エマルジョンを形成させ
た。ここへさらにグルタルアルデヒド５mlを加えて架橋
及びシスプラチンの固定化を行なった後、水でも良く洗
浄し、真空乾燥を行なうことにより、抗ガン剤を内包し
たキトサンミクロスフェアが得られた。このとき得られ
た抗ガン剤内包キトサンミクロスフェアは、１ｇ当たり
11.86mgのシスプラチンを含有し、平均粒径は約20μｍ
であった。
0.1Ｎ）を30mlとシスプラチン濃度 0.015wt％の塩酸溶
液（塩酸濃度 0.1Ｎ）を30mlとを混合したものを、トル
エン50mlの中に加え、撹拌しながら 0.5時間超音波照射
を行なうことにより、ｗ／ｏ型エマルジョンを形成させ
た。ここへさらにグルタルアルデヒド５mlを加えて架橋
及びシスプラチンの固定化を行なった後、水でも良く洗
浄し、真空乾燥を行なうことにより、抗ガン剤を内包し
たキトサンミクロスフェアが得られた。このとき得られ
た抗ガン剤内包キトサンミクロスフェアは、１ｇ当たり
11.86mgのシスプラチンを含有し、平均粒径は約20μｍ
であった。
【００１０】本発明による抗ガン剤内包キトサンミクロ
スフェアを用いて、シスプラチンの除放速度を測定し
た。図１に示した除放セル１に抗ガン剤内包キトサンミ
クロスフェアとリンゲル溶液２を仕込み、恒温槽３に浸
して所定の温度に保ち、マグネチックスターラー４で撹
拌しながら任意時間毎にサンプリングポート５にてサン
プリングを行なった。なお、サンプリングポート５の一
端には 100メッシュのガラスフィルター６が設置してあ
り、サンプリング液中に抗ガン剤内包キトサンミクロス
フェアが混入しないようにしてある。定量は原子吸光光
度計を用いて白金の濃度を測定することによって行なっ
た。図２に各温度におけるシスプラチンの除放結果を示
した。なお、Ｍｏはミクロスフェア１ｇ中のシスプラチ
ン量（＝11.86mg/g）であり、Ｍｔはシスプラチンの徐
放量を示す。
スフェアを用いて、シスプラチンの除放速度を測定し
た。図１に示した除放セル１に抗ガン剤内包キトサンミ
クロスフェアとリンゲル溶液２を仕込み、恒温槽３に浸
して所定の温度に保ち、マグネチックスターラー４で撹
拌しながら任意時間毎にサンプリングポート５にてサン
プリングを行なった。なお、サンプリングポート５の一
端には 100メッシュのガラスフィルター６が設置してあ
り、サンプリング液中に抗ガン剤内包キトサンミクロス
フェアが混入しないようにしてある。定量は原子吸光光
度計を用いて白金の濃度を測定することによって行なっ
た。図２に各温度におけるシスプラチンの除放結果を示
した。なお、Ｍｏはミクロスフェア１ｇ中のシスプラチ
ン量（＝11.86mg/g）であり、Ｍｔはシスプラチンの徐
放量を示す。
【００１１】この実験で、抗ガン剤内包キトサンミクロ
スフェアの拡散係数の変化を調べた。シスプラチンが抗
ガン剤内包キトサンミクロスフェア中に均一に分散して
存在するマトリックス型のミクロスフェアであると仮定
すると、Higuchi の式が適用でき、拡散係数Ｄ〔ｍ2 ／
ｓ〕が得られる。抗ガン剤内包キトサンミクロスフェア
１ｇ当たりのシスプラチン量大徐放量をＭmax とする
と、Ｍt ／Ｍmax ＜ 0.6の時、式１が与えられ、式１を
時間で０〜ｔで積分すると式２が得られる。Ｍt ／Ｍ
max ＜ 0.6の時のｔ時におけるシスプラチン徐放量を式
２により近似し、ａとｂの値を求めて拡散係数Ｄを算出
した。拡散係数Ｄのアレニウスプロットを図３に示し
た。図３で明らかなように温度の上昇に伴ってシスプラ
チン徐放量が増加していることが判る。
スフェアの拡散係数の変化を調べた。シスプラチンが抗
ガン剤内包キトサンミクロスフェア中に均一に分散して
存在するマトリックス型のミクロスフェアであると仮定
すると、Higuchi の式が適用でき、拡散係数Ｄ〔ｍ2 ／
ｓ〕が得られる。抗ガン剤内包キトサンミクロスフェア
１ｇ当たりのシスプラチン量大徐放量をＭmax とする
と、Ｍt ／Ｍmax ＜ 0.6の時、式１が与えられ、式１を
時間で０〜ｔで積分すると式２が得られる。Ｍt ／Ｍ
max ＜ 0.6の時のｔ時におけるシスプラチン徐放量を式
２により近似し、ａとｂの値を求めて拡散係数Ｄを算出
した。拡散係数Ｄのアレニウスプロットを図３に示し
た。図３で明らかなように温度の上昇に伴ってシスプラ
チン徐放量が増加していることが判る。
【００１２】
【式１】
【００１３】
【式２】
【００１４】
【発明の効果】以上の通り本発明の抗ガン剤内包キトサ
ンミクロスフェアは、温度の上昇に伴ってシスプラチン
最大徐放量、シスプラチン徐放速度共に増加する。ま
た、キトサンのポリマーマトリックスで薬剤が包み込ま
れているので、使用時薬剤が徐々に供給され、化学分解
や物質代謝による損失分が補われ有効な濃度を長時間持
続することができる。従って、薬剤投与の効果を上げる
ことができる。しかも抗ガン剤内包キトサンミクロスフ
ェアは、生体的、生物的に無害で且つガン細胞に濃縮さ
れる効果があるので、ガン細胞のターゲット療法を目的
としたコントロールリリース薬剤として極めて有用であ
る。
ンミクロスフェアは、温度の上昇に伴ってシスプラチン
最大徐放量、シスプラチン徐放速度共に増加する。ま
た、キトサンのポリマーマトリックスで薬剤が包み込ま
れているので、使用時薬剤が徐々に供給され、化学分解
や物質代謝による損失分が補われ有効な濃度を長時間持
続することができる。従って、薬剤投与の効果を上げる
ことができる。しかも抗ガン剤内包キトサンミクロスフ
ェアは、生体的、生物的に無害で且つガン細胞に濃縮さ
れる効果があるので、ガン細胞のターゲット療法を目的
としたコントロールリリース薬剤として極めて有用であ
る。
【００１５】また、本発明の抗ガン剤内包キトサンミク
ロスフェアの製造法によれば、上記の優れた抗ガン剤内
包キトサンミクロスフェアを容易且つ的確に得ることが
できる。
ロスフェアの製造法によれば、上記の優れた抗ガン剤内
包キトサンミクロスフェアを容易且つ的確に得ることが
できる。
【図１】本発明の抗ガン剤内包キトサンミクロスフェア
の徐放セルの概略図である。
の徐放セルの概略図である。
【図２】抗ガン剤内包キトサンミクロスフェアの温度変
化に伴う徐放挙動を示すグラフである。
化に伴う徐放挙動を示すグラフである。
【図３】抗ガン剤内包キトサンミクロスフェアの拡散係
数Ｄのアレニウスプロットのグラフである。
数Ｄのアレニウスプロットのグラフである。
１ 徐放セル ２ 抗ガン剤内包キトサンミクロスフェアとリンゲル溶
液 ３ 恒温槽 ４ マグネックスターラー ５ サンプリングポート ６ ガラスフィルター
液 ３ 恒温槽 ４ マグネックスターラー ５ サンプリングポート ６ ガラスフィルター
Claims (5)
- 【請求項１】 抗ガン剤がキトサンミクロスフェア中に
均一に分散して内包されていることを特徴とする抗ガン
剤内包キトサンミクロスフェア。 - 【請求項２】 上記抗ガン剤がシスプラチン（塩化白金
(IV)アンミン）であることを特徴とする請求項１記載の
抗ガン剤内包キトサンミクロスフェア。 - 【請求項３】 キトサン塩酸溶液とシスプラチン塩酸溶
液を混合したものをトルエン中で撹拌しながら超音波照
射を行なうことでｗ／ｏ型エマルジョンを形成させ、グ
ルタルアルデヒドで架橋及びシスプラチンの固定化を行
い、水で洗浄することにより、抗ガン剤を内包したキト
サンミクロスフェアを得ることを特徴とする、抗ガン剤
内包キトサンミクロスフェアの製造方法。 - 【請求項４】 上記キトサン塩酸溶液のキトサン濃度が
１〜４wt％であることを特徴とする請求項３記載の抗ガ
ン剤内包キトサンミクロスフェアの製造方法。 - 【請求項５】 上記シスプラチン塩酸溶液のシスプラチ
ン濃度が 0.015〜0.15wt％であることを特徴とする請求
項３又は４記載の抗ガン剤内包キトサンミクロスフェア
の製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP21942194A JPH0859460A (ja) | 1994-08-22 | 1994-08-22 | 抗ガン剤内包キトサンミクロスフェア及びその製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP21942194A JPH0859460A (ja) | 1994-08-22 | 1994-08-22 | 抗ガン剤内包キトサンミクロスフェア及びその製造法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0859460A true JPH0859460A (ja) | 1996-03-05 |
Family
ID=16735133
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP21942194A Pending JPH0859460A (ja) | 1994-08-22 | 1994-08-22 | 抗ガン剤内包キトサンミクロスフェア及びその製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0859460A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998034599A1 (fr) * | 1997-02-11 | 1998-08-13 | Laboratoires Des Produits Ethiques Ethypharm | Microgranules contenant du cisplatine |
| WO2008043255A1 (fr) * | 2006-09-18 | 2008-04-17 | Institute Of Process Engineering, Chinese Academy Of Sciences | Microsphères fluorescentes, procédé de préparation et utilisations de celles-ci |
-
1994
- 1994-08-22 JP JP21942194A patent/JPH0859460A/ja active Pending
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998034599A1 (fr) * | 1997-02-11 | 1998-08-13 | Laboratoires Des Produits Ethiques Ethypharm | Microgranules contenant du cisplatine |
| FR2759293A1 (fr) * | 1997-02-11 | 1998-08-14 | Ethypharm Lab Prod Ethiques | Microgranules contenant du cisplatine, procede de fabrication, preparation pharmaceutique et utilisation en polychimiotherapie ou en association avec une radiotherapie |
| WO2008043255A1 (fr) * | 2006-09-18 | 2008-04-17 | Institute Of Process Engineering, Chinese Academy Of Sciences | Microsphères fluorescentes, procédé de préparation et utilisations de celles-ci |
| US8460638B2 (en) | 2006-09-18 | 2013-06-11 | Institute of Process Engineering, Chinese Academy od Science | Method of imaging with fluorescent microspheres |
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