JPH0853422A - アシル化アミノアルカンイミダゾール類および−トリアゾール類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 アシル化アミノアルキルイミダゾールおよび
−トリアゾール誘導体を提供すること。 【構成】 遊離形または塩形の式 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明はアシル化アミノアルキル
イミダゾールおよび−トリアゾール誘導体に関する。

【０００２】

【発明の内容】更に詳細には、本発明は遊離形または塩
形の式

【化８】 〔式中、Ｒ₁は所望によりハロゲン、アルコキシ、アル
キル、ジアルキルアミノまたはシアノでモノ置換されて
いてよいフェニル、ナフチル、チエニルまたはピリジル
を意味し、Ｒ₂は水素を意味するか、あるいはＲ₁は水素
を意味し、Ｒ₂はピリジルまたは２−(５−クロロ)ピリ
ジルを意味するかのいずれかである；Ｒ₃は水素、ハロ
ゲン、アルキル、シアノ、アルコキシカルボニル、アル
キルカルボニルまたは所望により置換されていてもよい
アミノを意味する；そしてＸはＣＨまたはＮを意味す
る。〕で示される、化合物(以後、略して“本発明の化
合物”と称する)に関する。

【０００３】Ｒ₁は好ましくはフェニルである。フェニ
ル以外の場合、好ましくは水素である。Ｒ₂は好ましく
は水素である。Ｒ₃は好ましくはハロゲンである。これ
は好ましくは４位にある。Ｘは好ましくはＣＨである。

【０００４】Ｒ₁が水素以外の場合、未置換のものが好
ましい。Ｒ₁が置換されたフェニルの場合、好ましくは
４位で置換され、置換されたピリジルの場合、好ましく
は５位で置換されている。

【０００５】ハロゲンはフッ素、塩素、臭素またはヨウ
素であり、好ましくは塩素である。アルコキシおよび／
またはアルキルおよび／またはジアルキルアミノのアル
キル置換基および／またはアルコキシカルボニルのアル
コキシ部分および／またはアルキルカルボニルのアルキ
ル部分は好ましくは独立して１から４、特に１または
２、特異的に１炭素原子である。所望により置換されて
いてもよいアミノ基は好ましくは未置換である。置換さ
れている場合、好ましくは１から４炭素原子のアルキル
による、二置換である。

【０００６】ピリジルは好ましくは２−または４−ピリ
ジルである。ナフチルは好ましくは１−ナフチルであ
る。

【０００７】本発明の化合物の群は、遊離形または塩形
の式

【化９】 〔式中、Ｒ₁ｓはフェニル、ハロゲンでモノ置換された
フェニルまたは１−ナフチルを意味し、Ｒ₂ｓは水素を
意味するか、あるいはＲ₁ｓは水素を意味し、Ｒ_２ｓは
ピリジルまたは２−（５−クロロ)ピリジルを意味す
る；そしてＲ₃ｓはハロゲンまたは１から４炭素原子の
アルコキシを意味する。〕で示される化合物である。

【０００８】式Ｉｓで示される化合物のサブグループに
おいて、Ｒ₃ｓは塩素である。別のサブグループにおい
て、Ｒ₃ｓは２から４炭素原子のアルコキシである。別
のサブグループにおいて、ハロゲンでモノ置換されたフ
ェニルは塩素で、好ましくは４位がモノ置換されたフェ
ニルである。別のサブグループにおいて、Ｒ₁ｓはフェ
ニルまたは好ましくは４位が塩素でモノ置換されたフェ
ニルを意味する；Ｒ₂ｓは水素を意味する；そしてＲ₃ｓ
は４位の塩素を意味する。

【０００９】本発明の化合物の別の群は、遊離形または
薬理学的に許容可能な酸付加塩の形の式

【化１０】 〔式中、Ｒ₁ｐは所望により４位が塩素でモノ置換され
ていてもよいフェニルを意味し、Ｒ₂ｐは水素を意味す
るか、またはＲ₁ｐは水素を意味し、Ｒ₂ｐは２−(５−
クロロ)ピリジルを意味し、そしてＸｐはＣＨまたはＮ
を意味するか；あるいはＲ₁ｐは１−ナフチルを意味
し、Ｒ₂ｐは水素を意味し、そしてＸｐはＣＨを意味す
る；いずれかである。〕で示される化合物である。

【００１０】本発明の化合物は ａ)式

【化１１】 〔式中、置換基は上記と同意義である。〕で示される対
応する化合物をアシル化して対応するビフェニル−４−
カルボニル基を挿入するか、または ｂ)式

【化１２】 〔式中、Ｒ₃およびＸは上記で定義と同じであり、Ｒ₁'
は水素を除く上記で定義のＲ₁の定義と同じである。〕
で示される化合物の製造のために、対応する式

【化１３】 または

【化１４】 〔式中、Ｒ₁'およびＲ₃は上記の定義と同じである。〕
で示される化合物を、式

【化１５】 〔式中、Ｘは上記の定義と同じである。〕で示される対
応する化合物と反応させ；そして得られる遊離形または
塩形の式Ｉで示される化合物を回収することを含む方法
で製造し得る。

【００１１】本発明の方法は既知の方法で行うことがで
きる。

【００１２】変形方法ａ)は、例えば式IIで示される化
合物と好適なアシルハライドを、溶媒、例えばピリジン
のような同時に酸結合剤としても働き得る有機または無
機塩基中で、所望により更に４−ジメチルアミノピリジ
ンのようなアシル化促進剤を添加して反応させて行い得
る。反応はまた式IIで示される化合物と、好適な活性エ
ステルまたは更に活性化したアシル誘導体、例えば混合
無水物または試薬としてＮ,Ｎ−カルボニル−ジイミダ
ゾールの使用により利用可能なイミダゾリドと反応させ
て行い得る。反応は、従って、例えば４'−クロロビフ
ェニル−４−カルボン酸−２−ピリジル−チオールエス
テルのような２−ピリジル−チオールエステルと、ジ低
級アルキルカルボン酸アミド、例えばジメチルホルムア
ミドのような不活性溶媒中で、好ましくは室温で行うこ
とができる。

【００１３】変形方法ｂ)は、式IIIまたはIIIaで示され
る化合物を、式IVで示される化合物と混合し、混合物
を、上昇した温度、例えば約１２０℃に加熱することに
より行い得る。

【００１４】出発物質はいずれも既知かあるいは既知の
方法または既知の方法と同様に、または本明細書、例え
ば下記例中の方法に従って製造し得る。

【００１５】式IIで示される化合物は、例えば以下の反
応スキームに従って製造し得る：

【化１６】

【００１６】上記の反応スキーム中、Ｒ₂'は水素を除く
以外は上記Ｒ₂の定義と同じ意味を有し、Ｙはハロゲ
ン、好ましくは塩素を意味し、他の置換基は上記で定義
の通りである。

【００１７】式IIIの出発物質は、例えば以下の反応ス
キームに従って製造し得る：

【化１７】 本反応スキーム中、置換基は上記で定義の通りである。

【００１８】式IIIaの出発物質は、例えば、式VIIIで示
される対応する化合物を適切にアシル化することにより
製造し得る。

【００１９】式Ｉで示される化合物は、水素以外のＲ₁
またはＲ₂を有する炭素原子でキラルであり、従って、
それらはラセミ体、純粋な鏡像異性体[(Ｒ)または(Ｓ)]
またはそれらの混合物として存在できる。本発明は全て
の立体異性体およびラセミ混合物を提供する。異性体は
既知の技術、例えばクロマトグラフィーにより分割また
は単離し得る。

【００２０】式Ｉで示される化合物の純粋な鏡像異性体
の製造は、好ましくは変形方法ａ)およびｂ)で出発物質
として純粋な鏡像異性体を使用することにより行う。鏡
像異性的に純粋な式VIIIまたはVIIIaで示されるアジリ
ジン化合物の式IVとの反応による環開裂は、コンフィグ
レーションの反転により進行し、反対のコンフィグレー
ションの式IIbまたはＩaの化合物を得る。更に、式XIで
示される化合物から式IIIで示される化合物へ導く反応
工程および式Ｉaへの次の工程においても、コンフィグ
レーションの反転はまた起こる。上記に記載の他の全て
の反応において、コンフィグレーションは未変化で残
る。従って、鏡像異性的に純粋な出発物質は、キラル中
心でコンフィグレーションを反転させる一つの反応工程
を使用した場合、逆のコンフィグレーションの最終産物
をもたらすが、反応工程を使用しないか、またはキラル
中心でコンフィグレーションを反転させる２つの工程を
使用した場合、最終産物はコンフィグレーションは未変
化のままでもたらされる。

【００２１】これらの反応の単一工程は、慣用手段で実
施し得る。

【００２２】本発明の化合物は、遊離形または酸付加塩
のような塩形であり得る。遊離形の本発明の化合物は、
慣用手段で、それらの酸付加塩形、例えば塩酸塩または
硝酸塩に変えることができ、また逆もできる。

【００２３】以下の略語を以後使用する： ２５(ＯＨ)Ｄ３： ２５−ヒドロキシビタミンＤ３ １,２５(ＯＨ)₂Ｄ３： １,２５−ジヒドロキシビタミンＤ３(カルシトリオール) ２４,２５(ＯＨ)₂Ｄ３： ２４,２５−ジヒドロキシビタミンＤ３ １,２４,２５(ＯＨ)₃Ｄ３： １,２４,２５−トリヒドロキシビタミンＤ３ １,２３,２５(ＯＨ)₃Ｄ３： １,２３,２５−トリヒドロキシビタミンＤ３

【００２４】 ＤＭＦ： ジメチルホルムアミド ＤＭＳＯ： ジメチルスルフオキシド ＨＰＬＣ： 高速液体クロマトグラフィー ＴＨＦ： テトラヒドロフラン

【００２５】 ｂ.ｐ.： 沸点 ｄｐｍ： １分当たりの分解 ｍ.ｐ.： 融点

【００２６】 ＥＧＦ： 表皮成育因子 ＦＣＳ： ウシ胎児血清 ＨＢＳＳ： ハンクス均衡塩液 ＫＧＭ： 角膜細胞成育因子(クロネティクス(Clonetics)、 サン・ディエゴ、カリフォルニア州、ＵＳＡ)

【００２７】本明細書では全ての温度は摂氏で記載す
る。以下の実施例は単に本発明を説明するものであっ
て、これを限定するものではない。

【００２８】実施例１：１−(５−クロロ−２−ピリジ
ル)−２−(１Ｈ−イミダゾル−１−イル)−Ｎ−[４−
(４−クロロフェニル)ベンゾイル]−１−アミノエタン [方法変形ａ)]ジメチルホルムアミド１ml中の１−アミ
ノ−１−(５−クロロ−２−ピリジル)−２−(１Ｈ−イ
ミダゾル−１−イル)エタン０.４４ｇの溶液に、乾燥ジ
メチルホルムアミド２ml中の４'−クロロビフェニル−
４−カルボン酸−２−ピリジル−チオールエステル０.
６４５ｇの溶液を加える。反応混合物を室温でアルゴン
下１８時間撹拌する。反応混合物を冷飽和食塩水に注
ぎ、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層を食塩水で
洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させ
る(＝後処理工程Ａ)。粗生産物をジエチルエーテルで処
理して、標題化合物を無色結晶として得る；ｍ.ｐ.１４
３−１４６°。

【００２９】出発物質として光学的に活性な鏡像異性体
を使用し、上記と同様に行うことにより、標題化合物の
対応する光学的に活性な鏡像異性体を産生する： (＋)−鏡像異性体：[α]_D ²⁰＝＋６.７°(ｃ＝０.５２、
メタノール)；ｍ.ｐ.：１７５−１８６° (−)−鏡像異性体：[α]_D ²⁰＝−７.０°(ｃ＝０.５２、
メタノール)；ｍ.ｐ.：１７５−１８６°。

【００３０】実施例１と同様にして、以下の式Ｉで示さ
れる化合物が、ラセミ体で方法変形ａ)で得られる(Ｘ＝
ＣＨ、Ｒ₁＝Ｈ)：

【表１】 実施例 Ｒ₂ Ｒ₃ ｍ.ｐ. ２ ２−ピリジル ４−Ｃｌ １６５−１６６° ３ ３−ピリジル ４−Ｃｌ ２１５−２１８° ４ ４−ピリジル ４−Ｃｌ １８５−１９１° ５ ５−Ｃｌ−２−ピリジル ４−ＯＣ₂Ｈ₅ １７０−１８４° ６ ５−Ｃｌ−２−ピリジル ４−ＯＣ₄Ｈ₉ １５２−１５５°

【００３１】実施例７：Ｎ−[４−(４−クロロフェニ
ル)ベンゾイル]−２−(１Ｈ−イミダゾル−１−イル)−
２(Ｓ)−フェニル−１−アミノエタン [方法変形ａ)]Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド５ml中の粗
(Ｓ)−２−フェニル−２−(１Ｈ−イミダゾル−１−イ
ル)−１−アミノエタン０.９６ｇの溶液に、４'−クロ
ロビフェニル−４−カルボン酸−２−ピリジル−チオー
ルエステル１ｇを撹拌しながら加える。６時間後、反応
混合物を冷水(０°、５０ml)に注ぐことにより停止す
る。沈殿を酢酸エチルで抽出し、有機層を食塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させる。結晶残渣
をエタノールと共に細粉化し、吸引濾過し、冷エタノー
ルで洗浄する。結晶の乾燥により、純粋標題化合物を得
る；ｍ.ｐ.１７６−１７７°；[α]_D ²⁰＝＋１７.８°
(ｃ＝１.２、メタノール)。濾液を蒸発し、シリカゲル
クロマトグラフィー(ジクロロメタン／メタノール／ヘ
プタン＝７／１／４)による精製により、更に純粋な物
質の標題化合物を得る。

【００３２】標題化合物の(Ｒ)−鏡像異性体は、(Ｒ)−
２−フェニル−２−(１Ｈ−イミダゾル−１−イル)−１
−アミノエタンから出発して、同様に製造できる；[α]
_D ²⁰＝−１７.４°(ｃ＝１.１、メタノール)。

【００３３】実施例８：Ｎ−[４−(４−クロロフェニ
ル)ベンゾイル]−２−(１Ｈ−イミダゾル−１−イル)−
２(Ｓ)−フェニル−１−アミノエタン [方法変形ｂ)]Ｎ−(４'−クロロビフェニル−４−カル
ボニル)−２(Ｒ)−フェニル−アジリジン０.３９８ｇを
イミダゾール０.１５ｇと混同し、１１０°で１６時間
加熱する。冷却後、固体残渣をＤＭＦ１.５mlに加温溶
解する。溶液を氷水に注ぐ。沈殿固体を吸引して回収
し、水で洗浄し、乾燥する。材料をシリカゲルクロマト
グラフィー(トルエン／エタノール＝８／１)で精製し
て、標題化合物を白色結晶として得る；ｍ.ｐ.：１７６
−１７９°；[α]_D ²⁰＝＋１９.６°(ｃ＝１.０、メタノ
ール)；

【００３４】¹Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ₆)δ＝８.８２
(ｔ,Ｊ＝５.３Ｈｚ；１Ｈ)；７.８７−７.８４(ｍ；３
Ｈ)；７.７８−７.７４(ｍ；４Ｈ)；７.５５(ｄ,Ｊ＝
８.５Ｈｚ；２Ｈ)；７.４１−７.３０(ｍ；６Ｈ)；６.
９２(ｓ；１Ｈ)；５.７０(ｄｄ,Ｊ＝６.０,９.１Ｈｚ；
１Ｈ)；４.１６−３.９４(ｍ；２Ｈ)。

【００３５】実施例９：Ｎ−[４−(４−クロロフェニ
ル)ベンゾイル]−２−(１Ｈ−イミダゾル−１−イル)−
２(Ｒ)−フェニル−１−アミノエタン [方法変形ｂ)]２−(４'−クロロビフェニル−４−イル)
−５(Ｓ)−フェニル−４,５−ジヒドロオキサゾール３
８０mgおよびイミダゾール７７５mgを１２０°で２３時
間加熱する。酢酸エチルおよび水を加え、有機層を３回
水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空で濃縮す
る。トルエンの添加後、標題化合物が無色結晶として沈
殿する；ｍ.ｐ.：１７６−１７９°(トルエンから再結
晶)；[α]_D ²⁰＝−１７.４°(ｃ＝１.１、メタノール)。
¹Ｈ−ＮＭＲスペクトルは実施例８のＳ(＋)−鏡像異性
体と同一である。

【００３６】実施例８の記載と同様に、式Ｉで示される
以下の化合物が、ラセミ体で方法変形ｂ)で得られる：

【表２】 実施例 Ｘ Ｒ₁ Ｒ₂ Ｒ₃ ｍ.ｐ. １０* ＣＨ ４−Ｃｌ−Ｃ₆Ｈ₄ Ｈ ４−Ｃｌ ２２９−２３４° １１ ＣＨ １−ナフチル Ｈ ４−Ｃｌ ２２７−２３０° ＊実施例１０の２(Ｓ)−鏡像異性体は対応する４,５−ジヒドロ−オキサゾー ルから、実施例９と同様にして得られる；ｍ.ｐ.１９７−２０４°；[α]_D ²⁰＝ ＋１.１°(ｃ＝０.４９、クロロホルム)。

【００３７】実施例１２：Ｎ−[４−(４−クロロフェニ
ル)ベンゾイル]−２−(１Ｈ−イミダゾル−１−イル)−
２−フェニル−１−アミノエタン [方法変形ａ)]２−フェニル−２−(１Ｈ−イミダゾル−
１−イル)−１−アミノエタン０.９４ｇを４'−クロロ
ビフェニル−４−カルボン酸−２−ピリジル−チオール
エステル０.１７ｇで、実施例１の記載と同様にしてア
シル化する。シリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロ
メタン／メタノール／水性ＮＨ₃／ヘプタン＝７／１／
０.１／５)により、無色結晶として標題化合物を得る；
ｍ.ｐ.：２０９−２１２°。

【００３８】出発物質は下記の方法で製造し得る： Ａ)１−アミノ−１−(５−クロロ−２−ピリジル)−２
−(１Ｈ−イミダゾル−１−イル)エタン ａ)２−アセチル−５−クロロピリジン 乾燥ジエチルエーテル５６０ml中の２−ブロモ−５−ク
ロロピリジン５６ｇの懸濁液にｎ−ブチルリチウム(ヘ
キサン中１５％溶液)１７９mlを−７８°でアルゴン
下、温度が−７２°を越えないような速度で加える。添
加後、直ちに乾燥ＴＨＦ中のＮ,Ｎ−ジメチルアセトア
ミド２５.７mlの溶液を加える。混合物を同じ温度で１
時間撹拌し、その後、３Ｎ塩酸、続いて水１００mlを激
しく冷却しながら注意深く加えることにより、分解す
る。方法Ａによる後処理(実施例１参照)およびシリカゲ
ルクロマトグラフィー(トルエン／酢酸エチル＝２０／
１)による精製により、白色針状結晶として化合物を得
る；ｍ.ｐ.：５８−６５°。

【００３９】ｂ)２−ブロモアセチル−５−クロロピリ
ジン臭化水素酸塩 ４８％水性臭化水素酸１５０ml中の２−アセチル−５−
クロロピリジン１０ｇの溶液に、撹拌しながら、８０°
で、臭化水素酸４０mlに溶解した臭素４mlを滴下する。
混合物を更に３時間８０°で撹拌する。その後、溶液を
真空で蒸発させる。残渣をアセトンと共に細粉化し、吸
引濾過し、アセトンで洗浄し、真空で蒸発させて化合物
の黄色結晶を得、それを精製せずに次の工程に使用す
る。

【００４０】ｃ)２−[２'−(１Ｈ−イミダゾル−１−イ
ル)アセチル]−５−クロロピリジン ２−ブロモアセチル−５−クロロピリジン臭化水素酸塩
１５ｇを乾燥ジクロロメタン５０mlに溶解し、イミダゾ
ール９.７ｇを加え、混合物を２４時間室温で撹拌す
る。溶媒の真空での蒸発および続く残渣のシリカゲルク
ロマトグラフィー(ジクロロメタン／メタノール／ヘプ
タン＝７／１／４)により、クリーム色固体として化合
物を得る；ｍ.ｐ.：１２２−１２９°。

【００４１】ｄ)１−(５−クロロ−２−ピリジル)−２
−(１Ｈ−イミダゾル−１−イル)エタン−１−オール メタノール４０ml中の２−[２'−(１Ｈ−イミダゾル−
１−イル)アセチル]−５−クロロピリジン７.８mgの溶
液に、徐々に０°で臭化水素ナトリウム２.０ｇを加え
る。混合物を１時間０°で撹拌する。後処理のために、
混合物を１Ｎ塩酸を注意深く０°で加えて分解し、続い
て１Ｎ水酸化ナトリウムを加えてｐＨを９にする。溶媒
を真空で蒸発させる。残渣を水およびジクロロメタンと
共に撹拌し、水性層をジクロロメタンで２回抽出し、合
わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥し、蒸発させ
る。化合物をクリーム色固体として得る；ｍ.ｐ.：＞２
１０°(分解)。精製はシリカゲルクロマトグラフィーに
より実施し得る。

【００４２】ｅ)１−クロロ−１−(５−クロロ−２−ピ
リジル)−２−(１Ｈ−イミダゾル−１−イル)エタン １−(５−クロロ−２−ピリジル)−２−(１Ｈ−イミダ
ゾル−１−イル)エタン−１−オール１ｇをトルエン２m
lに溶解し、塩化チオニル６mlを加え、反応混合物を室
温で３０分撹拌する。溶媒および過剰の塩化チオニルを
蒸留除去し、残渣を２Ｎ ＮａＯＨに溶解し、酢酸エチ
ルで抽出し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、蒸発させて、無色油
状物として化合物を得る。

【００４３】ｆ)１−アジド−１−(５−クロロ−２−ピ
リジル)−２−(１Ｈ−イミダゾル−１−イル)エタン １−クロロ−(５−クロロ−２−ピリジル)−２−(１Ｈ
−イミダゾル−１−イル)エタン０.９２ｇをアルゴン下
乾燥ジメチルホルムアミド２ml中のリチウムアジド０.
３７ｇの溶液に加え、反応混合物を１８時間６０°で撹
拌する。工程Ａによる後処理(実施例１参照)により、黄
色油状物として物質を得る。

【００４４】ｇ)１−アミノ−１−(５−クロロ−２−ピ
リジル)−２−(１Ｈ−イミダゾル−１−イル)エタン 乾燥ピリジン４ml中の１−アジド−１−(５−クロロ−
２−ピリジル)−２−(１Ｈ−イミダゾル−１−イル)エ
タン０.８３ｇの溶液をＨ₂Ｓ−雰囲気下３時間撹拌す
る。反応混合物を蒸発し、残渣を希釈酢酸(酢酸／水
１／４)５mlに再溶解し、酢酸エチルで抽出する。合わ
せた有機層を蒸発し、標題化合物を黄色油状物として得
る。

【００４５】上記Ａ)の記載と同様にして、以下の式II
で示される出発物質が、粘性黄色油状物として得られ、
更に精製することなく使用する(Ｘ＝ＣＨ、Ｒ₁＝Ｈ)：

【表３】

【００４６】Ｅ)(Ｓ)−２−フェニル−２−(１Ｈ−イミ
ダゾル−１−イル)−１−アミノエタン ａ)(Ｒ)−２−アミノ−２−フェニル−エタノール−Ｏ
−硫酸硫酸水素塩 水３０ml中の(Ｒ)(−)−２−アミノ−２−フェニルエタ
ノール１０.６５ｇの溶液を４８％硫酸でメチルレッド
終点(４.２ml)まで中和し、続いて等量の硫酸を加え
る。次いで、水を７０−９０°でロータリーエバポレー
ターで除去し、最後に１３０°浴温で０.１トール圧で
恒量にする。混合物は徐々に固化し、これを乳鉢中で挽
く。材料は更に精製することなく次の反応に使用でき
る。

【００４７】ｂ)(Ｒ)(−)−２−フェニル−アジリジン 細かく挽いた(Ｒ)−２−アミノ−２−フェニル−エタノ
ール−Ｏ−硫酸硫酸水素塩１６.２ｇを徐々に２Ｎ水酸
化ナトリウムの撹拌した溶液に０°で加える。反応混合
物を、次いで、１００°で３時間加熱する。後処理のた
めに、混合物を室温まで冷却し、エーテルで４回抽出す
る。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、蒸発させる。減圧下での残渣の蒸留により、無色油
状物として化合物を得る；ｂ.ｐ.：４６°(０.１トー
ル)；[α]_D ²⁰＝−４６.７°(エタノール、ｃ＝１.０
９)。

【００４８】ｃ)(Ｓ)−２−フェニル−２−(１Ｈ−イミ
ダゾル−１−イル)−１−アミノエタン (Ｒ)(−)−２−フェニル−アジリジン１ｇおよびイミダ
ゾール１.１４ｇを１２０°で２４時間加熱する。冷却
後、反応混合物を更に精製することなるアシル化工程に
使用できる。分析用サンプルはシリカゲルクロマトグラ
フィーにより得ることができる；¹Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ
₃)δ＝７.６６(ｓ；１Ｈ),７.４１−７.３１(ｍ；３
Ｈ),７.２４−７.１８(ｍ；２Ｈ),７.１１(ｔ,Ｊ＝１Ｈ
ｚ；１Ｈ),７.０３(ｔ,Ｊ＝１Ｈｚ；１Ｈ),５.１７
(ｍ；１Ｈ),３.４３(ｍ；２Ｈ),２.６０(ｓ,ｂ；２
Ｈ)。

【００４９】Ｆ)Ｎ−(４'−クロロビフェニル−４−カ
ルボニル)−２(Ｒ)−フェニル−アジリジン 乾燥ＤＭＦ３ml中４'−クロロビフェニル−４−カルボ
ン酸０.２３２ｇの溶液に、Ｎ,Ｎ'−カルボニル−ジイ
ミダゾールを室温で撹拌しながらアルゴン雰囲気下加え
る。１時間後、乾燥ＤＭＦ０.５ml中のフェニル−アジ
リジン０.１２ｇの溶液を滴下する。反応混合物を２１
時間撹拌し、その後実施例１に記載のように後処理す
る。化合物は薄黄色油状物として得られ、精製せずに次
の工程に使用する。

【００５０】Ｇ)２−(４'−クロロビフェニル−４−イ
ル)−５(Ｓ)−フェニル−４,５−ジヒドロオキサゾール ａ)２−アミノ−１(Ｒ)−フェニル−エタノール エタノール１５０ml中のＲ(−)−フェニルオキシラン１
５.８ｇを−６０°に冷却し、アンモニア７５mlを加え
る。反応混合物を密封ステンレス反応容器中、室温で７
０時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、水３００mlおよびト
ルエン６０mlを加える。水性層の分離および溶媒の真空
での除去により、１４.１４ｇの無色の固体が得られ、
それは８６％２−アミノ−１(Ｒ)−フェニル−エタノー
ル、９％２−アミノ−２−フェニル−エタノールおよび
５％２−(２−ヒドロキシ−２−フェニルエチルアミノ)
−１−フェニルエタノールを含む(¹Ｈ−ＮＭＲで評
価)。混合物は次工程に更に精製せずに使用する。シリ
カゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン／メタノー
ル／２８％水性水酸化アンモニウム＝１００／１０／
１)により、分析用サンプルを得る；ｍ.ｐ.：６４.６°
(昇華)；[α]_D ²⁰＝−４４.３°(ｃ＝２、エタノール)；
¹Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ₆)δ＝７.３７−７.２２
(ｍ；５Ｈ)；４.４４(ｄｄ,Ｊ＝４.４,７.７Ｈｚ；１
Ｈ)；２.７０／２.５７(ＡＢＸ,Ｊ＝１１.３,４.４,７.
７Ｈｚ；２Ｈ)；２.６０(ｂｓ；３Ｈ)。

【００５１】ｂ)４'−クロロビフェニル−４−カルボニ
ル−[２(Ｒ)−ヒドロキシ−２−フェニルエチル]アミド 乾燥ＤＭＦ２０ml中の４'−クロロビフェニル−４−カ
ルボン酸１.２ｇおよびトリエチルアミン７１５μlの溶
液を−２０°に冷却し、イソブチルクロロホルメート
０.７１０mlで処理する。反応混合物を更に２０分撹拌
し、ＤＭＦ５ml中の粗(７４％)２−アミノ−１(Ｒ)−フ
ェニル−エタノール９５５mｇの溶液を加える。混合物
を室温まで戻し、１６時間撹拌する、スラリーを氷冷水
１００mlに注ぎ、沈殿を焼結漏斗上に回収し、３回水
で、１回エタノールで洗浄する。恒量までの乾燥によ
り、薄黄色結晶として化合物を得る；ｍ.ｐ.：２２９.
３°；[α]_D ²⁰＝＋４８.１°(ｃ＝１.０、ＤＭＳＯ)；

【００５２】¹Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ₆)δ＝８.６２
(ｔ,Ｊ＝５.６Ｈｚ；１Ｈ)；７.９５／７.７８／７.５
５(３ｄ,Ｊ＝８.５Ｈｚ；８Ｈ)；７.４１−７.２２
(ｍ；５Ｈ)；５.５５(ｄ,Ｊ＝４.４Ｈｚ；１Ｈ)；４.８
１(ｄｄｄ,Ｊ＝４.４,４.７,８.１Ｈｚ；１Ｈ)；３.５
６−３.４６／３.４０−３.２９(２ｍ；２Ｈ)。

【００５３】ｃ)２−(４'−クロロビフェニル−４−イ
ル)−５(Ｓ)−フェニル−４,５−ジヒドロ−オキサゾー
ル ピリジン２０ml中の４'−クロロビフェニル−４−カル
ボニル−[２(Ｒ)−ヒドロキシ−２−フェニルエチル]ア
ミド１.２４ｇの溶液を氷浴中で冷却し、ジクロロメタ
ン中無水メタンスルフォン酸９２１mｇで処理する。反
応混合物を更に１６時間５°で撹拌し、酢酸エチルおよ
び飽和水性炭酸水素ナトリウムを加え、有機層を分離
し、乾燥し、真空で濃縮する。真空シリカゲルフラッシ
ュクロマトグラフィー(トルエン／酢酸エチル＝３／１)
により、薄黄色結晶として化合物を得る；ｍ.ｐ.：１２
１.５°(エタノールから再結晶)；[α]_D ²⁰＝＋１３３.
５°(ｃ＝１.３、メタノール)；

【００５４】¹Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ₃)δ＝８.０９／７.
６３／７.５６／７.４３(４ｄ,Ｊ＝８.５Ｈｚ；８Ｈ)；
７.４４−７.３６(ｍ；５Ｈ)；５.６８(ｄｄ,Ｊ＝７.
９,１０.１Ｈｚ,１Ｈ)；４.５１／４.０２(ＡＢＸ,Ｊ＝
１４.９,１０.１,７.９Ｈｚ；２Ｈ)。

【００５５】Ｈ)(＋)および(−)−１−アミノ−１−(５
−クロロ−２−ピリジル)−２−(１Ｈ−イミダゾル−１
−イル)エタン ａ)１[(１Ｓ)−カンファノイル]アミノ−１−(５−クロ
ロ−２−ピリジル)−２−(１Ｈ−イミダゾル−１−イ
ル)エタン 乾燥ジクロロメタン４ml中の１−アミノ−１−(５−ク
ロロ−２−ピリジル)−２−(１Ｈ−イミダゾル−１−イ
ル)エタン(ラセミ化合物、上記Ａ)参照)０.３８ｇの溶
液に、トリエチルアミン０.２６ｇ(０.３６ml)を加え
る。混合物を撹拌し、−７９°に冷却する。次いで、
(１Ｓ)(−)−カンファン酸クロリド０.４４ｇを、温度
が−７４°を越えないように加える。撹拌を更に９０
分、冷却せずに続ける。後処理のために、混合物を氷水
に注ぎ、３回ジクロロメタンで抽出し、食塩水で洗浄す
る。硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を蒸発させる。２種
のジアステレオマーアミドの混合物が得られ、それをシ
リカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン／メタノ
ール／ヘプタン＝１０／１／５)により分離する。２種
の化合物が白色結晶として得られる： −ジアステレオマーＢ：ｍ.ｐ.：１９５−１９９° −ジアステレオマーＡ：ｍ.ｐ.：１５１−１６０°。

【００５６】ｂ)(＋)−および(−)−１−アミノ−１−
(５−クロロ−２−ピリジル)−２−(１Ｈ−イミダゾル
−１−イル)エタン カンファノイルジアステレオマーＢ０.１６ｇを３５％
過塩素酸０.８mlと共に、ガラスオートクレーブ中で１
２時間１２０°で加熱する。水２mlで希釈した後、混合
物を酢酸エチル(廃棄する)で抽出する。水性層を２Ｎ水
酸化ナトリウムでアルカリ性にし、酢酸エチルで３回抽
出する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固
する。シリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン
／メタノール／ヘプタン＝１０／１／５→７／１／４)
により、(＋)−鏡像異性標題化合物(Ｂ異性体)が薄黄色
油状物として得られる：

【００５７】¹Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ₃)δ＝８.５７(ｄ,
Ｊ＝２.５Ｈｚ,１Ｈ)；７.６１(ｄｄ,J,２.５,Ｊ₂＝８.
３Ｈｚ,１Ｈ)；７.３８(ｓ,１Ｈ)；７.１３(ｄ,Ｊ＝８.
３；１Ｈ)；７.０２(ｓ,１Ｈ)；６.８３(ｓ,１Ｈ)；４.
３２−４.１４(ｍ,３Ｈ)；１.７３(ｓ,ｂ,２Ｈ)。上記
と同様にして、(−)−鏡像異性標題化合物(Ａ異性体)
が、カンファノイルジアステレオ異性体Ａの加水分解に
より得られる。

【００５８】Ｉ)２−フェニル−２−(１Ｈ−イミダゾル
−１−イル)−１−アミノエタン 本化合物は２−フェニルアジリジンから、上記Ｅ)ｃ)と
同様にして得る。シリカゲルクロマトグラフィー(ジク
ロロメタン／メタノール／水性ＮＨ₃＝１０／１／０.
１)により、無色粘性油状物として標題化合物を得る。

【００５９】遊離形または薬理学的に許容可能な塩形の
式Ｉで示される化合物(以後略して“本発明の試薬”と
称する)は、薬理活性を示し、したがって医薬としての
使用が示唆される。特に、それらはカルシトリオールの
Ｃ２０−２７−側鎖を攻撃し、それによりホルモン的に
活性なビタミンＤ３−代謝産物(例えばカルシトリオー
ル)を異化する２５−ヒドロキシビタミンＤ３−水酸化
酵素、例えば２５(ＯＨ)Ｄ３−２４−水酸化酵素の強い
選択的な阻害剤であるが、一方２５(ＯＨ)Ｄ３−１−水
酸化酵素を経由して発生するカルシトリオールそれ自身
の合成は非常に弱くしか阻害しない。

【００６０】選択的阻害は、例えば以下の試験法により
測定し得る： １−水酸化酵素の活性：これはヒト角膜細胞の融合培養
により直接測定できるが、水酸化酵素のＣ２０−２７−
側鎖の攻撃の活性の測定は、これらの活性を上向調節(u
pregulate)する１,２５(ＯＨ)₃Ｄ３(１０nM)での融合培
養の１６時間の予備処理スケジュールを行わなければな
らない(両方法は、ビックル、Ｄ.Ｄ.ら、J.Clin.Inves
t.７８,５５７[１９８６]に記載されている)。

【００６１】角膜細胞培養：正常ヒト角膜細胞を、乳腺
整復法で得た新鮮な成人皮膚から単離し、すぐに滅菌条
件下で使用する。無血清条件下およびフィーター層なし
での単離および培養はビックルら、Biochemistry２５
(１９８６)１５４５−１５４８に従う。これらの条件は
血清および／またはフィーター層中に保有される可能性
のあるビタミンＤ−代謝産物の未確認の寄与を避けるた
めに選択する。滅菌皮膚用刀による真皮からの上皮の分
離後、上皮を０.２５％トリプシン溶液中で４５分間、
３７°でインキュベーションする。その後、細胞を小片
にし、１０％ＦＣＳ含有ＨＢＳＳ５０mlに入れ、更なる
トリプシン消化を阻止し、２０００rpmで２分間遠心す
る。得られる細胞ペレットを、０.１ng／ml ＥＧＦ、
５μg／mlインシュリン、０.５μg／mlヒドロコルチゾ
ン、ウシ下垂体抽出物および抗生物質(ゲンタマイシ
ン、アンフォテリシン)を含む低い(０.０６mM)カルシウ
ム濃度の特定無血清培地であるＫＧＭに懸濁し、初期培
養物を得る。２４時間、３７°で、炭素源(carbogen)ガ
ス供給(９５％Ｏ₂／５％ＣＯ₂)下のインキュベーション
後、未付着細胞を除去し、フラスコを洗浄し、新鮮なＫ
ＧＭを供給する。次いで、培養培地を一日おきに変え、
８０−９０％融合に到達した場合(通常平板培養６から
１０日後)、細胞を継代する。継代のために、古いＫＧ
Ｍを除去し、付着角膜細胞を、０.１２５％トリプシン
による短い(５分)処理により剥がし、次いでＨＢＳＳ＋
ＦＣＳに入れ、遠心し、ＫＧＭに再懸濁し、この方法で
最終的に、１皿の初期培養物を３皿の第１継代細胞とす
る。最終細胞数を増やすために、角膜細胞を上記のよう
に更に培養し、通常第２継代を使用する。

【００６２】ａ)ビタミンＤ３−水酸化酵素の選択的阻
害：低カルシウム(０.０６mM)でのＫＧＭ中のヒト角膜
細胞融合培養は、１−水酸化酵素によりカルシトリオー
ルを作る高い能力を有するが、側鎖酸化による続く代謝
はほとんど完全に欠如している。従って、融合培養中の
１−水酸化酵素の阻害は直接測定でき、各々の水酸化酵
素、例えば２４−水酸化酵素の上向調節後の続く代謝の
阻害は、ビックルら(１９８６)(前掲)に記載のように、
１０nMのカルシトリオールによる一晩(１７時間)の予備
処理によって測定できる。

【００６３】試験化合物による、１−水酸化酵素のおよ
びカルシトリオール様活性をまた残している続く代謝の
具体的な工程[例えば、１,２４,２５(ＯＨ)₃Ｄ３＋１,
２４オキソ,２５(ＯＨ)₃Ｄ３の形成]の活性、３−エピ
カルシトリオール代謝産物の、水性層に残る極性代謝産
物の形成およびこれらの側鎖開裂の表示およびその試験
化合物による阻害は、下記のような³Ｈ−２５(ＯＨ)Ｄ
３の酸化に従うことにより測定できる(アマーシャム；
特異的活性約０.６１mCi／nモル)：

【００６４】ＫＧＭ１ml中および６−ウェルプレート中
の融合ヒト角膜細胞を、２回、３７°で³Ｈ−２５(Ｏ
Ｈ)Ｄ３と共に１時間(１−水酸化酵素)、４時間(続く代
謝)および１から２４時間の間の中間の時間の範囲で、
カルシトリオール１０nmを前インキュベーション後存在
させまたはさせることなく、並びに０−１０μMの濃度
範囲の試験阻害化合物を添加しまたは添加することなく
インキュベーションする。その後、反応をウェル当たり
メタノール１mlで停止し、細胞を小片にし、上清および
２回の洗浄物(メタノール１mlおよび水０.８ml)と共に
試験管に移す。未修飾³Ｈ−２５(ＯＨ)Ｄ３および殆ど
の生産物を、合わせた溶液および細胞ペレットから、続
く２.１mlおよび１mlＣＨＣｌ₃による抽出により室温で
すべて抽出する。ＣＨＣｌ₃層中、水中での³Ｈ活性およ
び全³Ｈ−収率を測定する。長時間間隔(＞４時間)のイ
ンキュベーションでは、高い極性代謝産物および揮発性
生産物中の³Ｈの著しい損失により、殆ど全てＣ２６／
２７の³Ｈ標識が分離する側鎖開裂により、水性層の³Ｈ
活性が非常に増加する。次いで、合わせたＣＨＣｌ₃抽
出物を、アルゴン下３５°で蒸発させ、残渣をエタノー
ル０.４mlに溶解し、アリコートを、ヘキサン：２−プ
ロパノールの９７：３から８５：１５の非直線勾配を使
用した、流速２ml／分および全運転時間７０分のゾルバ
ックス−シル(Zorbax-Sil)カラム(デュポン(DuPont)；
４.６×２５０mm)にかける。基質および個々の代謝産物
は共−クロマトグラフィー中の未標識標準と競合させる
ことによりピークを与える。０−１０μM濃度範囲の特
定の阻害剤存在下での特有の生産物の形成の程度を測定
し、阻害強度(ＩＣ₅₀)をディクソン・プロット(Dixon P
lot)(１／率対阻害剤濃度)により計算する。選択性は特
異的連続工程および１−水酸化酵素のそれぞれの阻害剤
のＩＣ₅₀値を比較することにより評価する。

【００６５】ｂ)ヒト角膜細胞への³Ｈ−チミジン取り込
み−異化の選択的阻害剤の存在下でのビタミンＤ代謝産
物の抗増殖作用³ Ｈ−チミジン取り込みは９６−ウェルプレートで下記
の通りに測定する：低カルシウム濃度のＫＧＭ２００μ
l中の角膜細胞を最初の密度１ウェル当たり１０⁴細胞
(第２継代)で置き、２４時間、３７°に炭素源ガス(９
５％Ｏ₂／５％ＣＯ₂)を供給しながらインキュベーター
に置く。その後、試験化合物を、０から１０μMの範囲
の濃度でエタノール１μl中、２５(ＯＨ)Ｄ３または１
α,２５(ＯＨ)₂Ｄ３(両方とも０から７nMの間)の存在下
または非存在下、それぞれの濃度で３回づつで行う。溶
媒のみまたはビタミンＤ３−代謝産物を含むブランクを
各ウェルトリプレット後に置く。プレート当たり、５−
１０個のブランクを溶媒の非存在下加える。更に２４時
間後、ＫＧＭ中の³Ｈ−チミジン(１μCi)５０μlを加
え、インキュベーションを更に１７時間続け、細胞回収
により最終的に停止させ、融解する。

【００６６】回収はフィルターメート(Filtermate)１９
６−ハーベスター(Harvester)(パッカード−キャンベラ
(Packard-Canberra))で行う。最初の工程において、上
清を９６−ウェル濾過プレートに浸し、水で３×洗浄す
る。下記のようなこれらの濾過プレートの測定は、取り
込まれた³Ｈ−活性を有する細胞が捨てられていないこ
とを示す。次いで、インキュベートしたプレート中の付
着細胞をＰＢＳ中の０.１２５％トリプシン１００μl
で、３７°で５分間処理することにより遊離させ、新し
い濾過プレートに回収し、水で３×洗浄する。シンチレ
ーションカクテル(ミクロシント Ｏ(MicroSint O)、キ
ャンベラ)５０μlを加え、³Ｈ活性をマイクロプレート
・シンチレーション・カウンター(Microplate Scintill
ation Counter)(トップカウント、パッカード キャン
ベラ)で計数する。

【００６７】データは平均±ＳＥＭ(ｎ＝３)で使用す
る。側鎖代謝の種々の濃度の阻害剤の存在下でのビタミ
ンＤ−代謝産物による増殖の阻害のＩＣ₅₀値およびその
逆の値を、逆増殖率対他の阻害剤の濃度を一定にした一
阻害剤濃度をプロットすることにより評価する(ディク
ソン・プロット)。阻害の機構と独立して、ＩＣ₅₀値が
本願プロットにおいて、ｘ−軸の切片から読み取ること
ができる。

【００６８】本発明の薬剤は、上記試験ａ)およびｂ)
で、約０.０１μMから約１０μMの濃度で阻害活性を示
す。

【００６９】本発明の薬剤は、従って、ビタミンＤ−感
受性組織の増殖および分化の疾病の処置に、特に前駆体
２５(ＯＨ)Ｄ３からの合成を阻害することなく、ホルモ
ンカルシトリオールの異化の選択的阻害が望まれる疾病
の処置に、例えば内因性ホルモン濃度を増加および延長
し、従って増殖および分化、免疫機能及びカルシウムホ
メオスタシスに関連する有利な作用を働かせるような、
例えば皮膚に関し、乾癬および湿疹様疾患のような過増
殖および炎症性疾患、結合組織の病理および正常老化に
伴う退行性変化、脱毛予防および髪の再生に、および皮
膚以外では、癌抑制、異種移植における耐性の増加、リ
ュウマチ性関節炎および骨再生に、ビタミンＤのＣ２０
−２７−側鎖を攻撃する２５−ヒドロキシビタミンＤ３
−水酸化酵素の選択的阻害剤としての使用が示唆され
る。

【００７０】これらの徴候において、好適な用量は例え
ば使用する本発明の薬剤、宿主、投与形態および意図さ
れる徴候に依存してもちろん変化する。しかしながら、
一般に、動物において充分な結果が、一日量約１mg／kg
から約２０mg／mg動物体重で得られることが示唆され
る。大型哺乳類、例えばヒトにおいて、示唆される一日
量は本発明の薬剤約７０mgから約１４００mgの範囲であ
り、簡便には例えば一日２から４回の分割量で腸内／全
身処置に、および０.５％以下の濃度、例えば０.１％か
ら約２％で局所投与のためのクリーム／溶媒で投与す
る。

【００７１】本発明の薬剤は、既知の薬理学的に許容可
能な希釈剤および担体および所望により他の賦形剤と混
合し得る。それは既知の任意の経路で、特に腸内的に、
例えば経口で、錠剤またはカプセルの形で、または局所
的に、例えばローション、ジェル、クリーム、スプレー
および溶液の形で、例えば眼科用または鼻用溶液または
皮膚および眼、気管、膣、口腔および鼻腔の粘膜の局所
処置のためのエアロゾールで投与し得る。

【００７２】それらは単独でまたは低濃度のカルシトリ
オールと組み合わせて、または標準薬、例えばシクロス
ポリンＡ(サンディミュン(商標))と共に、免疫抑制およ
び抗炎症作用を強めるために投与し得る；通常より遥か
に低い濃度が望ましくない副作用を減少するであろう。
本発明の薬剤は、グルココルチコイド(例えばデキサメ
タゾン、ベタメタゾン、プレドニゾロン)および他の免
疫抑制剤およびカルシトニンによる治療に変わり得、お
よび副甲状腺ホルモンの補助処置であり得る。

【００７３】鏡像異性化合物Ｎ−[４−(４−クロロフェ
ニル)ベンゾイル]−２−(１Ｈ−イミダゾル−１−イル)
−２(Ｓ)−フェニル−１−アミノエタン(実施例８)およ
びその(Ｒ)−異性体(実施例９)は、上記の徴候に好まし
い薬剤である。それらは、前駆体２５(ＯＨ)Ｄ３からの
合成を阻害することがないビタミンＤ３のＣ２０−２７
−側鎖を攻撃する２５−ヒドロキシビタミンＤ３−水酸
化酵素の特異的阻害剤である。例えば、それぞれ例えば
(Ｓ)−および(Ｒ)−鏡像異性体の側鎖代謝の阻害のため
の上記２つのａ)およびｂ)の試験で１０nMから５０nMの
間のＩＣ₅₀を有する：

【００７４】−試験ａ)において：３−エピ１,２５(Ｏ
Ｈ)₂Ｄ３濃度の安定に関してそれぞれ４０nMおよび１２
nM、および１,２５(ＯＨ)₂Ｄ３、１,２４,２５(ＯＨ)₃
Ｄ３および１,２４オキソ,２５(ＯＨ)₂Ｄ３の合計に関
して４５nMおよび１９nMであるが、１−水酸化酵素の阻
害には、それぞれＩＣ₅₀５３０nMおよび６２０nMである
−試験ｂ)において：１α,２５(ＯＨ)₂Ｄ３の抗増殖作
用の倍増に必要な濃度に関して、それぞれＩＣ₅₀３０nM
および３５nMおよび２５(ＯＨ)Ｄ３のために１１nMおよ
び１２nM。

【００７５】従って、例えば乾癬の処置のために、大型
哺乳類、例えばヒトで慣用的に用いられる同様の投与形
態で、約０.１％から約０.５％の局所投与で投与し得る
ことを示唆する。

【００７６】本発明は、本発明の薬剤と、少なくとも１
種の薬理学的に許容可能な担体または希釈剤を含む、例
えば局所適用のための医薬組成物をまた提供する。この
ような組成物は、本発明の薬剤を、少なくとも１種の薬
理学的に許容可能な担体または希釈剤と混合することに
より、既知の方法で製造し得る。単位用量形態は、例え
ば約２０mgから約７００mgの活性物質を含む。

【００７７】乾癬の処置への使用が好ましい。本発明の
薬剤は、構造的に類似の化合物もはるかに優れた選択的
な２５(ＯＨ)Ｄ３−水酸化酵素阻害作用を示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 249/08 ５２８ 401/06 ２３３ ２４９ 409/06 ２３３ ２４９ // Ｃ１２Ｎ 9/99

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 遊離形または塩形の式 【化１】 〔式中、Ｒ₁は所望によりハロゲン、アルコキシ、アル
   キル、ジアルキルアミノまたはシアノでモノ置換されて
   いてよいフェニル、ナフチル、チエニルまたはピリジル
   を意味し、Ｒ₂は水素を意味するか、あるいはＲ₁は水素
   を意味し、Ｒ₂はピリジルまたは２−(５−クロロ)ピリ
   ジルを意味するかのいずれかである；Ｒ₃は水素、ハロ
   ゲン、アルキル、シアノ、アルコキシカルボニル、アル
   キルカルボニルまたは所望により置換されていてもよい
   アミノを意味する；そしてＸはＣＨまたはＮを意味す
   る。〕で示される化合物。
2. 【請求項２】 遊離形または薬理学的に許容可能な酸付
   加塩の形の式 【化２】 〔式中、Ｒ₁ｐは、所望により４位を塩素でモノ置換さ
   れていてもよいフェニルを意味し、Ｒ₂ｐは水素を意味
   するか、またはＲ₁ｐは水素を意味し、Ｒ₂ｐは２−(５
   −クロロ)ピリジルを意味し、そしてＸｐはＣＨまたは
   Ｎを意味するか；またはＲ₁ｐは１−ナフチルを意味
   し、Ｒ₂ｐは水素を意味し、そしてＸｐはＣＨを意味す
   る。〕で示される、請求項１記載の化合物。
3. 【請求項３】 遊離形または塩形の、ラセミ体もしくは
   ２(Ｓ)−または２(Ｒ)−鏡像異性体形のＮ−[４−(４−
   クロロフェニル)ベンゾイル]−２−(１Ｈ−イミダゾル
   −１−イル)−２−フェニル−１−アミノエタンである
   化合物。
4. 【請求項４】 遊離形または塩形の、式中、ＸがＣＨを
   意味し、そしてＲ₁が水素を示して、Ｒ₂およびＲ₃がそ
   れぞれ−ラセミ体もしくは(＋)−または(−)−形の２−
   (５−クロロ)ピリジルおよび４−クロロ、または−２−
   ピリジルおよび４−クロロ、または−３−ピリジルおよ
   び４−クロロ、または−４−ピリジルおよび４−クロ
   ロ、または−２−(５−クロロ)ピリジルおよび４−エト
   キシ、または−２−(５−クロロ)ピリジルおよび４−ｎ
   −ブトキシを意味するか；あるいはＲ₂が水素を意味
   し、Ｒ₃が４−クロロを意味し、Ｒ₁が−ラセミ体または
   (＋)(Ｓ)−鏡像異性体形の４−クロロフェニルまたは−
   １−ナフチルを意味する；ものである、請求項１記載の
   化合物。
5. 【請求項５】 ａ)式 【化３】 〔式中、置換基は請求項１での定義と同じである。〕で
   示される対応する化合物をアシル化し、対応するビフェ
   ニル−４−カルボニル基を挿入する；または ｂ)式 【化４】 〔式中、Ｒ₃およびＸは請求項１で定義の意味、および
   Ｒ₁'は水素を除く請求項１でのＲ₁の定義と同じであ
   る。〕で示される化合物の製造のために、対応する式 【化５】 または 【化６】 〔式中、Ｒ₁'は本請求項での定義と同じであり、Ｒ₃は
   請求項１での定義のと同じである。〕で示される化合物
   を、式 【化７】 〔式中、Ｘは請求項１での定義と同じである。〕で示さ
   れる対応する化合物と反応させ；そして得られる遊離形
   または塩形の式Ｉで示される化合物を回収することを含
   む、請求項１に記載の化合物の製造法。
6. 【請求項６】 遊離形または薬理学的に許容可能な塩形
   の請求項１から４のいずれかに記載の化合物を、少なく
   とも１種の薬理学的に許容可能な担体または希釈剤と共
   に含む医薬組成物。