JPH08509483A - ゴナドトロピンを含有するライオスフィア - Google Patents
ゴナドトロピンを含有するライオスフィアInfo
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、ゴナドトロピンを含有するライオスフィア、その調製、及びライオスフィアを含有する薬剤に関する。
Description
【発明の詳細な説明】
ゴナドトロピンを含有するライオスフィア
本発明は、ゴナドトロピンを含有するライオスフィア（lyosphere）、その調
製及びライオスフィアを含有する薬剤に関する。
ライオスフィアは凍結乾燥した小滴である。球形の凍結乾燥した粒子はPrice
ら（米国特許第3,655,838号明細書）から公知である。生物活性物質を含有する
ライオスフィアは、例えば米国特許第3,932,943号明細書及び他の多数の特許か
ら公知である。ライオスフィアの公知の利点としては、粒子が均一なこと、取扱
い易さ、凍結乾燥工程の迅速さ、凍結乾燥工程での分解の少なさ及び溶解特性が
改善されていることが挙げられる。
驚くべきことに、ゴナドトロピンを含有するライオスフィアは、従来の凍結乾
燥したゴナドトロピンと比較して、貯蔵寿命が改善されていることが判明した。
更なる利点として、ライオスフィアの凍結乾燥後のゴナドトロピンの回収は、従
来の凍結乾燥後の回収より良好で、分析特性が改善されていることが判明した。
それ故、本発明はゴナドトロピンを含有するライオスフィアに関する。好まし
くは、該ゴナドトロピンはＨＣＧ（ヒト絨毛性ゴナドトロピン）、ＦＳＨ（卵胞
刺激ホルモン）、もしくはＬＨ（黄体形成ホルモン）、又はそれらの組み合わせ
である。該ゴナドトロピンは天然源からの分離、又は組換え技術によって得るこ
とができる。最も好ましくは、該ゴナドトロピンは組換えＦＳＨである。
ライオスフィアは、充填剤、安定化剤及び界面活性剤などの薬剤として許容で
きる補助剤をも含有できる。通常の補助剤は例えば、スクロース、マンノース、
トレハロース、デキストラン、ツイーン、ポリビニルピロリドン、クエン酸ナト
リウム等である。
該ライオスフィアは、必要に応じて補助剤を含有するゴナドトロピン水溶液の
小滴を凍結乾燥して製造することができる。必要な大きさの小滴を得るために、
前記の水溶液を冷浴の中に（例えばＤＴ特許第2,140,747号明細書、欧州特許第8
1913号明細書または米国特許第3,928,566号明細書に開示されている）、液体窒
素の中に（例えばＪ59-169，504に開示されている）、
または冷却した円筒上に（例えば米国特許第3892876号明細書に開示されている
）もしくは冷却した板上に（例えば米国特許第4,501,719号明細書に開示されて
いる）スプレーすることができる。他の種々の方法が当業界で良く知られている
。
本発明のライオスフィアを薬剤に加工することができる。薬剤という用語は、
ライオスフィアを含有しており、医師がそのまま使用できるバイアルもしくは注
射器、または他の手段を意味する。ライオスフィアがゴナドトロピンとしてＦＳ
Ｈまたは組換えＦＳＨを含有するとき、薬剤はＦＳＨを75,100,150,300ＩＵ、好
ましくは50ＩＵ含有する。好ましくは、各ライオスフィアは、一定量のゴナドト
ロピン、例えば50ＩＵを含有する。それ故、薬剤中に存在するＩＵの量は、ライ
オスフィアの数を数えることにより簡単に決定できる。ライオスフィアがゴナド
トロピンとしてｈＣＧまたは組換えＣＧを含有するとき、薬剤は好ましくはゴナ
ドトロピンを1,2.5,5,10または5000ＩＵ含有する。
本発明のライオスフィアは、ゴナドトロピンを必要とする医療に使用すること
ができる。ＦＳＨまたは組換えＦＳＨを含有
するライオスフィアは、特にＩＶＦ（体外受精）への適用に有用である。
本発明を更に次の実施例で説明する。
実施例１
ライオスフィアを以下のように調製した。成分（ゴナドトロピン及び付加的に
スクロースもしくはトレハロース、ポリソルベート20、及び場合によりクエン酸
ナトリウム）を水に溶解し、所望の最終濃度に希釈した。塩酸及び／又は水酸化
ナトリウムを用いて、ｐＨを７に調整した。使い捨て0.2μmのDuraporeメンブレ
ンフィルターで濾過した後、例えば液体窒素中で、100μｌの小滴を形成させ凍
結した。それ自体公知の方法で、凍結した小滴を集め、-50℃で凍結乾燥した。
凍結乾燥した小滴（ライオスフィア）をアンプル又はバイアルに移した。
実施例２
ライオスフィアの凍結乾燥と従来の凍結乾燥後の回収を、ＥＩＡ（酵素免疫ア
ッセイ）で、10Ｕの組換えＨＣＧを含有する水性組成物を使用して、比較した。
結果：
１ml当たりの組成：
Ａ：スクロース50mg、ツイーン20 0.04mg、クエン酸ナトリウム0.92mg、組換え
ＨＣＧ10Ｕ
Ｂ：スクロース50mg、ツイーン20 0.20mg、クエン酸ナトリウム0.92mg、組換え
ＨＣＧ10Ｕ
実施例３
組換えＦＳＨを75ＩＵ、スクロースを25mg、クエン酸ナトリウムを7.35mg、ポ
リソルベート20を0.1mg含有する500μｌの溶液を従来方法で凍結乾燥したものを
、組換えＦＳＨを75ＩＵ、スクロースを25mg、クエン酸ナトリウムを7.35mg、ポ
リソルベート20を0.02mg含有する100μｌの溶液をライオスフィアとして凍結乾
燥したものとを比較した。両方の凍結乾燥品を、4,25,30,40,50℃で６ケ月間、4
,25,30℃で12ケ月間保存した。
６及び12ケ月後、in vitro活性をMannaertsらの方法（Rolandら編：Neuroendocr
inology of reproduction，1987，p．49-58）により測定し、４℃で保存したサ
ンプルの活性に対するパーセントとして表した。
実施例４
組換えＨＣＧを51ＩＵ、スクロースを25mg、クエン酸ナトリウムを0.46mg、ポ
リソルベート20を0.1mg含有する500μｌの溶液を従来方法で凍結乾燥したものと
、ＨＣＧを５ＩＵ、スクロースを25mg、クエン酸ナトリウムを0,46mg、ポリソル
ベート20を0.02mg含有する100μｌの溶液をライオスフィアとして凍結乾燥した
ものとを比較した。両方の凍結乾燥品を、-18及び50℃で２ケ月間保存した。２
ケ月後、活性をＥＩＡにより測
定し、-18℃で保存したサンプルの活性に対するパーセントとして表した。
実施例５
尿のＨＣＧを５ＩＵ、スクロースを25mg、クエン酸ナトリウムを0.46mg、ポリ
ソルベート20を0,1mg含有する500μｌの溶液を従来方法で凍結乾燥したものと、
尿のＨＣＧを５ＩＵ、スクロースを25mg、クエン酸ナトリウムを0.46mg、ポリソ
ルベート20を0.02mg含有する100μｌの溶液をライオスフィアとして凍結乾燥し
たものとを比較した。両方の凍結乾燥品を、-18,8,30,50℃で２ケ月間又は６ケ
月間保存した。２ケ月又は６ケ月後、活性をＥＩＡにより測定し、-18℃で保存
したサンプルの活性に対するパーセントとして表した。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １．ゴナドトロピンを含有することを特徴とするライオスフィア。 ２．ゴナドトロピンがＨＣＧ、ＦＳＨ、もしくはＬＨ、又はそれらの組み合わせ であることを特徴とする請求項１に記載のライオスフィア。 ３．ゴナドトロピンが薬剤として許容可能な補助剤と混合されていることを特徴 とする請求項１又は２に記載のライオスフィア。 ４．ＩＶＦに於いて使用するための請求項１−３のいずれかに記載のライオスフ ィア。 ５．ゴナドトロピンが小滴として凍結乾燥されていることを特徴とする請求項１ −３のいずれかに記載のライオスフィアの調製。 ６．請求項１−３のいずれかに記載のライオスフィアを含有する薬剤。 ７．ライオスフィアが５０ＩＵのＦＳＨ又は組換えＦＳＨを含有することを特徴 とする請求項６に記載の薬剤。
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