JPH08507292A - チアゾリジン誘導体、それらの製造及びそれらを含む薬剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】

Description

【発明の詳細な説明】 チアゾリジン誘導体、それらの製造及びそれらを含む薬剤 本発明は式： の誘導体及びそれらの塩、それらの製造ならびにそれらを含む薬剤に関する。 式（Ｉ）において： Ｒは炭素数が１〜１２であり、場合により一もしくは多不飽和であることができ る非分枝鎖状もしくは分枝鎖状アルキル基、炭素数が３〜１２であり、場合によ り一もしくは多不飽和であることができるシクロアルキル基、炭素数が６〜１２ であり、場合により一もしくは多不飽和であることができるポリシクロアルキル 基、フェニル環が場合により置換されていることができる（アルキル及びアルコ キシ基又はハロゲン原子から選ばれる１つ又はそれ以上の置換基により）フェニ ルアルキル基、ジフェニルアルキル又はシンナミル基、場合により１つ又はそれ 以上のアルキル基により置換されていることができるピリジル基、場合により１ つ又はそれ以上のアルキル基により置換されていることができるフリル基、場合 により１つ又はそれ以上のアルキル基により置換されているこ とができるチエニル基、場合により１つ又はそれ以上のアルキル基により置換さ れていることができるキノリル基、場合により１つ又はそれ以上のアルキル基に より置換されていることができるナフチル基、場合により１つ又はそれ以上のア ルキル基により置換されていることができるインドリル基、２−オキソピペリジ ル又はキヌクリジニル基、あるいは場合によりハロゲン原子及びアルキル、アル コキシ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミ ノ、アルコキシカルボニル、−ＣＯ−ＮＲ₇Ｒ₈、−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ₃、トリフ ルオロメチル、フェニル又はトリフルオロメトキシ基から選ばれる１つ又はそれ 以上の置換基により置換されていることができるフェニル基を示し、 Ｒ₁は水素原子、アルキル、シクロアルキル又はフェニルアルキル基、あるいは 場合によりハロゲン原子又はアルキル及びアルコキシ基から選ばれる１つ又はそ れ以上の置換基により置換されていることができるフェニル基を示し、 Ｒ₂は鎖−（ＣＨ₂）_n−ＣＯ−Ｒ₆、−（ＣＨ₂）_m−Ｏ−ＣＯ−Ｒ”₆又は−（Ｃ Ｈ₂）_m−ＮＲ₉Ｒ₁₀、場合により１つ又はそれ以上のアルキル基により置換され ていることができるオキサゾリニル基、あるいは３−アルキルオキサジアゾリル 基を示し、 Ｒ₃は水素原子、アルキル、シクロアルキル又はフェニルアルキル基、あるいは 場合によりハロゲン原子ならびにアルキル及びアルコキシ基から選ばれる１つ又 はそれ以上の置換基により置換されていることができるフェニル基を示し、 Ｒ₄は水素原子又はアルキル基を示し、 Ｒ₅はフェニル基（場合によりハロゲン原子ならびにアルキル、アルコ キシ及びアルキルチオ基から選ばれる１つ又はそれ以上の置換基により置換され ていることができる）、ナフチル、インドリル又はキノリル基、あるいはフェニ ル環が場合によりハロゲン原子ならびにアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、 トリフルオロメチル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、ニ トロ、アミノ、アシル、シアノ、スルファモイル、カルバモイル、ヒドロキシイ ミノアルキル、アルコキシイミノアルキル、ヒドロキシアミノカルボニル、アル コキシアミノカルボニル、５−テトラゾリル、５−テトラゾリルアルキル、トリ フルオロメチルスルホンアミド、アルキルスルフィニル、モノ−もしくはポリヒ ドロキシアルキル、スルホ、−ａｌｋ−Ｏ−ＣＯ−ａｌｋ、−ａｌｋ−ＣＯＯＸ 、−ａｌｋ−Ｏ−ａｌｋ、−ａｌｋ’−ＣＯＯＸ、−Ｏ−ａｌｋ−ＣＯＯＸ、− ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＸ、−ＣＯ−ＣＯＯＸ、−ａｌｋ（−ＳＯ₃Ｈ（塩の形態と して）、−ＣＨ＝ＣＨ−ａｌｋ’、−Ｃ（＝ＮＯＨ）−ＣＯＯＸ、−Ｓ−ａｌｋ −ＣＯＯＸ、−ＳＯ−ａｌｋ−ＣＯＯＸ、−ＳＯ₂−ａｌｋ−ＣＯＯＸ、−Ｏ− ＣＨ₂−ａｌｋ’−ＣＯＯＸ、−ＣＸ＝Ｎ−Ｏ−ａｌｋ−ＣＯＯＸ、−ａｌｋ− Ｎ（ＯＨ）−ＣＯ−ａｌｋ、−ａｌｋ−ＳＯ₂Ｈ、−ＳＯ₂−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ₁₁、 −ＳＯ₂−ＮＨ−ＳＯ₂−Ｒ₁₁、−ＣＯ−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ₁₁、−ＣＯ−ＮＨ−ＳＯ₂ −Ｒ₁₁、−Ｂ（ＯＨ）₂、−Ｃ（ＮＨ₂）＝ＮＯＨ、−ＳＯ₂−ＮＨ−Ｒ₁₂、−Ｃ Ｏ−ＮＨ−Ｒ₁₂、 又は２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−１，３−ジオキサン−５−イル基か ら選ばれる１つ又はそれ以上の置換基により置換されていることができるフェニ ルアミノ基を示し、 Ｒ₆はヒドロキシル、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアル キルオキシ又はフェニル基、あるいは基−ＮＲ₉Ｒ₁₀を示し、 Ｒ”₆はアルコキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ又 はフェニル基、あるいは基−ＮＲ₉Ｒ₁₀を示し、 Ｒ₇は水素原子、アルキル又はフェニルアルキル基、あるいは場合によりハロゲ ン原子ならびにアルキル、アルコキシ及びアルキルチオ基から選ばれる１つ又は それ以上の置換基により置換されていることができるフェニル基を示し、 Ｒ₈はアルキル又はフェニルアルキル基、あるいは場合によりハロゲン原子なら びにアルキル、アルコキシ及びアルキルチオ基から選ばれる１つ又はそれ以上の 置換基により置換されていることができるフェニル基を示すか、 あるいはまた、Ｒ₇及びＲ₈はそれらが結合している窒素原子と共に炭素数が４〜 ９であり、１つ又はそれ以上のヘテロ原子（Ｏ、Ｎ）を含み、場合により１つ又 はそれ以上のアルキル基により置換されていることが できる飽和もしくは不飽和の単−もしくは多環状ヘテロ環を形成し、 Ｒ₉は水素原子、アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル又はフェ ニルアルキル基、あるいは場合によりハロゲン原子ならびにアルキル、アルコキ シ及びアルキルチオ基から選ばれる１つ又はそれ以上の置換基により置換されて いることができるフェニル基を示し、 Ｒ₁₀はアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル又はフェニルアルキ ル基、あるいは場合によりハロゲン原子ならびにアルキル、アルコキシ及びアル キルチオ基から選ばれる１つ又はそれ以上の置換基により置換されていることが できるフェニル基を示すか、 あるいはまた、Ｒ₉及びＲ₁₀はそれらが結合している窒素原子と共に炭素数が４ 〜９であり、１つ又はそれ以上のヘテロ原子（Ｏ、Ｎ，Ｓ）を含み、場合により １つ又はそれ以上のアルキル基により置換されていることができる飽和もしくは 不飽和の単−もしくは多環状ヘテロ環を形成し、 Ｒ₁₁はアルキル、シクロアルキル又はトリフルオロメチル基、あるいは場合によ りシアノ、アルコキシ、ニトロ及びアミノ基、ならびにハロゲン原子から選ばれ る１つ又はそれ以上の置換基により置換されていることができるフェニル基を示 し、 Ｒ₁₂は５−テトラゾリル基を示し Ｒ₁₃はＣ＝Ｏ又はＳ＝Ｏを示し、 Ｒ₁₄はＯ又はＣ＝Ｏを示し、 ｐは０、１又は２と等しく、 ｎは０、１又は２と等しく、 ｍは１又は２と等しく、 Ｘは水素原子又はアルキルもしくはフェニルアルキル基を示し、 ａｌｋはアルキル又はアルキレン基を示し、 ａｌｋ’はヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキレン、アルコキシアルキル又 はアルコキシアルキレン基を示し、 Ｒ及びＲ₃がそれぞれ水素原子を示し、Ｒ₁が場合により１つ又はそれ以上のアル キル基により置換されていることができるピリジル基、場合により１つ又はそれ 以上のアルキル基により置換されていることができるフリル基、場合により１つ 又はそれ以上のアルキル基により置換されていることができるチエニル基、場合 により１つ又はそれ以上のアルキル基により置換されていることができるキノリ ル基、場合により１つ又はそれ以上のアルキル基により置換されていることがで きるナフチル基、場合により１つ又はそれ以上のアルキル基により置換されてい ることができるインドリル基、あるいは場合によりハロゲン原子及びアルキル、 アルコキシ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキル アミノ、アルコキシカルボニル、−ＣＯ−ＮＲ₇Ｒ₈、−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ₃、ト リフルオロメチル又はトリフルオロメトキシ基から選ばれる１つ又はそれ以上の 置換基により置換されていることができるフェニル基を示す場合、ｎは０以外で あると理解する。 前記の定義及び下記に言及する定義において、他に記述されている場合を除い てアルキル、アルキレン及びアルコキシ基、ならびにアルキル、アルキレン及び アルコキシ部分は非分枝鎖もしくは分枝鎖中に１〜４つの炭素原子を含み、アシ ル基又は部分は２〜４つの炭素原子を含み、シクロアルキル基及び部分は３〜６ つの炭素原子を含む。 Ｒが不飽和アルキル基を示す場合、それはイソプロペニル基が好まし い。 Ｒがシクロアルキル基を示す場合、それはシクロヘキシル基が好ましい。 Ｒが不飽和シクロアルキル基を示す場合、それはテトラヒドロフェニル、シク ロペンタジエン又はジヒドロフェニル基が好ましい。 Ｒがポリシクロアルキル基を示す場合、それはノルボルニル又はアダマンチル 基が好ましい。 Ｒが不飽和ポリシクロアルキル基を示す場合、それはノルボルネニル基が好ま しい。 Ｒ₇及びＲ₈が、それらが結合している窒素原子と共にヘテロ環を形成する場合 、それは場合により１つ又はそれ以上のアルキル基により置換されていることが できるピペリジノ環あるいは１，２，３，４−テトラヒドロキノリン環系が好ま しい。 Ｒ₉及びＲ₁₀が、それらが結合している窒素原子と共にヘテロ環を形成する場 合、それはピペリジノ、パーヒドロ−１−アゼピニル、１，２，３，６−テトラ ヒドロ−１−ピリジル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−キノリル、１−ピ ロリジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリル、チオモルホリ ノ又は１−インドリニル環系が好ましく、これらの環系は場合により少なくとも １つのアルキル基により置換されていることができる。 １つ又はそれ以上の不斉中心を含む式（Ｉ）の化合物は異性体の形態を有する 。これらの異性体も本発明の一部となる。 ｐが０に等しく、Ｒ₅がフェニル環が場合により置換されていることができる フェニルアミノ基を示す式（Ｉ）の化合物は、場合によりＮ， Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、ホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲン及びｐ −ニトロフェニルクロロホルメートから選ばれる炭酸の反応性誘導体を式： ［式中、Ｒ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃及びＲ₄は式（Ｉ）におけると同一の意味を有する］ の誘導体に作用させることにより、場合によりその場で得られるカルバミン酸の 反応性誘導体を、フェニル環が場合によりハロゲン原子ならびにアルキル、アル コキシ、アルキルチオ、トリフルオロメチル、カルボキシル、アルコキシカルボ ニル、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、アシル、シアノ、スルファモイル、カル バモイル、ヒドロキシイミノアルキル、アルコキシイミノアルキル、ヒドロキシ アミノカルボニル、アルコキシアミノカルボニル、５−テトラゾリル、５−テト ラゾリルアルキル、トリフルオロメチルスルホンアミド、アルキルスルフィニル 、モノ−もしくはポリヒドロキシアルキル、スルホ、−ａｌｋ−Ｏ−ＣＯ−ａｌ ｋ、−ａｌｋ−ＣＯＯＸ、−ａｌｋ−Ｏ−ａｌｋ、−ａｌｋ’−ＣＯＯＸ、−Ｏ −ａｌｋ−ＣＯＯＸ、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＸ、−ＣＯ−ＣＯＯＸ、−ａｌｋ− ＳＯ₃Ｈ、−ＣＨ＝ＣＨ−ａｌｋ’、−Ｃ（＝ＮＯＨ）−ＣＯＯＸ、−Ｓ−ａｌ ｋ−ＣＯＯＸ、−ＳＯ−ａｌｋ−ＣＯＯＸ、−ＳＯ₂−ａｌｋ−ＣＯＯＸ、−Ｏ −ＣＨ₂−ａｌｋ’−ＣＯＯＸ、−ＣＸ＝Ｎ −Ｏ−ａｌｋ−ＣＯＯＸ、−ａｌｋ−Ｎ（ＯＨ）−ＣＯ−ａｌｋ、２，２−ジメ チル−４，６−ジオキソ−１，３−ジオキサン−５−イル、−ａｌｋ−ＳＯ₂Ｈ 、−ＳＯ₂−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ₁₁、−ＳＯ₂−ＮＨ−ＳＯ₂−Ｒ₁₁、−ＣＯ−ＮＨ− ＣＯ−Ｒ₁₁、−ＣＯ−ＮＨ−ＳＯ₂−Ｒ₁₁、−Ｂ（ＯＨ）₂、−Ｃ（ＮＨ₂）＝Ｎ ＯＨ、−ＳＯ₂−ＮＨ−Ｒ₁₂、−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ₁₂、２，２−ジメチル−４，６ −ジオキソ−１，３−ジオキサン−５−イル又は 基から選ばれる１つ又はそれ以上の置換基により置換されていることができるア ニリンに反応させることにより製造することができる。 反応は一般にテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、塩素化溶媒（例え ばクロロホルム、１，２−ジクロロエタン）又は芳香族溶媒（例えばベンゼン、 トルエン）あるいはこれらの溶媒の混合物などの不活性溶媒中で、２０℃から溶 媒の沸点の間の温度において行われる。 カルバミン酸の反応性誘導体は同一の溶媒及び温度条件で得ることができる。 式（ＩＩ）の誘導体は式： ［式中、Ｒ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃及びＲ₄は式（Ｉ）におけると同一の意味を有し、Ｒ₁₅ はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル又はベンジルオキシカルボニルなどの保護基 を示す］ の誘導体の脱保護により得ることができる。 Ｒ₁₅がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を示す場合、この脱保護はヨウドトリ メチルシランを用い、塩素化溶媒（例えばクロロホルム、１，２−ジクロロエタ ン）などの不活性溶媒中で、１５〜４０℃の温度で行うのが好ましい。Ｒ₁₅がベ ンジルオキシカルボニル基を示す場合、この脱保護は水素又は蟻酸アンモニウム を用い、活性炭担持パラジウムの存在中に、酢酸エチル又はメタノールなどの不 活性溶媒中で、２０℃から反応媒体の沸点の間の温度において水添により行うの が好ましい。 Ｒ₂が鎖−（ＣＨ₂）_n−ＣＯ−Ｒ₆を示し、ｎが０に等しく、Ｒ₆がアルコキシ 、シクロアルキルオキシ又はシクロアルキルアルキルオキシ基を示す式（ＩＩＩ ）の誘導体は、式： ［式中、Ｒ、Ｒ₁及びＲ₃は式（Ｉ）におけると同一の意味を有し、Ｒ₂ は上記と同一の意味を有する］ の誘導体を式： ［式中、Ｒ₄は式（Ｉ）におけると同義であり、Ｒ₁₅は式（ＩＩＩ）におけると 同義である］ の酸に作用させることにより得ることができる。 この反応はアセトニトリル、テトラヒドロフラン又は塩素化溶媒などの不活性 溶媒中で、カルボジイミド（例えばＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド ）又はアルキルクロロホルメートなどのペプチドの化学において用いられる縮合 剤の存在中で、１０〜４０℃の温度において行われる。 式（Ｖ）の誘導体はアミノ酸の保護のための通常の方法に従って得ることがで きる。 Ｒ₂が鎖−（ＣＨ₂）_n−ＣＯ−Ｒ₆を示し、ｎが０に等しく、Ｒ₆がヒドロキシ ル又はアルコキシ基を示す式（ＩＶ）の誘導体は、式： Ｒ−ＣＯ−Ｒ₁ （ＶＩ） ［式中、Ｒ及びＲ₁は式（Ｉ）におけると同一の意味を有する］ の誘導体を式： ［式中、Ｒ₃は式（Ｉ）におけると同一の意味を有し、Ｒ₆はヒドロキシル又はア ルコキシ基を示す］ の誘導体又はそのような化合物の塩に作用させることにより得ることができる。 この反応は一般にアルコール又は塩素化溶媒などの不活性溶媒中で、反応媒体 の沸点において、場合により化合物（ＶＩ）が塩の形態の場合、トリアルキルア ミンの存在中で、あるいはＪ．Ｃ．ＳＨＥＥＭＡＮ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ． Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，８０，１１５８（１９５８）により記載の方法を適合させ ることにより行われる。 Ｒ₃が水素原子でない式（ＶＩＩ）の誘導体は、Ｏ．Ｗ．ＧＲＩＦＦＩＴＨ， Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１５９１−１５９８（１９８３）により記載の方法 を適用又は適合させることにより得ることができる。 Ｒが不飽和でなく、Ｒ₂が鎖−（ＣＨ₂）_n−ＣＯ−Ｒ₆を示し、ｎが０に等しく 、Ｒ₆がアルコキシ、シクロアルキルオキシ又はシクロアルキルアルキルオキシ 基を示す式（ＩＶ）の誘導体は、Ｒ₆がヒドロキシル基を示す対応する誘導体の エステル化により得ることができる。 このエステル化は、Ｒ₁₆がアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキ ル基を示すアルコールＲ₁₆−ＯＨを用い、酸媒体中で、反応混合物の沸点におい て行われる。 Ｒが不飽和でなく、ベンジル又はベンズヒドリル以外であり、Ｒ₂が鎖−（Ｃ Ｈ₂）_n−ＣＯ−Ｒ₆を示し、ｎが０に等しく、Ｒ₆がｔｅｒｔ−ブトキシ基を示す 式（ＩＶ）の誘導体は、Ｒ₆がヒドロキシル基を示す対応する式（ＩＶ）の誘導 体へのイソブテンの反応により得ることができる。 この反応は塩素化溶媒などの不活性溶媒中で、硫酸などの酸の存在中において 、２０℃近辺の温度で行われる。 Ｒ₂が鎖−（ＣＨ₂）_n−ＣＯ−Ｒ₆を示し、ｎが０に等しく、Ｒ₆がアルコキシ （メトキシ又はエトキシを除く）、シクロアルキルオキシ又はシクロアルキルア ルキルオキシを示す式（ＩＶ）の誘導体は、式： ［式中、Ｒ、Ｒ₁及びＲ₃は式（ＩＶ）におけると同一の意味を有し、Ｒ₂は鎖− （ＣＨ₂）_n−ＣＯ−Ｒ₆を示し、ｎは０に等しく、Ｒ₆はアルコキシ（メトキシ及 びエトキシを除く）、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ基 を示す］ の誘導体の脱保護によっても得ることができる。 この反応は塩素化溶媒などの不活性溶媒中で、ヨウドトリメチルシランを用い 、１５℃から反応媒体の沸点の間の温度において行われる。 式（ＶＩＩＩ）の誘導体は式： ［式中、Ｒ、Ｒ₁及びＲ₃は式（ＩＶ）におけると同一の意味を有する］の酸のエ ステル化により得ることができる。 このエステル化はアルコールを用い、トシルクロリドの存在中で、ピリジン中 において０〜２５℃の温度で行われる。 式（ＩＸ）の酸はＲ、Ｒ₁及びＲ₃が式（ＩＶ）におけると同一の意味 を有し、Ｒ₂が鎖−（ＣＨ₂）_n−ＣＯ−Ｒ₆を示し、ｎが０に等しく、Ｒ₆がヒド ロキシル基を示す式（ＩＶ）の誘導体へのジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート の反応により得ることができる。 この反応は水、ジオキサン又はこれらの溶媒の混合物などの不活性溶媒中で、 アルカリ金属炭酸塩の存在中に、２０℃近辺の温度において行われる。 Ｒ₂が基−（ＣＨ₂）_m−Ｏ−ＣＯ−Ｒ”₆を示す式（ＩＩＩ）の誘導体は、式： ［式中、 Ｒ、Ｒ₁及びＲ₃は式（ＩＩＩ）におけると同一の意味を有し、Ｒ₁₇は基−（ＣＨ₂ ）_m−ＯＨを示す］ の誘導体の、Ｈａｌがハロゲン原子を示し、Ｒ”₆が式（Ｉ）におけると同一の 意味を有し、Ｒ₁₅がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル又はベンジルオキシカルボニ ルなどの保護基を示す式Ｈａｌ−ＣＯ−Ｒ”₆のハライドとの反応により得るこ とができる。 この反応は塩素化溶媒などの不活性溶媒中で、トリアルキルアミンの存在中に 、２５℃近辺の温度において、あるいは場合によりジメチルホルムアミド中の水 素化ナトリウムの存在中で０〜２５℃の温度において行うのが好ましい。 Ｒ₁₇が基−（ＣＨ₂）_m−ＯＨを示す式（Ｘ）の誘導体は、Ｒ₂が鎖−（ＣＨ₂）_n −ＣＯ−Ｒ₆を示し、ｎが０又は１に等しく、Ｒ₆がアルコキシ基を示す式（Ｉ ＩＩ）の対応する誘導体から、ナトリウムボロハイドライドを式（ＩＩＩ）の対 応する誘導体と反応させることから成るＫ．ＳＯＡＩ ｅｔ ａｌ．，Ｓｙｎｔ ｈ．Ｃｏｍｍ．，１２，４６３（１９８２）により記載の方法に従って得ること ができる。 この反応は不活性溶媒中で、好ましくはｔｅｒｔ−ブタノール及びメタノール の混合物中で、反応混合物の沸点において行われる。 Ｒ₂が基−（ＣＨ₂）_m−Ｏ−ＣＯ−Ｒ”₆を示し、Ｒ”₆が基−ＮＲ₉Ｒ₁₀を示し 、Ｒ₉が水素原子を示す式（ＩＩＩ）の化合物は、Ｒ、Ｒ₁及びＲ₃が式（ＩＩＩ ）におけると同一の意味を有し、Ｒ₁₇が基−（ＣＨ₂）_m−ＯＨを示す式（Ｘ）の 化合物をＲ₁₀が式（Ｉ）におけると同一の意味を有する式Ｒ₁₀ＮＣＯのイソシア ナートと反応させることによっても得ることができる。 この反応はテトラヒドロフランなどの不活性溶媒中で、２０℃近辺の温度にお いて、及び場合によりアルカリ金属メチレート（例えばナトリウム又はリチウム メチレート）の存在中で行われる。 イソシアナートは商業的に入手可能であるか、又はＲ．ＲＩＣＨＴＥＲ ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｓｙａｎａｔｅ ａｎｄ ｔｈ ｅｉｒ ｔｈｉｏ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ，Ｓ．ＰＡＴＡＩ，ｐａｒｔ ２， Ｗｉｌｅｙ Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９７７）により、及び実施例に記載の方法を 適用又は適合させることにより得ることができる。 Ｒ₂が基−（ＣＨ₂）_m−ＮＲ₉Ｒ₁₀を示す式（ＩＩＩ）の誘導体は、Ｒ₁₇ が基−（ＣＨ₂）_m−Ｏ−ＳＯ₂−ＣＨ₃を示す式（Ｘ）の誘導体への、Ｒ₉及びＲ_{1 0} が式（Ｉ）におけると同一の意味を有するアミンＨＮＲ₉Ｒ₁₀の反応により得る ことができる。 この反応は一般に大過剰のアミンの存在中で、０〜１０℃の温度において、あ るいはアミンヒドロクロリドが用いられる場合は塩素化溶媒中でトリアルキルア ミンの存在中において、２０℃から反応媒体の沸点の間の温度で行われる。 Ｒ₁₇が基−（ＣＨ₂）_m−Ｏ−ＳＯ₂−ＣＨ₃を示す式（Ｘ）の誘導体は、Ｒ₁₇が 基−（ＣＨ₂）_m−ＯＨを示す式（Ｘ）の対応する誘導体をメタンスルホニルクロ リドと反応させることにより得ることができる。 この反応は一般にアセトニトリル又はメチレンクロリドなどの不活性溶媒中で 、トリエチルアミンの存在中において、０℃から反応媒体の沸点の間の温度で行 われる。 Ｒ₂が基−（ＣＨ₂）_n−ＣＯ−Ｒ₆を示し、Ｒ₆がアルコキシ、シクロアルコキ シ又はシクルアルキルアルキルオキシ基を示す式（ＩＩＩ）の誘導体は、Ｒ₂が 基−（ＣＨ₂）_n−ＣＯ−Ｒ₆を示し、Ｒ₆がヒドロキシル基を示す対応する式（Ｉ ＩＩ）の誘導体のエステル化により得ることができる。 この反応はＲ₁₆がアルキル、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキル基を 示すアルコールＲ₁₆−ＯＨを用い、ピリジン中でトシルクロリドの存在中におい て０〜２５℃の温度で、あるいはＲ₁₅がベンジルオキシカルボニル基を示す場合 、酸媒体中で反応混合物の沸点において行うのが好ましい。 Ｒ₂が基−（ＣＨ₂）_n−ＣＯ−Ｒ₆を示し、Ｒ₆がヒドロキシル基を示 し、Ｒ₁₅がベンジルオキシカルボニル基を示し、ｎが１又は２に等しい式（ＩＩ Ｉ）の誘導体は、Ｒ₁₇が基−（ＣＨ₂）_n−ＣＮを示す式（Ｘ）の誘導体の加水分 解により得ることができる。 この反応は硫酸又は塩酸などの酸を用い、２０〜１００℃の温度で行われる。 Ｒ₁₇が基−（ＣＨ₂）_n−ＣＮを示し、ｎが１又は２に等しい式（Ｘ）の誘導体 は、Ｒ₁₇が基−（ＣＨ₂）_m−Ｏ−ＳＯ₂−ＣＨ₃を示す式（Ｘ）の誘導体へのシア ン化カリウムの反応により得ることができる。 この反応はアルコール、ジメチルホルムアミド又はジメチルスルホキシドなど の不活性溶媒中で、２５〜１００℃の温度において行うのが好ましい。 Ｒ₂が基−（ＣＨ₂）_n−ＣＯ−Ｒ₆を示し、Ｒ₆がフェニル基を示す式（ＩＩＩ ）の誘導体は、Ｒ₂が基−（ＣＨ₂）_n−ＣＯ−Ｒ₆を示し、Ｒ₆がアルコキシ基を 示す式（ＩＩＩ）の対応する誘導体の、フェニルマグネシウムブロミドとの反応 により得ることができる。 この反応はテトラヒドロフラン又はエチルエーテルなどの不活性溶媒中で、− ７０℃から反応混合物の沸点の間の温度で行うのが好ましい。 Ｒが不飽和ではなく、Ｒ₂が基−（ＣＨ₂）_n−ＣＯ−Ｒ₆を示し、Ｒ₆がフェニ ル基を示し、ｎが１又は２に等しい式（ＩＩＩ）の誘導体は、Ｒ₁₇が基−（ＣＨ₂ ）_n−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｃ₆Ｈ₅を示し、ここでｎは１又は２に等しい式（Ｘ）の対 応する誘導体の加水分解によっても得ることができる。 この反応は一般に酸媒体中で（例えば３Ｎ塩酸）、２５℃から反応媒体の沸点 の間の温度において行われる。 Ｒ₁₇が基−（ＣＨ₂）_n−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｃ₆Ｈ₅を示す式（Ｘ）の誘導体は、Ｒ₁₇ が基−（ＣＨ₂）_n−ＣＮを示す対応する式（Ｘ）の誘導体へのフェニルリチウ ムの作用により得ることができる。 この反応はテトラヒドロフラン又はエチルエーテルなどの不活性溶媒中で、０ 〜２５℃の温度において行われる。 Ｒ₂が場合により置換されていることができるオキサゾリニル基を示す式（Ｉ ＩＩ）の化合物は、場合により１つ又はそれ以上のアルキル基により置換されて いることができる２−アミノエタノールへの、Ｒ₂が基−（ＣＨ₂）_n−ＣＯ−Ｒ₆ を示し、ｎが０に等しく、Ｒ₆がヒドロキシル基を示す式（ＩＩＩ）の対応する 誘導体の反応により得ることができる。 この反応はトルエンなどの不活性溶媒中で、生成される水を除去しながら反応 媒体の沸点において行われる。 Ｒ₂が基−（ＣＨ₂）_n−ＣＯ−Ｒ₆を示し、Ｒ₆がヒドロキシル基を示し、ｎが ０に等しい式（ＩＩＩ）の化合物は、Ｒ₆がアルコキシ基を示す式（ＩＩＩ）の 対応する誘導体のけん化により得ることができる。 この反応はテトラヒドロフラン、メタノール又はジオキサン及び水などの不活 性溶媒中で、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム又は水酸化リチウムなどの塩基 の存在中において、０〜２５℃の温度で行われる。 Ｒ₂が３−アルキルオキサジアゾリル基を示す式（ＩＩＩ）の化合物は、Ｒ₂が 基−（ＣＨ₂）_n−ＣＯ−Ｒ₆を示し、ｎが０に等しく、Ｒ₆がアルコキシ基を示す 式（ＩＩＩ）の対応する誘導体の、アルキルアミドキシムへの反応により得るこ とができる。 この反応はテトラヒドロフランなどの不活性溶媒中で、水素化ナトリ ウムの存在中において、２５℃と反応媒体の沸点の間の温度で行われる。 Ｒ₂が鎖−（ＣＨ₂）_n−ＣＯ−Ｒ₆を示し、Ｒ₆が基−ＮＲ₉Ｒ₁₀を示す式（ＩＩ Ｉ）の誘導体は、Ｒ₂が鎖−（ＣＨ₂）_n−ＣＯ−Ｒ₆を示し、Ｒ₆がヒドロキシル 基を示す式（ＩＩＩ）の対応する誘導体又はその酸の反応性誘導体をアミンＨＮ −Ｒ₉Ｒ₁₀と反応させることにより製造することができる。 酸が用いられる場合、反応はカルボジイミド（例えばＮ，Ｎ’−ジシクロヘキ シルカルボジイミド）又はＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールなどのペプチド の化学で用いられる縮合剤の存在中において、エーテル（例えばテトラヒドロフ ラン、ジオキサン）、アミド（ジメチルホルムアミド）又は塩素化溶媒（例えば メチレンクロリド、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム）などの不活性溶媒 中で、０℃と反応混合物の還流温度の間の温度において行われる。 酸の反応性誘導体が用いられる場合、無水物、混合無水物又はエステル（酸の 活性化又は不活性化エステルから選ばれることができる）を反応させることがで きる。 その場合反応は有機媒体中で、場合により窒素性有機塩基（例えばトリアルキ ルアミン、ピリジン、１，８−ジアザビシクロ−［５．４．０］−７−ウンデセ ン又は１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］−５−ノネン）などの酸受容体の 存在中において、上記で挙げたような溶媒又はこれらの溶媒の混合物中で、０℃ と反応混合物の還流温度の間の温度で行うか、あるいは２相水−有機媒体中で、 アルカリ金属塩基もしくはアルカリ土類金属塩基（水酸化ナトリウム、水酸化カ リウム）又はアルカリ金属炭酸塩もしくは重炭酸塩又はアルカリ土類金属炭酸塩 もしくは重 炭酸塩の存在中において、０〜４０℃の温度で行う。 適宜置換されていることができるアニリンは商業的に入手可能である ｎｉｓｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ，Ｈｏｕｂｅｎ Ｗｅｉｌ，Ｂａｎｄ ＸＩ／１， ｐ３６０；Ｇ．Ｊ．ＥＳＳＥＬＥＮ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏ ｃ．，３６，３２２（１９１４）：Ｇ．ＡＤＲＩＡＮＴ ｅｔ ａｌ．，Ｂｕｌ ｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ．ＦＲ．１５１１（１９７０）；Ｗ．Ａ．ＪＡＣＯＢＳ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，３９，２４１８（１９１７）及 びＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，３９，１４３５（１９１７）により、ならび に実施例に記載の方法を適用又は適合させることにより得ることができる。 ｐが０に等しく、Ｒ₅がフェニル環が場合によりハロゲン原子ならびにアルキ ル、アルコキシ、アルキルチオ、トリフルオロメチル、ニトロ、アシル、シアノ 、スルファモイル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルコキシイミノア ルキル、アルコキシアミノカルボニル、−ａｌｋ−Ｏ−ＣＯ−ａｌｋ、−ＣＨ＝ ＣＨ−ａｌｋ’、−ａｌｋ−Ｏ−ａｌｋ、トリフルオロメチルスルホンアミド、 −ａｌｋ−ＳＯ₃Ｈ（塩の形態として）、−Ｏ−ａｌｋ−ＣＯＯＸ、−ＣＨ＝Ｃ Ｈ−ＣＯＯＸ、−ＣＯ−ＣＯＯＸ、−Ｓ−ａｌｋ−ＣＯＯＸ、−ＳＯ−ａｌｋ− ＣＯＯＸ、−ＳＯ₂−ａｌｋ−ＣＯＯＸ、−Ｏ−ＣＨ₂−ａｌｋ’−ＣＯＯＸ、− ＣＸ＝Ｎ−Ｏ−ａｌｋ−ＣＯＯＸ、−ａｌｋ−ＣＯＯＸ又は−ａｌｋ’−ＣＯＯ Ｘ基から選ばれる１つ又はそれ以上の置換基により置換されていることができる フェニルアミノ基を示し、ここでＸは水素原子以外である式（Ｉ）の化合物は、 フェニル環が場合によりハロゲン原子ならびに アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、トリフルオロメチル、ニトロ、アシル、 シアノ、スルファモイル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルコキシイ ミノアルキル、アルコキシアミノカルボニル、−ａｌｋ−Ｏ−ＣＯ−ａｌｋ、− ＣＨ＝ＣＨ−ａｌｋ’、−ａｌｋ−Ｏ−ａｌｋ、トリフルオロメチルスルホンア ミド、−ａｌｋ−ＳＯ₃Ｈ（塩の形態として）、−Ｏ−ａｌｋ−ＣＯＯＸ、−Ｃ Ｈ＝ＣＨ−ＣＯＯＸ、−ＣＯ−ＣＯＯＸ、−Ｓ−ａｌｋ−ＣＯＯＸ、−ＳＯ−ａ ｌｋ−ＣＯＯＸ、−ＳＯ₂−ａｌｋ−ＣＯＯＸ、−Ｏ−ＣＨ₂−ａｌｋ’−ＣＯＯ Ｘ、−ＣＸ＝Ｎ−Ｏ−ａｌｋ−ＣＯＯＸ、−ａｌｋ−ＣＯＯＸ又は−ａｌｋ’− ＣＯＯＸ基から選ばれる１つ又はそれ以上の置換基により置換されていることが でき、ここでＸが水素原子以外であるフェニルイソシアナートへの式（ＩＩ）の 誘導体の反応によっても製造することができる。 この反応は一般にテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、塩素化溶媒（ 例えばクロロホルム、１，２−ジクロロエタン）又は芳香族溶媒（例えばベンゼ ン、トルエン）などの不活性溶媒中で、１０℃と溶媒の沸点の間の温度において 行われる。 フェニルイソシアナートは商業的に入手可能であるか、あるいはＲ．ＲＩＣＨ ＴＥＲ ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃｙａｎａｔｅ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ ｔｈｉｏ ｄｅｒｉｖａｔｉｔｅｓ，Ｓ．ＰＡＴＡＩ，ｐ ａｒｔ２，Ｗｉｌｅｙ Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９７７）により、及び実施例に記 載の方法を適用又は適合させることにより得ることができる。 ｐが０に等しく、Ｒ₅が場合により置換されていることができるフェニル基あ るいはナフチル、インドリル又はキノリル基を示す式（Ｉ）の 化合物は、Ｒ₅が上記と同一の意味を有する式ＨＯＯＣ−Ｒ₅の酸又はこの酸の反 応性誘導体への式（ＩＩ）の誘導体の反応により製造することができる。 酸が用いられる場合、反応はカルボジイミド（例えばＮ，Ｎ’−ジシクロヘキ シルカルボジイミド）又はＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールなどのペプチド の化学で用いられる縮合剤の存在中において、エーテル（例えばテトラヒドロフ ラン、ジオキサン）、アミド（ジメチルホルムアミド）又は塩素化溶媒（例えば メチレンクロリド、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム）などの不活性溶媒 中で、０℃と反応混合物の還流温度の間の温度において行われる。 酸の反応性誘導体が用いられる場合、無水物、混合無水物又はエステル（酸の 活性化又は不活性化エステルから選ばれることができる）を反応させることがで きる。 その場合反応は有機媒体中で、場合により窒素性有機塩基（例えばトリアルキ ルアミン、ピリジン、１，８−ジアザビシクロ−［５．４．０−７−ウンデセン 又は１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］−５−ノネン）などの酸受容体の存 在中において、上記で挙げたような溶媒又はこれらの溶媒の混合物中で、０℃と 反応混合物の還流温度の間の温度で行うか、あるいは２相水−有機媒体中で、ア ルカリ金属塩基（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム）又はアルカリ土類金属塩 基、あるいはアルカリ金属炭酸塩もしくは重炭酸塩又はアルカリ土類金属炭酸塩 もしくは重炭酸塩の存在中において、０〜４０℃の温度で行う。 ｐが０に等しく、Ｒ₅がフェニル環がカルボキシル、−ａｌｋ−ＣＯＯＨ、Ｏ −ａｌｋ−ＣＯＯＨ、−ａｌｋ’−ＣＯＯＨ、−ＣＨ＝ＣＨ− ＣＯＯＨ、−ＣＯ−ＣＯＯＨ、−Ｓ−ａｌｋ−ＣＯＯＨ、−ＳＯ−ａｌｋ−ＣＯ ＯＨ、−ＳＯ₂−ａｌｋ−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝ＮＯＨ）−ＣＯＯＨ、−Ｏ−ＣＨ₂ −ａｌｋ’−ＣＯＯＨ又は−ＣＸ＝Ｎ−Ｏ−ａｌｋ−ＣＯＯＨ基により置換され たフェニルアミノ基を示し、及び／又はＲ₂が鎖−（ＣＨ₂）_n−ＣＯＯＨを示す 式（Ｉ）の化合物は、対応する式（Ｉ）のエステルの加水分解、あるいは場合に より水添分解によっても製造することができる。 アルキル又はフェニルアルキルエステルが用いられる場合、テトラヒドロフラ ン、メタノール、ジオキサン、水又はこれらの溶媒の混合物などの不活性溶媒中 で２０℃〜４０℃の温度において水酸化ナトリウム、水酸化カリウム又は水酸化 リチウムなどの塩基を用いた加水分解を行うのが有利である。トリメチルシリル エチルエステルが用いられる場合、テトラブチルアンモニウムフルオリドなどの フルオリドを用い、１０〜４０℃の温度においてテトラヒドロフランなどの不活 性溶媒中で処理するのが有利である。フェニルアルキルエステルが用いられる場 合、メタノール又は酢酸エチルなどの溶媒中で、活性炭担持パラジウムなどの触 媒の存在中において水素又は蟻酸アンモニウムを用いた水添分解を行うのもおそ らく有利である。ｔｅｒｔ−ブチルエステルが用いられる場合、三フッ化酢酸な どの酸を用いて加水分解を行うのが有利である。 トリメチルシリルエチルエステルはＨ．ＧＥＲＬＡＣＨ，Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ ．Ａｃｔａ．６０，３０３９（１９７７）により記載の方法を適用又は適合させ ることにより得ることができる。 ｐが０に等しく、Ｒ₅がフェニル環がヒドロキシイミノアルキル又はアルコキ シイミノアルキル基により置換されたフェニルアミノ基を示す 式（Ｉ）の化合物は、式： Ｈ₂Ｎ−ＯＲ₁₈ （ＸＩ） ［式中、Ｒ₁₈は水素原子又はアルキル基を示す］ の誘導体への式（Ｉ）の対応するアシル化誘導体の反応によっても製造すること ができる。 この反応は一般にアルコール（例えばメタノール、エタノール）、水又はこれ らの溶媒の混合物などの不活性溶媒中で、溶媒の沸点において、場合によりピリ ジンなどの塩基の存在中で行われる。 ｐが０に等しく、Ｒ₂が鎖−（ＣＨ₂）_n−ＣＯ−Ｒ₆を示し、ｎが０に等しく、 Ｒ₆がアルコキシ、シクロアルキルオキシ又はシクロアルキルアルキルオキシ基 を示し、Ｒ₅が場合により置換されていることができるフェニル基、ナフチル、 インドリル又はキノリル基、あるいはフェニル環が場合によりハロゲン原子なら びにアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、トリフルオロメチル、ニトロ、アシ ル、シアノ、スルファモイル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルコキ シイミノアルキル、アルコキシアミノカルボニル、−ａｌｋ−Ｏ−ＣＯ−ａｌｋ 、−ＣＨ＝ＣＨ−ａｌｋ’、−ａｌｋ−Ｏ−ａｌｋ、トリフルオロメチルスルホ ンアミド、−ａｌｋ−ＳＯ₃Ｈ（塩の形態として）、−Ｏ−ａｌｋ−ＣＯＯＸ、 −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＸ、−ＣＯ−ＣＯＯＸ、−Ｓ−ａｌｋ−ＣＯＯＸ、−ＳＯ −ａｌｋ−ＣＯＯＸ、−ＳＯ₂−ａｌｋ−ＣＯＯＸ、−Ｏ−ＣＨ₂−ａｌｋ’−Ｃ ＯＯＸ、−ＣＸ＝Ｎ−Ｏ−ａｌｋ−ＣＯＯＸ、−ａｌｋ−ＣＯＯＸ又は−ａｌｋ ’−ＣＯＯＸ基から選ばれる１つ又はそれ以上の置換基により置換されているこ とができ、ここでＸが水素原子以外であるフェニルアミノ基を示す式（Ｉ）の化 合物は、式： ［式中、Ｒ₅は上記と同一の意味を有し、Ｒ₄は式（Ｉ）におけると同一の意味を 有する］ の酸又はこの酸の反応性誘導体に式（ＩＶ）の誘導体を作用させることによって も製造することができる。 この反応はカルボジイミドなどのペプチドの化学で用いられる縮合剤の存在中 で、アセトニトリル、テトラヒドロフラン又は塩素化溶媒などの溶媒中で、ある いはジクロロメタン中のチオニルクロリドを用いて、１０℃と溶媒の沸点の間の 温度において行うのが好ましい。 式（ＸＩＩ）の酸はＪ．Ｒ．ＪＯＨＮＳＯＮ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈ ｅｍ．Ｓｏｃ．，６９，２３７０（１９４７）により記載の方法を適用又は適合 させることにより、あるいはＲ₅がフェニル環が場合によりハロゲン原子ならび にアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、トリフルオロメチル、ニトロ、アシル 、シアノ、スルファモイル、アルコキシカルボニル、トルフルオロメチルスルホ ンアミド、カルバモイル、アルコキシイミノアルキル、アルコキシアミノカルボ ニル、−ａｌｋ−Ｏ−ＣＯ−ａｌｋ、−ＣＨ＝ＣＨ−ａｌｋ’、−ａｌｋ−Ｏ− ａｌｋ、トリフルオロメチルスルホンアミド、−ａｌｋ−ＳＯ₃Ｈ（塩の形態と して）、−Ｏ−ａｌｋ−ＣＯＯＸ、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＸ、−ＣＯ−ＣＯＯＸ 、−Ｓ−ａｌｋ−ＣＯＯＸ、−ＳＯ−ａｌｋ−ＣＯＯＸ、−ＳＯ₂−ａｌｋ−Ｃ ＯＯＸ、−Ｏ−ＣＨ₂−ａｌｋ’−ＣＯＯＸ、−ＣＸ＝Ｎ−Ｏ−ａｌｋ−ＣＯＯ Ｘ、−ａｌｋ−ＣＯＯＸ又は−ａｌｋ’−ＣＯＯＸ基から選ばれる１つ又はそれ 以上の置換基により置換されているこ とができ、ここでＸが水素原子以外であるフェニルアミノ基を示す場合、式： ［式中、Ｒ₄は式（Ｉ）におけると同一の意味を有する］ の誘導体に、フェニル環が場合によりハロゲン原子ならびにアルキル、アルコキ シ、アルキルチオ、トリフルオロメチル、ニトロ、アシル、シアノ、スルファモ イル、アルコキシカルボニル、トルフルオロメチルスルホンアミド、カルバモイ ル、アルコキシイミノアルキル、アルコキシアミノカルボニル、−ａｌｋ−Ｏ− ＣＯ−ａｌｋ、−ＣＨ＝ＣＨ−ａｌｋ’、−ａｌｋ−Ｏ−ａｌｋ、トリフルオロ メチルスルホンアミド、−ａｌｋ−ＳＯ₃Ｈ（塩の形態として）、−Ｏ−ａｌｋ −ＣＯＯＸ、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＸ、−ＣＯ−ＣＯＯＸ、−Ｓ−ａｌｋ−ＣＯ ＯＸ、−ＳＯ−ａｌｋ−ＣＯＯＸ、−ＳＯ₂−ａｌｋ−ＣＯＯＸ、−Ｏ−ＣＨ₂− ａｌｋ’−ＣＯＯＸ、−ＣＸ＝Ｎ−Ｏ−ａｌｋ−ＣＯＯＸ、−ａｌｋ−ＣＯＯＸ 又は−ａｌｋ’−ＣＯＯＸ基から選ばれる１つ又はそれ以上の置換基により置換 されていることができ、ここでＸが水素原子以外であるフェニルイソシアナート を作用させることにより得ることができる。 この反応は一般に水溶液中で、アルカリ金属重炭酸塩などの塩基の存在中にお いて、又はジオキサン水溶液中で、２０℃近辺の温度において行われる。 ｐが０に等しく、Ｒが飽和シクロアルキル基又は飽和ポリシクロアルキル基を 示す式（Ｉ）の化合物は、対応する式（Ｉ）の不飽和誘導体の水添により製造す ることができる。 この反応は水素又は蟻酸アンモニウムを用い、活性炭担持パラジウムなどの触 媒の存在中で、メタノール又は酢酸エチルなどの不活性溶媒中において、２５℃ と反応媒体の沸点の間の温度で行われる。 ｐが１又は２に等しい式（Ｉ）の化合物はｐが０に等しい対応する式（Ｉ）の 化合物の酸化により製造することができ、他の基及び他の置換基は反応の条件に 非感受性であるように選ばれると理解される。 この酸化は一般にＡｌｄｒｉｃｈにより販売されるＯｘｏｎｅ^R（カリウムパ ーオキシモノサルフェート）を用い、メタノールなどのアルコール、又はメタノ ール／水混合物中で、２５℃近辺の温度において行われる。 当該技術分野における熟練者の場合、上記の本発明の方法を行うために［脱文 ］、Ｔ．Ｗ．ＧＲＥＥＮＥ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｇｒｏｕｐ ｉｎ ｏｒｇ ａｎｉｃ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｎ ｅｗ Ｙｏｒｋにより記載されているもののようなアミン、アルコール、酸又は ケトン官能基を保護する基を導入して副反応を避けることが必要であり得ること が理解される。例えばアミン官能基はｔｅｒｔ−ブチル又はメチルカルバメート の形態で保護し、次いで本発明の方法が行われた後にヨウドトリメチルシランを 用いて再生することができ、あるいはベンジルカルバメートの形態で保護し、次 いで水添により再生することができる。アルコール官能基は、例えばベンゾエー トの形態で保護し、次いで本発明の方法が行われた後にアルカリ性媒体中におけ る加水分解により再生することができる。ケトン官能基は１，３−ジオキソラン の形態で保護し、次いで塩酸／酢酸混合物を用いて再生することができる。 少なくとも１つの不斉部位を含む式（Ｉ）の化合物のエナンチオマーは、例え ばキラルカラム上のクロマトグラフィーによるラセミ体の分割により、又はキラ ル前駆体からの合成により得ることができる。 式（Ｉ）の化合物は通常の既知の方法により、例えば結晶化、クロマトグラフ ィー又は抽出により精製することができる。 塩基性残基を有する式（Ｉ）の化合物は場合により、アルコール、ケトン、エ ーテル又は塩素化溶媒などの有機溶媒中で無機又は有機酸の反応によりそのよう な酸との付加塩に変換することができる。 酸残基を有する式（Ｉ）の化合物は、それ自体既知の方法に従って金属塩又は 窒素性塩基との付加塩に変換することができる。これらの塩は溶媒中において金 属−含有塩基（例えばアルカリ金属又はアルカリ土類金属を含む）、アンモニア 、アミン又はアミン塩を式（Ｉ）の化合物に反応させることにより得ることがで きる。形成される塩は通常の方法により分離される。 これらの塩も本発明の一部を成す。 製薬学的に許容し得る塩の例として無機又は有機酸との付加塩（例えば酢酸塩 、プロピオン酸塩、メタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、テオフィリン酢酸塩 、サリチル酸塩、メチレンビス（β−ヒドロキシナフトン酸塩、塩酸塩、硫酸塩 、硝酸塩及びリン酸塩）、アルカリ金属（ナトリウム、カリウム、リチウム）又 はアルカリ土類金属（カルシウム、マグネシウム）との塩、アンモニウム塩及び 窒素性塩基（エタノールアミン、トリメチルアミン、メチルアミン、ベンジルア ミン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミン、コリン、アルギニン、ロイシン、 リシン、Ｎ−メチルグルカミン）との塩を挙げることができる。 式（Ｉ）の化合物は有利な薬理学的性質を示す。これらの化合物はコレシスト キニン（ＣＣＫ）レセプター及びガストリンレセプターへの強い親和力を有し、 従って神経系及び胃腸系に影響を与えるＣＣＫ及びガストリンと結び付いた疾患 の処置及び予防において有用である。 かくしてこれらの化合物は精神病、不安疾患（ａｎｘｉｅｔｙ ｄｉｓｏｒｄ ｅｒｓ）、うつ病、神経退化（ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ）、パニッ ク発作（ｐａｎｉｃ ａｔｔａｃｋｓ）、パーキンソン病、遅延性運動異常症（ ｔａｒｄｉｖｅ ｄｙｓｋｉｎｅｓｉａ）、大腸過敏症症候群、急性膵炎、潰瘍 、腸運動の異常及びある種のＣＣＫ−感受性腫瘍の処置又は予防のために、食欲 調節剤として、慢性処置ならびにアルコール及び医薬品の乱用の離脱（ｗｉｔｈ ｄｒａｗａｌ）において、ならびに目の瞳孔の収縮剤（ｃｏｎｓｔｒｉｃｔｏｒ ）として用いることができる。 これらの化合物は麻薬及び非麻薬医薬品の鎮痛活性への相乗効果も有する。さ らにこれらはそれ自身で鎮痛効果を有することができる。 さらに、ＣＣＫレセプターに対する強い親和力を有する化合物は記銘に関する 容量を修正する。結局これらの化合物は記憶疾患において有効であり得る。 式（Ｉ）の化合物のＣＣＫレセプターに対する親和力は、大脳皮質及び膵臓に おいてＡ．ＳＡＩＴＯ ｅｔ ａｌ．（Ｊ．Ｎｅｕｒｏ．Ｃｈｅｍ．，３７，４ ８３−４９０（１９８１））の方法に基づく方法に従って決定された。 これらの試験において、式（Ｉ）の化合物のＩＣ₅₀は一般に１０００ｎＭ以下 であった。 さらに中枢ＣＣＫレセプターを認識する生成物は胃腸管のガストリンレセプタ ーに関して類似の特異性を有することが知られている（ＢＯＣＫ ｅｔ ａｌ. ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ.，３２，１６−２３（１９８９）；ＲＥＹＦＥＬＤ ｅｔ ａｌ.，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ.，２４０，Ｇ２５５−２６６（１９８ １）；ＢＥＩＮＦＥＬＤ ｅｔ ａｌ.，Ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅｓ，３，４ １１−４２７（１９８３））。 式（Ｉ）の化合物は低い毒性を示す。それらのＬＤ₅₀は一般にマウスにおいて 皮下経路を介して４０ｍｇ／ｋｇより高い。 式（Ｉ）の好ましい化合物はＲが炭素数が１〜１２の非分枝鎖状もしくは分枝 鎖状アルキル基、炭素数が３〜１２であり、場合により一置換されていることが できるシクロアルキル基、炭素数が６〜１２であり、場合により一もしくは多置 換されていることができるポリシクロアルキル基、場合によりシロゲン原子及び アルキル、−ａｌｋ−ＣＯＯＸ及びカルボキシル基から選ばれる１つ又はそれ以 上の置換基により置換されていることができるフェニルアルキル又はフェニル基 を示し、Ｒ₁が水素原子を示し、Ｒ₂が鎖−（ＣＨ₂）_n−ＣＯ−Ｒ₆を示し、Ｒ₃が 水素原子を示し、Ｒ₄が水素原子を示し、Ｒ₅がフェニル環がアルキル、−ａｌｋ −ＣＯＯＸ又はカルボキシル基により置換されたフェニルアミノ基を示す化合物 である。 以下の化合物が特に重要である： −（４Ｒ）−３−｛３−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−シク ロヘキシル−３−チアゾリジニル）−２−オキソエチル］ウレイド｝フェニル酢 酸、 −（４Ｒ）−３−｛２−［３−（３−メチルフェニル）ウレイド］−ア セチル｝−２−ベンジル−４−チアゾリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、 −（４Ｒ）−３−｛３−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−ベン ジル−３−チアゾリジニル）−２−オキソエチル］ウレイド｝フェニル酢酸、 −（２Ｒ，４Ｒ）−３−［３−｛２−［４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２ −（（ＲＳ）−１，２，３，６−テトラヒドロ−１−フェニル）−３−チアゾリ ジニル］−２−オキソエチル｝ウレイド］フェニル酢酸、 −（４Ｒ）−３−［３−｛２−［４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−［（ ２ＲＳ）−５−ノルボルネン−２−イル］−３−チアゾリジニル］−２−オキソ エチル｝ウレイド］フェニル酢酸、 −（４Ｒ）−３−［３−｛２−［４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−［（ ２ＲＳ）−５−ノルボルネン−２−イル］−３−チアゾリジニル］−２−オキソ エチル｝ウレイド］フェニル酢酸メチル、 −（４Ｒ）−３−［３−｛２−［４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−［（ ２ＲＳ）−５−ノルボルネン−２−イル］−３−チアゾリジニル］−２−オキソ エチル｝ウレイド］フェニル酢酸、 −（４Ｒ）−３−［３−｛２−［４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（（ ２ＲＳ）−２−ノルボルニル）−３−チアゾリジニル］−２−オキソエチル｝ウ レイド］フェニル酢酸、 −（４Ｒ）−３−｛２−［３−（３−メチルフェニル）ウレイド］−アセチル｝ −２−［（ＲＳ）−５−ノルボルネン−２−イル］チアゾリジンカルボン酸ｔｅ ｒｔ−ブチル、 −（４Ｒ）−３−｛３−２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２ −ｔｅｒｔ−ブチル−３−チアゾリジニル）−２−オキソエチル］ウレイド｝フ ェニル酢酸、 −（Ｓ）−３−｛３−［２−（（４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２− ブチル−３−チアゾリジニル）−２−オキソエチル］ウレイド｝フェニルプロピ オン酸、 −（４Ｒ）−３−｛２−［３−（３−メチルフェニル）ウレイド］−アセチル｝ −２−ブチル−４−チアゾリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、−（４Ｒ）−３ −｛３−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−ブチル−３−チアゾ リジニル）−２−オキソエチル］ウレイド｝安息香酸、 −（２Ｒ，４Ｒ）−３−｛２−［３−（３−メチルフェニル）ウレイド］−アセ チル｝−２−（（ＲＳ）−１，２，３，６−テドヒドロ−１−フェニル）−４− チアゾリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、 −（２Ｒ，４Ｒ）−３−［３−｛２−［４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２ −（２−フェニルフェニル）−３−チアゾリジニル］−２−オキソエチル｝ウレ イド］フェニル酢酸、 −（２Ｒ，４Ｒ）−３−｛２−［３−（３−メチルフェニル）ウレイド］−アセ チル｝−２−（２−フェニルフェニル）−４−チアゾリジンカルボン酸ｔｅｒｔ −ブチル、 −（Ｓ）−３−［［３−｛２−［（２Ｒ，４ＲＳ）−４−カルボキシ−１−２− （２−フルオロフェニル）−３−チアゾリジニル］−２−オキソエチル｝ウレイ ド］−２−フェニルプロピオン酸、 それらの異性体、それらの異性体の混合物及びそれらの塩。 以下の実施例は本発明を制限することなく例示するものである。 実施例１ 不活性雰囲気下で２．０ｇの（４Ｒ）−３−｛３−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブ トキシカルボニル−２−シクロヘキシル−３−チアゾリジニル）−２−オキソエ チル］−ウレイド｝フェニル酢酸ベンジル（異性体Ａ）、１．７ｇの蟻酸アンモ ニウム及び２．０ｇの活性炭担持パラジウム（１０％Ｐｄ）を含む丸底フラスコ に３０ｃｍ³のメタノールをゆっくり加える。反応媒体を２時間加熱還流し、次 いで２５℃近辺の温度に冷却する。触媒を濾過により分離し、濾液を減圧下にお いて４０℃で濃縮乾燥する。得られる残留物を２５ｃｍ³の０．１Ｎ水酸化ナト リウム水溶液に溶解し、１０ｃｍ³のジエチルエーテルで２回洗浄する。１Ｎの 硫酸水溶液を加えることにより水相をｐＨ２とする。沈澱する生成物を濾過によ り分離し、１０ｃｍ³の水で２回洗浄し、空気中で乾燥する。それにより１．０ ｇの（４Ｒ）−３−｛３−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−シ クロヘキシル−３−チアゾリジニル）−２−オキソエチル］−ウレイド｝フェニ ル酢酸（異性体Ａ）、融点１１５℃、が得られる；［α］²⁵ _D＝−３２．９゜± １．２゜（Ｃ％＝１．２；ＤＭＦ）。ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ｐｐｍにおけるδ 、ＤＭＳＯ−ｄ₆＋２滴のＣＤ₃ＣＯＯＤ）。２種の回転異性体の７５：２５の割 合の混合物が観察される。０．７０〜２．００（ｍｔ，１１Ｈ，シクロヘキシル の−ＣＨ−及び−ＣＨ₂−）、１．３８及び１．４７（２ｓ，合計９Ｈ，−Ｃ（ ＣＨ₃）₃）、３．３４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，優勢の回転異性体のＳ−ＣＨ₂− ）、３．０７及び３．４９（２ｍｔ、存在量の少ない回転異性体の−Ｓ−ＣＨ₂ −）、３．４７（ｓ，２Ｈ，Ａｒ−ＣＨ₂−ＣＯＯ−）、４．００及び４．１０ （２ＡＢ、Ｊ＝１７．０Ｈｚ，２Ｈ，Ｎ−ＣＨ₂ −ＣＯ−）、４．６９（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，存在量の少ない回転異性体のＮ− ＣＨ−ＣＯ−）、５．０３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，存在量の少ない回転異性体の −Ｎ−ＣＨ−Ｓ）、５．０９（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，優勢の回転異性体のＮ−Ｃ Ｈ−ＣＯ−）、５．２４（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ、優勢の回転異性体のＮ−ＣＨ− Ｓ）、６．７８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、優勢の回転異性体のＡｒ−ＮＨ−ＣＯ −の４位のＨ）、６．８６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，存在量の少ない回転異性体の Ａｒ−ＮＨ−ＣＯ−の４位のＨ）、７．１５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ −ＮＨ−ＣＯ−の５位のＨ）、７．１５〜７．４５（ｍｔ，Ａｒ−ＮＨ−ＣＯ− の２Ｈ）。Ａ （４Ｒ）−３−｛３−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−シ クロヘキシル−３−チアゾリジニル）−２−オキソエチル］−ウレイド｝フェニ ル酢酸ベンジル（異性体Ａ）は以下の方法で製造することができる：１０ｃｍ³ のクロロホルムに溶解した１．１ｇの３−イソシアナートフェニル酢酸ベンジル を２５℃近辺の温度で２５ｃｍ³のクロロホルム中の１．３８ｇの（４Ｒ）−３ −（２−アミノアセチル）−２−シクロヘキシル−４−チアゾリジンカルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（異性体Ａ）の溶液に加える。反応混合物を２５℃近辺の温度 で１２時間撹拌し、次いで減圧下において３５℃で濃縮乾燥する。得られる粗生 成物をシリカ上のクロマトグラフィーにより精製する［溶離剤：酢酸エチル／シ クロヘキサン（体積により４０：６０）］。期待の生成物を含む画分をプールし 、減圧下において４０℃で濃縮乾燥する。それにより２．１ｇの（４Ｒ）−３− ｛３−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−シクロヘキシル−３− チアゾリジニル）−２−オキソエチ ル］−ウレイド｝フェニル酢酸ベンジル（異性体Ａ）が黄色の油の形態で得られ 、それをさらに処理することなく次の合成で用いる。Ｂ （４Ｒ）−３−（２−アミノアセチル）−２−シクロヘキシル−４−チアゾ リジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（異性体Ａ）は以下の方法で製造することが できる：０．８ｃｍ³のヨウドトリメチルシランを２５℃近辺の温度で２５ｃｍ³ のクロロホルム中の２．１４ｇの（４Ｒ）−３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカル ボニルアミノアセチル）−２−シクロヘキシル−４−チアゾリジンカルボン酸ｔ ｅｒｔ−ブチル（異性体Ａ）の溶液に滴下する。反応媒体を２５℃近辺の温度で ３時間撹拌し、次いで５０ｃｍ³の水を加える。沈降が起こった後に水相を分離 し、１０ｃｍ³のクロロホルムで２回抽出する。合わせた有機相を５０ｃｍ³の水 、５０ｃｍ³の炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、及び５０ｃｍ³の塩化ナトリウム 飽和水溶液で連続的に洗浄し、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下にお いて４０℃で濃縮乾燥する。それにより１．３８ｇの（４Ｒ）−３−（２−アミ ノアセチル）−２−シクロヘキシル−４−チアゾリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブ チル（異性体Ａ）が黄色の油の形態で得られ、それをさらに処理することなく次 の合成で用いる。Ｃ （４Ｒ）−３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノアセチル）−２ −シクロヘキシル−４−チアゾリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（異性体Ａ） は以下の方法で製造することができる：７５ｃｍ³のテトラヒドロフラン中の８ ．０ｇのＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドの溶液を０℃近辺の温度に 保たれた１００ｃｍ³のテトラヒドロフラン中の１０．６ｇの（２ＲＳ，４Ｒ） −２−シクロヘキシル−４−チアゾリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル及び６． ８ｇの２−ｔｅｒ ｔ−ブトキシカルボニルアミノ酢酸の溶液に３０分かけて加える。反応媒体を２ ５℃近辺の温度とし、次いで１６時間撹拌する。不溶性の生成物を濾過により分 離し、２０ｃｍ³のアセトニトリルで３回洗浄する。濾液を減圧下において４０ ℃で濃縮乾燥する。得られる粗生成物をシリカ上のクロマトグラフィーにより精 製する［溶離剤：メチレンクロリド／メタノール（体積により９８：２）］。期 待の生成物を含む画分をプールし、減圧下において４０℃で濃縮乾燥する。それ により９．７ｇの（４Ｒ）−３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノア セチル）−２−シクロヘキシル−４−チアゾリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル （異性体Ａ）が黄色の油の形態で得られ、それをさらに処理することなく次の合 成に用いる。Ｄ （２ＲＳ，４Ｒ）−２−シクロヘキシル−４−チアゾリジンカルボン酸ｔｅ ｒｔ−ブチルは以下の方法で製造することができる：５℃近辺の温度に冷却され た１２５ｃｍ³のクロロホルム中の１２．４ｇの（２ＲＳ，４Ｒ）−２−シクロ ヘキシル−４−チアゾリジンカルボン酸の懸濁液に３．０ｃｍ³の濃硫酸を滴下 する。反応媒体の温度を５℃近辺に保ちながら、反応媒体をイソブテンで２時間 飽和させる。温度を２０℃近辺に戻した後、撹拌を１２時間続ける。反応媒体を ２００ｃｍ³の炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で処理する。沈降が起こった後に 有機相を分離し、水相を１００ｃｍ³のクロロホルムで２回抽出する。合わせた 有機相を１００ｃｍ³の水及び１００ｃｍ³の塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し 、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下において４０℃で濃縮乾燥する。それに より１０．６ｇの（２ＲＳ，４Ｒ）−２−シクロヘキシル−４−チアゾリジンカ ルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルが黄色の油の形態 で得られ、それをさらに処理することなく次の合成に用いる。Ｅ （２ＲＳ，４Ｒ）−２−シクロヘキシル−４−チアゾリジンカルボン酸は以 下の方法で製造することができる：７．０ｇのシクロヘキシルカルボキシアルデ ヒドを５０℃近辺の温度において１００ｃｍ³のエタノール中の７．２６ｇのＬ −システインの懸濁液に加える。反応媒体を３時間加熱還流する。２５℃近辺の 温度に冷却した後、不溶性の生成物を濾過により分離し、５０ｃｍ³のエタノー ルで２回、及び５０ｃｍ³のジエチルエーテルで２回、連続的に洗浄する。それ により１２．４ｇの（２ＲＳ，４Ｒ）−２−シクロヘキシル−４−チアゾリジン カルボン酸、融点２４８℃、が得られる。Ｆ ３−イソシアナートフェニル酢酸ベンジルは以下の方法で製造することがで きる：４０ｃｍ³のトルエン中の５．０ｇの３−アミノフェニル酢酸ベンジルの 溶液を−３０℃近辺の温度で２．６ｃｍ³のトリクロロメチルクロロホルメート 及び７５ｃｍ³のトルエンの混合物中の０．５ｇの活性炭の懸濁液に１５分かけ て加える。反応混合物を２０℃近辺の温度で２時間撹拌し、次いで３時間加熱還 流する。２５℃近辺の温度に冷却した後、反応媒体に窒素を泡立てることにより それをガス抜きし、触媒を濾過により分離し、濾液を減圧下において４０℃で濃 縮乾燥する。それにより６．０ｇの３−イソシアナートフェニル酢酸ベンジルが 黄色の油の形態で得られ、それをさらに処理することなく次の合成で用いる。Ｇ ３−アミノフェニル酢酸ベンジルは以下の方法で製造することができる：２ ６５ｇの塩化アンモニウム及び１３０ｇの亜鉛粉末を１２５ｃｍ³のエタノール 及び１３００ｃｍ³の水中の２８ｇの３−ニトロフェニル酢酸ベンジルの混合物 に加える。反応媒体を１時間加熱還流し、次い で１０℃近辺の温度に冷却する。不溶性の塩を濾過により分離し、濾液を５００ ｃｍ³のジエチルエーテルで３回抽出する。集めた有機相を１００ｃｍ³の水及び ２００ｃｍ³の塩化ナトリウム飽和水溶液で連続的に洗浄する。それにより硫酸 マグネシウム上で乾燥し、減圧下で濃縮乾燥した後、２０．５ｇの３−アミノフ ェニル酢酸ベンジルが黄色の油の形態で得られ、それをさらに処理することなく 次の合成で用いる。Ｈ ３−ニトロフェニル酢酸ベンジルは以下の方法で製造することができる：１ ０．３ｃｍ³のオキザリルジクロリドを２００ｃｍ³の１，２−ジクロロエタン中 に２１．０ｇの３−ニトロフェニル酢酸及び０．５ｃｍ³のジチルホルムアミド を含む混合物にゆっくり加える。反応媒体を２５℃近辺の温度で３時間撹拌し、 次いで１２．５ｇのベンジルアルコールを加える。同温度で撹拌を１２時間続け 、次いで反応媒体を１００ｃｍ³の炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で２回、１０ ０ｃｍ³の水及び１００ｃｍ³の塩化ナトリウム飽和水溶液で連続的に洗浄する。 集めた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下において４０℃で濃縮乾燥 する。得られる残留物をシリカ上のクロマトグラフィーにより精製する［溶離剤 ：酢酸エチル／シクロヘキサン（体積により３０：７０）］。期待の生成物を含 む画分をプールし、減圧下において４℃で濃縮乾燥する。それにより２８．０ｇ の３−ニトロフェニル酢酸ベンジルが黄色の油の形態で得られ、それをさらに処 理することなく次の合成で用いる。 実施例２ 方法は、３．４ｇの（４Ｒ）−３−（２−アミノアセチル）−２−ベンジル− ４−チアゾリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（異性体Ａ）及び１．３ｇの３− メチルフェニルイソシアナートを用いて出発する以外 は実施例１Ａに記載の方法と同様である。得られる粗生成物はシリカ上のクロマ トグラフィーにより精製する［溶離剤：酢酸エチル／シクロヘキサン（体積によ り３０：７０）］。期待の生成物を含む画分をプールし、減圧下において４０℃ で濃縮乾燥する。それによりジエチルエーテル中で結晶化した後、０．３４ｇの （４Ｒ）−３−｛２−［３−（３−メチルフェニル）−ウレイド］アセチル｝− ２−ベンジル−４−チアゾリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（異性体Ａ）、融 点１０４℃、が得られる；［α］²⁵ _D＝−１０７．３゜±１．５゜（Ｃ％＝０． ６１；ＣＨ₃ＯＨ）。 ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ｐｐｍにおけるδ，ＤＭＳＯ−ｄ₆，４０３Ｋ）。１． ５５（１ｓ，９Ｈ，−Ｃ（ＣＨ₃）₃）、２．２９（ｓ，３Ｈ，Ａｒ−ＣＨ₃）、 ２．９０（ｄｄ，Ｊ＝１４．０及び８．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｐｈ−ＣＨ₂の１Ｈ）、 ３．３８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ，Ｓ−ＣＨ₂−）、３．５３（ｄｄ，Ｊ＝ １４．０及び４．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｐｈ−ＣＨ₂の１Ｈ）、３．９５及び４．０５ （２ｄｄ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ及び５．０Ｈｚ，２Ｈ，Ｎ−ＣＨ₂−ＣＯ−）、５ ．０２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ，−Ｎ−ＣＨ−ＣＯ−）、５．５２（ｄｄ， Ｊ＝８．５Ｈｚ及び４．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｎ−ＣＨ−Ｓ−）、６．２４（ｔ，Ｊ＝ ５．０Ｈｚ，１Ｈ，−ＮＨ−ＣＯ−）、６．７７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ， Ａｒ−ＮＨ−ＣＯの４位のＨ）、７．１３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ− ＮＨ−ＣＯ−の５位のＨ）、７．１５〜７．４０（ｍｔ，７Ｈ，ベンジルのＰｈ 及びＡｒ−ＮＨ−ＣＯ−の２Ｈ）、８．３８（ブロードｓ，１Ｈ，−ＣＯ−ＮＨ −ＡｒのＨ）。Ａ （４Ｒ）−３−（２−アミノアセチル）−２−ベンジル−４−チア ゾリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（異性体Ａ）は、８．５０ｇの（４Ｒ）− ３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノアセチル）−２−ベンジル−４ −チアゾリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（異性体Ａ）及び２．８４ｃｍ³の ヨウドトリメチルシランを用いて出発する以外は実施例１Ｂに記載の方法と類似 の方法で製造することができる。それにより６．３ｇの（４Ｒ）−３−（２−ア ミノアセチル）−２−ベンジル−４−チアゾリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル （異性体Ａ）が黄色の油の形態で得られ、それをさらに処理することなく次の合 成で用いる。Ｂ （４Ｒ）−３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノアセチル）−２ −ベンジル−４−チアゾリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（異性体Ａ）は２５ ．７ｇの（２ＲＳ，４Ｒ）−２−ベンジル−４−チアゾリジンカルボン酸ｔｅｒ ｔ−ブチル、１３．９ｇの２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ酢酸及び１ ６．３ｇのＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドを用いて出発する以外は 実施例１Ｃに記載の方法と類似の方法で製造することができる。粗生成物をシリ カ上のクロマトグラフィーにより精製する［溶離剤：メチレンクロリド／メタノ ール（体積により９９：１）］。期待の生成物を含む画分をプールし、減圧下に おいて４０℃で濃縮乾燥する。それにより１２．１ｇの（４Ｒ）−３−（２−ｔ ｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノアセチル）−２−ベンジル−４−チアゾリジ ンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（異性体Ａ）がクリーム色の泡の形態で得られ、 それをさらに処理することなく次の合成で用いる。Ｃ （２ＲＳ，４Ｒ）−２−ベンジル−４−チアゾリジンカルボン酸ｔｅｒｔ− ブチルは以下の方法で製造することができる：１１．８ｃｍ³のヨウドトリメチ ルシランを２５℃近辺の温度で２５０ｃｍ³のクロロ ホルム中の３０．５ｇの（４Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−ベ ンジル−４−チアゾリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（異性体Ａ）の溶液にゆ っくり導入する。反応混合物を１時間撹拌し、次いで１０ｃｍ³の水を加える。 有機相を分離し、水相を２０ｃｍ³のメチレンクロリドで２回抽出する。合わせ た有機相を１００ｃｍ³の水及び１００ｃｍ³の炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で 洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下において４０℃で濃縮乾燥する。 それにより２５．０ｇの（２ＲＳ，４Ｒ）−２−ベンジル−４−チアゾリジンカ ルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルが黄色の油の形態で得られ、それをさらに処理するこ となく次の合成で用いる。Ｄ （４Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−ベンジル−４−チアゾ リジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（異性体Ａ）は以下の方法で製造することが できる：１１．６ｇのｔｅｒｔ−ブタノールを５℃近辺の温度に冷却した２３０ ｃｍ³のピリジン中の（４Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−ベン ジル−４−チアゾリジンカルボン酸（異性体Ａ）及び２９．５ｇのパラ−トルエ ンスルホニルクロリドの溶液に加える。２５℃近辺の温度に戻した後、反応媒体 を２０時間撹拌し、次いで減圧下において５０℃で濃縮する。残留物を１００ｃ ｍ³の水に取り上げ、１５０ｃｍ³の酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機相 を１００ｃｍ³の水、１００ｃｍ³の炭酸水素トナウリム飽和水溶液、１００ｃｍ³ の水及び１００ｃｍ³の塩化ナトリウム飽和水溶液で連続的に洗浄し、次いで硫 酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で濃縮乾燥する。得られる粗生成物をシリカ 上のクロマトグラフィーにより精製する［溶離剤：酢酸エチル／シクロヘキサン （体積により５０：５０）］。期待 の生成物を含む画分をプールし、減圧下において４０℃で濃縮乾燥する。それに より３０．０ｇの（４Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−ベンジル −４−チアゾリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（異性体Ａ）がオレンジ色の油 の形態で得られ、それをさらに処理することなく次の合成で用いる。Ｅ （４Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−ベンジル−４−チアゾ リジンカルボン酸（異性体Ａ）は以下の方法で製造することができる：４０ｃｍ³ のジオキサン中の３９．４ｇのジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートの溶液を ５℃近辺の温度で、３６０ｃｍ³の０．５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液及び２３０ ｃｍ³のジオキサン中の４０．０ｇの（２ＲＳ，４Ｒ）−２−ベンジル−４−チ アゾリジンカルボン酸の溶液に加える。２５℃近辺の温度に戻した後、反応混合 物を２０時間撹拌し、次いで減圧下において４０℃で濃縮乾燥する。得られる残 留物を３００cm³の水に取り上げ、１Ｎ硫酸水溶液を加えることにより２近辺の ｐＨに酸性化し、１００ｃｍ³の酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機相を ５０ｃｍ³の水及び５０ｃｍ³の塩化ナトリウ飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシ ウム上で乾燥し、減圧下において４０℃で濃縮乾燥する。それにより５１．６ｇ の（４Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−ベンジル−４−チアゾリ ジンカルボン酸（異性体Ａ）が明黄色の結晶、融点１５６℃、の形態で得られる 。Ｆ （２ＲＳ，４Ｒ）−２−ベンジル−４−チアゾリジンカルボン酸は、５３． ７ｇのＬ−システイン及び５６．５ｇのフェニルアセトアルデヒドを用いて出発 する以外は実施例１Ｅに記載の方法と類似の方法で製造することができる。それ により７５．８ｇの（２ＲＳ，４Ｒ）−２−ベ ンジル−４−チアゾリジンカルボン酸、融点２００℃、が得られる。 実施例３ 方法は、２．５８ｇの（４Ｒ）−３−｛３−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシ カルボニル−２−ベンジル−３−チアゾリジニル）−２−オキソエチル］ウレイ ド｝フェニル酢酸ベンジル（異性体Ａ）、１．６ｇの蟻酸アンモニウム及び１． ３ｇの活性炭担持パラジウム（１０％Ｐｄ）を用いて出発する以外は実施例１に 記載の方法と同様である。それにより１．０６ｇの（４Ｒ）−３−｛３−［２− （４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−ベンジル−３−チアゾリジニル）− ２−オキソエチル］ウレイド｝フェニル酢酸（異性体Ａ）、融点１１０℃、が得 られる；［α］²⁵ _D＝−８９．０゜±１．６゜（Ｃ％＝０．５１；メタノール） 。 ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ｐｐｍにおけるδ，ＤＭＳＯ−ｄ₆＋２滴のＣＤ₃ＣＯＯ Ｄ，３９３Ｋ）。１．５５（１ｓ，９Ｈ，−Ｃ（ＣＨ₃）₃）、２．９２（ｄｄ， Ｊ＝１４．０及び９．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｐｈ−ＣＨ₂の１Ｈ）、３．３８（ｄ，Ｊ ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ，Ｓ−ＣＨ₂−）、３．５０（ｓ，２Ｈ，Ａｒ−ＣＨ₂−ＣＯ Ｏ−）、３．５３（ｄｄ，Ｊ＝１４．０及び４．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｐｈ−ＣＨ₂の １Ｈ）、３．９５及び４．０５（２ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，２Ｈ，Ｎ−ＣＨ₂− ＣＯ−）、５．０２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ，−Ｎ−ＣＨ−ＣＯ−）、５． ５０（ｄｄ，Ｊ＝９．５及び４．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｎ−ＣＨ−Ｓ−）、６．８４（ ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ−ＮＨ−ＣＯの４位のＨ）、７．１７（ｔ，Ｊ ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ−ＮＨ−ＣＯ−の５位のＨ）、７．２０〜７．４０（ ｍｔ，７Ｈ，ベンジルのＰｈ及びＡｒ−ＮＨ−ＣＯ−の２Ｈ）。 （４Ｒ）−３−｛３−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−ベン ジル−３−チアゾリジニル）−２−オキソエチル］ウレイド｝フェニル酢酸ベン ジル（異性体Ａ）は、２．８ｇの（４Ｒ）−３−（２−アミノアセチル）−２− ベンジル−４−チアゾリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（異性体Ａ）及び２． ２２ｇの３−イソシアナートフェニル酢酸ベンジルを用いて出発する以外は実施 例１Ａに記載の方法と類似の方法で製造することができる。得られる粗生成物を シリカ上のクロマトグラフィーにより精製する［溶離剤：酢酸エチル／シクロヘ キサン（体積により４０：６０）］。期待の生成物を含む画分をプールし、減圧 下において４０℃で濃縮乾燥する。それによりヘキサン中で激しく撹拌した後、 ２．８２ｇの（４Ｒ）−３−｛３−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル −２−ベンジル−３−チアゾリジニル）−２−オキソエチル］ウレイド｝フェニ ル酢酸ベンジル（異性体Ａ）が非晶質の生成物の形態で得られ、それをさらに処 理することなく次の合成に用いる。 実施例４ ０．１０ｇの水酸化カリウムを２５℃近辺の温度で８ｃｍ³の水／メタノール （体積により３０：７０）混合物中の０．８２ｇの（２Ｒ，４Ｒ）−３−［３− ｛２−［４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（（ＲＳ）−１，２，３，６ −テトラヒドロ−１−フェニル）−３−チアゾリジニル］−２−オキソエチル｝ ウレイド］フェニル酢酸メチルの溶液に加える。反応混合物を２５℃近辺の温度 で４時間撹拌し、次いで減圧下において約２分の１に濃縮する。得られる溶液を ４０ｃｍ³の水で希釈し、２０ｃｍ³のジエチルエーテルで２回洗浄し、次いで１ Ｎ硫酸水溶液を加えることにより２近辺のｐＨとし、５０ｃｍ³の酢酸エチル で２回抽出する。合わせた有機相を２０ｃｍ³の水及び２０ｃｍ³の塩化ナトリウ ム飽和水溶液で連続的に洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下において ４０℃で濃縮乾燥する。得られる粗生成物をシリカ上のクロマトグラフィーによ り精製する［溶離剤：メチレンクロリド／メタノール（体積により９０：１０） ］。期待の生成物を含む画分をプールし、減圧下において４０℃で濃縮乾燥する 。それにより０．３１ｇの（２Ｒ，４Ｒ）−３−［３−｛２−［４−ｔｅｒｔ− ブトキシカルボニル−２−（（ＲＳ）−１，２，３，６−テトラヒドロ−１−フ ェニル）−３−チアゾリジニル］−２−オキソエチル｝ウレイド］フェニル酢酸 が非晶質生成物の形態で得られる。 ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ｐｐｍにおけるδ，ＤＭＳＯ−ｄ₆，３９３Ｋ）。２種 のジアステレオマーの５０：５０の割合の混合物が観察される。１．１０〜１． ５０及び１．８０〜２．３０（ｍｔ，７Ｈ，１，２，５，６−テトラヒドロフェ ニルの−ＣＨ＝及び−ＣＨ₂−）、１．４７及び１．４９（２ｓ，合計９Ｈ，− Ｃ（ＣＨ₃）₃）、３．２５〜３．４５（ｍｔ，２Ｈ，Ｓ−ＣＨ₂−）、３．４５ （ｓ，２Ｈ，Ａｒ−ＣＨ₂−ＣＯＯ−）、４．０８（ｍｔ，２Ｈ，Ｎ−ＣＨ₂−Ｃ Ｏ−）、５．０２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｎ−ＣＨ−ＣＯ−）、５．３２ （ｍｔ，１Ｈ，Ｎ−ＣＨ−Ｓ−）、５．６２（ｍｔ，２Ｈ，１，２，５，６−テ トラヒドロフェニルの−ＣＨ＝ＣＨ−）、６．２２（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ ，ＮＨ−ＣＯ−）、６．８４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ−ＮＨ−ＣＯの ４位のＨ）、７．１３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ−ＮＨ−ＣＯ−の５位 のＨ）、７．２５〜７．３５（ｍｔ，Ａｒ−ＮＨ−ＣＯ−の２Ｈ）、８．４５（ ブロードｓ，１Ｈ，−ＣＯ−ＮＨ−Ａｒの１Ｈ）。Ａ （２Ｒ，４Ｒ）−３−［３−｛２−［４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル− ２−（（ＲＳ）−１，２，３，６−テトラヒドロ−１−フェニル）−３−チアゾ リジニル］−２−オキソエチル｝ウレイド］フェニル酢酸メチルは、２．１８ｇ の（２Ｒ，４Ｒ）−３−（２−アミノアセチル）−２−（（ＲＳ）−１，２，３ ，６−テトラヒドロ−１−フェニル）−４−チアゾリジンカルボン酸ｔｅｒｔ− ブチル及び１．３４ｇの３−イソシアナートフェニル酢酸メチルを用いて出発す る以外は実施例１Ａに記載の方法と類似の方法で製造することができる。粗生成 物をシリカ上のクロマトグラフィーにより精製する［溶離剤：メチレンクロリド ／酢酸エチル（体積により８０：２０）］。期待の生成物を含む画分をプールし 、減圧下において４０℃で濃縮乾燥する。それにより１．１５ｇの（２Ｒ，４Ｒ ）−３−［３−｛２−［４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（（ＲＳ）− １，２，３，６−テトラヒドロ−１−フェニル）−３−チアゾリジニル］−２− オキソエチル｝ウレイド］フェニル酢酸メチルが高粘度の油の形態で得られ、そ れをさらに処理することなく次の合成で用いる。Ｂ （２Ｒ，４Ｒ）−３−（２−アミノアセチル）−２−（（ＲＳ）−１，２， ３，６−テトラヒドロ−１−フェニル）−４−チアゾリジンカルボン酸ｔｅｒｔ −ブチルは、２．２８ｇの（２Ｒ，４Ｒ）−３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカル ボニルアミノアセチル）−２−（（ＲＳ）−１，２，３，６−テトラヒドロ−１ −フェニル）−４−チアゾリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル及び０．７８ｃｍ³ のヨウドトリメチルシランを用いて出発する以外は実施例１Ｂに記載の方法と 類似の方法で製造することができる。それにより２．１８ｇの（２Ｒ，４Ｒ）− ３−（２ −アミノアセチル）−２−（（ＲＳ）−１，２，３，６−テトラヒドロ−１−フ ェニル）−４−チアゾリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルが黄色の油の形態で得 られ、それをさらに処理することなく次の合成に用いる。Ｃ （２Ｒ，４Ｒ）−３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノアセチル ）−２−（（ＲＳ）−１，２，３，６−テトラヒドロ−１−フェニル）−４−チ アゾリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルは、４．４ｇの（２ＲＳ，４Ｒ）−２− （（ＲＳ）−１，２，３，６−テトラヒドロ−１−フェニル）−４−チアゾリジ ンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、２．２８ｇの２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ ルアミノ酢酸及び２．６８ｇのＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドを用 いて出発する以外は実施例１Ｃに記載の方法と類似の方法で製造することができ る。粗生成物をシリカ上のクロマトグラフィーにより精製する［溶離剤：酢酸エ チル／シクロヘキサン（体積により７５：２５）］。期待の生成物を含む画分を プールし、減圧下において４０℃で濃縮乾燥する。それにより２．３２gの（２ Ｒ，４Ｒ）−３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノアセチル）−２− （（ＲＳ）−１，２，３，６−テトラヒドロ−１−フェニル）−４−チアゾリジ ンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルが油の形態で得られ、それをさらに処理すること なく次の合成に用いる。Ｄ （２ＲＳ，４Ｒ）−２−（（ＲＳ）−１，２，３，６−テトラヒドロ−１− フェニル）−４−チアゾリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルは、８．０ｇの（２ Ｒ，４Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（（ＲＳ）−１，２，３ ，６−テトラヒドロ−１−フェニル）−４−チアゾリジンカルボン酸ｔｅｒｔ− ブチル及び３．５７ｃｍ³のヨウドト リメチルシランを用いて出発する以外は実施例２Ｃに記載の方法と類似の方法で 製造することができる。それにより４．４３ｇの（２ＲＳ，４Ｒ）−２−（（Ｒ Ｓ）−１，２，３，６−テトラヒドロ−１−フェニル）−４−チアゾリジンカル ボン酸ｔｅｒｔ−ブチルが黄色の油の形態で得られ、それをさらに処理すること なく次の合成に用いる。Ｅ （２Ｒ，４Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（（ＲＳ）−１ ，２，３，６−テトラヒドロ−１−フェニル）−４−チアゾリジンカルボン酸ｔ ｅｒｔ−ブチルは、２５．５ｇの（２Ｒ，４Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカル ボニル−２−（（ＲＳ）−１，２，３，６−テトラヒドロ−１−フェニル）−４ −チアゾリジンカルボン酸、１５．５ｇのパラ−トルエンスルホニルクロリド及 び６．１ｇのｔｅｒｔ−ブタノールを用いて出発する以外は実施例２Ｄに記載の 方法と類似の方法で製造することができる。それにより１５．２ｇの（２Ｒ，４ Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（（ＲＳ）−１，２，３，６− テトラヒドロ−１−フェニル）−４−チアゾリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル がオレンジ色の油の形態で得られ、それをさらに処理することなく次の合成に用 いる。Ｆ （２Ｒ，４Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（（ＲＳ）−１ ，２，３，６−テトラヒドロ−１−フェニル）−４−チアゾリジンカルボン酸は 、１６．７ｇの（２ＲＳ，４Ｒ）−２−（（ＲＳ）−１，２，３，６−テトラヒ ドロ−１−フェニル）チアゾリジンカルボン酸、１６０ｃｍ³の０．５Ｎ水酸化 ナトリウム水溶液及び１７．３ｇのジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートを用い て出発する以外は実施例２Ｅに記載の方法と類似の方法で製造することができる 。それにより２４． ６ｇの（２Ｒ，４Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（（ＲＳ）− １，２，３，６−テトラヒドロ−１−フェニル）−４−チアゾリジンカルボン酸 が得られ、その生成物をさらに処理することなく次の合成に用いる。Ｇ （２ＲＳ，４Ｒ）−２−（ＲＳ）−１，２，３，６−テトラヒドロ−１−フ ェニル）チアゾリジンカルボン酸は、１２．１ｇのＬ−システイン及び１１．０ ｇの１，２，３，６−テトラヒドロベンズアルデヒドを用いて出発する以外は実 施例１Ｅに記載の方法と類似の方法で製造することができる。それにより１８． ７ｇの（２ＲＳ，４Ｒ）−２−（ＲＳ）−１，２，３，６−テトラヒドロ−１− フェニル）チアゾリジンカルボン酸、融点２３６℃、が得られる。Ｈ ３−イソシアナートフェニル酢酸メチルは、１ｇの活性炭、６cm³のジホス ゲン及び８．２５ｇの３−アミノフェニル酢酸メチルから出発する以外は実施例 １Ｆに記載の方法と類似の方法で製造することができる。それにより９．３ｇの ３−イソシアナートフェニル酢酸メチルが黄色の液体の形態で得られ、それをア ルゴン下で保存し、さらに処理することなく次の合成に用いる。Ｉ ３−アミノフェニル酢酸メチルは以下の方法で製造することができる：３． １ｇの活性炭担持パラジウム（５％Ｐｄ）及び８７０ｃｍ³のメタノール中の６ ０．０ｇの３−ニトロフェニル酢酸メチルの溶液を、窒素をパージした一首フラ スコ（ｓｉｎｇｌｅ−ｎｅｃｋｅｄ ｆｌａｓｋ）中に連続的に導入する。懸濁 液を窒素雰囲気下で（１３０ｋＰａ）２５℃近辺の温度において４時間撹拌する 。触媒を濾過により分離し、濾液を減圧下において４０℃で濃縮乾燥する。それ により５１．０ｇの ３−アミノフェニル酢酸メチルがオレンジ色の油の形態で得られ、それをさらに 処理することなく次の合成に用いる。 ３−ニトロフェニル酢酸メチルはＭ．Ｓｅｇｅｒｓ ａｎｄ Ａ．Ｂｒｕｙｌ ａｎｔｓ，Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ．Ｂｅｌｇ．，６４，８７（１９５５） により記載の方法に従って製造することができる。 実施例５ 方法は、０．２７ｇの（４Ｒ）−３−［３−｛２−［４−ｔｅｒｔ−ブトキシ カルボニル−２−［（２ＲＳ）−５−ノルボルネン−２−イル］−３−チアゾリ ジニル］−２−オキソエチル｝ウレイド］フェニル酢酸メチル（異性体Ａ及びＢ の混合物）及び０．０３３ｇの水酸化カリウムを用いて出発する以外は実施例４ におけると同様である。それにより０．０９ｇの（４Ｒ）−３−［３−｛２−［ ４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−［（２ＲＳ）−５−ノルボルネン−２ −イル］−３−チアゾリジニル］−２−オキソエチル｝ウレイド］フェニル酢酸 （異性体Ａ及びＢの混合物）が非晶質白色生成物の形態で得られる。 ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ｐｐｍにおけるδ，ＤＭＳＯ−ｄ₆＋２滴のＣＤ₃ＣＯＯ Ｄ，３９３Ｋ）。０．６０〜２．９０（ｍｔ，７Ｈ，ノルボルネニルの−ＣＨ− 及び−ＣＨ₂−）、１．５０（ｓ，９Ｈ，Ｃ（ＣＨ₃）₃）、３．２５〜３．５５ （ｍｔ，２Ｈ，Ｓ−ＣＨ₂−）、３．５０（ｓ，２Ｈ，Ａｒ−ＣＨ₂−ＣＯＯ−） 、３．９５及び４．１３（２ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，２Ｈ，Ｎ−ＣＨ₂−ＣＯ− ）、４．９６（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ，−Ｎ−ＣＨ−Ｓ−）、５．０２（ ｄｄ，Ｊ＝８．０及び６．０Ｈｚ，１Ｈ，−Ｎ−ＣＨ−ＣＯ−）、６．２３（ｍ ｔ，２Ｈ，ノルボルネニルの−ＣＨ＝ＣＨ−）、６．８３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ ，１ Ｈ，Ａｒ−ＮＨ−ＣＯ−の４位のＨ）、７．１５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ， Ａｒ−ＮＨ−ＣＯ−の５位のＨ）、７．２０〜７．４０（ｍｔ，Ａｒ−ＮＨ−Ｃ Ｏ−の２Ｈ）。 実施例６ 方法は、０．９ｇの（４Ｒ）−３−（２−アミノアセチル）−２−［（２ＲＳ ）−５−ノルボルネン−２−イル］−４−チアゾリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブ チル（異性体Ａ及びＢの混合物）及び０．５７ｇの３−イソシアナートフェニル 酢酸メチルを用いて出発する以外は実施例１Ａと同様である。粗生成物をシリカ 上のクロマトグラフィーにより精製する［溶離剤：酢酸エチル／シクロヘキサン （体積により４０：６０）］。期待の生成物を含む画分をプールし、減圧下にお いて４０℃で濃縮乾燥する。それにより０．４ｇの（４Ｒ）−３−［３−｛２− ［４−ｔｅｒｔ−ブトシカルボニル−２−［（２ＲＳ）−５−ノルボルネン−２ −イル］−３−チアゾリジニル］−２−オキソエチル｝−ウレイド］フェニル酢 酸メチル（異性体Ａ及びＢの混合物）が非晶質生成物の形態で得られる。 ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ｐｐｍにおけるδ，ＤＭＳＯ−ｄ₆，３９３Ｋ）。０． ５０〜２．９０（ｍｔ，７Ｈ，ノルボルネニルの−ＣＨ−及び−ＣＨ₂−）、１ ．５０（ｓ，９Ｈ，Ｃ（ＣＨ₃）₃）、３．２０〜３．６０（ｍｔ，２Ｈ，Ｓ−Ｃ Ｈ₂−）、３．６０（ｓ，５Ｈ，Ａｒ−ＣＨ₂−ＣＯＯＣＨ₃）、３．９０及び４ ．１０（２ｄｄ，Ｊ＝１７．０及び５．５Ｈｚ，２Ｈ，Ｎ−ＣＨ₂−ＣＯ−）、 ４．９２（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ，−Ｎ−ＣＨ−Ｓ−）、５．１２（ｄｄ ，Ｊ＝８．０及び６．０Ｈｚ，１Ｈ，−Ｎ−ＣＨ−ＣＯ−）、６．２０（ｍｔ， ２Ｈ，ノルボ ルネニルの−ＣＨ＝ＣＨ−）、６．４２（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ−Ｃ Ｏ−）、６．８０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ−ＮＨ−ＣＯの４位のＨ） 、７．１７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ−ＮＨ−ＣＯ−の５位のＨ）、７ ．２０〜７．４０（ｍｔ，Ａｒ−ＮＨ−ＣＯ−の２Ｈ）、８．８６（ブロードｓ ，１Ｈ，−ＣＯ−ＮＨ−Ａｒ）。 （４Ｒ）−３−２−アミノアセチル）−２−［（２ＲＳ）−５−ノルボルネン −２−イル］−４−チアゾリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（異性体Ａ及びＢ の混合物）は、０．９５ｇの（４Ｒ）−３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ ルアミノアセチル）−２−［（２ＲＳ）−５−ノルボルネン−２−イル］−４− チアゾリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（異性体Ａ及びＢの混合物）及び０． ３２ｃｍ³のヨウドトリメチルシランを用いて出発する以外は実施例１Ｂに記載 の方法と類似の方法で製造することができる。それにより０．７ｇの（４Ｒ）− ３−（２−アミノアセチル）−２−［（２ＲＳ）−５−ノルボルネン−２−イル ］−４−チアゾリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（異性体Ａ及びＢの混合物） がオレンジ色の油の形態で得られ、それをさらに処理することなく次の合成に用 いる。 （４Ｒ）−３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノアセチル）−２− ［（２ＲＳ）−５−ノルボルネン−２−イル］−４−チアゾリジンカルボン酸ｔ ｅｒｔ−ブチル（異性体Ａ及びＢの混合物）は、２．３ｇの（４Ｒ）−２−［（ ２ＲＳ）−５−ノルボルネン−２−イル］−４−チアゾリジンカルボン酸ｔｅｒ ｔ−ブチル（異性体Ａ及びＢの混合物）、１．４ｇの２−ｔｅｒｔ−ブトキシカ ルボニルアミノ酢酸及び１．６８ｇのＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミ ドを用いて出発する以外 は実施例１Ｃに記載の方法と類似の方法で製造することができる。粗生成物をシ リカ上のクロマトグラフィーにより精製する［溶離剤：酢酸エチル／シクロヘキ サン（体積により３０：７０）］。期待の生成物を含む画分をプールし、減圧下 において４０℃で濃縮乾燥する。それにより１．５ｇの（４Ｒ）−３−（２−ｔ ｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノアセチル）−２−［（２ＲＳ）−５−ノルボ ルネン−２−イル］−４−チアゾリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（異性体Ａ 及びＢの混合物）が黄色の油の形態で得られ、それをさらに処理することなく次 の合成に用いる。 （４Ｒ）−２−［（２ＲＳ）−５−ノルボルネン−２−イル］−４−チアゾリ ジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（異性体Ａ及びＢの混合物）は、３．０ｇの（ ４Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−［（２ＲＳ）−５−ノルボル ネン−２−イル］−４−チアゾリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（異性体Ａ及 びＢの混合物）及び１．２４ｃｍ³のヨウドトリメチルシランを用いて出発する 以外は実施例２Ｃに記載の方法と類似の方法で製造することができる。それによ り２．３ｇの（４Ｒ）−２−［（２ＲＳ）−５−ノルボルネン−２−イル］−４ −チアゾリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（異性体Ａ及びＢの混合物）が黄色 の油の形態で得られ、それをさらに処理することなく次の合成に用いる。 （４Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−［（２ＲＳ）−５−ノル ボルネン−２−イル］−４−チアゾリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（異性体 Ａ及びＢの混合物）は、４６．０ｇの（４Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ ニル−２−［（２ＲＳ）−５−ノルボルネン−２−イル］−４−チアゾリジンカ ルボン酸（異性体の混合物）、２６． ６ｇのパラートルエンスルホニルクロリド及び１０．５ｇのｔｅｒｔ−ブタノー ルを用いて出発する以外は実施例２Ｄに記載の方法と類似の方法で製造すること ができる。粗生成物をシリカ上のクロマトグラフィーにより精製する［溶離剤： 酢酸エチル／シクロヘキサン（体積により３０：７０）］。期待の生成物を含む 画分をプールし、減圧下において４０℃で濃縮乾燥する。それにより４０．０ｇ の（４Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−［（２ＲＳ）−５−ノル ボルネン−２−イル］−４−チアゾリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（異性体 Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤの混合物）がオレンジ色の油の形態で得られる。この混合物の ６．０ｇにつき２回目のシリカ上のクロマトグラフィーを行うと［溶離剤：酢酸 エチル／シクロヘキサン（体積により５：９５）］、０．３ｇの（４Ｒ）−３− ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−［（２ＲＳ）−５−ノルボルネン−２−イ ル］−４−チアゾリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（異性体Ａ及びＢの混合物 ）（第１溶離生成物）及び３．５ｇの（４Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ ニル−２−［（２ＲＳ）−５−ノルボルネン−２−イル］−４−チアゾリジンカ ルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（異性体Ｃ及びＤの混合物）を黄色の油の形態で単離 することができ、それをさらに処理することなく次の合成に用いる。 （４Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−［（２ＲＳ）−５−ノル ボルネン−２−イル］−４−チアゾリジンカルボン酸（異性体の混合物）は、４ ０．０ｇの（４Ｒ）−２−［（２ＲＳ）−５−ノルボルネン−２−イル］−４− チアゾリジンカルボン酸（異性体の混合物）、３６０ｃｍ³の０．５Ｎ水酸化ナ トリウム水溶液及び３９．０ｇのジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートを用いて 出発する以外は実施例２Ｅに 記載の方法と類似の方法で製造することができる。それにより４６．０ｇの（４ Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−［（２ＲＳ）−５−ノルボルネ ン−２−イル］−４−チアゾリジンカルボン酸（異性体の混合物）が得られ、そ れをさらに処理することなく次の合成で用いる。 （４Ｒ）−２−［（２ＲＳ）−５−ノルボルネン−２−イル］−４−チアゾリ ジンカルボン酸（異性体の混合物）は、２３．０ｇのＬ−システイン及び２５． ０ｇの（ＲＳ）−２−（５−ノルボルネニル）カルボキシアルデヒド（エンド及 びエクソ異性体の混合物）を用いて出発する以外は実施例１Ｅに記載の方法と類 似の方法で製造することができる。それにより４０．０ｇの（４Ｒ）−２−［（ ２ＲＳ）−５−ノルボルネン−２−イル］−４−チアゾリジンカルボン酸（異性 体の混合物）、融点２２０℃、が得られ、その生成物をさらに処理することなく 次の合成に用いる。 実施例７ 方法は、０．６ｇの（４Ｒ）−３−［３−｛２−［４−ｔｅｒｔ−ブトキシカ ルボニル−２−［（２ＲＳ）−５−ノルボルネン−２−イル］−３−チアゾリジ ニル］−２−オキソエチル｝ウレイド］フェニル酢酸メチル（異性体Ｃ及びＤの 混合物）及び０．０７４ｇの水酸化カリウムを用いて出発する以外は実施例４に おけると同様である。それにより０．０３ｇの（４Ｒ）−３−［３−｛２−［４ −ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−［（２ＲＳ）−５−ノルボルネン−２− イル］−３−チアゾリジニル］−２−オキソエチル｝ウレイド］フェニル酢酸（ 異性体Ｃ及びＤの混合物）が非晶質白色生成物の形態で得られる。 ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ｐｐｍにおけるδ，ＤＭＳＯ−ｄ₆＋２滴のＣＤ₃ＣＯＯ Ｄ，３９３Ｋ）。１．００〜１．９０及び２．２０〜２．９（ｍｔ，７Ｈ，ノル ボルネニルの−ＣＨ−及び−ＣＨ₂−）、１．５０（ｓ，９Ｈ，Ｃ（ＣＨ₃）₃） 、３．４２（ＡＢ，２Ｈ，Ｓ−ＣＨ₂−）、３．４８（ｓ，２Ｈ，Ａｒ−ＣＨ₂− ＣＯＯ）、４．０２（ｍｔ，２Ｈ，Ｎ−ＣＨ₂−ＣＯ−）、４．９７（ｔ，Ｊ＝ ７．５Ｈｚ，１Ｈ，−Ｎ−ＣＨ−ＣＯ−）、５．３０（ｍｔ，１Ｈ，−Ｎ−ＣＨ −Ｓ−）、６．００〜６．４０（ｍｔ，２Ｈ，ノルボルネニルの−ＣＨ＝ＣＨ− ）、６．８１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ−ＮＨ−ＣＯの４位のＨ）、７ ．１２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ−ＮＨ−ＣＯ−の５位のＨ）、７．２ ０〜７．４０（ｍｔ，Ａｒ−ＮＨ−ＣＯ−の２Ｈ）。 （４Ｒ）−３−［３−｛２−［４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−［（ ２ＲＳ）−５−ノルボルネン−２−イル］−３−チアゾリジニル］−２−オキソ エチル｝ウレイド］フェニル酢酸メチル（異性体Ｃ及びＤの混合物）は、０．７ ７ｇの（４Ｒ）−３−（２−アミノアセチル）−２−［（２ＲＳ）−５−ノルボ ルネン−２−イル］−４−チアゾリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（異性体Ｃ 及びＤの混合物）及び０．５７ｇの３−イソシアナートフェニル酢酸メチルを用 いて出発する以外は実施例１Ａに記載の方法と同様の方法で製造することができ る。粗生成物をシリカ上のクロマトグラフィーにより精製する［溶離剤：酢酸エ チル／シクロヘキサン（体積により４０：６０）］。期待の生成物を含む画分を プールし、減圧下において４０℃で濃縮乾燥する。それにより０．６ｇの（４Ｒ ）−３−［３−｛２−［４−ｔｅｒｔ−ブトシカルボニル−２−［（２ＲＳ）− ５−ノルボルネン−２−イル］−３−チアゾリジ ニル］−２−オキソエチル｝−ウレイド］フェニル酢酸メチル（異性体Ｃ及びＤ の混合物）が黄色の油の形態で得られ、それをさらに処理することなく次の合成 に用いる。 （４Ｒ）−３−２−アミノアセチル）−２−［（２ＲＳ）−５−ノルボルネン −２−イル］−４−チアゾリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（異性体Ｃ及びＤ の混合物）は、１．０ｇの（４Ｒ）−３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル アミノアセチル）−２−［（２ＲＳ）−５−ノルボルネン−２−イル］−４−チ アゾリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（異性体Ｃ及びＤの混合物）及び０．３ ６ｃｍ³のヨウドトリメチルシランを用いて出発する以外は実施例１Ｂに記載の 方法と類似の方法で製造することができる。それにより０．７７ｇの（４Ｒ）− ３−（２−アミノアセチル）−２−［（２ＲＳ）−５−ノルボルネン−２−イル ］−４−チアゾリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（異性体Ｃ及びＤの混合物） が黄色の油の形態で得られ、それをさらに処理することなく次の合成に用いる。 （４Ｒ）−３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノアセチル）−２− ［（２ＲＳ）−５−ノルボルネン−２−イル］−４−チアゾリジンカルボン酸ｔ ｅｒｔ−ブチル（異性体Ｃ及びＤの混合物）は、２．８ｇの（４Ｒ）−２−［（ ２ＲＳ）−５−ノルボルネン−２−イル］−４−チアゾリジンカルボン酸ｔｅｒ ｔ−ブチル（異性体Ｃ及びＤの混合物）、１．７５ｇの２−ｔｅｒｔ−ブトキシ カルボニルアミノ酢酸及び２．０ｇのＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミ ドを用いて出発する以外は実施例１Ｃに記載の方法と類似の方法で製造すること ができる。粗生成物をシリカ上のクロマトグラフィーにより精製する［溶離剤： 酢酸エ チル／シクロヘキサン（体積により３５：６５）］。期待の生成物を含む画分を プールし、減圧下において４０℃で濃縮乾燥する。それにより２．０ｇの（４Ｒ ）−３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノアセチル）−２−［（２Ｒ Ｓ）−５−ノルボルネン−２−イル］−４−チアゾリジンカルボン酸ｔｅｒｔ− ブチル（異性体Ｃ及びＤの混合物）が黄色の油の形態で得られ、それをさらに処 理することなく次の合成に用いる。 （４Ｒ）−２−［（２ＲＳ）−５−ノルボルネン−２−イル］−４−チアゾリ ジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（異性体Ｃ及びＤの混合物）は、４．３ｇの（ ４Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−［（２ＲＳ）−５−ノルボル ネン−２−イル］−４−チアゾリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（異性体Ｃ及 びＤの混合物）及び４．２ｃｍ³のヨウドトリメチルシランを用いて出発する以 外は実施例２Ｃに記載の方法と類似の方法で製造することができる。それにより ２．８ｇの（４Ｒ）−２−［（２ＲＳ）−５−ノルボルネン−２−イル］−４− チアゾリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（異性体Ｃ及びＤの混合物）が無色の 油の形態で得られ、それをさらに処理することなく次の合成に用いる。 実施例８ 方法は、０．２ｇの（４Ｒ）−３−［３−｛２−［４−ｔｅｒｔ−ブトキシカ ルボニル−２−［（２ＲＳ）−５−ノルボルネン−２−イル］−３−チアゾリジ ニル］−２−オキソエチル｝ウレイド］フェニル酢酸ベンジル（異性体Ｃ及びＤ の混合物）、０．１３ｇの蟻酸アンモニウム及び０．２ｇの活性炭担持パラジウ ム（１０％Ｐｄ）を用いて出発する以外は実施例１におけると同様である。それ により０．０７ｇの（４Ｒ） −３−［３−｛２−［４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（（２ＲＳ）− ２−ノルボルニル］−３−チアゾリジニル］−２−オキソエチル｝ウレイド］フ ェニル酢酸（異性体Ｃ及びＤの混合物）が白色の生成物、融点１１５℃、の形態 で得られる。 ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ｐｐｍにおけるδ，ＤＭＳＯ−ｄ₆＋２滴のＣＤ₃ＣＯＯ Ｄ，３９３Ｋ）。回転異性体及び異性体の混合物が観察される。１．００〜２． ５０（ｍｔ，１１Ｈ，ノルボルニルの−ＣＨ−及び−ＣＨ₂−）、１．３５〜１ ．５０（ｍｔ，９Ｈ，Ｃ（ＣＨ₃）₃）、３．１０〜３．５０（ｍｔ，２Ｈ，Ｓ− ＣＨ₂−）、３．５０（ｓ，２Ｈ，Ａｒ−ＣＨ₂−ＣＯＯ）、３．８０〜４．３０ （ｍｔ，２Ｈ，Ｎ−ＣＨ₂−ＣＯ−）、４．７０〜５．２０（ｍｔ，１Ｈ，−Ｎ −ＣＨ−ＣＯ−）、５．１０〜５．７０（ｍｔ，１Ｈ，−Ｎ−ＣＨ−Ｓ−）、６ ．８０〜６．９５（ｍｔ，１Ｈ，Ａｒ−ＮＨ−ＣＯの４位のＨ）、７．１８（ｔ ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ−ＮＨ−ＣＯ−の５位のＨ）、７．３０〜７．４ ５（ｍｔ，Ａｒ−ＮＨ−ＣＯ−の２Ｈ）。 （４Ｒ）−３−［３−｛２−［４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−［（ ２ＲＳ）−５−ノルボルネン−２−イル］−３−チアゾリジニル］−２−オキソ エチル｝ウレイド］フェニル酢酸ベンジル（異性体Ｃ及びＤの混合物）は、１． ６ｇの（４Ｒ）−３−（２−アミノアセチル）−２−［（２ＲＳ）−５−ノルボ ルネン−２−イル］−４−チアゾリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（異性体Ｃ 及びＤの混合物）及び１．２６ｇの３−イソシアナートフェニル酢酸ベンジルを 用いて出発する以外は実施例１Ａに記載の方法と類似の方法で製造することがで きる。粗生成物をシリカ上のクロマトグラフィーにより精製する［溶離剤：酢酸 エ チル／ジイソプロピルエーテル（体積により１０：９０）］。期待の生成物を含 む画分をプールし、減圧下において４０℃で濃縮乾燥する。それにより０．２ｇ の（４Ｒ）−３−［３−｛２−［４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−［（ ２ＲＳ）−５−ノルボルネン−２−イル］−３−チアゾリジニル］−２−オキソ エチル｝ウレイド］フェニル酢酸ベンジル（異性体Ｃ及びＤの混合物）が非晶質 生成物の形態で得られ、それをさらに処理することなく次の合成に用いる。 実施例９ 方法は、０．３５ｇの（４Ｒ）−３−（２−アミノアセチル）−２−［（２Ｒ Ｓ）−５−ノルボルネン−２−イル］−４−チアゾリジンカルボン酸ｔｅｒｔ− ブチル（異性体の混合物）及び０．１４ｇの３−メチルフェニルイソシアナート を用いて出発する以外は実施例１Ａにおけると同様である。粗生成物をシリカ上 のクロマトグラフィーにより精製する［溶離剤：メチレンクロリド／メタノール （体積により９９：１）］。期待の生成物を含む画分をプールし、減圧下におい て４０℃で濃縮乾燥する。それによりジイソプロピルエーテルから再結晶した後 、０．１ｇの（４Ｒ）−３−｛２−［３−（３−メチルフェニル）ウレイド］ア セチル｝−２−［（２ＲＳ）−５−ノルボルネン−２−イル］−４−チアゾリジ ンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（異性体の混合物）が白色の固体、融点１１４℃ 、の形態で得られる。 ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ｐｐｍにおけるδ，ＤＭＳＯ−ｄ₆＋２滴のＣＤ₃ＣＯＯ Ｄ）。０．４０〜１．９０及び２．２０〜２．９０（ｍｔ，７Ｈ，ノルボルネニ ルの−ＣＨ−及び−ＣＨ₂−）、１．５８（ｓ，９Ｈ，Ｃ（ＣＨ₃）₃）、２．２ ７（ｓ，３Ｈ，Ａｒ−ＣＨ₃）、３．４４ （ＡＢ，２Ｈ，Ｓ−ＣＨ₂−）、３．９２及び４．１２（２ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈ ｚ，２Ｈ，Ｎ−ＣＨ₂−ＣＯ−）、４．９３（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ，− Ｎ−ＣＨ−Ｓ−）、５．１２（ｍｔ，１Ｈ，−Ｎ−ＣＨ−ＣＯ−）、６．２２（ ｍｔ，２Ｈ，ノルボルネニルの−ＣＨ＝ＣＨ−）、６．７４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈ ｚ，１Ｈ，Ａｒ−ＮＨ−ＣＯの４位のＨ）、７．１２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，Ａ ｒ−ＮＨ−ＣＯ−の５位のＨ）、７．１５〜７．３５（ｍｔ，Ａｒ−ＮＨ−ＣＯ −の２Ｈ）。 （４Ｒ）−３（２−アミノアセチル）−２−［（２ＲＳ）−５−ノルボルネン −２−イル］−４−チアゾリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（異性体の混合物 ）は、０．７０ｇの（４Ｒ）−３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ アセチル）−２−［（２ＲＳ）−５−ノルボルネン−２−イル］−４−チアゾリ ジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（異性体の混合物）及び０．２３ｃｍ³のヨウ ドトリメチルシランを用いて出発する以外は実施例１Ｂにおけると同様にして製 造することができる。それにより０．３５ｇの（４Ｒ）−３−（２−アミノアセ チル）−２−［（２ＲＳ）−５−ノルボルネン−２−イル］−４−チアゾリジン カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（異性体の混合物）がオレンジ色の油の形態で得ら れ、それをさらに処理することなく次の合成に用いる。 （４Ｒ）−３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノアセチル）−２− ［（２ＲＳ）−５−ノルボルネン−２−イル］−４−チアゾリジンカルボン酸ｔ ｅｒｔ−ブチル（異性体の混合物）は、４．７５ｇの（４Ｒ）−２−［（２ＲＳ ）−５−ノルボルネン−２−イル］−４−チアゾリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブ チル（異性体の混合物）、２．９６ｇの２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミ ノ酢酸及び３．４８ｇのＮ，Ｎ’ −ジシクロヘキシルカルボジイミドを用いて出発する以外は実施例１Ｃに記載の 方法と類似の方法で製造することができる。粗生成物をシリカ上のクロマトグラ フィーにより精製する［溶離剤：酢酸エチル／シクロヘキサン（体積により３０ ：７０）］。期待の生成物を含む画分をプールし、減圧下において４０℃で濃縮 乾燥する。それにより１．３６ｇの（４Ｒ）−３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカ ルボニルアミノアセチル）−２−［（２ＲＳ）−５−ノルボルネン−２−イル］ −４−チアゾリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（異性体の混合物）がオレンジ −黄色の非晶質生成物の形態で得られ、それをさらに処理することなく次の合成 に用いる。 （４Ｒ）−２−［（２ＲＳ）−５−ノルボルネン−２−イル］−４−チアゾリ ジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（異性体の混合物）は、６．３ｇの（４Ｒ）− ３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−［（２ＲＳ）−５−ノルボルネン−２ −イル］−４−チアゾリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（異性体の混合物）及 び２．４１ｃｍ³のヨウドトリメチルシランを用いて出発する以外は実施例２Ｃ に記載の方法と類似の方法で製造することができる。それにより４．７５ｇの（ ４Ｒ）−２−［（２ＲＳ）−５−ノルボルネン−２−イル］−４−チアゾリジン カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（異性体の混合物）が黄色の油の形態で得られ、そ れをさらに処理することなく次の合成に用いる。 実施例１０ 方法は、０．５７ｇの（４Ｒ）−３−｛３−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシ カルボニル−２−ｔｅｒｔ−ブチル−３−チアゾリジニル）−２−オキソエチル ］ウレイド｝フェニル酢酸ベンジル（異性体Ａ）、０． ５０ｇの蟻酸アンモニウム及び０．５ｇの活性炭担持パラジウム（１０％Ｐｄ） を用いて出発する以外は実施例１におけると同様である。それにより０．０７ｇ の（４Ｒ）−３−｛３−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−ｔｅ ｒｔ−ブチル−３−チアゾリジニル）−２−オキソエチル］ウレイド｝フェニル 酢酸（異性体Ａ）が非晶質の生成物の形態で得られる。 ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ｐｐｍにおけるδ，ＤＭＳＯ−ｄ₆。０．９２（ｓ，９ Ｈ，Ｃ（ＣＨ₃）₃）、１．４８（ｓ，９Ｈ，ＣＯＯＣ（ＣＨ₃）₃）、３．２０〜 ３．６５（ｍｔ，２Ｈ，Ｓ−ＣＨ₂−）、３．３４（ｓ，２Ｈ，Ａｒ−ＣＨ₂ＣＯ Ｏ）、３．９０及び４．１０（２ｄｄ，Ｊ＝１７．０及び５．５Ｈｚ，２Ｈ，Ｎ −ＣＨ₂−ＣＯ−）、５．１４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ，−Ｎ−ＣＨ−ＣＯ −）、５．４０（ｓ，１Ｈ，−Ｎ−ＣＨ−Ｓ−）、６．５０（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈ ｚ，１Ｈ，−Ｎ−ＣＨ−ＣＯ−）、６．８０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ −ＮＨ−ＣＯの４位のＨ）、７．１５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ−ＮＨ −ＣＯ−の５位のＨ）、７．２０〜７．３０（ｍｔ，Ａｒ−ＮＨ−ＣＯ−の２Ｈ ）、８．９０（ｓ，１Ｈ，−ＣＯ−ＮＨ−Ａｒ）。 （４Ｒ）−３−｛３−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−ｔｅ ｒｔ−ブチル−３−チアゾリジニル）−２−オキソエチル］ウレイド｝フェニル 酢酸ベンジル（異性体Ａ）は、０．９ｇの（４Ｒ）−３−（２−アミノアセチル ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−チアゾリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（異 性体Ａ）及び１．１８ｇの３−イソシアナートフェニル酢酸ベンジルを用いて出 発する以外は実施例１Ａに記載の方法と類似の方法で製造することができる。粗 生成物をシリカ上 のクロマトグラフィーにより精製する［溶離剤：酢酸エチル／メチレンクロリド （体積により１０：９０）］。期待の生成物を含む画分をプールし、減圧下にお いて４０℃で濃縮乾燥する。それにより０．８１ｇの（４Ｒ）−３−｛３−［２ −（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−ｔｅｒｔ−ブチル−３−チアゾリ ジニル）−２−オキソエチル］ウレイド｝フェニル酢酸ベンジル（異性体Ａ）が 高粘度の油として得られ、それをさらに処理することなく次の合成に用いる。 （４Ｒ）−３−（２−アミノアセチル）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−チアゾ リジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（異性体Ａ）は、２．０ｇの（４Ｒ）−３− （２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノアセチル）−２−ｔｅｒｔ−ブチル −４−チアゾリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（異性体Ａ）及び０．７５ｃｍ³ のヨウドトリメチルシランを用いて出発する以外は実施例１Ｂにおけると同様 にして製造することができる。それにより０．９ｇの（４Ｒ）−３−（２−アミ ノアセチル）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−チアゾリジンカルボン酸ｔｅｒｔ− ブチル（異性体Ａ）が黄色の油の形態で得られ、それをさらに処理することなく 次の合成に用いる。 （４Ｒ）−３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノアセチル）−２− ｔｅｒｔ−ブチル−４−チアゾリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（異性体Ａ） は、８．０ｇの（２ＲＳ，４Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−チアゾリジンカ ルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、５．７１ｇの２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルア ミノ酢酸及び６．７ｇのＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドを用いて出 発する以外は実施例１Ｃに記載の方法と類似の方法で製造することができる。粗 生成物をシリカ上の クロマトグラフィーにより精製する［溶離剤：酢酸エチル／シクロヘキサン（体 積により２０：８０）］。期待の生成物を含む画分をプールし、減圧下において ４０℃で濃縮乾燥する。それにより２．０ｇの（４Ｒ）−３−（２−ｔｅｒｔ− ブトキシカルボニルアミノアセチル）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−チアゾリジ ンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（異性体Ａ）が無色の泡の形態で得られ、それを さらに処理することなく次の合成に用いる。 （２ＲＳ，４Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−チアゾリジンカルボン酸ｔｅ ｒｔ−ブチルは、２００ｃｍ³のクロロホルムに溶解した１０．０ｇの（２ＲＳ ，４Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−チアゾリジンカルボン酸、５ｃｍ³の濃 硫酸及び過剰のイソブテンを用いて出発する以外は実施例１Ｄに記載の方法と類 似の方法で製造することができる。それにより１３．０ｇの（２ＲＳ，４Ｒ）− ２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−チアゾリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルが黄色の 油の形態で得られ、それをさらに処理することなく次の合成に用いる。 （２ＲＳ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−４−チアゾリジンカルボン酸は７．６ ｇのＬ−システイン及び５．１７ｇのピバルアルデヒドを用いて出発する以外は 実施例１Ｅに記載の方法と類似の方法で製造することができる。それにより１０ ．４ｇの（２ＲＳ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−４−チアゾリジンカルボン酸、 融点１８４℃、が得られる。 実施例１１ 方法は、１．３６ｇの（４Ｒ）−３−［２−｛３−［（Ｓ）−３−（１−ベン ジルオキシカルボニルエチル）フェニル］ウレイド｝アセチル］−２−ブチルチ アゾリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（異性体Ａ）、 ０．９ｇの蟻酸アンモニウム及び１．３ｇの活性炭担持パラジウム（１０％Ｐｄ ）を用いて出発する以外は実施例１に記載の方法と同様である。それにより０． ６５ｇの（Ｓ）−３−｛３−［２−（（４Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ ニル−２−ブチル−３−チアゾリジニル）−２−オキソエチル］ウレイド｝−２ −フェニルプロピオン酸（異性体Ａ）、融点１０２℃、が得られる；［α］²⁵ _D ＝−１．１゜±０．８゜（Ｃ％＝０．５３；ＤＭＦ）。 ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ｐｐｍにおけるδ，ＤＭＳＯ−ｄ₆＋２滴のＣＤ₃ＣＯＯ Ｄ）。０．９０（ｔ，３Ｈ：−ＣＨ₂−ＣＨ ₃）、１．４０（ｍｔ，７Ｈ：−ＣＨ ₂ −ＣＨ ₂−ＣＨ ₃及び−ＣＨ ₃）、１．５０［ｓ，９Ｈ：−ＣＯＯＣ（ＣＨ ₃）₃］ 、１．５０〜２．１５（ｍｔ，２Ｈ：−ＣＨ ₂−）、３．２０〜３．５０（ｍｔ ，２Ｈ：−Ｓ−ＣＨ ₂−）、３．６７（ｑ，１Ｈ：Ａｒ−ＣＨ−ＣＯＯ−）、３ ．９５〜４．１０（ｍｔ，２Ｈ：Ｎ−ＣＨ ₂−ＣＯ−）、４．９７（ｔ，１Ｈ： Ｎ−ＣＨ−ＣＯ−）、５．３５（ｄｄ，１Ｈ−Ｎ−ＣＨ−Ｓ−）、６．２５（残 留未分解複合ピーク（ｒｅｓｉｄｕａｌ ｕｎｒｅｓ．ｃｏｍｐ．）：−ＮＨ− ＣＯ−）、６．９０［ブロードｄ，１Ｈ：Ａｒ（−Ｈ５）］、７．１９［ｔ，１ Ｈ：Ａｒ（−Ｈ５）］、７．２５〜７．４０［ｍｔ，２Ｈ：Ａｒ（−Ｈ２及び−Ｈ ６）］、（残留未分解複合ピーク：Ａｒ−ＮＨ−ＣＯ−）。Ａ （４Ｒ）−３−［２−｛３−［（Ｓ）−３−（１−ベンジルオキシカルボニ ルエチル）フェニル］ウレイド｝アセチル］−２−ブチルチアゾリジンカルボン 酸ｔｅｒｔ−ブチル（異性体Ａ）は、２．４ｇの（４Ｒ）−３−（２−アミノア セチル）−２−ブチル−４−チアゾリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（異性体 Ａ）及び２．３ｇの（Ｓ）−２−（３ −イソシアナートフェニル）−プロピオン酸ベンジルを用いて出発する以外は実 施例１Ａに記載の方法と類似の方法で製造することができる。 得られる粗生成物をシリカ上のカラムクロマトグラフィーにより精製する［溶 離剤：ジイソプロピルエーテル／酢酸エチル（体積により９５：５）］。期待の 生成物を含む画分をプールし、減圧下において４０℃で濃縮乾燥する。それによ り２．０ｇの（４Ｒ）−３−［２−｛３−［（Ｓ）−３−（１−ベンジルオキシ カルボニルエチル）フェニル］ウレイド｝アセチル］−２−ブチルチアゾリジン カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（異性体Ａ）が非晶質生成物の形態で得られ、それ をさらに処理することなく次の合成に用いる。Ｂ （４Ｒ）−３−（２−アミノアセチル）−２−ブチル−４−チアゾリジンカ ルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（異性体Ａ）は、１０．０ｇの（４Ｒ）−３−（２− ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノアセチル）−２−ブチル−４−チアゾリジ ンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（異性体Ａ）及び４．０ｇのヨウドトリメチルシ ランを用いて出発する以外は実施例１Ｂに記載の方法と類似の方法で製造するこ とができる。それにより５．９ｇの（４Ｒ）−３−（２−アミノアセチル）−２ −ブチル−４−チアゾリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（異性体Ａ）が黄色の 油の形態で得られ、それをさらに処理することなく次の合成に用いる。Ｃ （４Ｒ）−３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノアセチル）−２ −ブチル−４−チアゾリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（異性体Ａ）は、２５ ．０ｇの（２ＲＳ，４Ｒ）−２−ブチル−４−チアゾリジンカルボン酸ｔｅｒｔ −ブチル、１２．３ｇの２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ酢酸及び１４ ．４ｇのＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシ ルカルボジイミドを用いて出発する以外は実施例１Ｃに記載の方法と類似の方法 で製造することができる。粗生成物をシリカ上のカラムクロマトグラフィーによ り精製する［溶離剤：メチレンクロリド／メタノール（体積により９９：１）］ 。期待の生成物を含む画分をプールし、減圧下において４０℃で濃縮乾燥する。 それにより１２．５ｇの（４Ｒ）−３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルア ミノアセチル）−２−ブチル−４−チアゾリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ 異性体Ａ）がクリーム色の泡の形態で得られ、それをさらに処理することなく次 の合成に用いる。Ｄ （２ＲＳ，４Ｒ）−２−ブチル−４−チアゾリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブ チルは、６５０ｃｍ³のクロロホルムに懸濁した５０．０ｇの（２ＲＳ，４Ｒ） −２−ブチル−４−チアゾリジンカルボン酸、１３ｃｍ³の濃硫酸及び過剰のイ ソブテンを用いて出発する以外は実施例１Ｄに記載の方法と類似の方法で製造す ることができる。それにより２５．０ｇの（２ＲＳ，４Ｒ）−２−ブチル−４− チアゾリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルが黄色の油の形態で得られ、それをさ らに処理することなく次の合成に用いる。Ｅ （２ＲＳ，４Ｒ）−２−ブチル−４−チアゾリジンカルボン酸は、３９．０ ｇのＬ−システイン及び３０．１ｇのバレルアルデヒドを用いて出発する以外は 実施例１Ｅに記載の方法と類似の方法で製造することができる。それにより５２ ．４ｇの（２ＲＳ，４Ｒ）−２−ブチル−４−チアゾリジンカルボン酸、融点１ ９５℃、が得られ、その生成物をさらに処理することなく次の合成に用いる。Ｆ （Ｓ）−２−（３−イソシアナートフェニル）−プロピオン酸ベン ジルは、２．８５ｇの（Ｓ）−２−（３−アミノフェニル）プロピオン酸ベンジ ル、１．４８ｇのトリクロロメチルクロロホルメート及び０．２４ｇの活性炭を 用いて出発する以外は実施例１Ｆにおけると同様にして製造することができる。 それにより３．１ｇの（Ｓ）−２−（３−イソシアナートフェニル）プロピオン 酸ベンジルが油の形態で得られ、それをさらに処理することなく次の合成に用い る。Ｇ （Ｓ）−２−（３−アミノフェニル）プロピオン酸ベンジルは以下の方法で 製造することができる：７５ｇの塩化アンモニウム及び３７．０ｇの亜鉛粉末を ３５ｃｍ³のメタノール及び３００ｃｍ³の水の混合物中の８．０ｇの（Ｓ）−２ −（３−ニトロフェニル）プロピオン酸ベンジルの溶液に加える。反応媒体を１ 時間加熱還流し、次いで０℃近辺の温度に冷却し、濾過する。濾液を２００ｃｍ³ のジエチルエーテルで３回抽出する。有機相を合わせ、１００ｃｍ³の水及び次 いで１００ｃm³の塩化ナトリウム飽和水溶液で連続的に洗浄し、硫酸マグネシウ ム上で乾燥し、減圧下で濃縮する。それにより６．７ｇの（Ｓ）−２−（３−ア ミノフェニル）プロピオン酸ベンジルが黄色の油の形態で得られ、それをさらに 処理することなく次の合成に用いる。Ｈ （Ｓ）−２−（３−ニトロフェニル）プロピオン酸ベンジルは以下の方法で 製造することができる：４．７２ｃｍ³のオキザリルクロリドを、１００ｃｍ³の １，２−ジクロロエタン中に９．７５ｇの（Ｓ）−２−（３−ニトロフェニル） プロピオン酸及び０．５ｃｍ³のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを含む混合物に 加える。反応媒体を２５℃近辺の温度で３時間撹拌し、次いで５．４ｇのベンジ ルアルコールを加える。同温度で撹拌を１２時間続け、次いで反応混合物を２０ ０ｃｍ³の炭酸 水素ナトリウム飽和水溶液で２回、１００ｃｍ³の水及び１００ｃｍ³の塩化ナト リウム飽和水溶液で連続的に洗浄する。有機相を合わせ、１００ｃｍ³の水及び 次いで１００ｃｍ³の塩化ナトリウム飽和水溶液で連続的に洗浄し、硫酸マグネ シウム上で乾燥し、減圧下で濃縮する。残留物をシリカ上のクロマトグラフィー により精製する［溶離剤：酢酸エチル／シクロヘキサン（体積により３０／７０ ）］。期待の生成物を含む画分をプールし、減圧下で濃縮する。それにより１１ ．５ｇの（Ｓ）−２−（３−ニトロフェニル）プロピオン酸ベンジルが黄色の油 の形態で得られ、それをさらに処理することなく次の合成に用いる。Ｉ （Ｓ）−２−（３−ニトロフェニル）プロピオン酸は以下の方法で製造する ことができる：４５０ｃｍ³の１，４−ジオキサン及び４５０ｃｍ³の４Ｎ塩酸水 溶液の混合物中の２１．５ｇの（Ｓ）−２−（３−ニトロフェニル）−Ｎ−［（ Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］プロピオンアミドの溶液を８０℃ 近辺の温度に５時間加熱し、次いで２０℃近辺の温度で１２時間撹拌する。反応 媒体を減圧下で蒸発させることにより２分の１に濃縮し、５００ｃｍ³の蒸留水 を加えることにより希釈し、５００ｃｍ³のジエチルエーテルで２回抽出する。 有機相を合わせ、２５０ｃｍ³の水で３回、及び次いで２５０ｃｍ³の塩化ナトリ ウム飽和水溶液で連続的に洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で濃縮 する。それにより１４ｇの（Ｓ）−２−（３−ニトロフェニル）プロピオン酸が クリーム色の固体の形態で得られ、それをさらに処理することなく次の合成に用 いる。Ｊ （Ｓ）−２−（３−ニトロフェニル）−Ｎ−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１ −フェニルエチル］プロピオンアミドは以下の方法で製造する ことができる：１７．２ｃｍ³のオキザリルクロリドを、４００ｃｍ³の１，２− ジクロロエタン中に３９．０ｇの（ＲＳ）−２−（３−ニトロフェニル）プロピ オン酸及び０．５ｃｍ³のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを含む混合物にゆっく り加える。反応媒体を２０℃近辺の温度で３時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮す る。残留物を１５０ｃｍ³の１，２−ジクロロエタンに溶解し、反応媒体の温度 を１０℃以下に保ちながら２７．４ｇの（Ｒ）−２−フェニルグリシノールの溶 液に加える。反応混合物を２０℃近辺の温度で１２時間撹拌し、次いで１０００ ｃｍ³の蒸留水、５００ｃｍ³の規定（ｎｏｒｍａｌ）塩酸水溶液、５００ｃｍ³ の蒸留水で２回、及び５００ｃｍ³の塩化ナトリウム飽和水溶液で連続的に洗浄 する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で濃縮する。得られる２種 のジアステレオ異性体をシリカ上のクロマトグラフィーにより分離する［溶離剤 ：メチレンクロリド／酢酸エチル（体積により７０：３０）］。２種のジアステ レオ異性体のそれぞれを含む画分をプールし、減圧下で濃縮する。それにより２ １．０ｇの（Ｒ）−２−（３−ニトロフェニル）−Ｎ−［（Ｒ）−２−ヒドロキ シ−１−フェニルエチル］プロピオンアミド（第１溶離生成物）、融点１３５℃ 、及び１９．０ｇの（Ｓ）−２−（３−ニトロフェニル）−Ｎ−［（Ｒ）−２− ヒドロキシ−１−フェニルエチル］プロピオンアミド（第２溶離生成物）、融点 １５０℃、が得られる。 （ＲＳ）−２−（３−ニトロフェニル）プロピオン酸はＥ．ＦＥＬＤＥＲ ｅ ｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１３，５５９（１９７０）により記載の 方法に従って製造することができる。 実施例１２ 方法は、１．２ｇの（４Ｒ）−３−（２−アミノアセチル）−２−ブチル−４ −チアゾリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（異性体Ａ）及び０．５３ｇの３− メチルフェニルイソシアナートを用いて出発する以外は実施例１Ａに記載の方法 と同様である。粗生成物をシリカ上のクロマトグラフィーにより精製する［溶離 剤：ジイソプロピルエーテル／酢酸エチル（体積により９５：５）］。期待の生 成物を含む画分をプールし、減圧下において４０℃で濃縮乾燥する。それにより ０．８ｇの（４Ｒ）−３−｛２−［３−（３−メチルフェニル）−ウレイド］ア セチル｝−２−ブチル−４−チアゾリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（異性体 Ａ）が非晶質生成物の形態で得られる；［α］²⁵ _D＝−３９゜±１゜（Ｃ％＝０ ．５３；ＤＭＦ）。 ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ｐｐｍにおけるδ，ＤＭＳＯ−ｄ₆＋２滴のＣＤ₃ＣＯＯ Ｄ，３７３Ｋ）。０．９０（ｔ，３Ｈ：ＣＨ ₃）、１．３８（ｍｔ，４Ｈ：−ＣＨ ₂ −ＣＨ ₂−ＣＨ₃）、１．５０［ｓ，９Ｈ：−ＣＯＯＣ（ＣＨ ₃）₃］、１．５ ０〜２．１５（ｍｔ，２Ｈ：−ＣＨ ₂−）、２．３０（ｓ，３Ｈ：Ａｒ−ＣＨ ₃） 、３．１５〜３．５０（ｍｔ，２Ｈ：−Ｓ−ＣＨ ₂−）、３．９０〜４．１０（ ｍｔ，２Ｈ：Ｎ−ＣＨ ₂−ＣＯ−）、４．９５（ｔ，１Ｈ：−ＣＨ−ＣＯ−）、 ５．３０（ｄｄ，１Ｈ：Ｎ−ＣＨ−Ｓ−）、６．２５（残留未分解複合ピーク： −ＮＨ−ＣＯ−）、６．７５［ブロードｄ，１Ｈ：Ａｒ（−Ｈ４）］、７．１０ ［ｔ，１Ｈ：Ａｒ（−Ｈ５）］、７．１５〜７．２５［ｍｔ，２Ｈ：Ａｒ（−Ｈ ２及び−Ｈ６）］。 実施例１３ 方法は、１．１８ｇの（４Ｒ）−３−｛３−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシ カルボニル−２−ブチル−３−チアゾリジニル）−２−オキソエチル］ウレイド ］安息香酸ベンジル（異性体Ａ）、０．８ｇの蟻酸アンモニウム及び１．２ｇの 活性炭担持パラジウム（１０％Ｐｄ）を用いて出発する以外は実施例１に記載の 方法と同様である。それにより０．２５ｇの（４Ｒ）−３−｛３−［２−（４− ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−ブチル−３−チアゾリジニル）−２−オキ ソエチル］ウレイド］安息香酸（異性体Ａ）が非晶質生成物の形態で得られる； ［α］²⁵ _D＝−３５．４°±１．００（Ｃ％＝０．５２；ＤＭＦ）。 ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ｐｐｍにおけるδ，ＤＭＳＯ−ｄ₆＋２滴のＣＤ₃ＣＯＯ Ｄ，３７３Ｋ）。０．９２（ｔ，３Ｈ：ＣＨ ₃）、１．４０（ｍｔ，４Ｈ：−ＣＨ ₂ −ＣＨ ₂−ＣＨ₃）、１．５２［ｓ，９Ｈ：−ＣＯＯＣ（ＣＨ ₃）₃］、１．５ ０〜２．１５（ｍｔ，２Ｈ：−ＣＨ ₂−）、３．２０〜３．５０（ｍｔ，２Ｈ： −Ｓ−ＣＨ ₂−）、３．９０〜４．１０（ｍｔ，２Ｈ：Ｎ−ＣＨ ₂−ＣＯ−）、４ ．９５（ｔ，１Ｈ：Ｎ−ＣＨ−ＣＯ−）、５．３２（ｄｄ，１Ｈ：Ｎ−ＣＨ−Ｓ −）、６．３０（残留未分解複合ピーク：−ＮＨ−ＣＯ−）、７．３５［ｔ，１ Ｈ：Ａｒ（−Ｈ５）］、７．５２及び７．６２（２ブロードｄ，それぞれ１Ｈ： Ａｒ（−Ｈ４及び−Ｈ６）］、８．０５（ブロードｓ，１Ｈ：Ａｒ（−Ｈ２）］ 、８．７０（残留未分解複合ピーク：Ａｒ−ＮＨ−ＣＯ−）。Ａ （４Ｒ）−３−｛３−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−ブ チル−３−チアゾリジニル）−２−オキソエチル］ウレイド］安息香酸ベンジル （異性体Ａ）は、２．４ｇの（４Ｒ）−３−（２−ア ミノアセチル）−２−ブチル−４−チアゾリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ 異性体Ａ）及び２．３ｇの３−イソシアナート安息香酸ベンジルを用いて出発す る以外は実施例１Ａに記載の方法と類似の方法で製造することができる。得られ る粗生成物をシリカ上のクロマトグラフィーにより精製する［溶離剤：ジイソプ ロピルエーテル／酢酸エチル（体積により９５：５）］。期待の生成物を含む画 分をプールし、減圧下において４０℃で濃縮乾燥する。それにより１．６ｇの（ ４Ｒ）−３−｛３−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−ブチル− ３−チアゾリジニル）−２−オキソエチル］ウレイド］安息香酸ベンジル（異性 体Ａ）が非晶質生成物の形態で得られ、それをさらに処理することなく次の合成 に用いる。 実施例１４ 方法は、２．５１ｇの（２Ｒ，４Ｒ）−３−（２−アミノアセチル）−２−（ （ＲＳ）−１，２，３，６−テトラヒドロ−１−フェニル）−４−チアゾリジン カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル及び１．０６ｇの３−メチルフェニルイソシアナー トを用いて出発する以外は実施例１Ａに記載の方法と同様である。得られる粗生 成物をシリカ上のクロマトグラフィーにより精製する［溶離剤：メチレンクロリ ド／酢酸エチル（体積により９０：１０）］。期待の生成物を含む画分をプール し、減圧下において４０℃で濃縮乾燥する。それにより１．７４ｇの（２Ｒ，４ Ｒ）−３−｛２−［３−（３−メチルフェニル）ウレイド］アセチル｝−２−（ （ＲＳ）−１，２，３，６−テトラヒドロ−１−フェニル）−４−チアゾリジン カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルが非晶質生成物の形態で得られる。 ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ｐｐｍにおけるδ，ＤＭＳＯ−ｄ₆，３５０Ｋ）。 ２種のジアステレオマーの５０：５０の混合物が観察される：１．１０〜１．５ ０及び１．８０〜２．３０（ｍt，７Ｈ：１，２，５，６−テトラヒドロフェニ ルのＣＨ−及び−ＣＨ ₂−）、１．４７及び１．４９［２ｓ，合計９Ｈ：＾ＣＯ ＯＣ（ＣＨ ₃）₃］、２．２５（ｓ，３Ｈ：Ａｒ−ＣＨ ₃）、３．２５〜３．４５ （ｍｔ，２Ｈ：−Ｓ−ＣＨ₂−）、４．０８（ｍｔ，２Ｈ：Ｎ−ＣＨ ₂−ＣＯ−） 、５．００（ブロードｔ，１Ｈ：Ｎ−ＣＨ−ＣＯ−）、５．３０（ｍｔ，１Ｈ： Ｎ−ＣＨ−Ｓ−）、５．６６（ｍｔ，２Ｈ：１，２，５，６−テトラヒドロフェ ニルの−ＣＨ＝ＣＨ−）、６．７５［ブロードｄ，１Ｈ：Ａｒ（−Ｈ４）］、７ ．１０［ｔ，１Ｈ：Ａｒ（−Ｈ５）］、７．１５〜７．２５［ｍｔ，２Ｈ：Ａｒ （−Ｈ２及び−Ｈ６）］。 実施例１５ 方法は、１．３６ｇの（２Ｒ，４Ｒ）−３−［３−｛２−［４−ｔｅｒｔ−ブ トキシカルボニル−２−（２−フェニルフェニル）−３−チアゾリジニル］−２ −オキソエチル｝ウレイド］フェニル酢酸ベンジル、０．４４ｇの蟻酸アンモニ ウム及び０．６ｇの活性炭担持パラジウム（１０％Ｐｄ）を用いて出発する以外 は実施例１に記載の方法と同様である。それにより０．２５ｇの（２Ｒ，４Ｒ） −３−［３−｛２−［４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（２−フェニル フェニル）−３−チアゾリジニル］−２−オキソエチル｝ウレイド］フェニル酢 酸、融点１２８℃、が得られる；［α］²⁵ _D＝−２６．２゜±０．９°（Ｃ％＝ ０．５６；ＭｅＯＨ）。 ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ｐｐｍにおけるδ，ＤＭＳＯ−ｄ₆＋２滴のＣＤ₃ＣＯＯ Ｄ，３９３Ｋ）。１．６０［ｓ，９Ｈ：−ＣＯＯＣ（ＣＨ ₃）₃ ］、３．３０及び３．３８（２ｄｄ，それぞれ１Ｈ：−ＣＨ ₂−Ｓ−）、３．４ ９（ｓ，２Ｈ：Ａｒ−ＣＨ ₂−ＣＯＯ−）、３．６０〜３．７５及び３．８６（ それぞれ未分解複合ピーク及びｄ，それぞれ１Ｈ：Ｎ−ＣＨ ₂−ＣＯ−）、４． ９５（ｄｄ，１Ｈ：Ｎ−ＣＨ−ＣＯＯ−）、６．０８（ｓ，１Ｈ：Ｎ−ＣＨ−Ｃ Ｏ−）、４．９５（ｄｄ，１Ｈ：Ｎ−ＣＨ−ＣＯＯ−）、６．０８（ｓ，１Ｈ： Ｎ−ＣＨ−Ｓ−）、６．１４（残留未分解複合ピーク：−ＣＯ−ＮＨ−）、６． ８５［ｄ，１Ｈ：Ａｒ（−Ｈ４）］、７．１５［ｔ，１Ｈ：Ａｒ（−Ｈ５）］、 ７．２０〜７．３５［ｍt，２Ｈ：Ａｒ（−Ｈ２及び−Ｈ６）］、７．２０〜７ ．６０及び８．０９（それぞれｍｔ及びブロードｄ，８Ｈ及び１Ｈ：芳香族−Ｈ ）、８．４０（残留ブロードｓ：−ＣＯ−ＮＨ−Ａｒ）。Ａ （２Ｒ，４Ｒ）−３−［３−｛２−［４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル− ２−（２−フェニルフェニル）−３−チアゾリジニル］−２−オキソエチル｝ウ レイド］フェニル酢酸ベンジルは、２．６４ｇの（２Ｒ，４Ｒ）−３−（２−ア ミノアセチル）−２−（２−フェニルフェニル）−４−チアゾリジンカルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル及び３．５４ｇの３−イソシアナートフェニル酢酸ベンジルを 用いて出発する以外は実施例１Ａに記載の方法と類似の方法で製造することがで きる。得られる粗生成物をシリカ上のクロマトグラフィーにより精製する［溶離 剤：メチレンクロリド／酢酸エチル（体積により９０：１０）］。期待の生成物 を含む画分をプールし、減圧下において４０℃で濃縮乾燥する。それにより０． ８７ｇの（２Ｒ，４Ｒ）−３−［３−｛２−［４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ ル−２−（２−フェニルフェニル）−３−チアゾリジニル］−２−オキソエチル ｝ウレイド］フェニル酢酸ベンジルが非晶質 生成物の形態で得られ、それをさらに処理することなく次の合成に用いる。Ｂ （２Ｒ，４Ｒ）−３−（２−アミノアセチル）−２−（２−フェニルフェニ ル）−４−チアゾリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルは、４．０ｇの（２Ｒ，４ Ｒ）−３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノアセチル）−２−（２− フェニルフェニル）−４−チアゾリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル及び１．４ ３ｃｍ³のヨウドトリメチルシランを用いて出発する以外は実施例１Ｂに記載の 方法と類似の方法で製造することができる。それにより３．９ｇの（２Ｒ，４Ｒ ）−３−（２−アミノアセチル）−２−（２−フェニルフェニル）−４−チアゾ リジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルが黄色の油の形態で得られ、それをさらに処 理することなく次の合成に用いる。Ｃ （２Ｒ，４Ｒ）−３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノアセチル ）−２−（２−フェニルフェニル）−４−チアゾリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブ チルは、５．４４ｇの（２ＲＳ，４Ｒ）−２−（２−フェニルフェニル）−４− チアゾリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、２．８ｇの２−ｔｅｒｔ−ブトキシ カルボニルアミノ酢酸及び３．３ｇのＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミ ドを用いて出発する以外は実施例１Ｃに記載の方法と類似の方法で製造すること ができる。粗生成物をシリカ上のクロマトグラフィーにより精製する［溶離剤： シクロヘキサン／酢酸エチル（体積により８０：２０）］。期待の生成物を含む 画分をプールし、減圧下において４０℃で濃縮乾燥する。それにより４．４２ｇ の（２Ｒ，４Ｒ）−３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノアセチル） −２−（２−フェニルフェニル）−４−チアゾリジンカ ルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルが白色の泡の形態で得られ、それをさらに処理するこ となく次の合成に用いる。Ｄ （２ＲＳ，４Ｒ）−２−（２−フェニルフェニル）−４−チアゾリジンカル ボン酸ｔｅｒｔ−ブチルは、１００ｃｍ³のクロロホルムに懸濁した６．０ｇの （２ＲＳ，４Ｒ）−２−（２−フェニルフェニル）−４−チアゾリジンカルボン 酸、３ｃｍ³の濃硫酸及び過剰のイソブテンを用いて出発する以外は実施例１Ｄ に記載の方法と類似の方法で製造することができる。粗生成物をシリカ上のクロ マトグラフィーにより精製する［溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル（体積に より８０：２０）］。期待の生成物を含む画分をプールし、減圧下において４０ ℃で濃縮乾燥する。それにより６．１ｇの（２ＲＳ，４Ｒ）−２−（２−フェニ ルフェニル）−４−チアゾリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルが黄色の油の形態 で得られ、それをさらに処理することなく次の合成に用いる。Ｅ （２ＲＳ，４Ｒ）−２−（２−フェニルフェニル）−４−チアゾリジンカル ボン酸は、５．０ｇのＬ−システイン及び７．８ｇの２−フェニルベンズアルデ ヒドを用いて出発する以外は実施例１Ｅに記載の方法と類似の方法で製造するこ とができる。それにより８．５ｇの（２ＲＳ，４Ｒ）−２−（２−フェニルフェ ニル）−４−チアゾリジンカルボン酸、融点１９０℃、が得られる。Ｆ ２−フェニルベンズアルデヒドは以下の方法で製造することができる：２． ５ｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）及び４０ｃｍ³ の２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液を、８０ｃｍ³のジメトキシエタン中に８．０ｇの ２−ブロモベンズアルデヒド及び５．２ｇのフェニルボロン酸を含む溶液に加え る。反応媒体を１２時間加熱還流 し、次いで２５℃近辺の温度に戻した後、２００ｃｍ³の酢酸エチルで希釈する 。沈降が起こった後に有機相を分離し、５０ｃｍ³の水で２回洗浄し、硫酸マグ ネシウム上で乾燥し、減圧下において４０℃で濃縮乾燥する。得られる粗生成物 をシリカ上のクロマトグラフィーにより精製する［溶離剤：シクロヘキサン／酢 酸エチル（体積により９５：５）］。期待の生成物を含む画分をプールし、減圧 下において４０℃で濃縮乾燥する。それにより８．１ｇの２−フェニルベンズア ルデヒドが黄色の油の形態で得られ、それをさらに処理することなく次の合成に 用いる。 実施例１６ 方法は、１．３２ｇの（２Ｒ，４Ｒ）−３−（２−アミノアセチル）−２−（ ２−フェニルフェニル）−４−チアゾリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル及び０ ．４７ｇの３−メチルフェニルイソシアナートを用いて出発する以外は実施例１ Ａに記載の方法と同様である。粗生成物をシリカ上のクロマトグラフィーにより 精製する［溶離剤：メチレンクロリド／酢酸エチル（体積により９０：１０）］ 。期待の生成物を含む画分をプールし、減圧下において４０℃で濃縮乾燥する。 それにより、ペンタン中で激しく撹拌した後に０．２２ｇの（２Ｒ，４Ｒ）−３ −｛２−［３−（３−メチルフェニル）−ウレイド］アセチル｝−２−（２−フ ェニルフェニル）−４−チアゾリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルが非晶質生成 物の形態で得られる：［α］²⁵ _D＝−９．８±０．９゜（Ｃ％＝０．４９；ＣＨ Ｃｌ₃）。 ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｐｐｍにおけるδ，ＤＭＳＯ−ｄ₆＋２滴のＣＤ₃ＣＯＯ Ｄ，３９３Ｋ）。２種の回転異性体の混合物（５０：５０）が観察される：１． ５０及び１．６０［２ｓ，合計９Ｈ：−ＣＯＯＣ （ＣＨ ₃）₃］、２．２４（ｓ，３Ｈ：Ａｒ−ＣＨ ₃）、３．１０〜４．１０（ｍ ｔ，４Ｈ：−ＣＨ ₂−Ｓ−及びＮ−ＣＨ ₂−ＣＯ−）、４．６７及び５．１９（そ れぞれｔ及びｄｄ．合計１Ｈ：Ｎ−ＣＨ−ＣＯＯ−）、５．９８及び６．００（ ２ｓ，１Ｈ：Ｎ−ＣＨ−Ｓ−）、６．２２及び６．３１（２ｔ，合計１Ｈ：−ＮＨ −ＣＯ−）、６．７３［ｄ，１Ｈ：Ａｒ （−Ｈ４）］、７．０５〜７．２０ ［ｍｔ，３Ｈ：Ａｒ（−Ｈ２、−Ｈ５及び−Ｈ６）、７．２０〜７．６０−７ ．９１及び８．２５（それぞれｍｔ及び２ブロードｄ，８Ｈ−１Ｈ：芳香族−Ｈ ）、８．６２及び８．７１（２ブロードｓ，合計１Ｈ：−ＣＯ−ＮＨ−Ａｒ）。 実施例１７ １２．４ｃｍ³の０．１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を１０ｃｍ³のテトラヒドロ フラン中の０．２２ｇの（Ｓ）−３−［３−｛２−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−ｔｅ ｒｔ−ブトキシカルボニル−１−２−（２−フルオロフェニル）−３−チアゾリ ジニル］−２−オキソエチル｝ウレイド］−２−フェニルプロピオン酸の溶液に 加える。反応媒体を２５℃近辺の温度で４８時間撹拌し、次いで有機相を減圧下 における蒸発により除去する。得られる水溶液を濾過し、１Ｎ硫酸水溶液を加え ることにより３近辺のｐＨとする。得られる沈澱を濾過により分離し、５ｃｍ³ の蒸留水で２回洗浄し、空気中で乾燥する。それにより０．１５ｇの（Ｓ）−３ −［［３−｛２−［（２Ｒ，４ＲＳ）−４−カルボキシ−１−２−（２−フルオ ロフェニル）−３−チアゾリジニル］−２−オキソエチル｝ウレイド］−２−フ ェニルプロピオン酸、融点１４８℃、が得られる。 ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｐｐｍにおけるδ，ＤＭＳＯ−ｄ₆＋２滴のＣＤ₃ＣＯＯ Ｄ，３９３Ｋ）。２種のジアステレオ異性体の混合物（６５ ：３５）が観察される：１．３８（ｄ，３Ｈ；−ＣＨ ₃）、３．２５〜３．６０ （ｍｔ，２Ｈ：−Ｓ−ＣＨ ₂−）、３．５８（ｑ，１Ｈ：Ａｒ−ＣＨ−ＣＯＯ− ）、３．７７及び４．０９（それそれｍｔ及び２ｄ，それぞれ１Ｈ：Ｎ−ＣＨ ₂ −ＣＯ−）、５．０５及び５．３４（それぞれｔ及びｄｄ，合計１Ｈ：Ｎ−ＣＨ −ＣＯ−）、６．３８及び６．５４（２ｓ、合計１Ｈ：Ｎ−ＣＨ−Ｓ−）、６． ８５［ブロードｄ，１Ｈ：Ａｒ（−Ｈ４）］、７．１０〜８．００［ｍｔ，７Ｈ ：Ａｒ８−Ｈ５，−Ｈ２及び−Ｈ６ならびに芳香族）］。 （Ｓ）−３−［３−｛２−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ ニル−１−２−（２−フルオロフェニル）−３−チアゾリジニル］−２−オキソ エチル｝ウレイド］−２−フェニルプロピオン酸は、特許ＷＯ ９３／０１，１ ６５に記載の方法に従って製造することができる。 本発明の医薬品は遊離の形態又は塩の形態の式（Ｉ）の化合物を純粋な状態で 、又は組成物の形態で含み、組成物において式（Ｉ）の化合物は不活性であるか 、又は生理学的に活性であることができる製薬学的に適合性の他の生成物と組み 合わされる。本発明の医薬品は経口的、非経口的、直腸内又は局所的に用いるこ とができる。 経口的投与のための固体組成物として、錠剤、丸薬、粉末（ゼラチンカプセル 、ウェハーカプセル）又は顆粒を用いることができる。これらの組成物において 本発明の活性成分は、アルゴン流下で澱粉、セルロース、スクロース、ラクトー ス又はシリカなどの１種又はそれ以上の不活性希釈剤と混合される。これらの組 成物は希釈剤以外の物質、例えば１種又はそれ以上の滑沢剤、例えばステアリン 酸マグネシウムしくはタル できる。 経口投与のための液体組成物として、水、エタノール、グリセロール、植物油 又は液体パラフィンなどの不活性希釈剤を含む製薬学的に許容し得る溶液、懸濁 液、乳液、シロップ及びエリキサーを用いることができる。これらの組成物は希 釈剤以外の物質、例えば湿潤剤、甘味料、増粘剤、風味料又は安定化生成物を含 むことができる。 非経口的投与のための無菌の組成物は、溶液、水性又は非−水性懸濁液又は乳 液が好ましい。溶剤又はビヒクルとして水、プロピレングリコール、ポリエチレ ングリコール、植物油、特にオリーブ油、注射可能な有機エステル、例えばオレ イン酸エチル、あるいは他の適した有機溶剤を用いることができる。これらの組 成物は添加剤、特に湿潤剤、等張剤、乳化剤、分散剤及び安定剤も含むことがで きる。滅菌は数通りの方法で例えば無菌濾過により、組成物への滅菌剤の挿入に より、照射により、又は加熱により行うことができる。それらは又、無菌固体組 成物としても製造することができ、それを使用時に無菌水又は他の無菌の注射可 能媒体に溶解することができる。 直腸内投与のための組成物は座薬又はレクタルカプセルであり、それは活性生 成物の他にココアバター、半−合成グリセリド類又はポリエチレングリコール類 などの賦形剤を含む。 局所的投与のための組成物は、例えばクリーム、ローション、洗眼剤、洗口剤 、点鼻剤又はエアゾールであることができる。 人間の治療の場合、本発明の化合物は、神経系及び胃腸系に影響を与えるＣＣ Ｋ及びガストリンに結び付いた疾患の処置及び予防に特に有用 である。従ってこれらの化合物は精神病、不安疾患、うつ病、神経退化、パニッ ク発作、パーキンソン病、遅延性運動異常症、大腸過敏症症候群、急性膵炎、潰 瘍、腸運動の異常、ある種のＣＣＫ−感受性腫瘍及び記憶疾患の処置及び予防に おいて、慢性処置ならびにアルコール及び医薬品の乱用の離脱において、目の瞳 孔の収縮剤として、鎮痛剤として、麻薬及び非麻薬鎮痛医薬品の鎮痛活性の相乗 剤として、ならびに食欲調節剤として用いることができる。 投薬量は求められている効果、処置の持続時間及び用いられる投与経路に依存 し、それらは一般に成人の場合経口経路を介して１日当たり０．０５ｇ〜１ｇで あり、１回の投薬量は１０ｍｇ〜５００ｍｇの活性物質の範囲である。 一般に医師が年令、体重及び処置するべき患者に特異的な他のすべての因子に 従って適した投薬量を決定するであろう。 以下の実施例は本発明の組成物を例示する：実施例Ａ ５０ｍｇの投薬量の活性生成物を含み、以下の組成を有する硬質ゼラチンカプ セルを通常の方法に従って製造する： −（４Ｒ）−３−｛３−［２−（４−ｔｅｒｔ− ブトキシカルボニル−２−シクロヘキシル−３− チアゾリジニル）−２−オキソエチル］ウレイド｝ フェニル酢酸（異性体Ａ）・・・・・・・・・・・・・５０ｍｇ −セルロース・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・１８ｍｇ −ラクトース・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・５５ｍｇ −コロイドシリカ・・・・・・・・・・・・・・・・・・ １ｍｇ −ナトリウムカルボキシメチル澱粉・・・・・・・・・・１０ｍｇ −タルク・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・１０ｍｇ −ステアリン酸マグネシウム・・・・・・・・・・・・・ １ｍｇ実施例Ｂ ５０ｍｇの投薬量の活性生成物を含み、以下の組成を有する錠剤を通常の方法 に従って製造する： −（４Ｒ）−３−｛２−［３−（３−メチルフェニル） ウレイド］アセチル｝−２−ベンジル−４−チアゾリジン カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（異性体Ａ）・・・・・・５０ｍｇ −ラクトース・・・・・・・・・・・・・・・・・・・１０４ｍｇ −セルロース・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・４０ｍｇ −ポビドン・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・１０ｍｇ −ナトリウムカルボキシメチル澱粉・・・・・・・・・・２２ｍｇ −タルク・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・１０ｍｇ −ステアリン酸マグネシウム・・・・・・・・・・・・・ ２ｍｇ −コロイドシリカ・・・・・・・・・・・・・・・・・・ ２ｍｇ −ヒドロキシメチルセルロース、グリセロール及び 酸化チタンの混合物（７２：３．５：２４．５）・・・重量が２４５ ｍｇの完成フィルムコーティング錠１個の量まで実施例Ｃ １０ｍｇの活性生成物を含み、以下の組成を有する注射を製造する： −（４Ｒ）−３−｛３−［２−（４−ｔｅｒｔ− ブトキシカルボニル−２−ベンジル−３− チアゾリジニル）−２−オキソエチル］ウレイド｝ フェニル酢酸（異性体Ａ）・・・・・・・・・・・・・１０ｍｇ −安息香酸・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・８０ｍｇ −ベンジルアルコール・・・・・・・・・・・・・・・０．０６ｃｍ³ −安息香酸ナトリウム・・・・・・・・・・・・・・・・８０ｍｇ −エタノール、９５％・・・・・・・・・・・・・・・０．４ｃｍ³ −水酸化ナトリウム・・・・・・・・・・・・・・・・・２４ｍｇ −プロピレングリコール・・・・・・・・・・・・・・１．６ｃｍ³ −水・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・４ｃｍ³となる量

【手続補正書】特許法第１８４条の８ 【提出日】１９９４年９月８日 【補正内容】 チアゾリジン誘導体、それらの製造及びそれらを含む医薬品 本発明は式： の誘導体及びそれらの塩、それらの製造ならびにそれらを含む医薬品に関する。 コレシストキニンの、及びガストリンのレセプターに対する親和力を有するチ アゾリジン誘導体は特許出願ＷＯ９３／０１１６７に記載されている。 式（Ｉ）において： Ｒは炭素数が１〜１２であり、場合により一もしくは多不飽和であることができ る非分枝鎖状もしくは分枝鎖状アルキル基、炭素数が３〜１２であり、場合によ り一もしくは多不飽和であることができるシクロアルキル基、炭素数が６〜１２ であり、場合により一もしくは多不飽和であることができるポリシクロアルキル 基、フェニル環が場合により置換されていることができる（アルキル及びアルコ キシ基又はハロゲン原子から選ばれる１つ又はそれ以上の置換基により）フェニ ルアルキル基、ジフェニルアルキル又はシンナミル基、場合により１つ又はそれ 以上のアルキル基により置換されていることができるピリジル基、場合により１ つ又はそれ以上のアルキル基により置換されていることができるフリル 基、場合により１つ又はそれ以上のアルキル基により置換されていることができ るチエニル基、場合により１つ又はそれ以上のアルキル基により置換されている ことができるキノリル基、場合により１つ又はそれ以上のアルキル基により置換 されていることができるナフチル基、場合により１つ又はそれ以上のアルキル基 により置換されていることができるインドリル基、２−オキソピペリジル又はキ ヌクリジニル基、あるいは場合によりハロゲン原子及びアルキル、アルコキシ、 ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アル コキシカルボニル、−ＣＯ−ＮＲ₇Ｒ₈、−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ₃、トリフルオロメ チル、フェニル又はトリフルオロメトキシ基から選ばれる１つ又はそれ以上の置 換基により置換されていることができるフェニル基を示し、 Ｒ₁は水素原子、アルキル、シクロアルキル又はフェニルアルキル基、あるいは 場合によりハロゲン原子又はアルキル及びアルコキシ基から選ばれる１つ又はそ れ以上の置換基により置換されていることができるフェニル基を示し、 Ｒ₁₀はアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル又はフェニルアルキ ル基、あるいは場合によりハロゲン原子ならびにアルキル、アルコキシ及びアル キルチオ基から選ばれる１つ又はそれ以上の置換基により置換されていることが できるフェニル基を示すか、 あるいは別の場合、Ｒ₉及びＲ₁₀はそれらが結合している窒素原子と共に炭素数 が４〜９であり、１つ又はそれ以上のヘテロ原子（Ｏ、Ｎ，Ｓ）を含み、場合に より１つ又はそれ以上のアルキル基により置換されていることができる飽和もし くは不飽和単−もしくは多環状ヘテロ環を形成し、 Ｒ₁₁はアルキル、シクロアルキル又はトリフルオロメチル基、あるいは場合によ りシアノ、アルコキシ、ニトロ及びアミノ基、ならびにハロゲン原子から選ばれ る１つ又はそれ以上の置換基により置換されていることができるフェニル基を示 し、 Ｒ₁₂は５−テトラゾリル基を示し Ｒ₁₃はＣ＝Ｏ又はＳ＝Ｏを示し、 Ｒ₁₄はＯ又はＣ＝Ｏを示し、 ｐは０、１又は２と等しく、 ｎは０、１又は２と等しく、 ｍは１又は２と等しく、 Ｘは水素原子又はアルキルもしくはフェニルアルキル基を示し、 ａｌｋはアルキル又はアルキレン基を示し、 ａｌｋ’はヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキレン、アルコキシアルキル又 はアルコキシアルキレン基を示し、 Ｒ₁及びＲ₃がそれぞれ水素原子を示し、Ｒが場合により１つ又はそれ以 上のアルキル基により置換されていることができるピリジル基、場合により１つ 又はそれ以上のアルキル基により置換されていることができるフリル基、場合に より１つ又はそれ以上のアルキル基により置換されていることができるチエニル 基、場合により１つ又はそれ以上のアルキル基により置換されていることができ るキノリル基、場合により１つ又はそれ以上のアルキル基により置換されている ことができるナフチル基、場合により１つ又はそれ以上のアルキル基により置換 されていることができるインドリル基、 Ｒ₁₀はアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル又はフェニルアルキ ル基、あるいは場合によりハロゲン原子ならびにアルキル、アルコキシ及びアル キルチオ基から選ばれる１つ又はそれ以上の置換基により置換されていることが できるフェニル基を示すか、 あるいは別の場合、Ｒ₉及びＲ₁₀はそれらが結合している窒素原子と共に炭素数 が４〜９であり、１つ又はそれ以上のヘテロ原子（Ｏ、Ｎ，Ｓ）を含み、場合に より１つ又はそれ以上のアルキル基により置換されていることができる飽和もし くは不飽和単−もしくは多環状ヘテロ環を形成し、 Ｒ₁₁はアルキル、シクロアルキル又はトリフルオロメチル基、あるいは場合によ りシアノ、アルコキシ、ニトロ及びアミノ基、ならびにハロゲン原子から選ばれ る１つ又はそれ以上の置換基により置換されていることができるフェニル基を示 し、 Ｒ₁₂は５−テトラゾリル基を示し Ｒ₁₃はＣ＝Ｏ又はＳ＝Ｏを示し、 Ｒ₁₄はＯ又はＣ＝Ｏを示し、 ｐは０、１又は２と等しく、 ｎは０、１又は２と等しく、 ｍは１又は２と等しく、 Ｘは水素原子又はアルキルもしくはフェニルアルキル基を示し、 ａｌｋはアルキル又はアルキレン基を示し、 ａｌｋ’はヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキレン、アルコキシアルキル又 はアルコキシアルキレン基を示し、 Ｒ₁及びＲ₃がそれぞれ水素原子を示し、Ｒが場合により１つ又はそれ以 上のアルキル基により置換されていることができるピリジル基、場合により１つ 又はそれ以上のアルキル基により置換されていることができるフリル基、場合に より１つ又はそれ以上のアルキル基により置換されていることができるチエニル 基、場合により１つ又はそれ以上のアルキル基により置換されていることができ るキノリル基、場合により１つ又はそれ以上のアルキル基により置換されている ことができるナフチル基、場合により１つ又はそれ以上のアルキル基により置換 されていることができるインドリル基、あるいは場合によりハロゲン原子及びア ルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジ アルキルアミノ、アルコキシカルボニル、−ＣＯ−ＮＲ₇Ｒ₈、−ＮＨ−ＣＯ−Ｃ Ｈ₃、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシ基から選ばれる１つ又はそ れ以上の置換基により置換されていることができるフェニル基を示す場合、ｎは ０以外であると理解され、

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 38/00 ＡＡＥ ＡＡＨ ＡＡＫ ＡＣＪ ＡＣＬ ＡＣＮ Ｃ０７Ｋ 5/06 8318−4Ｈ Ａ６１Ｋ 37/02 ＡＡＫ ＡＡＨ ＡＣＪ ＡＣＬ ＡＣＮ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式： ［式中、 Ｒは炭素数が１〜１２であり、場合により一もしくは多不飽和であることができ る非分枝鎖状もしくは分枝鎖状アルキル基、炭素数が３〜１２であり、場合によ り一もしくは多不飽和であることができるシクロアルキル基、炭素数が６〜１２ であり、場合により一もしくは多不飽和であることができるポリシクロアルキル 基、フェニル環が場合により置換されていることができる（アルキル及びアルコ キシ基又はハロゲン原子から選ばれる１つ又はそれ以上の置換基により）フェニ ルアルキル基、ジフェニルアルキル又はシンナミル基、場合により１つ又はそれ 以上のアルキル基により置換されていることができるピリジル基、場合により１ つ又はそれ以上のアルキル基により置換されていることができるフリル基、場合 により１つ又はそれ以上のアルキル基により置換されていることができるチエニ ル基、場合により１つ又はそれ以上のアルキル基により置換されていることがで きるキノリル基、場合により１つ又はそれ以上のアルキル基により置換されてい ることができるナフチル基、場合により１つ又はそれ以上のアルキル基により置 換されていることができるインドリル基、２−オキソピペリジル又はキヌクリジ ニル基、あるいは 場合によりハロゲン原子及びアルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、ニトロ、ア ミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシカルボニル、−ＣＯ −ＮＲ₇Ｒ₈、−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ₃、トリフルオロメチル、フェニル又はトリフ ルオロメトキシ基から選ばれる１つ又はそれ以上の置換基により置換されている ことができるフェニル基を示し、 Ｒ₁は水素原子、アルキル、シクロアルキル又はフェニルアルキル基、あるいは 場合によりハロゲン原子ならびにアルキル及びアルコキシ基から選ばれる１つ又 はそれ以上の置換基により置換されていることができるフェニル基を示し、 Ｒ₂は鎖−（ＣＨ₂）_n−ＣＯ−Ｒ₆、−（ＣＨ₂）_m−Ｏ−ＣＯ−Ｒ”₆又は−（Ｃ Ｈ₂）_m−ＮＲ₉Ｒ₁₀、場合により１つ又はそれ以上のアルキル基により置換され ていることができるオキサゾリニル基、あるいは３−アルキルオキサジアゾリル 基を示し、 Ｒ₃は水素原子、アルキル、シクロアルキル又はフェニルアルキル基、あるいは 場合によりハロゲン原子ならびにアルキル及びアルコキシ基から選ばれる１つ又 はそれ以上の置換基により置換されていることができるフェニル基を示し、 Ｒ₄は水素原子又はアルキル基を示し、 Ｒ₅はフェニル基（場合によりハロゲン原子ならびにアルキル、アルコキシ及び アルキルチオ基から選ばれる１つ又はそれ以上の置換基により置換されているこ とができる）、ナフチル、インドリル又はキノリル基、あるいはフェニル環が場 合によりハロゲン原子ならびにアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、トリフル オロメチル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、ニトロ、ア ミノ、アシル、シアノ、スル ファモイル、カルバモイル、ヒドロキシイミノアルキル、アルコキシイミノアル キル、ヒドロキシアミノカルボニル、アルコキシアミノカルボニル、５−テトラ ゾリル、５−テトラゾリルアルキル、トリフルオロメチルスルホンアミド、アル キルスルフィニル、モノ−もしくはポリヒドロキシアルキル、スルホ、−ａｌｋ −Ｏ−ＣＯ−ａｌｋ、−ａｌｋ−ＣＯＯＸ、−ａｌｋ−Ｏ−ａｌｋ、−ａｌｋ’ −ＣＯＯＸ、−Ｏ−ａｌｋ−ＣＯＯＸ、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＸ、−ＣＯ−ＣＯ ＯＸ、−ａｌｋ−ＳＯ₃Ｈ（塩の形態として）、−ＣＨ＝ＣＨ−ａｌｋ’、−Ｃ （＝ＮＯＨ）−ＣＯＯＸ、−Ｓ−ａｌｋ−ＣＯＯＸ、−ＳＯ−ａｌｋ−ＣＯＯＸ 、−ＳＯ₂−ａｌｋ−ＣＯＯＸ、−Ｏ−ＣＨ₂−ａｌｋ’−ＣＯＯＸ、−ＣＸ＝Ｎ −Ｏ−ａｌｋ−ＣＯＯＸ、−ａｌｋ−Ｎ（ＯＨ）−ＣＯ−ａｌｋ、−ａｌｋ−Ｓ Ｏ₂Ｈ、−ＳＯ₂−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ₁₁、−ＳＯ₂−ＮＨ−ＳＯ₂−Ｒ₁₁、−ＣＯ−Ｎ Ｈ−ＣＯ−Ｒ₁₁、−ＣＯ−ＮＨ−ＳＯ₂−Ｒ₁₁、−Ｂ（ＯＨ）₂、−Ｃ（ＮＨ₂） ＝ＮＯＨ、−ＳＯ₂−ＮＨ−Ｒ₁₂、−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ₁₂、 又は２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−１，３−ジオキサン−５−イル基か ら選ばれる１つ又はそれ以上の置換基により置換されていることができるフェニ ルアミノ基を示し、 Ｒ₆はヒドロキシル、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアル キルオキシ又はフェニル基、あるいは基−ＮＲ₉Ｒ₁₀を示し、 Ｒ”₆はアルコキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ又 はフェニル基、あるいは基−ＮＲ₉Ｒ₁₀を示し、 Ｒ₇は水素原子、アルキル又はフェニルアルキル基、あるいは場合によりハロゲ ン原子ならびにアルキル、アルコキシ及びアルキルチオ基から選ばれる１つ又は それ以上の置換基により置換されていることができるフェニル基を示し、 Ｒ₈はアルキル又はフェニルアルキル基、あるいは場合によりハロゲン原子なら びにアルキル、アルコキシ及びアルキルチオ基から選ばれる１つ又はそれ以上の 置換基により置換されていることができるフェニル基を示すか、 あるいはまた、Ｒ₇及びＲ₈はそれらが結合している窒素原子と共に炭素数が４〜 ９であり、１つ又はそれ以上のヘテロ原子（Ｏ、Ｎ）を含み、場合により１つ又 はそれ以上のアルキル基により置換されていることができる飽和もしくは不飽和 の単−もしくは多環状ヘテロ環を形成し、 Ｒ₉は水素原子、アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル又はフェ ニルアルキル基、あるいは場合によりハロゲン原子ならびにアルキル、アルコキ シ及びアルキルチオ基から選ばれる１つ又はそれ以上の置換基により置換されて いることができるフェニル基を示し、 Ｒ₁₀はアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル又はフェニ ルアルキル基、あるいは場合によりハロゲン原子ならびにアルキル、アルコキシ 及びアルキルチオ基から選ばれる１つ又はそれ以上の置換基により置換されてい ることができるフェニル基を示すか、 あるいはまた、Ｒ₉及びＲ₁₀はそれらが結合している窒素原子と共に炭素数が４ 〜９であり、１つ又はそれ以上のヘテロ原子（Ｏ、Ｎ，Ｓ）を含み、場合により １つ又はそれ以上のアルキル基により置換されていることができる飽和もしくは 不飽和の単−もしくは多環状ヘテロ環を形成し、 Ｒ₁₁はアルキル、シクロアルキル又はトリフルオロメチル基、あるいは場合によ りシアノ、アルコキシ、ニトロ及びアミノ基、ならびにハロゲン原子から選ばれ る１つ又はそれ以上の置換基により置換されていることができるフェニル基を示 し、 Ｒ₁₂は５−テトラゾリル基を示し Ｒ₁₃はＣ＝Ｏ又はＳ＝Ｏを示し、 Ｒ₁₄はＯ又はＣ＝Ｏを示し、 ｐは０、１又は２と等しく、 ｎは０、１又は２と等しく、 ｍは１又は２と等しく、 Ｘは水素原子又はアルキルもしくはフェニルアルキル基を示し、 ａｌｋはアルキル又はアルキレン基を示し、 ａｌｋ’はヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキレン、アルコキシアルキル又 はアルコキシアルキレン基を示し、 Ｒ及びＲ₃がそれぞれ水素原子を示し、Ｒ₁が場合により１つ又はそれ以上のアル キル基により置換されていることができるピリジル基、場合に より１つ又はそれ以上のアルキル基により置換されていることができるフリル基 、場合により１つ又はそれ以上のアルキル基により置換されていることができる チエニル基、場合により１つ又はそれ以上のアルキル基により置換されているこ とができるキノリル基、場合により１つ又はそれ以上のアルキル基により置換さ れていることができるナフチル基、場合により１つ又はそれ以上のアルキル基に より置換されていることができるインドリル基、あるいは場合によりハロゲン原 子及びアルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、モノアルキルア ミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシカルボニル、−ＣＯ−ＮＲ₇Ｒ₈、−ＮＨ− ＣＯ−ＣＨ₃、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシ基から選ばれる１ つ又はそれ以上の置換基により置換されていることができるフェニル基を示す場 合、ｎは０以外であると理解され、他に記述がある場合を除いてアルキル、アル キレン及びアルコキシ基ならびにアルキル、アルキレン及びアルコキシ部分は非 分枝鎖もしくは分枝鎖に１〜４つの炭素原子を含有し、アシル基及びアシル部分 は炭素数が２〜４であり、シクロアルキル基及びシクロアルキル部分は炭素数が ３〜６である］ の化合物及びそれらの塩、ならびにそれらが少なくとも１つの不斉中心を含む場 合はそれらの異性体。 ２．Ｒがイソプロペニル、シクロヘキシル、テトラヒドロフェニル、シクロペ ンタジエン、ジヒドロフェニル、ノルボルニル、アダマンチル又はノルボルネニ ル基を示す請求の範囲第１項に記載の式（Ｉ）の化合物及びそれらの塩、ならび にそれらが少なくとも１つの不斉中心を含む場合はそれらの異性体。 ３．Ｒ₇及びＲ₈がそれらが結合している窒素原子と共に、場合により １つ又はそれ以上のアルキル基により置換されていることができるピペリジノ環 、及び１，２，３，４−テトラヒドロキノリン環系から選ばれるヘテロ環を形成 する請求の範囲第１項に記載の式（Ｉ）の化合物及びそれらの塩、ならびにそれ らが少なくとも１つの不斉中心を含む場合はそれらの異性体。 ４．Ｒ₉及びＲ₁₀が、それらが結合している窒素原子と共にピペリジノ、パー ヒドロ−１−アゼピニル、１，２，３，６−テトラヒドロ−１−ピリジル、１， ２，３，４−テトラヒドロ−１−キノリル、１−ピロリジニル、１，２，３，４ −テトラヒドロ−２−イソキノリル、チオモルホリノ及び１−インドリニル環系 から選ばれるヘテロ環を形成し、これらの環系は場合により少なくとも１つのア ルキル基により置換されていることができる請求の範囲第１項に記載の式（Ｉ） の化合物及びそれらの塩、ならびにそれらが少なくとも１つの不斉中心を含む場 合はそれらの異性体。 ５．Ｒが炭素数が１〜１２の非分枝鎖状もしくは分枝鎖状アルキル基、炭素数 が３〜１２であり、場合により一不飽和であることができるシクロアルキル基、 炭素数が６〜１２であり、場合により一−もしくは多不飽和であることができる ポリシクロアルキル基、場合によりハロゲン原子ならびにアルキル、−ａｌｋ− ＣＯＯＸ及びカルボキシル基から選ばれる１つ又はそれ以上の置換基により置換 されていることができるフェニルアルキル基又はフェニル基を示し、Ｒ₁が水素 原子を示し、Ｒ₂が鎖−（ＣＨ₂）_n−ＣＯ−Ｒ₆を示し、Ｒ₃が水素原子を示し、 Ｒ₄が水素原子を示し、Ｒ₅がフェニル環がアルキル、−ａｌｋ−ＣＯＯＸ又はカ ルボキシル基により置換されていることができるフェニルアミノ基を示す 請求の範囲第１項に記載の式（Ｉ）の化合物及びそれらの塩、ならびにそれらが 少なくとも１つの不斉中心を含む場合はそれらの異性体。 ６．以下の化合物： −（４Ｒ）−３−｛３−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−シク ロヘキシル−３−チアゾリジニル）−２−オキソエチル］ウレイド｝フェニル酢 酸、 −（４Ｒ）−３−｛２−［３−（３−メチルフェニル）ウレイド］−アセチル｝ −２−ベンジル−４−チアゾリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、 −（４Ｒ）−３−｛３−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−ベン ジル−３−チアゾリジニル）−２−オキソエチル］ウレイド｝フェニル酢酸、 −（２Ｒ，４Ｒ）−３−［３−｛２−［４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２ −（（ＲＳ）−１，２，３，６−テトラヒドロ−１−フェニル）−３−チアゾリ ジニル］−２−オキソエチル｝ウレイド］フェニル酢酸、 −（４Ｒ）−３−［３−｛２−［４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−［（ ２ＲＳ）−５−ノルボルネン−２−イル］−３−チアゾリジニル］−２−オキソ エチル｝ウレイド］フェニル酢酸、 −（４Ｒ）−３−［３−｛２−［４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−［（ ２ＲＳ）−５−ノルボルネン−２−イル］−３−チアゾリジニル］−２−オキソ エチル｝ウレイド］フェニル酢酸メチル、 −（４Ｒ）−３−［３−｛２−［４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−［（ ２ＲＳ）−５−ノルボルネン−２−イル］−３−チアゾリジニル］−２−オキソ エチル｝ウレイド］フェニル酢酸、 −（４Ｒ）−３−［３−｛２−［４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（（ ２ＲＳ）−２−ノルボルニル）−３−チアゾリジニル］−２−オキソエチル｝ウ レイド］フェニル酢酸、 −（４Ｒ）−３−｛２−［３−（３−メチルフェニル）ウレイド］−アセチル｝ −２−［（ＲＳ）−５−ノルボルネン−２−イル］チアゾリジンカルボン酸ｔｅ ｒｔ−ブチル、 −（４Ｒ）−３−｛３−２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−ｔｅｒ ｔ−ブチル−３−チアゾリジニル）−２−オキソエチル］ウレイド｝フェニル酢 酸、 −（Ｓ）−３−｛３−［２−（（４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２− ブチル−３−チアゾリジニル）−２−オキソエチル］ウレイド｝フェニルプロピ オン酸、 −（４Ｒ）−３−｛２−［３−（３−メチルフェニル）ウレイド］−アセチル｝ −２−ブチル−４−チアゾリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、−（４Ｒ）−３ −｛３−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−ブチル−３−チアゾ リジニル）−２−オキソエチル］ウレイド｝安息香酸、 −（２Ｒ，４Ｒ）−３−｛２−［３−（３−メチルフェニル）ウレイド］−アセ チル｝−２−（（ＲＳ）−１，２，３，６−テドヒドロ−１−フェニル）−４− チアゾリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、 −（２Ｒ，４Ｒ）−３−［３−｛２−［４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２ −（２−フェニルフェニル）−３−チアゾリジニル］−２−オキソエチル｝ウレ イド］フェニル酢酸、 −（２Ｒ，４Ｒ）−３−｛２−［３−（３−メチルフェニル）ウレイド］ −アセチル｝−２−（２−フェニルフェニル）−４−チアゾリジンカルボン酸ｔ ｅｒｔ−ブチル、 −（Ｓ）−３−［［３−｛２−［（２Ｒ，４ＲＳ）−４−カルボキシ−１−２− （２−フルオロフェニル）−３−チアゾリジニル］−２−オキソエチル｝ウレイ ド］−２−フェニルプロピオン酸、 それらの異性体、それらの異性体の混合物及びそれらの塩。 ７．Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、ホスゲン、ジホスゲン、トリホス ゲン及びｐ−ニトロフェニルクロロホルメートから選ばれる炭酸の反応性誘導体 を式： ［式中、Ｒ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃及びＲ₄は請求の範囲第１項におけると同一の意味を 有する］ の誘導体に作用させることにより、場合によりその場で得られるカルバミン酸の 反応性誘導体を、フェニル環が場合によりハロゲン原子ならびにアルキル、アル コキシ、アルキルチオ、トリフルオロメチル、カルボキシル、アルコキシカルボ ニル、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、アシル、シアノ、スルファモイル、カル バモイル、ヒドロキシイミノアルキル、アルコキシイミノアルキル、ヒドロキシ アミノカルボニル、アルコキシアミノカルボニル、５−テトラゾリル、５−テト ラゾリルアルキル、トリフルオロメチルスルホンアミド、アルキルスルフィニル 、モノ−も しくはポリヒドロキシアルキル、スルホ、−ａｌｋ−Ｏ−ＣＯ−ａｌｋ、−ａｌ ｋ−ＣＯＯＸ、−ａｌｋ−Ｏ−ａｌｋ、−ａｌｋ’−ＣＯＯＸ、−Ｏ−ａｌｋ− ＣＯＯＸ、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＸ、−ＣＯ−ＣＯＯＸ、−ａｌｋ−ＳＯ₃Ｈ、 −ＣＨ＝ＣＨ−ａｌｋ’、−Ｃ（＝ＮＯＨ）−ＣＯＯＸ、−Ｓ−ａｌｋ−ＣＯＯ Ｘ、−ＳＯ−ａｌｋ−ＣＯＯＸ、−ＳＯ₂−ａｌｋ−ＣＯＯＸ、−Ｏ−ＣＨ₂−ａ ｌｋ’−ＣＯＯＸ、−ＣＸ＝Ｎ−Ｏ−ａｌｋ−ＣＯＯＸ、−ａｌｋ−Ｎ（ＯＨ） −ＣＯ−ａｌｋ、２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−１，３−ジオキサン− ５−イル、−ａｌｋ−ＳＯ₂Ｈ、−ＳＯ₂−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ₁₁、−ＳＯ₂−ＮＨ− ＳＯ₂−Ｒ₁₁、−ＣＯ−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ₁₁、−ＣＯ−ＮＨ−ＳＯ₂−Ｒ₁₁、−Ｂ（ ＯＨ）₂、−Ｃ（ＮＨ₂）＝ＮＯＨ、−ＳＯ₂−ＮＨ−Ｒ₁₂、−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ₁₂ 、２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−１，３−ジオキサン−５−イル又は 基から選ばれる１つ又はそれ以上の置換基により置換されていることができるア ニリンと反応させ、生成物を単離し、場合により塩に変換する ことを特徴とするｐが０に等しく、Ｒ₅がフェニル環が場合により置換されてい ることができるフェニルアミノ基を示す請求の範囲第１項に記載の式（Ｉ）の化 合物の製造法。 ８．式： ［式中、Ｒ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃及びＲ₄は請求の範囲第１項におけると同一の意味を 有する］ の誘導体を、フェニル環が場合によりハロゲン原子ならびにアルキル、アルコキ シ、アルキルチオ、トリフルオロメチル、ニトロ、アシル、シアノ、スルファモ イル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルコキシイミノアルキル、アル コキシアミノカルボニル、−ａｌｋ−Ｏ−ＣＯ−ａｌｋ、−ＣＨ＝ＣＨ−ａｌｋ ’、−ａｌｋ−Ｏ−ａｌｋ、トリフルオロメチルスルホンアミド、−ａｌｋ−Ｓ Ｏ₃Ｈ（塩の形態として）、−Ｏ−ａｌｋ−ＣＯＯＸ、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＸ 、−ＣＯ−ＣＯＯＸ、−Ｓ−ａｌｋ−ＣＯＯＸ、−ＳＯ−ａｌｋ−ＣＯＯＸ、− ＳＯ₂−ａｌｋ−ＣＯＯＸ、−Ｏ−ＣＨ₂−ａｌｋ’−ＣＯＯＸ、−ＣＸ＝Ｎ−Ｏ −ａｌｋ−ＣＯＯＸ、−ａｌｋ−ＣＯＯＸ又は−ａｌｋ’−ＣＯＯＸ基から選ば れる１つ又はそれ以上の置換基により置換されていることができ、ここでＸが水 素原子以外であるフェニルイソシアナートと反応させ、生成物を単離し、場合に より塩に変換することを特徴とする、ｐが０に等 しく、Ｒ₅がフェニル環が場合によりハロゲン原子ならびにアルキル、アルコキ シ、アルキルチオ、トリフルオロメチル、ニトロ、アシル、シアノ、スルファモ イル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルコキシイミノアルキル、アル コキシアミノカルボニル、−ａｌｋ−Ｏ−ＣＯ−ａｌｋ、−ＣＨ＝ＣＨ−ａｌｋ ’、−ａｌｋ−Ｏ−ａｌｋ、トリフルオロメチルスルホンアミド、−ａｌｋ−Ｓ Ｏ₃Ｈ（塩の形態として）、−Ｏ−ａｌｋ−ＣＯＯＸ、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＸ 、−ＣＯ−ＣＯＯＸ、−Ｓ−ａｌｋ−ＣＯＯＸ、−ＳＯ−ａｌｋ−ＣＯＯＸ、− ＳＯ₂−ａｌｋ−ＣＯＯＸ、−Ｏ−ＣＨ₂−ａｌｋ’−ＣＯＯＸ、−ＣＸ＝Ｎ−Ｏ −ａｌｋ−ＣＯＯＸ、−ａｌｋ−ＣＯＯＸ又は−ａｌｋ’−ＣＯＯＸ基から選ば れる１つ又はそれ以上の置換基により置換されていることができるフェニルアミ ノ基を示し、ここでＸは水素原子以外である請求の範囲第１項に記載の式（Ｉ） の化合物の製造法。 ９．式： ［式中、Ｒ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃及びＲ₄は請求の範囲第１項におけると同一の意味を 有する］ の誘導体を、Ｒ₅が場合により置換されていることができるフェニル基、あるい はナフチル、インドリル又はキノリル基を示す式ＨＯＯＣ−Ｒ₅の酸又はこの酸 の反応性誘導体と反応させ、生成物を単離し、場合によ り塩に変換することを特徴とする、ｐが０に等しく、Ｒ₅が上記と同一の意味を 有する請求の範囲第１項に記載の式（Ｉ）の化合物の製造法。 １０．対応する式（Ｉ）のエステルを加水分解するか、あるいは場合に依存し て水添分解し、生成物を単離し、場合により塩に変換することを特徴とする、Ｒ₅ がフェニル環がカルボキシル、−ａｌｋ−ＣＯＯＨ、Ｏ−ａｌｋ−ＣＯＯＨ、 −ａｌｋ’−ＣＯＯＨ、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＨ、−ＣＯ−ＣＯＯＨ、−Ｓ−ａ ｌｋ−ＣＯＯＨ、−ＳＯ−ａｌｋ−ＣＯＯＨ、−ＳＯ₂−ａｌｋ−ＣＯＯＨ、− Ｃ（＝ＮＯＨ）−ＣＯＯＨ、−Ｏ−ＣＨ₂−ａｌｋ’−ＣＯＯＨ又は−ＣＸ＝Ｎ −Ｏ−ａｌｋ−ＣＯＯＨ基により置換されたフェニルアミノ基を示し、及び／又 はＲ₂が鎖−（ＣＨ₂）_n−ＣＯＯＨを示す請求の範囲第１項に記載の式（Ｉ）の 化合物の製造法。 １１．対応する式（Ｉ）のアシル化誘導体を式： Ｈ₂Ｎ−ＯＲ₁₈ （ＸＩ） ［式中、Ｒ₁₈は水素原子又はアルキル基を示す］ の誘導体と反応させ、生成物を単離し、場合により塩に変換することを特徴とす る、ｐが０に等しく、Ｒ₅がフェニル環がヒドロキシイミノアルキル又はアルコ キシイミノアルキル基により置換されたフェニルアミノ基を示す請求の範囲第１ 項に記載の式（Ｉ）の化合物の製造法。 １２．式： ［式中、Ｒ、Ｒ₁及びＲ₃は式（Ｉ）におけると同一の意味を有し、Ｒ₂ は鎖−（ＣＨ₂）_n−ＣＯ−Ｒ₆を示し、ｎは０に等しく、Ｒ₆はアルコキシ、シク ロアルキルオキシ又はシクロアルキルアルキルオキシ基を示す］の誘導体を式： ［式中、Ｒ₅は場合により置換されていることができるフェニル基、ナフチル、 インドリル又はキノリル基、あるいはフェニル環が場合によりハロゲン原子なら びにアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、トリフルオロメチル、ニトロ、アシ ル、シアノ、スルファモイル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルコキ シイミノアルキル、アルコキシアミノカルボニル、−ａｌｋ−Ｏ−ＣＯ−ａｌｋ 、−ＣＨ＝ＣＨ−ａｌｋ’、−ａｌｋ−Ｏ−ａｌｋ、トリフルオロメチルスルホ ンアミド、−ａｌｋ−ＳＯ₃Ｈ（塩の形態として）、−Ｏ−ａｌｋ−ＣＯＯＸ、 −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＸ、−ＣＯ−ＣＯＯＸ、−Ｓ−ａｌｋ−ＣＯＯＸ、−ＳＯ −ａｌｋ−ＣＯＯＸ、−ＳＯ₂−ａｌｋ−ＣＯＯＸ、−Ｏ−ＣＨ₂−ａｌｋ’−Ｃ ＯＯＸ、−ＣＸ＝Ｎ−Ｏ−ａｌｋ−ＣＯＯＸ、−ａｌｋ−ＣＯＯＸ又は−ａｌｋ ’−ＣＯＯＸ基から選ばれる１つ又はそれ以上の置換基により置換されているこ とができ、ここでＸが水素原子以外であるフェニルアミノ基を示し、Ｒ₄は式（ Ｉ）における同一の意味を有する］ の酸又はこの酸の反応性誘導体と反応させることを特徴とする、ｐが０に等しく 、Ｒ₂及びＲ₅が上記と同義である請求の範囲第１項に記載の式（Ｉ）の化合物の 製造法。 １３．対応する式（Ｉ）の不飽和誘導体を水添し、生成物を単離し、場合によ り塩に変換することを特徴とする、ｐが０に等しく、Ｒが飽和 シクロアルキル基又は飽和ポリシクロアルキル基を示す請求の範囲第１項に記載 の式（Ｉ）の化合物の製造法。 １４．ｐが０に等しい式（Ｉ）の対応する化合物を酸化し、生成物を単離し、 場合により塩に変換することを特徴とするｐが１又は２に等しい請求の範囲第１ 項に記載の式（Ｉ）の化合物の製造法。 １５．活性成分として少なくとも１種の請求の範囲第１〜６項のいずれか１つ に記載の化合物を含むことを特徴とする薬剤。 １６．ＣＣＫ及びガストリンに結び付いた疾患の処置のために用いることがで きる請求の範囲第１５項に記載の薬剤。